JP3354526B2 - トロバフロキサシン酸塩の製造方法 - Google Patents
トロバフロキサシン酸塩の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトロバフロキサシン
酸塩の製造方法に関する。トロバフロキサシン酸塩は、
穏やかな条件を用いるイミン中間体の加水分解から得る
ことができる。
酸塩の製造方法に関する。トロバフロキサシン酸塩は、
穏やかな条件を用いるイミン中間体の加水分解から得る
ことができる。
【０００２】
【従来の技術】キノロン及びナフチリドンカルボン酸、
それらの双性イオン塩、及びそれらの薬学的に許容し得
る塩は抗菌剤として有用であり、例えば、Matsumotoら
の米国特許第４，７３８，９６８号、Matsumotoらの米
国特許第４，３８２，９３７号、Hayakawaらの米国特許
第４，３８２，８９２号、Huttらの米国特許第４，５７
１，３９６号、Ishikawaらの米国特許第４，４１６，８
８４号、Jefsonらの米国特許第４，７７５，６６８号、
Brightyの米国特許第５，１６４，４０２号及びToyama
Chemical Co.Ltdの英国特許公開第２，１９１，７７６
号に記載される方法に従って製造されている。
それらの双性イオン塩、及びそれらの薬学的に許容し得
る塩は抗菌剤として有用であり、例えば、Matsumotoら
の米国特許第４，７３８，９６８号、Matsumotoらの米
国特許第４，３８２，９３７号、Hayakawaらの米国特許
第４，３８２，８９２号、Huttらの米国特許第４，５７
１，３９６号、Ishikawaらの米国特許第４，４１６，８
８４号、Jefsonらの米国特許第４，７７５，６６８号、
Brightyの米国特許第５，１６４，４０２号及びToyama
Chemical Co.Ltdの英国特許公開第２，１９１，７７６
号に記載される方法に従って製造されている。
【０００３】（１α，５α，６α）−７−（６−アミノ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、別名トロバフロキサシンは、好ま
しい抗菌特性を有するナフチリドンカルボン酸の１つの
型である。
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、別名トロバフロキサシンは、好ま
しい抗菌特性を有するナフチリドンカルボン酸の１つの
型である。
【０００４】
【化１３】
【０００５】トロバフロキサシン トロバフロキサシンと同様に、トロバフロキサシン酸塩
は抗菌特性を有する。トロバフロキサシン酸塩はトロバ
フロキサシンの水溶性プロドラッグ形態である。トロバ
フロキサシン塩酸塩は、従来、エチル７−クロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキシレート：
は抗菌特性を有する。トロバフロキサシン酸塩はトロバ
フロキサシンの水溶性プロドラッグ形態である。トロバ
フロキサシン塩酸塩は、従来、エチル７−クロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキシレート：
【０００６】
【化１４】
【０００７】を［１α，５α，６α］−６−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン：
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン：
【０００８】
【化１５】
【０００９】とカップリングさせ、生じた生成物を塩酸
水溶液で加水分解することにより得られている（Bright
yの米国特許第５，１６４，４０２号、実施例１２
Ａ）。さらに最近では、トロバフロキサシンメタンスル
ホン酸塩が、エチル７−クロロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレー
トを［１α，５α，６α］−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サンとカップリングさせ、生じた生成物をメタンスルホ
ン酸で加水分解することにより得られている（Handanya
nらの米国特許第５，７６３，４５４号）。
水溶液で加水分解することにより得られている（Bright
yの米国特許第５，１６４，４０２号、実施例１２
Ａ）。さらに最近では、トロバフロキサシンメタンスル
ホン酸塩が、エチル７−クロロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレー
トを［１α，５α，６α］−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サンとカップリングさせ、生じた生成物をメタンスルホ
ン酸で加水分解することにより得られている（Handanya
nらの米国特許第５，７６３，４５４号）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】上記方法により有効量
のトロバフロキサシン酸塩を確実に得ることができる
が、上記方法はモル当量のイソブチレンガスをもｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル保護基の加水分解の副生物とし
て生成する。イソブチレンは非常に可燃性であり、大気
圏のオゾン層に対して悪影響を及ぼすものと信じられて
いる。したがって、有害なイソブチレンガスの生成を招
くことのない、トロバフロキサシン酸塩を得るための方
法が非常に望ましく、かつ有利である。
のトロバフロキサシン酸塩を確実に得ることができる
が、上記方法はモル当量のイソブチレンガスをもｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル保護基の加水分解の副生物とし
て生成する。イソブチレンは非常に可燃性であり、大気
圏のオゾン層に対して悪影響を及ぼすものと信じられて
いる。したがって、有害なイソブチレンガスの生成を招
くことのない、トロバフロキサシン酸塩を得るための方
法が非常に望ましく、かつ有利である。
【００１１】ここで、あらゆる参考文献の引用及び同定
は、そのような参考文献が本発明に対する従来技術とし
て利用可能であることを承認したものとして解釈される
べきではない。
は、そのような参考文献が本発明に対する従来技術とし
て利用可能であることを承認したものとして解釈される
べきではない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によると、下記式
（IV）を有するトロバフロキサシン酸塩を製造するため
の方法であって、
（IV）を有するトロバフロキサシン酸塩を製造するため
の方法であって、
【００１３】
【化１６】
【００１４】（ここで、ＺＨは無機酸である。） 下記式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１７】
【００１６】（ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基であ
り；及び、式（Ｉ）の化合物のベンジリデン環は１つ以
上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アル
キル又はＣ1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよ
い。）を、無機酸ＺＨ及び水を含む組成物と接触させる
工程を含む方法が提供される。
り；及び、式（Ｉ）の化合物のベンジリデン環は１つ以
上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アル
キル又はＣ1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよ
い。）を、無機酸ＺＨ及び水を含む組成物と接触させる
工程を含む方法が提供される。
【００１７】本発明は、さらに、式（Ｉ）の新規化合物
を提供する。式（Ｉ）の化合物はトロバフロキサシン酸
塩を合成するための中間体として有用である。本発明の
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物はエチル（１
α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニルアミノ−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボキシレートである。
を提供する。式（Ｉ）の化合物はトロバフロキサシン酸
塩を合成するための中間体として有用である。本発明の
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物はエチル（１
α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニルアミノ−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボキシレートである。
【００１８】
【化１８】
【００１９】加えて、本発明は、式（IV）を有するトロ
バフロキサシン酸塩の製造方法であって、（ａ）三級ア
ミン塩基の存在下において、下記式（Ｖ）の化合物：
バフロキサシン酸塩の製造方法であって、（ａ）三級ア
ミン塩基の存在下において、下記式（Ｖ）の化合物：
【００２０】
【化１９】
【００２１】（ここで、Ｒは上で定義されている。）を
下記式（II）の化合物
下記式（II）の化合物
【００２２】
【化２０】
【００２３】（ここで、式（II）の化合物のベンジリデ
ン環は１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシル基で置換さ
れていてもよい。）と接触させて式（Ｉ）の化合物を得
る工程；及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、無機酸ＺＨ及
び水を含む組成物と接触させる工程、を含む方法を提供
する。
ン環は１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシル基で置換さ
れていてもよい。）と接触させて式（Ｉ）の化合物を得
る工程；及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、無機酸ＺＨ及
び水を含む組成物と接触させる工程、を含む方法を提供
する。
【００２４】本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物及び
トロバフロキサシン酸塩を合成するための中間体として
有用な式（II）の新規化合物を提供する。本発明の好ま
しい態様において、式（II）の化合物は（１α，５α，
６α）−６−ベンジリデニルアミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンである。
トロバフロキサシン酸塩を合成するための中間体として
有用な式（II）の新規化合物を提供する。本発明の好ま
しい態様において、式（II）の化合物は（１α，５α，
６α）−６−ベンジリデニルアミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンである。
【００２５】
【化２１】
【００２６】その上さらに、本発明は、トロバフロキサ
シン酸塩の製造方法であって、（ａ）実質的に無水条件
下で、式（Ｉ）の化合物を無機酸ＺＨと接触させて下記
式（III）の化合物を得る工程；
シン酸塩の製造方法であって、（ａ）実質的に無水条件
下で、式（Ｉ）の化合物を無機酸ＺＨと接触させて下記
式（III）の化合物を得る工程；
【００２７】
【化２２】
【００２８】（ここでＲ及びＺＨは上で定義されてい
る。）及び（ｂ）式（III）の化合物を、無機酸ＺＨ及
び水を含む組成物と接触させる工程、を含む方法を提供
する。
る。）及び（ｂ）式（III）の化合物を、無機酸ＺＨ及
び水を含む組成物と接触させる工程、を含む方法を提供
する。
【００２９】本発明は、その上さらに、トロバフロキサ
シン酸塩を合成するための中間体として有用な式（II
I）の新規化合物を提供する。本発明の好ましい態様に
おいて、式（III）の化合物はトロバフロキサシンエチ
ルエステルメタンスルホン酸塩である。
シン酸塩を合成するための中間体として有用な式（II
I）の新規化合物を提供する。本発明の好ましい態様に
おいて、式（III）の化合物はトロバフロキサシンエチ
ルエステルメタンスルホン酸塩である。
【００３０】
【化２３】
【００３１】トロバフロキサシンエチルエステルメタン
スルホン酸塩 式（Ｉ）及び（II）の化合物がイミンであるため、これ
らはシン又はアンチ配置のいずれかで存在する。本発明
にはいずれかの配置又はそれらの混合物が含まれること
は理解される。
スルホン酸塩 式（Ｉ）及び（II）の化合物がイミンであるため、これ
らはシン又はアンチ配置のいずれかで存在する。本発明
にはいずれかの配置又はそれらの混合物が含まれること
は理解される。
【００３２】
【発明の実施の形態】“アルキル”という用語は、ここ
で用いられる場合、直鎖もしくは分岐鎖ヒドロカルビル
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル等を含む。
で用いられる場合、直鎖もしくは分岐鎖ヒドロカルビル
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル等を含む。
【００３３】“アリール”という用語は、ここで用いら
れる場合、芳香族ヒドロカルビル基、例えば、フェニル
又はナフチルを含み、これはフルオロ、クロロ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
からなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基
で置換されていてもよい。
れる場合、芳香族ヒドロカルビル基、例えば、フェニル
又はナフチルを含み、これはフルオロ、クロロ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
からなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基
で置換されていてもよい。
【００３４】“カップリング反応”という用語は、ここ
で用いられる場合、三級アミン塩基の存在下における式
（II）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応により式
（Ｉ）の化合物の形成をもたらす反応を意味する。
で用いられる場合、三級アミン塩基の存在下における式
（II）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応により式
（Ｉ）の化合物の形成をもたらす反応を意味する。
【００３５】“加水分解反応”という用語は、ここで用
いられる場合、式（Ｉ）の化合物と無機酸及び水を含む
組成物との反応を意味する。“イミン形成反応”という
用語は、ここで用いられる場合、スキーム１に示され
る、（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサンと置換されていてもよいア
ルデヒドとの反応を意味する。
いられる場合、式（Ｉ）の化合物と無機酸及び水を含む
組成物との反応を意味する。“イミン形成反応”という
用語は、ここで用いられる場合、スキーム１に示され
る、（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサンと置換されていてもよいア
ルデヒドとの反応を意味する。
【００３６】“三級アミン塩基”という用語は、ここで
用いられる場合、単独で炭素原子と３つの結合を形成す
る窒素原子を有する有機化合物を意味し、これらの結合
の各々はｓｐ2又はｓｐ3結合である。
用いられる場合、単独で炭素原子と３つの結合を形成す
る窒素原子を有する有機化合物を意味し、これらの結合
の各々はｓｐ2又はｓｐ3結合である。
【００３７】“トロバフロキサシン酸塩”という用語
は、ここで用いられる場合、トロバフロキサシンの無機
酸塩を意味する。“実質的に無水状態”という用語は、
ここで用いられる場合、水が反応混合物の約１重量％を
上回る量存在しない反応条件を意味する。式（II）の化合物 式（II）の化合物はスキーム１に従って得ることができ
る。Ｎ−ベンジルマレイミド（１）のニトロシクロプロ
パン化で（１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６
−ニトロ−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン（２）を得る。２のイミノカルボニル
基をＮａＢＨ4を用いてＢＦ3−ＴＨＦの存在下において
還元することで（１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジ
ル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン（３）を得る。３のニトロ基のアミノ基への還元
（これはＮ−ベンジル基の水素化分解を伴う）は１０％
Ｐｄ付着炭素の存在下における水素化分解によって達成
し、（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン（４）を得る。次に、（１
α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンを置換されていてもよいアルデ
ヒド５とイミン形成反応で反応させ、（１α，５α，６
α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサンの６−アミノ基上にイミノ保護基を有する式（I
I）の化合物を得る。化合物１−４は下記第５節に記載
される方法を用いて得ることができ、又は当業者に公知
の方法により得ることができる。化合物３は Braish
ら、Synlett 1100 (1996)の方法に従って得ることがで
きる。アルデヒド５は１つ以上のフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキ
シル基で置換されていてもよい。アルデヒド５は市販さ
れており、又は当業者に公知の手段により容易に合成す
ることができる。適切なアルデヒド５には、ベンズアル
デヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベン
ズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２−ブロ
モベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４
−ブロモベンズアルデヒド、４−エチルベンズアルデヒ
ド、ｏ−トルアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、ｐ−ト
ルアルデヒド等が含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。好ましくは、アルデヒド５はベンズアルデヒ
ドである。 スキーム１
は、ここで用いられる場合、トロバフロキサシンの無機
酸塩を意味する。“実質的に無水状態”という用語は、
ここで用いられる場合、水が反応混合物の約１重量％を
上回る量存在しない反応条件を意味する。式（II）の化合物 式（II）の化合物はスキーム１に従って得ることができ
る。Ｎ−ベンジルマレイミド（１）のニトロシクロプロ
パン化で（１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６
−ニトロ−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン（２）を得る。２のイミノカルボニル
基をＮａＢＨ4を用いてＢＦ3−ＴＨＦの存在下において
還元することで（１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジ
ル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン（３）を得る。３のニトロ基のアミノ基への還元
（これはＮ−ベンジル基の水素化分解を伴う）は１０％
Ｐｄ付着炭素の存在下における水素化分解によって達成
し、（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン（４）を得る。次に、（１
α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンを置換されていてもよいアルデ
ヒド５とイミン形成反応で反応させ、（１α，５α，６
α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサンの６−アミノ基上にイミノ保護基を有する式（I
I）の化合物を得る。化合物１−４は下記第５節に記載
される方法を用いて得ることができ、又は当業者に公知
の方法により得ることができる。化合物３は Braish
ら、Synlett 1100 (1996)の方法に従って得ることがで
きる。アルデヒド５は１つ以上のフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキ
シル基で置換されていてもよい。アルデヒド５は市販さ
れており、又は当業者に公知の手段により容易に合成す
ることができる。適切なアルデヒド５には、ベンズアル
デヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベン
ズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２−ブロ
モベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４
−ブロモベンズアルデヒド、４−エチルベンズアルデヒ
ド、ｏ−トルアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、ｐ−ト
ルアルデヒド等が含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。好ましくは、アルデヒド５はベンズアルデヒ
ドである。 スキーム１
【００３８】
【化２４】
【００３９】式（II）の化合物の形成をもたらす反応
（イミン形成反応）は（１α，５α，６α）−６−アミ
ノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４）を
アルデヒド５と接触させることにより行う。一般には、
（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンのアルデヒド５に対するモル比
は約３：１ないし約１：３、好ましくは約１．５：１な
いし約１：１．５、最も好ましくは約１．１：１ないし
約１：１．１の範囲である。
（イミン形成反応）は（１α，５α，６α）−６−アミ
ノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４）を
アルデヒド５と接触させることにより行う。一般には、
（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンのアルデヒド５に対するモル比
は約３：１ないし約１：３、好ましくは約１．５：１な
いし約１：１．５、最も好ましくは約１．１：１ないし
約１：１．１の範囲である。
【００４０】このイミン形成反応は不活性有機溶媒の存
在下で行うことができる。適切な有機溶媒にはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、及び単純ア
ルコール、例えば、メタノール及びイソプロパノールが
含まれるが、これらに限定されるものではない。このイ
ミン形成反応を不活性有機溶媒の存在下で行う場合、イ
ミン形成反応はその不活性有機溶媒中の約１％ないし約
９５％ｖ／ｖ溶液として、好ましくは、その不活性有機
溶媒中の約５％ないし約４０％ｖ／ｖ溶液として行う。
好ましくは、このイミン形成反応は不活性有機溶媒が存
在しない状態で行う。
在下で行うことができる。適切な有機溶媒にはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、及び単純ア
ルコール、例えば、メタノール及びイソプロパノールが
含まれるが、これらに限定されるものではない。このイ
ミン形成反応を不活性有機溶媒の存在下で行う場合、イ
ミン形成反応はその不活性有機溶媒中の約１％ないし約
９５％ｖ／ｖ溶液として、好ましくは、その不活性有機
溶媒中の約５％ないし約４０％ｖ／ｖ溶液として行う。
好ましくは、このイミン形成反応は不活性有機溶媒が存
在しない状態で行う。
【００４１】このイミン形成反応は、好ましくは、不活
性有機溶媒を用いるかどうかに関わらず、三級アミン塩
基の存在下で行う。いかなる特定の理論にも結び付けら
れるものではないが、この三級アミン塩基は、式（II）
の化合物の分解、例えば加水分解、を開始させることが
可能な、反応媒体中に存在する痕跡量のあらゆる酸を除
去することによって機能するものと信じられる。適切な
三級アミン塩基にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、
メチルジブチルアミン、トリフェニルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チル−１，８−ナフタレンジアミン等が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。好ましくは、三級アミ
ン塩基を用いる場合、その三級アミン塩基はトリエチル
アミンである。三級アミン塩基を用いる場合、好ましく
は、いずれが多量に存在するにしても（１α，５α，６
α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン又はアルデヒド５よりも多量に存在する。より好
ましくは、三級アミン塩の（１α，５α，６α）−６−
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン又は
アルデヒド５に対する比は、いずれが多量に存在するに
しても、約１０：１ないし約２：１、最も好ましくは約
５：１ないし約２：１である。
性有機溶媒を用いるかどうかに関わらず、三級アミン塩
基の存在下で行う。いかなる特定の理論にも結び付けら
れるものではないが、この三級アミン塩基は、式（II）
の化合物の分解、例えば加水分解、を開始させることが
可能な、反応媒体中に存在する痕跡量のあらゆる酸を除
去することによって機能するものと信じられる。適切な
三級アミン塩基にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、
メチルジブチルアミン、トリフェニルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チル−１，８−ナフタレンジアミン等が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。好ましくは、三級アミ
ン塩基を用いる場合、その三級アミン塩基はトリエチル
アミンである。三級アミン塩基を用いる場合、好ましく
は、いずれが多量に存在するにしても（１α，５α，６
α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン又はアルデヒド５よりも多量に存在する。より好
ましくは、三級アミン塩の（１α，５α，６α）−６−
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン又は
アルデヒド５に対する比は、いずれが多量に存在するに
しても、約１０：１ないし約２：１、最も好ましくは約
５：１ないし約２：１である。
【００４２】このイミン形成反応は、ほぼ室温から用い
られる不活性有機溶媒又は三級アミン塩基のほぼ還流温
度までの温度で、好ましくはほぼ室温から約１２０℃ま
での温度で、より好ましくは約４５℃ないし約１００℃
の温度で、最も好ましくは約７０℃ないし約１００℃の
温度で行う。
られる不活性有機溶媒又は三級アミン塩基のほぼ還流温
度までの温度で、好ましくはほぼ室温から約１２０℃ま
での温度で、より好ましくは約４５℃ないし約１００℃
の温度で、最も好ましくは約７０℃ないし約１００℃の
温度で行う。
【００４３】このイミン形成反応を不活性有機溶媒が存
在しない状態で、かつトリエチルアミン三級アミン塩基
の存在下において行う場合、このイミン形成反応はトリ
エチルアミンのほぼ還流温度で行う。
在しない状態で、かつトリエチルアミン三級アミン塩基
の存在下において行う場合、このイミン形成反応はトリ
エチルアミンのほぼ還流温度で行う。
【００４４】このイミン形成反応から得られる式（II）
の化合物は、それらの反応混合物から当業者に公知の標
準再結晶化法を用いて精製することができ、又はそのイ
ミン形成反応混合物を、真空中でもよいが、単に濃縮し
て不活性有機溶媒又は三級アミン塩基を除去することで
得ることができる。あるいは、式（II）の化合物は、そ
の場で形成し、精製することなく式（Ｉ）の化合物及び
トロバフロキサシン酸塩を得るための中間体として用い
ることができる。
の化合物は、それらの反応混合物から当業者に公知の標
準再結晶化法を用いて精製することができ、又はそのイ
ミン形成反応混合物を、真空中でもよいが、単に濃縮し
て不活性有機溶媒又は三級アミン塩基を除去することで
得ることができる。あるいは、式（II）の化合物は、そ
の場で形成し、精製することなく式（Ｉ）の化合物及び
トロバフロキサシン酸塩を得るための中間体として用い
ることができる。
【００４５】本発明の好ましい態様において、アルデヒ
ド５はベンズアルデヒドであり、式（II）の化合物は
（１α，５α，６α）−６−ベンジリデニルアミノ−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。式（Ｉ）の化合物 一般には、式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物、式
（Ｖ）の化合物、及び三級アミン塩基を、好ましい順序
はなしに、結合させることにより得られる。式（II）の
化合物は上記第４．３節に記載される方法に従って得る
ことができる。式（Ｖ）の化合物は英国特許公開ＧＢ
２，１９１，７７６号の方法に従って得ることができ
る。
ド５はベンズアルデヒドであり、式（II）の化合物は
（１α，５α，６α）−６−ベンジリデニルアミノ−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。式（Ｉ）の化合物 一般には、式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物、式
（Ｖ）の化合物、及び三級アミン塩基を、好ましい順序
はなしに、結合させることにより得られる。式（II）の
化合物は上記第４．３節に記載される方法に従って得る
ことができる。式（Ｖ）の化合物は英国特許公開ＧＢ
２，１９１，７７６号の方法に従って得ることができ
る。
【００４６】三級アミン塩基はイミン形成反応について
上に記載される通りである。好ましくは、三級アミン塩
基は式（Ｒ2）（Ｒ2）（Ｒ2）Ｎを有し、ここで各々の
Ｒ2は独立にＣ1−Ｃ6アルキルもしくは（Ｃ6−Ｃ10）ア
リール基であり；又は三級アミン塩基は環内窒素原子を
有する芳香族化合物である。適切な三級アミン塩基には
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジメチルイソプロピルアミン、メチルジブチルアミ
ン、トリフェニルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフ
タレンジアミン等が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。好ましくは、三級アミン塩基はトリエチル
アミンである。
上に記載される通りである。好ましくは、三級アミン塩
基は式（Ｒ2）（Ｒ2）（Ｒ2）Ｎを有し、ここで各々の
Ｒ2は独立にＣ1−Ｃ6アルキルもしくは（Ｃ6−Ｃ10）ア
リール基であり；又は三級アミン塩基は環内窒素原子を
有する芳香族化合物である。適切な三級アミン塩基には
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジメチルイソプロピルアミン、メチルジブチルアミ
ン、トリフェニルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフ
タレンジアミン等が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。好ましくは、三級アミン塩基はトリエチル
アミンである。
【００４７】式（II）の化合物の式（Ｖ）の化合物に対
するモル比は約１．５：１ないし約１：１．５、好まし
くは約１．３：１ないし約１：１．３の範囲である。三
級アミン塩基の式（II）の化合物又は式（Ｖ）の化合物
に対するモル比は、いずれが大量に用いられているとし
ても、一般には約１０：１ないし約１：１、好ましくは
約６：１ないし約１：１である。
するモル比は約１．５：１ないし約１：１．５、好まし
くは約１．３：１ないし約１：１．３の範囲である。三
級アミン塩基の式（II）の化合物又は式（Ｖ）の化合物
に対するモル比は、いずれが大量に用いられているとし
ても、一般には約１０：１ないし約１：１、好ましくは
約６：１ないし約１：１である。
【００４８】いかなる特定の理論にも結び付けられるも
のではないが、三級アミン塩基の使用は、イミン加水分
解及び引き続く式（II）の化合物の一級環外アミノ基と
式（Ｖ）の化合物の第７炭素原子のクロロ基との反応か
ら生じる望ましくない副生物の形成を実質的に回避する
ものと信じられる。加えて、三級アミン塩基は式（Ｖ）
の化合物の第７炭素原子と式（II）の化合物の環窒素原
子との結合形成プロセスを促進する。
のではないが、三級アミン塩基の使用は、イミン加水分
解及び引き続く式（II）の化合物の一級環外アミノ基と
式（Ｖ）の化合物の第７炭素原子のクロロ基との反応か
ら生じる望ましくない副生物の形成を実質的に回避する
ものと信じられる。加えて、三級アミン塩基は式（Ｖ）
の化合物の第７炭素原子と式（II）の化合物の環窒素原
子との結合形成プロセスを促進する。
【００４９】三級アミン塩基が式（II）の化合物及び式
（Ｖ）の化合物を十分に可溶化する場合、カップリング
反応はさらなる溶媒の存在下において行う必要はない。
しかしながら、特定の状況においては、例えば試薬をよ
り可溶化し、又は反応の発熱を制御するため、カップリ
ング反応をカップリング反応溶媒の存在下で進行させる
ことが望ましいことがある。適切なカップリング反応溶
媒には、（Ｃ１−Ｃ６）アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール及びイソプロパノール；エーテル、例え
ば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテ
ル、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びＮ−
メチルピロリジノン；及びそれらの混合液が含まれる。
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、選択された
カップリング反応溶媒に少なくとも部分的には溶解しな
ければならない；したがって、適切な溶媒又は、必要で
あれば、溶媒の混合液を選択することは当業者が十分理
解する範囲内にある。
（Ｖ）の化合物を十分に可溶化する場合、カップリング
反応はさらなる溶媒の存在下において行う必要はない。
しかしながら、特定の状況においては、例えば試薬をよ
り可溶化し、又は反応の発熱を制御するため、カップリ
ング反応をカップリング反応溶媒の存在下で進行させる
ことが望ましいことがある。適切なカップリング反応溶
媒には、（Ｃ１−Ｃ６）アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール及びイソプロパノール；エーテル、例え
ば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテ
ル、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びＮ−
メチルピロリジノン；及びそれらの混合液が含まれる。
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、選択された
カップリング反応溶媒に少なくとも部分的には溶解しな
ければならない；したがって、適切な溶媒又は、必要で
あれば、溶媒の混合液を選択することは当業者が十分理
解する範囲内にある。
【００５０】カップリング反応は、約６０℃以上の温度
で約１時間ないし約４８時間の範囲の期間、好ましくは
約２時間ないし約２４時間の範囲の期間行うことが都合
がよい。より好ましくは、カップリング反応は、三級ア
ミン塩基又は用いられる特定の溶媒の還流温度で、約６
時間ないし約２０時間の範囲の期間行う。
で約１時間ないし約４８時間の範囲の期間、好ましくは
約２時間ないし約２４時間の範囲の期間行うことが都合
がよい。より好ましくは、カップリング反応は、三級ア
ミン塩基又は用いられる特定の溶媒の還流温度で、約６
時間ないし約２０時間の範囲の期間行う。
【００５１】カップリング反応の生成物、すなわち、式
（Ｉ）の化合物は通常の実験用溶媒からの再結晶化によ
り、又は当業者に公知の他の方法によって精製すること
ができる。式（Ｉ）の化合物が三級アミン塩基又はカッ
プリング反応溶媒に不溶性である場合、式（Ｉ）の化合
物は、通常の実験用溶媒もしくはそれらの混合液から式
（Ｉ）の化合物を濾過し、場合によっては再結晶化する
ことにより、又は式（Ｉ）の化合物を当業者に公知の他
の方法を用いて精製することによって単離することがで
きる。
（Ｉ）の化合物は通常の実験用溶媒からの再結晶化によ
り、又は当業者に公知の他の方法によって精製すること
ができる。式（Ｉ）の化合物が三級アミン塩基又はカッ
プリング反応溶媒に不溶性である場合、式（Ｉ）の化合
物は、通常の実験用溶媒もしくはそれらの混合液から式
（Ｉ）の化合物を濾過し、場合によっては再結晶化する
ことにより、又は式（Ｉ）の化合物を当業者に公知の他
の方法を用いて精製することによって単離することがで
きる。
【００５２】カップリング反応において用いられる式
（II）の化合物は上記第４．２節に記載されるイミン形
成反応から単離及び精製することができ、又は、好まし
くは、その場で形成して式（Ｖ）の化合物及び三級アミ
ン塩基と接触させる。これに関しては、式（II）の化合
物を上記イミン形成反応に従って形成し、そのイミン形
成反応混合物を式（Ｖ）の化合物に添加する。三級アミ
ン塩基がイミン形成反応において用いられる場合には、
三級アミン塩基をカップリング反応にさらに添加するこ
とができる。三級アミン塩基が式（Ｖ）の化合物の溶液
中に存在しない場合には、三級アミン塩基をカップリン
グ反応に、式（Ｖ）の化合物の添加と共に、又はその
前、もしくはそれに続いて添加する。トロバフロキサシン酸塩 トロバフロキサシン酸塩は、式（Ｉ）の化合物を無機酸
及び水を含む組成物と接触させることにより得ることが
できる（加水分解反応）。特定の理論と結び付けられる
ものではないが、無機酸が式（Ｉ）の化合物からイミノ
保護基を除去し、かつ無機酸及び水を含む組成物が式
（Ｉ）の化合物の第３炭素原子のエステル基を加水分解
してトロバフロキサシンを形成し、これがこの加水分解
反応において用いられる無機酸の１当量と安定な酸塩を
形成するものと信じられる。
（II）の化合物は上記第４．２節に記載されるイミン形
成反応から単離及び精製することができ、又は、好まし
くは、その場で形成して式（Ｖ）の化合物及び三級アミ
ン塩基と接触させる。これに関しては、式（II）の化合
物を上記イミン形成反応に従って形成し、そのイミン形
成反応混合物を式（Ｖ）の化合物に添加する。三級アミ
ン塩基がイミン形成反応において用いられる場合には、
三級アミン塩基をカップリング反応にさらに添加するこ
とができる。三級アミン塩基が式（Ｖ）の化合物の溶液
中に存在しない場合には、三級アミン塩基をカップリン
グ反応に、式（Ｖ）の化合物の添加と共に、又はその
前、もしくはそれに続いて添加する。トロバフロキサシン酸塩 トロバフロキサシン酸塩は、式（Ｉ）の化合物を無機酸
及び水を含む組成物と接触させることにより得ることが
できる（加水分解反応）。特定の理論と結び付けられる
ものではないが、無機酸が式（Ｉ）の化合物からイミノ
保護基を除去し、かつ無機酸及び水を含む組成物が式
（Ｉ）の化合物の第３炭素原子のエステル基を加水分解
してトロバフロキサシンを形成し、これがこの加水分解
反応において用いられる無機酸の１当量と安定な酸塩を
形成するものと信じられる。
【００５３】適切な無機酸にはメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、及び
マレイン酸等が含まれるが、これらに限定されるもので
はない。加水分解反応から得られるトロバフロキサシン
酸塩が、そこで用いられる特定の無機酸のトロバフロキ
サシン塩であることは理解されるであろう。
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、及び
マレイン酸等が含まれるが、これらに限定されるもので
はない。加水分解反応から得られるトロバフロキサシン
酸塩が、そこで用いられる特定の無機酸のトロバフロキ
サシン塩であることは理解されるであろう。
【００５４】一般には、無機酸の式（Ｉ）の化合物に対
するモル比は約１０：１ないし約１：１、好ましくは約
５：１ないし約２：１の範囲である。水の、式（Ｉ）の
化合物及び無機酸の総量に対する重量比は、約１０：１
ないし約２：１である。
するモル比は約１０：１ないし約１：１、好ましくは約
５：１ないし約２：１の範囲である。水の、式（Ｉ）の
化合物及び無機酸の総量に対する重量比は、約１０：１
ないし約２：１である。
【００５５】場合によっては、式（Ｉ）の化合物の可溶
化を助けるため、水溶性有機溶媒を加水分解反応に添加
することができる。このような水溶性有機溶媒は、好ま
しくは、非求核性であり、かつ式（Ｉ）の化合物のエス
テル基又はトロバフロキサシン酸群の第３炭素原子の位
置のカルボキシル基とカルボン酸誘導体を形成すること
がない。これに関して有用な水溶性有機溶媒にはテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチルピロリジノン等が含まれるが、これ
らに限定されるものではない。水溶性有機溶媒を加水分
解反応において用いる場合、その水溶性有機溶媒は、好
ましくは、テトラヒドロフランである。
化を助けるため、水溶性有機溶媒を加水分解反応に添加
することができる。このような水溶性有機溶媒は、好ま
しくは、非求核性であり、かつ式（Ｉ）の化合物のエス
テル基又はトロバフロキサシン酸群の第３炭素原子の位
置のカルボキシル基とカルボン酸誘導体を形成すること
がない。これに関して有用な水溶性有機溶媒にはテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチルピロリジノン等が含まれるが、これ
らに限定されるものではない。水溶性有機溶媒を加水分
解反応において用いる場合、その水溶性有機溶媒は、好
ましくは、テトラヒドロフランである。
【００５６】加水分解反応は、ほぼ室温からほぼ水又は
水溶性有機溶媒の還流温度の範囲の温度で、約１時間な
いし約４８時間行う。好ましくは、加水分解反応は、水
又は水溶性有機溶媒の還流温度で、約１２時間ないし約
３６時間行う。
水溶性有機溶媒の還流温度の範囲の温度で、約１時間な
いし約４８時間行う。好ましくは、加水分解反応は、水
又は水溶性有機溶媒の還流温度で、約１２時間ないし約
３６時間行う。
【００５７】トロバフロキサシン酸塩は、加水分解反応
から、加水分解反応混合物を濃縮して容積を減少させ、
場合によっては生じた濃縮物を冷却し、かつ生じたトロ
バフロキサシン酸塩の沈殿を濾過することにより単離す
ることができる。加水分解反応混合物は、濃縮に先立っ
て、脱色炭素で前処理して濾過することができる。加え
て、濾過に先立ち、トロバフロキサシン酸塩生成物を手
で、又は機械的に顆粒化することが望ましいことがあ
る。場合によっては、濾過したトロバフロキサシン酸塩
生成物を、通常の実験用溶媒を用いて再結晶化し、又は
当業者に公知の他の手段を用いて精製することができ
る。
から、加水分解反応混合物を濃縮して容積を減少させ、
場合によっては生じた濃縮物を冷却し、かつ生じたトロ
バフロキサシン酸塩の沈殿を濾過することにより単離す
ることができる。加水分解反応混合物は、濃縮に先立っ
て、脱色炭素で前処理して濾過することができる。加え
て、濾過に先立ち、トロバフロキサシン酸塩生成物を手
で、又は機械的に顆粒化することが望ましいことがあ
る。場合によっては、濾過したトロバフロキサシン酸塩
生成物を、通常の実験用溶媒を用いて再結晶化し、又は
当業者に公知の他の手段を用いて精製することができ
る。
【００５８】トロバフロキサシン酸塩は式（Ｉ）の化合
物から二段階プロセスにより得ることができることも指
摘しなければならない：第１工程においては、イミノ保
護基を式（Ｉ）の化合物から、その第３炭素原子のエス
テル基を加水分解することなく除去して式（III）の化
合物を形成し；第２工程においては、式（III）の第３
炭素原子のエステル基を加水分解してトロバフロキサシ
ン酸塩を得る。したがって、式（III）の化合物はトロ
バフロキサシン酸塩を合成するための中間体としてはも
ちろん、そのプロドラッグとしても有用である。
物から二段階プロセスにより得ることができることも指
摘しなければならない：第１工程においては、イミノ保
護基を式（Ｉ）の化合物から、その第３炭素原子のエス
テル基を加水分解することなく除去して式（III）の化
合物を形成し；第２工程においては、式（III）の第３
炭素原子のエステル基を加水分解してトロバフロキサシ
ン酸塩を得る。したがって、式（III）の化合物はトロ
バフロキサシン酸塩を合成するための中間体としてはも
ちろん、そのプロドラッグとしても有用である。
【００５９】式（III）の化合物は、式（Ｉ）の化合物
を無機酸と、場合によっては不活性有機溶媒の存在下に
おいて接触させることにより製造する。一般には、無機
酸の式（Ｉ）の化合物に対するモル比は約１０：１ない
し約１：１、好ましくは約５：１ないし約２：１の範囲
である。式（Ｉ）の化合物の可溶化を助けるため、不活
性有機溶媒を添加することができる。不活性有機溶媒を
添加する場合、その不活性有機溶媒は、好ましくは、テ
トラヒドロフランである。
を無機酸と、場合によっては不活性有機溶媒の存在下に
おいて接触させることにより製造する。一般には、無機
酸の式（Ｉ）の化合物に対するモル比は約１０：１ない
し約１：１、好ましくは約５：１ないし約２：１の範囲
である。式（Ｉ）の化合物の可溶化を助けるため、不活
性有機溶媒を添加することができる。不活性有機溶媒を
添加する場合、その不活性有機溶媒は、好ましくは、テ
トラヒドロフランである。
【００６０】式（III）の化合物はエステル基を第３炭
素原子位置に保持するため、式（III）の化合物を形成
するのに用いられる反応は、エステル基を加水分解し得
る水が排除されるように実質的に無水条件下で行う。
素原子位置に保持するため、式（III）の化合物を形成
するのに用いられる反応は、エステル基を加水分解し得
る水が排除されるように実質的に無水条件下で行う。
【００６１】式（III）の化合物を得るのに用いられる
反応は、ほぼ室温から約８０℃までの範囲の温度で、約
１時間ないし約２４時間行う。好ましくは、この反応は
約４０℃ないし約６０℃の温度で、約５時間ないし約２
０時間行う。
反応は、ほぼ室温から約８０℃までの範囲の温度で、約
１時間ないし約２４時間行う。好ましくは、この反応は
約４０℃ないし約６０℃の温度で、約５時間ないし約２
０時間行う。
【００６２】生じた式（III）の化合物は、その反応混
合物を室温以下に冷却し、式（III）の化合物の生成物
を濾過することにより単離することができる。式（II
I）の化合物を粉末の形態で単離することが望ましい場
合には、濾過に先立ち、式（III）の化合物を機械的
に、又は手で顆粒化することができる。ひとたび濾過し
たら、式（III）の化合物を再結晶化し、又は当業者に
公知の他の手段を用いて精製することができる。
合物を室温以下に冷却し、式（III）の化合物の生成物
を濾過することにより単離することができる。式（II
I）の化合物を粉末の形態で単離することが望ましい場
合には、濾過に先立ち、式（III）の化合物を機械的
に、又は手で顆粒化することができる。ひとたび濾過し
たら、式（III）の化合物を再結晶化し、又は当業者に
公知の他の手段を用いて精製することができる。
【００６３】ひとたび式（III）の化合物を単離した
ら、式（III）の化合物を無機酸及び水を含む組成物と
接触させることにより、式（III）の化合物をトロバフ
ロキサシン酸塩に変換することができる。一般には、無
機酸の式（III）の化合物に対するモル比は約５：１な
いし約１：１、好ましくは約３：１ないし約１：１の範
囲である。水の、式（Ｉ）の化合物及び無機酸の総量に
対する重量比は約１０：１ないし約２：１である。
ら、式（III）の化合物を無機酸及び水を含む組成物と
接触させることにより、式（III）の化合物をトロバフ
ロキサシン酸塩に変換することができる。一般には、無
機酸の式（III）の化合物に対するモル比は約５：１な
いし約１：１、好ましくは約３：１ないし約１：１の範
囲である。水の、式（Ｉ）の化合物及び無機酸の総量に
対する重量比は約１０：１ないし約２：１である。
【００６４】場合によっては、式（III）の化合物の可
溶化を助けるため、上記水溶性有機溶媒を添加すること
ができる。水溶性有機溶媒を用いる場合、その水溶性有
機溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランである。
溶化を助けるため、上記水溶性有機溶媒を添加すること
ができる。水溶性有機溶媒を用いる場合、その水溶性有
機溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００６５】式（III）の化合物のトロバフロキサシン
酸塩への変換は、ほぼ室温からほぼ水又は水溶性有機溶
媒の還流温度までの範囲の温度で、約１時間ないし約１
２時間行う。好ましくは、この反応は約５０℃ないし約
１００℃の温度で、約４時間ないし８時間行う。
酸塩への変換は、ほぼ室温からほぼ水又は水溶性有機溶
媒の還流温度までの範囲の温度で、約１時間ないし約１
２時間行う。好ましくは、この反応は約５０℃ないし約
１００℃の温度で、約４時間ないし８時間行う。
【００６６】このようにして得られたトロバフロキサシ
ン酸塩は、上記加水分解反応の方法に従って単離するこ
とができる。トロバフロキサシン双性イオン トロバフロキサシン酸塩は抗菌剤として有用ではある
が、トロバフロキサシン酸塩を、活性化合物を高い重量
パーセンテージで有する形態、すなわち、酸塩が存在し
ない状態にある形態で処方することが望ましいことがあ
る。このような場合、ここに記載される方法に従って得
られたトロバフロキサシン酸塩を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で処理し（国際公開ＷＯ９７／０７８００号、実
施例１Ａを参照）、下記構造を有するトロバフロキサシ
ン双性イオンを形成することができる。
ン酸塩は、上記加水分解反応の方法に従って単離するこ
とができる。トロバフロキサシン双性イオン トロバフロキサシン酸塩は抗菌剤として有用ではある
が、トロバフロキサシン酸塩を、活性化合物を高い重量
パーセンテージで有する形態、すなわち、酸塩が存在し
ない状態にある形態で処方することが望ましいことがあ
る。このような場合、ここに記載される方法に従って得
られたトロバフロキサシン酸塩を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で処理し（国際公開ＷＯ９７／０７８００号、実
施例１Ａを参照）、下記構造を有するトロバフロキサシ
ン双性イオンを形成することができる。
【００６７】
【化２５】
【００６８】トロバフロキサシン双性イオントロバフロキサシン酸塩の使用方法 トロバフロキサシン酸塩は広スペクトルの細菌感染の治
療、特にはグラム陽性菌株の治療に有用である。
療、特にはグラム陽性菌株の治療に有用である。
【００６９】トロバフロキサシン酸塩は単独で投与する
ことができるが、一般には、意図する投与経路及び標準
的な薬学的実務について選択される薬学的な担体と混合
して投与する。例えば、これらは経口で、又はデンプン
もしくは乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形態で、又は
単独もしくは賦形剤と混合したカプセルで、又は香料も
しくは着色料を含むエリキシルもしくは懸濁液の形態で
投与することができる。動物の場合、これらを動物試料
又は飲料水に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５
００ｐｐｍの濃度で含めることが有利である。これらは
非経口で、例えば、筋肉内、静脈内又は皮下に注射する
ことができる。非経口投与のためには、無菌の水溶液の
形態で用いることが最良であり、これは他の溶質、例え
ば、その溶液を等張性とするのに十分な塩又はグルコー
スを含むことができる。動物の場合、トロバフロキサシ
ン酸塩は、単一の１日用量又は３つまでに分割された用
量で投与される約０．１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利に
は０．２−１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで筋肉内
又は皮下投与することができる。
ことができるが、一般には、意図する投与経路及び標準
的な薬学的実務について選択される薬学的な担体と混合
して投与する。例えば、これらは経口で、又はデンプン
もしくは乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形態で、又は
単独もしくは賦形剤と混合したカプセルで、又は香料も
しくは着色料を含むエリキシルもしくは懸濁液の形態で
投与することができる。動物の場合、これらを動物試料
又は飲料水に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５
００ｐｐｍの濃度で含めることが有利である。これらは
非経口で、例えば、筋肉内、静脈内又は皮下に注射する
ことができる。非経口投与のためには、無菌の水溶液の
形態で用いることが最良であり、これは他の溶質、例え
ば、その溶液を等張性とするのに十分な塩又はグルコー
スを含むことができる。動物の場合、トロバフロキサシ
ン酸塩は、単一の１日用量又は３つまでに分割された用
量で投与される約０．１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利に
は０．２−１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで筋肉内
又は皮下投与することができる。
【００７０】トロバフロキサシン酸塩は、細菌疾患の治
療のために経口又は非経口経路のいずれかでヒトに投与
することができ、単一用量又は３つまでに分割した用量
で投与される約０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ／日、有
利には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで経
口投与することができる。筋肉内又は静脈内投与のため
には、投与量レベルは約０．１−２００ｍｇ／ｋｇ／
日、有利には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉
内投与は単一用量又は３つまでに分割した用量であり得
るが、静脈内投与には連続点滴が含まれ得る。当業者が
公知のように、治療する被験者の体重及び状態並びに選
択された特定の投与経路に応じて変動が必然的に生じ
る。
療のために経口又は非経口経路のいずれかでヒトに投与
することができ、単一用量又は３つまでに分割した用量
で投与される約０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ／日、有
利には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで経
口投与することができる。筋肉内又は静脈内投与のため
には、投与量レベルは約０．１−２００ｍｇ／ｋｇ／
日、有利には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉
内投与は単一用量又は３つまでに分割した用量であり得
るが、静脈内投与には連続点滴が含まれ得る。当業者が
公知のように、治療する被験者の体重及び状態並びに選
択された特定の投与経路に応じて変動が必然的に生じ
る。
【００７１】トロバフロキサシン酸塩の抗菌活性は Ste
erレプリケータ技術（Steer's replicator technique）
に従って試験することにより示され、この技術は E. St
eersら, Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (195
9) に記載された、イン・ビトロ細菌試験法における標
準である。
erレプリケータ技術（Steer's replicator technique）
に従って試験することにより示され、この技術は E. St
eersら, Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (195
9) に記載された、イン・ビトロ細菌試験法における標
準である。
【００７２】
【実施例】以下の例は本発明の理解を助けるために示さ
れるものであり、ここに記載されて請求される発明を限
定するものと解釈されるべきではない。当業者が理解し
得る範囲内にある、現在公知であり、又は後に開発され
る全ての等価物の置換を含む本発明のこのような変形
は、ここに組み込まれる本発明の範囲内にあるものと考
えられる。実施例１ （１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ
−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（２） Ｎ−ベンジルマレイミド（１）（５００ｇ、２．６７モ
ル）、９０％ブロモニトロメタン（８３１ｇ、５．３４
モル）、粉末化モレキュラーシーブ、２００メッシュ
（２０２０ｇ）及びトルエン（１２ｄｍ3）を窒素の
下、−１０℃で攪拌した。１，２−ジメチル−１，４，
５，６−テトラヒドロピリミジン（６１６ｇ、５．４９
モル）を、約３時間にわたり、添加の間反応温度を＜−
８℃に維持しながら徐々に添加した。添加が完了した
後、その反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、窒素
雰囲気下、密封圧力フィルターで濾過してシーブ及び生
じたタールを除去し、それらのシーブをトルエン（２
Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を２Ｎ希塩酸（３×７５
０ｃｍ3）で洗浄し、炭素（５０ｇ）を用いて７０℃で
１時間処理して、濾過し、濃縮し、２−プロパノール
（〜４ｄｍ3）と共に摩砕して、上記表題の化合物の結
晶を得た（２２３ｇ、３４％）ｍｐ１１６−１１８℃；
（実測：Ｃ、５８．２；Ｈ、４．１；Ｎ、１１．３。Ｃ
12Ｈ10Ｎ2Ｏ4はＣ、５８．５；Ｈ、４．１；Ｎ、１１．
４％を要する）；ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋）、２００（Ｍ
＋ −ＮＯ2、１００％）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ3）７．３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、４．５４（ｓ、２
Ｈ、ベンジル性）、４．４５（ｓ、１Ｈ、６ｂ）、３．
３５（ｓ、２Ｈ、３−環）。実施例２ （１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３） テトラヒドロフラン（３５０ｃｍ3）、水素化ホウ素ナ
トリウム（１４．１ｇ）及び上で得られた（１α，５
α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−２，４−
ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（２）（３５．０ｇ、ミリモル）を窒素の下で０．２５
時間攪拌した後、２１．５％のＢＦ3を含む三フッ化ホ
ウ素ＴＨＦ複合体（４４．９ｃｍ3）で、発熱が＜４０
℃に制御されるように滴下により処理した。添加が完了
した後、この反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、過剰
の泡立ちを回避するように水／ＴＨＦ １：１（７０ｃ
ｍ3）で徐々に反応を停止させ、５０℃で０．５時間攪
拌してその場で生じた未反応のジボランの反応を確実に
完了させた。この反応停止で塩のスラリーが形成され、
これを濾過してＴＨＦ（１４０ｃｍ3）で洗浄した；合
わせた濾液を部分的に濃縮して水（３５０ｃｍ3）で希
釈し、さらに濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、酢酸エ
チル（１４０ｃｍ3）で抽出した。得られた酢酸エチル
溶液を濃縮して上記表題の化合物を透明油状物質として
得た（３０．６ｇ、９７％）。１当量の（１α，５α，
６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン（３）を１当量のメタンス
ルホン酸とアルコール性溶媒中で混合し、生じた混合物
を濃縮することにより調製したそのメシレート塩から得
られた元素分析（実測：Ｃ、４９．８；Ｈ、６．０；
Ｎ、９．１；Ｓ、１０．２。Ｃ 12Ｈ14Ｎ2Ｏ2・ＣＨ4Ｏ3
ＳはＣ、４９．７；Ｈ、５．８；Ｎ、８．９；Ｓ、１
０．２％を要する）；ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋）；δＨ
（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）７．３（ｍ、５Ｈ、Ｐ
ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ、６ｂ）、３．６（ｓ、２
Ｈ、ベンジル性）、３．１４（ｄ、２Ｈ、５−環）、
２．５１（ｍ、２Ｈ、３−環）。実施例３ （１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（４） （１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３）（２
５．２ｇ、１１５．５ミリモル）、１０％Ｐｄ付着炭
素、水分含量５５％（１０．０ｇ）、水（１２５ｃ
ｍ3）及び２−プロパノール（２５０ｃｍ3）を、Parr装
置内で、５０℃、３．５気圧で２４時間水素化した。触
媒を濾別し、得られた濾液を真空中で濃縮して上記表題
の化合物を油状物質として得た（１０．４ｇ、９１．７
％）。純度ＧＣ８３％。このようにして得られた物質は
さらに精製することなく利用可能であった。ＣＨＣ
ｌ3、５５％；ＣＨ3ＯＨ、３５％；及び濃ＮＨ4ＯＨ、
１０％を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによる精製で、表題の化合物を透明油状物質として得
た；ｍ／ｚ ９６（Ｍ+ −２）；δＨ（３００ＭＨｚ、
ＣＤ3ＯＤ）４．８６（ｓ、ＮＨ及びＭｅＯＨ）、２．
９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．７７（２
Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．４及び１１．４Ｈｚ）、２．０６
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１．４２（２Ｈ、ｔ
ｄ、Ｊ＝１．４及び２．２Ｈｚ）；δＣ（７５．５ＭＨ
ｚ、ＣＤ3ＯＤ）４８．９、３２．５、２７．５。実施例４ エチル（１α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３
−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート 上で得られた（１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル
−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン（３）（３０．９ｇ、１４２ミリモル）、２−プロパ
ノール（３１０ｃｍ3）、水（３０ｃｍ3）、及び１０％
Ｐｄ付着炭素、水分含量５０％（１２．３ｇ）を５０ｐ
ｓｉ及び５０℃で１８−２４時間、Parr振盪機において
水素化した。Ｐｄ触媒を濾別し、得られた淡黄色濾液を
一定容積で共沸的に蒸留して水を除去した。得られた溶
液をトリエチルアミン（４６ｇ、４５６ミリモル）で処
理し、加熱して還流させた。ベンゼンアルデヒド（１
５．０ｇ、１４１ミリモル）を滴下により１５分にわた
って添加した。この反応混合物を還流温度で４時間加熱
して（１α，５α，６α）−６−ベンジリデニルアミノ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンをその場で
形成した。得られたオレンジ色の溶液を４０−５０℃に
冷却し、エチル７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４２．
４５ｇ、１１１ミリモル；英国特許公報ＧＢ２，１９
１，７７６号を参照）及びトリエチルアミン（１３．１
ｇ、１３０ミリモル）を添加した。得られたスラリーを
還流温度で１６−１８時間加熱し、２０℃に冷却して５
時間攪拌した。このスラリーを濾過し、上記表題の化合
物を白色固体として単離した（（１α，５α，６α）−
３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを基準にして収
率７５．５％；エチル７−クロロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を
基準にして９６．６％）。上記表題の化合物をアセトニ
トリルから再結晶した、ｍｐ１４８−１５５℃分解。
（実測：Ｃ、６３．５；Ｈ、４．４；Ｆ、１０．３５；
Ｎ、１０．７。Ｃ29Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3・Ｈ2ＯはＣ、６３．
３；Ｈ、４．６；Ｆ、１０．３５；Ｎ、１０．２％を要
する）；ｍ／ｚ ５３３（Ｍ+ ＋１）；δＨ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２９
（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ
ｄ、Ｊ＝５．７７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−
７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９７−７．０８（ｍ、２
Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８
０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、
２．７５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３
（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３
Ｈ）；νmax（ＫＢｒ）ｃｍ-1 １７３０、１６９７、
１６３２。実施例５ トロバフロキサシンメタンスルホン酸塩（方法Ａ） テトラヒドロフラン（２５０ｃｍ3）、上で得られたエ
チル（１α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニル
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−
イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート（２５．０５ｇ、４７
ミリモル）、及び水（２５０ｃｍ3）を９７％メタンス
ルホン酸（１３．３ｇ、１３８ミリモル）で処理し、還
流温度に２４時間加熱した。得られた溶液を４５℃に冷
却し、活性炭（２．５ｇ）で１時間処理して濾過した。
得られた濾液を真空下でその元の容積の約２５％まで濃
縮して白色の結晶スラリーを得、１５−２５℃に冷却
し、４時間顆粒化し、濾過して上記表題の化合物を得た
（１６．８６ｇ、７０．０％）。ｍｐ２５３−２５６℃
分解；（実測：Ｃ、４９．３；Ｈ、３．７５：Ｆ．１
１．２；Ｎ、１１．０；Ｓ、６．３。Ｃ20Ｈ15Ｆ 3Ｎ4Ｏ
3Ｓ・ＣＨ4Ｏ3ＳはＣ、４９．２；Ｈ、３．７；Ｆ、１
１．１；Ｎ、１０．９；Ｓ、６．３％）；δＨ（３００
ＭＨｚ；ｄ6−ＤＭＳＯ）８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．
１７（ｂｒ．ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．
８３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７
（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．４５
（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、
２Ｈ）。上記表題の化合物は一水和物として単離するこ
ともできる。実施例６ トロバフロキサシン双性イオン テトラヒドロフラン（２５０ｃｍ3）、上で得られたエ
チル（１α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニル
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−
イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート（２５．０５ｇ、４７
ミリモル）、及び水（２５０ｃｍ3）を９７％メタンス
ルホン酸（１３．３ｇ、１３８ミリモル）で処理し、還
流温度に２４時間加熱した。トロバフロキサシンメタン
スルホン酸塩を含む得られた溶液を４５℃に冷却し、活
性炭（２．５ｇ）で１時間処理して濾過した。その濾液
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨ８にする
ことで（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／０７８００号、実施例１
Ａを参照）、上記表題の化合物を得る。実施例７ トロバフロキサシンエチルエステルメタンスルホン酸塩 上で得られたエチル（１α，５α，６α）−７−（６−
ベンジリデニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキス−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
（６．０２ｇ、１１．３ミリモル）、テトラヒドロフラ
ン（９０ｃｍ3）及びメタンスルホン酸（１．１１ｇ、
１１．２ミリモル）を一緒に混合してスラリーを形成し
た。このスラリーを４５−５５℃に加熱してこの温度範
囲を４時間保持し、その時点でさらなるメタンスルホン
酸（２．２ｇ、２２．４ミリモル）を反応混合物に添加
した。この温度範囲４５−５５℃でさらに１２時間加熱
した後、反応が完了した。この反応混合物を０−２５℃
に冷却し、１０時間まで顆粒化し、濾過し、真空下、４
０−４５℃で乾燥させて、上記表題の化合物を白色固体
として得た（収量３．７６ｇ、６２％）。実施例８ トロバフロキサシンメタンスルホン酸塩（方法Ｂ） 上で得られたトロバフロキサシンエチルエステルメタン
スルホン酸塩（５０．０ｇ、９２．５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（４５０ｃｍ3）、水（５０ｃｍ３）及
びメタンスルホン酸（１３．４ｇ、１３９ミリモル）で
処理してスラリーを形成した。この反応混合スラリーを
７０−８０℃で４時間加熱した後、２５０ｃｍ3の溶媒
を蒸留により除去した。得られた濃縮反応混合物を水
（２５０ｃｍ3）で希釈して溶液を形成し、それを反応
が完了するまで７０−８０℃で２時間加熱した。残留す
る溶媒（２００ｃｍ3）を減圧下、５５−６５℃で除去
した。得られた残滓を２０−２５℃で１６時間顆粒化
し、濾過し、減圧下、３０−５０℃で乾燥させて、上記
表題の化合物を得た（収量：４３．８ｇ（９２．４
％））。上記表題の化合物は、全ての物質の特徴におい
て、上記実施例5において得られたトロバフロキサシン
メシレートと同一であった。
れるものであり、ここに記載されて請求される発明を限
定するものと解釈されるべきではない。当業者が理解し
得る範囲内にある、現在公知であり、又は後に開発され
る全ての等価物の置換を含む本発明のこのような変形
は、ここに組み込まれる本発明の範囲内にあるものと考
えられる。実施例１ （１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ
−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（２） Ｎ−ベンジルマレイミド（１）（５００ｇ、２．６７モ
ル）、９０％ブロモニトロメタン（８３１ｇ、５．３４
モル）、粉末化モレキュラーシーブ、２００メッシュ
（２０２０ｇ）及びトルエン（１２ｄｍ3）を窒素の
下、−１０℃で攪拌した。１，２−ジメチル−１，４，
５，６−テトラヒドロピリミジン（６１６ｇ、５．４９
モル）を、約３時間にわたり、添加の間反応温度を＜−
８℃に維持しながら徐々に添加した。添加が完了した
後、その反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、窒素
雰囲気下、密封圧力フィルターで濾過してシーブ及び生
じたタールを除去し、それらのシーブをトルエン（２
Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を２Ｎ希塩酸（３×７５
０ｃｍ3）で洗浄し、炭素（５０ｇ）を用いて７０℃で
１時間処理して、濾過し、濃縮し、２−プロパノール
（〜４ｄｍ3）と共に摩砕して、上記表題の化合物の結
晶を得た（２２３ｇ、３４％）ｍｐ１１６−１１８℃；
（実測：Ｃ、５８．２；Ｈ、４．１；Ｎ、１１．３。Ｃ
12Ｈ10Ｎ2Ｏ4はＣ、５８．５；Ｈ、４．１；Ｎ、１１．
４％を要する）；ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋）、２００（Ｍ
＋ −ＮＯ2、１００％）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ3）７．３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、４．５４（ｓ、２
Ｈ、ベンジル性）、４．４５（ｓ、１Ｈ、６ｂ）、３．
３５（ｓ、２Ｈ、３−環）。実施例２ （１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３） テトラヒドロフラン（３５０ｃｍ3）、水素化ホウ素ナ
トリウム（１４．１ｇ）及び上で得られた（１α，５
α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−２，４−
ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（２）（３５．０ｇ、ミリモル）を窒素の下で０．２５
時間攪拌した後、２１．５％のＢＦ3を含む三フッ化ホ
ウ素ＴＨＦ複合体（４４．９ｃｍ3）で、発熱が＜４０
℃に制御されるように滴下により処理した。添加が完了
した後、この反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、過剰
の泡立ちを回避するように水／ＴＨＦ １：１（７０ｃ
ｍ3）で徐々に反応を停止させ、５０℃で０．５時間攪
拌してその場で生じた未反応のジボランの反応を確実に
完了させた。この反応停止で塩のスラリーが形成され、
これを濾過してＴＨＦ（１４０ｃｍ3）で洗浄した；合
わせた濾液を部分的に濃縮して水（３５０ｃｍ3）で希
釈し、さらに濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、酢酸エ
チル（１４０ｃｍ3）で抽出した。得られた酢酸エチル
溶液を濃縮して上記表題の化合物を透明油状物質として
得た（３０．６ｇ、９７％）。１当量の（１α，５α，
６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン（３）を１当量のメタンス
ルホン酸とアルコール性溶媒中で混合し、生じた混合物
を濃縮することにより調製したそのメシレート塩から得
られた元素分析（実測：Ｃ、４９．８；Ｈ、６．０；
Ｎ、９．１；Ｓ、１０．２。Ｃ 12Ｈ14Ｎ2Ｏ2・ＣＨ4Ｏ3
ＳはＣ、４９．７；Ｈ、５．８；Ｎ、８．９；Ｓ、１
０．２％を要する）；ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋）；δＨ
（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）７．３（ｍ、５Ｈ、Ｐ
ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ、６ｂ）、３．６（ｓ、２
Ｈ、ベンジル性）、３．１４（ｄ、２Ｈ、５−環）、
２．５１（ｍ、２Ｈ、３−環）。実施例３ （１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（４） （１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３）（２
５．２ｇ、１１５．５ミリモル）、１０％Ｐｄ付着炭
素、水分含量５５％（１０．０ｇ）、水（１２５ｃ
ｍ3）及び２−プロパノール（２５０ｃｍ3）を、Parr装
置内で、５０℃、３．５気圧で２４時間水素化した。触
媒を濾別し、得られた濾液を真空中で濃縮して上記表題
の化合物を油状物質として得た（１０．４ｇ、９１．７
％）。純度ＧＣ８３％。このようにして得られた物質は
さらに精製することなく利用可能であった。ＣＨＣ
ｌ3、５５％；ＣＨ3ＯＨ、３５％；及び濃ＮＨ4ＯＨ、
１０％を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによる精製で、表題の化合物を透明油状物質として得
た；ｍ／ｚ ９６（Ｍ+ −２）；δＨ（３００ＭＨｚ、
ＣＤ3ＯＤ）４．８６（ｓ、ＮＨ及びＭｅＯＨ）、２．
９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．７７（２
Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．４及び１１．４Ｈｚ）、２．０６
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１．４２（２Ｈ、ｔ
ｄ、Ｊ＝１．４及び２．２Ｈｚ）；δＣ（７５．５ＭＨ
ｚ、ＣＤ3ＯＤ）４８．９、３２．５、２７．５。実施例４ エチル（１α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３
−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート 上で得られた（１α，５α，６α）−３−Ｎ−ベンジル
−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン（３）（３０．９ｇ、１４２ミリモル）、２−プロパ
ノール（３１０ｃｍ3）、水（３０ｃｍ3）、及び１０％
Ｐｄ付着炭素、水分含量５０％（１２．３ｇ）を５０ｐ
ｓｉ及び５０℃で１８−２４時間、Parr振盪機において
水素化した。Ｐｄ触媒を濾別し、得られた淡黄色濾液を
一定容積で共沸的に蒸留して水を除去した。得られた溶
液をトリエチルアミン（４６ｇ、４５６ミリモル）で処
理し、加熱して還流させた。ベンゼンアルデヒド（１
５．０ｇ、１４１ミリモル）を滴下により１５分にわた
って添加した。この反応混合物を還流温度で４時間加熱
して（１α，５α，６α）−６−ベンジリデニルアミノ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンをその場で
形成した。得られたオレンジ色の溶液を４０−５０℃に
冷却し、エチル７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４２．
４５ｇ、１１１ミリモル；英国特許公報ＧＢ２，１９
１，７７６号を参照）及びトリエチルアミン（１３．１
ｇ、１３０ミリモル）を添加した。得られたスラリーを
還流温度で１６−１８時間加熱し、２０℃に冷却して５
時間攪拌した。このスラリーを濾過し、上記表題の化合
物を白色固体として単離した（（１α，５α，６α）−
３−Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを基準にして収
率７５．５％；エチル７−クロロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を
基準にして９６．６％）。上記表題の化合物をアセトニ
トリルから再結晶した、ｍｐ１４８−１５５℃分解。
（実測：Ｃ、６３．５；Ｈ、４．４；Ｆ、１０．３５；
Ｎ、１０．７。Ｃ29Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3・Ｈ2ＯはＣ、６３．
３；Ｈ、４．６；Ｆ、１０．３５；Ｎ、１０．２％を要
する）；ｍ／ｚ ５３３（Ｍ+ ＋１）；δＨ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２９
（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ
ｄ、Ｊ＝５．７７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−
７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９７−７．０８（ｍ、２
Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８
０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、
２．７５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３
（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３
Ｈ）；νmax（ＫＢｒ）ｃｍ-1 １７３０、１６９７、
１６３２。実施例５ トロバフロキサシンメタンスルホン酸塩（方法Ａ） テトラヒドロフラン（２５０ｃｍ3）、上で得られたエ
チル（１α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニル
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−
イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート（２５．０５ｇ、４７
ミリモル）、及び水（２５０ｃｍ3）を９７％メタンス
ルホン酸（１３．３ｇ、１３８ミリモル）で処理し、還
流温度に２４時間加熱した。得られた溶液を４５℃に冷
却し、活性炭（２．５ｇ）で１時間処理して濾過した。
得られた濾液を真空下でその元の容積の約２５％まで濃
縮して白色の結晶スラリーを得、１５−２５℃に冷却
し、４時間顆粒化し、濾過して上記表題の化合物を得た
（１６．８６ｇ、７０．０％）。ｍｐ２５３−２５６℃
分解；（実測：Ｃ、４９．３；Ｈ、３．７５：Ｆ．１
１．２；Ｎ、１１．０；Ｓ、６．３。Ｃ20Ｈ15Ｆ 3Ｎ4Ｏ
3Ｓ・ＣＨ4Ｏ3ＳはＣ、４９．２；Ｈ、３．７；Ｆ、１
１．１；Ｎ、１０．９；Ｓ、６．３％）；δＨ（３００
ＭＨｚ；ｄ6−ＤＭＳＯ）８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．
１７（ｂｒ．ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．
８３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７
（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．４５
（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、
２Ｈ）。上記表題の化合物は一水和物として単離するこ
ともできる。実施例６ トロバフロキサシン双性イオン テトラヒドロフラン（２５０ｃｍ3）、上で得られたエ
チル（１α，５α，６α）−７−（６−ベンジリデニル
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−
イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート（２５．０５ｇ、４７
ミリモル）、及び水（２５０ｃｍ3）を９７％メタンス
ルホン酸（１３．３ｇ、１３８ミリモル）で処理し、還
流温度に２４時間加熱した。トロバフロキサシンメタン
スルホン酸塩を含む得られた溶液を４５℃に冷却し、活
性炭（２．５ｇ）で１時間処理して濾過した。その濾液
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨ８にする
ことで（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／０７８００号、実施例１
Ａを参照）、上記表題の化合物を得る。実施例７ トロバフロキサシンエチルエステルメタンスルホン酸塩 上で得られたエチル（１α，５α，６α）−７−（６−
ベンジリデニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキス−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
（６．０２ｇ、１１．３ミリモル）、テトラヒドロフラ
ン（９０ｃｍ3）及びメタンスルホン酸（１．１１ｇ、
１１．２ミリモル）を一緒に混合してスラリーを形成し
た。このスラリーを４５−５５℃に加熱してこの温度範
囲を４時間保持し、その時点でさらなるメタンスルホン
酸（２．２ｇ、２２．４ミリモル）を反応混合物に添加
した。この温度範囲４５−５５℃でさらに１２時間加熱
した後、反応が完了した。この反応混合物を０−２５℃
に冷却し、１０時間まで顆粒化し、濾過し、真空下、４
０−４５℃で乾燥させて、上記表題の化合物を白色固体
として得た（収量３．７６ｇ、６２％）。実施例８ トロバフロキサシンメタンスルホン酸塩（方法Ｂ） 上で得られたトロバフロキサシンエチルエステルメタン
スルホン酸塩（５０．０ｇ、９２．５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（４５０ｃｍ3）、水（５０ｃｍ３）及
びメタンスルホン酸（１３．４ｇ、１３９ミリモル）で
処理してスラリーを形成した。この反応混合スラリーを
７０−８０℃で４時間加熱した後、２５０ｃｍ3の溶媒
を蒸留により除去した。得られた濃縮反応混合物を水
（２５０ｃｍ3）で希釈して溶液を形成し、それを反応
が完了するまで７０−８０℃で２時間加熱した。残留す
る溶媒（２００ｃｍ3）を減圧下、５５−６５℃で除去
した。得られた残滓を２０−２５℃で１６時間顆粒化
し、濾過し、減圧下、３０−５０℃で乾燥させて、上記
表題の化合物を得た（収量：４３．８ｇ（９２．４
％））。上記表題の化合物は、全ての物質の特徴におい
て、上記実施例5において得られたトロバフロキサシン
メシレートと同一であった。
【００７３】幾つかの参考文献を引用したが、それらの
開示全体は参照することによりここに組み込まれる。
開示全体は参照することによりここに組み込まれる。
フロントページの続き (72)発明者 ケイス・マイケル・デヴリーズ アメリカ合衆国コネチカット州06412, チェスター，ウォーターハウス・レイン ４ (56)参考文献 特表 平９−501182（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 114 A61K 31/4375 C07D 209/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】下記式（IV）を有するトロバフロキサシン
酸塩の製造方法であって、 【化１】 （ここで、ＺＨは無機酸である。） 下記式（Ｉ）の化合物： 【化２】 （ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基であり；及び、式
（Ｉ）の化合物のベンジリデン環は１つ以上のフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ
1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよい。） を、無機酸ＺＨ及び水を含む組成物と接触させる工程を
含む方法。 - 【請求項２】Ｒがエチルである請求項１の方法。
- 【請求項３】無機酸がメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、及びマレイ
ン酸からなる群より選択される、請求項１の方法。 - 【請求項４】不活性有機溶媒の存在下において行う、請
求項１の方法。 - 【請求項５】下記式（IV）を有するトロバフロキサシン
酸塩の製造方法であって、 【化３】 （ここで、ＺＨは無機酸である。） （ａ）三級アミン塩基の存在下において、下記式（Ｖ）
の化合物： 【化４】 （ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基である。） を下記式（II）の化合物 【化５】 （ここで、式（II）の化合物のベンジリデン環は１つ以
上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アル
キル又はＣ1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよ
い。） と接触させて下記式（Ｉ）の化合物を得る工程； 【化６】 及び （ｂ）式（Ｉ）の化合物を、無機酸ＺＨ及び水を含む組
成物と接触させる工程、 を含む方法。 - 【請求項６】Ｒがエチルである請求項５の方法。
- 【請求項７】無機酸がメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、及びマレイ
ン酸からなる群より選択される、請求項５の方法。 - 【請求項８】三級アミン塩基がトリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピ
ルアミン、メチルジブチルアミン、トリフェニルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−
ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミンからなる
群より選択される、請求項５の方法。 - 【請求項９】前記方法の工程（ａ）を不活性有機溶媒の
存在下で行う、請求項６の方法。 - 【請求項１０】前記方法の工程（ｂ）を水溶性有機溶媒
の存在下で行う、請求項６の方法。 - 【請求項１１】下記式（IV）を有するトロバフロキサシ
ン酸塩の製造方法であって、 【化７】 （ここで、ＺＨは無機酸である。） （ａ）実質的に無水条件下で、下記式（Ｉ）の化合物： 【化８】 （ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基であり；及び、 式（Ｉ）の化合物のベンジリデン環は１つ以上のフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ
1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよい。） を無機酸と接触させて下記式（III）の化合物を得る工
程； 【化９】 及び （ｂ）式（III）の化合物を、無機酸ＺＨ及び水を含む
組成物と接触させる工程、 を含む方法。 - 【請求項１２】Ｒがエチルである請求項１１の方法。
- 【請求項１３】無機酸がメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、及びマレイ
ン酸からなる群より選択される、請求項１１の方法。 - 【請求項１４】前記方法の工程（ａ）を不活性有機溶媒
の存在下で行う、請求項１１の方法。 - 【請求項１５】前記方法の工程（ｂ）を水溶性有機溶媒
の存在下で行う、請求項１１の方法。 - 【請求項１６】下記式（Ｉ）の化合物。 【化１０】 （ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基であり；及び、 式（Ｉ）の化合物のベンジリデン環は１つ以上のフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ
1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよい。） - 【請求項１７】Ｒがエチルである請求項１６の化合物。
- 【請求項１８】エチル（１α，５α，６α）−７−（６
−ベンジリデニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキス−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートであ
る、請求項１６の化合物。 - 【請求項１９】下記式（II）の化合物。 【化１１】 （ここで、式（II）の化合物のベンジリデン環は１つ以
上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アル
キル又はＣ1−Ｃ6アルコキシル基で置換されていてもよ
い。） - 【請求項２０】（１α，５α，６α）−６−ベンジリデ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
である請求項１９の化合物。
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