NO742929L

NO742929L -

Info

Publication number: NO742929L
Application number: NO742929A
Authority: NO
Inventors: G Winters; Mola N Di
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1973-09-10
Filing date: 1974-08-14
Publication date: 1975-04-07
Also published as: JPS5070360A; NL7411445A; BE819738A; HU170294B; RO63505A; DD114074A5; IL45499A0; FR2245353A1; FI253974A7; AU7315174A; LU70876A1; US3984563A; IN140088B; SU543345A3; GB1437804A; SE7411377L; FR2245353B1; ZA745246B; DK474974A; DE2442667A1

Description

Nye farmakologisk aktive indolderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmakologisk aktive indolderivater med den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller metoksy;

R^er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med karboksy, karbo(lavere alkoksy) eller karbamyl; fenyl, benzy/I^. lavere alifatisk acyl, benzoyl, benzoyl substituert med halogen;

R2er hydrogen, lavere alkyl, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, fenylkarbamyl, lavere alifatisk acyl, benzoyl, benzoyl substituert med halogen,

R3er halogen, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med karboksy, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, halogen, amino, mono- og di-

lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl, fenyl substituert med lavere alkoksy, halogen, nitro, amino og acetamido;

R24 er hydrogen eller lavere alkyl; med den forutsetning at når samtidig R, er hydrogen, metyl, fenyl, benzyl, acetyl eller benzoyl, R^er hydrogen, lavere alkyl eller acetyl, R^er lavere alkyl eller fenyl, må R^være forskjellig fra hydrogen og metyl;

eller R og R^sammen med det tilstøtende karbonatom kan danne en 5~6-leddet alicyklisk ring.

Med betegnelsen "lavere alkyl" og alkyldelen i betegnelsen "lavere alkoksy", menes et alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert-butyl; betegnelsen "halogen" betegner klor, fluor og brom; betegnelsen "lavere alifatisk acyl" angår et alkanoylradikal med 1-4 karbonatomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl og iso-butyryl.

Det er åpenbart at når og/eller R^er hydrogen, kan følgende tautomere former av forbindelsene med formel I eksistere:

Disse tautomere forbindelser faller også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, hvilket også er tilfelle for addisjonssalter av forbindelsene med formel I, Ia og Ib med farmasøytisk akseptable syrer.

Forbindelsene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen

har en betydelig anti-inflammatorisk og CNS-depressiv aktivitet,

og dessuten er noen av de nye forbindelser egnet som mellomprodukter

f9r.i;syntese av nye farmakologisk aktive heterocykliske derivater slik som f.eks. 3,4-dihydro-pyrido/2,3-b/indol-2(3H)-oner.

En foretrukken gruppe forbindelser omfatter de derivater med formel I hvor R er hydrogen, R, er hydrogen, lavere alkyl og fenyl; Rp er hydrogen, lavere alkyl, lavere alifatisk acyl eller benzoyl; R^og R^sammen med de tilstøtende karbonatomer er en cykloheksanring. I denne gruppe forbindelser er de mest foretrukne de hvor R^ er metyl og B.^ er hydrogen. Representative forbindelser fra denne gruppe har foruten anti-inflammatoriske egenskaper også

en betydelig analgetisk aktivitet.

Noen utgangsforbindelser for fremstilling av indolderivatene med formel I, Ia og Ib utviser betydelige anti-inflammatoriske egenskaper.. Det tilveiebringes således ved oppfinnelsen farmasøy-tiske preparater omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse med formelen:

hvor R er hydrogen eller metoksy; Ri er lavere alkyl; R^er hydrogen eller lavere alkyl; R^er halogen, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med en gruppe valgt fra karboksy, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, halogen, amino, mono- og di-lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl substituert med en gruppe valgt fra lavere alkoksy, halogen, nitro, amino og acetamido; R^er hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ og R^sammen med det tilstøtende karbonatom danner en 5-6-leddet alicyklisk ring.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med formel Ia er i det vesentlige analog med den som beskrives av A.N. Kost

et al. i Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 200 (2), 342, 1971 (CA. 76, 34o47e), for fremstilling av noen forbindelser i den klasse hvor en av substituentene R^og R^er hydrogen og den andre er fenyl eller lavere alkyl.

Fremgangsmåten består i det vesentlige i en ringslutning av Fischer-typen av 1-fenyl-2-acyl-hydraziner med formel II ifølge nedenstående reaksjonsskjerna:

hvor R er hydrogen eller metoksy; R^er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med karbo(lavere alkoksy), fenyl og benzyl; og R2er hydrogen og lavere alkyl; R^er halogen, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med en gruppe valgt fra karbo(lavere alkoksy), halogen, amino, mono- og di-lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl, fenyl substituert med lavere alkoksy, halogen eller nitro; R^er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at når samtidig R.^er metyl, fenyl eller benzyl, R2er lavere alkyl, R^

er lavere alkyl eller fenyl, er R^forskjellig fra hydrogen og metyl; eller R^og R^ sammen med det tilstøtende karbonatom danner en 5-6-leddet alicyklisk ring.

Fra det ovenfor angitte reaksjonsskjerna fremgår det at

de fleste forbindelser som faller innenfor den generelle formel I, kan oppnås direkte ved ringslutning av et egnet acylhydrazinderivat. Når man ifølge det samme reaksjonsskjerna oppnår et indolderivat . hvor R-j^og/eller R2er hydrogen, kan dette derivat ytterligere omdannes ved hjelp av vanlige metoder til en forbindelse med formel I.

I praksis utføres ringslutningen ved at man til den egnede hydrazinforbindelse med formel II tilsetter en kondensasjonsmiddel, og deretter opprettholder blandingen ved en temperatur varierende fra ca. 10°C til ca. 150°C i et tidsrom varierende fra noen minutter til 5-7 timer. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk inert oppløsningsmiddel slik som karbontetraklorid, dioksan, benzen, kloroform, toluen, xylen og lignende, eller kan man benytte et overskudd av nevnte kondensasjonsmiddel istedenfor det organiske oppløsningsmiddel. Kondensasjonsmidlet kan anvendes i en mengde varierende fra ca. en molekylarandel til et stort overskudd i forhold til hydrazinforbindelsen. Forbindelser slik som POCl^, PCl^, PBr^, PCl^, trifenylfosfin-karbontetrahydroklorid-blandinger og fosgen, anvendes med fordel som kondensasjonsmiddel. Den urene sluttfor- bindelse med formel I, hvor R er hydrogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, fenyl eller benzyl, og B.^er hydrogen eller lavere alkyl, innvinnes i alminnelighet direkte fra reaksjonsblandingen som hydrohalogenider ved filtrering eller ved avdestillering av oppløsningsmidlet og ved tilsetning til resten av en lavere alkanol eller en blanding av etyleter med en lavere alkanol. Krystallisering fra vanlige.oppløsningsmidler gir de rene forbindelsene.

Derivatene med formel I hvor R^er lavere alifatisk

acyl, benzoyl eller substituert benzoyl og/eller R2er karbo(lavere alkoksy), lavere alifatisk acyl, benzoyl, substituert benzoyl, karbamyl og fenylkarbamyl, fremstilles fra de tilsvarende analoge forbindelser hvor R^og/eller R^ er hydrogen, ved hjelp av enkel acylering eller karbamylering, slik som omsetning med syreklorider eller -anhydrider eller med isocyansyre eller fenylisocyanat.

De forbindelser hvor R^eller R^inneholder en substituent slik som karboksy eller karbamyl, kan også fremstilles fra de tilsvarende karbalkoksyderivater henholdsvis ved alkalisk hydrolyse eller ved omsetning med ammoniumhydroksyd i lavere alkanoler. Forbindelser hvor R^ er fenyl substituert med amino og acetamido, fremstilles henholdsvis ved katalytisk hydrogenering av nitro-analogene og ved acetylering med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid av aminoforbindelsene som således oppnås.

IE-fenyl-2-acyl-hydrazinene med formel II som anvendes

som utgangsforbindelser er delvis nye og kjent fra litteraturen,

og kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende hydraziner.

Den anti-inflammatoriske aktivitet til indolderivatene illustreres ved hjelp av karragenin-edemforsøk hos rotter. Representative forsøksforbindelser med formel I ga en vesentlig reduksjon av det induserte edem ved doseringsnivåer på fra ca. 1/5 til ca. 1/10 av deres respektive LD^-verdier. Nedenstående tabell angir de oppnådde forsøksresultater:

Forbindelsen fra eksempel 13, viste dessuten ved undersøkelse for analgetisk effekt på smerte-terskelverdien i betent fot hos rotte (L.O. Randall og J.J. Selitto: Arch. int. pharmacodyn, 1957, nr. 4, 409~4l9)jen aktivitet som var omkring 25 ganger større enn;\aktiviteten til acetylsalicylsyre.

Følgende tabell angir prosentvis inhiberende effekt

til noen representative forbindelser med formel II, ved karragenin-edemforsøket.

Forbindelsene som tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse

kan administreres på forskjellig måte, slik som f.eks. oralt, rektalt eller intramuskulært. Den orale vei er mest foretrukket. For oral administrasjon prepareres stoffene og gis form av tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, siruper, eliksirer og oppløsninger.

Preparatene for oral bruk kan inneholde en eller flere konvensjonelle hjelpemidler slik som f.eks. søtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer, belegg- og preserveringsmidler for å

gi et tiltalende og spiselig preparat. Tablettene kan inneholde den aktive bestanddel sammenblandet med et konvensjonelt farmasøy-tisk akseptabelt hjelpemiddel, f.eks. inerte fortynningsstoffer, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, -laktose og talk, granu-lerings- og disintegreringsmidler, slik som f.eks. stivelse, alginsyre og natriumkarboksymetylcellulose, bindemidler, slik som f.eks. stivelse, gelatin, gummi-arabicum og polyvinylpyrrolidon, samt smøremidler slik som f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre og talk. Tablettene kan være ubelagt eller belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke disintegrering og absorpsjon i tarmkanalen for derved å gi preparater med langtidsvirkning. Siruper, eliksirer og oppløsninger formuleres på kjent måte. Sammen med den aktive forbindelse kan de inneholde suspensjonsmidler, slik som f.eks. metylcellulose, hydroksyetylcellulose, tragant og natriumalginat, fuktemidler slik som f.eks. lecitin, polyoksyetylenstearater og polyoksyetylensorbitanmonoleat, samt de vandlige preserverings-, søtnings- og buffermidler.

En kapsel eller en tablett kan inneholde den aktive bestanddel alene eller blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, slik som f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat og kaolin.

For rektal administrasjon administreres forbindelsene i form av suppositorier, blandet med konvensjonelle bærere slik som f.eks. kakaosmør, voks, spermacettolje eller polyoksyetylenglykoler samt derivater derav.

Skjønt den orale og den rektale vei er foretrukne administrasjonsmåter for de nye forbindelser, kan andre nyttige metoder hensiktsmessig benyttes, f.eks. intramuskulær administrasjon.

Den aktive bestanddel formuleres således til injiserbare doseringsformer. Slike preparater fremstilles på kjent måte og kan inneholde passende dispergerings- eller fuktemidler og suspensjons- eller buffermidler av ovennevnte type.

Forbindelsene med formel I og II kan også administreres

i form av deres ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter.

Slike salter har den samme grad av aktivitet som de frie baser, fra hvilke de lett kan oppnås ved omsetning med en egnet syre og de nevnte salter omfattes således av foreliggende oppfinnelse. Representative salter er mineralsyresaltene, slik som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet og lignende, og de organiske syresalter slik som succ.inatet, benzoatet, acetatet, p-toluensulfonatet, benzensulfonatet, maleatet, tartratet, metan-sulfonatet, cykloheksylsulfatet og lignende.

Doseringen av den aktive bestanddel som benyttes for å bekjempe inflammasjon og smerte hos pattedyr, kan variere avhengig av den beskyttende forbindelse og hvor langt den tilstand som behandles er fremskredet. Det oppnås i alminnelighet gode resul-tater når forbindelsene med formel I og II administreres i daglige doser på fra ca. 0,5 til ca. 50 mg/kg legemsvekt, og fortrinnsvis oppdelt i doser fra to til seks ganger daglig.

De egenede doseringsformer inneholder generelt fra ca.

5 til ca. 600 mg av den aktive bestanddel blandet med en fast eller flytende farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

l- metyl- 3- morfolinoetyl- 2- iminoindolindihydroklorid

12 g 1-fenyl-l-metyl-2-(4-morfolinobutyryl)-hydrazin blandes med 36 ml POCl^og oppvarmes ved 90°C i 25 minutter.

Overskudd POCl^blir deretter avdampet og resten renset

ved krystallisering fra metanol, hvilket gir et utbytte på 8g (56%), smp. 275-278°C.

Eksemplene 5~ 21

Ved benyttelse av metoden i foregående eksempler ble følgende forbindelse fremstilt: 5) 3-karbometoksymetyl-2-imino-l-metylindolinhydroklorid, smp. 251-253°C (dek.)

6) 2-amino-3f (p-klor f enyl )-l-metylindolhydr oklor id,

smp. 230-260°C (dek.)

7) 2-imino-l-metyl-3-(2-ftalimido-etyl)indolinhydroklorid, smp. 258-267°C (dek.) 8) 2-amino-3-(p-anisyl)-l-metylindolhydroklorid, smp. 232°C 9) 2-amino-3~(m-anisyl)-l-metylindolhydroklorid, smp. 239-244°C (dek.) 10) 3-(p-anisy1)-1-karbetoksymetyl-2-aminoindolhydroklorid, smp. 215-2l6°C (dek.) 11) 3_(2-dimetylaminoetyl)-2-imino-l-metylindolindihydro-klorid, smp. 235-240°C (forbindelsen krystalliseres med-0,5 mol vann)

12) 3~(2-kloretyl)-2-imino-l-metylindolinhydroklorid,

smp. 223-2260C

13) 2'-imino-1'-metyl-spyro(cykloheksan-1,3'-indolin)hydroklorid, smp. 351°C 14) 1-(2-karbetoksymetyl)-2-imino-3-metyl-3-fenylindolin-hydroklorid, smp. 234-235°C 15) 3_(3_karbometoksypropyl)-2-imino-l-metylindolinhydro-klorid, smp. 205-210°C

• 16) l-benzyl-3~(2-karbometoksyetyl)-2-iminoindolinhydroklorid, smp. 226-228°C (dek.)

17) 3-(3-klorpropyl)-1-mety1-2-iminoindolinhydroklorid,

smp. 229-231°C 18) 2-imino-1'-metyl-spyro(cyklopentan-1,3'-indolin)hydroklorid, smp. 325"330°C 19) 2-amino-3-karbometoksyetyl-5-metoksy-1-metylindolhydroklorid, smp. 230-231°C

20) 2-amino-l-metyl-3-(p-nitrofenyl)indolhydroklorid,

smp. 230-235°C 21) l-karbometoksyetyl-3 j 3~dimetyl-2-ininoindolinhydroklorid, smp. 177-l8l°C.

Andre derivater som kan fremstilles ved hjelp av samme metode er følgende: 2 ' - imino-1'-fenyl-spyro(cykloheksan-1',3'-indolin)hydroklorid

2'-imino-spyro(cykloheksan-1' , 3'-indolin)hydroklorid

3 j 3~dietyl-l-metyl-2-iminoindolinhydroklorid.

Eksempel 22

2- acetylimino- 3~( p- klorfenyl)- l- metylindol

Til 10 g 2-amino-3_(p-klorfenyl)-l-metylindolhydroklorid i 80 ml pyridin, tilsettes 5}4 ml eddiksyreanhydrid under omrøring ved 20-25°C. Etter 5 timer avdestilleres pyridinet i vakuum ved 40-45°C og den oljeaktige rest stivner ved tilsetning av vann. Produktet krystalliseres fra metanol, utbytte 7, 9 g, smp. 196-197°C.

Eksempel 23

2- acetylamino- 3~( karbometoksymetyl)- 1- metylindol

Denne forbindelse oppnås ved omsetning av 2-amino-3-(karbometoksymetyl)-1-metylindolhydroklorid og eddiksyreanhydrid ifølge metoden som beskrevet i eksempel 22, smp. 126-128°C.

Eksempel 24

2- acetamido- 3~( p- acetamidofenyl)- 1- metylindol

Denne forbindelse oppnås ved omsetning av 2-amino-3-(p-aminofenyl)-l-metylindolhydroklorid og et overskudd av eddiksyreanhydrid i nærvær av pyridin som oppløsningsmiddel, smp. 234-237°C.

Eksempel 25

2-( p- klorbenzoylimino)- l, 3, 3~ trimetylindolin

Ved omsetning av 15 g av hydrokloridet av 2-imino-l,353-trimetylindolin (smp. 271-273°C) i 100 ml pyridin og 16,3 g p-klorbenzoylklorid ved romtemperatur i 5 timer, oppnås 15,2 g av den ønskede forbindelse, k.p. 192°C/0,1 mm Hg.

Eksempler 26- 30

Under anvendelse av vesentlig samme metode som i eksempel 24, men ved å benytte passende aminoindoler og syreklorider, ble følgende forbindelser oppnådd: 26) 2-karbetoksyamino-l-metyl-3_fenylindol, smp. 159"l6l°C, fra 2-amino-l-metyl-3-fenylindolhydroklorid (smp. 159-l6l°C) og etylklorkarbonat.

27) 2-benzoylamino-l-metyl-3-fenylindol, smp. 240-242°C

fra 2-amino-l-met?yl"3-f<>>enylindolhydroklorid og benzoylklorid.

28) 2-benzoylimino-l,3,3-trimetylindolin, smp. 102-103°C,

fra 2-imino-l,3,3~trimetylindolinhydroklorid og benzoylklorid.

29) 2-(p-klorbenzoylamino)-l-metyl-3-fenylindol, smp. 245-246°C, fra 2-amino-l-metyl-3-fenylindolhydroklorid og p-klorbenzoylklorid. 30) 1-(p-klorbenzoyl)-3,3-dimetyl-2-metyliminoindolin, smp. 102-104°C, fra 333-dimetyl-2-metyliminoindolin (smp. 2l6-217°C) og p-klorbenzoylklorid.

Eksempel 31

2- acetylamino- 3~ karboksymetyl- 1- metylindol

Til en oppløsning av 3,7 g 2-acetamino-3-karbetoksymetyl-1-metylindol i 37 ml metanol og 5 ml diklormetan, tilsettes 15,5 ml IN natriumhydroksyd ved 0°C. Blandingen hensettes natten over og nøytraliseres deretter med eddiksyre hvoretter den inndampes til tørrhet i vakuum. Den oljeaktige rest opptas i fortynnet saltsyre og det faste stoffet som dannes vaskes med vann. Produktet renses ved krystallisering fra efeanol, utbytte 3j07 g, smp. 200-206°C.

Eksempler 32- 33

Under anvendelse av ialt vesentlig samme metode som angitt

i eksempel 31, ble følgende forbindelser oppnådd:

32) l-karboksymetyl-3j3-dimetyl-2-iminoindolin, smp. 263-267°C, fra hydrokloridet av det tilsvarende 1-karbetoksymetylderivat. 33) l-karboksymetyl-3-metyl-3-fenyl-2-iminoindolin, smp. 219-222°C3fra hydrokloridet av det tilsvarende 1-karbetoksymetylderivat .

Eksempel 34

3~( p- klorfenyl)- l- metyl- 2- fenylureidoindol

Til en suspensjon av 7,8 g 2-amino-3_(p-klorfenyl)-1-metylindolhydroklorid i 150 ml etylacetat, tilsettes 60 ml natriumhydroksyd under omrøring ved romtemperatur. Når det faste stoffet er for-svunnet vaskes den organiske fasen med vann og etter tørking over natriumsulfat tilsettes 3,33 ml fenylisocyanat. Blandingen holdes ved 50°C i 3 timer og blir etter tilsetning av 2 ml fenylisocyanat kokt under tilbakeløp i 3 timer. Inndampning av oppløsningsmidlet til et lite volum gir 9,5 g av det ønskede produkt som etter krystallisering ikke smelter under 300°C.

Eksempel 35

3~ fenyl- 2-( 3~ fenylureido)- indol

Denne forbindelse oppnås slik som i eksempel 34 ved omsetning av 2-amino-3-fenylindol (smp. 220-223°C) med fenylisocyanat, smp. 210-212°C.

Eksempel 36■

1- karbamylmetyl- 3, 3- dimetyl- 2- iminoindolin

Til en oppløsning av 25 ml 32% ammoniumhydroksyd og 15 ml etanol, tilsettes 4,5 g l-karbetoksymetyl-3,3_dimetyl-2-iminoindolin-hydroklorid. Etter 15 timer inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet og resten krystalliseres fra kloroform, hvilket gir 3,5 g av det ønskede produkt, smp. 167-173°C.

Eksempel 37

2- amino- 3( p- aminofeny1)- 1- metylindolhydroklorid

Denne forbindelse oppnås ved hydrogenering ved romtemperatur og atmbsfæretrykk i nærvær av 10% Pd på trekull av en etanol-oppløsning av hydrokloridet av 2-amino-l-metyl-3_(p-nitrofenyl)indol, utbytte 53%, smp. 258-26l°C.

Fremstilling av 2- acyl- l- fenylhydraziner

En generell metode for fremstilling av 2-acyl-l-fenyl-hydrazinforbindelser som anvendes som utgangsforbindelser, er følgende og er beskrevet under anvendelse av 1-fenyl-l-metyl-2-cy.kloheksanoyl-hydrazin: 1-fenyl-l-metylhydrazin (43,3 g) oppløses i 1200 ml etyleter og 53 ml trietylamin. Til denne blanding tilsettes en opp-løsning av 52 g cykloheksanoylklorid i 300 ml etyleter ved 0-5°C Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time innvinnes det faste bunn-fall ved filtrering og oppløses deretter i et tofasesystem av kloroform-.og vann. Den organiske fasen inndampes til tørrhet og den faste resten renses ved krystallisering fra etanol/vann, utbytte 75 g, smp. 141-142°C.

Følgende forbindelser fremstilles på lignende måte: 1-fenyl-l-metyl-2-(4-morfolino-butyryl)-hydrazin, olj eaktig 1-feny1-1-(2-karbetoksymetyl)-2-(2-fenylpropionyl)-hydrazin.

Smp. 93-94°C.

1-fenyl-l-benzyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 126-128°C

1,1-difenyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 176-177°C

1-fenyl-l-metyl-2-(2-fenylpropionyl)-hydrazin, smp. 128-130°C 1-fenyl-l-metyl-2-kloracetylhydrazin, smp. 75°C

1-fenyl-l-metyl-2-(2-metylbutyryl)-hydrazin, kp. 190/0,4 mm Hg 1-fenyl-l-karbetoksymetyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 91-93°C 1-fenyl-1-metyl-2-(4-karbometoksybutyry1)-hydrazin, kp. 193-196°C7

0,6 mm Hg

1-fenyl-l-metyl-2-(3-karbometoksypropionyl)-hydrazin, kp. 170°C7

0,2 mm Hg

1-fenyl-l,2-dimetyl-2-isobutyrylhydrazin, kp. 100/0,4 mm Hg 1-fenyl-l-metyl-2-(p-klorfenylacetyl)-hydrazin, smp. 149-152°C 1-fenyl-l-metyl-2-(4-ftalimido-butyryl)-hydrazin, smp. 132-137°C 1-fenyl-l-metyl-2-(p-metoksyfenylacetyl)-hydrazin, smp. 159"l60°C 1-fenyl-l-metyl-2-(m-metoksyfenylacetyl)-hydrazin, smp. 68~70°C 1-fenyl-l-karbetoksymetyl-2-(p-metoksyfenylacetyl)-hydrazin,

smp. 92-94°C

1-fenyl-1-mety1-(4-dimetylaminobutyryl)-hydrazinhydroklorid,

smp. 165-167°C

1-(p-metoksyfenyl)-1-metyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 95~97 C 1-fenyl-l-metyl-2-(4-klorbutyryl)-hydrazin - oljeaktig 1-fenyl-l-metyl-2-(5-karbometoksyvaleryl)-hydrazin, kp. 215/0,4 mm Hg 1-fenyl-l-benzyl-2-(4-karbometoksybutyryl)-hydrazin, kp. 215/0,1 mm Hg 1-fenyl-2-metyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 96-97°C

1-fenyl-l-metyl-2-cyklopentanoylhydrazin, smp. 86-88°C 1-fenyl-l-metyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 102-105°C

1-fenyl-l-metyl-2-acetylhydrazin, smp. 88-90°C

1-fenyl-1-metyl-2-propionylhydrazin, smp. 86-88°C

1-fenyl-l-metyl-2-cyklopropanoylhydrazin, smp. 100-102°C 1-fenyl-l-benzyl-2-metyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 77~78oc 1-(p-metoksyfenyl)-1-metyl-2-(4-karbometoksybutyryl)-hydrazin,

kp. 195°C70,1 mm Hg

1-fenyl-l-metyl-2-(p-nitrobenzoyl)-hydrazin, smp. 168-170°C 1-fenyl-l-karbetoksyetyl-2-isobutyrylhydrazin, smp. 71_73°C

Claims

1. Indolderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel:

samt1' deres tautomere former, hvor R er hydrogen eller metoksy; R1 er hydrogen; lavere alkyl; lavere alkyl substituert med en karboksy-, karbo(lavere alkoksy)- eller karbamylgruppe; fenyl; benzyl; lavere alifatisk acyl; benzoyl; benzoyl substituert med en halogengruppe; R2 er hydrogen, lavere alkyl, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, fenylkarbamyl, lavere alifatisk acyl, benzoyl, benzoyl substituert med en halogengruppe; R^ er halogen; lavere alkyl; lavere alkyl substituert med en gruppe valgt fra karboksy, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, halogen, amino, mSno- og di-lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl; f enyl .;substituert med en gruppe valgt fra lavere alkoksy, halogen, nitro, amino og acetamido; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; forutsatt at når samtidig R-^ er hydrogen, metyl, fenyl, benzyl, acetyl eller benzoyl, R2 er ;.\ hydrogen, lavere alkyl eller acetyl, R^ er lavere alkyl eller fenyl, må R^ være forskjellig fra hydrogen og metyl; eller R^ og R^ sammen med det tilstøtende karbonatom danner en 5-6-leddet alicyklisk ring; samt addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, R^ er hydrogen, lavere alkyl og fenyl; R2 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alifatisk acyl eller benzoyl; Rj og R^ sammen med de tilstøtende karbonatomer danner en cykloheksanring.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2'-imino-1'-metyl-spyro(cykloheksan-1,3'-indolin) hydroklorid.

4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse med formelen:

hvor R er hydrogen eller metoksy; R^ er lavere alkyl; R2 er hydrogen eller lavere alkyl; R^ er halogen, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med en gruppe valgt fra karboksy, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, halogen, amino, mono- og di-lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl substituert med en gruppe valgt fra lavere alkoksy, halogen, nitro, amino og acetamido; R^ er hydrogen eller lavere alkyl, eller R^ og R^ sammen med det tilstøtende karbonatom danner en 5~ 6-leddet alicyklisk ring.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av nye indolderivater med formelen:

samt deres tautomere former, hvor R er hydrogen eller metoksy; R^ er hydrogen; lavere alkyl; lavere alkyl substituert med en karboksy-, karbo(lavere alkoksy)- eller karbamylgruppe; fenyl; benzyl; lavere alifatisk acyl; benzoyl; benzoyl substituert med en halogengruppe; R2 er hydrogen, lavere alkyl, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, fenylkarbamyl, lavere alifatisk acyl, benzoyl, benzoyl substituert med en halogengruppe; R^ er halogen; lavere alkyl; lavere alkyl substituert med en gruppe valgt fra karboksy, karbo(lavere alkoksy), karbamyl, halogen, amino, mono- og di-lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl; fenyl substituert med en gruppe valgt fra lavere alkoksy; halogen, nitro, amino og acetamido; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; forutsatt at når samtidig R^ er hydrogen, metyl, fenyl, benzyl, acetyl eller benzoyl, R2 er hydrogen, lavere alkyl eller acetyl, R^ er lavere alkyl eller fenyl, må R^ være forskjellig fra hydrogen og metyl; eller R^ og R^ sammen med det tilstøtende karbonatom danner en 5-6-leddet alicyklisk ring» samt deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert veda) oppvarmning ved en temperatur mellom ca. 10 og ca. 150°C i et tidsrom varierende fra noen minutter til 5~7 timer, i et organisk inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgr fra POCl^ , PCl^, PBr^ , PCl^, trifenylfosfin-karbon-tetrakloridblandinger og fosgen, av en hydrazinforbindelse med formelen:

hvor R er hydrogen eller metoksy; er hydrogen; lavere alkyl; lavere alkyl substituert med en karbo(lavere alkoksy)gruppe; fenyl; og benzyl; og R2 er hydrogen eller lavere alkyl; R^ er halogen; lavere alkyl; lavere alkyl substituert med en gruppe valgt fra karbojjlavere alkoksy), halogen, amino, mono- og di-lavere alkylamino, ftalimido og morfolino; fenyl; fenyl substituert med en gruppe valgt fra lavere, alkoksy, halogen og nitro; R^ er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at når samtidig R-^ er metyl, fenyl eller benzyl, R2 er lavere alkyl, R^ er lavere alkyl eller fenyl, er R^ forskjellig fra hydrogen og metyl; eller R og R^ sammen med det tilstøtende karbonatom danner en 5~ 6-leddet alicyklisk ring; og b) når R^ i forbindelsen I skal være lavere alifatisk acyl, benzoyl eller substituert benzoyl og/eller R2 skal være karbo(lavere alkoksy), lavere alifatisk acyl, benzoyl, substituert benzoyl, karbamyl eller fenylkarbamyl, omsettes forbindelsene oppnådd ifølge trinn a) hvor R^ og/eller R2 er hydrogen, med en-forbindelse valgt fra (1) (lavere alkoksy)karbonylhydroklorider,

(2) lavere alifatiske syrer, benzoesyre og substituerte benzoesyrer, klorider eller anhydrider, (3) isocyansyre (4) fenylisocyanat; . c) når R-^ og/eller R^ i en forbindelse med formel I skal være et lavere alkylradikal "substituert med karboksy eller karbamyl, underkastes forbindelsen med formel I oppnådd ifølge trinn a) hvor R-^ og/eller R^ er et lavere alkylradikal substituert med karbo (lavere alkoksy), for alkalisk hydrolyse eller omsetning med ammoniumhydroksyd i lavere alkanol; d) når i en forbindelse med formel I skal være fenyl substituert med amino eller acetamido, hydrogeneres den tilsvarende forbindelse oppnådd ifølge trinn a) hvor R^ er fenyl substituert med nitro, og den således oppnådde forbindelse omsettes med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller 2'-imino-1'-metyl-spyro(cykloheksan-1,3'-indolin)hydroklorid.