JPH032180A - 5ht↓3拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 - Google Patents
5ht↓3拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類Info
- Publication number
- JPH032180A JPH032180A JP2119644A JP11964490A JPH032180A JP H032180 A JPH032180 A JP H032180A JP 2119644 A JP2119644 A JP 2119644A JP 11964490 A JP11964490 A JP 11964490A JP H032180 A JPH032180 A JP H032180A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- product
- solution
- ethyl acetate
- added
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- -1 3-indolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1N=CNC=1C YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000047 product Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IWUXJCHIHHGRFR-UHFFFAOYSA-N ethanethioamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=S IWUXJCHIHHGRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;lithium Chemical compound [Li].C1=CNC=N1 FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMMCMFQIUCEDRT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 NMMCMFQIUCEDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OFNSZWGDGFNFEA-UHFFFAOYSA-N (4-phenyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound N1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1CO OFNSZWGDGFNFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-3-ium-4-yl)methanol;chloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CO UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEORNCWZOSTSRO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=NC=CN1 FEORNCWZOSTSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWOVACANEIVHST-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(CC#N)=NC2=C1 BWOVACANEIVHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMURXFMBQTXIRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-yl)ethanethioamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=S)N)=NC2=C1 KMURXFMBQTXIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZBHUXBFNBJLX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CN=CN1 DQZBHUXBFNBJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLROIJWHXMFQRL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1h-imidazol-5-yl)ethanethioamide Chemical compound N1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(=S)N PLROIJWHXMFQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100203596 Caenorhabditis elegans sol-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQPQYFSSSHQBP-UHFFFAOYSA-N acetyl 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)CO ZIQPQYFSSSHQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC#N IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- CUNDMNJBUKQGRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC CUNDMNJBUKQGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AMLJWLYRONUCKO-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-5-iodopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(I)C(N)=N1 AMLJWLYRONUCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- WNCHQSHGLIDCFY-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 WNCHQSHGLIDCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、セロトニン5HT3リセブタにおける拮抗剤
となりかつ温血動物における吐気防止剤(特に制癌剤シ
スプラチンの投与によって生ずる吐気の防止剤)として
有用な、新規アリールチアゾリルイミダゾール類に関す
るものである。さらに本発明の化合物は、精神分裂症、
不安症、疼痛および胃腸障害の治療に有用である。
となりかつ温血動物における吐気防止剤(特に制癌剤シ
スプラチンの投与によって生ずる吐気の防止剤)として
有用な、新規アリールチアゾリルイミダゾール類に関す
るものである。さらに本発明の化合物は、精神分裂症、
不安症、疼痛および胃腸障害の治療に有用である。
七ロトンン5HT3リセブタ部位にて中≠m【拮抗剤と
して作用する能力が認められている化合物は、米国特許
束4.593.034号および第4、149.7H号、
英国特許出願第2.125.398A号、第2.166
、726A号、第2.166、727A号、第2.16
6、728A号および第2.193.633A号に記載
されている。
して作用する能力が認められている化合物は、米国特許
束4.593.034号および第4、149.7H号、
英国特許出願第2.125.398A号、第2.166
、726A号、第2.166、727A号、第2.16
6、728A号および第2.193.633A号に記載
されている。
本発明の新規アリールチアゾリルイミダゾール類は、式
1: %式% 〔式中、Arはピリジル、 3−インドリル、 8−キ
ノリル、フェニルまたは1−もしくは2−置換フェニル
であり、ここで置換基はそれぞれメチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロルもしくはブロモであり、HETはチアゾ
リルであり;かつXはイミダゾールまたはモノ−もしく
はジ−メチルイミダゾールである] の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩である。
1: %式% 〔式中、Arはピリジル、 3−インドリル、 8−キ
ノリル、フェニルまたは1−もしくは2−置換フェニル
であり、ここで置換基はそれぞれメチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロルもしくはブロモであり、HETはチアゾ
リルであり;かつXはイミダゾールまたはモノ−もしく
はジ−メチルイミダゾールである] の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩である。
好適群の化合物はArがフェニルもしくは1−L換フェ
ニルであるものであり、ここで置換基はメチル、メトキ
シ、フルオロ、クロルまたはブロモである。この群にお
ける特に好適なものは、化合物4−(4’−フェニルチ
アゾール−21−イルメチル)−5−メチルイミダゾー
ル、4−(4’−[o−メトキシフェニル]チアゾール
−21−イルメチル)−5−メチルイミダゾール、4−
(4’[p−フルオロフェニル]チアゾール−2′−イ
ルメ[o−メトキシフェニルコーチアゾール−4゛−イ
ルメチル)−5−メチルイミダゾールおよび4−(4’
−[o−フルオロフェニル]チアゾール−2′−イルメ
チル)−5−メチルイミダゾールである。
ニルであるものであり、ここで置換基はメチル、メトキ
シ、フルオロ、クロルまたはブロモである。この群にお
ける特に好適なものは、化合物4−(4’−フェニルチ
アゾール−21−イルメチル)−5−メチルイミダゾー
ル、4−(4’−[o−メトキシフェニル]チアゾール
−21−イルメチル)−5−メチルイミダゾール、4−
(4’[p−フルオロフェニル]チアゾール−2′−イ
ルメ[o−メトキシフェニルコーチアゾール−4゛−イ
ルメチル)−5−メチルイミダゾールおよび4−(4’
−[o−フルオロフェニル]チアゾール−2′−イルメ
チル)−5−メチルイミダゾールである。
本発明による第2の好適群の化合物は、Xが5−メチル
イミダゾール−4−イルであるような化合物である。こ
の群における特に好適なものは、4− (4’−[キノ
ール−8′−イル]チアゾール−2′−イルメチル)−
5−メチルイミダ・ゾールおよび4− (4’−[イ2
ンドールー 3′−イル]チアゾール−2′−イルメチ
ル)−5−メチルイミダゾ物の医薬上許容しつる塩を包
含する。この種の塩は、投与量にて無毒性であるような
塩である。本発明の化合物は塩基性基を有するので、酸
付加塩が可能である。医薬上許容しうる酸付加塩はたと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩1重
硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩。
イミダゾール−4−イルであるような化合物である。こ
の群における特に好適なものは、4− (4’−[キノ
ール−8′−イル]チアゾール−2′−イルメチル)−
5−メチルイミダ・ゾールおよび4− (4’−[イ2
ンドールー 3′−イル]チアゾール−2′−イルメチ
ル)−5−メチルイミダゾ物の医薬上許容しつる塩を包
含する。この種の塩は、投与量にて無毒性であるような
塩である。本発明の化合物は塩基性基を有するので、酸
付加塩が可能である。医薬上許容しうる酸付加塩はたと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩1重
硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩。
クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩9重層石酸塩、
コハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
コハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
WETが4−チアゾール−2−イル基である本発明の化
合物は、チオアミドもしくはその酸付加塩をハロメチル
ケトンと次のように反応させることにより容易に製造さ
れる: w −C1<5<+z Br 反応は便利には、当モル量のハロメチルケトンとチオア
ミドとを、たとえば1〜3個の炭素原子を有する低級ア
ルカノールのような反応不活性溶剤中にて反応させるこ
とにより行なわれる。反応時間は、反応温度および出発
反応体に固有の反応性に依存する。一般に、反応時間は
、反応溶剤のA流温度にて数時間〜−晩の範囲で変化す
ることができる。
合物は、チオアミドもしくはその酸付加塩をハロメチル
ケトンと次のように反応させることにより容易に製造さ
れる: w −C1<5<+z Br 反応は便利には、当モル量のハロメチルケトンとチオア
ミドとを、たとえば1〜3個の炭素原子を有する低級ア
ルカノールのような反応不活性溶剤中にて反応させるこ
とにより行なわれる。反応時間は、反応温度および出発
反応体に固有の反応性に依存する。一般に、反応時間は
、反応溶剤のA流温度にて数時間〜−晩の範囲で変化す
ることができる。
生成物は、反応溶剤を除去しかつ残留生成物を精製する
ことにより付加塩として単離することができる。或いは
、酸付加塩としての残留生成物を水と水不混和性溶剤(
たとえば酢酸エチル)との間に分配させ、水相を約9〜
9.5のpHまで塩基性として、酸付加塩を中和すると
共に所望の生成物を有機相中に溶解させることができる
。この有機相を分離し、かつ蒸発させて所望の生成物を
遊離塩基として得ることができる。
ことにより付加塩として単離することができる。或いは
、酸付加塩としての残留生成物を水と水不混和性溶剤(
たとえば酢酸エチル)との間に分配させ、水相を約9〜
9.5のpHまで塩基性として、酸付加塩を中和すると
共に所望の生成物を有機相中に溶解させることができる
。この有機相を分離し、かつ蒸発させて所望の生成物を
遊離塩基として得ることができる。
単離された生成物は、公知方法により精製することがで
き、その最も一般的な方法は再結晶化もしくはシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーである。
き、その最も一般的な方法は再結晶化もしくはシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーである。
遊離塩基生成物は、この生成物の溶液を少なくとも当モ
ル量の適する酸で処理することにより塩まで変換するこ
とができる。遊離塩基生成物1モル当り2モルの酸の使
用は、複塩(すなわち二塩酸塩など)の形成をもたらし
つる。
ル量の適する酸で処理することにより塩まで変換するこ
とができる。遊離塩基生成物1モル当り2モルの酸の使
用は、複塩(すなわち二塩酸塩など)の形成をもたらし
つる。
5−チアゾール−2−イル位置異性体化合物の合成は、
ハロメチルケトンの代りにα−ハロアセトアルデヒドを
用いて同様な種類の縮合により次のようにすればよい: 奸 ダ応する2−チアゾール−4−イル異性体の合成は、2
−アリール−4−ノへ口メチルチアゾールを用いてリチ
ウムイミダゾールのC−メチル化により次のように行な
われる: / W = C1,Br W WaCl、Br 反応媒体、反応時間および温度、並びに生成物の単離お
よび精製は、へロケトン反応につき説明したと同様であ
る。
ハロメチルケトンの代りにα−ハロアセトアルデヒドを
用いて同様な種類の縮合により次のようにすればよい: 奸 ダ応する2−チアゾール−4−イル異性体の合成は、2
−アリール−4−ノへ口メチルチアゾールを用いてリチ
ウムイミダゾールのC−メチル化により次のように行な
われる: / W = C1,Br W WaCl、Br 反応媒体、反応時間および温度、並びに生成物の単離お
よび精製は、へロケトン反応につき説明したと同様であ
る。
B=イ(【僅&
N−メチル化が起こらないように、N1−窒素を保護し
た適するイミダゾールを、1モルのブチルリチウムによ
り反応溶剤としてのテトラヒドロフラン中で約−70℃
にて処理し、次いで所定の2−アリール−4−ハロメチ
ルチアゾールを添加する。N−保護されたイミダゾール
のみを用(罵る条外下では、メチル化はC2−炭素の位
置で進行する。C2−炭素も同様にトリメチルシリル基
で保護されていれば、C−メチル化はC5−炭素の位置
で進行する。C5−位置にたとえばメチル基のような置
換基をつけると、メチル化はC4−炭素に移動する。
た適するイミダゾールを、1モルのブチルリチウムによ
り反応溶剤としてのテトラヒドロフラン中で約−70℃
にて処理し、次いで所定の2−アリール−4−ハロメチ
ルチアゾールを添加する。N−保護されたイミダゾール
のみを用(罵る条外下では、メチル化はC2−炭素の位
置で進行する。C2−炭素も同様にトリメチルシリル基
で保護されていれば、C−メチル化はC5−炭素の位置
で進行する。C5−位置にたとえばメチル基のような置
換基をつけると、メチル化はC4−炭素に移動する。
適する 2−アリール−4−ハロメチルチアゾールの添
加の後、反応混合物を一70℃に30分間〜2時間にわ
たり維持する。反応を水を添加して止め、離された生成
物は、上記方法により精製される。
加の後、反応混合物を一70℃に30分間〜2時間にわ
たり維持する。反応を水を添加して止め、離された生成
物は、上記方法により精製される。
同様にして、対応の2−チアゾール−5−イル異性体は
2−アリール−5−ハロメチルチアゾールを用いるリチ
ウムイミダゾールのC−メチル化の によって製造される。反応l温度9時間、単離および精
製は2.4−異性体生成物と同様である。
2−アリール−5−ハロメチルチアゾールを用いるリチ
ウムイミダゾールのC−メチル化の によって製造される。反応l温度9時間、単離および精
製は2.4−異性体生成物と同様である。
メチル化は上記したように、前記イミダゾールアルカリ
金属塩を用い、反応不活性溶剤中で2−アリール−4−
もしくは−5−ハロメチルチアゾールによりイミダゾー
ルの窒素をメチル化して、容易に行なうことができる。
金属塩を用い、反応不活性溶剤中で2−アリール−4−
もしくは−5−ハロメチルチアゾールによりイミダゾー
ルの窒素をメチル化して、容易に行なうことができる。
N−メチル化するときには、たとえばジメチルホルムア
ミドのような非プロトン溶剤におけるイミダゾールの溶
液を当モル量の水素化ナトリウムで処理し、次いで当モ
ル量の適するハロゲン化物を添加する。反応混合物を水
で停止して生成物を得、次いでこの生成物を水不混和性
溶剤で抽出する。精製は、上記した常法により行なわれ
る。
ミドのような非プロトン溶剤におけるイミダゾールの溶
液を当モル量の水素化ナトリウムで処理し、次いで当モ
ル量の適するハロゲン化物を添加する。反応混合物を水
で停止して生成物を得、次いでこの生成物を水不混和性
溶剤で抽出する。精製は、上記した常法により行なわれ
る。
構造内にN−メチル化イミダゾールを有する本メチル化
しうるNH部位を持ったイミダゾール構造を有する化合
物のN−メチル化によって製造される。
しうるNH部位を持ったイミダゾール構造を有する化合
物のN−メチル化によって製造される。
この後者の方法は、たとえば沃化メチルのようなメチル
化剤を、メチル化すべき適する化合物の当そル量と炭酸
ナトリウムの当モル量とよりなる出発反応体を、可溶化
するのに充分なテトラヒドロフランを含有する水におけ
る溶液に添加することからなっている。0〜5℃の反応
温度にて、反応は3〜4時間で完結する。生成物を水で
反応停止し、水不混和性溶剤で抽出して単離する。生成
物の精製は、イミダゾールの種々異なる互変異性型に対
するメチル化から生じた種々の位置異性体の分離を含む
。
化剤を、メチル化すべき適する化合物の当そル量と炭酸
ナトリウムの当モル量とよりなる出発反応体を、可溶化
するのに充分なテトラヒドロフランを含有する水におけ
る溶液に添加することからなっている。0〜5℃の反応
温度にて、反応は3〜4時間で完結する。生成物を水で
反応停止し、水不混和性溶剤で抽出して単離する。生成
物の精製は、イミダゾールの種々異なる互変異性型に対
するメチル化から生じた種々の位置異性体の分離を含む
。
本発明による化合物の合成に用いる中間体については、
本明細書中で説明し或いは文献から知られた方法により
製造することができる。
本明細書中で説明し或いは文献から知られた方法により
製造することができる。
上記したように本発明による化合物は5HT3リセブタ
における 5−ヒドロキシトリプタミン(5HT)の拮
抗剤である。これは、ベゾルドーヤリシュ反射における
5HTの作用に拮抗するその能力[リチャードソン等、
ネイチャー、第316巻、第126頁(1985)]お
よび脳組織における5HTリセブタに対し結合するその
能力[ワトリング等、ヨーロピアン・ジャーナル脅ファ
ーマコoシ+、第149巻、第397頁(19&8>1
ニより示される。本発明の化合物は、含白金制癌剤の
投与による吐気を抑制するのに特に有用で、シスプラス
チンに対する吐気防止剤としてのこれら化合物の評価は
、サイリスのRe3 Commu++、 Chsm、
Pa1h。
における 5−ヒドロキシトリプタミン(5HT)の拮
抗剤である。これは、ベゾルドーヤリシュ反射における
5HTの作用に拮抗するその能力[リチャードソン等、
ネイチャー、第316巻、第126頁(1985)]お
よび脳組織における5HTリセブタに対し結合するその
能力[ワトリング等、ヨーロピアン・ジャーナル脅ファ
ーマコoシ+、第149巻、第397頁(19&8>1
ニより示される。本発明の化合物は、含白金制癌剤の
投与による吐気を抑制するのに特に有用で、シスプラス
チンに対する吐気防止剤としてのこれら化合物の評価は
、サイリスのRe3 Commu++、 Chsm、
Pa1h。
Phztmseol、 、 第23巻、第61頁(19
79)の方法による。
79)の方法による。
本発明の化合物は経口もしくは非経口投与ルートのいず
れかで吐気防止剤として投与することができ、患者の便
利さおよび快感の理由で前者のルートが好適である。一
般に、これらの吐気防止性化合物は1日当り体重1kg
につき約5〜約10■の範囲の投与量にて経口投与され
、また非経口投与する場合には毎日体重1kg当り 0
.1〜約1.0■で投与される。処置すべき患者の症状
および投与される特定化合物に応じて、必ず変化が生ず
る。典型的には、処置は低投与日量から開始し、必要に
応じてのみ担当医によって増加される。これら化合物は
医薬上許容しうるキャリヤと組合せて前記ルートのいず
れかで投与することができ、かつこの種の投与は1回の
投与および複数回の投与のいずれで行ないうろことも注
目すべきである。
れかで吐気防止剤として投与することができ、患者の便
利さおよび快感の理由で前者のルートが好適である。一
般に、これらの吐気防止性化合物は1日当り体重1kg
につき約5〜約10■の範囲の投与量にて経口投与され
、また非経口投与する場合には毎日体重1kg当り 0
.1〜約1.0■で投与される。処置すべき患者の症状
および投与される特定化合物に応じて、必ず変化が生ず
る。典型的には、処置は低投与日量から開始し、必要に
応じてのみ担当医によって増加される。これら化合物は
医薬上許容しうるキャリヤと組合せて前記ルートのいず
れかで投与することができ、かつこの種の投与は1回の
投与および複数回の投与のいずれで行ないうろことも注
目すべきである。
本発明の新規化合物、は広範な種類の異なる投与形態で
経口投与することができ、すなわちこれらは種々の医薬
上許容しうる不活性キャリヤを用いて錠剤、カプセル、
ロゼフジ。トローチ、硬質キャンデー、粉末、スプレー
、水性懸濁液、エリキシル、シロップなどとして製剤す
ることができる。
経口投与することができ、すなわちこれらは種々の医薬
上許容しうる不活性キャリヤを用いて錠剤、カプセル、
ロゼフジ。トローチ、硬質キャンデー、粉末、スプレー
、水性懸濁液、エリキシル、シロップなどとして製剤す
ることができる。
この種のキャリヤは固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水
性媒体および各種の無毒性有機溶剤などを包含する。さ
らに、この種の経口医薬組成物は、この目的で一般に用
いられる各種薬剤によって甘味付けしかっ/または看香
してもよい。一般に、本発明の化合物は、経口投与製剤
で全組成物の重量に対し約0.5〜約90重量%の範囲
の濃度レベルで存在させ、その量は所望の単位投与に充
分な量である。
性媒体および各種の無毒性有機溶剤などを包含する。さ
らに、この種の経口医薬組成物は、この目的で一般に用
いられる各種薬剤によって甘味付けしかっ/または看香
してもよい。一般に、本発明の化合物は、経口投与製剤
で全組成物の重量に対し約0.5〜約90重量%の範囲
の濃度レベルで存在させ、その量は所望の単位投与に充
分な量である。
経口投与の目的で、たとえば/エン酸ナトリウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形剤
を含有する錠剤を、たとえば澱粉(好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉)、アルギン酸および成る種のケイ
酸複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、かつたとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアの
ような結合剤と共に用いることができる。さらに、たと
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑剤が錠剤化の目的で極めて有
用である。同様な種類の固体組成物はさらに軟質および
硬質充填ゼラチンカプセルにて充填剤として用いること
もでき、この面で好適物質は乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および/
またはエリキシルを経口投与用に調製する場合、その必
須活性成分は各種の甘味料または看香料1着色料もしく
は染料と組合せることができ、さらに所望ならば乳化剤
および/または懸濁剤と組合せ、さらにたとえば水、エ
タノール、プロピレングリコール。
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形剤
を含有する錠剤を、たとえば澱粉(好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉)、アルギン酸および成る種のケイ
酸複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、かつたとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアの
ような結合剤と共に用いることができる。さらに、たと
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑剤が錠剤化の目的で極めて有
用である。同様な種類の固体組成物はさらに軟質および
硬質充填ゼラチンカプセルにて充填剤として用いること
もでき、この面で好適物質は乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および/
またはエリキシルを経口投与用に調製する場合、その必
須活性成分は各種の甘味料または看香料1着色料もしく
は染料と組合せることができ、さらに所望ならば乳化剤
および/または懸濁剤と組合せ、さらにたとえば水、エ
タノール、プロピレングリコール。
グリセリンおよび同様な希釈剤と組合せることもできる
。
。
以下、限定はしないが本発明を実施例によりさらに説明
する。
する。
実施例1
キノリン−8−カルボン酸(1,0g )を3dの塩わ
たり加熱X流させた。反応混合物を室温にて撹拌し、次
いで減圧濃縮した。残留物をベンゼン(2X IQd)
で洗浄し、次の反応に使用した。
たり加熱X流させた。反応混合物を室温にて撹拌し、次
いで減圧濃縮した。残留物をベンゼン(2X IQd)
で洗浄し、次の反応に使用した。
40gの1−メチル−N′−ニトロ−N−ニトロソグア
ニジンを添加した。エーテル眉を、水酸化カリラムペレ
ットを含宵する第2のフラスコ中に0℃にてデカントし
た。再びエーテルを固体から0℃の第3のフラスコ中に
デカントした。8−クロルカルボニルキノリン塩酸塩(
1,57g)をエーテル溶液に添加し、反応混合物をフ
ラスコを振とうした際に形成する発泡が止むまで0℃に
静置した。
ニジンを添加した。エーテル眉を、水酸化カリラムペレ
ットを含宵する第2のフラスコ中に0℃にてデカントし
た。再びエーテルを固体から0℃の第3のフラスコ中に
デカントした。8−クロルカルボニルキノリン塩酸塩(
1,57g)をエーテル溶液に添加し、反応混合物をフ
ラスコを振とうした際に形成する発泡が止むまで0℃に
静置した。
塩化水素を飽和したエーテルを、反応混合物の、Hが酸
性となるまで添加した。水(50d)を添加し、9Hを
水酸化ナトリウム水溶液で8まで上昇させた。この生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し減圧濃縮した。残ダゾール 実施例IBの生成物(500■)および376■の2−
(4′−メチルイミダゾール−5゛−イル)チオアにわ
たり加熱γ流させた。溶剤を減圧除去し、残留物を水(
50d)と酢酸エチルとの間に分配させた。pHを水酸
化ナトリウム水溶液で9に調整して有機層を分離し、脱
水し褐色油状物(47■)まで濃縮した。この残留物を
酢酸エチルに溶解し、塩化水素のエーテル溶液で処理し
た。得られた懸濁物を濃縮乾固させ、クロロホルムで処
理した。
性となるまで添加した。水(50d)を添加し、9Hを
水酸化ナトリウム水溶液で8まで上昇させた。この生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し減圧濃縮した。残ダゾール 実施例IBの生成物(500■)および376■の2−
(4′−メチルイミダゾール−5゛−イル)チオアにわ
たり加熱γ流させた。溶剤を減圧除去し、残留物を水(
50d)と酢酸エチルとの間に分配させた。pHを水酸
化ナトリウム水溶液で9に調整して有機層を分離し、脱
水し褐色油状物(47■)まで濃縮した。この残留物を
酢酸エチルに溶解し、塩化水素のエーテル溶液で処理し
た。得られた懸濁物を濃縮乾固させ、クロロホルムで処
理した。
この溶液を減圧濃縮し、残留物をヘキサンでトリチル化
し、モして濾過した。va、 p、> 210℃。NM
Rスペクトル(cocg3)は2.14 (s、 3H
) 、 4.24 (s、 2旧。
し、モして濾過した。va、 p、> 210℃。NM
Rスペクトル(cocg3)は2.14 (s、 3H
) 、 4.24 (s、 2旧。
7、25 (Ill、 2H) 、 7゜44 (+
++、 2H) 、 7.67 (d、 tH) 。
++、 2H) 、 7.67 (d、 tH) 。
8、35 (d、 LH) 、 8.38 (3,IH
)および8.80 (m、 1)1) ppn+にて吸
収を示した。
)および8.80 (m、 1)1) ppn+にて吸
収を示した。
実施例2
イソプロパツール3dにおける250■のp−メ1.1
1. 165〜166℃)まで濃縮した。口R(30[
11JHtCDc13)スペクトルは、2.36 (s
、 311) 、 3.93 (s、 3H) 。
1. 165〜166℃)まで濃縮した。口R(30[
11JHtCDc13)スペクトルは、2.36 (s
、 311) 、 3.93 (s、 3H) 。
4、38(s、 21)、 7.00(d、 J:9
Hl、 2H) 、 7.32(s、 LH)。
Hl、 2H) 、 7.32(s、 LH)。
7、57 (s、 H)および?、 85 (d、 ]
=9 Ht、 28)δにて吸収を示した。
=9 Ht、 28)δにて吸収を示した。
参考例1
タミド塩酸塩の溶液を80℃にて2時間加熱した。
この反応混合物を冷却し、少量のクロロホルムとジエチ
ルエーテルとを得られた懸濁物に添加した。
ルエーテルとを得られた懸濁物に添加した。
固体を一過しく142■)、5dの水に添加した。この
水をクロロホルム(3X5m)で抽出した後、水溶液の
p)1を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で7.5に調整し
、クロロホルムで数回抽出した。抽出物を合し、硫酸ナ
トリウムで脱水し白色固体(120■。
水をクロロホルム(3X5m)で抽出した後、水溶液の
p)1を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で7.5に調整し
、クロロホルムで数回抽出した。抽出物を合し、硫酸ナ
トリウムで脱水し白色固体(120■。
イソプロパツール5dにおける 150■の。−ヒドロ
キシフェナシルブロマイドと 134■の 2−(4′
−メチルイミダゾール−5′−イル)チオアセタミド塩
酸塩とから出発し、実施例2の手順に従い3時間反応し
て120■の標記生成物を遊離塩基として得た。この生
成物を5gのシリカゲル(メタノール−クロロホルム、
10:90. マ:マ)上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、110■の生成物を白色固体と
して得た。NMR(300MH!DMSO−d6)スペ
クトルは2.21(s、3H)、 4.26(s、2H
)。
キシフェナシルブロマイドと 134■の 2−(4′
−メチルイミダゾール−5′−イル)チオアセタミド塩
酸塩とから出発し、実施例2の手順に従い3時間反応し
て120■の標記生成物を遊離塩基として得た。この生
成物を5gのシリカゲル(メタノール−クロロホルム、
10:90. マ:マ)上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、110■の生成物を白色固体と
して得た。NMR(300MH!DMSO−d6)スペ
クトルは2.21(s、3H)、 4.26(s、2H
)。
6.92 (m、 2H) 、 7.20 (1,I
=5 H!、 LH) 、 7.48 (s、 LH
) 。
=5 H!、 LH) 、 7.48 (s、 LH
) 。
?、 95 (d、 I=7 H31H)および8.0
1 (I、 IH)δにて吸収を示した。
1 (I、 IH)δにて吸収を示した。
実施例3
た沈澱物を一過し、乾燥させた。収量200■。
NMR(300Ml!、 CDα3)スペ/クトルは2
.2[1(s、 3旧。
.2[1(s、 3旧。
4.25(32H)、 7.0−7.4(m、4B)
、 7.45(s、IH)、 7.65(s、
1tl)および1.90 (d、 10)δにて吸収を
示した。
、 7.45(s、IH)、 7.65(s、
1tl)および1.90 (d、 10)δにて吸収を
示した。
実施例4
適当なα−ハロケトンと所定のチオアミド塩酸塩とから
出発しかつ実施例2の手順を用いて、次の化合物を製造
した: イソプロパノール15dにおける 170■のインドー
ル−3−クロロメチルケトンと170■の2−(4′−
メチルイミダゾール−5′−イル)チオアセタミド塩酸
塩との混合物を、18時間にわたり加熱五 理法させた。反応混合物を冷却濾過し、P液を蒸発させ
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素で飽和され
たエーテル溶液で処理した。得られ入r−HET−CH NOR(300MHz δ ) (DMSO−d 6) 2−35 (s z 3 Hl
t ’ 、56 (s 、2 Hl 。
出発しかつ実施例2の手順を用いて、次の化合物を製造
した: イソプロパノール15dにおける 170■のインドー
ル−3−クロロメチルケトンと170■の2−(4′−
メチルイミダゾール−5′−イル)チオアセタミド塩酸
塩との混合物を、18時間にわたり加熱五 理法させた。反応混合物を冷却濾過し、P液を蒸発させ
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素で飽和され
たエーテル溶液で処理した。得られ入r−HET−CH NOR(300MHz δ ) (DMSO−d 6) 2−35 (s z 3 Hl
t ’ 、56 (s 、2 Hl 。
7.42 (仁、 Jl118 Hz、 183.
’ 7.56 (d、 、7+x7 Hz。
’ 7.56 (d、 、7+x7 Hz。
IH)、’ 7.95 (d、 J−1’ Hz、
IHI、 8.14 ζS。
IHI、 8.14 ζS。
IHI、 8.22 Is、 IH)、 9.01
(s、 IH)。
(s、 IH)。
(DMSO−d6) 2j6 (s、 31()、 4
.56 (s、 2H1゜7.64 (d、 J=9
Hz、 2H)、 7.88 (d、 J−9)
(z。
.56 (s、 2H1゜7.64 (d、 J=9
Hz、 2H)、 7.88 (d、 J−9)
(z。
2H)、 8.13 (s、 II()、 8.
99 (s、 IHI。
99 (s、 IHI。
(DMSO−66) 2.34 (s、 3H)、 3
.93 (s、 3H)。
.93 (s、 3H)。
4.51 (s、 2H)、 7.02 (t、’
J−6H2,1)1)/7−13 (d、J−6Hz
、IH) t 7.32 (t、J=6 H2#IH
)、 7.99 (s、 IH)、 、8.08
(d、 J−6Hz。
J−6H2,1)1)/7−13 (d、J−6Hz
、IH) t 7.32 (t、J=6 H2#IH
)、 7.99 (s、 IH)、 、8.08
(d、 J−6Hz。
11() r 8−31 (S、 11+1 p
8−98 (s、IHI −r HET HET NMR(300MHz δ IH)、 7.96 (d、 J=6 Hz、 IH
)、 8.02 Is。
8−98 (s、IHI −r HET HET NMR(300MHz δ IH)、 7.96 (d、 J=6 Hz、 IH
)、 8.02 Is。
IM)、 8.99 (S、 1)(l。
cd。
Js*2 *z、 xH)。
8.12
(1゜
1H)。
NMR(300MH2δ )
(CDCI312.26 (s、 3H)、 3.85
(s、 6H)。
(s、 6H)。
4.30 (s、 2H1,6,44(ヒ、 J
m2 Hz、 IHI。
m2 Hz、 IHI。
7.02 (d、J=3 Hz、2H)、7.30
(s、IHI。
(s、IHI。
7.48 (s、H()。
(CDC13) 2.26 (s、3H)、 2.45
(s、3H1゜4.34 (s、 2H)、
7.11 (s、 181. 7.26 (m。
(s、3H1゜4.34 (s、 2H)、
7.11 (s、 181. 7.26 (m。
3M)、7.46 (s、18)、7.56 (d
、J−6Hz。
、J−6Hz。
IT(l 。
ET
Ar
ET
NMR(300MHz
δ
(s、Hり、7.70 (d、、7−7 Hz、IH
)、7.85(a、IH)。
)、7.85(a、IH)。
1)t)、 7.38 (t、 J−10Hz、
IH)、 7.51 (m。
IH)、 7.51 (m。
1)f)、 7.84 (s、 IH)、 7
.95 (s、 1)f)。
.95 (s、 1)f)。
8.82 (8,IT(l。
(m。
1H)。
7.51
(s。
1H)。
7.6
(m e
2H)。
NMR(300MH2δ )
(CD300) 2.3111 (s、 38)、 2
.42 (s、 31()。
.42 (s、 31()。
4.52 (s、 28)、 7.22 (d、 J−
7Hz、 28)。
7Hz、 28)。
7.68 ζs、 lH)、 7.76
(d J=7 Hz、 2H1゜8.78
(s、 IH)。
(d J=7 Hz、 2H1゜8.78
(s、 IH)。
rcDc13) 2.28 (s、 3M)、 4.2
6 (s、 2H1゜7.26・(m、、 4)fl、
7.79 (d、 J−6Hz、 2H)。
6 (s、 2H1゜7.26・(m、、 4)fl、
7.79 (d、 J−6Hz、 2H)。
T(ET
HET
NMR(300MT(z
δ
1M>、7.86 (s、 1H)、7.99
(dd、J=2゜6 Hz、 II()。
(dd、J=2゜6 Hz、 II()。
7.44 (dd、J=2,7 Hz、IHI、8.
03 (s。
03 (s。
1)1)、 8.18 (d、 J−2H2,IH
)、 8.94 (s。
)、 8.94 (s。
IH)。
7.09 (s、IH)、7.26 (m、IH)
、7.34 (s。
、7.34 (s。
IH)。
NMR(300MHz。
δ
2H)。
7.30
(m。
2H)。
7.40
(2゜
1H)。
(dd、J=3,9 Hz、1)()、7.04
(d、J=9 Hz。
(d、J=9 Hz。
IM)、7.65 (d、J−3H2,lHl、8.
0 (s。
0 (s。
11(1,8,97(s、 ユH7゜J冨8 Hz。
1H1。
7.44
(m。
3H)。
参考例2
水浴で冷却したテトラヒドロフラン0.2mにおける参
考例1の生成物74■の溶液に、水0.2rrrlにお
ける41.5■の炭酸カリウムを、および次いで0、0
17dの沃化メチルを添加した。この反応混合物を室温
にて一晩撹拌し、次いでさらに0.017dの沃化メチ
ルで処理した。この混合物を3時間撹拌し、水中に注ぎ
入れた。水性混合物をクロロホルムで数回抽出し、抽出
物を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去して
70■の油状物を得た。残留物をクロロホルムに溶解し
、これを2N水酸化ナトリウムで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧除去した。残留物を
5gのシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、2.2
11,3H)、 3.53(1,3H)、 4.2
8(1,28)。
考例1の生成物74■の溶液に、水0.2rrrlにお
ける41.5■の炭酸カリウムを、および次いで0、0
17dの沃化メチルを添加した。この反応混合物を室温
にて一晩撹拌し、次いでさらに0.017dの沃化メチ
ルで処理した。この混合物を3時間撹拌し、水中に注ぎ
入れた。水性混合物をクロロホルムで数回抽出し、抽出
物を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去して
70■の油状物を得た。残留物をクロロホルムに溶解し
、これを2N水酸化ナトリウムで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧除去した。残留物を
5gのシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、2.2
11,3H)、 3.53(1,3H)、 4.2
8(1,28)。
6.82(1,I=7 Ht、LH) 、 6.96(
d、J=7 Ht、IH) 。
d、J=7 Ht、IH) 。
7.18(1,J=78!、IH) 、 7.23(s
、IH)、 ?、36(s、lH)および7.55 (
d、 J=7 Ht、 IH)δに吸収を示すNMRス
ペクトル(30GMH3CDα3)を有する 1.5−
ジメチル異性体4.5■と、2.26 (s、 3H)
、 3.52 (s、 3H) 。
、IH)、 ?、36(s、lH)および7.55 (
d、 J=7 Ht、 IH)δに吸収を示すNMRス
ペクトル(30GMH3CDα3)を有する 1.5−
ジメチル異性体4.5■と、2.26 (s、 3H)
、 3.52 (s、 3H) 。
4.32(s、2H)、 6.86(LJ=6 H
t、IH)、 6.911(d1=6 Ht、IH)
、 7.22(LI=6 Ht、IH) 、 7.
34(s、IH)。
t、IH)、 6.911(d1=6 Ht、IH)
、 7.22(LI=6 Ht、IH) 、 7.
34(s、IH)。
7、41 (1,II()および7.56 (d、 1
=6 Ht、 1B)δに吸収を示すNMRスペクトル
(300MH!、 CDCjl 3)を有する3、5−
ジメチル異性体8.5■とを得た。
=6 Ht、 1B)δに吸収を示すNMRスペクトル
(300MH!、 CDCjl 3)を有する3、5−
ジメチル異性体8.5■とを得た。
参考例3
実施例2の一般的手順を用い、イソプロパツール50d
における 400■の 1−ベンジルインドール3−ク
ロルメチルケトンと 270■の 2−(4’−メチル
イミダゾール−5′−イル)チオアセタミドとを、18
時間反応させ400■の粗生成物を褐色固体として得た
。
における 400■の 1−ベンジルインドール3−ク
ロルメチルケトンと 270■の 2−(4’−メチル
イミダゾール−5′−イル)チオアセタミドとを、18
時間反応させ400■の粗生成物を褐色固体として得た
。
この生成物を、クロロホルム−メタノール(20:1.
マ/V)を用いる10gのシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、150■の生成物を得
た。塩化水素を飽和させた酢酸エチル溶液を生成物の酢
酸エチル溶液に添加して塩酸塩とし、次いでクロロホル
ムから再結晶化させた。
マ/V)を用いる10gのシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、150■の生成物を得
た。塩化水素を飽和させた酢酸エチル溶液を生成物の酢
酸エチル溶液に添加して塩酸塩とし、次いでクロロホル
ムから再結晶化させた。
NMRスペクトル(3001JH!、 coc13)は
、2.18 (s、 3H) 。
、2.18 (s、 3H) 。
4.26(s、2H)、 5.26(s、2H)、
7.05−7.16(m、9H)。
7.05−7.16(m、9H)。
7、42 (s、 IH)、 ?、 62 (s、 I
H)および7.90 (m、 IH) ppmにて吸収
を示した。
H)および7.90 (m、 IH) ppmにて吸収
を示した。
実施例5
イソプロパツール1safにおける塩化フェナシル(2
70■)と 360■の2−(1″、5′−ジメチルイ
ミダゾール−4′−イル)チオアセタミド塩酸塩とを、
9時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷却し、
溶剤を蒸発させて残留物を水で希釈した。
70■)と 360■の2−(1″、5′−ジメチルイ
ミダゾール−4′−イル)チオアセタミド塩酸塩とを、
9時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷却し、
溶剤を蒸発させて残留物を水で希釈した。
水性混合物をクロロホルムで抽出し、水溶液のpHを2
N水酸化ナトリウム水溶液により9まで上昇させた。生
成物をクロロホルムで抽出し、抽出物を合して硫酸ナト
リウムで脱水した。溶剤を除去して、350■の残留物
を黄色油状物として得た。この生成物を、クロロホルム
−メタノール(20:1.マ;マ)を用いるシリカゲル
111gでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。収量150■。NMR(30G +118翼、
CDCJ3 ) スヘクトルハ、2.28(s、3H)
、 3.56(s、3H)、 4.30(s、2H
)、 7.20−7、40 (m、 58)および7
.85 (m、 211) ppm ニテ吸収’lt
示シた。
N水酸化ナトリウム水溶液により9まで上昇させた。生
成物をクロロホルムで抽出し、抽出物を合して硫酸ナト
リウムで脱水した。溶剤を除去して、350■の残留物
を黄色油状物として得た。この生成物を、クロロホルム
−メタノール(20:1.マ;マ)を用いるシリカゲル
111gでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。収量150■。NMR(30G +118翼、
CDCJ3 ) スヘクトルハ、2.28(s、3H)
、 3.56(s、3H)、 4.30(s、2H
)、 7.20−7、40 (m、 58)および7
.85 (m、 211) ppm ニテ吸収’lt
示シた。
実施例6
適するα−ハロケトンと所定のチオアミドとから出発し
かつ実施例5の手順を用いて、次の化合物を製造した: ET Ar F(ET NMR(300MHz δ ) (CDC13) 2−16 (573H) 、 2
.50 (s、 3H1。
かつ実施例5の手順を用いて、次の化合物を製造した: ET Ar F(ET NMR(300MHz δ ) (CDC13) 2−16 (573H) 、 2
.50 (s、 3H1。
4.22 (s、2H)、7.25−7.45 (
m、3H1,7,50(s、LH)、7.58 (d
、2H1゜(DMSO−d6) 4.60 (B。
m、3H1,7,50(s、LH)、7.58 (d
、2H1゜(DMSO−d6) 4.60 (B。
7.44 (d、 LH)、 7.70110.8゜
05 (d、 IH)。
05 (d、 IH)。
珠)・
281、7.15 (m、 2111゜(m、 2
M)、 7.88 (s。
M)、 7.88 (s。
9.12 (s、 18)・(MCINMR(30
0MHz δ ET X NMR(300MIIz、 δ )7.40
(m。
0MHz δ ET X NMR(300MIIz、 δ )7.40
(m。
18)・(MCI
4H)、7.90 (d、2H)、8.05 Is
。
。
r翫 )。
1H)、 7.71 (S、 1)()、 フ
、94 id、 IHI。
、94 id、 IHI。
11()、 7.89 (m、 2H)。
実施例7
5°Cのテトラヒドロフラン10tdにおける82■の
4−メチルイミダゾールの溶液に50%油における水酸
化ナトリウム50■を添加し、得られた混合物を5℃に
て20分間撹拌した。同じ溶剤5dにおける 2−(0
−メトキシフェニル)−4−クロルメチルチアゾール(
240■)を添加し、反応混合物を2時間にわたり加熱
還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、1dの水で
処理した。水および溶剤を減圧除去し、残留物をクロロ
ホルムに溶解させた。このクロロホルム溶液をプ゛ライ
ン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して2
50■の粗生成物を得た。生成物を7gのシリカゲル(
クロロホルム−メタノール、 4O+t、マ/マ)での
クロマトグラフィーにより得た。収量100■。
4−メチルイミダゾールの溶液に50%油における水酸
化ナトリウム50■を添加し、得られた混合物を5℃に
て20分間撹拌した。同じ溶剤5dにおける 2−(0
−メトキシフェニル)−4−クロルメチルチアゾール(
240■)を添加し、反応混合物を2時間にわたり加熱
還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、1dの水で
処理した。水および溶剤を減圧除去し、残留物をクロロ
ホルムに溶解させた。このクロロホルム溶液をプ゛ライ
ン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して2
50■の粗生成物を得た。生成物を7gのシリカゲル(
クロロホルム−メタノール、 4O+t、マ/マ)での
クロマトグラフィーにより得た。収量100■。
口R(300MHs、 CDCJ 3)スペクトルは、
2.25(s、 3H)。
2.25(s、 3H)。
4.01(s、3H)、 5.22(s、2H)、
6.80(m、IH)。
6.80(m、IH)。
7.10(a+、3H)、 7.35(m、IH)、
7.55(d、lH)および8、3 (a+、 IH)
9Nにて吸収を示した。
7.55(d、lH)および8、3 (a+、 IH)
9Nにて吸収を示した。
実施例8
テトラヒドロフラン4G−における油中の50%水素化
ナトリウム2.4gの懸濁物に、窒素雰囲気下で同じ溶
剤20成における 4.1gの 4−メチルイミダゾー
ルの溶液を30分間かけて添加した。混合物を室温にて
15分間撹拌し、次いで5℃まで冷却した。冷却混合物
にゆっくり7.31dの 2−(トリメチルシリル)エ
トキシメチルクロライドを添加し、混合物を室温にて1
時間撹拌した。水(5−)を添加し、反応物を約lOd
まで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを水
洗し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ濃縮して、10.
の生成物を油状物として得た。
ナトリウム2.4gの懸濁物に、窒素雰囲気下で同じ溶
剤20成における 4.1gの 4−メチルイミダゾー
ルの溶液を30分間かけて添加した。混合物を室温にて
15分間撹拌し、次いで5℃まで冷却した。冷却混合物
にゆっくり7.31dの 2−(トリメチルシリル)エ
トキシメチルクロライドを添加し、混合物を室温にて1
時間撹拌した。水(5−)を添加し、反応物を約lOd
まで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを水
洗し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ濃縮して、10.
の生成物を油状物として得た。
ミダゾール
一78℃の乾燥テトラヒドロフラン20dにおける実施
例8Aの生成物1.06gの溶液に、ヘキサン中のn−
ブチルリチウムの2.5M溶a2.4mを添加し、混合
物を一78℃にて15分間撹拌した。次いで、この溶液
に0.67dの塩化トリメチルシリルを添加した。−7
8℃にて20分間後、ヘキサンにおける n−ブチルリ
チウム(2,5M)の溶液2.4−を添加し、次いで乾
燥テトラヒドロフラン5dにおける1、25gの2−(
o−メトキシフェニル)−4−クロルメチルチアゾール
を添加した。混合物を一78℃にて30分間撹拌し、次
いで0℃まで加温した。水(1d)を反応混合物に添加
し、混合物を減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに溶
解し、これをブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、
脱水し濃縮して、2.5gの粗生成物を得た。この物を
60gのシリカゲル(クロロホルム−メタノール、 3
0:l。
例8Aの生成物1.06gの溶液に、ヘキサン中のn−
ブチルリチウムの2.5M溶a2.4mを添加し、混合
物を一78℃にて15分間撹拌した。次いで、この溶液
に0.67dの塩化トリメチルシリルを添加した。−7
8℃にて20分間後、ヘキサンにおける n−ブチルリ
チウム(2,5M)の溶液2.4−を添加し、次いで乾
燥テトラヒドロフラン5dにおける1、25gの2−(
o−メトキシフェニル)−4−クロルメチルチアゾール
を添加した。混合物を一78℃にて30分間撹拌し、次
いで0℃まで加温した。水(1d)を反応混合物に添加
し、混合物を減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに溶
解し、これをブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、
脱水し濃縮して、2.5gの粗生成物を得た。この物を
60gのシリカゲル(クロロホルム−メタノール、 3
0:l。
マ/マ)におけるクロマトグラフィーにより精製して、
300■の純粋物質を得た。NジR(300MHz、
CD30D)スペクトルは2.20 (S、 3H)
、 4. O5(i、 2H) 、 7.07、6
(m、 5B)および?、 97 (s、 18) P
pm (HCJ /塩)にて吸収を示した。
300■の純粋物質を得た。NジR(300MHz、
CD30D)スペクトルは2.20 (S、 3H)
、 4. O5(i、 2H) 、 7.07、6
(m、 5B)および?、 97 (s、 18) P
pm (HCJ /塩)にて吸収を示した。
参考例4
を、室温にて2日間にわたり撹拌した。反応混合物を濾
過し、P液を濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル
でトリチル化し、濾過し乾燥した。
過し、P液を濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル
でトリチル化し、濾過し乾燥した。
収量12g
ジメチルホルムアミド35Odにおける19gの4−ヒ
ドロキシメチル−5−メチルイミダゾール塩酸塩の溶液
に36dのトリエチルアミンを添加し、10分後に35
gの塩化トリチルを添加した。水浴を用いて混合物が3
6℃以上にならぬよう冷却した。
ドロキシメチル−5−メチルイミダゾール塩酸塩の溶液
に36dのトリエチルアミンを添加し、10分後に35
gの塩化トリチルを添加した。水浴を用いて混合物が3
6℃以上にならぬよう冷却した。
室温にて4時間撹拌した後、混合物を11の氷水に注ぎ
入れた。得られた沈澱をP遇し、アセトン(2X250
d)で洗浄して22gの生成物を得た。
入れた。得られた沈澱をP遇し、アセトン(2X250
d)で洗浄して22gの生成物を得た。
ジオキサン800dにおける22gの参考例4Aのトリ
ル 一50℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン3゜dに
おける 3.0gの参考例4Bの生成物の溶液にlし 1.4IIdlのジエチルシアノメチβホスフェートを
添dをゆっくり添加した。混合物を室温まで1時間かけ
て昇温した。反応混合物を酢酸エチル(30d)で希釈
し、水洗した。有機相を分離し、脱水し濃縮して、生成
物を油状物として得た。
ル 一50℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン3゜dに
おける 3.0gの参考例4Bの生成物の溶液にlし 1.4IIdlのジエチルシアノメチβホスフェートを
添dをゆっくり添加した。混合物を室温まで1時間かけ
て昇温した。反応混合物を酢酸エチル(30d)で希釈
し、水洗した。有機相を分離し、脱水し濃縮して、生成
物を油状物として得た。
生成物と33gの活性化二酸化マンガンとの混合物D、
3−(1’−1リフェニルメチル−4′−メチガス
により追い出した。生成物を濾過して乾燥しトリル エタノール100dにおける参考例4Cの生成物オ、l
’ 300■の炭素上のパラジウムとを水素雰囲気下で
59psiにて2日間振とうした。消費された触媒をP
別し、P液を濃縮してジエチルエーテルでトリチル化す
ると、1.4gの所望の生成物が得られた。
3−(1’−1リフェニルメチル−4′−メチガス
により追い出した。生成物を濾過して乾燥しトリル エタノール100dにおける参考例4Cの生成物オ、l
’ 300■の炭素上のパラジウムとを水素雰囲気下で
59psiにて2日間振とうした。消費された触媒をP
別し、P液を濃縮してジエチルエーテルでトリチル化す
ると、1.4gの所望の生成物が得られた。
オナミド
酢酸エチル10rdにおける参考例4Dの生成物1.4
gの溶液に0.63aeのジエチルジチオホスフェート
を添加し、次いで反応混合物を塩化水素で飽和させ、混
合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をヘキサ
ンで希釈し、かつ塩化水素を窒素た。収量1.6 g
。
gの溶液に0.63aeのジエチルジチオホスフェート
を添加し、次いで反応混合物を塩化水素で飽和させ、混
合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をヘキサ
ンで希釈し、かつ塩化水素を窒素た。収量1.6 g
。
一ル
参考例4Eの生成物(1,6g )および750■のイ
ンドール−3−クロルメチルケトンを20dのインプロ
パツールに添加し、還流温度で18時間加熱した。反応
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルでトリチル化した
。濾過した中間体を酢酸エチルと水との間にpH2,5
にて分配させた。水相をpH3で抽出し、次いでpH9
,5に調節し、再び抽出した。塩基抽出からの有機相を
脱水し、かつ濃縮して生成物を油状物として得た。残留
物を温酢酸エチルに溶解し、室温まで冷却した。塩化水
素で飽和された酢酸エチルを溶液に添加した。沈澱物を
一過し、イソプロパツールから再結晶化させた。
ンドール−3−クロルメチルケトンを20dのインプロ
パツールに添加し、還流温度で18時間加熱した。反応
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルでトリチル化した
。濾過した中間体を酢酸エチルと水との間にpH2,5
にて分配させた。水相をpH3で抽出し、次いでpH9
,5に調節し、再び抽出した。塩基抽出からの有機相を
脱水し、かつ濃縮して生成物を油状物として得た。残留
物を温酢酸エチルに溶解し、室温まで冷却した。塩化水
素で飽和された酢酸エチルを溶液に添加した。沈澱物を
一過し、イソプロパツールから再結晶化させた。
収ffi 450■。NMR(30011Ht、CDC
J3 +DMSO−d6) スペクトルは2.10(s
、3H)、 3.05(t、281. 3.32(1
,2H)。
J3 +DMSO−d6) スペクトルは2.10(s
、3H)、 3.05(t、281. 3.32(1
,2H)。
7、15 (01,3)1) 、 7.0 (d、
IH) 、 ?、 46 (s、 IH) 。
IH) 、 ?、 46 (s、 IH) 。
7、68 (s、 IH)および?、 92 (d、
18) ppmにて吸収を示した。
18) ppmにて吸収を示した。
参考例5
ゾール
1、4 gの 1− (2’−[)リメチルシリル]エ
トキシメチル)−2−ヒドロキシメチルイミダゾールと
5Idの塩化チオニルとを合し、室温にて3時間撹拌
した。混合物をヘキサンで希釈し、沈澱物を一過した。
トキシメチル)−2−ヒドロキシメチルイミダゾールと
5Idの塩化チオニルとを合し、室温にて3時間撹拌
した。混合物をヘキサンで希釈し、沈澱物を一過した。
収量900■。
エタノール15M1における濾過生成物の溶液に、1θ
℃をこえぬよう冷やしながら、水15−におけるシアン
化カリウム1.2gの溶液を滴下した。反応混合物を5
〜10℃にて60分間撹拌し、次いで室温にて数日間撹
拌した。混合物を60dの飽和炭酸ナトリウム溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。
℃をこえぬよう冷やしながら、水15−におけるシアン
化カリウム1.2gの溶液を滴下した。反応混合物を5
〜10℃にて60分間撹拌し、次いで室温にて数日間撹
拌した。混合物を60dの飽和炭酸ナトリウム溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を合し、プラインで洗浄し、脱水濃縮
して暗色油状物を得た。残留物を40gのシリカゲルで
のクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル、
2:l、マ/マ)により精製して、500■の生成物を
得た。
して暗色油状物を得た。残留物を40gのシリカゲルで
のクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル、
2:l、マ/マ)により精製して、500■の生成物を
得た。
8、 2−メチルイミダゾール−4−チオカルボキシア
ミド 500■の参考例5Aの生成物と 0.5mlのジエチ
ルジチオホスフェートとの溶液を塩化水素で処理した。
ミド 500■の参考例5Aの生成物と 0.5mlのジエチ
ルジチオホスフェートとの溶液を塩化水素で処理した。
酢酸エチル(10d)を添加しかつガス吹込みを継続し
た。得られた黄色溶液を18時間にわたり撹拌し、次い
でladのヘキサンで希釈した。へキサンを固体からデ
カントし、さらにヘキサンを添加した。再びヘキサンを
デカントし、残留物を酢酸エチルと PHtoに調整さ
れた水との間に分配した。有機相を分離させ、脱水濃縮
して20Q■の生成物を油状物として得た。
た。得られた黄色溶液を18時間にわたり撹拌し、次い
でladのヘキサンで希釈した。へキサンを固体からデ
カントし、さらにヘキサンを添加した。再びヘキサンを
デカントし、残留物を酢酸エチルと PHtoに調整さ
れた水との間に分配した。有機相を分離させ、脱水濃縮
して20Q■の生成物を油状物として得た。
一ル
インプロパノール15mにおける 320■のO−メト
キシフェナシルブロマイドと2[10■の参考例5Bの
生成物との溶液を2時間にわたり加熱還流させた。混合
物を暗色油状物まで濃縮し、これを酢酸エチルと PH
9,5の水との間に分配させた。
キシフェナシルブロマイドと2[10■の参考例5Bの
生成物との溶液を2時間にわたり加熱還流させた。混合
物を暗色油状物まで濃縮し、これを酢酸エチルと PH
9,5の水との間に分配させた。
有機相を分離し、脱水濃縮して暗色残留物を得た。
この物を30gのシリカゲルにおけるクロマトグラフィ
ーによりクロロホルムを溶出剤として用いて精製した。
ーによりクロロホルムを溶出剤として用いて精製した。
生成物がカラムから流出し始めた際、溶剤を酢酸エチル
に切換えた。酢酸エチル画分を合し濃縮して50■の生
成物を得た。この生成物を酢酸エチルに溶解し、塩化水
素で飽和したジエチルエーテル溶液により処理した。固
体を酢酸エチルでトリチル化しP遇した。収量30■。
に切換えた。酢酸エチル画分を合し濃縮して50■の生
成物を得た。この生成物を酢酸エチルに溶解し、塩化水
素で飽和したジエチルエーテル溶液により処理した。固
体を酢酸エチルでトリチル化しP遇した。収量30■。
NMR(3001ifts、 ClllCl! 3)
スペクトルハ、2.72 (s、 3tり 。
スペクトルハ、2.72 (s、 3tり 。
3、84 (s、 38) 、 6.114 (d、
2H) 、 7. to (m、 3H) 。
2H) 、 7. to (m、 3H) 。
7、82 (I、 11りおよび11.24 (d、
1ll) (HCJ /塩)にて吸収を示した。
1ll) (HCJ /塩)にて吸収を示した。
製造例A
ル塩酸塩
塩化チオニル25dにおけるlogの4−メチル−5−
ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩の溶液を室温にて
一晩撹拌した。結晶生成物を濾過し、クロロホルムで洗
浄し乾燥した。収量11g03、4−メチルイミダゾー
ル−5−イルチオア2、4−メチル−5−シアノメチル
イミダゾール 水IGdにおける 2gのシアン化カリウムの0℃の溶
液に、エタノール30dにおける 1.7 gの製造例
A1の生成物を滴下した。反応混合物を0℃にて45分
間撹拌し、固体を濾過した。P液をlamの飽和炭酸ナ
トリウム水溶液と合し、混合物を濃縮乾固した。残留物
を熱酢酸エチルでトリチル化し、抽出物を合し、濃縮し
て950■の生成物を白色固体として得た。
ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩の溶液を室温にて
一晩撹拌した。結晶生成物を濾過し、クロロホルムで洗
浄し乾燥した。収量11g03、4−メチルイミダゾー
ル−5−イルチオア2、4−メチル−5−シアノメチル
イミダゾール 水IGdにおける 2gのシアン化カリウムの0℃の溶
液に、エタノール30dにおける 1.7 gの製造例
A1の生成物を滴下した。反応混合物を0℃にて45分
間撹拌し、固体を濾過した。P液をlamの飽和炭酸ナ
トリウム水溶液と合し、混合物を濃縮乾固した。残留物
を熱酢酸エチルでトリチル化し、抽出物を合し、濃縮し
て950■の生成物を白色固体として得た。
生成物をさらに30gのシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより、溶出剤てしてクロロホルム−メ
タノール(10:1.マ/マ)を用いて精製した。収量
50G■。
マトグラフィーにより、溶出剤てしてクロロホルム−メ
タノール(10:1.マ/マ)を用いて精製した。収量
50G■。
酢酸エチル150mにおける 4.1gの製造例A2の
生成物と6t1gのジエチルジチオホスフェートとの懸
濁物に、塩化水素ガスを飽和させた。反応混合物を室温
にて一晩撹拌し、酢酸エチルを沈澱物からデカントした
。固体をヘキサンでトリチル化し、次いでメタノール中
に溶解させた。メタノール溶液を濃縮して泡状物を得、
これは静置すると固化した。収量6.4g。
生成物と6t1gのジエチルジチオホスフェートとの懸
濁物に、塩化水素ガスを飽和させた。反応混合物を室温
にて一晩撹拌し、酢酸エチルを沈澱物からデカントした
。固体をヘキサンでトリチル化し、次いでメタノール中
に溶解させた。メタノール溶液を濃縮して泡状物を得、
これは静置すると固化した。収量6.4g。
製造例B
1.4−ジメチルイミダゾール−5−イルチオアセタミ
ド ダゾール 5℃の乾燥テトラヒドロフラン2[1dにおける製造例
A2の生成物1.17gの懸濁物を460■の水素化ナ
トリウム(油中66%)で処理し、混合物を5℃にて1
5分間撹拌した。得られた混合物0.6dの沃化メチル
を添加し、混合物を5℃にて30分間撹拌した。混合物
を2dの水に添加して反応を停止し、これを濃縮乾固さ
せた。残留物を20dの酢酸エチルと2−0!dのブラ
イン溶液との間に分配し、次いで有機層を分離した。抽
出をさらに4回反復した後、抽出物を合し、硫酸マグネ
シウムで脱水しかつ蒸発させて1.6 gの標記生成物
の混合物を得た。2種の異性体を30gのシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノ
ール(30:1.マ:マ)を用いて分離することにより
、820■の 1,5−ジメチル異性体と 240■の
1.4−ジメチル異性体とを得た。
ド ダゾール 5℃の乾燥テトラヒドロフラン2[1dにおける製造例
A2の生成物1.17gの懸濁物を460■の水素化ナ
トリウム(油中66%)で処理し、混合物を5℃にて1
5分間撹拌した。得られた混合物0.6dの沃化メチル
を添加し、混合物を5℃にて30分間撹拌した。混合物
を2dの水に添加して反応を停止し、これを濃縮乾固さ
せた。残留物を20dの酢酸エチルと2−0!dのブラ
イン溶液との間に分配し、次いで有機層を分離した。抽
出をさらに4回反復した後、抽出物を合し、硫酸マグネ
シウムで脱水しかつ蒸発させて1.6 gの標記生成物
の混合物を得た。2種の異性体を30gのシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノ
ール(30:1.マ:マ)を用いて分離することにより
、820■の 1,5−ジメチル異性体と 240■の
1.4−ジメチル異性体とを得た。
2、14−ジメチルイミダゾール−5−イルチ製造例A
3の一般的手順を用い、製造例B1の生成物240■と
ジエチルジチオホスフェート 0.3−とから、160
■の所望の生成物を得た。
3の一般的手順を用い、製造例B1の生成物240■と
ジエチルジチオホスフェート 0.3−とから、160
■の所望の生成物を得た。
製造例C
製造例A1の手順を用い、5.0gの4−ヒドロキシメ
チルイミダゾールとledの塩化チオニルとから、5.
0gの所望の生成物を得た。
チルイミダゾールとledの塩化チオニルとから、5.
0gの所望の生成物を得た。
2、4−シアノメチルイミダゾール
製造例A2の一般的手順を用い、製造例C1の生成物2
.5gとシアン化カリウム3.2gと水25dとエタノ
ール25mとから 340■の生成物を得た。
.5gとシアン化カリウム3.2gと水25dとエタノ
ール25mとから 340■の生成物を得た。
3、イミダゾール−4−イルチオアセタミド酢酸エチル
lOdにおける 340■の製造例C2の生成物と 0
.6dのジエチルジチオホスフェートとの混合物に塩化
水素ガスを飽和させた。固体を一過し、PH9,5の水
と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を分離し、か
つ抽出を反復した(4×100d)。有機層を合し、脱
水しかつ固体まで濃縮し、これをジエチルエーテルでト
リチル化して一過した。収量150■。
lOdにおける 340■の製造例C2の生成物と 0
.6dのジエチルジチオホスフェートとの混合物に塩化
水素ガスを飽和させた。固体を一過し、PH9,5の水
と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を分離し、か
つ抽出を反復した(4×100d)。有機層を合し、脱
水しかつ固体まで濃縮し、これをジエチルエーテルでト
リチル化して一過した。収量150■。
製造例D
5−フェニルイミダゾール−4−イルチオアセタミド
1、4−ヒドロキシメチル−5−フェニルイミダゾール
5℃の乾燥テトラヒドロ7ランSodにおける4、5g
の5−フェニルイミダゾール−4−カルボン酸エチル[
1,He1.Chew、第n巻、第117頁(1983
)]の懸濁物に、1.1gの水素化リチウムアルミニウ
ムを少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温にて
数時間撹拌し、次いで10℃まで冷却し、IN塩酸を水
素の発生が止まるまで加えた。
の5−フェニルイミダゾール−4−カルボン酸エチル[
1,He1.Chew、第n巻、第117頁(1983
)]の懸濁物に、1.1gの水素化リチウムアルミニウ
ムを少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温にて
数時間撹拌し、次いで10℃まで冷却し、IN塩酸を水
素の発生が止まるまで加えた。
混合物をさらに水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した
。抽出物を合し、脱水濃縮して白色固体を得、これをヘ
キサンでトリチル化して濾過した。
。抽出物を合し、脱水濃縮して白色固体を得、これをヘ
キサンでトリチル化して濾過した。
収量3.2g。
2、4−クロルメチル−5−フェニルイミダゾール塩酸
塩 製造例A1の手順を用い、3.2gの製造例D1の生成
物と9−の塩化チオニルとから、標記生成c 物を得、分解を避けるため次の反応l直ちに使用した。
塩 製造例A1の手順を用い、3.2gの製造例D1の生成
物と9−の塩化チオニルとから、標記生成c 物を得、分解を避けるため次の反応l直ちに使用した。
3、4−シアノメチル−5−フェニルイミダゾール
製造例A2の手順を用い、水30ateとエタノール区
30111とにおける製造例D2の生成物〆5.8gの
シアン化カリウムとから、1.2gの所望の生成物を得
た。
シアン化カリウムとから、1.2gの所望の生成物を得
た。
製造例F
4、5−フェニルイミダゾール−4−イルチオアセタミ
ド 製造例A3の手順を用い、酢酸エチル50rdにおける
1.2 gの製造例D3の生成物と 1.2dのジエ
チルジチオホスフェートとから粗生成物を得、これを酢
酸エチルとpH9,5に調整された水との間に分配させ
た。有機相は、蒸発させると 900■の標記生成物を
与えた。
ド 製造例A3の手順を用い、酢酸エチル50rdにおける
1.2 gの製造例D3の生成物と 1.2dのジエ
チルジチオホスフェートとから粗生成物を得、これを酢
酸エチルとpH9,5に調整された水との間に分配させ
た。有機相は、蒸発させると 900■の標記生成物を
与えた。
製造例E
ベンズイミダゾール−2−イルチオアセタミド製造例A
3の手順を用い、ジメチルホルムアミド10dにおける
2.0gの2−ベンズイミダゾールアセトニトリルと
2.3dのジエチルジチオホスフェートとから、15
0■の標記化合物を得た。
3の手順を用い、ジメチルホルムアミド10dにおける
2.0gの2−ベンズイミダゾールアセトニトリルと
2.3dのジエチルジチオホスフェートとから、15
0■の標記化合物を得た。
デヒド
一70℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン20dに
おける実施例8Aの一般的手順により製造された5、5
gの 1−(2’−[トリメチルシリル]エトキシメチ
ル)イミダゾールに対し、テトラヒドロフランにおける
2、5Mのローブチルリチウム11.2dを添加し、そ
の際に温度を一40℃以下に保った。反応混合物を一7
0℃にて20分間撹拌し、次いで2.6Idのジメチル
ホルムアミドを添加した。
おける実施例8Aの一般的手順により製造された5、5
gの 1−(2’−[トリメチルシリル]エトキシメチ
ル)イミダゾールに対し、テトラヒドロフランにおける
2、5Mのローブチルリチウム11.2dを添加し、そ
の際に温度を一40℃以下に保った。反応混合物を一7
0℃にて20分間撹拌し、次いで2.6Idのジメチル
ホルムアミドを添加した。
反応混合物を室温まで昇温し、数日間にわたり撹拌した
。混合物を水および酢酸エチルで処理した。
。混合物を水および酢酸エチルで処理した。
有機相を分離脱水し、油状物まで濃縮した。収量5、0
g。
g。
2、 1−(2’−[トリメチルシリル]エトキシ製造
例G 実施例12C/Dの手順にしたがい、3.0gの製造例
F1の生成物と13dのリチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(テトラヒドロフ5291M溶液)と2.1
dのジエチルシアノメチルホスフェートとの乾燥テトラ
ヒドロフラン2OId中の溶液から生成物を得、これを
10%の炭素上パラジウムを用いて水素化して800■
の標記生成物を得た。
例G 実施例12C/Dの手順にしたがい、3.0gの製造例
F1の生成物と13dのリチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(テトラヒドロフ5291M溶液)と2.1
dのジエチルシアノメチルホスフェートとの乾燥テトラ
ヒドロフラン2OId中の溶液から生成物を得、これを
10%の炭素上パラジウムを用いて水素化して800■
の標記生成物を得た。
3、イミダゾール−2−チオプロピオナミド製造例A3
の手順を用い、酢酸エチル10dにおける 800■の
製造例F2の生成物と [1,5dのジエチルジチオホ
スフェートから、180■の標記生成物を遊離塩基とし
て得た。
の手順を用い、酢酸エチル10dにおける 800■の
製造例F2の生成物と [1,5dのジエチルジチオホ
スフェートから、180■の標記生成物を遊離塩基とし
て得た。
実施例8Aの手順を用い、乾燥テトラヒドロフラン30
R1における 5.0gの 2−メチルイミダゾール−
4−カルボン酸エチルと 1.6gの50%水素化ナト
リウムと 5.7gの2−(トリメチルシリル)エトキ
シメチルクロライドとから、8gの標記生成物を油状物
として得た。
R1における 5.0gの 2−メチルイミダゾール−
4−カルボン酸エチルと 1.6gの50%水素化ナト
リウムと 5.7gの2−(トリメチルシリル)エトキ
シメチルクロライドとから、8gの標記生成物を油状物
として得た。
製造例D1の一般的手順を用い、同じ溶剤50dにおけ
る8、0gの製造例G1の生成物とテトラヒドロフラン
中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液3Sdとか
ら、7.5gの標記化合物を得た。
る8、0gの製造例G1の生成物とテトラヒドロフラン
中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液3Sdとか
ら、7.5gの標記化合物を得た。
製造例A1の手順を用い、6.0gの製造例G2t
の生成物と207の塩メチオニルとから、3gの所望の
生成物を得た。
生成物を得た。
イミダゾール
製造例A2の手順を用い、水15dおよびエタノール2
5dにおける 3.0gの製造例G3の生成物と3.6
gのシアン化カリウムとから、800■の標記生成物を
得た。
5dにおける 3.0gの製造例G3の生成物と3.6
gのシアン化カリウムとから、800■の標記生成物を
得た。
5.2−メチルイミダゾール−4−イルチオアセタミド
製造例A3の手順を用い、酢酸エチル1oidにおける
800■の製造例G4の生成物と0.6dのジエチル
ジチオホスフェートとから、190■の所望の生成物を
得た。
800■の製造例G4の生成物と0.6dのジエチル
ジチオホスフェートとから、190■の所望の生成物を
得た。
製造例H
2−(O−メトキシフェニル)−4−クロルメチルチア
ゾール 1.0−メトキシチオベンズアミド 酢酸エチル200mにおける 6.5gの0−メトキシ
ベンゾニトリルと8.22dのジエチルジチオホスフェ
ートとの溶液に塩化水素ガスを飽和させ、得られた反応
混合物を室温にて一晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、油
状残留物をヘキサンでトリチル化した。得られた固体を
一過し、乾燥した。収量3、6 g 。
ゾール 1.0−メトキシチオベンズアミド 酢酸エチル200mにおける 6.5gの0−メトキシ
ベンゾニトリルと8.22dのジエチルジチオホスフェ
ートとの溶液に塩化水素ガスを飽和させ、得られた反応
混合物を室温にて一晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、油
状残留物をヘキサンでトリチル化した。得られた固体を
一過し、乾燥した。収量3、6 g 。
2.2−(o−メトキシフェニル)−4−ヒト1連
アセトン15aeにおける製造例H1の生成物(2,7
g)と2.05gの 1.3−ジクロルアセトンとを合
し、室温にて18時間撹拌した。得られた沈澱物を一過
し、乾燥させた。収量4.5 g 。
g)と2.05gの 1.3−ジクロルアセトンとを合
し、室温にて18時間撹拌した。得られた沈澱物を一過
し、乾燥させた。収量4.5 g 。
製造例H2の生成物(4,3g )を30dのメタノー
ルに懸濁させ、混合物を30分間にわたり加熱還流させ
た。溶剤を減圧除去し、残留物を50dの水と50dの
酢酸エチルとの間に分配させた。水層のpHを3N水酸
化ナトリウム水溶液で9に調整し、有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで脱水し、さらに濃縮して生成物を黄色
油状物として得た。収ffi 2.6 g 。
ルに懸濁させ、混合物を30分間にわたり加熱還流させ
た。溶剤を減圧除去し、残留物を50dの水と50dの
酢酸エチルとの間に分配させた。水層のpHを3N水酸
化ナトリウム水溶液で9に調整し、有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで脱水し、さらに濃縮して生成物を黄色
油状物として得た。収ffi 2.6 g 。
Claims (11)
- (1)式: Ar−HET−CH_2−X [式中、Arはピリジル、3−インドリル、8−キノリ
ル、フェニルまたは1−もしくは2−置換フェニルであ
り、ここで前記置換基はそれぞれメチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロルもしくはブロモであり;HETはチアゾ
リルであり;かつXはイミダゾールまたはモノ−もしく
はジ−メチルイミダゾールである] の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩。 - (2)Arが3−インドリルであり、かつXが5−メチ
ルイミダゾール−4−イルである請求項1記載の化合物
。 - (3)4−(4′−[インドール−3″−イル]チアゾ
ール−2′−イルメチル)−5−メチルイミダゾールで
ある請求項2記載の化合物。 - (4)Arがフェニルであり、かつXが5−メチルイミ
ダゾール−4−イルである請求項1記載の化合物。 - (5)4−(4′−フェニルチアゾール−2′−イルメ
チル)−5−メチルイミダゾールである請求項4記載の
化合物。 - (6)Arがメトキシフェニルであり、かつXが5−メ
チルイミダゾール−4−イルである請求項1記載の化合
物。 - (7)4−(4′−[o−メトキシフェニル]チアゾー
ル−2′−イルメチル)−5−メチルイミダゾールであ
る請求項6記載の化合物。 - (8)Arが8−キノリルであり、かつXが5−メチル
イミダゾール−4−イルである請求項1記載の化合物。 - (9)4−(4′−[キノール−8″−イル]チアゾー
ル−2′−イルメチル)−5−メチルイミダゾールであ
る請求項8記載の化合物。 - (10)Arがフルオロフェニルであり、かつXが5−
メチルイミダゾール−4−イルである請求項1記載の化
合物。 - (11)4−(4′−[o−フルオロフェニル]チアゾ
ール−2′−イルメチル)−5−メチルイミダゾールで
ある請求項10記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/349,278 US4914207A (en) | 1989-05-09 | 1989-05-09 | Arylthiazolylimidazoles |
US349278 | 1989-05-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH032180A true JPH032180A (ja) | 1991-01-08 |
JPH0692404B2 JPH0692404B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=23371665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2119644A Expired - Lifetime JPH0692404B2 (ja) | 1989-05-09 | 1990-05-09 | 5ht▲下3▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4914207A (ja) |
EP (1) | EP0397365B1 (ja) |
JP (1) | JPH0692404B2 (ja) |
AT (1) | ATE102197T1 (ja) |
CA (1) | CA2016181C (ja) |
DE (1) | DE69006907T2 (ja) |
DK (1) | DK0397365T3 (ja) |
ES (1) | ES2062354T3 (ja) |
FI (1) | FI94639C (ja) |
IE (1) | IE62936B1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03135962A (ja) * | 1989-07-31 | 1991-06-10 | Shikoku Chem Corp | 4(5)―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法 |
WO1995024406A1 (fr) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | NOUVEAU DERIVE de 2-(IMIDAZOLYLMETHYL)THIAZOLE ET COMPOSITION MEDICALE ISSUE DE CE DERIVE |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5140034A (en) * | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
AU1422392A (en) * | 1991-03-22 | 1992-10-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6093737A (en) * | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP1003374A4 (en) * | 1996-12-30 | 2000-05-31 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
US6127390A (en) * | 1997-10-02 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US6426356B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-07-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Imidazoethyl thiophenes |
HU228783B1 (en) * | 2001-07-26 | 2013-05-28 | Greenearth Cleaning | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
TWI341314B (en) | 2002-08-09 | 2011-05-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US8106070B2 (en) * | 2006-10-20 | 2012-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators |
EP2253316B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits |
CN102458400B (zh) | 2009-05-20 | 2014-10-08 | 国立健康与医学研究所 | 用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂 |
US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
WO2019033201A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Gestion Claude Boivin Inc. | MECHANICAL ARM SYSTEM FOR COLLECTING GARBAGE FROM A GARBAGE CONTAINER |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3519637A (en) * | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
JPS62178590A (ja) * | 1986-01-30 | 1987-08-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なチアゾール化合物またはその塩 |
US4746669A (en) * | 1985-12-23 | 1988-05-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiazoles as immunoregulants |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7017486A (ja) * | 1969-12-15 | 1971-06-17 | ||
DE1964995A1 (de) * | 1969-12-24 | 1971-07-01 | Bayer Ag | N-Benzyltriazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums |
US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
DE3830240A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Bayer Ag | Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel |
-
1989
- 1989-05-09 US US07/349,278 patent/US4914207A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-30 EP EP90304685A patent/EP0397365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 DK DK90304685.2T patent/DK0397365T3/da active
- 1990-04-30 AT AT90304685T patent/ATE102197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 ES ES90304685T patent/ES2062354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 DE DE69006907T patent/DE69006907T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 CA CA002016181A patent/CA2016181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-08 FI FI902292A patent/FI94639C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 IE IE166590A patent/IE62936B1/en unknown
- 1990-05-09 JP JP2119644A patent/JPH0692404B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3519637A (en) * | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
US4746669A (en) * | 1985-12-23 | 1988-05-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiazoles as immunoregulants |
JPS62178590A (ja) * | 1986-01-30 | 1987-08-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なチアゾール化合物またはその塩 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03135962A (ja) * | 1989-07-31 | 1991-06-10 | Shikoku Chem Corp | 4(5)―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法 |
WO1995024406A1 (fr) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | NOUVEAU DERIVE de 2-(IMIDAZOLYLMETHYL)THIAZOLE ET COMPOSITION MEDICALE ISSUE DE CE DERIVE |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE102197T1 (de) | 1994-03-15 |
EP0397365B1 (en) | 1994-03-02 |
DE69006907D1 (de) | 1994-04-07 |
FI902292A0 (fi) | 1990-05-08 |
FI94639C (fi) | 1995-10-10 |
CA2016181A1 (en) | 1990-11-09 |
CA2016181C (en) | 1999-03-23 |
EP0397365A1 (en) | 1990-11-14 |
US4914207A (en) | 1990-04-03 |
IE901665L (en) | 1990-11-09 |
DE69006907T2 (de) | 1994-06-09 |
IE62936B1 (en) | 1995-03-08 |
ES2062354T3 (es) | 1994-12-16 |
DK0397365T3 (da) | 1994-05-24 |
FI94639B (fi) | 1995-06-30 |
JPH0692404B2 (ja) | 1994-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH032180A (ja) | 5ht↓3拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
JP3510955B2 (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
JP4964380B2 (ja) | ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 | |
JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する5−ht3 レセプター拮抗剤 | |
HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
EP0546181B1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin antagonists | |
US4379160A (en) | Carbazole compounds and medicinal use thereof | |
EP0397364B1 (en) | Heterocyclic guanidines as 5ht 3 antagonists | |
EP0912579A1 (en) | Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents | |
IE46975B1 (en) | Pyrido-indole tranquilising agents | |
KR870001362B1 (ko) | 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
KR20150020581A (ko) | 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도 | |
JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
JPH0543544A (ja) | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質 | |
JPH0386876A (ja) | ベンゾイソキノリン誘導体 | |
JP2895665B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびその製造用中間体 | |
JPH0699428B2 (ja) | 5―ht▲下3▼レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステル | |
JPS5970669A (ja) | 〔2−〔(ニトロピリジニル)アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法 | |
FR2640975A1 (ja) | ||
WO2001072735A2 (en) | Benzopyranes useful as tnf alpha inhibitors | |
CA2259218C (en) | Tetrahydrobenzindole compound | |
HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
MXPA00003136A (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
JPH037227A (ja) | 5―ht↓3レセプタ拮抗剤 |