DE2442667A1 - Neue indolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel - Google Patents

Neue indolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

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DE2442667A1
DE2442667A1 DE2442667A DE2442667A DE2442667A1 DE 2442667 A1 DE2442667 A1 DE 2442667A1 DE 2442667 A DE2442667 A DE 2442667A DE 2442667 A DE2442667 A DE 2442667A DE 2442667 A1 DE2442667 A1 DE 2442667A1
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Giorgio Winters
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
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Description

RECHTSANWALTS DR. JUR. DIPL-CHfM. WAIT« EEfI ALFRED HuSPrENtR
DR. JUR. DIP;..-CflEM H.-J. WOLPP dr. JUR. Hans c:i«. bgil
023 FRANKFUKTAM MAJN-HQCHSf
Ai*U>lS18AS3» StI
Unsere Nr. 19 I41|4 F/La
Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
Neue Indolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue, pharma- Λ
kologisch wirksame Indolderivate der allgemeinen Formel
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in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe;
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedereAlkylgruppe, welche mit einer Carboxy-, Carbo-(niedrig-alkoxy)- oder .Carbamylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Benzyl-, niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl- oder eine mit einem Halogenatom substituierte Benζoylgruppe;
Rp ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Carbo-(niedrigalkoxy)-, Carbamyl-, Phenylcarbamyl-, niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl- oder mit, einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe;
R_ ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, eine mit einer ' Carboxy-, Carbo-(niedrig-alkoxy)-, Carbamyl-, Amino-, Mono- oder Di-niedrig-alkylamino-, Phthalimido- oder Morpholinogruppe oder einem Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder eine mit einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Acetamidrogruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten; -~
Rj. ein Wasserst off atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, wobei, wenn R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Acetylgruppe, und R, eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten, Rj. kein Wasserstoff und keine Methylgruppe ist; oder
R., und Rj. zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5~ bis 6-gliedrigen alicyclischen Ring bedeuten-;
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie
Arzneimittel.
Im Vorliegenden wird unter dem Begriff "niedere Alkylgruppe" und unter dem Begriff "niedere Alkoxygruppe" bezüglich des Alky!teils ein Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen ver-
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standen, wie z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylrest; unter dem Begriff "Halogen" wird ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom verstanden, während unter dem Begriff "niedere aliphatische Acylgruppe" ein Alkanoylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, z.B. ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und iso-Butyrylrest.
Es liegt auf der Hand, daß, wenn R und/oder R^ ein Wasserst off atom darstellen, folgende tautomere Formen der erfindungsgsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I infolge Wanderung des Wasserstoffatoms an den Aminostickstoff auftreten können:
(la) 3H-Indol
(Ib) I1
IH-Indol
Diese Tautomeren fallen, ebenfalls wie die Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia und Ib mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren, unter den Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine beträchtliche entzündungshemmende und das Zentralnervensystem dämpfende Wirksamkeit auf; überdies sind einige Vertreter dieser Klasse brauchbare Zwischenprodukte zur Synthese neuer, pharmakologisch wirksamer heterozyklischer Derivate, wie z.B. der 3,1I-Dihydro-pyrido-£2,3-i53~indol~2(3H)-one.
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Eine bevorzugte Verbindungsgruppe umfaßt diejenigen
Derivate der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere aliphatische Acyl- oder Befeoylgruppe, und R, und Rj. zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclohexanring darstellen. Unter dieser Verbindungsgruppe sind die bevorzugtesten Verbindungen diejenigen, bei denen R1 eine Methylgruppe und Rp ein ^Wasserstoffatom sind. Repräsentative Verbindungen dieser .Gruppe besitzen neben entzündungshemmenden Eigenschaften auch eine bemerkenswerte analgetische Wirksamkeit.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R1, R2, R- und Rj. die zuvor genannte Bedeutung besitzen, als Wirkstoffe.
Da einige der Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Indole der allgemeinen Formeln I, Ia und Ib eine bemerkenswerte entzündungshemmende Eigenschaft aufweisen, ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formel II
II
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe; R1 eine niedere Alkylgruppe; R? ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, welche mit einer Carboxy-/ Carbo-(niedrig-alkoxy)-, Carbamyl-, Amino-, Mono- oder Di-niedrig-alkylamino-, Phthalimido- oder Morpholinogruppe oder mit einem Halogenatom substituiert 'ist., oder eine mit einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Acetamidogruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe; R11 ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe, bzw. R, und R1^ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen alicyclischen Ring bedeuten.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist im wesentlichen dem von A.N. Kost et al. in Dokl. Akad. Nauk. SSSR, Bd. 200 (2), S. 3^2, (197D (vgl. CA. Bd. 76, 3*1047^) beschriebenen Verfahren analog, nach/dem einige Vertreter der Verbindungsklasse, bei der einer der Substituenten R, oder Rj. ein Wasserstoffatom, und der andere eine Phenyl- oder niedere Alkylgruppe ist, hergestellt wurden. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen in einer dem Fischer-Ringschluß ähnlichen Zyklisierung der l-Phenyl-2-acylhydrazine der allgemeinen Formel II nach dem folgenden Reaktionsschema:
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eine worin R ein Wasserstoffatom oder/Methoxygruppe;
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, mit einer Carbo-(niedrig-alkoxy)-gruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe; R- ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, welche mit einer Carbo-(niedrig-alkoxy)-,
Amino-, Mono- oder Di-niedrig-alkylamino-, Phthalimido-
em
oder Morpholinogruppe oder ein/Halogenatom substituiert ist;
eine Phenyl- oder eine durch eine niedere Alkoxy- oder
Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe
bedeuten;
Rjj ein Wasserstoffatom oder eine niedex^ Alkylgruppe darstellt, wobei, wenn R1 eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, und R, eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe sind, R1. kein Wasserstoffatom und keine Methyl- }
gruppe i3t; oder worin
R, und Rj. zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen
5~ bis 6-gliedrigen alizyklischen Ring bedeutet.
Aufgrund des obigen ReaktionsSchemas ist es offensichtlich, daß die meisten Verbindungen, welche unter die allgemeine Formel I fallen, direkt durch Ringschluß eines geeigneten Acylhydrazinderivates erhalten werden können. Wenn jedoch gemäß diesem Reaktionsschema ein Indolderivat erhalten wird, worin R^ und/oder R2 Wasserstoffatome sind, kann dieses nach herkömmlichen Verfahren in eine Verbindung übergeführt werden, welche unter die allgemeine Formel I fällt.
In der Praxis wird der Ringschluß ausgeführt, indem man ein zuvor ausgewähltes Hydrazin II mit einem Kondensationsmittel versetzt und dann das Gemisch während wenigen Minuten bis zu 5 bis 7 Stunden auf einer Temperatur von etwa 10° bis
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150°C hält. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen, inerten Lösungsmittels, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Benzol, Chloroform, Toluol, Xylol oder dergleichen durchgeführt, oder anstelle des organischen Lösungsmittels kann auch ein Überschuß an dem gleichen Kondensationsmittel angewandt werden. Das Kondensationsmittel kann in einer Menge verwendet werden, die zwischen etwa einem molekularen Verhältnis bis zu einem großen Oberschuß bezüglich des Hydrazins schwankt. Verbindungen wie POCl,, PCI,., PBr,, PCI,, Gemische von Tripheny!phosphin und Tetrachlorkohlenstoff sowie Phosgen können vorteilhafterweise als Kondensationsmittel benutzt werden. Die rohen Endprodukte der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, substituierte niedere Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, und R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, werden in der Regel direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration als Hydrohalogenide oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstandes mit einem niederen Alkanol oder einem Gemisch von Äthyläther mit einem niederen Alkanol erhalten. Durch Kristallisation aus Üblichen Lösungsmitteln werden die reinen Verbindungen erhalten.
Die Derivate der Formel I, worin R^ eine niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe und/oder Rp eine Carbo-(niedrig-alkoxy)-, niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl-, substituierte Benzoyl-, Carbamyl- oder PhenyΙο arbamylgruppe sind, werden aus den entsprechenden Analoga/ in denen R1 und/oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch einfache AcyljLerungs- oder Carbamylierungsverfahren hergestellt, wie z.B. durch Umsetzung mit SäureChloriden oder -anhydriden, bzw. mit Isocyansäure oder Phenylisocyanat. Die Verbindungen, in denen die Reste R1 oder R einen Substituenten wie eine Carboxy- oder Carbamylgruppe ent-
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halten, können auch aus den entsprechenden Carbalkoxyderivaten durch alkalische Hydrolyse bzw. durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxid in niederen Alkanolen hergestellt werden. Die Verbindungen, in denen R, einen mit einer Amino- oder Acetamidogruppe substituierten Phenylrest bedeuten, werden durch katalytische Hydrierung der Nitroanalogen und durch Acetylierung der demgemäß erhaltenen Aminoverbindungen mit Acetylchlorid oder -anhydrid hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen l-Phenyl-2-acyl-hydrazine II sind neu oder in der Literatur bereits beschriebene Verbindungen, welche durch Acylierung der entsprechenden Hydrazine hergestellt werden können.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Indolderivate wird durch den Carraghenin-Oedem-Test bei Ratten nachgewiesen. In repräsentativen Versuchen riefen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosierungen von etwa 1/5 bis etwa 1/10 ihrer LD,-0-Werte eine beträchtliche Verminderung des induzierten Oedems hervor, die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung des orale Dosis Verminderung LD150, oral,
Beispiels Nr. bei Ratten des Oedems Ratten
(mg/kg) (X) (mg/kg)
9 100
200		 30
Ul		 >1000
13 8
20		 *5
60		 100
28 100
200		 35
15		 >1000
31 200 33 >1000
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überdies wurde nachgewiesen, daß die auf ihre analgetische Wirksamkeit hinsichtlich der Schmerzschwelle des entzündeten Rattenfußes (vgl. L.O. Randall und J.J. Selitto: Arch. int. pharmacodyn, 1957, Nr. 4, S. il09 - 419) getestete Verbindung des Beispiels 13 25mal so aktiv wie Acetylsalicylsäure war.
In folgender Tabelle ist die prozentuale Hemmungswirkung von repräsentativen Verbindungen der Formel II beim Carraghenin-Oedem-Test zusammengestellt.
Verbindung
orale Dosis Verminderung bei Ratten des Oedems (mg/kg) (?)
LD50, oral, Ratten (mg/kg)
1-Pheny1-1-methy1-2-cyclo-hexanoyl-hydrazin 50 1-Pheny1-1-methy1-2-acetylhydrazin 50
1-Pheny1-1-methy1-2-isobutyrylhydrazin 50
1-Pheny1-1-methy1-2-propionylhydrazin 50
1-Pheny1-l-methyl-2-(Ί-phthalimido-butyryl)-hydrazin 200 1-Pheny1-1-methy1-2-cyclopentanoylhydrazin 50 1-Pheny1-1-methy1-2-eyelopropanoylhydrazin* 50 1-Pheny1-1-methy1-2-(2-methylbutyryD-hydrazin 100 l-(p-Methoxyphenyl)-l-methyl-2-isobutyrylhydrazin 50
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37 57 36 30
28 37 35 140
30
500 500 500 500
500
500
>1000
500
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen, wie z.B. oral, rektal oder intramuskulär, verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist die bevorzugteste. Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln, Granalien, Syrups, Elixiren oder Lösungen formuliert.
Die Zusammensetzungen zur oralen Anwendung können eine oder mehrere herkömmliche Hilfsmittel, wie z.B. Süßungsmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Überzugs- und Konservierungsmittel, enthalten, um ein elegantes und wohlschmeckendes Präparat zur Verfügung zu haben. Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, z.B. inerten Streckmitteln, wie Kaliumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und den Zerfall fördernde Mittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, wie z.B. Stärke, Gelatine, Gummiarabicum und Polyvinylpyrrolidon, sowie Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet oder nach bekannten Verfahren beschichtet sein, um einen Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern, so daß langwirkende Zusammensetzungen zur Verfügung stehen. Syrups, Elixire und Lösungen werden auf bekannte Weise formuliert. Zusammen mit dem Wirkstoff können sie Suspensionsmittel, wie z.B. Methylcellulose., Hydroxyäthylcellulose, Tragant sowie Natriumalginat, Benetzungsmittel, wie z.B. Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, sowie übliche Konservierungs-, Süßungs- und Puffermittel enthalten.
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Eine Kapsel oder eine Tablette kann den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Streckmittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, Kalciumphosphat oder Kaolin, enthalten.
Zur rektalen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Suppositorien im Gemisch mit herkömmlichen Vehikeln, wie z.B. Kakaobutter, Wachs, Getan oder PoIyoxyäthylenglycolen und deren Derivaten, verabreicht.
Obgleich der orale und rektale Verabreichungsweg für die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt wird, können auch, andere Verabreichungswege, wie z.B. die intramuskuläre Verabreichung, angewandt werden. Der Wirkstoff wird dann in injizierbare Dosierungsformen einverleibt. Derartige Zusammensetzungen werden in bekannter Weise formuliert; sie können geeignete Dispergierungs- oder Befeuchtungsmittel sowie Suspensionsmittel oder Puffer enthalten, welche identisch oder ähnlich den zuvor erwähnten Stoffen sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können auch in Form ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze verabreicht werden.
Derartige Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen, aus denen sie durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure leicht hergestellt werden können. Beispiele für derartige Salze sind die Mineralsäuresalze, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, sowie Salze organischer Säuren, wie z.B. das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Maleat, Tatrat, Methansulfonat, sowie Cyclohexylsulfonat.
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Die Dosierung des Wirkstoffes bei der Verwendung zur Bekämpfung entzündlicher oder schmerzhafter Zustände bei Säugetieren kann in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung und der Schwere des zu behandelnden Zustandes schwanken. In der Regel werden gute Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen I und II in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg des Körpergewichtes verabreicht werden, wobei sie vorzugsweise in einer verteilten Dosis 2 bis 6mal pro Tag verabreicht werden. Die zu diesem Zweck brauchbaren Dosierungsformen enthalten in der Regel etwa 5 bis etwa mg Wirkstoff im Gemisch mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Streckmittel.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung näher: Beispiel 1 l~Methyl~3-morpholinoäthyl-2-iminoindolin-dihydrochlorid
12 g l-Phenyl-l-methyl-2-(4-morpholino-butyryl)-hydrazin wurden mit 36 ml POCl- vermischt und während 25 Minuten auf 90°C erwärmt.
Das überschüssige POCl, wurde abgetrieben, und der Rückstand durch Kristallisation aus Methanol gereinigt. Ausbeute: 8g (56 *); Schmelzpunkt: 275 bis 278°C.
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Nr. ι
Endprodukt;		 Beispiele 2 - *l PCl5 1
-2-iminoindolin- Ausgangs-Hydrazin Kondensations-
Beispiel hydroChlorid mittel und Mol
verhältnis zur
2 Hydrazin-Kom-
l-Methyl-3-chlor- - ponente
3 l-Phenyl-l-methyl-2- PCLc 1
cn
ο		 1-Carbäthoxymethyl- chloracetyl-
co
αο		 3,3-dimethyl- l-Phenyl-l-carbätho-iPClj. 1
xymethyl-2^-isobuty-
—* l-Methyl-3-(2- ryl-
cn carbo-methoxy- 1-Phenyl-l-methyl-
äthyl- 2-(Ί-carbomethoxy-
butyryl)-
Lösungs- Temp. Zeit Aus- P. mittel (0C) (Std.) beute (0C)
CO
Benzol 50 1 36 217-250
(Zers-)
Benzol 80 0,6 35 218-219 <
Benzol 60 0,5 85 2O6(Zers.)
Beispiele 5 - 21
Nach dem Verfahren der vorherigen Beispiele wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;
5. 3-Carbomethoxymethyl-2-iInino-l-methylindolin-hydrochlorid; P. = 251- 253°C (Zers.)
6. 2-Amino-3-(p-chlorphenyl)-l-methylindol-hydrochlorid; F. 5 230 - 26O°C (Zers.)
7. 2-Imino-l-methyl-3-(2-phthalimido-äthyl)-indolin- t hydrochlorid; P. = 258 - 267°C (Zers.)
8. 2-Amino-3-(p-anisyl)-l-methylindol-hydrochlorid; P. = 232°C
9. 2-Amino-3-(m-anisyl)-l-methylindol-hydrochlorid; P. = 239- 2IiI0C (Zers.)
10. 3-(p*-Anisyl)-l-carbäthoxymethyl-2-aminoindol-hydrochlorid; P. = 215 - 216°C (Zers.)
11. 3-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-imino-l-methylindol-indihydrochlorid; P. = 235 - 2100C ( die Verbindung kristallisiert mit 0,5 Mol Wasser)
12. 3-(2-Chloräthyl)-2-imino-l-methylindolin--hydrociirorid; P. = 223 - 226°C;
13. 2f-Imino-lf-methyl-spiro-(cyclohexan-i,3'-indolin)-hydrochlorid; P. = 351°C
Ik. l-(2-Carbäthoxymethyl)-2-imino-3-niethyl-phenylindolinhydrochlorid; P. = 231* - 235°C 509811/1 15A
15· 3-(3-Carbomethoxypropyl)-2-imino-l-methylindolinhydroChlorid; F. = 205 - 210°C;
16. l-Benzyl-3-(2-carbomethoxyäthyl)-2-iminoindolin-hydrochlorid; F. = 226 - 228°C (Zers.); .
17. 3-(3-Chlorpropyl)-l-methyl-2-iminoindolin-hydrochlorid; F. = 229 - 231°C.
18. 2-Imino-ll-methyl-spiro(cyclopentan-l,3l-indolin)-hydrochlorid; F. = 325 - 33O°C.
19. 2- Amino^-carbomethoxyäthyl-S-methoxy-l-methylindolhydrochlorid; F. = 230 - 231°C;
20. 2-Amino-l-methyl-3-(p~nitrophenyl)-indol-hydrochlorid; F. = 230 - 235°C;
21. l-Carbomethoxyäthyl-3»3-dimethyl-2-imnoindolinhydrochlorid; F. = 177 - l8l°C;
Andere Derivate, welche nach dem gleichen Verfahren, wie es zur Herstellung der zuvor genannten Verbindungen benutzt wurde, herstellbar sind, sind folgende:
2'-Imino-ll-phenyl-spiro-(cyclohexan-ll,3'-indolin)-
hydrochlorid;
2'-Imino-spiro-(cyclohexan-l',3'-indolin)-hydrochlorid und
S^-I&äthyl-l-methyl^-indnoindolin-hydrochlorid.
Beispiel 22 2-Acetylimino-3-(p-chlorphenyl)-l-methylindol
10 g 2-Amino-3-(p-chlorphenyl)-l-methylindol-hydrochlorid
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in 80 ml Pyridin wurden unter Rühren bei 20 bis 25°C mit 5»*♦ ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 5 Stunden wurde das Pyridin im Vakuum bei *IO bis ^5 C abgetrieben, und der ölige Rückstand verfestigte sich mit Wasser. Das produkt wurde aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 7,9 g; P. = 196 - 197°C
Beispiel 23
2-Acetylamino-3-(carbomethoxymethyl)-l-methylindol
Die Verbindung wurde durch Umsetzung von 2-Amino-3~ (earbomethoxymethyl)-l-methylindol-hydrochlorid mit Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 22 erhalten; P. = 126 - 128°C.
Beispiel 24
2-Acetamido-3-(p-acetamidophenyl)-l-methylindol
Die Verbindung wurde durch Umsetzung von 2-Amino-3-(p-aminophenyl)-l-methylindol-hydrochlorid mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin als Lösungsmittel erhalten; P. = 231» - 237°C
Beispiel 25
2-(p-Chlorbenzoylimino)-l,3,3-trimethylindolin
Die Verbindung wurde durch Umsetzung von 15 g 2-Imino-1,3,3-trimethylindolin-hydrochlorid (P. = 271 - 273°C) in 100 ml Pyridin mit 16,3 g ρ-ChlorbenzoylChlorid bei Raumtemperatur während 5 Stunden mit einer Ausbeute von 15,2 g erhalten; Kp. = 192°C/O,1 Torr.
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Beispiele 26 - 30
Nach dem praktisch gleichen Verfahren des Beispiels 25» wobei jedoch die entsprechenden Aminoindole und Säurechloride verwendet wurden, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
26. 2-Carbäthoxyamino-l-πlethyl-3-phenylindol, F.-> s 159 aus 2-Amino-l-methyl-3-phenylindol-hydrochlorid
(P. = 159 - l6l°C) und Xthyl-chlorcartaonat;
27. a-Benzoylamino-l-methyl-S-phenylindol, P. = 21IO - 2420C, aus 2-Amino-l-methyl-3-phenylindol-hydrochlOΓίd und Benzoylchlorid;
28. 2-Benzoylimino-l,3,3-trimethylindolin, P. = 102 - 103°C, aus 2- Iraino-l,3,3-trimethylindolin-hydrochlorid und
Benzoylchlorid;
29. 2-(p-Chlorbenzoylamino)-l-methyl-3-phenylindol,
F. = 245 - 246°C, aus 2-Amino-l-methyl-3-pπenylindolhydrochlorid und p-Chlorbenzoylchlorid;
30. 1-(p-Chlorbenzoyl)-3,3-dimethyl-2-methylirainoindolin, P. = 102 - 1OiJ0C, aus 3,3-Dime thy 1-2-me thy liminoindolin (P. = 216 - 217°C) und p-Chlor_Jbenzoylchlorid.
Beispiel 31 2-Acetylamino-3-"carboxymethyl-l-methylindol
Bei 0°C wurde eine Lösung von 3»7 g 2-Acetamino-3-caräthoxymethyl-1-methylindol in 37 ml Methanol und 5 ml Dichlor-
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methan mit 15,5 ml einer 1-n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, mit Essigsäure neutralisiert und sodann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgenommen,und der gebildete Peststoff wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute: 3,07 g; P. = 200 - 2O6°C.
Beispiele 32 - 33
Nach praktisch dem gleichen Verfahren des Beispiels 31 wurden folgende Verbindungen erhalten:
32. l-Carboxymethyl-3,3-dimethyl-2-iminoindolin, P. = 267°C, aus dem Hydrochlorid des entsprechenden 1-Carbäthoxymethy!derivates;
33· 1-Carboxymethy1-3-methy1-3-pheny1-2-iminoindolin,
P. = 219 - 2220C, aus dem Hydrochlorid des entsprechenden 1-Carbäthoxymethylderivates.
Beispiel 34 3-(p-Chlorphenyl)-l-methyl-2-phenylureidoindol
Eine Suspension von 7,8 g 2-Amino-3-(p-chlorphenyl)-1-methyl-indol-hydrochlorid in 150 ml Methylacetat wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit Natriumhydroxid versetzt. Nach Verschwinden des Feststoffes wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, und nach Trocknen über Natriumsulfat wurden 3,33 ml Phenylisocyanat zugegeben. Das Ge-
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misch wurde bei 50°C 3 Stunden lang gehalten, und sodann wurde es nach Zugabe von 2 ml Phenylisocyanat 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bis auf ein kleines Volumen wurden 9*5 g der gewünschten Verbindung erhalten, welche,nach Kristall:
schmolz.
Beispiel 35
3-Pheny1-2-(3-phenylureido)-indol
Kristallisieren, bis zu einer Temperatur von 300°C nicht
Die Verbindung wurde nach dem Beispiel 3 ^ durch Umsetzen von 2-Amino-3-phenylindol (P. = 220 - 223°C) mit Phenylisocyanat erhalten; P. = 210 - 212°C.
Beispiel 36
1- Carbamylmethyl-3»3-dimethyl-2-iminoindolin
Eine Lösung von 25 ml 32 !igen Ammoniurahydroxid und 15 ml Äthanol wurde mit ^,5 g l-Carbäthoxymethyl-S^-diraethyl-2-iminoindölin-hydrochlorid versetzt. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Chloroform kristallisiert, wobei 3»5 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von l67 -- " 173°C erhalten wurden.
Beispiel 37 2-Amino-3-(p-aminophenyl)-l-methylindol-hydrochlorid
Die Verbindung wurde durch Hydrierung einer äthanolischen Lösung von 2-Amino-l-methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol-.
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hydrochlorid bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle erhalten. Ausbeute: 53 %i F. = 258 - 26l°C.
Herstellung der 2-Acyl-l-pheny!-hydrazine
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen 2-Acyl-l-phenyl-hydrazine ist folgende, welche anhand von l-Phenyl-l-methyl-2-cyclohexanoylhydrazin beschrieben wird:
Ό» 3 g 1-Phenyl-l-methylhydrazin wurden in 1200 ml Xthylather und 53 ml Triäthylamin gelöst. Dieses Gemisch wurde bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von 52 g Cyclohexanoylchlorid in 300 ml Äthyläther versetzt. Nach Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde der ausgefällte Peststoff abfiltriert und sodann in einem 2-Phasen-System Chloroform/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde durch Kristallisation aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch gereinigt. Ausbeute: 75 g; P. =
Folgende Verbindungen wurde, auf gleiche Weise hergestellt:
1- Phenyl-l-methyl-2-(1»-morpholino-butyryl)-hydrazin, ölige Flüssigkeit;
l-Phenyl-l-(2-carbäthoxynethyl)-2-(2-phenylpropionyl)-hydrazin, F. = 93 - 91J0C;
l-Phenyl-l-benzyl-2-isobutyryl-hydrazin, F. = 126 - 128°C; !,l-Diphenyl-2-isobutyryl-hydrazin, F. = 176 - 177°C; l-Phenyl-l-methyl-2-(2-phenylpropionyl)-hydrazin,F. = 128 1300C;
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- .21 -
l-Phenyl-l-methyl-Z-chloracetyi-hydrazin, P. = 75°C; l-Phenyl-l-methyl-2-(2-methylbutyryl)-hydrazin, Kp.= 1900C/ 0,4 Torr.;
l-Phenyl-l-carbäthoxymethyl-2-isobutyryl-hydrazin, F1. = 91 · 93°C; -. « .
l-Phenyl-l-methyl-2-(il-carbomethoxybutyryl)-hydrazin, Kp. = 193 - 196°C/O,6 Torr;
l-Phenyl-l-methyl-2-(3-carboraethoxypropionyl)-hydrazin, Kp..= 17O°C/O,2 Torr;
l-Phenyl-l^-dimethyl-^-i.sobutyryl-hydrazin, Kp. = 1000C/
0,i» Torr;
1-Phenyl-l-methy1-2-(p-chlorphenylacety1)-hydrazin,
P. = 149 - 152°C;
l-Phenyl-l-methyl-2-(1l-phthalimido-butyryl)-hydrazin>
P. = 132 - 137°C;
l-Phenyl-l-methyl-2-(p-methoxyphenylacetyl)-hydrazin,
P. = 159 - 1600C; · .
l-Phenyl-l-methyl-2-(m-methoxyphenylacetyl)-hydrazin,
P. = 68 - 70°C;
l-Phenyl-l-carbäthoxymethyl-2-(p-methoxyphenylacetyl)-
hydrazin, P. = 92 - 9^0C;
l-Phenyl-l-methyl-C^-dimethylaminobutyryD-hydrazin-
hydroehlorid, P. 165 - l67°C;
l-(p-Methoxyphenyl)-l-methyl-2-isobutyryl-hydrazin,
P. = 95 - 97°C;
l-Phenyl-l-raethyl-2-(i»-chlorbutyryl)-hydrazin, ölige
Flüssigkeit;
l-Phenyl-l™methyl-2-(5-carbpmethoxyvaleryl)-hydrazini
Kp. 215°C/O,i» Torr;
l-Phenyl-l-benzyl-2-(4-carbomethoxybutyryl)-hydrazin,
Kp. = 215°C/O,1 Torr; ■
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l-Phenyl-2-methyl-2-isobutyryl-hydrazin, P. = 96 - 97°C; l-Phenyl-l-raethyl-2-cyclopentanoyl-hydrazin, P. = 86- 880C; l-Phenyl-l-methyl-2-isobutyryl-hydrazin, P. = 102 - 105°C; l-Phenyl-l-methyl-2-acetyl-hydrazin, P. = 88 - 900C; l-Phenyl-l-methyl-2-propionyl-hydrazin, P. = 86 - 880C; l-Phenyl-l-methyl-2-cyclopropanoyl-hydrazin, P. = 100 - 1020C; l-Phenyl-l-benzyl^methyl^-isobutyryl-hydrazin, P. = 77 78°C;
1-(p-Methoxyphenyl)-l-methy1-2-(^-carboraethoxybutyryl)-hydrazin, Kp. = 195°C/O,1 Torr;
lTPhenyl-l-methyl-2-(p-nitrobenzoyl)-hydrazin, P. = 168 170°C;
l-Phenyl-l-carbäthoxyäthyl-2-isobutyryl-hydrazin, P. = 71 - 73°C
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Claims (1)

  1. R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere, mit einer Carboxy-, Carbo-(niedrig-alkoxy)- oder Carbamy!gruppe substituierte Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, niedere aliphatisch© Acyl-, Benzoy1- oder mit einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe;
    R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Carbo-(niedrigalkoxy)-, Carbamyl-, Phenylcarbamyl-, niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl- oder mit einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe;
    R, ein Halogenatom, eine niedere Alky!gruppe, eine niedere, mit einer Carboxy-, Carbo-(niedrig-alkoxy)-, Carbamyl-, Amino-, Mono- oder Di-niedrig-Alkylamino-, Phthalimido- oder MorphoIinogruppe oder einem Halogenatom substituierte Alky!gruppe, eine Phenyl-, oder eine mit einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Acetamidogruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten;
    R ι. ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alky lgruppe darstellt, wobei, wenn R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom^eine niedere Alkyl- oder Acetylgruppe, und R,
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    eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe sind, R1. kein Wasserstoffatom und keine Methylgruppe bedeutet; oder worin
    R, und Rj, zusammen mit dem benachbarten Wasserst off atom einen 5- oder 6-gliedrigen alizyklischen Ring darstellen;
    und ihre Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauchbaren
    Säuren.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom,
    R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Phenylgruppe ;
    Rp ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere aliphatische Acyl- oder eine Benzoylgruppe; und
    Rp und R, zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Cyclohexanring bedeuten.
    3. 2l-Imino-l'-methyl-spiro-(cyclohexan-l,3l-indolin)-hydrochlorid, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
    Ί. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und deren tautomeren Formen, wobei R, R1, R2, R, und R2. die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und de«ren Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 1500C während wenigen Minuten bis zu 5 bis 7 Stunden in einem organischen inerten Lösungsmittel in Gegenwart von POCl,, PCI,., PBr , PClx , . Gemischen von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff odeqPh-osgen als Kondensationsmittel ein Hydrazid der allgemeinen Formel II
    N-N-CO-CH 'n'
    5 0 9 811/11SU
    erwärmt, in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe;
    R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere, mit einer Garbo-(niedrig-alkoxy)-gruppe substituierte Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe;
    R0 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
    R, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere, mit einer Carbo-(niedrig-alkoxy)-, Amino-, Mono- oder Di-niedrig-alkylamino-, Phthalimido- oder Morpholinogruppe oder einem Halogenatom substituierte Alkylgruppe, eine Phenyl- oder eine mit einer niederen Alkoxy- oder Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten;
    R11 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, wobei, wenn R1 eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, und R_ eine niedere Alkyl- '
    oder Phenylgruppe sind, R1. kein Wasserstoff atom und keine 'Methylgruppe ist; oder R, und R1. zusammen mit dem benachharten Wasserstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen alizyklischen Ring darstellen; und daß man
    b) wenn in der Verbindung I R1 eine niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe und/ oder R2 eine Carbo-(niedrig-alkoxy)-, niedere aliphatische Acyl-» Benzoyl-, substituierte Benzoyl-, Garbamyl- oder Phenylcarbamylgruppe sein soll, die in Stufe a) erhaltenen Verbindungen, bei denen R1 und/oder R- ein Wasserstoffatom ist, mit (l)(niedrig-Alkoxy)-carbonylchloridens (2) niederen aliphatischen Säuren^ mit Benzoesäure oder substituierten Benzoesäuren, -Chloriden oder -anhydride^ (3) isocyansäure oder (k) Phenylisocyanat umsetzt;
    c) wenn in Verbindung I R1 und/oder R3 eine niedere Alkylgruppe, welche mit einer Carboxy- oder Carbamylgruppe substituiert ist9 sein soll, die in Stufe a) erhaltene
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    Verbindung, bei der R und/oder R, eine niedere Alkylgruppe, welche mit einer Carbo-(niedrig-alkoxy)-gruppe substituiert ist, der alkalischen Hydrolyse oder einer Umsetzung mit Ammoniumhydroxid in einem niederen Alkanol unterwirft; oder daß man
    d) wenn eine Verbindung I erhalten werden soll, bei der R, eine mit einer Amino- oder Acetamidogruppe substituierte Phenylgruppe ist, die entsprechende in Stufe a) erhaltene Verbindung, bei der R, eine mit einer Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe ist, hydriert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung mit Essigsäurechlorid oder -anhydrid umsetzt.
    5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1.
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel II
    N-N-CO-CH II
    I ^ D
    R 3
    12
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe; R1 eine niedere Alkylgruppe; Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R, ein Ha'logenatom, eine rsiedere Alkylgruppe, eine niedere, mit einer Carboxy-, Carbo-(niedrig-alkoxy)-, Carbamyl-, Amino-, Mono- oder Di-niedrig-alkylamino-, Phthalimido- oder Morpholinogruppe oder einem Halogenatom substituierte Alkylgruppe, eine
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    mit einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino- öder Äcetamidogruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe; R1. ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe, oder R, und R11 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5~ oder 6-gliedrigen alizyklischen Ring bedeuten.
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