CH644125A5 - Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

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CH644125A5
CH644125A5 CH274180A CH274180A CH644125A5 CH 644125 A5 CH644125 A5 CH 644125A5 CH 274180 A CH274180 A CH 274180A CH 274180 A CH274180 A CH 274180A CH 644125 A5 CH644125 A5 CH 644125A5
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triazine
triazolo
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hydrogen
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Gyoergy Dr Hajos
Andras Dr Messmer
Pal Dr Benko
Lujza Dr Petoecz
Peter Dr Goeroeg
Ibolya Dr Kosoczky
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft neue Benzo-as-triazin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und die erwähnten Benzo-as-triazin-Derivate enthaltende pharmazeutischen Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon
I und
Ia,
worin
Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-20-Alkyl)-carbonyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen, Hydroxy und/oder 30 Ci-3-Alkoxysubstituenten tragende Phenylcarbonyl- oder Phenyl-(Ci-4-alkyl)-carbonylgruppe, Pyridylcarbonyl, Pyra-zinylcarbonyl, Furylcarbonyl, Chloracetyl, Cinnamoyl oder (Ci-4-Alkoxy)-carbonyl bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-35 dion-Ring bilden, welcher in der 4-Stellung eine Ci-6-Alkyl-gruppe tragen kann, mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Ri und R2 von Wasserstoff verschieden ist, R3 Wasserstoff, Merkapto, (Ci-4-Alkyl)-merkapto, Amino, (CiJt-Alkyl)-amino, Piperazino, N-(Ci-6-Alkyl)-piperazino, 40 N-(2-Pyridyl)-piperazino, Morpholino oder Piperidino bedeutet, und
R4 Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeutet.
Unter dem Ausdruck «Alkylgruppe» sind geradkettige 45 oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl usw.). Der Ausdruck «Halogenatom»
umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck «Alkoxygruppe» bezieht sich auf Gruppen, welche die so oben definierten Alkylgruppen enthalten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.). Als vorteilhafte Vertreter der (C1-20-Alkyl)-carbonylgruppen kann z.B. die Acetyl-, Propionyl-oder Stearinoylgruppe erwähnt werden. Die PhenyI-(Ci-4-alkyl)-carbonylgruppe kann z.B. die Phenylacetylgruppe 55 sein. Die (Ci-4-Alkoxy)-carbonylgruppe kann z.B. Methoxy-carbonyl oder Äthoxycarbonyl sein.
Vorteilhafte Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind jene Derivate, in welchen Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Stearoyl, Benzoyl, 60 Phenylacetyl, Chloracetyl, Nikotinoyl oder Cinnamoyl bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dioxo-4-n-butyl- oder Pyrazol-3,5-dioxo-4-n-propyl-Ring bilden, mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Ri und R2 von Was-65 serstoff verschieden ist, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind die folgenden Derivate:
644125
4
4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin,
4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-
triazin,
5-Propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin,
1-Methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin,
2,4,5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-l(2H)-on,
4,5-Dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin,
2-n-Butyl-1 -oxo-3-hydroxy-pyrazolo[l ,2-a]-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin,
2-n-Propyl-1 -oxo-3-hydroxy-pyrazolo[l,2-a]-s-triazoIo-[3,4-c]-benzo-as-triazin,
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon. Das erfindüngsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder IIa,
15
20
25
II 30
35
oder
H
40
IIa,
45
50
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem monofunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III,
R-X
55
III,
worin R die obige Bedeutung von Ri und/oder R2 hat und X eine austretende Gruppe ist, oder einem bifunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV,
60
JCO-X R5-CH CO-X
IV,
65
worin Rs Wasserstoff, eine Ci-s-AIkylgruppe und X eine austretende Gruppe bedeuten, umsetzt; erwünschtenfalls ein erhaltenes Triacyl-Derivat durch partielle Hydrolyse in ein entsprechendes Mono- oder Diacylderivat überführt; erwünschtenfalls ein erhaltenes Diacylderivat durch partielle Hydrolyse in ein entsprechendes Monoacylderivat überführt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Als Acylierungsmittel können die entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säurehalogenide, Säureanhydride, Ester, Säuren oder sämtliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeigneten Acylierungsmittel verwendet werden.
In den meisten Fällen dienen die Acylierungsmittel auch als Lösungsmittel; der Überschuss des Acylierungsmittels wird am Ende der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden; in diesem Falle erübrigt sich die Anwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel.
Bei der mit den monofunktionellen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel III durchgeführten Acylierung werden in Abhängigkeit von der Menge des eingesetzten Acylierungsmittels entweder Mono- oder Diacylderivate erhalten. Verwendet man das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III in einer aquimolaren Menge, entstehen die Monoacylderivate der allgemeinen Formel I (eines der Symbole Ri und R2 ist Acyl und das andere Wasserstoff). Wird man jedoch das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III in einem Überschuss verwenden, werden die Diacylderivate der allgemeinen Formel I erhalten (Ri und R2 stehen für Acylgruppen).
Die Monoacylderivate können mit Säuren Additionssalze bilden, die gegebenenfalls im Reaktionsgemisch vorhanden sein können. Die isolierten Monoacylderivate können auch in Säureadditionssalze überführt werden. Die Diacylderivate bilden im allgemeinen keine Säureadditionssalze.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure usw.) gebildet werden.
Die Triacylderivate der allgemeinen Formel Ia (worin Ri und R2 von Wasserstoff verschieden sind) können durch Umsetzung eines Dihydro-benzo-as-triazin-l(2H)-ons der allgemeinen Formel IIa (worin R4 für Wasserstoff oder Halogen steht) mit einem monofunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III hergestellt werden. In diesem Falle werden die meistens in Oxo-Form anwesenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IIa auch am Stickstoffatom in Stellung 2 acyliert. Die entstandenen 2,4,5-Triacyl-Derivate der allgemeinen Formel Ia bilden keine Säureadditionssalze.
Als bifunktionelle Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV können vorteilhaft die entsprechenden Malonsäu-redihalogenide (X steht für Halogen) oder Malonsäureester (X steht für Alkoxy) eingesetzt werden. Bei der Umsetzung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen Ri und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, welcher in der Stellung 4 einen Alkylsubstituent trägt. Diese Alkyl-gruppe entspricht der Rs-Gruppe der allgemeinen Formel IV. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Mitglieder des neuen Pyrazolo[l,2-a]-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin-Ringssystems. Die mit Malonsäurehaloge-niden durchgeführte Acylierung wird zweckmässig in Gegen^ wart eines Säurebindemittels (z.B. Triäthylamin, Dimethyl-amin usw.) durchgeführt. Es ist zweckmässig, das Säurebindemittel nur in einer Menge, die höchstens 75% der äquimo-
laren Menge entspricht, anzuwenden. Unter solchen Umständen wird das Produkt binnen kurzer Zeit und in einer leicht isolierbaren Form erhalten.
Die Umsetzung der Dihydro-Derivate der allgemeinen Formel II und der Malonsäureester der allgemeinen Formel IV wird vorteilhaft unter den bei der Herstellung von Säure-amiden üblichen Bedingungen durchgeführt.
Die neuen Pyrazo!-3,5-dion-Derivate können aufgrund ihrer chemischen Struktur auch in Enol-Form vorhanden sein. Dementsprechend entstehen in der Reaktion die 1-Oxo-3-ol, l-ol-3-oxo oder 1,3-Diol-Tautomere oder deren Gemische. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen in der vorwiegend anwesenden l-Oxo-3-ol-Form genannt.
Die Diacylderivate der allgemeinen Formel I (worin sowohl Ri als auch R2 eine Acylgruppe bedeuten) können durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Monoacylderivate überführt werden. Die Hydrolyse kann in alkalischem Medium (z.B. in Gegenwart von Alkalihydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, oder Alkalikarbonaten z.B. Natrium- oder Kaliumkarbonat) durchgeführt werden. Die Reaktion findet bereits bei Timmertemperatur statt.
Die Triacylderivate der allgemeinen Formel Ia können durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Mono- oder Diacylderivate überführt werden. Diese Reaktion kann nach in der orgnanischen Chemie üblichen Methoden durchgeführt werden.
Die Mehrheit der als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Das 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin kann aus dem s-Triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin durch Reduktion hergestellt werden. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit Natriumdithionit oder nach anderen an sich bekannten Reduktionsmethoden durchgeführt werden [Sasaki und Murata: Chem. Ber. 1969 (3818)]. Die am Benzolring substituierten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus den entsprechend substituierten Phenylhydrazin-Derivaten nach der obigen Methode hergestellt werden. Die in Stellung 1 substituierten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können derart hergestellt werden, dass man das entsprechende in Stellung 1 unsubstituierte Derivat der allgemeinen Formel II halogeniert (vorteilhaft mit Brom) und das erhaltene 1-Halogen-Derivat (vorteilhaft 1-Brom-Derivat) mit dem entsprechenden Amin umsetzt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und üben u.a. eine antiphlogistische, analgetische, narkosepotenzierende und tetrabenazin-antagonistische Wirkung aus.
Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wurde an Mäusen oral bestimmt. Die entsprechenden Werte werden in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Test-Verbindung Beispiel Nr. LDso mg/kg
1 1100
3 2000
4 1750
5 1000 11 2000 Meprobamat 1100 Paracetamol 510 Phenylbutazon 1000 Acetylsalicylsäure 1500
644 125
Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wurden nach dem « Essigsäure-Writhing Test» an Mäusen bestimmt. Nach Verabreichung von 0,4 ml einer 0,5%-igen Essigsäure-Lösung wurden die Writhing-Reaktionen gezählt und die binnen 5 Minuten nach der Behandlung erhaltenen Writhing-Nummer als Prozent der Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Testsubstanz bzw. dem Vehiculum 1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II Analgetische Wirkung
Test-Verbindung Nr. des Beispiels
EDso mg/kg
Therapeutischer Index
3
200
10
4
175
10
5
100
10
Paracetamol
180
2,8
Die antiphlogistische (oedemahemmende) Wirkung wurde an Ratten geprüft. 0,1 ml einer 1%-igen Carragenin-Lösung wurde in die Sohle eines der Hinterglieder der Tiere injiziert. Das Volumen des Fusses wurde mit einem Quecksilber-Ple-tysmometer vor und 3 Stunden nach der Eingabe des entzün-dungshervorrufenden Mittels gemessen. Die eine 30%-ige Hemmung hervorrufenden Dosen (signifikante Wirkung) werden in der Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III Antiphlogistische Wirkung
Test-Verbindung Nr. des Beispiels
EDìo mg/kg
Therapeutischer Index
1
110
10
4
22
79,55
Phenylbutazon
90
11,1
Acetylsalicylsäure
180
8,33
Die narkosepotenzierende Wirkung wurde nach der Methode von Kaergaard [Arch. Int. Pharmacodyn. 2,170 (1967)] an Mäusen bestimmt. Die Test-Ergebnisse werden in der Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV
Hexobarbitalnarkosepotenzierende Wirkung
Test-Verbindung Nr. des Beispiels
EDso mg/kg
Therapeutischer Index
1
75
15
3
80
25
4
140
13
5
140
7
Meprobamat
260
4,2
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia oder ein pharmazeutisch geeignetem Säureadditionssalz davon. Die pharmazeutischen Präparate enthalten übliche feste oder flüssige pharmazeutische Träger (z.B. Magnesiumkarbonat, Magne-
5
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 125
6
siumstearat, Stärke, Kalciumkarbonat, Talk, Wasser,
Vaselin, Polyäthylenglykol usw.). Die pharmazeutischen Präparate können weiterhin geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder weitere pharmazeutisch geeignete Komponenten enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester) z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Ia können in der Therapie vorteilhaft in einer täglichen oralen Dosis von etwa 50-800 mg verabreicht werden. Die obigen Werte sind nur informativ; die angewendete Dosis hängt immer von den Verhältnissen des gegebenen Falles (z.B. Zustand der Patienten, Aktivität des Wirkstoffes, Vorschriften des Arztes) ab. Die tatsächlich verabreichte Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Bereiches liegen.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
7,0 g (0,04 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin werden in einem Gemisch von 35 ml Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Produkt durch Zugabe von Äther ausgefällt und abfiltriert. Es werden 9,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 91%. F.: 186-188°C.
Analyse: berechnet N% = 27,20; gefunden N% = 26,95. Mol.gew. 257 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 2
Herstellung von l-(N-Methyl-piperazino)-4,5-dipro-pionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
Ein Gemisch von 12,0 g (0,048 Mole) 1-Brom-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin, 40 ml N-Methyl-piperazin und 80 ml Äthanol wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Es werden 9,7 g (70%) des l-(N-Methyl-piperazino)-s-triazolo)[3,4-c]benzo-as-triazins erhalten. F.: 162-163°C.
Das obige Produkt wird mit einer Suspension von 12 g (0,068 Mole) Natriumdithionit und 100 ml Wasser unter Argon in die entsprechende Dihydro-Verbindung reduziert. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml Propionsäureanhydrid bei 120-125°C 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es werden 12,3 g (67,0%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 173-175°C.
Analyse: berechnet N% = 21,90; gefunden N% = 21,75. Mol. gew.: 382 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 3
Herstellung von 4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-tri-azolo[3,4-c]benzo-as-triazin
Ein Gemisch von 4,0 g (0,023 Mole) 4,5-Dihydro-s-tri-azolo[3,4-c]benzo-as-triazin und 50 ml Propionsäureanhydrid wird bei 120-125°C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt durch Zugabe von Äther ausgefüllt. Es werden 3,5 g (53,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 192-193°C.
Analyse: berechnet N% - 30,50; gefunden N% = 30,15. Mol.gew.: 229 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 4
Herstellung von 5-Propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
5,0 g (0,017 Mole) 4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-tri-azolo[3,4-c]benzo-as-triazin werden mit 50 ml einer 5%-igen Natriumhydroxid-Lösung behandelt. Die binnen kurzer Zeit entstandene Lösung wird geklärt, filtriert, das Filtrat mit Essigsäure angesauert und der ausgefallene farblose Niederschlag abfiltriert. Es werden 2,5 g (63%) der im Titel genannten Verbindungen erhalten. F.: 244°C.
Analyse: berechnet N% = 30,60; gefunden N% 30,45. Mol.gew.: 229 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 5
Herstellung von l-Methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
10,0 g (0,046 Mole) l-Methylthio-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin und 12 g (0,068 Mole) Natriumdithionit werden in 100 ml Wasser suspendiert. Der Suspension werden 20 ml Äthanol zugefügt. Aus der entstandenen Lösung scheidet bald ein Niederschlag aus, welcher nach 30 Minuten kalt abfiltriert wird. Das erhaltene l-Methylthio-4,5-dihydro-s-traizolo-[3,4-c]benzo-as-triazin (7,2 g 71%) wird mit 65 ml Propionsäureanhydrid unter Argon bei 120°C 2 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Es werden 8,0 g (80%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 119-120°C.
Analyse: berechnet N% = 21,13; gefunden N% = 21,02. Mol.gew.: 331 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 6
Herstellung von 2,4,5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-tri-azolo[3,4-c]benzo-as-triazin-1 (2H)-on
12,0 g (0,064 Mole) von s-Triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-l(2H)-on werden mit einer Lösung von 16,0 g (0,092 Mole) Natriumdithionit und 120 ml Wasser in 30 ml Äthanol reduziert. Das mit einer Ausbeute von 80% erhaltene 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-l(2H)-on wird mit 80 ml Propionsäureanhydrid in Analogie zülm Beispiel 5 beschriebenem Verfahren acyliert. Es werden 12,0 g (65%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 205-206°C.
Analyse: berechnet N% = 19,59; gefunden N% = 19,39. Mol.gew.: 357 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 7
Herstellung von 7-Chlor-2,4,5-tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-1 (2H)-on
Das aus 10,0 g (0,045 Mole) 7-Chlor-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin-l(2H)-on mit einer Ausbeute von 72% hergestellte 4,5-Dihydro-7-chlor-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-l(2H)-on wird mit Propionsäureanhydrid in Analogie zu im Beispiel 5 beschriebenem Verfahren acyliert. Es werden 8,9 g (51 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 193-194°C.
Analyse: berechnet N% = 17,88; gefunden N% = 17,83. Mol.gew.: 391 (aufgrund von Massenspektrum).
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
644125
Beispiel 8
Herstellung von 5-Acetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
Die im Titel genannte Verbindung wird aus 5,0 g (0,019 Mole) 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin in Analogie zu im Beispiel 4 beschriebenem Verfahren hergestellt. Ausbeute: 1,71 g (42%) F.: 219-220°C.
Analyse: gefunden N% = 32,36; berechnet N% = 32,54. Mol.gew.: 215 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 9
Herstellung von 4,5-Dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
4,0 g (0,023 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin und 7,66 g (0,046 Mole) Cinnamoylchlorid werden in 70 ml Dimethylformamid 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 7,48 g (75%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 220-221°C.
Analyse: berechnet N% = 16,16; gefunden N% = 16,02. Mol.gew.: 433 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 10
Herstellung von l-Oxo-3-hydroxy-2-n-butyl-pyrazolo-[l,2-a]-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
Zu einer Suspension von 4,0 g (0,023 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin und 80 ml Dioxan werden 3,6 ml (0,023 Mole) n-Butyl-malonsäuredichlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 60°C stehen gelassen. Es werden 3,7 g (54%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 300°C.
Analyse: berechnet N% = 23,50; gefunden N% = 23,15. Mol.gew.: 297 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 11
Herstellung von l-Oxo-3-hydroxy-2-n-propyl-pyrazolo-[l,2-a]-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin und n-Propyl-malonsäuredichlorid werden in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 10 umgesetzt. Es werden 3,45 g (53%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 301°C.
Analyse: berechnet N% = 24,70; gefunden N% = 24,45. Mol.gew.: 283 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 12
Herstellung von 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
Ein Gemisch von 5 g (0,028 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin, 4,8 g (0,062 Mole) Acetylchlorid und 50 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei 60°C eine halbe Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 6,0 g (72%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 186°C.
Analyse: berechnet N% = 27,20; gefunden N% = 27,10. Mol.gew.: 257 (aufgrund von Massenspektrum):
Beispiel 13
Herstellung von 4,5-bis-Phenylacetyl-4,5-dihydro-s-tria-zolo[3,4-c]benzo-as-triazin
5 g (0,028 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin und 9,8 g (0,064 Mole) Phenylacetylchlorid werden wie im Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Es werden 7,33 g (64%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 150-151°C.
Analyse: berechnet N% = 17,11; gefunden N% = 17,02. Mol.gew.: 409 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 14
Herstellung von 4,5-Dibenzoyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Acylierungsmittel anstatt Acetylchlorid das Benzoyl-chlorid verwendet wird. Es werden 5,33 g (50%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 225-226°C.
Analyse: berechnet N% = 18,37; gefunden N% = 18,12. Mol.gew.: 381 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 15
Herstellung von 4,5-bis-Chloracetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Acylierungsmittel anstatt Acetylchlorid das Chlorace-tylchlorid verwendet wird. Es werden 6,2 g (68%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 300°C.
Analyse: berechnet N% = 21,47; gefunden N% = 21,32. Mol.gew.: 326 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 16
Herstellung von 4,5-Dinicotinoyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin-dihydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Acylierungsmittel anstatt Acetylchlorid das Nikotinsäurechlorid verwendet wird. Das erhaltene 4,5-Dinikotinoyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin (Ausbeute: 71%) wird durch Behandlung mit salzsaurem Alkohol in das Dihy-drochlorid überführt. F.: 227-228°C.
Analyse: berechnet N% = 19,00; gefunden N% = 18,89. Mol.gew.: 442 (aufgrund von Massenspektrum)
Beispiel 17
Herstellung von 4,5-Distearoyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
5 g (0,029 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin und 20 g (0,066 Mole) Stearinsäurechlorid werden unter Argon bei 60°C eine Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. Es werden 8 g (45%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 77-78°C.
Analyse: berechnet N% = 11,62; gefunden N% = 11,52. Mol.gew.: 606 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 18
Herstellung von l-Morpholino-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
4 g (0,0014 Mole) l-Morpholino-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin und 40 ml Propionsäureanhydrid werden unter Argon bei 80°C eine Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Äther behandelt. Das Produkt scheidet in Form von Kristallen aus. Es werden 3,9 g (69%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 128-129°C.
Analyse: berechnet N% = 22,68; gefunden N% = 22,58. Mol.gew.: 370 (aufgrund von Massenspektrum).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644125
8
Beispiel 19
Herstellung von l-(N-Methyl-piperazino)-4,5-diäthoxy-carbonyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
Die im Titel genannte Verbindung wird aus 1-(N-Methyl-piperazino)-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazinund Chlorameisensäureäthylester in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 10 mit einer Ausbeute von 85% hergestellt. F.:212-213°C.
Analyse: berechnet N% = 23,60; gefunden N% = 23,45. Mol.gew.: 415 (aufgrund von Massenspektrum).
Beispiel 20
Herstellung von 7-Methyl-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin
Die im Titel genannte Verbindung wird aus 7-Methyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin und Propionsäureanhydrid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 18 mit einer Ausbeute von 78% hergestellt. F.: 226-228°C.
Analyse: berechnet N% = 24,40; gefunden N% = 24,15. Mol.gew.: 287 (aufgrund von Masenspektrum).
Beispiel 21
Herstellung von 5-Propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin
Ein Gemisch von 4,0 g (0,023 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo s [3,4-c]benzo-as-triazin, 2,2 g (0,023 Mole) Propionylchlorid und 50 ml Benzol wird unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 70% erhalten. F.: 244°C. Das io Produkt zeigt mit der nach Beispiel 4 hergestellten Substanz keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 22
Herstellung von 5-AcetyI-4,5-dihydro-s-triazolo-is [3,4-c]benzo-as-triazin
Ein Gemisch von 7,0 g (0,040 Mole) 4,5-Dihydro-s-triazolo [3,4-c]benzo-as-triazin, 3,1 g (0,04 Mole) Acetylchlorid und 50 ml Toluol wird unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Die im Titel genannte 20 Verbindung wird mit einer Ausbeute von 70% erhalten. F.: 220°C. Das Produkt zeigt mit der nach Beispiel 8 hergestellten Substanz keine Schmelzpunktdepression.

Claims (10)

  1. 644 125
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Ste-aroyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Chloracetyl,Nikotinoyl oder Cinnamoyl bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol 3,5-dioxo-4-n-butyl- oder Pyrazol-3,5-dioxo-4-n-propyl-Ring bilden, mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Ri und R2 von Wasserstoff verschieden ist, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Benzo-as-triazine der allgemeinen Formel I und Ia und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon
    R.
    und im
    Ia,
    triazin, 2-n-Propyl-1 -oxo-3-hydroxy-pyrazolo[l ,2-a]-s-tri-azolo[3,4-c]benzo-as-triazin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  3. 3.
  4. 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin, 5-Propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]-benzo-as-triazin, l-Methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-tria-zolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 2,4,5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-l(2H)-on, 4,5-Dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 2-n-Butyl-1 -oxo-3-hydroxy-pyrazolo[l,2-a]-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-
    35
    40
    45
    50
    II
    oder
    IIa,
    worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem monofunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen 55 Formel III,
    R-X
    III,
    worin R die obige Bedeutung von Ri und/oder R2 hat und X 60 eine austretende Gruppe ist, oder einem bifunktionellen Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV
    fO-X R5-CH 65 SCO-X
    IV,
    worin Rs Wasserstoff oder eine Ci-6 Alkylgruppe und X eine austretende Gruppe bedeuten, umsetzt und erwünschtenfalls
    644125
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in dem im Überschuss verwendeten Acylierungsmittel durchführt.
    5 4. Verfahren.zur Herstellung von Benzo-as-triazin-Deri-vaten der allgemeinen Formeln I und Ia und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-2o-Alkyl)-carbonyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere 10 identische oder verschiedene Halogen, Hydroxy und/oder Ci-3 Alkoxysubstituenten tragende Phenyl-carbonyl- oder PhenyI-(Ci-4-alkyl)-carbonylgruppe, Pyridylcarbonyl, Pyr-azinylcarbonyl, Furylcarbonyl, Chloracetyl, Cinnamoyl oder (Ci-4-Alkoxy)-carbonyl bedeuten, oder Ri und R2 zusammen ls mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, welcher in der 4-Stellung eine Ci-6-Alkyl-gruppe tragen kann,
    mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Ri und R2 von Wasserstoff verschieden ist,
    20 R3 Wasserstoff, Merkapto, (Ci-4-Alkyl)-merkapto, Amino, (Ci-4-Alkyl)-amino, Piperazino, N-(Ci-6-Alkyl)-piperazino, N-(2-Pyridyl)-piperazino, Morpholino oder Piperidino bedeutet, und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy 25 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder IIa
    H
    30
    worin
    Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-20-Alkyl)-carbonyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Halogen, Hydroxy und/oder C1-3-Alkoxysubstituenten tragende Phenylcarbonyl- oder Phenyl-(Ci-4-alkyl)-carbonylgruppe, Pyridylcarbonyl, Pyra-zinylcarbonyl, Furylcarbonyl, Chloracetyl, Cinnamoyl oder (Ct-4-Alkoxy)-carbonyl bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, welcher in der 4-Stellung eine C1-6 Alkyl-gruppe tragen kann, mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Ri und R2 von Wasserstoff verschieden ist, R3 Wasserstoff, Merkapto, (Ci-4-Alkyl)-merkapto, Amino, (Ci-4-Alkyl)-amino, Piperazino, N-(Ci-6-Alkyl)-piperazino, Morpholino, N-(2-Pyridyl)-piperazino oder Piperidino bedeutet, und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV verwendet, worin X Halogen bedeutet, und die Acylierung in Gegenwart eines - vorteilhaft in einer höchstens 0,75 moläquivalenten Menge verwendeten - Säurebindemittels durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Stearoyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Chloracetyl, Nikotinoyl oder Cinnamoyl bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-l,3-dioxo-2-n-butyl- oder Pyrazol-l,3-dioxo-2-n-propyl-Ring bilden, mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Ri und R2 von Wasserstoff verschieden ist, und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 4,5-Diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 4,5-Dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 5-Propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 1 -Methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[3,4-c]benzo-as-triazin, 2,4,5-Tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin-1 (2H)-on, 4,5-Dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 2-n-Butyl-l -oxo-3-hydroxy-pyrazolo[ 1,2-a]-s-triazolo[3,4-c]benzo-as-triazin, 2-n-Propyl-1 -oxo-3-hydroxy-pyrazolo[ 1,2-a]-s-tri-azolo-[3,4-c]benzo-as-triazin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Benzo-as-triazin-Derivaten der Formel I und Ia, worin Ri, R2, Rs und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass mindestens Ri oder R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 ein Triacyl- oder Diacyl-Derivat herstellt und durch partielle Hydrolyse ersteres in das Di- oder Monoacyl-Derivat oder letzteres in das Monoacyl-Derivat überführt.
  10. 10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und Ia, worin Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
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