JPH0610193B2 - 新規１−置換オキシインド−ル−３−カルボキシアミド、その製法および抗炎症鎮痛組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規１−置換オキシインドール−３−カルボキ
シアミド、およびその製法に関する。

（従来の技術） 人口の３〜４％を冒しているリューマチ様関節炎は関節
の炎症および痛みが特徴である。リューマチ様関節炎の
原因は完全には解明されていないが、ステロイド系およ
び非ステロイド系抗炎症剤による治療が、この病気の症
候を軽減するために使用されている。本発明の化合物
は、この後者の非ステロイド系抗炎症剤に関連する。

強力な非ステロイド系抗炎症剤、ピロキシカム、４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミドは米国
特許第３，６３４，４５３号に開示されている。

（問題を解決するための手段） 本発明により、一連の新規オキシインドールが鎮痛およ
び抗炎症剤として有効であることが見い出された。より
特定すると、本発明の新規化合物は式 のものおよび医薬として適当な塩基塩〔式中 Ｘは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数３〜６の
シクロアルキル、ニトロ、トルフルオロメチル、炭素数
２〜４のアシル、ベンゾイルまたはテノイルであり、 Ｙは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４の
アルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシであり、 ＸおよびＹが一緒になっている場合は４，５−、５，６
−または６，７−メチレンジオキシであり； ＡはＮＨ−Ｒ₂，Ｒ₃またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ₃であり： Ｒ₁は炭素数１〜６のアルキルまたは複素環であり、こ
こで上記複素環とはピリジル、チエニルまたはチアゾリ
ルであり、または式 （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２
〜４のアシルまたはトリフルオロメチルであり、Ｚは水
素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４のアルキ
ルまたは炭素数１〜４のアルコキシである）の基であ
り； Ｒ₂は水素、または式 （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロムまたは炭素
数１〜４のアルコキシであり、Ｚは水素、フルオロ、ク
ロルまたはブロムである）の基であり； Ｒ₃は炭素数１〜６のアルキルまたはフエニルである］ 本発明の化合物の好適な基は、Ｒ₁が （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフル
オロメチル、またはアシルであり、Ｚは水素、フルオ
ロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４のアルキル、または
炭素数１〜４のアルコキシである）であり；ＡがＮＨ₂
またはＣＨ₃のものである。この好適なグループの中
で、特に好適な化合物は()ＸおよびＹが両方とも水素
であるもの；()Ｘが５−クロルでありＹが水素であ
るもの；および()Ｘが５−クロルでありＹが６−
フルオロであるもの、である。

本発明の式１の化合物は炎症性疾患の治療に有効であ
り、哺乳動物被験者への鎮痛剤としても有効である。

式Iの化合物は医薬として適当な担体と組合せて医薬用
組成物とすることができる。ここで医薬用担体の式１の
該化合物に対する重量比は１：４〜２０：１の範囲内で
ある。

本発明の新規化合物の合成に用いられる方法の一個は以
下のように： （式中Ｒ₁、Ａ、ＸおよびＹは既に定義したものであ
る）適当なオキシインドール誘導体と必須のイソシアネ
イトとの相互作用からなる。

本発明の生成物を与える本反応は反応不活性溶媒中で実
施する。好適な溶媒はジメチルホルムアミド、ジエチル
ホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはジメ
チルスルホキシドのような極性の非水性溶媒である。更
に反応を塩基の存在下で実施することも好ましい。この
ような塩基としては、アルカリまたはアルカリ土類金属
の水素化物または４級有機アミンが挙げられる。好適な
塩基はトリエチルアミンである。

実際には、イソシアネイトを適当な溶媒によるオキシイ
ンドール誘導体および塩基の溶液に添加する。約１モル
当量のイソシアネイトおよび２モル当量の塩基を使用す
ることが好適であり、２０％過剰のイソシアネイトおよ
び１４０％過剰の塩基を使用すると最良の結果が得られ
る。試薬を一般に−５〜０℃に冷却して混合し、その反
応混合物をその温度で１〜４時間攪拌するのが好まし
い。反応は室温に暖めても可能であり、この場合は反応
は３０−６０分で完了する。

完了したら、反応物を水に添加し、塩酸のような酸を用
いてｐＨ２〜５の酸性にするか、または反応混合物を直
接１Ｎ塩酸に添加することも可能である。

生成物を過し、適当な溶媒から再結晶化またはクロマ
トグラフ法により精製し得る。

本発明の新規化合物を与える第２の反応は以下のよう
に： （式中Ｒ₁、Ａ、ＸおよびＹは既に定義したものであ
り、Ｒは炭素数１〜４のアルキルである）適当なアミン
とオキシインドールとの相互作用からなる。

本発明の生成物を与える本反応も反応不活性溶媒中で実
施される。好適な溶媒はベンゼン、トルエンまたはキシ
レンのような非水性溶媒である。

実際には、試薬を適当な溶媒中で混合し、溶媒の沸点に
加熱する。本アミノリシス反応を行なう場合には、少な
くとも等モル量のアミンを使用するのが好ましく、１０
０％モル過剰のアミンが特に好適である。反応中に形成
されるアルコール副産物の除去を手助けするため、モレ
キュラーシーブを含んだソツクスレー（Ｓoxhlet）を反
応冷却管に連結した。溶媒の沸点で反応を行なうと、一
般に１〜１２時間で完了する。

反応混合物を冷却し、生成物を過するか、または反応
混合物を酸性水溶液に添加し、生成物の抽出物を過し
て溶媒を留去することにより、生成物を単離する。

精製は再結晶またはクロマトグラフ法により実施する。

本工程の出発物質であるオキシインドールは当事者に既
知の方法または本明細書に記述した方法により合成され
る。必須のイソシアネイトは市販のものかまたはズック
（Ｚook）およびワグナー（Ｗagner）によるシンセティ
ックォーガニックケミストリー（Ｓynthetic Ｏrganic
Ｃhemist-ry）、ジョンウイリーアンドサンズ社（Ｊo
hn Ｗiley and Ｓons，Ｉnc．）、Ｎew Ｙork，１９
５６、６４０ページのような既知の標準的方法により合
成されうる。

多くの非ステロイド系抗炎症剤の共通の特性は、その酸
性である。本発明の各オキシインドールカルボキシアミ
ドもこの性質を共にし、有効なプロトン源である。

本発明の化合物の医薬として適当な塩も治療薬となり、
その塩の好適な陽イオンとしてアンモニウム、ナトリウ
ムおよびカリウムイオンが挙げられる。本明細書に記述
された化合物の医薬として適当な塩は、例えば医薬とし
て適当な塩基（すなわち、上記の好適な陽イオンの１個
を含む塩基）を等モル量含んだ水溶液に酸を添加し、次
に生じた混合物を濃縮して目的の生成物を得るというよ
うな従来の方法により合成される。塩基は水酸化物、酸
化物または炭酸塩から選択される。

本発明の重要な部分は本明細書に記述された化合物の３
−エノールエーテルおよびアシルエステル前駆薬であ
る。弱い胃腸副作用を持つこれらの前駆薬は元来の化合
物に分解する。

（作用） 本発明のオキシインドール−３−カルボキシアミドおよ
びその医薬として適当な塩は抗炎症剤として有用であ
る。これらの化合物は抗炎症剤による治療に敏感である
リューマチ様関節炎および関連した病気の症候である膨
潤や炎症を軽減するのに価値がある。治療剤個々に、ま
たは治療剤の混合物としてのいずれかにより、単独で投
与し得るが、一般には投与経路および標準的な薬剤慣習
を基にして選択された医薬用担体と一緒に投与される。
例えば、経口的には、澱粉、乳糖またはある種の粘土な
どの賦形剤を含んだ錠剤またはカプセルという型式で投
与され得る。またエリキシルまたは乳濁剤または懸濁剤
と活性成分を混合した経口用懸濁液という型式でも経口
投与され得る。非経口的に注射することもでき、この使
用のためには、治療剤またはその適当な誘導体は殺菌水
溶液の型式で調整され得る。この水溶液は適当に緩衝化
すべきで、もし必要ならば、等張にするために塩類また
はブドウ糖のような他の溶質を含めるべきである。医薬
用担体の化合物に対する重量比は１：４から２０：１で
ある。

関節炎患者の炎症または膨潤を軽減するのに必要な投与
は症候の性質および程度によって決定される。一般に
は、少量投与が最初に必要とされ、徐々に投与量を増
し、最適な量を決定する。一般に組成物を経口投与する
場合には、より多量の活性成分が非経口投与されたより
少量のものが示したのと同程度の効果を示すのが必要で
あることが知られている。一般に体重１kg当り約1.０か
ら約３０mgの活性成分を一回または分割投与で経口的に
投与するのが炎症および膨潤を効果的に軽減する。非経
口投与では、同様の最終目的を達成するためには１kg当
り約0.５〜約２０mgの活性成分の投与が必要である。

化合物の抗炎症活性を検出、比較するための標準的方法
はカラゲニンによるラット後肢の浮腫試験〔Ｃ．Ａ．ウ
インター（Ｗinter）らによりプロシーデングズオブザ
ソサイエテイフオーエクスペリメンタルバイオロジー
（Ｐroc.Ｓoc.Ｅxp.Ｂiol）、第III巻、５４４ページ
（１９６２）に記述されている〕である。

抗炎症剤として有効であるのに加えて、本発明の化合物
は喘息、気管支炎および乾癬の治療にも使用されうる；
また鎮痛剤としても使用される。

（実施例） 以下の実施例を更に例証する目的で単に提供する。

実施例１ １−カルバモイルオキシインドール−３−Ｎ−（２，４
−ジクロルフエニル）カルボキシアミド １−カルバモイルオキシインドール（1.０ｇ，0.００５
７モル）およびトリエチルアミン（1.９ml，0.０１３６
モル）のジメチルホルムアミド（２５ml）溶液を０〜５
℃に冷却し、２，４−ジクロルフエニルイソシアネイト
（1.２８ｇ，0.００６８モル）を添加し、生じた反応混
合物を０〜５℃で１時間攪拌した。その反応混合物に１
Ｎ塩酸（３００ml）を添加し、混合物を２０分間攪拌し
た。生成物を過し、乾燥してアセトニトリルから再結
晶した。５０mg、m.p.２２７℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｏ₃Ｃ₂ 計算値：Ｃ，５2.８；Ｈ，3.０；Ｎ，１1.５ 実測値：Ｃ，５2.５；Ｈ，3.０；Ｎ，１1.５ 再結晶母液を濃縮すると更に生成物〔２４０mg，m.p.２
２６〜２２７℃（分解）〕が得られた。

実施例２ １−カルバモイルオキシインドール−３−Ｎ−（２−チ
エニル）カルボキシアミド 実施例１の手順に従い、１−カルバモイルオキシインド
ール（1.０ｇ，0.００５７モル）およびトリエチルアミ
ン（1.９ml，0.０１３６モル）のジメチルホルムアミド
（２０ml）溶液を２−チエニルイソシアネイト（８５０
mg，0.００６８モル）と反応させ、反応混合物を５℃で
３時間攪拌した。その反応混合物に１Ｎ塩酸（３００m
l）を添加し、生じた固型物を過し、乾燥してアセト
ニトリルから再結晶した。m.p.２１０℃（分解）。少量
の試料を更にジメチルスルホキシド−水から再結晶し
た。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｏ₃Ｎ₃Ｓ： 計算値：Ｃ，５5.８；Ｈ，3.７；Ｎ，１4.０ 実測値：Ｃ，５5.８；Ｈ，3.７；Ｎ，１4.０ 実施例３ １−カルバモイル−５−クロルオキシインドール−３−
Ｎ−（ｉ−プロピル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−クロルオキシインドール（1.０
ｇ，0.００４７５モル）およびトリエチルアミン（1.５
ml，0.０１０４モル）のジメチルホルムアミド（１５m
l）溶液を５℃に冷却し、ｉ−プロピルイソシアネイト
（0.５ml，0.００５２モル）を添加し、生じた反応混合
物を３０分間攪拌した。水（１２０ml）をその反応混合
物に添加し、次に１Ｎ塩酸（２０ml）を添加して、混合
物を２０分間攪拌した。生成物を過し、水洗し、0.０
５Ｎ塩化水素メタノール溶液（１００ml）中に懸濁させ
た。混合物を沸騰させ、固型物がちょうど溶解するのに
十分なアセトニトリルを添加した。その溶液を一晩で室
温に冷却した。生成物を過し、アセトニトリルから再
結晶した。３５０mg、m.p.２２３℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｏ₃Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，５2.８；Ｈ，4.８；Ｎ，１4.２ 実測値：Ｃ，５2.８；Ｈ，4.８；Ｎ，１4.０ 実施例４ １−カルバモイル−５−クロルオキシインドール−３−
Ｎ−（２，４−ジクロルフエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−クロルオキシインドール（1.０
ｇ，0.００４７モル）およびトリエチルアミン（1.０５
ｇ，0.１０４モル）のジメチルホルムアミド（２０ml）
溶液を冷却し、２，４−ジクロルフエニルイソシアネイ
ト（９８０mg，0.００５２モル）を添加し、生じた反応
混合物を３０分間攪拌した。水（１００ml）を添加し、
生成物のトリエチルアミン塩を過し、水洗して0.０５
Ｎ塩化水素メタノール溶液（１００ml）に添加した。固
型物を過し、温メタノールで洗浄して乾燥した。1.０
ｇ、m.p.２８２℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₃Ｎ₃Ｃ₃： 計算値：Ｃ，４8.２；Ｈ，2.５；Ｎ，１0.５ 実測値：Ｃ，４8.２；Ｈ，2.７；Ｎ，１0.４ 実施例５ 実施例４の手順に従い、１−カルバモイル−５−クロル
オキシインドールおよび適当なイソシアネイトを出発原
料として、以下に示した生成物を合成した： 実施例６ １−カルバモイル−５−クロルオキシインドール−３−
Ｎ−（２−チエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−クロルオキシインドール（１
ｇ，0.００４７５モル）およびトリエチルアミン（２m
l，0.０１４モル）を含んだジメチルホルムアミド（２
０ml）溶液を冷却（５℃）し、２−チエニルイソシアネ
イト（１０ml）を添加し、反応混合物を１時間攪拌し
た。酢酸エチル（５０ml）および１Ｎ塩酸（２００ml）
を添加し、固型物を過して、酢酸エチルから再結晶し
た。２００mg、m.p.１９９℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｏ₃Ｎ₃ＣS： 計算値：Ｃ，５0.１；Ｈ，3.０；Ｎ，１2.５ 実測値：Ｃ，５0.０；Ｈ，2.９；Ｎ，１2.３ 実施例７ １−カルバモイル−６−トリフルオロメチルオキシイン
ドール−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキシア
ミド １−カルバモイル−６−トリフルオロメチルオキシイン
ドール（３５０mg，0.００１４モル）およびトリエチル
アミン（0.２４ml，0.００３４モル）のジメチルホルム
アミド（５ml）溶液を５℃に冷却し、４−クロルフエニ
ルイソシアネイト（２６１mg，0.００１７モル）を添加
し、反応混合物を1.５時間攪拌した。その混合物を１Ｎ
塩酸（１００ml）に添加し、３０分間攪拌した。固型物
を過し、水洗して、アセトニトリルから再結晶した。
３４０mg、m.p.２１６℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₁Ｏ₃Ｎ₃ＣＦ₃： 計算値：Ｃ，５1.３；Ｈ，2.８；Ｎ，１0.６ 実測値：Ｃ，５1.１；Ｈ，2.９；Ｎ，１0.６ 実施例８ １−カルバモイル−６−トリフルオロメチルオキシイン
ドール−３−Ｎ−（２，４−ジクロルフエニル）カルボ
キシアミド 実施例７と同様の方法で、１−カルバモイル−６−トリ
フルオロメチルオキシインドール（３５０mg，０００１
４モル）およびトリエチルアミン（0.２４ml，0.００３
４モル）を５℃のジメチルホルムアミド（５ml）に添加
し、次に２，４−ジクロルフエニルイソシアネイト（３
２０mg，0.００１７モル）を添加した。生じた反応混合
物を２時間攪拌し、次に１Ｎ塩酸（１００ml）に注い
だ。生じた固型物の懸濁液を３０分間攪拌し、過し
た。固型物を酸および水で洗浄し、１時間風乾した。ア
セトニトリルから再結晶すると目的の生成物〔２００m
g，m.p.２１４℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₀Ｏ₃Ｎ₃Ｃ₂Ｆ₃・1/2ＣＨ₃ＣＮ： 計算値：Ｃ，４7.８；Ｈ，2.６；Ｎ，１0.８ 実測値：Ｃ，４7.４；Ｈ，2.６；Ｎ，１0.９ 実施例９ １−カルバモイル−５−アセチルオキシインドール−３
−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド フエニルイソシアネイト（0.６ml，0.００５５モル）を
１−カルバモイル−５−アセチルオキシインドール（1.
０ｇ，0.００４５モル）およびトリエチルアミン（1.５
ml，0.０１１モル）のジメチルホルムアミド（３５ml）
の０〜５℃に冷却した溶液に添加し、混合物を２時間攪
拌した。混合物を１Ｎ塩酸（３００ml）に添加し、３０
分間攪拌した。生成物を過し、水洗して風乾した。ア
セトニトリルからの再結晶により生成物〔８００mg，m.
p.２１３℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｏ₄Ｎ₃： 計算値：Ｃ，６4.１；Ｈ，4.５；Ｎ，１2.４ 実測値：Ｃ，６3.８；Ｈ，4.４；Ｎ，１2.４ 実施例１０ １−カルバモイル−５−アセチルオキシオキシインドー
ル−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキシアミド 実施例９と同様の方法で、１−カルバモイル−５−アセ
チルオキシインドール（1.０ｇ，0.００４５８モル）、
トリエチアミン（1.５ml）および４−クロルフエニルイ
ソシアネイト（８４５mg，0.００５５モル）のジメチル
ホルムアミド（３５ml）溶液から合成し、ジメチルホル
ムアミド／水から結晶化すると生成物〔1.０ｇ，m.p.２
１２℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｏ₄Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，５8.２；Ｈ，3.８；Ｎ，１1.３ 実測値：Ｃ，５7.８；Ｈ，3.７；Ｎ，１1.１ 実施例１１ １−カルバモイル−５−ベンゾイルオキシインドール−
３−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−ベンゾイルオキシインドール
（1.０ｇ，0.００３５７モル）およびトリエチルアミン
（1.２ml，0.００８５６モル）のジメチルホルムアミド
（２５ml）溶液を５℃に冷却し、フエニルイソシアネイ
ト（0.４６５ml，0.００４２８モル）を添加し、反応混
合物を２時間攪拌した。次にその混合物を１Ｎ塩酸（２
５０ml）に注ぎ、混合物を３０分間攪拌した。固型物を
過し、酸および水で洗浄して風乾した。メタノール／
アセトニトリルから結晶化すると目的の生成物〔８００
mg，m.p.２１４℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｏ₄Ｎ₃： 計算値：Ｃ，６9.２；Ｈ，4.３；Ｎ，１0.５ 実測値：Ｃ，６9.１；Ｈ，4.４；Ｎ，１0.５ 実施例１２ １−カルバモイル−５−ベンゾイルオキシインドール−
３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキシアミド 実施例１１と同様の方法で、１−カルバモイル−５−ベ
ンゾイルオキシインドール（1.０ｇ，0.００３５７モ
ル）、４−クロルフエニルイソシアネイト（６５７mg，
0.００４２８モル）およびトリエチルアミン（1.２ml，
0.００８５６モル）のジメチルホルムアミド（２５ml）
溶液から合成し、メタノール／アセトニトリルから結晶
化すると生成物〔５５０mg，m.p.２１９℃（分解）〕。

元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｏ₄Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，６3.７；Ｈ，3.７；Ｎ，9.７ 実測値：Ｃ，６3.５；Ｈ，3.８；Ｎ，9.７ 実施例１３ １−カルバモイル−５−（２−テノイル）オキシインド
ール−３−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−（２−テノイル）オキシインド
ール（1.０ｇ，0.００３５モル）およびトリエチルアミ
ン（1.２ml，0.００８４モル）のジメチルホルムアミド
（２５ml）溶液にフエニルイソシアネイト（0.４５６m
l，0.００４２モル）を添加した。２時間攪拌した後、
反応混合物を１Ｎ塩酸（３００ml）に添加し、３０分間
攪拌した。固型物を過し、水洗して風乾した。アセト
ニトリルから結晶化すると目的の生成物〔７００mg，m.
p.２２２℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｏ₄Ｎ₃Ｓ： 計算値：Ｃ，６2.２；Ｈ，3.７；Ｎ，１0.４ 実測値：Ｃ，６2.２；Ｈ，3.８；Ｎ，１0.０ 実施例１４ １−カルバモイル−５−（２−テノイル）オキシインド
ール−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキシアミ
ド 実施例１３と同様の方法で、１−カルバモイル−５−
（２−テノイル）オキシインドール（1.０ｇ，0.００３
５モル）、４−クロルフエニルイソシアネイト（６４０
mg）およびトリエチルアミン（1.２ml，0.００８４モ
ル）のジメチルホルムアミド（２５ml）溶液から合成
し、アセトニトリルから結晶化すると生成物〔1.２ｇ，
m.p.２２３℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｏ₄Ｎ₃ＣＳ： 計算値：Ｃ，５7.３；Ｈ，3.２；Ｎ，9.６ 実測値：Ｃ，５7.５；Ｈ，3.３；Ｎ，9.９ 実施例１５ １−カルバモイル−５−ニトロオキシインドール−３−
Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−ニトロオキシインドール（1.０
ｇ，0.００４５モル）およびトリエチルアミン（1.０９
ｇ，0.００１１モル）のジメチルホルムアミド（２５m
l）溶液を０℃に冷却してフエニルイソシアネイト（６
４３mg，0.００５４モル）を添加し、生じた反応混合物
を２時間攪拌した。その混合物を１Ｎ塩酸（３００ml）
に注ぎ、３０分間攪拌した。固型物を過し、酸および
洗浄してプロパノール／アセトニトリルから結晶化する
と目的の生成物〔３４０mg，m.p.２１９℃（分解）〕が
得られた。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₅Ｎ₄： 計算値：Ｃ，５6.５；Ｈ，3.６；Ｎ，１6.５ 実測値：Ｃ，５6.５；Ｈ，3.７；Ｎ，１6.２ 同様の方法で、１−カルバモイル−５−ニトロオキシイ
ンドール−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキシ
アミド〔m.p.２１５℃（分解）〕を合成した。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｏ₅Ｎ₄Ｃ： 計算値：Ｃ，５1.３；Ｈ，3.０；Ｎ，１5.０ 実測値：Ｃ，５1.２；Ｈ，3.０；Ｎ，１4.９ 実施例１６ １−カルバモイル−５−メチルオキシインドール−３−
Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−メチルオキシインドール（1.７
６ｇ，0.０１モル）およびトリエチルアミン（2.４ｇ，
0.０２４モル）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液
を０−５℃に冷却し、フエニルイソシアネイト（1.４３
ｇ，0.０１２モル）を添加して、混合物を2.５時間攪拌
した。その混合物を１Ｎ塩酸（３７５ml）に注ぎ３０分
間攪拌した。固型物を過し、水洗してアセトニトリル
から結晶化すると目的の生成物が得られた。

実施例１７ １−カルバモイル−５−メトキシオキシインドール−３
−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−メトキシオキシインドール（1.
９２ｇ，0.０１モル）およびトリエチルアミン（2.４
ｇ，0.０２４モル）のジメチルホルムアミド（２５ml）
の冷溶液にフエニルイソシアネイト（1.４３ｇ，0.０１
２モル）を添加し、混合物を2.５時間攪拌した。その混
合物を１Ｎ塩酸（４００ml）に添加して、３０分間攪拌
した。固型物を過し、乾燥して、アセトニトリルから
結晶化すると目的の生成物が得られた。

実施例１８ １−カルバモイル−５−シクロヘキシルオキシインドー
ル−３−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−カルバモイル−５−シクロヘキシルオキシインドー
ル（2.４５ｇ，0.０１モル）およびトリエチルアミン
（2.４ｇ，0.０２４モル）のジメチルホルムアミド（３
０ml）の冷溶液にフエニルイソシアネイト（1.４３ｇ，
0.０１２モル）を添加し、３時間攪拌した。その混合物
を１Ｎ塩酸（３７５ml）に注ぎ、３０分間攪拌した。固
型物を過し、乾燥してアセトニトリルから再結晶する
と目的の生成物が得られた。

実施例１９ １−カルバモイル−５，６−ジクロルオキシインドール
−３−Ｎ−（２，４−ジクロルフエニル）カルボキシア
ミド １−カルバモイル−５，６−ジクロルオキシインドール
（５００mg，2.０４ミリモル）およびトリエチルアミン
（４９６mg，4.９ミリモル）のジメチルホルムアミド
（２０ml）溶液を５℃に冷却し、２，４−ジクロルイソ
シアネイト（４６０mg，2.４５ミリモル）を添加し、３
時間攪拌した。その混合物を氷を含んだ１Ｎ塩酸（３５
０ml）に注いだ。３０分間攪拌した後、固型物を過し
て風乾した。固型物を温アセトン中で粉末にすると目的
の生成物〔２６０mg，m.p.２３１℃（分解）〕が得られ
た。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₉Ｏ₃Ｎ₃Ｃ₄： 計算値：Ｃ，４4.４；Ｈ，2.１；Ｎ，9.７ 実測値：Ｃ，４4.３；Ｈ，2.１；Ｎ，9.３ 実施例２０ １−カルバモイル−５−フルオロ−６−クロルオキシイ
ンドール−３−（４−クロルフエニル）カルボキシアミ
ド 実施例１９と同様の方法で、１−カルバモイル−５−フ
ルオロ−６−クロルルオキシインドール（７５０mg，3.
２８ミリモル）、４−クロルフエニルイソシアネイト
（６０５mg，3.９ミリモル）およびトリエチルアミン
（1.１ml，7.８ミリモル）のジメチルホルムアミド（２
０ml）から合成し、アセトニトリルから再結晶すると目
的の生成物〔８５０mg，m.p.２２３℃（分解）〕が得ら
れた。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₃Ｎ₃Ｃ₂Ｆ： 計算値：Ｃ，５0.３；Ｈ，2.６；Ｎ，１1.０ 実測値：Ｃ，５0.６；Ｈ，2.８；Ｎ，１0.９ 実施例２１ １−カルバモイル−５−フルオロ−６−クロルオキシイ
ンドール−３−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド 再び実施例１９と同様の方法で、１−カルバモイル−５
−フルオロ−６−クロルオキシインドール（７５０mg，
3.２８ミリモル）、フエニルイソシアネイト（４７０m
g，3.９ミリモル）およびトリエチルアミン（1.１ml，
7.８ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液
から合成して、アセトニトリルから結晶化すると目的の
生成物〔５２５mg，m.p.２３７℃（分解）〕が得られ
た。

元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｏ₃Ｎ₃ＣＦ： 計算値：Ｃ，５5.３；Ｈ，3.２；Ｎ，１2.１ 実測値：Ｃ，５5.３；Ｈ，3.３；Ｎ，１2.１ 実施例２２ １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
クロルオキシインドール−３−ＣＮ−（２，４−ジクロ
ルフエニル）カルボキシアミド １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
クロルオキシインドール（1.０ｇ，3.１５ミリモル）お
よびトリエチルアミン（1.０６ml，7.６ミリモル）のジ
メチルホルムアミド（２０ml）溶液を０−５℃に冷却
し、２，４−ジクロルフエニルイソシアネイト（７１２
mg，3.７８ミリモル）を添加し、その反応混合物を１時
間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ml）およびメ
タノール（５０ml）の混合液に注いで３０分間攪拌し
た。固型物を過して乾燥すると目的の生成物〔６００
mg，m.p.２５３−２５５℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｏ₄Ｎ₃Ｃ₃： 計算値：Ｃ，５4.７；Ｈ，3.２；Ｎ，8.３ 実測値：Ｃ，５4.３；Ｈ，3.２；Ｎ，8.２ 実施例２３ 実施例２２の手順に従い、適当な１−カルバモイルオキ
シインドールおよびイソシアネイトを出発原料として、
以下に示した化合物を合成した。

実施例２４ １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−クロルオキシ
インドール−３−Ｎ−（２−チアゾリル）カルボキシア
ミド １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−クロルオキシ
インドール−３−カルボン酸メチル（1.０ｇ，2.９ミリ
モル）および２−アミノチアゾール（５８１mg，5.８ミ
リモル）のトルエン（１００ml）溶液を４Ａモレキュラ
ーシーブ（約４ml）を含むソックスレー抽出器を用いて
一晩還流した。反応混合物を１Ｎ塩酸（３００ml）に注
いで、３０分間攪拌した。固型物を過し、ジメチルホ
ルムアミド／水、次にアセトニトリルから再結晶した。
６００mg，m.p.２４１℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｏ₃Ｎ₄ＣＳ： 計算値：Ｃ，５5.３；Ｈ，3.２；Ｎ，１3.６ 実測値：Ｃ，５5.１；Ｈ，2.９；Ｎ，１3.８ 実施例２５ １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−クロルオキシ
インドール−３−Ｎ−（２−ピリジル）カルボキシアミ
ド １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−クロルオキシ
インドール−３−カルボン酸メチル（1.０ｇ，2.９ミリ
モル）および２−アミノピリジン（５４６mg，5.８ミリ
モル）のトルエン（１００ml）溶液を４Ａモレキュラー
シーブ（約４ml）を含むソツクスレー抽出器を用いて一
晩還流した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸（３００m
l）に注いだ。３０分間攪拌した後、固型物を過し、
水洗してジメチルホルムアミド／水から再結晶した。８
００mg，m.p.２７４℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｏ₃Ｎ₄Ｃ： 計算値：Ｃ，６2.０；Ｈ，3.７；Ｎ，１3.８ 実測値：Ｃ，６1.８；Ｈ，3.７；Ｎ，１3.７ 実施例２６ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−アセチルオキシイ
ンドール−３−Ｎ−（２，４−ジフルオロフエニル）カ
ルボキシアミド １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−アセチルオキシイ
ンドール（1.０ｇ，3.４ミリモル）のジメチルホルムア
ミド（３５ml）溶液を０−５℃に冷却してトリエチルア
ミン（1.１ml，１0.８ミリモル）を添加し、次に２，４
−ジニトロフエニルイソシアネイト（６２０mg，４ミリ
モル）を添加し、反応混合物を冷却しながら２時間攪拌
した。その混合物を１Ｎ塩酸（３００ml）に注ぎ、３０
分間攪拌した。固型物を過し、水洗して風乾した。ア
セトニトリルから再結晶すると生成物〔９００mg，m.p.
２０８℃（分解）〕が得られた。

元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｏ₄Ｎ₃Ｆ₂： 計算値：Ｃ，６4.１；Ｈ，3.８；Ｎ，9.４ 実測値：Ｃ，６4.１；Ｈ，3.９；Ｎ，9.４ 実施例２７ 実施例２６の手順に従い、必須のイソシアネイトおよび
１−カルバモイルオキシインドールを出発原料として、
以下に示した化合物を合成した：１−Ｎ−フエニル−５
−ベンゾイルオキシインドール−３−Ｎ−フエニルカル
ボキシアミド、m.p.２１２℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₁Ｏ₄Ｎ₃： 計算値：Ｃ，７3.３；Ｈ，4.５；Ｎ，8.８ 実測値：Ｃ，７3.２；Ｈ，4.４；Ｎ，8.８ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−（２−テノイル）
オキシインドール−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カ
ルボキシアミド、m.p.２２２℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₁₈Ｏ₄Ｎ₃ＣＳ： 計算値：Ｃ，６2.９；Ｈ，3.５；Ｎ，8.１ 実測値：Ｃ，６2.６；Ｈ，3.６；Ｎ，8.１ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−（２−テノイル）
オキシインドール−３−フエニルカルボキシアミド、m.
p.２０３℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₁₉Ｏ₄Ｎ₃Ｓ： 計算値：Ｃ，６7.４；Ｈ，4.０；Ｎ，8.７ 実測値：Ｃ，６7.２；Ｈ，4.１；Ｎ，8.７ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−アセチルオキシイ
ンドール−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキシ
アミドm.p.２１０℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｏ₄Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，６4.４；Ｈ，4.１；Ｎ，9.４ 実測値：Ｃ，６4.３；Ｈ，4.０；Ｎ，9.３ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−アセチルオキシイ
ンドール−３−Ｎ−フエニルカルボキシアミドm.p.２０
２℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｏ₄Ｎ₃： 計算値：Ｃ，６9.７；Ｈ，4.６；Ｎ，１0.２ 実測値：Ｃ，６9.５；Ｈ，4.５；Ｎ，１0.１ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−ベンゾイルオキシ
インドール−３−Ｎ−（４−クロルフエニル）カルボキ
シアミドm.p.２２９℃（分解）。

元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₄Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，６8.３；Ｈ，4.０；Ｎ，8.２ 実測値：Ｃ，６8.３；Ｈ，4.０；Ｎ，8.２ １−Ｎ−（４−フルオロフエニル）カルバモイル−６−
ベンゾイルオキシインドール−３−Ｎ−（４−フルオロ
フエニル）カルボキシアミドm.p.２１０−２１２℃（分
解）。

元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₁₉Ｏ₄Ｎ₃Ｆ₂： 計算値：Ｃ，６8.１；Ｈ，3.７；Ｎ，8.２ 実測値：Ｃ，６7.９；Ｈ，3.８；Ｎ，8.２ 実施例２８ １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−ニトロオキシイン
ドール−３−Ｎ−フエニルカルボキシアミド １−Ｎ−フエニルカルバモイル−５−ニトロオキシイン
ドール（1.０ｇ，3.４ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド（２５ml）溶液を０−５℃に冷却し、フエニルイソシ
アネイト（0.４４ml、４ミリモル）およびトリエチルア
ミン（1.１３ml，８ミリモル）を添加し、生じた反応混
合物を１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸（３
００ml）に注ぎ、２０分間攪拌した。固型物を過し、
水洗して乾燥し、酢酸エチルから再結晶した。４００m
g，m.p.２１９℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｏ₅Ｎ₄： 計算値：Ｃ，６3.５；Ｈ，3.９；Ｎ，１3.５ 実測値：Ｃ，６3.６；Ｈ，3.９；Ｎ，１3.５ 実施例２９ １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
シクロヘキシルオキシインドール−３−Ｎ−（フエニ
ル）カルボキシアミド １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
シクロヘキシルオキシインドール（3.６４ｇ，0.０１モ
ル）およびトリエチルアミン（2.４ｇ，0.０２４モル）
のジメチルホルムアミド（３０ml）の冷却溶液にフエニ
ルイソシアネイト（1.４３ｇ、0.０１２モル）を添加
し、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸
（３００ml）に注ぎ、２０分間攪拌した。固型物を過
し、乾燥して酢酸エチルから再結晶した。

実施例３０ １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
クロル−６−フルオロオキシインドール−３−Ｎ−（フ
エニル）カルボキシアミド １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
クロル−６−フルオロオキシインドール（3.３５ｇ，0.
０１モル）のジメチルホルムアミド（３５ml）溶液を０
−５℃に冷却し、トリエチルアミン（2.４ｇ、0.０２４
モル）次にフエニルイソシアネイト（1.４３ｇ、0.０１
２モル）を添加し、生じた反応混合物を３時間攪拌し
た。混合物を１Ｎ塩酸（３５０ml）に注ぎ、２０分間攪
拌した。固型物を過し、乾燥して、酢酸エチルから再
結晶した。

実施例３１ １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−６−
クロル−７−トリフルオロメチルオキシインドール−３
−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミド １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５−
クロル−６−トリフルオロメチルオキシインドール（3.
８５ｇ，0.０１モル）のジメチルホルムアミド（３５m
l）溶液を０−５℃に冷却し、トリエチルアミン（2.４
ｇ、0.０２４モル）次にフエニルイソシアネイト（1.４
３ｇ、0.０１２モル）を添加し、生じた反応混合物を３
時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸（３００ml）に注ぎ、
３０分間攪拌した。固型物を過し、乾燥して酢酸エチ
ルから再結晶した。

実施例３２ １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−ニトロ−６−
フルオロオキシインドール−３−Ｎ−（４−クロルフエ
ニル）カルボキシアミド １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−ニトロ−６−
フルオロオキシインドール（3.１５ｇ，0.０１モル）の
ジメチルホルムアミド（３５ml）溶液を０−５℃に冷却
し、トリエチルアミン（2.4ｇ、0.０２４モル）次に４
−クロルフエニルイソシアネイト（1.８４ｇ、0.０１２
モル）を添加し、生じた反応混合物を３時間攪拌した。
混合物を１Ｎ塩酸（３２５ml）に注ぎ、２５分間攪拌し
た。固型物を過し、水（２５ml）で洗浄し、乾燥して
酢酸エチルから再結晶した。

実施例３３ １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５，
６−メチレンジオキシオキシインドール−３−Ｎ−（２
−チエニル）カルボキシアミド １−Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル−５，
６−メチレンジオキシオキシインドール（3.４４ｇ，0.
０１モル）およびトリエチルアミン（2.４ｇ、0.０２４
モル）のジメチルホルムアミド（４０ml）溶液を０−５
℃に冷却し、２−チエニルイソシアネイト（1.５ｇ、0.
０１２モル）を添加し、生じた反応混合物を３時間攪拌
した。混合物を１Ｎ塩酸（３５０ml）に注ぎ、２０分間
攪拌した。固型物を過し、乾燥してアセトニトリルか
ら再結晶した。

実施例３４ １−カルバモイル−５−クロル−６−シクロヘキシルオ
キシインドール−３−Ｎ−（フエニル）カルボキシアミ
ド １−カルバモイル−５−クロル−６−シクロヘキシルオ
キシインドール（2.９２ｇ、0.０１モル）およびトリエ
チルアミン（2.４ｇ、0.０２４モル）のジメチルホルム
アミド（３５ml）溶液を０−５℃に冷却し、フエニルイ
ソシアネイト（1.４３ｇ、0.０１２モル）を添加し、反
応混合物を３時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸（３５０
ml）に注ぎ、２０分間攪拌した。生成物を過して乾燥
し、酢酸エチルから再結晶した。

実施例３５ Ｎ−フエニル１−アセチルオキシインドール−３−カル
ボキシアミド １−アセチルオキシインドール（0.７ｇ、4.０３ミリモ
ル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（1.０
２ｇ、8.３４ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（１０ml）からなる溶液を窒素気流下０℃に冷却し、フ
エニルイソシアネイト（0.４８ml、4.４ミリモル）のジ
メチルホルムアミド（５ml）溶液を攪拌しながら滴加し
た。０℃で数時間攪拌を続け、次に薄層クロマトグラフ
イーによる分析で１−アセチル−２−オキシインドール
が完全に反応するまで室温で攪拌した。反応混合物を砕
氷を含んだ２Ｎ塩酸（５００ml）に注ぎ、生成した固型
物を過で回収した。このものは粗製の表題化合物（９
００mg）であった。

その粗製生成物をジエチルエーテルと擦り、ジクロルメ
タンおよびイソプロパノールの混合液から再結晶すると
白色結晶として表題化合物（３００mg、m.p.２０７−２
０９℃）が得られた。

赤外スペクトル（KBrディスク）は３４４０、１７６
５、１７２５および１６６０cm^-1に吸収を示した。¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ₃）は内部基準のテ
トラメチルシランから2.７５（s，３Ｈ）、4.６（s，１
Ｈ）、7.１−7.５（m，５Ｈ）、7.６（d，２Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈz）、7.８（d，１Ｈ，Ｊ＝8.５Ｈz）、8.２５
（d，１Ｈ，Ｊ＝8.５Ｈz）および8.８５（bs，１Ｈ）pp
m低磁場に吸収を示した。

元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃： 計算値：Ｃ，６9.３８；Ｈ，4.７９；Ｎ，9.５２ 実測値：Ｃ，６8.９９；Ｈ，4.７８；Ｎ，9.４４ 実施例３６ 実施例３５の手順に従い、適当な１−アシルオキシイン
ドールを必須のイソシアネイトと反応させて表Iの化合
物を得た。いくつかの場合には、イソプロパノールを使
用すると３位でエステル形成が起こることがあるので、
粗製生成物をトルエンから再結晶した。

実施例３７ １−（Ｎ−ベンゾイルカルバモイル）−３−（４−クロ
ルフエニルカルボキシアミド）−５−アセチルオキシイ
ンドール １−（Ｎ−ベンゾイルカルバモイル）−５−アセチルオ
キシインドール（1.０ｇ、0.００３１モル）のジメチル
ホルムアミド（４０ml）溶液にトリエチルアミン（1.１
ml、0.００７９モル）を添加し、その溶液を０−５℃に
冷却した。その冷却反応混合物に４−クロルフエニルイ
ソシアネイト（６１０mg、0.００３９７モル）を添加
し、２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（３００m
l）に添加して、３０分間攪拌した生成物を過し、水
洗（２×２５ml）して乾燥した。９４０mg、m.p.２１３
℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｏ₅Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，６3.１；Ｈ，3.８；Ｎ，8.８ 実測値：Ｃ，６3.２；Ｈ，3.８；Ｎ，8.９ 実施例３８ １−（Ｎ−ベンゾイルカルバモイル）−３−（フエニル
カルボキシアミド）−５−クロルオキシインドール １−（Ｎ−ベンゾイルカルバモイル）−５−クロルオキ
シインドール（1.０ｇ、0.００３２モル）のジメチルホ
ルムアミド（２５ml）溶液を０−５℃に冷却し、トリエ
チルアミン（0.７７ml、0.００７６モル）次にフエニル
イソシアネイト（0.４２ml、0.００３８モル）の順に添
加した。０−５℃で２時間攪拌した後、反応混合物を冷
却した１Ｎ塩酸（３００ml）に注ぎ、生じた混合物を３
０分間攪拌した。生成物を過し、水洗（２×２５ml）
して風乾した。生成物をメタノール／アセトニトリル
（１：１０、Ｖ／Ｖ）から再結晶して精製した。８００
mg、m.p.２０８℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｏ₄Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，６3.７；Ｈ，3.７；Ｎ，9.７ 実測値：Ｃ，６4.０；Ｈ，3.８；Ｎ，9.７ 実施例３９ １−（Ｎ−ピバロイルカルバモイル）−３−（２，４−
ジクロルフエニルカルボキシアミド）オキシインドール １−（Ｎ−ピバロイルカルバモイル）オキシインドール
（1.０ｇ、0.００３８モル）のジメチルホルムアミド
（２５ml）溶液に、トリエチルアミン（1.３ml、0.００
９２モル）次に２，４−ジクロルフエニルイソシアネイ
ト（８７０mg、0.００４６モル）の順に添加し、反応混
合物を０−５℃で２時間攪拌した。混合物を冷却した１
Ｎ塩酸（３００ml）に注ぎ、固型物をクロロホルム（７
５ml）で抽出した。有機層を乾燥し、等量のヘキサンを
添加して生成物を沈殿させ。固型物を過して乾燥し
た。３００mg、m.p.１７６℃（分解）。

元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｏ₄Ｎ₃Ｃ： 計算値：Ｃ，５6.３；Ｈ，4.３；Ｎ，9.４ 実測値：Ｃ，５6.５；Ｈ，4.２；Ｎ，9.４ 合成例Ａ ５−クロルオキシンドール ５−クロルイサチン（１００ｇ、0.５５モル）のエタノ
ール（９３０ml）スラリーを攪拌して、ヒドラジン水和
物（４０ml、0.８２６モル）を添加すると赤色溶液が生
じた。その溶液を3.５時間還流すると、沈殿が生じた。
反応混合物を一晩攪拌し、沈殿を過で回収すると黄色
固型物として５−クロル−３−ヒドラゾノオキシインド
ールか得られ、これを真空乾燥器で乾燥すると固型物が
１０5.４ｇ得られた。

この乾燥した固型物をナトリウムメトキシド（１２5.１
ｇ）の無水エタノール（９００ml）溶液に１０分間で一
部ずつ添加した。生じた溶液を１０分間還流し、真空下
で濃縮するとゴム状固型物が得られた。このゴム状固型
物を水（４００ml）に溶解し、この水溶液を活性炭で脱
色し、氷片を含んだ水（１）および濃塩酸（１８０m
l）の混合液に注いだ。黄褐色固型物が沈殿し、過し
て充分に水洗した。その固型物を乾燥し、ジエチルエー
テルで洗浄した。最終的にエタノールから再結晶すると
表題化合物〔４8.９ｇ、m.p.１９３−１９５℃（分
解）〕が得られた。

同様の方法で、５−メチル、５−ｎ−プロピル−および
５−ｎ−ブチルイサチンから相当する５−置換オキシイ
ンドールが得られる。

合成例Ｂ ４−クロルオキシインドールおよび６−クロルオキシイ
ンドール １ ３−クロル−イソニトロソアセトアニリド クローラル水和物（１１3.２３ｇ、0.６８６モル）の水
（２）溶液を攪拌して、硫酸ナトリウム（４１９ｇ、
2.９５モル）を添加し、次に３−クロルアニリン（８9.
２５ｇ、0.７０モル）、濃塩酸（６２ml）および水（５
００ml）からなる溶液を添加すると、密な沈殿が生じ
た。この反応混合物に、攪拌しながら、ヒドロキシアミ
ン（１５５ｇ、2.２３モル）水（５００ml）溶液を添加
した。攪拌を続け、反応混合物をゆっくりと温め、約６
時間６０〜７５℃に保持する。その間に攪拌を容易にす
るため水（１）を更に添加した。次に反応混合物を冷
却し、沈殿を過により回収した。湿った固型物を乾燥
すると３−クロルイソニトロソアセトアニリド（１３6.
１ｇ）が得られた。

２ ４−クロルイサチンおよび６−クロルイサチン ７０℃に加熱した濃硫酸（７７５ml）に、攪拌しながら
反応媒体が７５〜８５℃の温度を保持するような速度で
３−クロル−イソニトロソアセトアニリド（１３６ｇ）
を添加した。その固型物を全て添加してから、その反応
混合物を更に３０分間９０℃に加熱した。次に反応混合
物を冷却し、攪拌しながら約２の氷にゆっくりと注い
だ。室温以下の温度に保つために必要な氷を更に添加し
た。生じた赤橙色沈殿を過により回収し、水洗して乾
燥した。得られた固型物を水（２）中でスラリーに
し、そこに３Ｎ水酸化ナトリウム（約７００ml）を添加
した。その溶液を過し、濃塩酸によりｐＨを８に調整
した。この時点で、水／濃塩酸（８０：２０）の混合液
（１２０ml）を添加した。沈殿した固型物を過により
回収し、水洗して乾燥すると粗製の４−クロルイサチン
（５０ｇ）が得られた。４−クロルイサチンを回収した
液を濃塩酸を用いて更にｐＨ０の酸性にすると、更に
沈殿が生じた。過により回収し、水洗して乾燥すると
粗製の６−クロルイサチン（４３ｇ）が得られた。

粗製の４−クロルイサチンを酢酸から再結晶すると２６
１−２６２℃で融ける物質（３6.２ｇ）が得られた。

粗製の６−クロルイサチンを酢酸から再結晶すると２６
１−２６２℃で融ける物質（３6.２ｇ）が得られた。

３ ４−クロルオキシインドール ４−クロルイサチン（４3.３ｇ）のエタノール（３５０
ml）スラリーを攪拌して、ヒドラジン水和物（１7.３m
l）を添加し、反応混合物を２時間還流した。その反応
混合物を冷却し、沈殿を過により回収すると４−クロ
ル−３−ヒドラゾノオキシインドール（m.p.２３５〜２
３６℃）が得られた。

ナトリウム（２２ｇ）を無水エタノール（４５０ml）に
溶解して攪拌し、そこに４−クロル−３−ヒドラゾノオ
キシインドール（４3.５ｇ）を一部ずつ添加し、生じた
溶液を濃縮するとゴム状物が得られ、これを水（４００
ml）に溶解し、活性炭を用いて脱色した。得られた溶液
を水（１）および濃塩酸（４５ml）の混合液に注い
だ。生じた沈殿を過により回収し、乾燥してエタノー
ルから再結晶すると４−クロルオキシインドール〔２2.
４ｇ、m.p.２１６−２１８℃（分解）〕が得られた。

４ ６−クロルオキシインドール ６−クロルイサチン（３6.２ｇ）を実質的に上記の合成
例Ｂに従って、ヒドラジン水和物、次にナトリウムエト
キシドと反応させると６−クロルオキシインドール（１
4.２ｇ、m.p.１９６−１９８℃）が得られた。

同様の方法で、４−および６−フルオロ−およびブロム
オキシインドールが７−フルオロオキシインドール、７
−ブロムオキシインドール、７−メチルオキシインドー
ル、４，６−ジフルオロオキシインドール、４，７−ジ
クロオキシインドール、５，７−ジフルオロオキシイン
ドール、５−ｎ−ブチル−７−フルオロオキシインドー
ル、７−シクロヘキシルオキシインドールおよび７−シ
クロプロピルオキシインドールとともに合成される。

合成例Ｃ ５−フルオロオキシインドール ４−フルオロアニリン（１1.１ｇ、0.１モル）のジクロ
ルメタン（２００mlスラリーを−６０〜−６５℃で攪拌
し、次亜塩素酸ｔ−ブチル（１0.８ｇ、0.１モル）のジ
クロルメタン（２５ml）溶液を滴加した。攪拌を−６０
〜−６５℃で１０分間続け、次に２−（メチルチオ）酢
酸エチル（１3.４ｇ、0.１モル）のジクロルメタン（２
５ml）溶液を滴加した。攪拌を−６０℃で１時間続け、
トリエチルアミン（１1.１ｇ、0.１１モル）のジクロル
メタン（２５ml）溶液を−６０〜−６５℃で滴加した。
冷却浴を除き、反応混合物を室温に温め、水（１００m
l）を添加した。液層を分離し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して真空下で留去した。残
留物をジエチルエーテル（３５０ml）に溶解し、そこに
２Ｎ塩酸（４０ml）を添加した。この混合物を室温で一
晩攪拌した。液層を分離し、エーテル層を水、次に飽和
食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）したエーテル層
を真空下で留去し、イソプロピルエーテル中で擦ると橙
褐色固型物（１７ｇ）が得られた。その固型物をエタノ
ールから再結晶すると５−フルオロ−３−メチルチオオ
キシインドール（5.５８ｇ、m.p.１５1.５〜１５2.５
℃）が得られた。

元素分析：Ｃ₉Ｈ₈ＯＮＦＳ： 計算値：Ｃ，５4.８０；Ｈ，4.０９；Ｎ，7.１０ 実測値：Ｃ，５4.７４；Ｈ，4.１１；Ｎ，7.１１ 上記５−フルオロ−３−メチルチオオキシインドール
（９８６mg、５０ミリモル）を茶さじ２杯のラネー（Ｒ
aney）ニッケルの無水エタノール（５０ml）溶液に添加
し、その反応混合物を２時間還流した。触媒をデカント
で除き、無水エタノールで洗浄した。エタノール溶液を
一緒にして真空下で留去し、残留物をジクロルメタンに
溶解した。ジクロルメタン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、真空下で留去すると５−フルオロオキシインドール
（４７５mg、m.p.１２１〜１３４℃）が得られた。

合成例Ｄ ５−メトキシオキシインドール 最初のクロル化の工程を次亜塩素酸ｔ−ブチルの代りに
塩素ガスのジクロルメタン溶液を用いて実施することを
除いて、合成例Ｃの手順と同様の方法で４−メトキシア
ニリンから５−メトキシオキシインドールを合成した、
m.p.１５0.５〜１５1.５℃。

合成例Ｅ ６−クロル−５−フルオロオキシインドール ３−クロル−４−フルオロアニリン（２4.０ｇ、0.１６
５モル）およびピリジン（１3.５ml、0.１６６モル）を
トルエン（１３０ml）に攪拌しながら添加した。生じた
溶液を０℃に冷却し、２−クロルアセチルクロリド（１
3.２ml、0.１６６モル）を添加した。反応混合物を室温
で５時間攪拌し、１Ｎ塩酸（２×１００ml）および飽和
食塩水（１００mlで洗浄した。得られたトルエン溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で留去するとＮ−
（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フルオロア
ニリン（３2.６ｇ、収率８８％）が得られた。

Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フルオ
ロアニリン（２6.６３ｇ）を無水塩化アルミニウム（６
４ｇ）と充分に混合し、8.５時間２１０〜２３０℃に加
熱した。その反応混合物を氷と１Ｎ塩酸の混合液に攪拌
しながら注いだ。攪拌を３０分間続け、固型物を過に
より集めた（２２ｇ）。その固型物を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１）に溶解し、８００ｇのシリカゲルクロマ
トグラフを行なった。カラムを溶離し、画分を留去する
とＮ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フル
オロアニリン（１1.７ｇ）と、次に６−クロル−５−フ
ルオロ−２−オキシインドール（3.０ｇ）が得られた。
後者の物質をトルエンから再結晶すると表題化合物（1.
７０ｇ、収率７％、m.p.１９６〜２０６℃）が得られ
た。ＮＭＲ分光法による分析は、生成物に４−クロル−
５−フルオロオキシインドールが混入していることを示
唆した。第２生成物として0.８ｇが得られた。

同様の方法で、５−フルオロ−６−ブロム−、５，６−
ジブロム−、５−フルオロ−６−エチル−、５−メトキ
シ−６−フルオロ−、５−エチル−６−メチル−、５−
メチルチオ−６−メトキシ−、ジメチルチオ−、５−フ
ルオロ−６−メトキシ−、４−フルオロ−６−エチルチ
オ−、４−フルオロ−６−クロル−、５−クロル−７−
ブロム−、５−クロル−６−フルオロ−および４−クロ
ル−６−ｎ−ブチルチオオキシインドールを合成した。

合成例Ｆ ６−ブロムオキシインドール 水素化ナトリウム（9.４ｇ）にジメチルスルホキシド
（１９４ml）を添加し、次にジメチルマロネイト（２2.
３７ml）を滴加した。添加が終了したら、混合物を１０
０℃に加熱し、その温度を４０分間保持した。次に１，
４−ジブロム−２−ニトロベンゼン（２５ｇ）を一度に
全部添加し、その反応混合物を４時間１００℃に保持
し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｌ）を添加し
た。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化
アンモニウム溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。そ
の溶液を乾燥（MgSO₄）して留去し、残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶するとジメチル２−（４−ブロ
ム−２−ニトロフエニル）マロネイト（２2.４５ｇ）が
得られた。

ジメチル２−（４−ブロム−２−ニトロフエニル）マロ
ネイト（１7.４ｇ）および塩化リチウム（4.６ｇ）のジ
メチルスルホキシド（１５０ml）溶液を１００℃の油浴
に置いた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸
エチル（５００ml）および飽和食塩水（５００ml）の混
合液に注いだ。液層を分離し、水層を更に酢酸エチルで
抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
て真空下で留去した。残留物を吸着剤にシリカゲルを用
い、溶離液に酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いたクロ
マトグラフィーで分離するとメチル２−（４−ブロム−
２−ニトロフエニル）アセテイト（9.４ｇ）が得られ
た。

メチル２−（４−ブロム−２−ニトロフエニル）アセテ
イト（7.４ｇ）の酢酸（７５ml）溶液に鉄粉末（6.１
ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃の油浴に置い
た。１時間後、溶媒を真空下で留去し、残留物を酢酸エ
チル（２５０ml）に溶解した。その溶液を過し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭によ
つて脱色して真空下で留去すると、白色結晶性固型物と
して６−ブロムオキシインドール（5.３ｇ、m.p.２１３
〜２１４℃）が得られた。

同様の方法で、１，４，５−トリクロル−２−ニトロベ
ンゼンから５，６−ジクロルオキシインドール（m.p.２
０９〜２１０℃）が合成された。

同様に、２−クロル−３−ニトロアセトフエノンおよび
２−クロル−３−ニトロベンゾフエノンから、それぞれ
４−アセチルオキシインドールおよび４−ベンゾイルオ
キシインドールが合成できる。

更にこの手順を用いて、２−クロル−３−（２−テノイ
ル）−１−ニトロベンゼンおよび２−クロル−３−（３
−テノイル）−１−ニトロベンゼンから、それぞれ４−
（２−および３−テノイル）オキシインドールが合成で
きる。

合成例Ｇ ５−ブロムオキシインドール ベケツト（Ｂeckett）らによりテトラヘドロン（Ｔetra
hedron）、２４，６０９３（１９６８）に記載された方
法に従って、５−ブロムオキシインドールを合成する。
４、５、６および７−メトキシおよび５−エトキシオキ
シインドールも同様にして合成する。

合成例Ｈ トリフルオロメチルオキシインドール ６−トリフルオロメチルオキシインドールはシメツト
（Ｓimet）によりジャーナルオブオーガニツクケミスト
リー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．）、２８，３５８０（１９６
３）に記載された方法により合成される。４、５および
７−トリフルオロメチルオキシインドールはマギニテイ
（Ｍaginnity）らによりジャーナルオブアメリカンケミ
カルソサイエテイ（Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc）、７３，３
５７９（１９５１）に記載されたように相当するイサチ
ンの還元により合成される。

シメットの方法は５−クロル−６−トリフルオロメチル
−、５−メチル−６−トリフルオロメチル−、５−フル
オロ−６−トリフルオロメチル−および４−メチル−６
−トリフルオロメチルオキシインドールの合成にも使用
できる。

マギニテイの方法は６−クロル−７−トリフルオロメチ
ル−、７−メトキシ−５−トリフルオロメチル−、６−
メチルチオ−５−トリフルオロメチル−、６−ｎ−プロ
ピル−４−トリフルオロメチル−、６−ｎ−プロピルチ
オ−４−トリフルオロメチル−、６−ｎ−プロポキシ−
４−トリフルオロメチル−、５−メチル−４−トリフル
オロメチル−、７−ブロム−５−トリフルオロメチル
−、５−ｎ−ブチル−７−トリフルオロメチル、５−メ
トキシ−７−トリフルオロメチル、５−ブロム−７−ト
リフルオロメチル、５−メチルチオ−７−トリフルオロ
メチルおよび４−フルオロ−７−トリフルオロメチルオ
キシインドールの合成にも使用できる。

合成例Ｉ アルキルチオオキシインドール ４−メチルチオオキシインドールおよび６−メチルチオ
オキシインドールを米国特許第４，００６，１６１号の
方法に従って合成した。７−メチルチオおよび７−ｎ−
ブチルチオオキシインドールも同様の方法を用いて、そ
れぞれ２−メチルチオアニリンおよび２−ｎ−ブチルチ
オアニリンから合成する。５−ｎ−プロピルチオオキシ
インドールも同様の合成経路により４−ｎ−プロピルチ
オアニリンから合成する。

合成例Ｊ ６−ベンゾイルオキシインドール Ｊ１ ジエチル２−ニトロ−４−ベンゾイルフエニルマ
ロネイト 金属ナトリウム（4.６ｇ、0.２モル）をエタノール（２
００ml）と反応させて製造したナトリウムエトキシド溶
液を０℃に冷却し、ジエチルマロネイト（３２ｇ、0.２
モル）および４−クロル−３−ニトロベンゾフエノン
（２6.１ｇ、0.１モル）の順に添加した。その混合物を
室温で２時間攪拌し、氷冷した２Ｎ塩酸（４００ml）お
よびジクロルメタン（３００ml）に注いだ。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると油状物が
得られた。この油状物残留物を少量のジイソプロピルエ
ーテルを含んだヘキサン中で擦ることにより結晶化させ
た、３4.７５ｇ、m.p.６８〜７０℃。この生成物を温ヘ
キサン／ジイソプロピルエーテル中で擦って、更に精製
した、３0.８４ｇ（収率８０％）。

元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＮＯ₇： 計算値：Ｃ，６2.３；Ｈ，5.０；Ｎ，3.６ 実測値：Ｃ，６2.３；Ｈ，4.９；Ｎ，3.６ Ｊ２ ２−ニトロ−４−ベンゾイルフエニル酢酸 ジエチル２−ニトロ−４−ベンゾイルフエニルマロネイ
ト（１４ｇ、３6.３ミリモル）、４Ｎ塩酸（３００ml）
およびジオキサン（３００ml）の混合物を１０時間還流
した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を温ジ
クロルメタン中で擦ると表題化合物（9.８８ｇ、収率９
５％、m.p.１６８〜１７０℃）が得られた。

元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＮＯ₅： 計算値：Ｃ，６3.２；Ｈ，3.９；Ｎ，4.９ 実測値：Ｃ，６2.９；Ｈ，4.０；Ｎ，4.９ Ｊ３ エチル２−ニトロ−４−ベンゾイルフエニルアセ
テイト ２−ニトロ−４−ベンゾイルフエニル酢酸（１3.８ｇ、
４8.４ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（１５０
ml）溶液を１５℃にし、トリエチルアミン（5.８７ｇ、
５8.１ミリモル）を添加した。５分後、エチルクロルホ
ルメイト（5.７５ｇ、５3.２ミリモル）を添加し、反応
混合物を１０℃で１５分間攪拌した。エタノール（１５
ml）を添加し、反応混合物をジエチルエーテルおよび飽
和食塩水の混合物に添加した。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮すると油状物が得られ、これ
を結晶化した、１4.３ｇ（収率９４％）、m.p.６１〜６
２℃。

元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₅： 計算値：６5.２；Ｈ，4.８；Ｎ，4.５ 実測値：６5.０；Ｈ，4.８；Ｎ，4.３ Ｊ４ エチル２−アミノ−４−ベンゾイルフエニルアセ
テイト エチル２−ニトロ−４−ベンゾイルフエニルアセテイト
（１４ｇ、４4.７ミリモル）のエタノール（２２５ml）
溶液に湿ったラネーニッケル（１５ｇ）を添加し、その
混合物を1.５時間還流した。混合物を過し、液を濃
縮すると油状残留物が得られ、これをジエチルエーテル
中で擦って結晶化させた。7.９ｇ、m.p.１５０〜１５２
℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ₃）は1.２４（t，Ｊ＝７Ｈ
z，ＣＨ₃）、3.６１（s，ＣＨ₂）、4.１３（q，Ｊ＝７
Ｈz，ＣＨ₂）および7.０−7.９（m，ＡrＨ）ppmに吸収
を示した。

Ｊ５ ６−ベンゾイルオキシインドール エチル２−アミノ−４−ベンゾイルフエニルアセテイト
（5.０ｇ、１7.６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（９９９mg）のトルエン（３００ml）溶液を５分間
１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却しジクロルメタ
ンおよび飽和重炭酸ナトリウム（重ソウ）水溶液の混合
液に添加した。有機層を分離し、乾燥して濃縮すると固
型物（3.６８ｇ、収率８８％、m.p.２０６−２０８℃）
が得られた。

同様の方法で、適当な試薬から６−ｎ−ブチルオキシイ
ンドール、４−クロル−６−ベンゾイルオキシインドー
ル、４−フルオロ−６−アセチルオキシインドール、４
−メトキシ−６−ベンゾイルオキシインドール、４−メ
トキシ−６−ブチリルオキシインドール、６−（２−テ
ノイル）オキシインドール、６−（３−テノイル）オキ
シインドール、４−メチル−６−（２−テノイル）オキ
シインドール、４−メチルチオ−６−（３−テノイル）
オキシインドールおよび４−フルオロ−６−（２−テノ
イル）オキシインドールが合成される。

合成例Ｋ ７−アセチルオキシインドール Ｋ１ ７−アセチルインドリン 三臭化ホウ素（４7.３５ｇ、0.５モル）のトルエン（３
００ml）溶液を０℃に冷却し、インドリン（５０ｇ、0.
４２モル）およびアセトニトリル（２2.３９ｇ、0.５４
６モル）のトルエン（２００ml）溶液を滴加した。１０
分間攪拌した後、塩化アルミニウム（６7.２ｇ、0.５モ
ル）を一部ずつ添加した。生じた反応混合物を６６時間
還流し、５℃に冷却して水（８０ml）および２Ｎ塩酸
（３３０ml）を添加した。その混合物を2.５時間還流
し、冷却して過した。液を脇に置き、固型物を水
（５００ml）に懸濁して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
混合液が塩基性になるまで加えた。その塩基性混合物を
ジクロルメタン（２×２００ml）で抽出して有機層を分
離し、乾燥して濃縮すると固型物（１7.２ｇ）が得られ
た。脇に置いた液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性にし、ジクロルメタンで抽出した。有機層を分離
し、乾燥して濃縮すると固型物（２1.８ｇ）が得られ
た。固型物を一緒にしてヘキサンから再結晶すると表題
化合物（３０ｇ、m.p.８３−８５℃）が得られた。

Ｋ２ ７−アセチルインドール ７−アセチルインドリン（３０ｇ、0.１８６ml）のジク
ロルメタン（４１５ml）溶液に二酸化マンガン（４8.５
ｇ、0.５６モル）を添加し、その混合物を４Ａモレキュ
ラーシーブを満したソツクスレーを取付けて、２２時間
還流した。混合物を冷却し、更に二酸化マンガン（４8.
５ｇ）を添加した。新しいモレキュラーシーブを加えて
還流を５時間続けた。同量の二酸化マンガンとモレキュ
ラーシーブを再度加えて還流を１時間続けた。混合物を
過し、液を濃縮して乾固させた。残留物をヘキサン
中で擦り、過すると表題化合物（２2.５７ｇ、収率７
６％、m.p.６５−６６℃）が得られた。

Ｋ３ ７−アセチルオキシインドール ７−アセチルインドール（１2.５７ｇ、７９ミリモル）
のジクロルメタン（１８７ml）溶液にＮ−クロルスクシ
ンイミド（１1.０７ｇ、８2.９ミリモル）を添加し、室
温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残留物に
酢酸（１５５ml）を加えて８０°に加熱した。リン酸
（８０ml）を添加し、反応混合物を９時間還流した。そ
の混合物を冷却し、酢酸を真空下で留去し残留物を氷水
（５００ml）に注いだ。生成物をジクロルメタンで抽出
すると表題化合物（１1.９１ｇ、収率６５％、m.p.１７
４−１７５℃）が得られた。

合成例Ｋの手順に従い、適当な試薬から７−プロピオニ
ルオキシインドール、７−ベンゾイルオキシインドー
ル、７−（２−テノイル）オキシインドール、７−（３
−テノイル）オキシインドール、５−メチル−７−アセ
チルオキシインドール、５−メチルチオ−７−アセチル
オキシインドール、５−フルオロ−７−ベンゾイルオキ
シインドールおよび５−ブロム−７−（２−テノイル）
オキシインドールが合成される。

合成例Ｌ ５−ベンゾイルオキシインドール ベンゾイルクロリド（4.８７ml、0.０４２モル）および
塩化アルミニウム（２７ｇ、0.２０２モル）の二硫化炭
素（１００ml）溶液にオキシインドール（4.４ｇ、0.０
３３モル）を添加し、反応混合物を３時間還流した。溶
媒をデカントして除き、残留物を水（３００ml）に添加
して２０分間攪拌した。生成物を過し、乾燥してメタ
ノールから再結晶すると表題化合物（2.０ｇ、m.p.２０
３−２０５℃）が得られた。

同様の手順で、必要な試薬から、５−アセチルオキシイ
ンドール、５−プロピオニルオキシインドール、５−
（２−テノイル）オキシインドール、５−（３−テノイ
ル）オキシインドール、４−メチル−５−アセチルオキ
シインドール、４−クロル−５−アセチルオキシインド
ールおよび７−メチル−５−ベンゾイルオキシインドー
ルが合成される。

合成例Ｍ ５，６−メチレンジオキシオキシインドール ５，６−メチレンジオキシオキシインドールはマツケボ
イ（ＭcＥvoy）らによりＪ．Ｏrg．Ｃhem．，３８，３
３５０（１９７３）に記載された方法に従ってメチル２
−ニトロ−４，５−メチレンジオキシフエニルアセテイ
トを還元することにより合成される。同様の手順で、適
当なメチル２−ニトロメチレンジオキシフエニルアセテ
イトから、４，５−メチレンジオキシオキシインドール
および６，７−メチレンジオキシオキシインドールが合
成される。

合成例Ｎ シクロアルキルオキシインドール ５−シクロヘキシル−および５−シクロヘプチルオキシ
インドールは、合成例Ａの方法に従ってそれぞれ５−シ
クロヘキシル−および５−シクロヘプチルイサチンをエ
タノール中、ヒドラジン水和物およびナトリウムメトキ
シドの順に反応させて合成される。５−シクロヘキシル
−および５−シクロヘプチルイサチンは、合成例Ｂ１お
よびＢ２に従ってそれぞれ４−シクロヘキシルアニリン
および４−シクロヘプチルアニリンをクロラール水和物
およびヒドロキシルアミンと反応させ、次に硫酸で還化
することにより合成される。

４−シクロヘキシル−および６−シクロヘキシルオキシ
インドールは合成例Ｂの方法により、３−シクロヘキシ
ルアニリンから合成される。同様に４−および６−シク
ロペンチル−およびシクロブチルオキシインドールもこ
の方法により、５−クロル−６−シクロヘキシル−、４
−フルオロ−６−シクロヘキシル−、４−クロル−６−
シクロヘプチル−４−ブロム−５−シクロプロピル−、
４−メトキシ−６−シクロヘキシル−、５−エトキシ−
７−シクロプロピル−、６−メチルチオ−５−シクロプ
ロピル−、６−ｎ−プロピル−５−シクロプロピル−お
よび７−フルオロ−５−シクロヘキシルオキシインドー
ルと同様に合成される。

合成例Ｏ ニトロオキシインドール ５−ニトロオキシインドールはサンプター（Ｓumptor）
らによりＪ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，６７，４９９（１９
４５）に記載された方法に従って合成される。

合成例Ａの方法を用いて、２−ニトロアニリンから７−
ニトロオキシインドールが、３−ニトロアニリンから４
−および６−ニトロアニリンが合成される。

５−ニトロ−６−フルオロ−、４−フルオロ−５−ニト
ロ−、４−メチル−５−ニトロ、４−クロル−５−ニト
ロ、および５−フルオロ−６−ニトロオキシインドール
の合成も合成例Ａの方法を用いる。

合成例Ｐ ４−メチルオキシインドール、４−エチルオキシインド
ール、６−メチルオキシインドール、６−ｉ−プロピル
オキシインドール、４−クロル−５−メチルオキシイン
ドール、６−メトキシ−７−メチルオキシインドール、
５−エトキシ−７−メチルオキシインドールおよび５−
ｎ−ブトキシ−７−メチルオキシインドールの合成は米
国特許第３，８８２，２３６号に記載されている方法を
用いる。

合成例Ｑ １−カルバモイルオキシインドール ２−オキシインドール（１3.３ｇ、0.１０モル）のトル
エン（１５０ml）スラリーにクロルスルホニルイソシア
ネイト（１5.６ｇ、0.１１モル）を添加し、反応混合物
を蒸気浴で１０分間加熱した（約３分以内に溶液は透明
になり、次いでほとんど直ちに沈殿が形成される）。氷
浴で３０分間冷却し、固型物を過して風乾した。

得られたクロルスルホンアミド中間体を酢酸／水（２：
１；２４０ml）に添加し、生じたスラリーを蒸気浴で１
０分間加熱した。氷浴で冷却し、生じた灰白色の固型物
を過して風乾した。母液を濃縮すると軟泥状物が得ら
れ、過すると生成物（1.２ｇ）が得られた。固型物を
一緒にし、エタノール（約２５０ml）から再結晶すると
表題化合物（１1.４８ｇ、m.p.１７８−１８０℃）が得
られた。

最終生成物への中間体として用いられる未置換（Ｒ₂＝
Ｈ）１−カルバモイルオキシインドールの合成には本方
法を用いる。

合成例Ｒ １−Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシインドール ２−オキシインドール（5.０ｇ、３7.６ミリモル）のト
ルエン（５０ml）懸濁液に攪拌しながらイソプロピロイ
ソシアネイト（8.０ｇ、９4.０ミリモル）を添加し、混
合物を６時間還流した。反応混合物を冷却し、室温で一
晩攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残留物を温シクロ
ヘキサンに溶解した。その溶液を冷却し、固型物を過
によって集めると淡紅色結晶として表題化合物（7.０
ｇ、m.p.84-84.５℃）が得られた。

最終生成物への中間体として用いられるＮ−置換１−カ
ルバモイルオキシインドールの合成には本方法を用い
る。

合成例Ｓ １−Ｎ−（フエニル）カルバモイル−５−クロルオキシ
インドール−３−カルボン酸メチル ５−クロルオキシインドール−３−カルボン酸メチル
（6.０ｇ、0.０２７モル）のトルエン（２００ml）溶液
にフエニルイソシアネイト（5.２５ml、0.０４８モル）
を添加し、生じた反応混合物を一晩還流した。その反応
混合物を冷却して石油エーテルで希釈し、過して乾燥
すると目的生成物（2.０ｇ）が得られた。

最終生成への中間体として用いられる１−Ｎ−置換カル
バモイルオキシインドール−３−カルボン酸アルキルの
合成には本方法を用いる。

合成例Ｔ ５−クロル−１−アセチルオキシインドール ５−クロルオキシインドール（7.０ｇ、４２ミリモル）
および無水酢酸（5.９ml、６３ミリモル）の混合物を窒
素気流下、3.５時間還流した。反応混合物を冷却して酢
酸エチル（３００ml）で希釈し、生じた溶液を重炭酸ナ
トリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄
した。その酢酸エチル溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して真
空下で留去すると紫色の固型物として粗製の表題化合物
（6.０ｇ）が得られた。この固型物をエタノール（約５
０ml）から再結晶すると淡黄色針状晶として表題化合物
（4.７ｇ、m.p.１２９−１３０℃）が得られた。

合成例Ｕ 実質的に合成例Ｔの方法により、適当なオキシインドー
ルを必要な酸無水物と反応させて以下の化合物を得た： １−アセチルオキシインドール、m.p.１２７−１２９
℃； ５−クロル−１−イソブチルオキシインドール、m.p.９
１−９３℃；および ６−クロル−５−フルオロ−１−アセチルオキシインド
ール、m.p.１４６−１４８℃。

合成例Ｖ １−（Ｎ−ベンゾイルカルバモイル）−５−アセチルオ
キシインドール ５−アセチルオキシインドール（3.０ｇ、0.０１７モ
ル）のキシレン（７５ml）およびトルエン（２５ml）の
混合溶液にベンゾイルイソシアネイト（3.３ｇ、0.０２
２モル）を添加し、その反応混合物を一晩還流した。熱
い懸濁液を過し、トルエンで洗浄して風乾すると表題
化合物〔4.４ｇ、m.p.２３２℃（分解）〕が得られた。

合成例Ｗ １−（Ｎ−ベンゾイルカルバモイル）−５−クロルオキ
シインドール ５−クロルオキシインドール（６ｇ、0.０３６モル）の
トルエン（１５０ml）溶液をベンゾイルイソシアネイト
（6.４ｇ、0.０４３モル）を添加し、反応混合物を７時
間還流した。その混合物を冷却して生成物を過し、ト
ルエンで洗浄した。アセトニトリルから再結晶すると生
成物（４ｇ、m.p.１９８−２００℃）が得られた。

合成例Ｘ １−（Ｎ−ピバロイルカルバモイル）オキシインドール オキシインドール（2.５ｇ、0.０１８８モル）のトルエ
ン（１５０ml）溶液にピバロイルイソシアネイト（3.１
ｇ、0.０２４モル）を添加し、生じた反応混合物を還流
した。イソシアネイトの全量が約１２ｇになるまで１時
間ごとにイソシアネイト（3.１ｇ）を追加した。反応混
合物を一晩還流し、真空下で濃縮して容量を約1/4にし
た。固型物を過し、メタノールから再結晶すると表題
化合物（3.１ｇ、m.p.１５４−１５５℃）が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１５ 8829−4Ｃ 417/12 ２０９ 9051−4Ｃ 491/056 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＥ 9360−4Ｃ 31/425 ＡＡＨ 9360−4Ｃ 31/44 ＡＢＧ 9360−4Ｃ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の薬剤活性のあるオキシインドール化合物および医薬と
   して適当なその塩［式中 Ｘは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４の
   アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数３〜６の
   シクロアルキル、ニトロ、トルフルオロメチル、炭素数
   ２〜４のアシル、ベンゾイルまたはテノイルであり、 Ｙは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４の
   アルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシであり、 ＸおよびＹが一緒になっている場合は４，５−、５，６
   −または６，７−メチレンジオキシであり； ＡはＮＨ−Ｒ₂，Ｒ₃またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ₃であり： Ｒ₁は炭素数１〜６のアルキルまたは複素環であり、こ
   こで上記複素環とはピリジル、チエニルまたはチアゾリ
   ルであり、または式 （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２
   〜４のアシルまたはトリフルオロメチルであり、Ｚは水
   素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４のアルキ
   ルまたは炭素数１〜４のアルコキシである）の基であ
   り； Ｒ₂は水素、または式 （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロムまたは炭素
   数１〜４のアルコキシであり、Ｚは水素、フルオロ、ク
   ロルまたはブロムである）の基であり； Ｒ₃は炭素数１〜６のアルキルまたはフエニルであ
   る］。
2. 【請求項２】ＡがＮＨ−Ｒ₂である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
3. 【請求項３】ＡがＲ₃である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
4. 【請求項４】ＡがＮＨ−ＣＯ−Ｒ₃である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ₁が であり、ＡがＮＨ₂またはＣＨ₂である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
6. 【請求項６】ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、Ｒ₁が
   ２，４−ジクロルフエニルでありＡがＮＨ₂である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｘが５−クロルであり、Ｙが水素であり、
   Ｒ₁が２，４−ジクロルフエニルであり、ＡがＣＨ₃であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘが５−クロルであり、Ｙが水素であり、
   Ｒ₁がフエニルであり、ＡがＮＨ−ＣＯ−Ｒ₃、ここでＲ
   ₃はフエニルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
9. 【請求項９】（Ａ）式 のオキシインドール化合物と式Ｒ₁ＮＣＯのイソシアネ
   イトとの反応；または （Ｂ）式 （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキルである）のオキシイ
   ンドール化合物と式Ｒ₁ＮＨ₂のアミンとの反応を特徴と
   する次式 ［式中 Ｘは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４の
   アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数３〜６の
   シクロアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、炭素数
   ２〜４のアシル、ベンゾイルまたはテノイルであり、 Ｙは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４の
   アルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシであり、 ＸおよびＹが一緒になっている場合は４，５−、５，６
   −または６，７−メチレンジオキシであり； ＡはＮＨ−Ｒ₂，Ｒ₃またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ₃であり： Ｒ₁は炭素数１〜６のアルキルまたは複素環であり、こ
   こで上記複素環とはピリジル、チエニルまたはチアゾリ
   ルであり、または式 （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２
   〜４のアシルまたはトリフルオロメチルであり、Ｚは水
   素、フルオロ、クロル、ブロム、炭素数１〜４のアルキ
   ルまたは炭素数１〜４のアルコキシである）の基であ
   り； Ｒ₂は水素、または式 （式中Ｗは水素、フルオロ、クロル、ブロムまたは炭素
   数１〜４のアルコキシであり、Ｚは水素、フルオロ、ク
   ロルまたはブロムである）の基であり； Ｒ₃は炭素数１〜６のアルキルまたはフエニルである］
   のオキシインドール化合物の合成方法。