NO862750L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive oksindol-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive oksindol-derivater.

Info

Publication number
NO862750L
NO862750L NO862750A NO862750A NO862750L NO 862750 L NO862750 L NO 862750L NO 862750 A NO862750 A NO 862750A NO 862750 A NO862750 A NO 862750A NO 862750 L NO862750 L NO 862750L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
mol
added
formula
reaction mixture
Prior art date
Application number
NO862750A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862750D0 (no
Inventor
Saul Bernard Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/825,017 external-priority patent/US4678802A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO862750D0 publication Critical patent/NO862750D0/no
Publication of NO862750L publication Critical patent/NO862750L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Revmatisk artritt som angriper 3-4% av befolkningen, karakteriseres ved inflammasjon og smerte i leddene. Mens etiologien ved revmatisk artritt ikke er helt klar, har både steroid og ikke-steroid anti-inflammatorisk terapi blitt brukt for å lindre symptomene på denne sykdommen. Det er med denne siste type ikke-steroide, anti-inflammatoriske midler som forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er beslektet.
Det sterke, ikke-steroide anti-inflammatoriske middel, piroxicam, 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamider, er beskrevet i US patent nr. 3.634.453.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er det nå funnet at en gruppe nye oksindoler er nyttige som smertestillende og anti-inflammatoriske midler. Mer spesifikt har de nye forbindelser fremstilt i henhold til denne oppfinnelse, med formelen
og de farmasøytiske godtagbare basesalter derav, hvori
X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkyltio med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer, cykloalkyl med tre til seks karbonatomer, nitro, trifluormetyl, acyl med to til fire karbonatomer, benzoyl eller tenoyl;
Y er hydrogen, fluor,klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer eller alkyltio med ett til fire karbonatomer;
X og Y når de tas sammen er 4,5-, 5,6- eller 6,7-metylen-dioksy;
A er NH-Rz , R3eller NH-CO-R3;
Ri og Rz er begge hydrogen, alkyl med ett til seks karbonatomer, cykloalkyl med tre til syv karbonatomer, heterocykliske eller metylerte heterocykliske forbindelser hvori den nevnte heterocykliske gruppe er pyridyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl og isoksazolyl eller en gruppe med formel
hvori W er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkyltio med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer, acyl med to til fire karbonatomer, trifluormetyl eller cykloalkyl med tre til seks karbonatomer og Z er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer eller alkyltio med ett til fire karbonatomer; og
R.3 er alkyl med ett til seks karbonatomer eller f enyl .
En foretrukket gruppe forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er de hvori Rj er
hvori W er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkyltio med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer, trifluormetyl, acyl eller cykloalkyl med tre til seks karbonatomer og Z er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer eller alkyltio med ett til fire karbonatomer; og A er NH2eller CH3 . Innen denne foretrukne gruppe, er spesielt foretrukne forbindelser: (i) de hvori X og Y begge er hydrogen; (ii) de hvori X er 5-klor og Y er hydrogen; og (iii) de hvori X er 5-klor og Y er 6-fluor.
Forbindelsene med formel 1 er nyttige til behandling av inflammasjonslidelser og også som smertestillende midler for pattedyr.
Farmasøytiske preparater omfatter et farmasøytisk godtagbart bærestoff og en forbindelse med formel 1, hvori vektforholdet mellom det farmasøytiske godtagbare bærestoff og nevnte forbindelse med formel 1, er innen området fra 1:4 til 20:1.
En av fremgangsmåtene som benyttes ved fremstilling av de nye forbindelser med formel 1, består i å la et passende oksin-dolderivat reagere med et nødvendig isocyanat på følgende måte: X . CONHR..
Y 0=C-A Y 0=C-A
hvori Ri, A, X og Y er som definert tidligere.
Denne reaksjonen som fører til produktene med formel 1, foregår i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Foretrukne oppløsningsmidler er polare ikke-protoniske oppløsningsmidler såsom dimetylformamid, dietylformamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd. Videre er det å foretrekke at reaksjonen foregår i nærvær av en base. Slike baser omfatter alkali- og jordalkalimetallhydrider eller et tertiært organisk amin. Den foretrukne base er trietylamin.
I praksis tilsettes isocyanatet til oksindolderivatet og basen i det passende oppløsningsmiddel. Det er å foretrekke at det brukes omtrent én molekvivalent av isocyanatet og to mol-ekvivalenter base, og de beste resultater oppnås ved bruk av et overskudd på så mye som 20% isocyanat og 140% base. Det er å foretrekke at reagensene blandes kaldt, vanligvis fra -5 til 0°C, og at reaksjonsblandingen blir rørt ved slike temperatur i fra én til fire timer. Reaksjonsblandingen kan så varmes opp til romtemperatur, i hvilket tilfelle reaksjonen er fullstendig på 30-60 minutter.
Når reaksjonen er fullstendig, kan blandingen tilsettes til vann og surgjøres til en pH på 2 til 5 ved bruk av en syre såsom saltsyre, eller reaksjonsblandingen kan tilsettes direkte til en IN oppløsning av saltsyre.
Det filtrerte produkt kan renses ved omkrystallisering fra et passende oppløsningsmiddel eller oppløsningsmidler, eller ved kromatografering.
En annen reaksjon som fører til den nye forbindelser med formel I, består i at et passende amin får reagere med et oksindol på følgende måte:
hvori Ri, A, X og Y er som definert tidligere og R er alkyl med ett til fire karbonatomer.
Denne reaksjonen som fører til produktene med formel I, foregår også i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Foretrukne oppløsningsmidler er ikke-protoniske aromatiske oppløsningsmidler såsom benzen, toluen eller xylen.
I praksis forenes reagensene i det passende oppløsnings-middel og varmes opp til tilbakeløpstemperaturen til oppløsnings-midiet. Det er fordelaktig ved gjennomføring av denne amino-lysereaksjonen, at det brukes minst en ekvimolar mengde amin, selv om et 100% molart overskudd av amin er spesielt foretrukket. Til hjelp med å fjerne alkohol-biproduktene som dannes ved reaksjonen, ble et Soxhletapparat som inneholdt molekylsikter satt på reaksjonskjøleren. Ved å bruke oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, er reaksjonen vanligvis fullstendig på 1 til 12 timer.
Produktet kan isoleres ved å avkjøle reaksjonsblandingen og filtrere fra produktet eller ved å tilsette reaksjonsblandingen til en surgjort vandig oppløsning etterfulgt av filtrering eller ekstrahering av produktet og fjerning av oppløsningsmidlet.
Rensing kan foregå ved omkrystallisering eller kromatografering.
Oksindolreagensene som det startes med i disse fremgangsmåtene, fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for dem som har fagkunnskaper og ved de her beskrevne fremgangsmåter. De nødvendige isocyanater er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved standard fremgangsmåter som er kjent innen faget, for eksempel, Zook and Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, side 640.
Det er bemerket at et felles trekk ved mange ikke-steroide anti-inflammatoriske midler er deres sure natur. Alle oksindol- karboksamidene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse deler denne egenskap og er en effektiv protonkilde.
Farmasøytiske godtagbare salter av forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er også terapeutiske midler, hvori de foretrukne kationer av nevnte salter omfatter ammonium-, natrium- og kaliumioner. De farmasøytiske godtagbare salter av forbindelsene beskrevet heri, fremstilles ifølge konvensjonelle fremgangsmåter, som for eksempel, ved å tilsette syren til en vandig oppløsning som inneholder en ekvivalent mengde av den farmasøytisk godtagbare base, dvs. en base som inneholder ett av de ovenfor nevnte foretrukne kationer, etterfulgt av konsentrering av den resulterende blanding for å få frem detønskede produkt. Basene kan velges blant hydroksyder, oksyder eller karbonater.
Også ansett som del av den foreliggende oppfinnelse, er fremstillingen av 3-enoleter- og acylester-"prodrugs" av de heri beskrevne forbindelser. Disse "prodrugs", som har færre gastro-intestinale bivirkninger, brytes ned in situ til den opphavelige forbindelse.
Som antydet tidligere, er oksindol-3-karboksamidene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytiske godtagbare salter nyttige anti-inflammatoriske midler. Disse forbindelser er verdifulle når det gjelder å lindre opphovning og inflammasjon som er symptomatisk for revmatisk artritt og beslektede lidelser som reagerer på behandling med antiinflammatoriske midler. Enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger av terapeutiske midler, kan de administreres alene, men administreres generelt sammen med et farmasøytisk bærestoff valgt ut på grunnlag av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter eller kapsler som inneholder slike eksipienser som stivelse, melke-sukker eller visse typer leire, osv. De kan administreres oralt i form av eliksirer eller orale suspensjoner med de aktive ingredienser kombinert med emulgerings- og/eller suspensjons-midler. De kan injiseres parenteralt, og til dette bruk kan de, eller passende derivater, lages til i form av sterile vandige oppløsninger. Slike vandige oppløsninger bør om nødvendig, bufres på passende måte, og bør inneholde andre oppløste stoffer såsom salt eller glukose for å gjøre dem isotoniske. Vektforholdet mellom farmasøytisk godtagbart bærestoff og forbindelse kan være fra 1:4 til 20:1.
Doseringen som er nødvendig for å redusere inflammasjon og opphovning hos artrittiske pasienter, bestemmes ved arten og graden av symptomene. Generelt vil det trengs små doser til å begynne med, med en gradvis økning i dosen inntil det optimale nivå er bestemt. Det vil generelt observeres at når preparatet administreres oralt, vil det trengs større mengder av den aktive ingrediens for å oppnå det samme nivå som oppnås med en mindre mengde, administrert parenteralt. Generelt, fra rundt 1,0 til rundt 30 mg aktiv ingrediens pr. kilogram kroppsvekt, administrert oralt i enkle eller multiple doseringsenheter vil redusere inflammasjon og opphovning effektivt. Parenteral administrering krever doser fra rundt 0,5 til rundt 20 mg aktiv ingrediens pr. kilogram for å oppnå det samme endepunkt.
En standard fremgangsmåte for påvisning og sammenligning av anti-inflammatorisk aktivitet hos forbindelser, er "carageenin rat foot edema test" som er beskrevet av C.A.Winter et al., Proe.Soc.Exp.Biol.,Vol.III, side 544 (1962).
I tillegg til at de er nyttige som anti-inflammatoriske midler, kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen brukes i behandling av astma, bronkitt og psoriasis; de kan også brukes som analgesiske midler.
De følgende eksempler er utelukkende gitt med det formål å illustrere ytterligere.
EKSE MPEL 1
l- Karbamoyloksindol- 3- N-( 2, 4- diklorfenyl) karboksamid
Til en oppløsning av 1,0 g (0,0057 mol) 1-karboksamoyl-oksindol og 1,9 ml (0,0136 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid, avkjølt til 0-5°C, ble det tilsatt 1,28 g (0,0068 mol) 2,4-diklorfenylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0-5°C i én time. Til den resulterende reaksjonsblanding ble det tilsatt 300 ml IN saltsyre og blandingen ble rørt i 20 minutter. Produktet ble filtrert, tørret og omkrystallisert fra acetonitril, 50 mg, sm.pkt. 227°C, dek. Anal.Ber.for Ci6Hi i03Cl2 : C, 52,8; H, 3,0; N, 11,5.
Funnet: C, 52,5; H, 3,0; N, 11,5. Konsentrering av moderluten fra omkrystalliseringen, ga 240 mg produkt, sm.pkt. 226-227°C, dek.
EKS EMPEL 2
1- Kar bamoylo ksindo1- 3-N-( 2- tienyl)karbo ksamid
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, ble en oppløsning av 1,0 g (0,0057 mol) 1-karbamoyloksindol og 1,9 ml (0,0136 mol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid behandlet med 850 mg (0,0068 mol) 2-tienylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble rørt i tre timer ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 300 ml IN saltsyre og det resulterende faste stoff filtrert fra, tørret og omkrystallisert fra acetonitril, sm.pkt. 210°C, dek. En liten prøve ble videre omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd-vann. Anal.ber.for Ci 4 Hi i 03 N3 S : C, 55,8; H, 3,7; N, 14,0.
Funnet: C, 55,8; H, 3,7; N, 14,0.
EKSEMPEL 3
1-Ka rbamoyl- 5- kloroksindol- 3- N-( i- propyl) karboksamid
Til en oppløsning som inneholdt 1,0 g (0,00475 mol) 1-karbamoyl-5-kloroksindol og 1,5 ml (0,0104 mol) trietylamin i 15 ml dimetylformamid avkjølt til 5°C, ble det tilsatt 0,5 ml (0,0052 mol) i-propylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 30 minutter. Vann (120 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av 20 ml IN saltsyre, og blandingen ble rørt i 20 minutter. Produktet ble filtrert, vasket med vann og suspendert i 100 ml 0,05N metanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble varmet til koking og tilstrekkelig acetonitril til akkurat å løse opp det faste stoffet, ble tilsatt. Oppløsningen fikk avkjøles over natten ved romtemperatur. Produktet ble filtrert og omkrystallisert fra acetonitril, 350 mg, sm.pkt. 223°C, dek.
Anal.ber.for Ci3Hi a03N3Cl: C, 52,8; H, 4,8; N, 14,2.
Funnet: C, 52,8; H, 4,8; N, 14,0.
EK SEMPEL 4
1-Kar bamoyi-5- kloroksindol- 3- N-( 2, 4- diklorfenyl) karboksamid
Til en kald (5°C) oppløsning av 1,0 g (0,0047 mol) 1-karbamoyl-5-kloroksindol og 1,05 g (0,0104 mol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid, ble det tilsatt 980 mg (0,0052 mol) 2,4-diklorfenylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Vann (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det resulterende trietylaminsalt av produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tilsatt til 100 ml 0,05N metanolisk hydrogenklorid. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med varm metanol og tørret, 1,0 g, sm.pkt. 282°C, dek. Anal.ber.for Ci6Hio03N3Cl3; C, 48,2; H, 2,5; N, 10,5.
Funnet: C, 48,2; H, 2,7; N, 10,4.
EKSEMPEL 5
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4, og gå ut fra 1-karbamoyl-5-kloroksindol og det passende isocyanat, ble de antydede produkter fremstilt:
EKSEMPEL 6
l-Karbamoy l- 5- kloro ksindol- 3- N-( 2- tienyl) karboksamid
Til en kald (5°C) oppløsning av 20 ml dimetylformamid som inneholdt 1 g (0,00475 mol) l-karbamoyl-5-kloroksindol og 2 ml (0,014 mol) trietylamin, ble det tilsatt 10 ml 2-tienylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etylacetat (50 ml) og 200 ml IN saltsyre ble tilsatt og det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra etylacetat, 200 mg., sm.pkt. 199°C, dek.
Anal.ber. for Ci 4 Hi o 03 N3 C1S : C, 50,1; H, 3,0; N, 12,5.
Funnet: C, 50,0; H, 2,9; N, 12,3.
EKSEMPEL 7
l- Karbamoyll- 6- trifluormetyloksindol- 3- N-( 4- klorfenyl) karboksamid
Til en oppløsning av 350 mg (0,0014 mol) l-karbamoyl-6-trifluormetyloksindol og 0,24 ml (0,0034 mol) trietylamin i 5 ml dimetylformamid avkjølt til 5°C, ble det tilsatt 261 mg (0,0017 mol) 4-klorfenylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer. Blandingen ble tilsatt til 100 ml IN saltsyre og ble rørt i 30 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril, 340 mg, sm.pkt. 216°C, dek.
Anal.ber.for Ci 7 Hi i03N3C1F3 : C, 51,3; H, 2,8; N, 10,6.
Funnet: C, 51,1; H, 2,9; N, 10,6.
EKSEM PEL 8
l- Karbamoyl- 6- trifluormetyloksindol- 3- N-( 2, 4- diklorfenyl)-karbok samid
På tilsvarende måte som i eksempel 7, ble 350 mg (0,0014 mol) l-karbamoyl-6-trifluormetyloksindol og 0,24 ml (0,0034 mol) trietylamin tilsatt til 5 ml dimetylformamid ved 5°C, etterfulgt av 320 mg (0,0017 mol) 2,4-diklorfenylisocyanat. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 2 timer og ble deretter helt i 100 ml IN saltsyre. Den resulterende faste suspensjon ble rørt i 30 minutter og ble deretter filtrert. Det faste stoff ble vasket med syre og vann og ble lufttørret i én time. Omkrystallisering fra acetonitril ga 200 mg av det ønskede produkt, sm.pkt. 214°C, dek.
Anal.ber.for Ci 7 Hi 003N3CI2F3 .1/2CH3CN: C, 47,8; H, 2,6; N, 10,8. Funnet: C, 47,4; H, 2,6; N, 10,9.
EKSEMPEL 9
l- Karbamoyl- 5- acetyloksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Fenylisocyanat (0,6 ml, 0,0055 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 1,0 g (0,0045 mol) l-karbamoyl-5-acetyloksindol og 1,5 ml (0,011 mol) trietylamin i 35 ml dimetylformamid avkjølt til 0-5°C, og blandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble tilsatt til 300 ml IN saltsyre og ble rørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert, vasket med vann og lufttørret. Omkrystallisering fra acetonitril ga 800 mg produkt, sm.pkt. 213°C, dek.
Anal.ber.for Ci8Hi 504N3 : C, 64,1; H, 4,5; N, 12,4.
Funnet: C, 63,8; H, 4,4; N, 12,4.
EKSEMPEL 10
l- Karb amoyl- 5- acetyloksindol- 3- N-( 4- klorfenyl) karboksamid
På tilsvarende måte som i eksempel 9, ga 1,0 g (0,00458 mol) l-karbamoyl-5-acetyloksindol, 1,5 ml trietylamin og 845 mg (0,0055 mol) 4-klorfenylisocyanat i 35 ml dimetylformamid ved behandling og omkrystallisering fra dimetylformamid-vann 1,0 g produkt, sm.pkt. 212°C, dek.
Anal.ber.for Ci8Hi404N3Cl: C, 58,2; H, 3,8; N, 11,3.
Funnet: C, 57,8; H, 3,7; N, 11,1.
EKSEMPEL 11
l- Karbamoyl- 5- benzoyloksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Til 1,0 g (0,00357 mol) l-karbamoyl-5-benzoyloksindol og 1,2 ml (0,00856 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid avkjølt til 5°C, ble det tilsatt 0,465 ml (0,00428 mol) fenylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble deretter helt i 250 ml IN saltsyre og blandingen ble rørt i 30 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med syre og vann og lufttørret. Omkrystallisering fra metanolacetonitril ga 800 mg av det ønskede produkt, sm.p. 214°C, dek.
Anal.ber.for C23Hi 704N3 : C, 69,2; H, 4,3; N, 10,5.
Funnet: C, 69,1; H, 4,4; N, 10,5.
E KSEMPEL 12
l- Karbamoyl- 5- benzoyloksindol- 3- N-( 4- klorfenyl) karboksamid
På tilsvarende måte som i eksempel 11, ga 1,0 g (0,00357 mol) l-karbamoyl-5-benzoyloksindol, 657 mg (0,00428 mol) 4-klorfenylisocyanat og 1,2 ml (0,00856 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid ved behandling 550 mg produkt etter krystal-lisering fra metanol-acetonitril, sm.pkt. 219°C, dek. Anal.ber.for C23 Hie04N3Cl: C, 63,7; H, 3,7; N, 9,7.
Funnet: C, 63,5; H, 3,8; N, 9,7.
EKS EMPEL 13
l- Karbamoyl- 5-( 2- tenoyl) oksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Til 1,0 g (0,0035 mol) l-karbamoyl-5-(2-tenoyl)oksindol i 25 ml (0,0084 mol) trietylamin etterfulgt av 0,456 ml (0,0042 mol) fenylisocyanat. Etter røring i 2 timer, ble reaksjonsblandingen tilsatt til 300 ml IN saltsyre og ble rørt i 30 minutter. Det frafiltrerte faste stoff ble vasket med vann og lufttørret. Omkrystallisering fra acetonitril ga 700 mg av detønskede produkt, sm.pkt. 222°C, dek.
Anal.ber.for C2i Hi 5 04 N3S: C, 62,2; H, 3,7; N, 10,4.
Funnet: C, 62,2; H, 3,8; N, 10,0.
EKSE MPEL 14
l- Karbamoyl- 5-( 2- tenoyl) oksindol- 3- N-( 4- klorfenyl) karboksamid
På tilsvarende måte som i eksempel 13, ga 1,0 g (0,0035 mol) l-karbamoyl-5-(2-tenoyl)oksindol, 640 mg 4-klorfenylisocyanat og 1,2 ml (0,0084 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid ved bearbeiding 1,2 g produkt etter utkrystallisering fra acetonitril, sm.pkt. 223°C, dek.
Anal.ber.for C2 i Hi 4 04 N3 C1S : C, 57,3; H, 3,2; N, 9,6.
Funnet: C, 57,5; H, 3,3; N, 9,9.
EKSEMPEL 15
l- Karbamoy l- 5- nitrooksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Fenylisocyanat (643 mg, 0,0054 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 1,0 g (0,0045 mol) l-karbamoyl-5-nitrooksindol og 1,09 g (0,0011 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid ved 0°C, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 2 timer. Blandingen ble helt ned i 300 ml IN saltsyre og rørt i 30 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med syre og vann og krystallisert ut fra propanol-acetonitril og ga 340 mg av det ønskede produkt, sm.pkt. 219°C, dek.
Anal.ber.for Ci6Hi2OgN4 : C, 56,5; H, 3,6; N, 16,5.
Funnet: C, 56,5; H, 3,7; N, 16,2.
På tilsvarende måte ble l-karbamoyl-5-nitrooksindol-3-N-(4-klorfenyl)karboksamid fremstilt, sm.pkt. 215°C, dek. Anal.ber.for Ci 6 Hi i Os N„ Cl: C, 51,3; H, 3,0; N, 15,0.
Funnet: C, 51,2; H, 3,0; N, 14,9.
EKSEMPEL 16
l-Karba moyl-5-mety loksindol- 3- N-(f enyl) karboksamid
Til en oppløsning av 1,76 g (0,01 mol) l-karbamoyl-5-metyloksindol og 2,4 g (0,24 mol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid avkjølt til 0-5°C ble det tilsatt 1,43 g (0,012 mol) fenylisocyanat og blandingen ble rørt i 2,5 timer. Blandingen tilsettes til 375 ml IN saltsyre og røres i 30 minutter. Det faste stoff filtreres fra, vaskes med vann og krystalliseres ut fra acetonitril og gir detønskede produkt.
EKSEMPEL 17
l- Karbamoyl- 5- metoksyoksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Fenylisocyanat (1,43 g, 0,012 mol) tilsettes til en kald oppløsning av 1,92 g (0,01 mol) l-karbamoyl-5-metoksyoksyindol og 2,4 g (0,024 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid, og blandingen ble rørt i 2,5 timer. Blandingen tilsettes til 400 ml IN saltsyre og røres i 30 minutter. Det faste stoff filtreres fra, tørres og krystalliserer ut fra acetonitril og gir detønskede produkt.
EKSEMPEL 18
l- Karbamoyl- 5- cykloheksyloksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Fenylisocyanat (1,43 g, 0,012 mol) tilsettes til en kald oppløsning av 2,45 g (0,01 mol) trietylamin i 30 ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen røres i 3 timer. Blandingen helles i 375 ml IN saltsyre og røres i 30 minutter. Det faste stoff filtreres fra, tørres og omkrystalliseres fra acetonitril og gir det ønskede produkt.
EKSEMPEL 19
l- Kar bamoyl- 5, 6- dikloroksindol- 3- N-( 2, 4- diklorfenyl) karboksamid
Til en oppløsning av 500 mg (2,04 mmol) l-karbamoyl-5,6-dikloroksindol og 496 mg (4,9 mmol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid ved 5°C ble det tilsatt 460 mg (2,45 mmol) 2,4-diklor-isocyanat , og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 350 ml IN saltsyre som inneholdt is. Etter røring i 30 minutter, ble det faste stoff filtrert fra og lufttørret. Triturering av det faste stoff med varm aceton ga 260 mg av det ønskede produkt, sm.pkt. 231°C, dek.
Anal.ber.for Ci 6 H9 03 N3 Cl4 : C, 44,4; H, 2,1; N, 9,7.
Funnet: C, 44,3; H, 2,1; N, 9,3.
EKSEMPEL 20
l- Karbamoyl- 5- fluor- 6- kloroksindol- 3-( 4- klorfenyl) karboksamid
På tilsvarende måte som i eksempel 19, ga 750 mg (3,28 mmol) l-karbamoyl-5-fluor-6-kloroksindol, 605 mg (3,9 mmol) 4-klorfenylisocyanat og 1,1 ml (7,8 mmol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid ved behandling og omkrystallisering fra acetonitril 850 mg av detønskede produkt, sm.pkt. 223°C, dek. Anal.ber.for Ci6Hio03N3Cl2F: C, 50,3; H, 2,6; N, 11,0.
Funnet: C, 50,6; H, 2,8; N, 10,9.
EKSEMPEL 21
l- Karbarooyl- 5- fluor- 6- kloroksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Igjen, på tilsvarende måte som i eksempel 19, ga 750 mg (3,28 mmol) l-karbamoyl-5-fluor-6-kloroksindol 470 mg (3,9 mmol) fenylisocyanat og 1,1 ml (7,8 mmol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid ved behandling og omkrystallisering fra acetonitril 525 mg av detønskede produkt, sm.pkt. 237°C, dek.
Anal.ber.for Ci6Hi i03N3CIF: C, 55,3; H, 3,2; N, 12,1.
Funnet: C, 55,3; H, 3,3; N, 12,1.
EKSEMPEL 22
1- N-( 4- metoksyfenyl) karbamoyl- 5- kloroksindol- 3- N-( 2, 4- diklorfenyl)karbo ksamid
Til en oppløsning av 1,0 g (3,15 mmol) 1-N-(4-metoksyfenyl)-karbamoyl-5-kloroksindol og 1,06 ml (7,6 mmol) trietylamin i 20 ml dimetylformamid avkjølt til 0-5°C, ble det tilsatt 712 mg
(3,78 mmol) 2,4-diklorfenylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i 50 ml IN saltsyre, 50 ml vann og 50 ml metanol og ble rørt i 30 minutter. Det faste stoffet ble filtrert fra og tørret og ga 600 mg av det ønskede produkt, sm.pkt. 253-255°C, dek.
Anal.ber.for C2 3 Hi e 04 N3 Cl3 : C, 54,7; H, 3,2; N, 8,3.
Funnet: C, 54,3; H, 3,2; N, 8,2.
EKSEMPEL 23
Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 22 og gå ut fra det passende 1-karbamoyloksindol og isocyanat, ble de følgende forbindelser fremstilt:
EKSEMPEL 24
1- N-( Fenyl) karbamoyl- 5- kloroksindol- 3- N-( 2- tiazolyl) karboksamid
En oppløsning av 1,0 g (2,9 mmol) metyl-l-N-(fenyl)karbamoyl-5-kloroksindol-3-karboksylat og 581 mg (5,8 mmol) 2-aminotiazol i 100 ml toluen ble varmet opp til tilbakeløp over natten med bruk av et Soxhlet-ekstråksjonsapparat som inneholdt rundt 4 ml 4A molekylsikter. Reaksjonsblandingen ble helt i 300 ml IN saltsyre og ble rørt i 30 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra dimetylformamid-vann og deretter fra acetonitril, 600 mg, sm.pkt. 241°C, dek. Anal.ber. for Ci 9 Hi 303N4C1S: C, 55,3; H, 3,2; N, 13,6.
Funnet: C, 55,1; H, 2,9; N, 13,8.
EKSEMPEL 25
1- N-( Fenyl) karbamoyl- 5- kloroksindol- 3- N-( 2- pyridyl) karboksamid
En oppløsning som besto av 1,0 g (2,9 mmol) metyl-l-N-(fenyl)karbamoyl-5-kloroksindol-3-karboksylat og 546 mg (5,8 mmol) 2-aminopyridin i 100 ml toluen ble varmet med tilbakeløp over natten med bruk av et Soxhlet-ektraksjonsapparat som inneholdt rundt 4 ml 4A molekylsikter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i 300 ml IN saltsyre. Etter røring i 30 minutter, ble det faste stoff filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid-vann, 800 mg, sm.pkt. 274°C, dek.
Anal.ber.for C2 i Hi 5 03 N4 Cl: C, 62,0; H, 3,7; N, 13,8.
Funnet: C, 61,8; H, 3,7; N, 13,7.
EKSEMPEL 26
l- N- Fenylkarbamoyl- 5- acetyloksindol- 3- N-( 2, 4- difluorfenyl)-k arboksamid
Til 1,0 g (3,4 mmol) 1-N-fenylkarbamoy1-5-acetyloksindol i 35 ml dimetylformamid ved 0-5°C, ble det tilsatt 1,1 ml (10,8 mmol) trietylamin fulgt av 620 mg (4 mmol) 2,4-difluorfenyl-isocyanat , og reaksjonsblandingen ble rørt kjølig i 2 timer. Blandingen ble helt i 300 ml IN saltsyre og ble rørt i 30 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og lufttørret. Omkrystallisering fra acetonitril ga 900 mg produkt, sm.pkt. 208°C, dek.
Anal.ber. for C2 4 Hi 7 04 N3 F2 : C, 64,1; H, 3,8; N, 9,4.
Funnet: C, 64,1; H, 3,9; N, 9,4.
EKSEMPEL 27
Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 26 og gå ut fra det nødvendige isocyanat og 1-karbamoyloksindol, ble de følgende forbindelser fremstilt: 1-N-fenyl-5-benzoyloksindol-3-N-fenylkarboksamid, sm.pkt. 212° C, dek.
Anal.ber.for C29H2104N3 : C, 73,3; H, 4,5; N, 8,8.
Funnet: C, 73,2; H, 4,4; N, 8,8.
1-N-fenylkarbamoy1-5-(2-tenoyl)oksindol-3-N-(4-klorfenyl)-karboksamid, sm.pkt. 222°C, dek.
Anal.ber.for C2 i Hi8CmN3C1S: C, 62,9; H, 3,5; N, 8,1.
Funnet: C, 62,6; H, 3,6; N, 8,1. l-N-Fenylkarbamoyl-5-(2-tenoyl)oksindol-3-N-fenylkarboksamid, sm.pkt. 203°C, dek.
Anal. ber. f or C2 i Hi 9 Cm N3 S : C, 67,4; H, 4,0; N, 8,7.
Funnet: C, 67,2; H, 4,1; N, 8,7.
1-N-Fenylkarbamoyi-5-acetyloksindol-3-N-(4-klorfenyl)karboksamid, sm.pkt. 210°C, dek.
Anal.ber.for C24Hi804N3Cl: C, 64,4; H, 4,1; N, 9,4.
Funnet: C, 64,3; H, 4,0; N, 9,3. l-N-Fenylkarbamoyl-5-acetyloksindol-3-N-fenylkarboksamid, sm.pkt. 202°C, dek.
Anal.ber.for C24Hi 9 CmN3 : C, 69,7; H, 4,6; N, 10,2.
Funnet: C, 69,5; H, 4,5; N, 10,1.
1-N-Fénylkarbamoy1-5-benzoyloksindol-3-N-(4-klorfenyl)karboksamid, sm.pkt. 229°C, dek.
Anal. ber. for C2 9 H2 0 Cm N3 Cl: C, 6 8,3; H, 4,0; N, 8,2.
Funnet: C, 68,3; H, 4,0; N, 8,2.
1-N-(4-Fluorfenyl)karbamoy1-6-benzoyloksindol-3-N-(4-fluorfenyl)-karboksamid, sm.pkt. 210-212°C, dek.
Anal.ber.for C2 9 Hi 9 Cm N3 F2 : C, 68,1; H, 3,7; N, 8,2.
Funnet: C, 67,9; H, 3,8; N, 8,2.
EKSEMPEL 28
l- N- Fenylkarbamoyl- 5- nitrooksindol- 3- N- fenylkarboksamid
Til en oppløsning av 1,0 g (3,4 mmol) 1-N-fenylkarbamoyl-5-nitrooksindol i 25 ml dimetylformamid ved 0-5°C, ble det tilsatt 0,44 ml (4 mmol) av fenylisocyanat og 1,13 ml (8 mmol) trietylamin, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i én time. Reaksjonsblandingen ble helt i 300 ml IN saltsyre og ble rørt i 20 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra etylacetat, 400 mg, sm.pkt. 219°C, dek.
Anal.ber.for C2 zHi6OgN4 : C, 63,5; H, 3,9; N, 13,5.
Funnet: C, 63,6; H, 3,9; N, 13,5.
EKSEMPEL 29
1- N-( 4- metoksyfenyl) karbamoyl- 5- cykloheksyloksindol- 3- N-( fenyl)-karboksamid
Fenylisocyanat (1,43 g, 0,012 mol) ble tilsatt til en kald oppløsning av 3,64 g (0,01 mol) 1-N-(4-metoksyfenyl)karbamoyl-5-cykloheksyloksindol og 2,4 g (0,024 mol) trietylamin i 30 ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble helt i 300 ml IN saltsyre og rørt i 20 minutter. Det faste stoff ble filtrert fra, tørret og omkrystallisert fra etylacetat.
EKSEMPEL 30
1- N-( 4- Metoksyfenyl) karbamoyl- 5- klor- 6- fluoroksindol- 3- N-( fenyl)-karboksamid
Til en oppløsning av 3,35 g (0,01 mol) 1-N-(4-metoksyfenyl)-karbamoyl-5-klor-6-fluoroksindol i 35 ml dimetylformamid avkjølt til 0,5°C, tilsettes 2,4 g (0,024 mol) trietylamin fulgt av 1,43 g (0,012 mol) fenylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 3 timer. Blandingen helles i 350 ml IN saltsyre og røres i 20 minutter. Det faste stoff filtreres fra, tørres og omkrystalliseres fra etylacetat.
EKSEMPEL 31
1- N-( 4- Metoksyfenyl) karbamoyl- 6- klor- 7- trifluormetyloksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Til 35 ml dimetylformamid avkjølt til 0-5°C, som inneholdt 3,85 g (0,01 mol) 1-N-(4-metoksyfenyl)karbamoyl-5-klor-6-(trifluormetyloksindol) tilsettes 2,4 g (0,024 mol) trietylamin fulgt av 1,43 g (0,012 mol) fenylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 3 timer. Blandingen helles i 300 ml IN saltsyre og røres i 30 minutter. Det faste stoff filtreres fra, tørres og omkrystalliseres fra etylacetat.
EKSEMPEL 32
1- N-( Fenyl) karbamoyl- 5- nitro- 6- fluoroksindol- 3- N-( 4- klorfenyl)-kar boksamid
Til 3,15 g (0,01 mol) 1-N-(fenyl)karbamoyl-5-nitro-6-fluoroksindol i 35 ml dimetylformamid avkjølt til 0,5°C tilsettes 2,4 g (0,024 mol) trietylamin fulgt av 1,84 g (0,012 mol) 4-klorfenylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblandingen røres i 3 timer. Blandingen helles i 325 ml IN saltsyre og røres i 25 minutter. Det faste stoff filtreres fra, vaskes med 25 ml vann, tørres og omkrystalliseres fra etylacetat.
EKSEMPEL 33
1- N-( 4- Metoksyfenyl) karbamoyl- 5, 6- metylendioksyoksindol- 3- N-( 2-tienyl) karboksamid
Til en oppløsning av 3,44 g (0,01 mol) 1-N-(4-metoksyfenyl)-karbamoyl-5,6-metylendioksyoksindol og 2,4 g (0,024 mol) trietylamin i 40 ml dimetylformamid avkjølt til 0-5°C, tilsettes 1,5 g (0,012 mol) 2-tienylisocyanat, og den resulterende reaksjonsblanding røres i 3 timer. Blandingen tilsettes til 350 ml IN saltsyre og røres i 20 minutter. Det faste stoff filtreres fra, tørres og omkrystalliseres fra acetonitril.
EKSEMPEL 34
l- Karbamoyl- 5- kior- 6- cykloheksyloksindol- 3- N-( fenyl) karboksamid
Til en oppløsning av 2,92 g (0,01 mol) l-karbamoyl-5-klor-6-cykloheksyloksindol og 2,4 g (0,024 mol) trietylamin i 35 ml dimetylformamid ved 0-5°C, tilsettes 1,43 g (0,12 mol) fenylisocyanat og reaksjonsblandingen røres i 3 timer. Blandingen helles i 350 ml IN saltsyre og røres i 20 minutter. Produktet filtreres, tørres og omkrystalliseres fra etylacetat.
EKSEMPEL 35
N- Fenyl- l- acetyl- oksindol-3-ka rboksamid
En oppløsning fremstilt fra 0,7 g (4,03 mmol) 1-acetyl-oksindol, 1,02 g (8,34 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt ved 0°C under nitrogen og deretter ble en oppløsning av 0,48 ml (4,4 mmol) fenylisocyanat i 5 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis under røring. Røringen fortsatte ved 0° C i flere timer og deretter ved romtemperatur inntil analyse ved tynnsjiktkromatografi viste fullstendig reaksjon av l-acetyl-2-oksindol. Reaksjonsblandingen ble helt på 500 ml 2N saltsyre som inneholdt knust is, og det faste stoff som ble dannet, ble samlet ved filtrering. Dette ga 900 mg urent tittelprodukt.
Det urene produktet ble triturert under dietyleter og deretter ble det omkrystallisert fra en blanding av diklormetan og isopropanol. Dette ga 300 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.pkt. 207-209°C.
Det infrarøde spekter (KBr-skive) viste absorbsjoner ved 3440, 1765, 1725 og 1660 cm"<1>.
<1>H kjernemagnetisk resonansspekter (CDCI3) viste absorbsjoner ved 2,75 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,8(d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J= 8,5 Hz) og 8,85 (bs, 1H) ppm nedover i feltet fra intern tetrametylsilan. Anal.ber.for Ci 7 Hi4N2 03 : C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52%.
Funnet: C, 68,99; H, 4,78; N, 9,44%.
EKSEMPEL 36
Omsetning av det passende 1-acyl-oksindol med det nødvendige isocyanat i henhold til fremgangsmåten i eksempel 35, ga' forbindelsene i tabell I. I noen tilfelle ble det urene produkt omkrystallisert fra toluen ettersom bruken av isopropanol noen ganger fører til esterdannelse ved 3-posisjonen.
EKSEMPEL 37
1-( N- Benzoylkarbamoyl)- 3-( 4- klorfenylkarboksamido)- 5- acetyl-oksindol
Til 1,0 g (0,0031 mol) 1-(N-benzoylkarbamoyl)-5-acetyl-oksindol i 40 ml dimetylformamid ble det tilsatt 1,1 ml (0,0079 mol) trietylamin og oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C. Til den kalde reaksjonsblandingen ble det tilsatt 610 mg (0,00397 mol) 4-klorfenylisocyanat og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 300 ml IN saltsyre og ble rørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann (2 x 25 ml) og tørret, 940 mg, sm.pkt. 213°C, dek.
Ber.for C2sHi803N3Cl: C, 63,1; H, 3,8; N, 8,8.
Funnet: C, 63,2; H, 3,8; N, 8,9.
EKSEMPEL 38
1-( N- Benzoylkarbamoyl)- 3-( fenylkarboksamido)- 5- kloroksindol
Til en oppløsning av 1,0 g (0,0032 mol) 1-(N-benzoyl-karbamoyl)-5-kloroksindol i 25 ml dimetylformamid avkjølt til 0-5°C, ble det tilsatt 0,77 ml (0,0076 mol) trietylamin fulgt av 0,42 ml (0,0038 mol) fenylisocyanat. Etter røring i 2 timer ved 0,5°C, ble reaksjonsblandingen helt i 300 ml kald IN saltsyre og den resulterende blandingen ble rørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann (2 x 25 ml) og lufttørret. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra metanolacetonitril (1:10; vol:vol), 800 mg, sm.pkt. 208°C, dek.
Anal.ber. for C23HieCmN3Cl: C, 63,7; H, 3,7; N, 9,7.
Funnet: C, 64,0; H, 3,8; N, 9,7.
EKSEMPEL 39
1-( N- Pivaloylkarbamoyl)- 3-( 2, 4- diklorfenylkarboksamido) oksindol
Til en oppløsning av 1,0 g (0,0038 mol) 1-(N-pivaloylkarbamoyl)oksindol i 25 ml dimetylformamid ble det tilsatt 1,3 ml (0,0092 mol) trietylamin fulgt av 870 mg (0,0046 mol) 2,4-diklorfenylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0,5°C i 2 timer. Blandingen ble helt i 300 ml kald IN saltsyre, og det faste stoff ble ekstrahert med 75 ml kloroform. Den organiske fasen ble tørret og produktet felt ut ved tilsetning av samme volum heksan. Det faste stoff ble filtrert fra og tørret,
300 mg, sm.pkt. 176°C, dek.
Anal. ber. f or C2 i Hi 9 Cm N3 Cl2 : C, 56,3; H, 4,3; N, 9,4.
Funnet: C, 56,5; H, 4,2; N, 9,4.
FREMSTILLING A
5- Kloroksindol
Til en oppslemming av 100 g (0,55 mol) 5-klorisatin som ble rørt i 930 ml etanol, ble det tilsatt 40 ml (0,826 mol) hydrazin hydrat og det resulterte i en rød oppløsning. Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 3,5 timer og i løpet av den tiden kom det tilsyne et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten, og deretter ble bunnfallet samlet ved filtrering og ga 5-klor-3-hydrazonoksindol som et gult fast stoff som ble tørret i vakuum-ovn. Det tørrede faste stoff veide 105,4 g.
Det tørrede faste stoff ble deretter tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter, til en oppløsning av 125,1 g natriummetoksyd i 900 ml absolutt etanol. Den resulterende oppløsning ble varmet under tilbakeløp i 10 minutter og deretter ble den konsentrert i vakuum til et gummiaktig, fast stoff. Det gummi-aktige faste stoff ble løst opp i 400 ml vann og den vandige oppløsning som således ble dannet, ble avfarvet med aktivt kull og deretter holdt i en blanding av 1 liter vann og 180 ml konsentrert saltsyre som inneholdt isklumper. Et gulbrunt fast stoff ble felt ut, og det ble avkjølt ved filtrering og vasket grundig med vann. Det faste stoff ble tørret og deretter ble det vasket med dietyleter. Tilslutt ble det omkrystallisert fra etanol og ga 48,9 g av tittelforbindelsen, sm.pkt. 193-195°C, dek.
På tilsvarende måte ble 5-metyl-, 5-n-propyl- og 5-n-butylisatin overført til de tilsvarende 5-substituerte oksindoler.
FREMSTILLING B
4- Kloroksindol og 6- kloroksindol
1. 3- Klorisonitrosoacetanilid
Til en rørt oppløsning av 113,23 g (0,686 mol) kloralhydrat i 2 liter vann, ble det tilsatt 419 g (2,95 mol) natriumsulfat, fulgt av en oppløsning fremstilt av 89,25 g (0,70 mol) 3-klor-anilin, 62 ml konsentrert saltsyre og 500 ml vann. Det ble dannet et tykt bunnfall. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt, under røring, en oppløsning av 155 g (2,23 mol) hydroksylamin i 500 ml vann. Røringen ble fortsatt og reaksjonsblandingen ble varmet sakte opp og holdt mellom 60 og 75°C i omtrent 6 timer, og i løpet av den tiden hadde ytterligere 1 liter vann blitt tilsatt for å lette røringen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og bunnfallet samlet ved filtrering. Det våte faste stoff ble tørret og ga 136,1 g 3-klorisonitrosoacetanilid.
2. 4- Klorisatin og 6- klorisatin
Til 775 ml konsentrert svovelsyre, forvarmet til 70°C, ble det tilsatt under røring, 136 g 3-klorisonitriosoacetanilid i en slik fart at reaksjonsmediet ble holdt på en temperatur mellom 75 og 85°C. Da alt det faste stoffet var tilsatt, ble reaksjonsblandingen varmet ved 90°C i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og helt sakte på ca. 2 liter is under røring. Mer is ble tilsatt når nødvendig, for å holde temperaturen under romtemperatur. Et rødoransje bunnfall ble dannet og ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Det resulterende faste stoff ble slemmet opp i 2 liter vann og deretter ble det bragt i oppløsning ved tilsetning av ca. 700 ml 3N natriumhydroksyd. Oppløsningen ble filtrert og deretter ble pH justert til 8 med konsentrert saltsyre. På dette punktet ble 120 ml av en blanding av 80 deler vann og 20 deler konsentrert saltsyre tilsatt. Det faste stoffet som ble utfelt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørret og ga 50 g urent 4-klorisatin. Filtratet som 4-klorisatinet var samlet opp fra, ble videre surgjort til pH 0 med bruk av konsentrert saltsyre, hvorved et nytt bunnfall ble dannet. Det ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, og ga 43 g urent 6-klorisatin.
Det urene 4-klorisatin ble omkrystallisert fra eddiksyre og ga 36,2 g stoff som smeltet ved 261-262°C.
Det urene 6-klorisatin ble omkrystallisert fra eddiksyre og ga 36,2 g stoff som smeltet ved 261-262°C.
3. 4- Kloroksindol
Til en rørt oppslemming av 43,3 g 4-klorisatin i 350 ml etanol, ble det tilsatt 17,3 ml hydrazinhydrat og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og bunnfallet ble samlet ved filtrering og ga 43,5 g 4-klor-3-hydrazonoksindol, sm.pkt. 235-236° C.
Til en rørt oppløsning av 22 g natrium i 450 ml vannfri etanol ble det tilsatt porsjonsvis 43,5 g 4-klor-3-hydrazon-oksindol , og den resulterende oppløsning ble varmet med tilbake-løp i 30 minutter. Den avkjølte oppløsning ble deretter konsentrert til en gummi som ble løst opp i 400 ml vann og avfarvet med bruk av aktivkull. Den resulterende oppløsning ble helt på en blanding av 1 liter vann og 45 ml konsentrert saltsyre. Bunnfallet som ble dannet, ble samlet ved filtrering, tørret og omkrystallisert fra etanol og det ga 22,4 g 4-kloroksindol , sm.pkt. 216-218°C, dek.
4 - 6- Klorok sindol
Omsetning av 36,2 g 6-klorisatin med hydrazinhydrat etterfulgt av natriumetoksyd i etanol, tilnærmet i henhold til B ovenfor, ga 14,2 g 6-kloroksindol, sm.pkt. 196-198°C.
På tilsvarende måte fremstilles 4- og 6-fluor og brom-oksindoler, samt 7-fluoroksindol, 7-bromoksindol, 7-metyloksindol, 4,6-difluoroksindol, 4,7-dikloroksindol, 5,7-difluoroksindol, 5-n-butyl-7-fluoroksindol, 7-cykloheksyloksindol og 7-cyklopropyloksindol.
FREMSTILLLING C
5- Fluoroksindol
Til en rørt oppløsning av 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin i 200 ml diklormetan ved -60 til -65°C, ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 10,8 g (0,1 mol) t-butylhypokloritt i 25 ml diklormetan. Røringen ble fortsatt i 10 minutter ved -60 til -65° C og deretter ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 13,4 g (0,1 mol) etyl-2-(metyltio)acetat i 25 ml diklormetan. Røringen fortsatte ved -60° C i 1 time og deretter ble det tilsatt dråpevis ved -60 til -65°C en oppløsning av 11,1 g (0,11 mol) trietylamin i 25 ml diklormetan. Kjølebadet ble fjernet, og når reaksjonsblandingen var varmet opp til romtemperatur, ble 100 ml vann tilsatt. Fasene ble skilt og den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret (Na2SCm) og dampet inn i vakuum. Residuet ble løst opp i 350 ml dietyleter, som var tilsattt 40 ml 2N saltsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Fasene ble skilt og eterfasen ble vasket med vann, fulgt av mettet natriumklorid. Den tørre (Na2SCm) eterfasen ble dampet inn i vakuum og ga 17 g av et oransjebrunt fast stoff som ble triturert under isopropyleter. Det faste stoffet ble deretter omkrystallisert fra etanol og ga 5,58 g 5-fluor-3-metyltiooksindol, sm.pkt. 151,5-152,5°C.
Anal.ber.for C9H8ONFS: C, 54,80; H, 4,09; N, 7,10%.
Funnet: C, 54,74; H, 4,11; N, 7,11%.
En prøve av 5-fluor-3-metyltiooksindolet ovenfor (986 mg, 5,0 mmol) ble tilsatt til 2 teskjeer Raneynikkel under 50 ml absolutt etanol og deretter ble reaksjonsblandingen varmet med tilbakeløp i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved dekantering og ble vasket med absolutt etanol. De samlede etanoloppløsninger ble dampet inn i vakuum og residuet ble løst opp i diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble tørret (Na2 SCm ) og dampet inn i vakuum og ga 475 mg 5-fluoroksindol, sm.pkt. 121-134°C.
FREMSTILLING D
5- Metoksyoksindol
5-Metoksyoksindol ble fremstilt ut fra 4-metoksyanilin på en måte tilsvarende fremgangsmåten i fremstilling C, bortsett fra at det innledende kloreringstrinn ble utført med bruk av en opp-løsning av klorgass i diklormetan i stedet for t-butyl-hypo-kloritt. Tittelforbindelsen smeltet ved 150,5-151,5°C.
FR EMSTILLING E
6- Klor- 5- fluoroksindol
Til 130 ml toluen ble det under røring tilsatt 24,0 g (0,165 mol) 3-klor-4-fluoranilin og 13,5 ml (0,166 mol) pyridin. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til ca. 0°C og 13,2 ml (0,166 mol) 2-kloracetylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og ble deretter ekstrahert to ganger med 100 ml IN saltsyre fulgt av 100 ml mettet natrium-kloridoppløsning. Den resulterende toluenoppløsning ble tørret med bruk av magnesiumsulfat, og deretter ble den konsentrert i vakuum og ga 32,6 g (88% utbytte) av N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluoranilin.
En 26,63 g prøve av N-(2-klor)-2-klor-4-fluoranilinet ble omhyggelig blandet med 64 g vannfritt aluminiumklorid og blandingen bie varmet ved 210-230°C i 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på en blanding av is og IN saltsyre under røring. Røringen fortsatte i 30 minutter og deretter ble det faste stoffet samlet ved filtrering (22,0 g). Det faste stoffet ble løst opp i 1:1 etylacetat-heksan og kromatografert på 800 g silikagel. Utvasking av kolonnen, fulgt av inndamping av fraksjonene ga 11,7 g N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluoranilin fulgt av 3,0 g 6-klor-5-fluor-2-oksindol. Dette siste materialet ble omkrystallisert fra toluen og ga 1,70 g (7% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.pkt. 196-206°C. Analyse ved NMR-spektroskopi antydet at stoffet var forurenset med noe 4-klor-5-fluoroksindol. Det ble utvunnet nok en porsjon som veide 0,8 g.
På tilsvarende måte fremstilles 5-fluor-6-brom, 5,6-dibrom, 5-fluor-5-etyl, 5-metoksy-6-fluor, 5-etyl-6-metyl, 5-metyltio-6-metoksy, dimetyltio, 5-fluor-6-metoksy-, 4-fluor-6-etyltio, 4-fluor-6-klor, 5-klor-7-brom, 5-klor-6-fluor og 4-klor-6-n-butyltiooksindol.
FREMSTILLING F
6- Broirtoksindol
Til 9,4 g natriumhydrid ble det tilsatt 195 ml dimetylsulfoksyd fulgt av dråpevis tilsetning av 22,37 ml dimetyl-malonat. Ved slutten av tilsetningen ble blandingen varmet opp til 100°C og holdt ved den temperaturen i 40 minutter. På dette punktet ble 25 g 1,4-dibrom-2-nitrobenzen tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 100°C i 4 timer og deretter ble den tilsatt til 1,0 liter mettet ammoniumkloridoppløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat og eks-traktene ble vasket med ammoniumkloridoppløsning, vann og mettet natriumklorid. Den tørrede (MgSCM) oppløsningen ble dampet inn og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan og ga 22,45 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)malonat.
En oppløsning av 17,4 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-malonat og 4,6 g litiumklorid i 150 ml dimetylsulfoksyd ble plassert i et oljebad ved 100°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter ble den helt i en blanding av 500 ml etylacetat og 500 ml mettet natriumklorid-oppløsning. Lagene ble skilt og det vandige laget ble ekstrahert med mere etylacetat. De forente organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret med bruk av natriumsulfat og deretter dampet inn i vakuum. Residuet ble kromatografert med bruk av silikagel til adsorbering og etylacetat-heksanblanding til utvasking. Dette ga 9,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-acetat.
Til en oppløsning av 7,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-acetat i 75 ml eddiksyre ble det tilsatt 6,1 g jernpulver. Reaksjonsblandingen ble plassert i et oljebad ved 100°G. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum og residuet ble løst opp i 250 ml etylacetat. Oppløsningen ble filtrert, vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret med bruk av natriumsulfat, avfarvet med bruk av aktivkull og dampet inn i vakuum. Dette ga 5,3 g 6-bromoksindol som et hvitt krystallinsk fast stoff, sm.pkt. 213-214°C.
På samme måte, ved å begynne med 1,4,5-triklor-2-nitroben-zen, ble 5,6-dikloroksindol fremstilt, sm.pkt. 209-210°C.
På en lignende måte, ved å starte med 2-klor-3-nitroaceto-fenon og 2-klor-3-nitrobenzofenon, kan henholdsvis 4-acetyl-oksindol og 4-benzoyloksindol fremstilles.
Igjen, ved å benytte denne fremgangsmåten og gå ut fra 2-klor-3-(2-tenoyl)-1-nitrobenzen og 2-klor-3-(3-tenoyl)-1-nitro-benzen, kan henholdsvis 4-(2- og 3-tenoyl)oksindol fremstilles.
FREMSTILLING G
5- Bromoksindol
5- Bromoksindol fremstilles i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet av Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968), og det samme blir 4,5,6 og 7-metoksy og 5-etoksyoksindoler.
FREMSTILLING H
Trifluormetyloksindoler
6- Trifluormetyloksindol fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet av Simet, J.Org.Chem., 28, 3580 (1963). 4, 5 og 7-Trifluormetyloksindoler syntetiseres ved reduksjon av de tilsvarende isatiner som beskrevet av Maginnity et al., J.Am.Chem. Soc., 73, 3579 (1951).
Simets fremgangsmåte kan benyttes for å fremstille 5-klor-6-trifluormetyl, 5-mety1-6-trifluormetyl-, 5-fluor-6-trifluormetyl-og 4-metyl-6-trifluormetyloksindol.
Fremgangsmåten til Maginnity kan benyttes for å fremstille 6- klor-7-trifluormetyl-, 7-metoksy-5-trifluormetyl-, 6-metyltio-5-trifluormetyl-, 6-n-propyl-4-trifluormetyl-, 6-n-propyltio-4-trifluormetyl-, 6-n-propoksy-4-trifluormetyl-, 5-metyl-4-trifluormetyl-, 7-brom-5-trifluormetyl-, 5-n-butyl-7-trifluormetyl-, 5-metoksy-7-trifluormetyl-, 5-brom-7-trifluormetyl-, 5-metyltio-7- trifluormetyl- og 4-fluor-7-trifluormetyloksindol.
FREMSTILLING I
Alkyltiooksindoler
4-Metyltiooksindol og 6-metyltiooksindol fremstilles i henhold til fremgangsmåten i US patent nr. 4.006.161. 7-Metyltio og 7-n-butyltiooksindoler fremstilles ved å benytte den samme fremgangsmåten og starte med henholdsvis 2-metyltioanilin og 2-n-butyltioanilin. 5-n-Propyltiooksindol fremstilles ad samme syntetiske vei med utgang i 4-n-propyltioanilin.
FREMSTILLING J
6- Benzoyloksindol
J1. Dietyl- 2- nitro- 4- benzoylfenylmalonat
Til en oppløsning av natriumetoksyd, dannet ved omsetning mellom 4,6 g (0,2 mol) natriummetall med 200 ml etanol, ble det ved 0°C tilsatt 32 g (0,2 mol) dietylmalonat fulgt av 26,1 g (0,1 mol) 4-klor-3-nitrobenzofenon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter helt i 400 ml iskald 2N saltsyre og 300 ml metylenklorid. Det organiske laget ble skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Den gjenværende oljen ble bragt til å krystallisere ved triturering med heksan som inneholdt spormengder av diisopropyleter, 34,75 g, sm.pkt. 68-70°C. Prøven ble renset videre ved triturering med varm heksan-diisopropyleter, 30,84 g (80% utbytte).
Anal.ber.for C20H19NO? : C, 62,3; H, 5,0; N, 3,6.
Funnet: C, 62,3; H, 4,9; N, 3,6.
J2. 2- Nitro- 4- benzoylfenyleddiksyre
En blanding av 14 g (36,3 mmol) dietyl-2-nitro-4-benzoylfenylmalonat, 300 ml 4N saltsyre og 300 ml dioksan ble varmet med tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i
vakuum og råproduktet ble triturert med varm metylenklorid,
9,88 g (95% utbytte), sm.pkt. 168-170°C.
Anal.ber.for Ci 5 Hi iNOs : C, 63,2; H, 3,9; N, 4,9.
Funnet: C, 62,9; H, 4,0; N, 4,9.
J 3. Etyl- 2- nitro- 4- benzoylfenylacetat
Til en oppløsning av 13,8 g (48,4 mmol) 2-nitro-4-benzoylfenyleddiksyre i 150 ml 1,2-dimetoksyetan ved 15°C ble det tilsatt 5,87 g (58,1 mmol) trietylamin. Etter 5 minutter ble 5,75 g (53,2 mmol) etylklorformiat tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 10°C i 15 minutter. Etanol (15 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av dietyleter og en mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje som ble bragt til å krystallisere, 14,3 g (94% utbytte), sm.pkt. 61-62°C.
Anal. ber. f or C17H15NO5 : C, 65,2; H, 4,8; N, 4,5.
Funnet: C, 65,0; H, 4,8; N, 4,3.
J4. Etyl- 2- amino- 4- benzoylfenylacetat
Til en oppløsning av 14 g (44,7 mmol) etyl-2-nitro-4-benzoylfenylacetat i 225 ml etanol, ble det tilsatt 15 g vått Raneynikkel og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert og det ga en gjenværende olje som ble bragt til å krystallisere ved triturering med dietyleter, 7,9 g, sm.pkt. 150-152°C
NMRspekteret (CDCI3) viste absorbsjoner ved 1,24 (t, J=7Hz, CH3), 3,61 (s,CH2), 4,13 (q, J=7Hz, CH2) og 7,0-7,9 (m, ArH)ppm.
J5. 6- Benzoyloksindol
En blanding av 5,0 (17,6 mmol) etyl-2-amino-4-benzoylfenylacetat og 999 mg p-toluensulfonsyre i 300 ml toluen ble varmet til 110°C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til en blanding av metylenklorid og en mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret og konsentrert til et fast stoff, 3,68 g (88% utbytte), sm.pkt. 206-208° C.
På tilsvarende måte, ved å gå ut fra det rette reagens, fremstilles 6-n-butyryloksindol, 4-klor-6-benzoyloksindol, 4-fluor-6-acetyloksindol, 4-metoksy-6-benzoyloksindol, 4-metoksy-6-butyryloksindol, 6-(2-tenoyl)oksindol, 6-(3-tenoyl)oksindol, 4-metyl-6-(2-tenoyl)oksindol, 4-metyltio-6-(3-tenoyl)oksindol og 4-fluor-6-(2-tenoyl)oksindol.
FR EMSTI LLING K
7- Acetyloks indol
Kl. 7- Acetylindolin
Til en oppløsning av 47,35 (0,5 mol) bortribromid i 300 ml toluen ved 0°C, ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 50 g (0,42 mol) indolin og 22,39 g (0,546 mol) acetonitril i 200 ml toluen. Etter røring i 10 minutter, ble 67,2 g (0,5 mol) aluminiumklorid tilsatt i porsjoner. Den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 66 timer, avkjølt til 5°C og behandlet med 80 ml vann og 330 ml 2N saltsyre. Den resulterende blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble satt tilside og det faste stoffet suspendert i 500 ml vann og behandlet med 2N natriumhydroksyd-oppløsning inntil basisk reaksjon. Den basiske blandingen ble ekstrahert (2 x 200 ml) med metylenklorid og den organiske fasen skilt fra, tørret og konsentrert til et fast stoff, 17,2 g. Filtratet som ble satt tilside, ble gjort basisk med 4N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret og konsentrert til et fast stoff, 21,8 g. Det samlede faste stoff ble omkrystallisert fra heksan, 30 g, sm.pkt. 83-85°C.
K2. 7- Acetylindol
Til 30 g (0,186 mol) 7-acetylindolin i 415 ml metylenklorid ble det tilsatt 48,5 g (0,56 mol) mangandioksyd og blandingen ble varmet med tilbakeløp gjennom Soxhletapparatur fylt med 4A molekylsikter i 22 timer. Blandingen ble avkjølt og ytterligere 48,5 g mangandioksyd ble tilsatt. Nye molekylsikter ble tilsatt og tilbakeløpet fortsatte i 5 timer. Den samme mengden mangandioksyd og molekylsikter ble igjen tilsatt og tilbakeløpet ble fortsatt i én time. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet ble triturert med heksan og filtrert, 22,57 g (76% utbytte), sm.pkt. 65-66°C.
K3. 7- Acetylindol
Til en oppløsning av 12,57 g (79 mmol) 7-acetylindol i
187 ml metylenklorid ble det tilsatt 11,07 g (82,9 mmol) N-klorravsyreimid og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet behandlet med 155 ml eddiksyre og varmet til 80°C. Fosforsyre (80 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet til tilbakeløp i 9 timer. Blandingen ble avkjølt, eddiksyren fjernet under vakuum og residuet helt i 500 ml is og vann. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, 11,91 g, (65% utbytte), sm.pkt. 174-175° C.
Ved å starte med de passende reagenser og følge fremgangsmåten i fremstilling K, fremstilles 7-propionyloksindol, 7-benzoyloksindol, 7-(2-tenoyl)oksindol, 7-(3-tenoyl)oksindol, 5-metyl-7-acetyloksindol, 5-metyltio-7-acetyloksindol, 5-fluor-7-benzoyloksindol og 5-brom-7-(2-tenoyl)oksindol.
FREMSTILLING L
5- Benzoyloksindol
Til 4,87 ml (0,042 mol) benzoylklorid og 27 g (0,202 mol) aluminiumklorid i 100 ml karbondisulfid ble det tilsatt 4,4 g (0,033 mol) oksindol og reaksjonsblandingen ble varmet til tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble dekantert av og residuet tilsatt til 300 ml vann og ble rørt i 20 minutter. Produktet ble filtrert, tørret og omkrystallisert fra metanol, 2,0 g, sm.pkt. 203-205°C.
Ved å bruke en tilsvarende fremgangsmåte og gå ut fra de nødvendige reagenser, fremstilles 5-acetyloksindol, 5-propionyloksindol, 5-(2-tenoyl)oksindol, 5-(3-tenoyl)oksindol, 4-metyl-5-acetyloksindol, 4-klor-5-acetyloksindol og 7-metyl-5-benzoyloksindol.
FREMSTILL ING M
5, 6- Metylendioksyoksindol
5,6-Metylendioksyoksindol kan fremstilles ved reduksjon av metyl-2-nitro-4,5-metylendioksyfenylacetat i henhold til fremgangsmåten til McEvoy et al. J.Org.Chem., 38, 3350 (1973). Ved en tilsvarende fremgangsmåte, ved å starte med det rette metyl-2-nitrometylendioksyfenylacetat fremstilles 4,5-metylendioksyoksindol og 6,7-metylendioksyoksindol.
FREMSTILLING N
Cykloalkyloksindoler
5-Cykloheksyl- og 5-cykloheptyloksindoler kan fremstilles ved omsetning av henholdsvis 5-cykloheksyl og 5-cykloheptylisatin med hydrazinhydrat fulgt av natriummetoksyd i etanol i henhold til fremgangsmåten i fremstilling A. 5-Cykloheksyl- og 5-cykloheptylisatiner kan fremstilles fra 4-cykloheksylanilin og 4-cykloheptylanilin henholdsvis, ved behandling med kloralhydrat og hydroksylamin fulgt av ringdannelse med svovelsyre i henhold til fremstilling Bl og B2.
4-Cykloheksyl- og 6-cykloheksyloksindoler kan fremstilles ved fremgangsmåten i fremstilling B, ved å starte med 3-cykloheksylanilin. Tilsvarende kan 4- og 6-cyklopentyl- og cyklo-butyloksindoler fremstilles ved denne fremgangsmåten, og også 5-klor-6-cykloheksyl-, 4-fluor-6-cykloheksyl-, 4-klor-6-cyklo-heptyl-, 4-brom-5-cyklopropyl-, 4-metoksy-6-cykloheksyl-, 5-etoksy-7-cyklopropyl-, 6-metyltio-5-cyklopropyl-, 6-n-propyl-5-cyklopropyl- og 7-fluor-5-cykloheksylindol.
FREMSTILLING O
Nitrooksindo let
5-Nitrooksindol kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten til Sumptor et al., J.Am.Chem.Soc., 67, 499 (1945).
Fremgangsmåten i fremstilling A benyttes for å fremstille 7-nitrooksindol med start i 2-nitroanilin og også 4- og 6-nitroanilin med start i 3-nitroanilin.
Fremgangsmåten i fremstilling A benyttes også ved syntesen av 5-nitro-6-fluor-, 4-fluor-5-nitro, 4-metyl-5-nitro-, 4-klor-5-nitro- og 5-fluor-6-nitrooksindol.
FREMSTILLING P
Fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.882.236 kan benyttes ved fremstilling av 4-metyloksindol, 4-etyloksindol, 6-metyloksindol, 6-i-propyloksindol, 4-klor-5-metyloksindol, 6-metoksy-7-metyloksindol, 5-etoksy-7-metyloksindol og 5-n-butoksy-7-metyloksindol.
FREMSTILLING Q
1- Karbamoyloksindol
Til en oppslemming av 2-oksindol (13,3 g, 0,10 mol) i toluen (150 ml) ble det tilsatt klorsulfonylisocyanat (15,6 g, 0,11 mol) og reaksjonsblandingen ble varmet på dampbad i 10 minutter (en klar oppløsning ble dannet i løpet av tre minutter omtrent umiddelbart fulgt av dannelse av et bunnfall). Det ble deretter avkjølt i isbad i 30 minutter, det faste stoff filtrert fra og lufttørret.
Det således dannede klorsulfonamid-intermediat ble tilsatt til en blanding 2:1 blanding av eddiksyre/vann (240 ml) og den resulterende oppslemming varmet på dampbad i ti minutter. Den ble avkjølt i isbad og det hvitaktige faste stoff som ble dannet, ble filtrert fra og luftftørret. Inndamping av moderluten til en sørpe og filtrering av denne, ga 1,2 g produkt. Det samlede faste stoff ble omkrystallisert fra rundt 250 ml etanol; utbytte = 11,48 g, sm.pkt. 178-180°C.
Denne fremgangsmåten kan brukes for å fremstille de ikke-substituerte (R2= H) 1-karbamoyloksindoler som benyttes som utgangsforbindelser for de endelige produkter.
FR EMSTILLING R
1- N- i- Propylkarbamoyloksindol
Til en rørt suspensjon av 5,0 g (37,6 mmol) 2-oksindol i
50 ml toluen ble det tilsatt 8,0 g (94,0 mmol) isopropyliso-cyanat, og blandingen ble varmet opp med tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og deretter ble den rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndamping i vakuum, og residuet ble løst opp i varm cykloheksan. Oppløsningen fikk avkjøles og det faste stoff ble samlet ved filtrering, og det ga 7,0 g av tittelforbindelsen, sm.pkt. 84-85,5°C, som lyserøde krystaller.
Denne fremgangsmåten kan benyttes ved syntese av N-substi-tuert-l-karbamoyloksindoler som benyttes som utgangsforbindelser for sluttproduktene.
FREMST ILLING S
Metyl- l- N-( fenyl) karbamoyl- 5- kloroksindol- 3- kårboksylat
Til 6,0 g (0,027 mol) metyl-5-kloroksindol-3-karboksylat i 200 ml toluen ble det tilsatt 5,25 ml (0,048 mol) fenylisocyanat og den resulterende reaksjonsblanding ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med lettbensin og ga, etter filtrering og tørring, 2,0 g av detønskede produkt.
Denne fremgangsmåte kan benyttes ved syntese av alkyl-l-N-substituert karbamoyloksindol-3-karboksylater som brukes som utgangsforbindelser for de endelige produkter.
FREMSTILLING T
5- Klor- 1- acetyl- oksindol
En blanding av 7,0 g (42 mmol) 5-kloroksindol og 5,9 ml (63 mmol) eddiksyreanhydrid ble varmet opp under nitrogen med tilbakeløp i 3,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml etylacetat og den resulterende oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat fulgt av mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etylacetatoppløsningen ble deretter tørret (Na2SCm) og dampet inn i vakuum og ga 8,3 g av et fiolett fast stoff. Dette siste stoffet ble renset ved kromatografering på silikagel, vasket ut med 2,5% etylacetat i diklormetan, og ga 6,0 g uren tittelforbindelse som et gult fast stoff. Dette siste faste stoffet ble omkrystallisert fra ca. 50 ml etanol og ga 4,7 g av tittelforbindelsen som blekgule nåler, sm.pkt. 129-130° C.
FREMSTILLING U
Omsetning av det rette oksindol med det nødvendige syre-anhydrid, omtrent i henhold til fremgangsmåten i fremstilling T, ga de følgende forbindelser: 1-acetyl-oksindol, sm.pkt. 127-129°C;
5- klor-l-isobutyryl-oksindol, sm.pkt. 91-93°C; og 6- klor-5-fluor-l-acetyl-oksindol, sm.pkt. 146-148°C.
FREMSTILLING V
1-(N- Benzoylkarbamoyl)- 5- acetyloksindol
Til 3,0 g (0,017 mol) 5-acetyloksindol i 75 ml xylen og
25 ml toluen ble det tilsatt 3,3 g (0,022 mol)benzoylisocyanat, og reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp over natten. Den varme suspensjonen ble filtrert, vasket med toluen og lufttørret, 4,4 g, sm.pkt. 232°C, dek.
FREMSTILLING W
i-( N- Benzoylkarbamoyl)- 5- kloroksindol
Benzoylisocyanat (6,4 g, 0,043 mol) ble tilsatt til 6 g (0,036 mol) 5-kloroksindol i 150 ml toluen, og reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 7 timer. Blandingen ble avkjølt og produktet filtrert fra og vasket med toluen. Omkrystallisering fra acetonitril ga 4 g av produktet, sm.pkt. 198-200° C .
F REMSTILLING X
1-( N- Pivaloylkarbamoyl) oksindol
Til en oppløsning av 2,5 g (0,0188 mol) oksindol i 150 ml toluen ble det tilsatt 3,1 g (0,024 mol) pivaloylisocyanat og den resulterende reaksjonsblanding ble varmet til tilbakeløp. Hver time ble ytterligere 3,1 g isocyanat tilsatt, inntil totalt omtrent 12 g var tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp over natten og volumet konsentrert i vakuum til rundt én fjerdedel. Det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra metanol, 3,1 g, sm.pkt. 154-155°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv oksindolforbindelse med formel
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvori X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkyltio med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer, cykloalkyl med tre til seks karbonatomer, nitro, trifluormetyl, acyl med to til fire karbonatomer, benzoyl eller tenoyl; Y er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer eller alkyltio med ett til fire karbonatomer; X og Y når de tas sammen er 4,5-, 5,6- eller 6,7-metylen-dioksy; A er NH-R2 , Rs eller NH-CO-R3 ; Ri og R2 begge er hydrogen, alkyl med ett til seks karbonatomer, cykloalkyl med tre til syv karbonatomer, heterocyklisk eller metylert heterocyklisk hvori nevnte heterocykliske er pyridyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl og isoksazolyl eller en gruppe med formel
hvori W er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkyltio med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer, acyl med to til fire karbonatomer, trifluormetyl eller cykloalkyl med tre til seks karbonatomer og Z er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med ett til fire karbonatomer, alkoksy med ett til fire karbonatomer eller alkyltio med ett til fire karbonatomer; og R.3 er alkyl med ett til seks karbonatomer eller fenyl; karakterisert ved(A) omsetning av en oksindolforbindelse med formel
med et isocyanat med formel Ri NCO; eller (B) omsetning av en oksindolforbindelse med formel
med et amin med formel RiNH2 , hvori R er alkyl med ett til fire karbonatomer.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved omsetning av en oksindolforbindelse med formel
med et isocyanat med formel RiNCO i et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel .
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at opplø sningsmidlet er et polart ikke-protonisk oppløsningsmiddel, og at reaksjonen foregår i nærvær av en base.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløsningsmiddel er dimetylformamid, dietylformamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd; nevnte base er et alkalimetallhydrid, et jordalkalimetallhydrid eller et tertiært organisk amin; og reaksjonen foregår ved en temperatur fra -5°C til romtemperatur.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved omsetning av en oksindolforbindelse med formel
med et amin med formel RiNH2 i et reaksjonsinert opplø snings-middel .
6. Fremgangsmåte i henhold tii krav 5, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er et ikke-protonisk, aromatisk oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller xylen.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at reaksjonen foregår ved oppløsningsmidlets tilbakelø pstemperatur, og det brukes en mengde fra en ekvimolar mengde til 100% molart overskudd av aminet.
8. Fremgangsmåte i henhold til noen av kravene 1 til 7, hvori Ri er
og A er NH2 eller CH3 .
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvori X og Y begge er hydrogen, Ri er 2,4-diklorfenyl og A er NH2 .
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvori X er 5-klor, Y er hydrogen, Ri er 2,4-diklorfenyl og A er CH3 .
NO862750A 1985-07-09 1986-07-08 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive oksindol-derivater. NO862750L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75320085A 1985-07-09 1985-07-09
US82129686A 1986-01-22 1986-01-22
US06/825,017 US4678802A (en) 1985-07-09 1986-01-31 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862750D0 NO862750D0 (no) 1986-07-08
NO862750L true NO862750L (no) 1987-01-12

Family

ID=27419443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862750A NO862750L (no) 1985-07-09 1986-07-08 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive oksindol-derivater.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0208510B1 (no)
JP (1) JPH0610193B2 (no)
CN (1) CN86105309A (no)
AT (1) ATE67185T1 (no)
AU (1) AU566065B2 (no)
CA (1) CA1286663C (no)
DE (1) DE3681358D1 (no)
DK (1) DK324286A (no)
ES (2) ES2001855A6 (no)
FI (1) FI862882A (no)
GR (1) GR861760B (no)
HU (2) HU198015A (no)
IE (1) IE58566B1 (no)
IL (1) IL79356A (no)
NO (1) NO862750L (no)
NZ (1) NZ216788A (no)
PH (1) PH22641A (no)
PT (1) PT82931B (no)
YU (2) YU45346B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655344B1 (fr) * 1989-12-06 1992-04-03 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH08288983A (ja) * 1995-04-17 1996-11-01 Tokyo Tsuuki:Kk リンガ回路
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
EP1310486A4 (en) 2000-07-19 2005-07-27 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING 5-FLUOROOXYINDOLE AND PROCESS FOR PRODUCING INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
JP4770826B2 (ja) * 2007-11-22 2011-09-14 大日本印刷株式会社 ２−オキシインドール誘導体の製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US3882236A (en) 1973-12-26 1975-05-06 Lilly Co Eli Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL79356A (en) 1990-03-19
AU566065B2 (en) 1987-10-08
CN86105309A (zh) 1987-01-14
JPS6226269A (ja) 1987-02-04
DK324286D0 (da) 1986-07-08
IL79356A0 (en) 1986-10-31
DK324286A (da) 1987-01-10
IE58566B1 (en) 1993-10-06
FI862882A (fi) 1987-01-10
IE861833L (en) 1987-01-09
ES2009227A6 (es) 1989-09-16
EP0208510A3 (en) 1988-03-02
YU114487A (en) 1988-02-29
ES2001855A6 (es) 1988-07-01
CA1286663C (en) 1991-07-23
PT82931B (pt) 1989-01-30
ATE67185T1 (de) 1991-09-15
EP0208510A2 (en) 1987-01-14
FI862882A0 (fi) 1986-07-08
GR861760B (en) 1986-11-10
HUT41386A (en) 1987-04-28
HU198015A (en) 1989-07-28
YU45346B (en) 1992-05-28
AU5984786A (en) 1987-04-09
EP0208510B1 (en) 1991-09-11
DE3681358D1 (de) 1991-10-17
NZ216788A (en) 1988-10-28
NO862750D0 (no) 1986-07-08
PT82931A (en) 1986-08-01
YU120386A (en) 1988-02-29
PH22641A (en) 1988-10-28
JPH0610193B2 (ja) 1994-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862750L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive oksindol-derivater.
EP0164860B1 (en) N,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
CA2146961C (en) Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4658037A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
US4678802A (en) 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
NO340511B1 (no) Aminoarylsulfonamidderivater som funksjonelle 5-ht6 ligander
EP2121602B1 (en) 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
US4791129A (en) 1,3-dicarboxamidooxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0155828B1 (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
WO2007138611A1 (en) 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands
US4808601A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
NO742929L (no)
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
KR880002272B1 (ko) 1-치환된 옥신돌-3-카복사마이드의 제조방법
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
NO148490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
HU194165B (en) Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.