TW520369B - Process for preparing trovafloxacin acid salts - Google Patents

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520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —*---— B7____ 五、發明說明（1 ) 1 .發明範圍 本發明係關於製備挫弗拉辛酸鹽之方法，使用溫和的 條件可從亞胺中間物之水解得到挫弗拉辛酸鹽。 2 ·發明背景 喹諾酮及萘啶酮羧酸、其兩性離子鹽類及其藥學上可 接受之鹽類，可作爲抗生素使用，並曾根據Matsumoto et al 的美國專利4 ’ 7 3 8 ’ 9 6 8號、Matsumotoetal的美國 專利4，3 8 2，9 3 7號、Hayakawaetal的美國專利 4，382，892號、以》61&1的美國專利 4，571，396 號、Ishikawa et al的美國專利 4，4 1 6，8 8 4 號、了efsonetal的美國專利 4，7 7 5，6 6 8號、Brighty的美國專利 5，1 6 4，4 0 2 號及Toyama Chemical Co· Ltd·的美國 專利申請2，1 9 1，7 7 6號揭示之方法製備。 也稱爲挫弗拉辛之（Ια，5α，6α) — 7 — (6 一胺基一 3 -氮雜二環〔3 · 1 · 0〕己一 3 —基）一 1 一（2，4 —二氟苯基）—6 —氟—1 ’ 4 —二氫—4 — 酮基一 1，8 -萘啶一 3 -羧酸，是一種具有較佳抗菌性 類型之萘啶酮羧酸。 IJ----?----11 ----1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 520369 A7 _B7 五、發明說明（2 ) Ο

挫弗拉辛 如同挫弗拉辛，挫弗拉辛酸鹽也具有抗菌性，挫弗拉 辛酸鹽爲挫弗拉辛之水溶性藥物前體形式，挫弗拉辛鹽酸 鹽先前經得自偶合7 -氯一 1 一（2，4 一二氟苯基）一 6 —氯—1 ’ 4 — —•氯—4 —嗣基—1 ’ 8 —蔡 D定一 3 — 羧酸乙酯：

丨 τ — ιιί 丨丨 111" 41^^1111^ _ I I — — I ,1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 B7 五、發明說明（3 ) 並用氫氯酸水溶液將所得的產物水解（Brighty的美國 專利5 ，1 6 4 ，4〇2號，實例1 2 A )。 最近，挫弗拉辛甲磺酸酯曾得自偶合7 -氯一 1 一（ 2，4 —二氟苯基）一 6 -氟—1，4 一二氫—4 —酮基 —1 ，8 —萘啶一3 —羧酸乙酯與〔Ια，5α，6α〕 一6-第三丁酯基胺基一3—氮雜二環〔3·1·0〕己 烷，並用甲磺酸將所得的產物水解（Handanyan et al的美國 專利 5，7 6 3，4 5 4 號）。 雖然上述方法可以可靠地提供可用量之挫弗拉辛酸鹽 ，上述方法也產生克分子當量之第三丁酯基保護基水解後 的異丁烯氣體作爲副產物，異丁烯爲高度可燃性，且咸信 對大氣臭氧層有破壞效應，據此，不會導致產生有害的異 丁烯氣體之得到挫弗拉辛酸鹽之方法，有高度之需求且有 價値。 在本申請案第2節中列舉或確認之任何文獻不能解釋 爲許可，這些文獻是作爲本申請案之先前技藝。 3 ·發明槪述 根據本發明，提供製備式（I V )挫弗拉辛酸鹽之方 法： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 ____B7_ 五、發明說明（1 2 3 4 ) 本發明更還提供可作爲中間物使用供合成挫弗拉辛酸 鹽之新穎的式（I I I )化合物，在本發明的一個較佳具 體實施例中，式（I I I )化合物爲挫弗拉辛乙酯甲磺酸 鹽：

挫弗拉辛乙酯甲磺酸鹽 因爲式（I)及（I I)化合物爲亞胺類，其存在爲 順或反組態，必須瞭解本發明之申請專利範圍包括任何組 態或其混合物。 丨 i------------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 .發明之詳細說明 4 · 1定義 2 在本文中使用的名詞a烷基〃包括直鏈或支鏈烴基， 3 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、弟一* 丁基、第三丁基等。 在本文中使用的名詞 ''芳基〃包括芳族烴基，例如苯 基或萘基，視需要經1至3個獨立選自包括氟、氯、氰基 、硝基、三氟甲基、（Ci—Ce)烷氧基、（C6—C1〇 )芳氧基、三Μ甲氧基、二氟甲氧基及（Ci 一 Ce)院基 之取代基取代。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 : 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（8 ) 在本文中使用的名詞、、偶合反應〃係指經由式（I I )化合物及式（v )化合物在三級胺鹼存在下的反應導致 形成式（I )化合物之反應。 在本文中使用的名詞、、水解反應〃係指式（I )化合 物及含無機酸與水之組成物之間的反應。 在本文中使用的名詞、、亞胺形成反應〃係指如圖式1 所示之（Ια，5α，6α) - 6 -胺基一 3 -氮雜二環 〔3 · 1 · 〇〕己烷與視需要經取代之醛5之反應。 在本文中使用的名詞、、三級胺鹼〃係指含單獨與碳原 子形成三個鍵的氮原子之有機化合物，其各爲s ρ 2或 s ρ 3 鍵。 在本文中使用的名詞、、挫弗拉辛酸鹽〃係指挫弗拉辛 之無機酸鹽。 在本文中使用的名詞、實質上無水的情形〃係指在反 應情形中，水的存在量不大於約1 %之反應混合物重量。 4 · 2式（I I )化合物 式（I I )化合物可根據圖式1獲得，Ν —苄基馬來 醯亞胺（1 )之硝基環丙烷化反應得到（1 α，5 α， 6α) - 3— Ν —苄基—6 -硝基—2，4 一二酮基一 3 —氮雜二環〔3 · 1 · 0〕己烷（2)，在 BF3 — ΤΗ: 存在下用N a BH4將2之亞胺羰基還原後，得到（1 α 5α，6α) - 3 - Ν —苄基—6 —硝基一 3 —氮雜二環 〔3 · 1 · 0〕己烷（3 )，將3之硝基還原成胺基並將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 ----凌--------tT---------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520369 A7 B7 五、發明說明（9 ) 其基氫解，是經由在1〇% Pd/C存在下完成 ，得到（1 α，5 α，6 α ) — 6 -胺基一 3 —氮雜二環 〔3 · 1 · 〇〕己$兀（4)，然後使（ία，5α，6α )—6 -胺基一 3 -氮雜二環〔3 · 1 · 〇〕己烷與視需 要經取代的醛5在亞胺形成反應中反應，得到在（1 α， 5α，6α) — 6 —胺基一3 —氮雜二環〔3 · 1 ·〇〕 己烷的6 -胺基上帶有亞胺保護基之式（I I )化合物， 化合物1 - 4可得自使用下列第5節中敘述的方法，或可 經由熟諳此藝者已知的方法獲得，化合物3可根據Braish et al·，Synlett 1 1 00 ( 1 996 )的方法獲得，醛5視需要經一或 多個氟、氯、溴、碘、C i 一 C 6烷基或C i 一 C 6烷氧基取 代，醛5可得自商業化供應，或經由熟諳此藝者已知的方 法輕易地合成，合適的醛5包括但不限於苯甲醛、2 -氯 苯甲醛、3—氯苯甲醛、4一氯苯甲醛、2—溴苯甲醛、 3 —溴苯甲醛、4 —溴苯甲醛、4 一乙基苯甲醛、鄰一甲 苯甲醛、間一甲苯甲醛、對一甲苯甲醛等，醛5較宜爲苯 甲醛。 —1ί 者------- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 520369 A7 B7_ 五、發明說明（10 ) 圖示1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I------者------- -訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 進行導致形成式（I I )化合物之反應（亞胺形成反 應）是經由使（Ια，5α，6α) — 6 —胺基一3 —氮 雜二環〔3 · 1 · 0〕己烷（4 )與醛5接觸，通常（ Ια ’ 5α ’ 6α) — 6 -胺基—3 —氣雑一哀 〔3 · 1 · 0〕己烷對醛5之克分子比例範圍爲從約3 : 1至約1 : 3，較宜從約1 . 5 : 1至約1 ·· 1 · 5，且 最宜從約1 · 1 ·· 1至約1 : 1 . 1。 亞胺形成反應可視需要在惰性有機溶劑存在下進行， 合適的有機溶劑包括但不限於乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷 、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯及簡單的醇類例如甲醇 及異丙醇。 當亞胺形成反應是在惰性有機溶劑存在下進行時，亞 胺形成反應是以約1 %至約9 5 %體積/體積溶液在惰性 有機溶劑中進行，較宜以約5 %至約4 〇 %體積/體積溶 液在惰性有機溶劑中，亞胺形成反應較宜在沒有惰性有機 溶劑下進行。 亞胺形成反應較宜在三級胺鹼存在下進行，不論是否 使用惰性有機溶劑，不限定在任何特定的理論，咸信三級 胺鹼的功能是淸除存在於反應介質中的任何少量的酸，其 可引發分解例如水解式（I I )化合物，合適的三級胺鹼 包括但不限於三乙胺、Ν，Ν —二異丙基乙基胺、二甲基 異丙基胺、甲基二丁基胺、三苯胺、吡啶、4 一二甲胺基 吡啶、2，6 —二甲基吡啶、2，4，6 —可力丁、Ν， Ν，Ν，，—四甲基一 1 ，8 —萘二胺等，當使用三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- ?—r——--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 Α7 广 _ Β7 五、發明說明（12) 級胺鹼時，三級胺鹼較宜爲三乙胺，當使用三級胺鹼時， 存在量較宜大於（Ια，5α，6α) — 6 -胺基一 3 -氮雜二環〔3·1·0〕己烷或醛5中存在較大量者，更 且二級胺驗對（Ια ’ 5α，6α) — 6 —胺基—3 -氮 雜二環〔3 · 1 · 0〕己院或醛5中存在較大量者之克分 子比例，爲約1 0 : 1至約2 : 1，最宜從約5 : 1至約 2:1° 亞胺形成反應是在約室溫至約使用的任何惰性有機溶 劑或三級胺鹼之迴流溫度下進行，較宜在約室溫至約 1 2 0 °C之溫度，更宜在約4 5 °C至約1 1 0 °C之溫度， 且最宜在約7 0 °C至約1 〇 〇 °C之溫度。 當亞胺形成反應是在沒有惰性有機溶劑但在三級胺鹼 存在下進行時，亞胺形成反應是在約三乙胺的迴流溫度下 進行。 從亞胺形成反應獲得的式（I I )化合物可使用熟諳 此藝者已知的標準再結晶法從其反應混合物純化，或可得 自僅是濃縮亞胺形成反應混合物，視需要在真空下進行， 以去除惰性有機溶劑或三級胺鹼，或者是，式（I I )化 合物可當場形成，並不純化以中間物使用，供得到式（I )化合物及挫弗拉辛乙酸鹽。 在本發明之一個較佳具體實施例中，醛5爲苯甲醛， 且式（I I)化合物爲（Ια，5α，6α) — 6 -伸苄 基胺基一 3 -氮雜二環〔3 · 1 · 0〕己烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- -------凌------- — 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___Β7 _ 五、發明說明（13 ) 4 · 3式（I )化合物 一般而言，式（I )化合物是得自經由在沒有特定的 順序下結合式（I I )化合物、式（V )化合物、及三級 胺鹼，式（I I )化合物可得自根據上述在4 · 3節揭示 之方法，式（V )化合物可得自根據英國專利公告 G Β 2，191，776號之方法。 三級胺鹼爲如同上述供亞胺形成反應之敘述，三級胺 鹼較宜爲式（R2) ( R 2 )(尺2)1^，其中各112獨立地 爲Cl 一 c6烷基或（c6 - Ci〇)芳基；或三級胺鹼爲含 橋環的氮原子之芳族化合物，合適的三級胺鹼包括但不限 於三乙胺、N，N -二異丙基乙基胺、二甲基異丙基胺、 甲基二丁基胺、三苯胺、吡啶、4 一二甲胺基吡啶、2， 6 —二甲基吡 u定、2，4，6 —可力丁、N，N，N^， —四甲基一 1，8 —萘二胺等，三級胺鹼較宜爲三乙 胺。 式（I I )化合物對式（V )化合物之克分子比例範 圍爲從約1 · 5 : 1至約1 : 1 · 5 ,較宜爲從約1 · 3 • 1至約1 : 1 · 3，三級胺鹼對式（I I )化合物或對 式（V)化合物中使用較大量者之克分子比例範圍通常爲 從約1 0 : 1至約1 : 1，較宜爲從約6 : 1至約1 : 1 〇 不侷限在任何特定的理論，咸信使用二級胺鹼可實質 上防止從亞胺水解形成不要的副產物及隨後式（I I )化 合物之一級環外胺基與式（v )化合物在7 -碳原子之氯 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --- IT----^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（彳4 ) 反應，此外，三級胺鹼可促進式（V )化合物的7 -碳原 子與式（I I )化合物的環氮原子之鍵形成過程。 如果三級胺鹼足以溶解式（I I )化合物及式（V ) 化合物，偶合反應不需要在其他溶劑存在下進行，但是， &某些情形下，偶合反應需要在偶合反應溶劑存在下進行 ，例如進一步溶解試劑或控制反應放熱性，合適的偶合反 應溶劑包括（C i 一 C 6 )醇類，例如甲醇、乙醇及異丙醇 ;醚類，例如四氫呋喃（T H F )及乙醚；極性非質子溶 劑，例如二甲亞硕、乙腈、二甲基甲醯胺及Ν —甲基吡啶 _ ;及其混合物。式（I I )化合物及式（V )化合物必 須至少可部份溶解在偶合反應溶劑；據此，熟諳此藝者熟 知選擇如果需要的適當溶劑或其混合物。 偶合反應方便在約6 0 °C或更高的溫度下進行，且進 行時間範圍爲從約1小時至約4 8小時，較佳的進行時間 範圍從約2小時至約2 4小時，偶合反應更宜在三級胺鹼 或使用的特定溶劑之迴流溫度下進行，且進行時間範圍爲 從約6小時至約2 0小時。 偶合反應產物，也就是式（I )化合物，可經由從常 用的實驗室溶劑再結晶或熟諳此藝者已知的其他方法純化 ，如果式（I )化合物不溶於三級胺鹼或偶合反應溶劑， 可經由過濾分離式（I )化合物，且視需要從常用的實驗 室溶劑或其混合物將式（I )化合物再結晶，或使用熟諳 此藝者已知的其他方法純化式（I )化合物。 在偶合反應中使用的式（I I )化合物可從上文在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- IJ—r—! --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 B7 五、發明說明（15 ) 4 · 2節中敘述的亞胺形成反應分離及純化，或較宜形成 後當場與式（V )化合物及三級胺鹼接觸，關於此點，式 (I I )化合物是根據上述亞胺形成反應形成，並在亞胺 形成反應混合物中加入式（V )化合物，如果在亞胺形成 反應中使用三級胺鹼，視需要將額外的三級胺鹼加入偶合 反應，如果三級胺鹼不存在於式（V )化合物之溶液中， 三級胺鹼是與式（V )化合物一起加入，或在加入式（V )化合物之前或之後加入。 4 · 4挫弗拉辛酸鹽 挫弗拉辛酸鹽是得自經由式（I )化合物與含無機酸 及水的組成物接觸（水解反應），不侷限在任何特定的理 論，咸信無機酸可去除式（I )化合物之亞胺基保護基， 且含無機酸及水的組成物將在式（I )化合物的3 -碳原 子之酯基水解而形成挫弗拉辛，其與1當量在水解反應中 使用之無機酸形成安定的酸鹽。 合適的無機酸包括但不限於甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸 、硝酸、硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸 、醋酸及馬來酸等，可以知道從水解反應得到的挫弗拉辛 酸鹽是其中使用的特定無機酸之挫弗拉辛酸鹽。 一般而言，無機酸對式（I )化合物之克分子比例範 圍爲從約1 0 : 1至約1 : 1，較宜爲從約5 : 1至約2 :1，水對式（I )化合物與無機酸總重量的重量比例爲 約1 0 : 1至約2 : 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- --„----^-----I . I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 ϋ 1 ϋ tr--------- 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 視需要可將水溶性有機溶劑加入水解反應中，以便幫 助溶解式（I )化合物，此種水溶性有機溶劑較宜爲非親 核性且不會與式（I )化合物之酯基或挫弗拉辛酸在其3 -碳原子之羧基形成羧酸衍生物，在此可使用的水溶性有 機溶劑包括但不限於四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞硕 、N -甲基吡咯啶酮等，如果在水解反應中使用水溶性有 機溶劑，該水溶性有機溶劑較宜爲四氫呋喃。 水解反應是在從約室溫至約水或水溶性有機溶劑的迴 流溫度下進行，且進行時間範圍爲從約1小時至約4 8小 時，水解反應較宜在水或水溶性有機溶劑的迴流溫度下進 行，且進行時間範圍爲從約1 2小時至約3 6小時。 挫弗拉辛酸鹽可經由濃縮水解反應混合物至小體積從 水解反應分離，視需要冷卻所得的濃縮物，且過濾所得的 挫弗拉辛酸鹽沈澱物，水解反應混合物可在濃縮前用脫色 碳預先處理並過濾，此外，過濾前可能需要手動或機械粒 化產生的挫弗拉辛酸鹽，過濾的挫弗拉辛酸鹽產物可視需 要使用常用的實驗室溶劑再結晶化，或用熟諳此藝者已知 的其他方法純化。 必須指出挫弗拉辛酸鹽也可經由兩段法從式（I )化 合物得到，在第一個步驟中，不將在3 -碳原子之酯基水 解下，將亞胺基保護基從式（I )化合物去除，並形成式 (I I I )化合物；並在第二個步驟中，將式（I I I ) 在3 -碳原子之酯基水解而得到挫弗拉辛酸鹽，據此，式 (I I I )化合物可作爲中間物或藥物前體使用供合成挫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19- -J----^------— — — — — — I— ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 -- B7 五、發明說明（17 ) 弗拉辛酸鹽。 製備式（I I I )化合物可經由使式（I )化合物與 無機酸接觸，視需要在惰性有機溶劑存在下進行，通常， 無機酸對式（I )化合物之克分子比例範圍爲從約1 〇 : 1至約1 ·· 1，較宜爲從約5 ·· 1至約2 : 1，加入惰性 有機溶劑可幫助溶解式（I )化合物，如果加入惰性有機 溶劑，該惰性有機溶劑較宜爲四氫呋喃。 可以知道因爲式（I I I )化合物在3 -碳原子位置 保留一個酯基，用於形成式（I I I )化合物之反應是在 實質I:無水的情形下進行，以便排除可將酯基水解之水。 用於得到式（I I I )化合物之反應是在從約室溫至 約8 0 °C的溫度下進行，且進行時間範圍爲從約1小時至 約2 4小時，此反應較宜在約4 0 °C至約6 0。(：的溫度下 進行，且進行時間範圍爲從約5小時至約2 0小時。 分離所得的式（I I I )化合物可經由冷卻反應混合 物至室溫或更低，並過濾式（I I I )化合物產物，如果 需要在粉末形式下分離式（I I I )化合物，過濾前可將 式（I I I )化合物機械或手動粒化，分離後，可將式（ I I I )化合物再結晶化，或使用熟諳此藝者已知的其他 方法純化。 分離式（I I I )化合物後，經由將式（I I I )化 合物與含無機酸及水的組成物接觸而將式I )化合 物轉化成挫弗拉辛酸鹽，通常，無機酸對式（I I I )化 合物之克分子比例範圍爲從約5 : 1至約1 : 1，較宜爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20- --!----Γ--I--I ---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 _- B7 五、發明說明（18 ) 從約3 ·· 1至約1 : 1，水對式（I )化合物與無機酸總 重量之重量比例爲從約1 〇 : 1至約2 : 1。 視需要可加入上述的水溶性有機溶劑，以便幫助溶解 式（I I I )化合物，如果使用水溶性有機溶劑，該水溶 性有機溶劑較宜爲四氫呋喃。 將式（I I I )化合物轉化成挫弗拉辛酸鹽發生在從 約室溫至約水或水溶性有機溶劑的迴流溫度下，且進行時 間範圍爲從約1小時至約1 2小時，此反應較宜在約5 0 °C至約1 0 〇 °C的溫度下進行，且進行時間範圍爲從約4 小時至8小時。 如此得到的挫弗拉辛酸鹽可根據上述水解反應之方法 分離。 4 . 5挫弗拉辛兩性離子 雖然挫弗拉辛酸鹽可作爲殺菌劑使用，可能需要將挫 弗拉辛酸鹽調製成含更高重量百分比活性化合物之形式， 也就是在沒有酸鹽的形式，在此情形下，根據本文敘述的 方法得到的挫弗拉辛酸鹽可用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理 (見國際公告W〇 97/〇78〇0號，實例1八）， 形成具有下列結構之挫弗拉辛兩性離子： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - I------者------- 訂------ _!摩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ~~------- 五、發明說明（19 )

挫弗拉辛兩性離子 4 · 6挫弗拉辛酸鹽之使用方法 挫弗拉辛酸鹽可廣效性地用於治療細菌感染，尤其是 治療革蘭氏陽性菌種。 挫弗拉辛酸鹽可單獨用藥，但是通常與根據所要的用 藥途徑及標準的製藥實務選擇的藥學載劑一起用藥，例如 ，其可在含此賦形劑例如澱粉或乳糖之片劑形式、或以單 獨或摻混賦形劑之膠囊劑、或在含矯味劑或染色劑之酏劑 或懸浮劑形式口服用藥，在動物之情形下，其適宜在5 -5〇00ppm且較宜在25 — 500ppm的濃度下包 含在動物飼料或飮水中，其可不經腸道注射，例如肌肉內 、靜脈內或皮下注射，對於不經腸道用藥，其最宜以無菌 的水溶液形式使用，其中可含其他溶質，例如足夠的鹽或 葡萄糖，以便使溶液具有等滲性，在動物之情形下，挫弗 拉辛酸鹽可在約0 · 1 - 5 0毫克/公斤/天之劑量下經 由肌肉內或皮下用藥，適宜爲0·2—10毫克/公斤/ 天，在每天單一劑量或分成至多3次劑量給藥。 I 者------- 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 - 520369 Α7 Β7 五、發明說明（2〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 挫弗拉辛酸鹽可經由口服或不經腸道途徑用藥至人類 供治療細菌性疾病，且可在約〇 · 1至5 0 〇毫克/公斤 /天之劑量下口服用藥，適宜爲〇·5—50毫克/公斤 ^天，在每天單一劑量或分成至多3次劑量給藥，對於肌 肉內或靜脈內用藥，劑量爲約0·1—200毫克/公斤 /天，適宜爲0 · 5 — 5 0毫克/公斤/天，雖然肌肉內 用藥可爲單一劑量或分成至多3次劑量，靜脈內用藥可包 括連續點滴，決定於被治療病人之體重及情形以及選用的 特定用藥途徑，需要變化且爲熟諳此藝者所熟知。. 挫弗拉辛酸鹽之抗菌性是根據Steer氏的複製基因技術 測試顯示，其爲試管內細菌測試法之標準，由E. Steers et al.揭示在 Antibiotics and Chemotherapy，9 307 ( 1959)。 下列實例的陳述是幫助瞭解本發明且不能解釋爲限制 所揭示的發明及本文之專利申請範圍，在此項技藝範圍內 的發明變化，包括取代現在已知或後續發展之全部相當物 ，都視爲落在本文揭示之發明範圍內。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ια，5α，6α) — 3— N —〒基—6 —硝基― 2，4 一二酮基—3 -氮雜二環〔3 · 1 · 0〕己烷（2 ) 將Ν —苄基馬來醯亞胺（1) (500克，2.67 莫耳）、90%溴硝基甲烷（831克，5 · 34莫耳） 、200篩目之粉狀分子篩（2020克）及甲苯（12 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 B7 五、發明說明（21 ) 立方分米）在氮氣及一 1 0 °c下攪拌，緩慢加入1，2 -二甲基一1 ，4，5，6 —四氫嘧啶（616克， 5 . 4 9莫耳）歷時約3小時，在添加過程中將反應溫度 保持在< 一 8 °C，完成添加後，將反應混合物在2 5 °C下 攪拌1 · 5小時，在氮氣壓下的密閉壓力過濾器中過濾， 去除分子篩及所得的焦油，用甲苯（2升）淸洗分子篩， 合倂的過濾液用2當量濃度的稀氫氯酸（3 X 7 5 0立方 公分）淸洗，在7 0 °C下用碳（5 0克）處理1小時，過 濾，濃縮，用2 -丙醇（〜4立方分米）碾製，得到上述 標題化合物之晶體（2 2 3克，3 4 % )，熔點1 1 6 -1 1 8 t：;(實驗値：C，5 8 · 2 ; Η，4 · 1 ; Ν，1 1 . 3 ，C12H1〇N2〇4 理論値：C，5 8 · 5 ;Η，4·1;Ν，11·4%) ;m/z246 (M+) ，200 (M + — N〇2，100%); (5H (300MHz ；CDCla) 7.3(m，2H，Ph)， 4.54(s，2H，苄基）， 4.45(s，lH，6b)， 3.35(s，2H，3 —環）。 實例2 (Ια，5α，6α) — 3 — N —爷基—6 —硝基— 3 -氮雜二環〔3 · 1 · 0〕己烷（3 ) 將四氫呋喃（3 5 0立方公分）、氫硼化鈉（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1^---r--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520369 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（22 ) 14 · 1克）及上述所得的（Ια，5α，6α) —3 — Ν -苄基一 6 -硝基一 2，4 一二酮基一 3 -氮雜二環〔 3· 1.0〕己烷（2) (35.0克，莫耳）在氮氣壓 下攪拌0 · 2 5小時，然後逐滴加入含2 1 · 5 % B F 3之 三氟化硼THF複合物（44 · 9立方公分），使放熱控 制在< 4 0 °C，完成添加後，將反應混合物在4 0 °C下攪 拌3小時，用水/ T H F 1 : 1 ( 7 0立方公分）緩慢 使反應停止以避免過度發泡，並在5 0 °C下攪拌0 · 5小 時，使當場產生的未經反應乙硼烷完全停止反應，停止反 應形成鹽稠漿，將其過濾並用T H F ( 1 4 0立方公分） 淸洗；將合倂的過濾液部份濃縮，用水（3 5 0立方公分 )稀釋並進一步濃縮以去除大部分的T H F，並用醋酸乙 酯（1 4 0立方公分）萃取，將所得的醋酸乙酯溶液濃縮 ，得到上述標題化合物之無色油（3 0 · 6克，9 7 % ) ，從其馬來酸鹽之元素分析，其係經由將1當量之（1 α ’ 5α ’ 6 α).— 3— Ν —节基—6 —硝基一 3 —氮雜二 環〔3 · 1 · 0〕己烷與1當量之甲磺酸在醇系溶劑中混 合，並濃縮所得的混合物而製備（實驗値：C，4 9 . 8 ;H，6.0N，9.1;S，1〇.2， (：1211141^2〇2.(：1^4〇33理論値：C ，49 · 7 ； H，5.8;N，8.9;S，10.2%)； m/z218 (M+)； (5H (300MHz ；CDC13) 7.3(m，5H，Ph)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- — — — — — — - I I I I I I I ^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520369 A7 __ B7 五、發明說明（23 ) 4.63(s，lH，6b)， 3.6(8，211，苄基）， 3.14(d，2H，5 —環）， 2 · 5 1 ( m，2 Η，3 —環）。 實例3 (Ια ’ 5α ’ 6α) — 6 —胺基一 3 -氮雜二環〔 3 · 1 · 〇〕己烷（4 ) 將（Ια，5α，6α) — 3— Ν —苄基—6 —硝基 一 3 -氮雜二環〔3 .1.0〕己烷（3) (25 .2 克 ，115.5毫莫耳）、10%?(1/〇，55%含水量 (10 · 0克）、水（125立方公分）及2 -丙醇（ 250立方公分）在Parr裝置內及在50 t：、3.5 大氣壓下氫化2 4小時，將觸媒過濾去除，在真空下將所 得的過濾液濃縮，得到上述標題化合物之油（1 0 . 4克 ，9 1 · 7 % )，純度G C 8 3 %，如此所得的物質可 以不再純化而使用，經由在矽膠上使用C H C 1 3 5 5 % ；C Η 3 Ο Η 3 5 %及濃Ν Η 4〇Η 1 0 %層析純化， 得到1 0 %上述標題化合物之無色油； m/z96 (Μ+— 2)； (5H (300MHz ； CDaOD) 4.86(s，NHs&Me〇H)， 2.97(2H，d，J = 11.4Hz)， 2·77 (2H，dt ，J 二 1 .4 及 11 ·4Ηζ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 26 - iT——？------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A7 B7 五、發明說明（28) 將上述所得的（Ια，5α，6α) — 7 -（6 —伸 苄基胺基—3 —氮雜二環〔3 · 1 · 〇〕己一 3 -基）一 1— (2，4 —二氟苯基）一 6 —氟—1 ’ 4——氫一 4 一銅基一 1 ，8 —萘啶—3 —羧酸乙酯（6 · 0 2克， 11 · 3毫莫耳）、四氫呋喃（90立方公分）及甲磺酸 (1·11克，11·2毫莫耳）混合在一起而形成稠漿 ，將稠漿加熱至4 5 - 5 5 °C，並保持在此溫度4小時， 在此期間將額外的甲磺酸（2 . 2克，2 2 · 4毫莫耳） 加入反應混合物中，在4 5 — 5 5 °C之溫度範圍下再加熱 1 2小時候反應完全，使反應混合物冷卻至0 - 2 5 °C， 粒化1 0小時，過濾並再4 0 - 4 5 °C之真空下乾燥，得 到上述標題化合物之白色固體（產量3 · 7 6克，6 2 % 實例8 挫弗拉辛甲磺酸鹽（方法B ) 將上述所得的挫弗拉辛乙酯甲磺酸鹽（5 0 · 0克， 9 2 · 5毫莫耳）用四氫呋喃（4 5 0立方公分）、水（ 5 0立方公分）及甲磺酸（13 .4克，139毫莫耳） 處理而形成稠漿，將反應混合物稠漿在7 0 - 8 0 °C下加 熱4小時，然後經由蒸餾去除2 5 0立方公分的溶劑，將 所得濃縮的反應混合物用水（2 5 0立方公分）稀釋而形 成溶液，將其在7 0 - 8 0 °C下加熱2小時直到反應完全 ，殘留的溶劑（200立方公分）在55 — 65 °C的真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 520369 A7 B7 五、發明說明（29 ) 下去除，所得的殘留物在2 〇 - 2 5 °C下粒化1 6小時， 過濾並在3 0 - 5 0 °C之真空下乾燥，得到上述標題化合 物（產量4 3 · 8克，9 2 · 4 % )，上述標題化合物在 全部材料方面與上述實例5所得的挫弗拉辛甲磺酸鹽相同 〇 提到多個文獻，其整份揭示倂於本文供參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32-

Claims (1)

1. 520369 //. 厂？ A8 B8 C8 D8

   〇

   .ZH 申請專利範歡 第88 1 1486 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年5月修正 種製備式（I V )的挫弗拉辛酸鹽之方法： (IV) 其中Z Η爲無機酸，步驟包括： (a )在三級胺鹼存在下，使式（V )化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R爲Ci — Cs烷基，與式（I 化合物接觸

   Η Η

   NH (II)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520369 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中式（I I )化合物之苄叉基環視需要經一或多個 氟、氯、溴、碘、Cl 一 Ce院基或Cl — C6院氧基取代， 得到式（I )化合物 〇 ;及 (b )使式（1 )化合物與含無機酸z H及水之組成 物接觸。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中R爲乙基 〇 3 .根據申§靑專利範圍％ 1項之方法，其中於無機酉欠 是選自包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸 、氫氯酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸及馬來酸。 4 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中三級胺驗 是選自包括三乙胺、N，N -二異丙基乙基胺、二甲基異 丙基胺、甲基二丁基胺、三苯胺、吡啶、4 一二甲胺基吼 啶、2，6 —二甲基吡啶、2，4，6 —可力丁及N’N ，N，，四甲基--1 ，8 -萘二胺。 5 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法之 步驟（a )是在惰性有機溶劑存在下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   520369 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 6 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法之 步驟（b )是在水溶性有機溶劑存在下進行。 7 · —種製備式（I V )的挫弗拉辛酸鹽之方法： 〇

   (IV) 其中Z Η爲無機酸，步驟包括： 在實質上無水之情形下，使式（ 化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

   C〇，R F (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中尺爲（：1 — c6烷基；且 式C I )化合物之苄叉基環視需要經一或多個氟、氯 漠、鹏、Cl — C6院基或Cl 一 C6院氧基取代， 與無機酸接觸，得到式（I I I )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 3 520369 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (III);及 (b )使式（I 1 1 )化合物與含無機酸z Η及水之 組成物接觸。 8 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中R爲乙基 〇 9 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中該無機酸 是選自包括曱磺酸、乙磺酸、苯擴酸、硝酸、硫酸、磷酸 、氫氯酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸及馬來酸。 1 0 .根據申請專利範圍第7項之方法，其中該方法 之步驟（a )是在惰性有機溶劑存在下進行。 1 1 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中該方法 之步驟（b )是在水溶性有機溶劑存在下進行。 1 2 · —種式（I )化合物·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 520369 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇

   其中R爲Ci — Cs烷基。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R 爲乙基。 1 4 .根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中該 化合物爲（Ια，5α，6α) —7— (6 -苄叉基胺基 —3 —氮雑二環〔3 · 1 . 0〕己—3 —基）一 1— (2 ，4 一二氟苯基）—6 -氟—1，4 一二氫—4 —酮基一 1 ，8 -萘啶一 3 -羧酸乙酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5-