HU196798B - Process for producing quinazoline-diones and pyridopyrimidine-dions - Google Patents
Process for producing quinazoline-diones and pyridopyrimidine-dions Download PDFInfo
- Publication number
- HU196798B HU196798B HU873731A HU373187A HU196798B HU 196798 B HU196798 B HU 196798B HU 873731 A HU873731 A HU 873731A HU 373187 A HU373187 A HU 373187A HU 196798 B HU196798 B HU 196798B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzyl
- group
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 3-helyzetben alkilcsoport vagy szubsztituált aíkilcsoport szubsztituenst tartalmazó 1-fenil-kinazolin-lH, 3H-2,4-dionok és 1fenil-pirido-(2,3-d)-pirimidin-lH,3H-2,4-dionok előállítására. Ezek a vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
• A 3,912,736 számú és a 3,984,415 számú amerikai · egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a (111) általános képletű piridi-pirimideneket, ahol az általános képletben
A jelentése hidrogénatom, aíkilcsoport vagy aralkij-csoport és
R' jelentése nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy más szubsztituens.
A 2334266 NSZK-beli szabadalmi leírásban hasonló anyagokat közöltek. Hasonló kinazolln vegyületeket írtak le a 3,794,643 és a 4,016,166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A vegyületek depresszió elleni, fájdalomcsillapító és gyulladásellenes hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű kinazolin-lH,3H-2,4-dionok és pirido(2,3-d)pirimidin-lH,3H-2,4-dionok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben ~R,jelentése benzil-, halogén-benzil-, trifluormetil-benzil, 5-6 szénatomos cíkJoalkil-metil-, 1-3 szénatomos alkil-vagy norbornil-metil-csoport,
Y jelentése karboxi csoport, (1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, karbox-amido-csoport, N-(l—4 szénatomos alkil)-karboxamidocsoport,
Z jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z jelentése metincsoport,
Rí jelentése benzilcsoport és amennyiben Z jelentése metincsoport,
Y 1 —3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-csoport is lehet.
Amennyiben Z jelentése nitrogénatom, az Y-csoport előnyösen az 1-fenil-csoport méta vagy para helyzetében áll. Amennyiben Z jelentése metincsoport, Y jelentése célszerűen méta helyzetű szubsztituens. Amennyiben Rí jelentése szubsztituált benzilcsoport, a szubsztituens előnyösen a méta és/vagy para helyzetben található.
A találmány szerinti eljárással előállított különösen jelentős vegyületek, amelyekben Rj jelentése benzilcsoport, Z jelentése nitrogénatom, vagy metincsoport és Y jelentése N-metil-karboxamido-csoport vagy metoxi-karbonilcsoport.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasak depresszió, gyulladás, mint például pikkelysömör vagy asztma ellenes vagy fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fent megadott, Y jelentése a fent megadott, azonban karboxicsoporttól eltérő és X jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, (IV) általános képletű izocianáttal ciklizálunk, ahol Rí jelentése a fent megadott, és kívánt esetben egy kapott terméket, ahol Yalkoxi-karbonilcsoport i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Y jelentése karboxilcsoport, hidrolizálunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyület. előállítására, ahol Y benziloxi-karbonilcsoport, benzilalkohollal reagáltatunk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y karboxiamido- vagy N-alkil-karboxamldocsoport, ammóniával, illetve N-alkil-aminnal reagáltatunk.
A ciklizálási reakciót megfelelően szerves oldószerben, mint például dimetilformamidban, diglimben, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, savkatalizátor, mint például sósav jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb, például körülbelül 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén végezzük.
Az (I) általános képletű karbonsavakat, amelyekben Y jelentése karboxilcsoport a találmány szerinti eljárásban a megfelelő vegyületekből, amelyekben Y jelentése karbalkoxi-csoport, hidrolízissel, mint például etanolos bázis segítségével állítjuk elő. Az alkalmazott bázis lehet például kálium-hidroxid.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, a találmány szerinti eljárással a megfelelő (l) általános képletű vegyületből, amelyben Rí jelentése védőcsoporttal ellátott csoport, mint például karbalkoxl-csoporttal ellátott csoport, ahol az alkoxicsoport 1—6 szénatomot tartalmazhat, alkalmasként leírt hidrolízissel állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése karbobenziloxi-csoport az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Y jelentése karbalkoxi-csoport benzilalkohollal katalizátor, mint például sav vagy bázis jelenlétében végzett átészterezéssel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű amidokat, ahol az általános képletben Y jelentése karboxiamido-csoport vagy N-alkil-karboxiamido-csoport, a megfelelő (I) általános képletű karbonsav és ammónia vagy alkilamin, ahol az aíkilcsoport 1—6 szénatomot tartalmaz.reakciójával állítjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket 2-klór-nikotinsav és 3-amino-benzoesav inért atmoszférában, mint például nitrogéngáz atmoszférában végzett reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában szerves oldószerben, mint például dimetil- formamidban, diglimben, tetrahidrofuránban vagy valamely alkoholban végezzük. Előnyösen fémtartalmú vegyület mint például rézpor vagy rézbromid, valamint szervetlen bázis, mint például alkálifém karbonát vagy alkálifém hidroxik, illetve szerves bázis mint például trialkil-ainin, vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és azt szobahőmérsékleten vagy magasabb, egészen körülbelül 150 °Cig terjedő hőmérsékleten végezzük. Előnyösen a reakciót az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
A (III) általános képletű izocianátot, ahol az általános képletben R] jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve, hogy nem lehet karboxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, difenil-foszforil-azid és az (V) általános képletű sav, ahol Rt jelentése a (III) általános képletre fent megadott, gyenge bázis mint
Eéldául tercier amin, például trietil-amin, jelenlétéen végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
Az izocianát előállítását előnyösen in situ végezzük és az izocianátot a ciklizálási reakció előtt nem izolál-21 juk. Az in situ izocianát előállítási reakcióban és az azt követő (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálási reakcióban alkalmazott oldószerek mindkét reakcióban inertek tegyenek. Alkalmas ilyen oldószerek a magasabb forráspontú szénhidrogének, mint például a xilol vagy a klórbenzol, amelyek forráspontja körülbelül 130-140 °C, és más szerves oldószerek, mint például a dimetilformamid és a diglim.
Az (I) általános képletű új vegyületek előállítására alkalmazható alternatív eljárás az idézett 3,984,4!5 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az 1,484,293 számú brit szabadalmi leírásban közölt eljárások.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban is alkalmazhatjuk, de általában az adagolás módjának megfelelő és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott hodrozóanyagokkal keverten adagoljuk. Például adagolhatok orális úton tabletta formált alakban, amely laktóz vagy keményítő hordozóanyagokat tartalmazhat, vagy kapszula formált alakban, amely a hatóanyagot önmagában vagy hordozóanyaggal keverve tartalmazza, vagy elíxir, illetve szuszpenzió formált alakban, amelyek ízesítő vagy színező adalékanyagokat tartalmazhatnak. Adagolhatok parenterális, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekció formában. Parenterális adagolás esetében az aktív hatóanyag steril vizes oldat formájú kell legyen, amely más oldott anyagot is tartalmazhat. Az egyéb oldott anyag lehet például az izotóniás jelleg biztosításához szükséges só vagy glükóz. Az (I) általános kcpletű anyagot általában gyógyszerészetileg elfogadható folyadékban, például vízben oldják, amely puffereket, tartósítóanyagokat, izotóniás jelleget biztosító anyagokat, mint például sót, vagy más szakirodalomban ismert anyagokat tartalmazhat. Az újraoldott oldatot intravénás adagolásra alkalmas oldathoz adhatjuk és lassú infúzióval adagolhatjuk.
Gyógyszerkészítményeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület depresszió ellenes, gyulladásellenes, asztma ellen vagy fájdalomcsillapításban hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Az (Ϊ) általános képletű hatóanyagot a depresszióval, gyulladással vagy asztmával kezelt betegnek, illetve a fájdalomcsillapítást igénylő betegnek orális vagy parenterális úton körülbelül 0,1—30 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,5—20 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. A beteg súlyától, a betegség súlyosságától, valamint az adagolás módjától függően a dózisban változás is lehet, amely a szakember számára nyilvánvaló.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek depresszió ellenes hatását szokásos farmakológiai tesztvizsgálatokkal, például R.DJPorsolt, Arch.lnt. Pharmacodyn, 227, 327 (1977) közleményében leírt ká'ségbeesési paradigma vizsgálattal határozták meg. Az eljárás szerint a vizsgálatnak alávetett vegyületet egereknek (hím, CD/Charles River/, 20—25 g) adagolták, amelyeket az adagolás után 1 órával egy 25 cm magas és 10 cm átmérőjű plexiüvegből készült hengerbe helyezték, amely 6 cm magasságig 25 °C-os vizet tartalmazott. Az egereket 6 percig a hengerben hagyták és az első két perc eltelte után megfigyelték a mozgás időtartamát.
A gyulladásellenes aktivitást J.M.Young és munkatársai, Prostaglandins, 30, 545 (1985) közleményében leírt vérlemezaktivitás faktor (PAF) halálozási arány vizsgálattal határoztuk meg. Az eljárás szerint egérnek 0,1 ml/10 g testsúly mennyiségű vizsgált vegyületet adagolunk orális úton. A beadagolás után 35-40 perccel melegítő lámpa alá helyezzük az egeret, hogy a farokvégi vénát kitágítsuk és a 0,1 ml/10 g testsúly PAF injekciót jntavénásan beadjuk. Az injekció beadása után a halál általában körülbelül 30 perc, ritkán 60 perc múlva bekövetkezik.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
A. Metil-2[N-(3-Metoxi-karboni]-fenjl)-aminoJ-nikotinát
Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 15,7 g (0,10 mól) 2-klór-nikotinsavat, 19,9 g (0,145 mól) 3-amino-benzoesavat, 34,5 g (0,25 mól) kálium-karbonátot, 30 mg rézport és 40 inl djmetjlformamidot mérünk. Az elegyet visszafolyás mellett forraljuk és eközben 10 perc aJatt 150 mg metanollal mosott réz(I)bromidot adunk hozzá. A reakcióelegy sötét színűvé válik és részben megszilárdul. Az elegyet további 4,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, 1 liter In sósavat adunk hozzá és a pH értéket 3,5-re állítjuk be. Az elegyet leszűrjük és a rézport valamint a sötét kátrányos szennyezést eltávolítjuk. A szűrlet pH értékét 2,5-re állítjuk, majd nátriunikloriddal telítjük. Ezután 3 óráig keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és minimális mennyiségű vízzel mossuk, végül megszárítjuk.
A kapott szilárd anyagot 500 ml száraz metanolban oldjuk, az oldatot sósavgázzal telítjük, majd 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyből ezután a kivált nátriumklorjdot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, A maradékot felesleg vizes telített nátriumhjdrogénkarbonát oldattal eldolgozzuk, kevetjük, majd a vizes fázist a képződő gumiszerö anyagról dekantáljuk. A kivált anyagot szilikagélen 5% etilacetát tartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. Világos sárga olajos anyagot kapunk, amely állás közben kristályosodik. O.p.: 105-106 dC.
B. 1 -(3-Metoxi-karbonil-fenil)-3-benzi!-pjrido(2,3-d)pirimidin-lH,3H-2,4-dion
Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 65 ml-es gömblombikba 2,22 g (7,76 mól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amino)-níkotinátot, 3 ml száraz xilolt, 0,96 ml (7,76mrnól) benzil-izocianátot és 3 mg kámforszulfonsavat merünk.
A reakcióelegyet 6 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Először 3% etilacetát tartalmú diklórmetán eluenssel a nem reagált diésztert majd 10% etilacetát tartalmú diklórmetán eluens.se] a terméket eluáljuk. A terméket éterrel eldolgozzuk és szilárd anyagot kapunk, o.p.: 157160 °C, 938 mg (31,2% termelés).
2. példa
L-(3-/BenziIoxj-karboníl/-fenil)-3-bcnziI-pirido/2,3 -d/pirí midi η -1H ,3 II-2,4 -d ion
Visszacsepegtető hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 0.30 (0,77 mmól)
I 43-metoxi-karbonil-fenil)-3-benzil-pÍrido/2,3-d/piriniidin-lH,3H-2,4-diont, 8 ml benzilakoholt és 10 mg kámforszulfonsavat mérünk. A reakcióelegyet 48 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szilikagélen éler/hexán eluenst alkalmazva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd éterrel eldolgozzuk és 32 mg (9,0% termelés) fehér kristályos terméket kapunk. O.p.: 160—162 °C.
3. példa
-(3-Karboxi-feniI)-3-benzil-pirido/23-d/pirimidin-IH.3H-2,4-dion
Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba bemérünk 100 mg (0,26 mmól) l-(3-karbometoxi-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-diont, 15 ml (0,26 mmól) nátriumkloridot, 9 mg (0,52 mmól) vizet és 1,5 ml dimetilszulfoxidot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen, diklórmetán/metanol eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott szilárd anyagot pentán/etiléter eleggyel eldolgozzuk. Megtört fehér terméket kapunk, o.p.: 248-250 °C, 4 mg.
Hasonló módon állítjuk elő az 1 -(3-metoxikarbonil-f'eniI)-3-etil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4•diont, op. 135-136 °C.
4. példa
-(3-/Etoxi-karbonil/-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion
Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba bemérünk 600 mg (1,91 mmól) etil-2-(?-/karbo-etoxi/-fenil-amino)-nikotinátot (amelyet az 1 .A példa eljárása szerint állítunk elő metanol helyett etanolt alkalmazva), 1 ml száraz dimetilformamidot, 0,25 g (1,91 mmól) benzil-izocianátot és 10 mg kámforszulfonsavat. A reakcióelegyet 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük és etilacetáttal elegyítjük. Ezután vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk, o.p.: 171 —174 °C, 70 mg.
5. példa l-(3-/Izopropoxi-karbonil/-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion
Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba bemérünk 690 mg (2,02 mmól) etil-2-[(3-/karbo-izopropil/-fenil)-amino]-nikotinátot, (amelet az 1 .A példa eljárása szerint állítunk elő a metanol helyett izopropanolt alkalmazva), 1 ml száraz dimetilformamidot, 0,27 g (2,02 mmól) benzil-izocianátot és 10 mg kámforszulfonsavat. A reakcióelegyet 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és etilacetáttal elegyítjük. Az elegyet vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bcpároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen, etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk és kristályos fehér szilárd terméket kapunk. O.p.: 205-207 T, 79 mg.
6. példa l<3-Metoxi-karbonil-fenil)-3-(4-fIuor-benzll)-pirido/2,3 -d/pirimidin -1H ,3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombíkba 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amíno)nikotinátot,
0,54 g (3,496 mmól) 4-fluor-fenil-ecetsavat, 4 ml száraz xilolt, 0,83 ml (3,846 mmól) difenil-foszforil-azjdot és 0,54 ml (3,486 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, miközben gáz fejlődik. A gázfejlődés befejeződése után 5 mg kámforszulfonsavat adunk az elegyhez és 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szilikagélen. etilacetát/diklór-metán eluens alkalmazásával kromaiografáljuk. 70 mg (4,9% termelés) fehér, szilárd anyagot kapunk, o.p.: 172-175 °C.
7. példa
-(3-/Metoxikarbonil/-fenil)-3-(4-klór-benzil)-pirid-/2,3 -d/pirimidín-1H ,3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amino)-iiikotinátot, 0,60 g (3,496 mmól) (4-íluor-fenil)-ecetsavat 4 ml száraz xjlolt, 0,83 ml (3,864 mmól) difenil-foszforil-azidot és 0,54 ml (3,486 mmól) trietilamint mérünk. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, miközben gáz fejlődik. A gázfejlődés megszűnése után 5 mg kámforszulfonsavat adunk az elegyhez és 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és szilikagélen, etilacetát/diklórmetán elunes alkalmazásával kromatografáljuk. 32 mg (2,2% termelés) fehér, szilárd terméket kapunk, o.p.: 120—130 °C. NMR(DMS0-de ); 3,87 (3H, s),
5,15 (2H, s),
7,1-8,5 (llH,m).
8. példa
-(3-/Metoxikarbonil/-fenil)-3-(ciklopentil-metiI)-pirido/2,3 -d/-pirimidin-l H ,3H-2,4-dion Visszacsepegő hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott, 35 ml-es gömblombikba 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amino)-nikotinátot, 0,44 g (3,496 mmól) ciklopentil-ecetsavat, 4 ml száraz xilolt, 0,83 ml (3,846 mmól) difenil-foszforil-azidot és 0,54 ml (3,846 mmól) trietilamint mérünk. Az elegyet 70 °C-ra melegítjük miközben gázfejlődés indul meg. A gázfejlődés befejeződése után 5 ml kámforszulfonsavat adunk az elegyhez és 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és szilikagélen, etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 67 mg (5,1% termelés) fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: 149-151 °C.
9. példa l-(3-/Metoxikarbonil/-fenil):3-(norbornil-metil)-pirido/2,3-d/-pirimidin-1H ,3H-2,4-dion A címbeli vegyületet (281 mg fehér szilárd anyag, o p · 157-150 C) a 8. példa eljárása szerint állítjuk elő 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxl-fenil/-amino)-nikotinét,-0,51 g (3,496 mmól) norbornil-ecetsav, 4 ml száraz xilol, 0,83 ml (3,846 mmol) djfenil-foszforil-azid és 0,54 ml (3,846 mmól) trietilamin alkalmazásával.
ÍO. példa
MetíI-2-(/4-Metoxikarbonil-karbametoxi-feniI/-amíno)-nikotinát
A. A címbeli vegyületet (4,8 g fehér, szilárd anyag, o.p.: 138-139 °C) az l.A példa eljárása szerint állítjuk elő 7,85 g (0,05 mmól) 2-klór-nikotinsav, 9,95 g (0,0725 mól) 4-amjno-benzoesav, 17,25 g (0,125 mól) káliumkarbonát, 30 mg rézpor és 30 ml dimetilformamid kiindulási anyag alkalmazásával.
l-(4-Metoxikarbonil-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion
B. A címbeli vegyületet (582 mg, fehér szilárd anyag, o.p.: 179-181 °C) az 1 .B példa szerinti eljárással állítjuk elő 2,22 g (7,76 mmól) metil-2-(/4-karbometoxj-fenil/-amino)-nikotinát, 3 ml száraz xilol, 0,96 nil (7,76 mmól) benzil -izocianát és 3 mg kámforszulfonsavkiindulási anyag alkalmazásával.
11. példa )-(3-Karboxamido-fenH)-3-benzil-pirído/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-djon
Nitrogéngáz bevezetővel, gumi záródugóval ellátott 25 ml-es gömblombikba 150 mg (0,402 mmól) 1-(3-karboxi-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pírimidin-lH,3H-2,4-diont, 1,4 ml diklórmetán, 0,4 ml dimetilformamidot és 41 mg (0,402 mmól) N-metil-morfoljnt mérünk. A reakcióelegyet -5 °C-ra hűtjük és 55 mg (0,402 mmól) izobutil-kJórhangyasav észtert adunk hozzá, azután 5 percig keverjük. A reakcióelegyen ezt követően 3 percig ammóniagázt buborékoltatunk keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciót 2 n vizes nátriumhidroxid hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet etiiacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 n vizes nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 105-mg fehér szilárd terméket kapunk (70%-os termelés), o.p.: 245 -246 °C.
12. példa l-(3-ÍN-metil-karboxamido/-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion
Nitrogéngáz bevezetővel és gumi záródugóval ellátott 25 ml-es gömblombikba 150 mg (0,402 mmól) l<3karboxi-fenil)-3-benzil-piiido/2,3-d/pirimidjn-lH,3H-2,4-diont, 3,0 ml diklór-metánt, 0,7 ml dimetilformamidot és 41 mg (0,402 mmól) N-metil-morfolínt mérünk. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük és 55 mg (0,402 mmól) izobutil-klórhangyasav észtert adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 2 percig dimetílamint buborékoltatunk át rajta. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keveijük. A reakciót 2 n vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet etiiacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2n vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 100 mg fehér szilárd terméket kapunk (64,5% termelés), o.p.: 252-253 °C.
13. példa
A. Metil-2-03.Metoxikarbonil-fenil/-amino)-benzoát
Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 15,7 g (0,10 mól) 2-klór-benzoesavat, 23,5 g (0,17 mól) káliumkarbonátot, 50 mg rézport és 40 ml dimetil ormamidot mérünk. A reakcióelegyet visszafojyás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd 3x50 mg részlet metanollal mosott réz(l)bormidot adunk hozzá. Az elegyet 3,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 1 liter In sósavba öntjük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd leszűrjük és a csapadékot vízzel, metanollal és éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot megszárítjuk és szürke szilárd anyagot kapunk, o.p.: 277-279 °C, 19 g (73,9%). A savat 250 ml metanollal elegyítjük, az oldatot sósavgázzal telítjük, majd 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 17,46 g (teljes termelés 61,3%) sárga olajat kapunk, NMR/d,CDCl3/:3,97 (s.3H), . 6,7-8.0 (m, 8H).
IR(cm , KBr): 1730(00).
B. l-(3-Metoxikarbonil-fenil)-3-benzíl-kinazolin-lH,3H-2,4-dion
Visszafolyató hűtővel és nitrogén bevezetővel ellátott 250 m!-es gömblombikba bemérünk 17,46 g (61,26 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amino)-benzoátot, 2,57 ml (61,26 mmól) benzil-izoeianátot, 5 mg kámforszulfonsavat és 40 ml xiloit. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát/izopropiléter elegyből kristályosítjuk és két részben 8,80 g (37,2%) szilárd anyagot kapunk, o.p.: 150—151,5 T.
14. példa l-(3-Karboxi-fenil)-3-benzil-kinazo!in-lH,3H-2,4-dion
Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz vezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba bemérünk 3,86 g (10 mmól) l-(3-karbometoxi-fenil)-3-benzil-kínazolin-lH, 3H-2,4-diont, 24,1 g (180 mmól) lítiumjodidot, és 250 ml dimetilformamidot. A reakcióelegyet 36 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 1 liter In sósavba öntjük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd a csapadékot leszűijük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és megszárítjuk. 3,55 g (95,4%) terméket kapunk, o.p.: 260—262 °C.
15. példa i-(3-/N-metil-karboxamido/-fenil)-3-benziI-kinazolin-lH,3H-2,4-dion
Gumidugóval és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 100 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 0,5 g (1,34 mmól) l-(3-karboxi-fenil)-3-benziI-kinazolin-lH,3H-2,4-diont, 0,15 ml (1,34 mmól) N-metil-morfolint, 10 ml diklórmetánt és 1,5 ml dimetilformamidot. A reakcióelegyet -)0 °C-ra hűtjük és 0,17 ml (1,34 mmól) izobutil-kloroformiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig -10 °C-on keveijük, majd 10 percig metilamin gázt buborékoltatunk át rajta. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 napig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd In sósavval és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszorítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklónnetán/-51 etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Izopropiléterrel való eldolgozás után 0,45 g (87,2%) fehér, Kristályos terméket kapunk. O.p.: 250-250 °C.
16. példa
A. 3-(l -Metil-tetrazoI-3-il)-anilín
Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba bemérünk 1,48 g (10 mmól) 3-nitro-benzonitrilt, 0,053 g (1 mmól) ammóitiumkloridot, 0,715 g (11 mmól) nátriumazidot és 20 ml dimetilformamidot. A reakcióelegyet 3 óráig 100 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük és bepároliuk. A maradékot vízzel elegyítjük, az elegyet 0 *C-ra hűtjük és pH értékét 6n sósavval 2 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot leszűrjük és 1,5 g sárga szilárd anyagot kapunk (78,5%), o.p.: 90- 93 °C.
Λ tetrazolt az alábbi eljárás szerint metilezzük:
Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba bemérünk 1,4 g (73,2 mmól) 3-(tetrazol-3-il)-nitrobenzolt, 0,776 g (73,2 mmól) káliumkarbonátot, 0,455 ml (73,2 mmól) metiljodidot, és 30 ml acetont. A reakcióelegyet 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepárojjuk. A maradékot víz (2 pH értékű) és diklórmetán között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 0,85 g (56,6%) sárga, szilárd terméket kapunk, o.p.: 99-101°C.
A nitrocsoport redukcióját az alábbi eljárás szerint végezzük: ,
250 ml-es Parr hidrogénezőbe bemérünk 800 mg (3,9 mmól) 3-(l-metil-tetrazol-3-il)-nitrobenzoIt, 200 mg platinaoxidot és 75 ml etanolt. A reakcióelegyet 1 óráig 45 psi hidrogénnyomás alatt tartjuk, majd a katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 635 mg (93,0%) fehér, szilárd terméket kapunk, o.p.: 93-95 °C.
B. Metil-2-(/3-(1 -metil-tetrazol-3-il)-fenil/-amino)-benzoát
Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba bemérünk 2,5 g (14,27 mmól) 3-(l-metil-tetrazol-3-il)-anilint, 2,23 g (14,27 mmól) 2-klór-benzoesavat, 4,9 g (35,6 mmól) káliumkarbonátot, 20 mg rézport és 20 ml dimetilformamidot. A reakcióelegyet visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük és négy részletben 20 perc alatt 100 mg metanollal mosott réz(l)bromidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 16 óráig visszafog utas mellett foiyaljuk, majd lehűtjük és 200 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet leszűrjük, majd diklórmetánnal mossuk. Ezt a második szerves extraktumot bepároljuk és 800 mg (19,0%) szilárd anyagot kapunk, o.p.: 197-199 °C.
A szilád anyagot 50 ml metanolban egy 125 ml-es visszafolyó hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott gömblombikban oldjuk. Az oldatot sósavgázzal telítjük, majd 2 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával kromaografáljuk. 500 mg (59,7%) sárga szilárd terméket kapunk, o.p.: 106-108 °C.
C. 1 -(3-/1 -metiI-tetrazol-3-il/-fenil)-3-benzil-kinazolin-lH,3H-2,4-dion
Visszafolyó hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 10 ml-es gömblombikba bemérünk 500 mg (1,61 mmól) meti|-2-(/3-(l -metil-tetrazol-3-il)-fenil/-antlno)-benzoátot, 0,199 ml (1,61 mmól) benzil-izocianátot, 5 mg kámforszulfonsavat és 2 ml xilolt. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán-/etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 175 mg (26,5%) megtört, fehér terméket kapunk, o.p.: 234-236 °C.
Claims (5)
1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
R, jelentése benzil-, halogén-benzil-, trifluor-metil-benzil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy norbornil-metil-csoport,
Y jelentése karboxilcsoport, (1-5 szén atomos alkoxij-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport, karboxamid-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karboxamíd-csoport,
Z jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben'Z jelentése metincsoport, Rí jelentése benzilcsoport, és amennyiben Z jelentése metincsoport, Y 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-csoport is lehet, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Z és Y jelentése a fent megadott, azonban karboxil-csoporttól eltérő, és X jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport, egy (IV) általános képletű izocianáttal ciklizálunk, ahol Rí jelentése a fent megadott és kívánt esetben egy kapott terméket, ahol Y alkoxi-karbonil-csoport,
i) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Y jelentése karboxilcsoport, hidrolizálunk vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y benziloxi-karbonil-csoport, benzilakohollal reagáltatunk vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y karboxiamido- vagy N-alkil-karboxamido-csoport, ammóniával, illetve N-alkil-amlnnal reagáltatunk. (E: 1987.08.19.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
Rí 1—3 szénatomos alkil-, benzil-, halogén-benzilvagy trifluor-metil-benzil-csoport,
Y fenilgyűrű 3-helyzetében áll és jelentése karboxi(1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benziloxi-karbonil-, karboxamido- vagy N-{1—4 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport és
Z nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E: 1986. 08.21.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
Rj jelentése benzilcsoport,
Z jelentése nitrogénatom vagy metincsoport és
Y jelentése N-metil-karboxamido-csoport,
W6.798 azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (E. 1987.08. 19.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rí jelentése benzilcsoport,
Z jelentése nitrogénatom vagy metincsoport és Y jelentese metoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (E: 1987.08. 19.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános
5 képletben
Rj jelentése benzilcsoport,
Z jelentése metincsoport és Y jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-csoport, azzal jellemezve, h~>gy a megfelelően 'υ szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (E; 1987.08.19.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1986/001718 WO1988001270A1 (en) | 1986-08-21 | 1986-08-21 | Pyridopyrimidinediones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44786A HUT44786A (en) | 1988-04-28 |
| HU196798B true HU196798B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=22195608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873731A HU196798B (en) | 1986-08-21 | 1987-08-19 | Process for producing quinazoline-diones and pyridopyrimidine-dions |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797403A (hu) |
| JP (1) | JPH0625166B2 (hu) |
| KR (1) | KR900003497B1 (hu) |
| CN (1) | CN1014992B (hu) |
| AR (1) | AR243513A1 (hu) |
| AT (1) | AT388378B (hu) |
| AU (1) | AU579047B2 (hu) |
| CA (1) | CA1294618C (hu) |
| CS (1) | CS268189B2 (hu) |
| DD (1) | DD261598A5 (hu) |
| DK (1) | DK433787A (hu) |
| EG (1) | EG18270A (hu) |
| FI (1) | FI84720C (hu) |
| HU (1) | HU196798B (hu) |
| IE (1) | IE59937B1 (hu) |
| IL (1) | IL83569A (hu) |
| MX (1) | MX7829A (hu) |
| MY (1) | MY101821A (hu) |
| NO (1) | NO165493C (hu) |
| NZ (1) | NZ221502A (hu) |
| PH (1) | PH23853A (hu) |
| PT (1) | PT85555B (hu) |
| RU (1) | RU1769758C (hu) |
| WO (1) | WO1988001270A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA876172B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260817B1 (en) * | 1986-08-21 | 1991-05-15 | Pfizer Inc. | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones |
| US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| NZ322197A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0507298D0 (en) * | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SA08280783B1 (ar) * | 2007-01-11 | 2011-04-24 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 |
| FR2943673B1 (fr) * | 2009-03-27 | 2013-03-29 | Sanofi Aventis | Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione |
| CN103443085B (zh) * | 2011-03-14 | 2016-03-23 | 南京英派药业有限公司 | 喹唑啉二酮及其应用 |
| TWI527800B (zh) | 2011-04-01 | 2016-04-01 | 南京英派藥業有限公司 | 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH490801A (de) * | 1968-02-27 | 1970-05-31 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel und dessen Verwendung |
| US3794643A (en) * | 1971-04-20 | 1974-02-26 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Quinazolinedione derivatives |
| GB1401549A (en) * | 1972-07-07 | 1975-07-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido-2,3-d-pyrimidine-2,4-1h,3h- diones and methods of preparing them |
| US3922275A (en) * | 1972-11-09 | 1975-11-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones |
| JPS5069096A (hu) * | 1973-10-25 | 1975-06-09 | ||
| JPS5649917B2 (hu) * | 1973-12-18 | 1981-11-25 | ||
| JPS5849559B2 (ja) * | 1974-02-19 | 1983-11-05 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JPS50116493A (hu) * | 1974-02-20 | 1975-09-11 | ||
| JPS50157393A (hu) * | 1974-05-24 | 1975-12-19 | ||
| JPS5813551B2 (ja) * | 1975-03-15 | 1983-03-14 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ |
| US4266056A (en) * | 1978-04-07 | 1981-05-05 | Zoecon Corporation | Phenyl uracils |
| DK167280B1 (da) * | 1985-03-20 | 1993-10-04 | Ciba Geigy Ag | 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
-
1986
- 1986-08-21 WO PCT/US1986/001718 patent/WO1988001270A1/en unknown
- 1986-08-21 MX MX782987A patent/MX7829A/es unknown
- 1986-08-21 PH PH35715A patent/PH23853A/en unknown
-
1987
- 1987-07-23 US US07/076,976 patent/US4797403A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-13 CS CS875974A patent/CS268189B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 IL IL83569A patent/IL83569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 EG EG477/87A patent/EG18270A/xx active
- 1987-08-19 PT PT85555A patent/PT85555B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CA CA000544833A patent/CA1294618C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 HU HU873731A patent/HU196798B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 NZ NZ221502A patent/NZ221502A/xx unknown
- 1987-08-20 DD DD87306217A patent/DD261598A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 FI FI873608A patent/FI84720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 DK DK433787A patent/DK433787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 CN CN87105791A patent/CN1014992B/zh not_active Expired
- 1987-08-20 IE IE223987A patent/IE59937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 KR KR1019870009100A patent/KR900003497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 AU AU77247/87A patent/AU579047B2/en not_active Ceased
- 1987-08-20 ZA ZA876172A patent/ZA876172B/xx unknown
- 1987-08-20 NO NO873514A patent/NO165493C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 RU SU874203181A patent/RU1769758C/ru active
- 1987-08-21 AR AR87308487A patent/AR243513A1/es active
- 1987-08-21 MY MYPI87001413A patent/MY101821A/en unknown
- 1987-08-21 JP JP62208060A patent/JPH0625166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-08 AT AT0263087A patent/AT388378B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260817B1 (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| KR100228949B1 (ko) | 이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘 | |
| CA1248532A (en) | Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them | |
| AU2002233706C1 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| CA2503995A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent | |
| HU196798B (en) | Process for producing quinazoline-diones and pyridopyrimidine-dions | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| EP1440075A1 (fr) | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JPH0692915A (ja) | １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途 | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| JPS6028978A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体 | |
| JP2753146B2 (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
| IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
| EP0011854B1 (en) | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| HU180439B (en) | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives | |
| JPS6351374A (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JPH0586392B2 (hu) | ||
| US6897233B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| JP3161999B2 (ja) | ２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製法 | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JP3354526B2 (ja) | トロバフロキサシン酸塩の製造方法 | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH0674260B2 (ja) | キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |