FI94639B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylitiatsolyylimetyyli-imidatsolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylitiatsolyylimetyyli-imidatsolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94639B FI94639B FI902292A FI902292A FI94639B FI 94639 B FI94639 B FI 94639B FI 902292 A FI902292 A FI 902292A FI 902292 A FI902292 A FI 902292A FI 94639 B FI94639 B FI 94639B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- product
- preparation
- give
- mixture
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- 94639
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylitiatso-lyylimetyyli-imidatsolien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien aryylitiatsolyyli-imi-5 datsolien valmistamiseksi, jotka ovat serotoniini-5HT3- reseptorin antagonisteja ja joita voidaan käyttää oksen-nuksenvastaisina aineina tasalämpöisillä eläimillä, erityisesti pahoinvoinnissa, joka johtuu syövänvastaisen lääkkeen cis-platinan antamisesta. Lisäksi tämän keksinnön 10 mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää hoidettaessa skitsofreniaa, levotomuutta, kipua ja mahan ja suoliston sairauksia.
Yhdisteitä, joille on tunnusomaista niiden kyky toimia serotoniini-5HT3-reseptoriosien antagonisteina, on 15 kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 593 034 ja 4 749 718 ja GB-patenttihakemuksissa 2 125 398A, 2 166 726A, 2 166 727A, 2 166 728A ja 2 193 633A.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylitiatsolyyli-imldatsolien jolla on kaava 20
Ar— | \V-ch2-x '. : 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- suolojen valmistamiseksi, jolloin Ar on pyridyyli, 3-indo-lyyli, 8-kinolyyli, fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jolloin mainitut substituentit ovat kukin metyyli, metoksi, fluori, kloori tai bromi; ja X on imidatsoli 30 tai mono- tai dimetyyli-imidatsoli, i Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat yhdisteet 4-( 4' -fenyylitiatsol-2' -yylimetyyli )-5-metyyli-imidatsoli, 4- (4' - [o-metoksi fenyyli] tiatsol-2' -yylimetyyli) -5-metyyli-imidatsoli, 4-(4*-[p-fluorifenyyli]tiatsol-2'-yylimetyy-35 li)-5-metyyli-imidatsoli, 4-(2'-[o-metoksifenyyli]tiat- 2 94639 sol-4’-yylimetyyli)-5-metyyli-imidatsoli ja 4-(4'-[o-fluorifenyyli]tiatsol-2'-yylimetyyli)-5-metyyli-imidatso-li.
Toisen edullisen tämän keksinnön mukaisten yhdis-5 teiden ryhmän muodostavat ne, joissa X on 5-metyyli-imid-atsol-4-yyli. Tässä ryhmässä erityisen edullisia ovat 4-(4' -[kinol-8"-yyli] tiatsol-2' -yylimetyyli)-5-metyyli-imid-atsoli ja 4-(4'-[indol-3"-yyli)tiatsol-2,-yylimetyyli)-5-metyyli-imidatsoli.
10 Kuten edellä on mainittu, tähän keksintöön kuulu vat biologisesti aktiivisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Sellaisia suoloja ovat ne, jotka eivät ole myrkyllisiä käytettävinä annoksina. Koska keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät emäksisiä ryhmiä, 15 happoadditiosuolat ovat mahdollisia. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoadditiosuoloihin kuuluvat esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, vetysulfaatti-, fosfaatti-, happamat fosfaatti-, asetaat-ti-, laktaatti-, maleaatti-, mesylaatti-, fumaraatti-, 20 sitraatti-, happamat sitraatti-, tartraatti-, vetytart- raatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, glutamaatti-, aspar-taatti- ja sakkaraattisuolat.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 25 0
Ar-CCH2W
jossa W on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan yhdisteen kans-30 sa, jolla on kaava •
S
II
H2N-C-CH2-X
35 inertissä liuottimessa, kunnes reaktio on oleellisesti päättynyt.
«
II
3 94639
Reaktio voidaan edullisesti suorittaa saattamalla ekvimolaariset määrät halogeenimetyyliketonia ja tioamidia reagoimaan inertissä liuottimessa kuten alemmassa alkano-lissa, jossa on 1 - 3 hiiliatomia. Reaktioaika riippuu 5 reaktiolämpötilasta ja lähtöaineiden luontaisesta reaktiivisuudesta. Tavallisesti reaktioaika voi vaihdella 5 tunnin ja yli yön kestävän ajan välillä liuottimen refluksoi-tumislämpötilassa.
Tuote voidaan eristää additiosuolana poistamalla 10 reaktion liuotin ja puhdistamalla jäljelle jäänyt tuote. Vaihtoehtoisesti happoadditiosuolana oleva jäännöstuote voidaan jakaa veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen kuten etyyliasetaatin välillä ja vesifaasi tehdään emäksiseksi pH-arvoon 9 - 9,5, jolloin happoadditiosuola neutra-15 loituu ja tekee mahdolliseksi halutun tuotteen liukenemisen orgaaniseen faasiin. Orgaaninen faasi voidaan erottaa ja haihduttaa, jolloin haluttu tuote saadaan vapaana emäksenä.
Eristetty tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla mene-20 telmillä, joista yleisimmät ovat uudelleenkiteytys ja pyl-väskromatografointi silikageelillä.
Vapaa emästuote voidan muuttaa suolaksi käsittelemällä mainitun tuotteen liuosta vähintään ekvimolaarisella määrällä sopivaa happoa. Jos käytetään kaksi moolia happoa . : 25 yhtä moolia kohti vapaata emästä, seurauksena voi olla kaksoissuolan eli esimerkiksi dihydrokloridin tms. muodostuminen.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesissä käytetyt välituotteet on kuvattu tässä tai niitä voidaan 30 valmistaa menetelmillä, jotka ovat löydettävissä kirjalli- : : suudesta.
Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 5-hydroksitryptamiinin (5HT) antagonisteja 5HT3-reseptoreissa. Tämä on todettu niiden kyvystä antago-35 nisoida 5HT:n vaikutukset Betzold-Jarisch -refleksiin [Richardson et ai., Nature 316 (1985) 126] ja niiden ky-
* I
4 94639 vystä sitoutua 5HT-reseptoreihin aivokudoksessa [Watling et ai., European J. Pharmacol. 149 (1988) 397]. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti kontrolloitaessa oksentamista, joka johtuu syövänvastais-5 ten platinayhdisteiden annosta. Näiden yhdisteiden käytön arvioinnissa oksennuksenvastaisina aineina cis-platinalle käytetään menetelmää, joka on esitetty viitteessä Cylus, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 23 (1979) 61.
Tämän keksinnön mukaisia aineita voidaan antaa ok-10 sennuksen vastaisina aineina joko oraalista tai parente-raalista antotapaa käyttäen, jolloin edellinen on edullinen potilasmukavuuden ja vaivattomuuden takia. Tavallisesti näitä oksennuksenvastaisia yhdisteitä annetaan normaalisti suun kautta annoksina noin 5 mg - noin 10 mg/kg ke-15 honpainoa päivässä ja noin 0,1 mg - noin 1,0 mg/kg kehon painoa päivässä annettaessa parenteraalisesti; muutoksia voi luonnollisesti tapahtua hoidettavan kohteen kunnosta ja kyseisestä annettavasta yhdisteestä johtuen. Tyypillisesti hoito aloitetaan pienillä päiväannoksilla ja lääkäri 20 lisää annoksia vain jos se on välttämätöntä. On huomattavaa, että näitä yhdisteitä voidaan antaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa kummalla tahansa edellä esitetyistä tavoista ja että anto voi tapahtua sekä yhtenä että kahtena annoksena.
25 Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta monina erilaisina antomuotoina eli ne voidaan muotoilla monien erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantaja-aineiden kanssa tableteiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, lääkenapeiksi, koviksi ma-30 keisiksi, jauheiksi, sumutteiksi, vesisuspensioiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi yms. Sellaisiin kantaja-aineisiin kuuluvat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Lisäksi sellaisia oraalisia farmaseuttisia val-35 mistemuotoja voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa käyttäen erilaisia sellaisiin tarkoituksiin yleisesti käy- >
II
5 94639 tettyjä aineita. Tavallisesti tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on sellaisissa oraalisissa annosmuodoissa pitoisuuksina noin 0,5 - noin 90 paino-% kokonaisuostumuksesta, määrinä, jotka ovat riittäviä saamaan aikaan halu-5 tun kerta-annoksen.
Oraalista antotapaa varten voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia laimentimia kuten natri-umsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten hajottavien aineiden kuten tärkkelyksen 10 ja edullisesti peruna- tai tapiocatärkkelyksen, algiiniha- pon ja tiettyjen monimutkaisten silikaattien kanssa, yhdessä sitovien aineiden kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi voiteluaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisul-15 faatti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tablet-teihin. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa gelatiini-kapseleissa; edullisia materiaaleja tässä yhteydessä ovat myös laktoosi tai maitosokeri sekä suuren molekyylipainon 20 omaavat polyetyleeniglykolit. Jos halutaan vesisuspensioita ja/tai eliksiirejä oraalisesti annettaviksi, niissä oleva oleellinen aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai aromiaineiden, värjäävien aineiden tai värien kanssa ja haluttaessa emulgoivien ja/tai sus-v 25 pendoivien aineiden kanssa kuten myös sellaisten laimenti-mien kuin vesi, etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini ja niiden erilaisten yhdistelmien kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, mutta niitä ei ole pidettävä sitä rajoittavina.
30 Esimerkki 1 : 4- (4'-[kinol-8"-yyli]tiatsol-2'-yylimetyyli)-5-me- tyyli-imidatsoli (Ar = kinol-8-yyli ja X = 5-metyyli-imid-atsol-4-yyli) A. 8-kloorikarbonyylikiholiinihydrokloridi 35 Kinoliini-8-karboksyylihappoa (1,0 g) lisättiin 3 ml;an tionyylikloridia ja reaktioseosta kuumennettiin 4 6 · 94639 refluksoiden tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin bentseenillä (2 x 10 ml) ja käytettiin seuraavassa reaktiossa.
5 B. 8-kloorimetyylikarbonyylikinoliini 12 ml:an 40-prosenttista kaliumhydroksidin vesiliuosta ja 50 ml:an dietyylieetteriä lisättiin lämpötilassa 0 eC hitaasti ravistaen 40 g 1-metyyli-N'-nitro-N-nitroso-guanidiiniä. Eetterikerros dekantoitiin toiseen astiaan, 10 joka sisälsi kaliumhydroksidipellettejä lämpötilassa 0 °C. Eetteri dekantoitiin taas kiinteistä aineista kolmanteen astiaan lämpötilassa 0 eC. 8-kloorikarbonyylikinoliinihyd-rokloridia (1,57 g) lisättiin eetteriliuokseen ja reaktio-seoksen annettiin seistä lämpötilassa 0 °C, kunnes kuplien 15 muodostuminen lakkasi pulloa ravisteltaessa. Vetykloridil-la kyllästettyä eetteriä lisättiin, kunnes reaktioseoksen pH oli happamalla alueella. Lisättiin vettä (50 ml) ja pH kohotettiin arvoon 8 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros 20 kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 500 mg tuotetta.
' 25 C. 4-[4,-kinol-8"-yyli]tiatsol-2,-yylimetyyli-5- metyyli-imidatsoli
Esimerkin IB mukaista tuotetta (500 mg) ja 376 mg 2-(4,-metyyli-imidatsol-5'-yyli)tioasetamidia 50 ml:ssa isopropanolia kuumennettiin refluksoiden 48 tuntia. Liuo-30 tin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin veteen (50 ml) ja etyyliasetaattiin. Seoksen pH säädettiin arvoon 9 natriumhydroksidin vesiliuoksella ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi, jota saatiin 47 mg. Jäännös liuotettiin etyyli-35 asetaattiin ja käsiteltiin vetykloridin eetteriliuoksella. Saatu suspensio haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin tri- 7 94639 kloorimetaanilla. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin heksaanilla ja suodatettiin, sp.
> 210 eC.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptiot arvoilla 2,14 5 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,38 (s, 1H) ja 8,80 (m, 1H) ppm.
Esimerkki 2 4-(4’-[p-metoksifenyyli]tiatsol-2'-yylimetyyli) -5-metyyli-imidatsoli (Ar * p-CH3OC6H4 ja X = 5-metyyli-imid-10 atsol-4-yyli)
Liuosta, joka sisälsi 250 mg p-metoksifenasetyyli-bromidia ja 209 mg 2-(4'-metyyli-imidatsol-5'-yyli) tio-asetamidihydrokloridia 3 ml:ssa isopropanolia, kuumennettiin lämpötilassa 80 °C 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytet-15 tiin ja pieni määrä trikloorimetaania ja dietyylieetteriä lisättiin saatuun suspensioon. Kiinteät aineet (142 mg) suodatettiin ja lisättiin 5 ml:an vettä. Kun vesi oli uutettu trikloorimetaanilla (3 x 5 ml), vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kylläisellä natriumvetykarbonaatin 20 vesiliuoksella ja uutettiin useita kertoja trikloorimetaanilla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, jota saatiin 120 mg, sp. 165 - 166 eC.
NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) oli absorptiot ar-·. ; 25 voilla 2,36 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,00 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (s, H) ja 7,85 (d, J=9 Hz, 2H) delta.
Esimerkki 4 4-(41 -[indol-3"-yyli]tiatsol-2'-yylimetyyli)-5-me-30 tyyli-imidatsoli (Ar = 3-indolyyli ja X = 5-metyyli-imid- « .· atsol-4-yyli)
Seosta, joka sisälsi 170 mg indoli-3-kloorimetyyli-ketonia ja 170 mg 2-(4'-metyyli-imidatsol-5-yyli)tioaset-amidihydrokloridia 15 ml:ssa isopropanolia, kuumennettiin 35 refluksoiden 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyy- 3 94639 liasetaattiin ja käsiteltiin vetykloridilla kyllästetyllä eetteriliuoksella. Saatu saostuma suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 200 mg tuotetta.
NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) oli absorptiot ar-5 voilla 2,20 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) ja 7,90 (d, 1H) delta.
Esimerkki 5 Käyttäen lähtöaineina sopivia alfa-halogeeniketone-ja ja tarvittavia tioamidihydroklorideja ja käyttäen esi-10 merkin 2 mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet:
II
« 9 94639 * * '
»N » N * N %N
<N r» W PN CV CO —. Ό N » u B
il — m x il x u .Ξ ' 'O · ' X «.rll-J · »In
a -«τ —. ta —. a ^o^-a .fN
*· >—I X w » X '-'»»II— -_ » o — 'Ό · I—· Ό >—I N 4J >0 -H Ή.
(0 Ό — oo VO'- m X — r-i^-aa 4J ui »tri » cv » » jj» •H · VO »03 «ODO · VO (N T3 « .—>» 0) un — — ’vco'- ro B ro -- Ό · x · M ·
» Γ' ·—I «—( » Γ-* CV » . Γ' 00 CO x **T
- —» o —» cv —« » o cv NX»»· X » X 4J » · · "«.»
X fn ^ n σν ro -» « ro *— » o o in-»N
Σ X X X X — t· * H » »PN » » (N i—| » » »cj · O to f'-» m -» ao — -» m vo -»
O — » Il X — » x — . »XX w»BX
PO N >"3 ι—I N i—t f' N ,—I <—I M >1 z! -r^X VOX "· S VO X ^ 05 n » - m » ro» »» — ^ ^ Σ · co ό w · cv a · —^ vo a co . — —tm Z N II - - (MU'- ίΝ X U 1 — jmuSw •"a ►a <n *-3 Λ
—> m <n -» n -» mo Ä O O
VO » CV PN Ό » iH VO » » CV PO VO » CV CV
Ό -U T3 T3 T3 CD Ό -O xl . ·
O ^ ° ό i--^ I — CD
W «N » » CQ^J·» W«-(P0»» tnr»»» S vo — Σ in ro — — Scn-»-» Q · x x a · x a · · x x s . — — —- ·—* *—» '—Γ'ΡΝ *— "T f» f-l t-l p» ~ ^ 2^\ X 2 X Z X -
'M JM JM JM
o o o g O /^V /k /k /k
a «ö W xZ W XZ CO ^X C3 NZ
U MMM M
• · \/6 Φ Φ n e
• U
94639 10 * --- * £ * . y»
c· _» Λ ^ _ c. N
"S » = = S ^ “ S;r-· 1α~^= ^ e ^ =‘ «£=* £ ™ 5 ^ C ^ σν -Γ ^ •O · S *, “ Ä · 5 w " = ' . ^ ^ w « r- <N « 4 ~ £ - * m ~ n ‘ tn fN * .u * v o . _' E γη _-w_ -nr· S s · a s s c w J· or,o« 5 h . So.'’ o « · ^ „_ n ^
•2 ^ - « « »s « ^ 5 e* S
K*** W Ä W ___ - ^ - * _ Σ ^ vo —» o — vo—»tn ^ ^ ? z<N= - (N = I! = £ s “ £=^.
. <n N · <N fj H · <N . * r- 01 — «N (NVO n - ·. » «i ^ -a· ^ '-'E^ — «näe —tn.. _ c ~ ' rn II —' - >— m— r- C — ^ O iH ,_) r1 ~ **" y UOtNOD u -r - · Tl ^ ^ ^ O’-1' Q n o -r q n___ —» ΰ ^ H ^ H H ·»' r-' r»- ä ,· S 2 § £ »' « = Z<N = = 2X2 2
\X .x x X
^ u O g n :m CO^Z </k A» 31 XX X: q s ^ A s:6 6
U
II
u · 94639 * * g . . ' ' * n _i* in in in n n E cn<n o m m n <n » rH · S > · ·. » » » *“
aQO Γ"~ I—i JJ rs e tO N » ON
(O'-- »-«—'-EN — E
Jj rH » » * ·—* r—( (N il - tn o a vo N ^ S'? oj e rs E —» n e · *"* J* ^ N * «o· rH · pH f>* ,r3 n * in *!· tN rs ^ s Ό » OV s s ' ^ s »on· * tn __. » Ό Ό »o ss s ί-5 ® * m 00 o » m »r n <N vo o tn h .— m » «Nf^· f** O »*BE »»01 » · · * · n ia o ►: h b r' w jo ^ ^ JJj ^ K - s » r-l - _ *
Σ vo *J 10 -> 00 —s m ® j ς c ® C
Z E ^ —'S <NE· n E »»· E ^ ·** .(N r-l · r-l r- · ON rH r-l •'r (N 00 »r (N <N 04 »ne» »» * % '
._.tn · · tn E . λ to tn . to Λ E
o _ p. ^ w n~ S O--- n- O rH «—1 O n
no » » (N α av n (N CO CO U
Qvo-»-^e Q cv » amvor» Q ^ O · E S · υ·Ε ϋ · · · Ο· «=- ΓΗ -< CO - VO - — r-s·
2^2 E 2^2 E Z^Z E Z^Z E
» X .X H X
• cj o CJ tj
'3 A /k I I
0 W NZ m Xz ,/N As
to »S \ / \ / w ^2 CO
.si ^ w W
.· -p ShI x - · · * ,6 Φ Φ
O fct E H
: 0 O U
12 94639
H
» Λ ' " M Ε C ~ m —. - tn — ~ e s en ~ ^ ' n^r<N ~ —t — ® mu to <q· ' ® ji *· · ^ — » ro σι ® 00 ^ ® Γ" no. .
(O'— «· äo s: . co — 4J » Ό CD CO n -oco •h r1 λ ta . r-~ „ r~ «OS'— roe»-. J C 1 Ό·<Ν I-. _ ~ Π — Ό·--» tn σ » £ ^ " ° = » »c\ 1 N ' £ 1 = ^ - K β 1
— —· — Γ" to ~ »N ~ .3, ^ M
Σ = ns ^ ' ϋ n w » »r»S _ tr “1 .
° O .— «O (N m S Ξ .
o 1· · s — · r» u ^ . 7s 2 £ 1 1 m ^ ^ ^ Ä 5 K » » S 1 M1 - S „ JS % .
StN-sO 1 —» Il Ό . ^ ~ -n ta zms— <n E ^ — 1 C - S ϋ • CN · CN E1 “ = 5° o S " "« . n 5 5 :-: i-2- ?i^.,· O o· 1 N MOV » . S_ „
Qrocs Σ ~ ~ S S ^ - -
'-O'rtVO β „· 2 5 H
/is /^\ 2^^2 S
z^zs z^zs r 7 JA. „A ΧΆ> 5 S 5 L A A a
SS M A
-P Vj ' ' n <n E K m 1 "4. W- *· ® AA^ « - 94639
Esimerkki 6 3-(4'-[fenyyli]tiatsol-2'-yyli)-1,5-dimetyyli-imi-datsoll (Ar = C6H5 ja X = 1,5-dimetyyli-imidatsol-4-yyli)
Fenasyylikloridia (270 mg) ja 360 mg 2-(1',5'-dime-5 tyyli-imidatsol-4'-yyli)tioasetamidihydrokloridia 15 ml:ssa isopropanolia kuumennettiin refluksoiden 9 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesipitoista seosta uutettiin trikloorimetaanilla ja vesiliuoksen pH nostettiin arvoon 9 10 natriumhydroksidin 2 M vesiliuoksella. Tuotetta uutettiin trikloorimetaanilla ja uutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin, saatiin 350 mg jäännöstä keltaisena öljynä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla 10 g:11a silikageeliä käyttäen 15 eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (20:1 v/v), jolloin saatiin 150 mg tuotetta.
NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) oli absorptiot arvoilla 2,28 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,20- 7,40, (m, 5H) ja 7,85 (m, 2H) ppm.
20 Esimerkki 7 Käyttäen lähtöaineina sopivaa alfa-halogeeniketonia ja tarvittavaa tioamidihydrokloridia ja käyttäen esimerkin 6 mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: * » 1 · 14 - 94639 in <n » GO »O — » ·—t
— · » CO · * * K β O
--. r» ^ cn 23 n - cn cn » cn tn -h 'Co · — m —' vo E co—.
**S « · Mm \ i ^ · 3J
^ 03 in o: h h ojr^O r> rt to ^ w w ^ m iJ « « % % H % % rH o E 00 — 13 n— cm ·— <a ® m — CN S3 — (N 33 Cv r'S'—
Ό · « i—i · *—1 · CN
m O »y O »y r~ ' CM
^ ^ * m % ^ rH
N»· % BJ · * 0} * S £ « 2 —* r** ^ CO ^ ^ ,-s <N ^ C\
ΣΚΙ K 33 S
n o noo» no »h »o» o cm n —. *r oo i— —.
O»· » · S3 » · » ^ · S3 n a r» in r*» «h wr»w r» n CC» * * ' · Ό » » 31 io — vo — Ό vo— co— · — Ό 2 <-i S3 n S3 - n 3: r~ S3 ^ K w
•CN · i—< · —H · rH —V
cm cn o cn r- —-m
' · » iH · » » VO » O
— en — — ε . — — Ε-Ό 1313· n — 3: n — oo s: n ^ — i — oo · •H CN iH i—C —I 3C O —
OO OO» OOrHO CO N" »4J
Q n » Qn—» Q n n Σ ^* — «h O · E O · S3 w o··*· Q · 33 A3 —· rr ^ — r» n — —- r* g co *— r» ih e
2^ 2-0 2/ 2 K 2X 2 33 2 ^ 2 K
*
O O O
, 1 hi i I /¾ “ :S CO ^2 w ^2 w Χ2 \ ~l7 31 w M ^ * 0 ö ^ 15 94639 ' £ -Γ »
Cg. s co «n » « fN co ^ C’*"' - C w
’ * »UI <N (N (N (N
e ® z * °. 1/1 c ® -» ^ J ϋ - e id Is h tn f" C ·** *-· <0 fN w w 3 <n «in» » » H 1,1 * ,Γ · -» <N —» Ό fN —*
φ * C w ri ·ν= VOS'- vo X
-o ^ ~ 3- 04 · <N · »r " _ c, - m »r ui , * 5? λ * » o *
N C - ® * =¾ »E· »E
S “ 2 s ? en'— — ^ r» —. ^ «r n r» x — s ·~* »o no» noo· oC®fc « ov n —* n-*
o ®C' — · » . X ».X
n ’ ~ ” r- to h as r»· on w _ ^ ^ e —» »- ^ ® U*) ·* 4J * % * * «p ^ · — -H vo — 03 vo—.£ 2 · C « ® cnXhj n x *- uvX'— ~ * y oj · n · «*h ^ ^ . <n —I fN σν — o vo»—i » r» »oo vo » vo Ό E O —. E — V) V ,£ ’ C I .— X Q '— r» Q»-f^
A O O
o <-< co o no» n vo » ® ^ Σ-ν— D —i —. Q o — Q · X CJ · X U · = O * C 3 w f"· «h *- r» —i ^ r» —i n n n
^ = O G G
x z<H= - z<Ss- z^z-
V=^ W \=J
« ,, II] ή ή M ή * 6 5" 6 » 16 94639
Esimerkki 8 1-(2’- [o-metoksifenyyli] tiatsol-4-yylimetyyli )-5-metyyli-imidatsoli (Ar = o-CH3OC6H4 ja X = 5-metyyli-imidat-sol-l-yyli) 5 Liuokseen, joka sisälsi 82 mg 4-metyyli-imidatsolia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lämpötilassa 5 °C, lisättiin 50 mg natriumhydridiä 50 %:ssa öljyä ja saatua seosta sekoitettiin 20 min lämpötilassa 5 °C. Lisättiin 2-(o-metoksifenyyli )-4-kloorimetyylitiatsolia (240 mg) 5 mlrssa sa-10 maa liuotinta ja reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja käsiteltiin 1 ml:11a vettä. Vesi ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin trikloorime-taaniin. Trikloorimetaaniliuos pestiin suolavesiliuoksel-15 la, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 250 mg raakatuotetta. Tuotetta saatiin 100 mg kro-matografoimalla 7 g:11a silikageeliä (trikloorimetaani-metanoli, 40:1, v/v).
NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) oli absorptiot ar-20 voilla 2,25 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H) ja 8,3 (m, 1H) ppm.
Esimerkki 9 4-( 2 ' -[o-metoksifenyyli]tiätsol-4-yylimetyyli)-5-25 metyyli-imidatsoli (Ar = o-CH30C6H4 ja X * 5-metyyli-imidat-sol-4-yyli) A. l-(2’-[trimetyylisilyyli]etoksimetyyli-4-metyy-li-imidatsoli
Suspensioon, joka sisälsi 2,45 g 50-prosenttista 30 natriumhydridiä öljyssä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania typ-·; piatmosfäärissä, lisättiin liuos, joka sisälsi 4,1 g 4- metyyli-imidatsolia 20 ml:ssa samaa liuotinta, 30 min:n aikana. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 min ja jäähdytettiin lämpötilaan 5 eC. Jäähdytettyyn reaktioseok-35 seen lisättiin hitaasti 7,31 ml 2-(trimetyylisilyyli)etok-sietyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilas- 17 94639 sa 1 tunti. Sen jälkeen lisättiin vettä (5 ml) ja reaktio-seos väkevöitiin tilavuuteen n. 10 ml. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja seos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 10 g 5 tuotetta öljynä.
B. 4-(2'-[o-metoksifenyyli]tiatsol-4-yylimetyyli)- 5-metyyli-imidatsoli
Liuokseen, joka sisälsi 1,06 g esimerkin 11A mukaista tuotetta 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lämpö-10 tilassa -78 eC, lisättiin 2,4 ml n-butyylilitiumin 2,5 M heksaaniliuosta ja saatua reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -78 °C 15 min. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 0,67 ml trimetyylisilyylikloridia. Kun seos oli ollut 20 min lämpötilassa -78 eC, lisättiin 2,4 ml n-butyylili-15 tiumia (2,5 M) heksaanissa ja sen jälkeen 1,25 g 2-(o-me-toksifenyyli)-4-kloorimetyylitiatsolia 5 ml:sa kuivaa tetrahydrof uraania. Reaktioseosta sekoitettiin 30 min lämpötilassa -78 °C ja annettiin sen jälkeen lämmetä lämpötilaan 0 eC. Reaktioseokseen lisättiin vettä (1 ml) ja seos 20 väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin ja pestiin sen jälkeen suolavesiliuok-sella ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,5 g raakatuotetta. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla 60 g:11a silikageeliä (tri-'v 25 kloorimetaani-metanoli 30:1, v/v), jolloin saatiin 300 mg puhdasta ainetta.
NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) oli absorptiot arvoilla 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 5H) ja 7,97 (s, 1H) ppm (HCl-suola).
30 Valmistus A
4-metyyli-imidatsol-5-yylitioasetamidi 1.4-metyyli-5-kloorimetyyli-imidatsoli-hydroklori-di
Liuosta, joka sisälsi 10 g 4-metyyli-5-hydroksime-35 tyyli-imidatsoli-hydrokloridia 25 ml:ssa tionyylikloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Kiteinen tuote « „ 94-539 suodatettiin, pestiin trikloorimetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11 g tuotetta.
2. 4-metyyli-5-syaanimetyyli-imidatsoli
Liuokseen, joka sisälsi 2 g kaliumsyanidia 10 5 ml:ssa vettä lämpötilassa 0 °C, lisättiin pisaroittain 1,7 g valmistuksen AI tuotetta 30 ml:ssa etanolia. Reak-tioseosta sekoitettiin 45 min lämpötilassa 0 *C ja kiintoaineet suodatettiin. Suodos yhdistettiin 10 ml:an kylläiseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja seos haihdutet-10 tiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin kuumalla etyyliasetaatilla ja uutteet yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 950 mg tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
Tuotetta puhdistettiin edelleen flash-kromatogra-foimalla 30 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina tri-15 kloorimetaanin ja metanolin seosta (10:1 v/v), jolloin saatiin 500 mg tuotetta.
3.4- metyyli-imidatsol-5-yylitioasetamidi-hydroklo- ridi
Suspensio, joka sisälsi 4,1 g valmistuksen A2 tuo-20 tetta ja 6,31 g dietyyliditiofosfaattia 150 ml:ssa etyyliasetaattia, kyllästettiin vetykloridikaasulla. Reaktio-seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja etyyliasetaatti dekantoitiin saostumasta. Kiintoainetta hierrettiin heksaanin kanssa ja sen jälkeen liuotettiin meta-25 noliin. Metanoliliuos väkevöitiin vaahdoksi, joka kiteytyi seisoessaan, jolloin saatiin 6,4 g tuotetta.
Valmistus B
1.4- dimetyyli-imidatsol-5-yylitioasetamidi 1. 1,4-dimetyyli-5-syaanimetyyli- ja 1,5-dimetyyli-30 4-syaanimetyyli-imidatsoli : Suspensiota, joka sisälsi 1,17 g valmistuksen A2 tuotetta 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lämpötilassa 5 °C, käsiteltiin 460 mg:lla natriumhydridiä (60 % öljyssä) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 5 °C 15 min ajan.
35 Saatuun seokseen lisättiin 0,6 ml metyylijodidia ja seosta sekoitettiin 30 min lämpötilassa 5 °C. Reaktioseos lisät- 94639 19 tiin 2 ml:an vettä ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 20 ml:an etyyliasetaattia ja 20 ml:an suolavesi-liuosta ja sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin. Kun uutto oli suoritettu vielä neljä kertaa, uutteet yhdistet-5 tiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,6 g otsikon mukaisia tuotteita. Kaksi isomeeriä erotettiin kromatografoimalla 30 g:11a silika-geeliä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (30:1 v/v), jolloin saatiin 820 mg 1,5-dimetyyli-10 isomeeriä ja 240 mg 1,4-dimetyyli-isomeeriä.
2. 1,4-dimetyyli-imidatsol-5-yylitioasetamidi-hyd-rokloridi Käyttäen valmistuksessa A3 esitettyä yleistä menetelmää saatiin 240 mg:sta valmistuksen B1 tuotetta ja 0,3 15 ml:sta dietyyliditiofosfaattia 160 mg haluttua tuotetta.
Valmistus C
Imidatsoli-4-tioasetamidi 1. 4-kloorimetyyli-imidatsoli-hydrokloridi Käyttäen valmistuksen AI menetelmää 5,0 g:sta 4- 20 hydroksimetyyli-imidatsolia ja 10 ml:sta tionyylikloridia saatiin 5,0 g haluttua tuotetta.
2. 4-syaanimetyyli-imidatsoli Käyttäen valmistuksen A2 yleistä menetelmää saatiin 2,5 g:sta valmistuksen Cl tuotetta, 3,2 g:sta kaliumsyani-25 dia, 25 ml:sta vettä ja 25 ml:sta etanolia 340 mg tuotetta.
3. Imidatsol-4-yylitioasetamidi
Seos, joka sisälsi 340 mg valmistuksen C2 tuotetta ja 0,6 ml dietyyliditiofosfaattia 10 ml:ssa etyyliasetaat-30 tia, kyllästettiin vetykloridikaasulla. Kiinteät aineet •j suodatettiin ja jaettiin pH-arvossa 9,5 veteen ja etyyli asetaattiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja uutto uusittiin (4 x 100 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi, jota hierret-35 tiin dietyylieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 150 mg tuotetta.
• .
20 94639
Valmistus D
5-fenyyli-imidatsol-4-yylitioasetamidi 1. 4-hydroksimetyyli-5-fenyyli-imidatsoli
Suspensioon, joka sisälsi 4,5 g etyyli-5-fenyyli-5 imidatsoli-4-karboksylaattia (J. Het. Chem. 20 (1983) 1417) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lämpötilassa 5 °C, lisättiin erinä 1,1 g litiumalumiinihydridiä. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa useita tunteja ja sen jälkeen jäähdytettiin lämpötilaan 10 eC ja 10 sammutettiin 1 M vetykloridihapolla, kunnes vedyn kehittyminen pysähtyi. Reaktioseosta laimennettiin edelleen vedellä ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta, jota hierrettiin heksaanin 15 kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,2 g tuotetta.
2.4-kloorimetyyli-5-fenyyli-imidatsoli-hydroklori-di Käyttäen valmistuksen AI menetelmää 3,2 g:sta valmistuksen Dl tuotetta ja 9 ml:sta tionyylikloridia saa-20 tiin otsikon mukaista tuotetta, joka käytettiin välittömästi hajoamisen vuoksi seuraavassa reaktiossa.
3. 4-syaanimetyyli-5-fenyyli-imidatsoli Käyttäen valmistuksen A2 menetelmää valmistuksen D2 tuotteesta ja 5,8 g:sta kaliumsyanidia 30 ml:ssa vettä ja 25 30 ml:ssa etanolia saatiin 1,2 g haluttua tuotetta.
4. 5-fenyyli-imidatsol-4-yylitioasetamidi Käyttäen valmistuksen A3 menetelmää 1,2 g:sta valmistuksen D3 tuotetta ja 1,2 ml:sta dietyyliditiofosfaat-tia 50 ml:ssa etyyliasetaattia saatiin raakatuote, joka 30 jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen, kun pH oli säädetty : arvoon 9,5. Orgaanisesta faasista saatiin haihdutettaessa 900 mg otsikon mukaista tuotetta.
Valmistus E
Bentsimidatsol-2-yylitioasetamidi 35 Käyttäen valmistuksen A3 menetelmää 2,0 g:sta 2- bentsimidatsoliasetonitriiliä ja 2,3 ml:sta dietyyliditio- 21 94639 fosfaattia 10 mlrssa dimetyyliformamidia saatiin 150 mg otsikon mukaista tuotetta.
Valmistus F
Imidatsol-2-yylitiopropioniamidi 5 1.l-(2’-[trimetyylisilyyli]etoksimetyyli-imidatso- li-2-karboksialdehydi 5,5 g:an l-(21-[trimetyylisilyyli]etoksimetyyli)i-midatsolia, joka oli valmistettu esimerkin 11A yleisen menetelmän mukaisesti, 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa-10 nia, joka oli jäähdytetty lämpötilaan -70 °C, lisättiin 11,2 ml 2,5 M n-butyylilitiumia tetrahydrofuraanissa ja pidettiin lämpötila koko ajan alle arvon -40 °C. Reaktio-seosta sekoitettiin 20 min lämpötilassa -70 °C ja sen jälkeen lisättiin 2,6 ml dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen 15 annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin useita päiviä. Reaktioseosta käsiteltiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja väke-vöitiin öljyksi, jota saatiin 5,0 g.
2. l-(2'-[trimetyylisilyyli]etoksimetyyli-2-syaa- 20 nietyyli-imidatsoli
Esimerkin 12C/D ohjeen mukaisesti 3,0 g:sta valmistuksen F1 tuotetta, 13 mlrsta litium-bis(trimetyylisilyy-li)amidia (1 M liuos tetrahydrofuraanissa) ja 2,1 mlrsta dietyylisyaanimetyylifosfaattia 20 mlrssa kuivaa tetrahyd-25 rofuraania saatiin tuote, joka hydrattiin käyttäen 10-pro- senttista palladioitua hiiltä, jolloin saatiin 800 mg otsikon mukaista tuotetta.
3. Imidatsoli-2-tiopropioniamidi Käyttäen valmistuksen A3 mukaista menetelmää 800 30 mgrsta valmistuksen F2 mukaista tuotetta ja 0,5 mlrsta • · dietyyliditiofosfaattia 10 mlrssa etyyliasetaattia saatiin 180 mg otsikon mukaista tuotetta vapaana emäksenä.
Valmistus G
2-metyyli-imidatsol-4-yylitioasetamidi 35 1. Etyyli-2-metyyli-l-(2’-[trimetyylisilyyli]etok- simetyyli)imidatsoli-4-karboksylaatti • * • , 22 94639 Käyttäen esimerkin 11A mukaista menetelmää 5.0 g:sta etyyli-2-metyyli-imidatsoli-4-karboksylaattia, 1,6 g:sta 50-prosenttista natriumhydridiä ja 5,7 g:sta 2-(trimetyylisilyyli)etoksimetyylikloridia 30 ml:ssa kuivaa 5 tetrahydrofuraania saatiin 8 g otsikon mukaista tuotetta öljynä.
2. 2-metyyli-l-(2'-[trimetyylisilyyli]etoksimety-yli)-4-hydroksimetyyli-imidatsoli Käyttäen valmistuksen Dl yleistä menetelmää 10 8,0 g:sta valmistuksen G1 tuotetta ja 35 ml:sta litiumalu- miinihydridin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa 50 ml:ssa samaa liuotinta saatiin 7,5 g otsikon mukaista yhdistettä.
3. 2-metyyli-l-(2'-[trimetyylisilyyli]etoksimety-yli)-4-kloorimetyyli-imidatsoli-hydrokloridi 15 Käyttäen valmistuksen AI mukaista menetelmää 6.0 g:sta valmistuksen G1 mukaista tuotetta ja 20 ml:sta tionyylikloridia saatiin 3 g haluttua tuotetta.
4. 2-metyyli-l-(2'-[trimetyylisilyyli]etoksimetyy-li)-4-syaanimetyyli-imidatsoli 20 Käyttäen valmistuksen A2 mukaista menetelmää 3.0 g:sta valmistuksen G3 mukaista tuotetta ja 3,6 g:sta kaliumsyanidia 15 ml:ssa vettä ja 25 ml:ssa etanolia saatiin 800 mg otsikon mukaista tuotetta.
5. 2-metyyli-imidatsol-4-yylitioasetamidi 25 Käyttäen valmistuksen A3 mukaista menetelmää 800 mg:sta valmistuksen G4 mukaista tuotetta ja 0,6 ml:sta dietyyliditiofosfaattia 10 ml:ssa etyyliasetaattia saatiin 190 mg haluttua tuotetta.
Valmistus H
30 2-(o-metoksifenyyli)-4-kloorimetyylitiatsoli • 1. o-metoksitiobentsamidi • .
Liuos, joka sisälsi 6,5 g o-metoksibentsonitriiliä 23 - 94639 ja 8,22 ml dietyyliditiofosfaattia 200 ml:ssa etyyliasetaattia, kyllästettiin vetykloridikaasulla ja saatua reak-tioseosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja öljymäistä jään-5 nöstä hierrettiin heksaanissa. Saatu kiinteä aines suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 g tuotetta.
2.2-(o-metoksifenyyli)-4-hydroksi-4-kloorimetyyli-tiatsoliini-hydrokloridi
Valmistuksen Hl tuote (2,7 g) ja 2,05 g 1,3-dikloo-10 riasetonia 15 ml:ssa asetonia yhdistettiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Saatu saostuma suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 g tuotetta.
3. 2-(o-metoksifenyyli)-4-kloorimetyylitiatsoli
Valmistuksen H2 tuotetta (4,3 g) suspendoitiin 15 30 ml:an metanolia ja seosta kuumennettiin refluksoiden 30 min. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin 50 ml:an vettä ja 50 ml:an etyyliasetaattia. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9 natriumhydroksidin 3 M vesiliuoksella ja orgaaninen kerros erotettiin, kui-20 vattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,6 g tuotetta keltaisena öljynä.
» * · «
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryy-litiatsolyyli-imidatsolien jolla on kaava 5 Ar—^—N. U^s/-CH2-X 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jolloin Ar on pyridyyli, 3-indo-lyyli, 8-kinolyyli, fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jolloin mainitut substituentit ovat kukin metyyli, metoksi, fluori, kloori tai bromi; ja X on imidatsoli 15 tai mono- tai dimetyyli-imidatsoli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava O Ar-CCH2W 20 jossa W on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava S tl
25 H2N-C-CH2-X inertissä liuottimessa, kunnes reaktio on oleellisesti päättynyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että liuotin on alkanoli, jossa on 1 - 3 - hiiliatomia. 25 94639
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34927889 | 1989-05-09 | ||
| US07/349,278 US4914207A (en) | 1989-05-09 | 1989-05-09 | Arylthiazolylimidazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902292A0 FI902292A0 (fi) | 1990-05-08 |
| FI94639B true FI94639B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94639C FI94639C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=23371665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902292A FI94639C (fi) | 1989-05-09 | 1990-05-08 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylitiatsolyylimetyyli-imidatsolien valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914207A (fi) |
| EP (1) | EP0397365B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0692404B2 (fi) |
| AT (1) | ATE102197T1 (fi) |
| CA (1) | CA2016181C (fi) |
| DE (1) | DE69006907T2 (fi) |
| DK (1) | DK0397365T3 (fi) |
| ES (1) | ES2062354T3 (fi) |
| FI (1) | FI94639C (fi) |
| IE (1) | IE62936B1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5140034A (en) * | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
| JPH07121917B2 (ja) * | 1989-07-31 | 1995-12-25 | 四国化成工業株式会社 | ４（５）―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法 |
| WO1992016527A1 (en) * | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide |
| WO1995024406A1 (fr) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | NOUVEAU DERIVE de 2-(IMIDAZOLYLMETHYL)THIAZOLE ET COMPOSITION MEDICALE ISSUE DE CE DERIVE |
| US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6093737A (en) * | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2276081A1 (en) * | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Lekhanh O. Tran | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6127390A (en) * | 1997-10-02 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6426356B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-07-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Imidazoethyl thiophenes |
| HU228783B1 (en) * | 2001-07-26 | 2013-05-28 | Greenearth Cleaning | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
| WO2004014881A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astra Zeneca Ab | '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| EP2083822A2 (en) * | 2006-10-20 | 2009-08-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| DK2432467T3 (en) | 2009-05-20 | 2018-04-16 | Inst Nat Sante Rech Med | SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS |
| US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
| US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| US11332308B2 (en) | 2017-08-14 | 2022-05-17 | Gestion Claude Boivin Inc. | Mechanical arm system for collecting garbage from a garbage container |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519637A (en) * | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
| NL7017486A (fi) * | 1969-12-15 | 1971-06-17 | ||
| DE1964995A1 (de) * | 1969-12-24 | 1971-07-01 | Bayer Ag | N-Benzyltriazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| US4746669A (en) * | 1985-12-23 | 1988-05-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiazoles as immunoregulants |
| JPH0725754B2 (ja) * | 1986-01-30 | 1995-03-22 | 富山化学工業株式会社 | 新規なチアゾール化合物またはその塩 |
| DE3830240A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Bayer Ag | Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel |
-
1989
- 1989-05-09 US US07/349,278 patent/US4914207A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-30 DE DE69006907T patent/DE69006907T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-30 AT AT90304685T patent/ATE102197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 ES ES90304685T patent/ES2062354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 EP EP90304685A patent/EP0397365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 DK DK90304685.2T patent/DK0397365T3/da active
- 1990-05-07 CA CA002016181A patent/CA2016181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-08 FI FI902292A patent/FI94639C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 IE IE166590A patent/IE62936B1/en unknown
- 1990-05-09 JP JP2119644A patent/JPH0692404B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI902292A0 (fi) | 1990-05-08 |
| ES2062354T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH0692404B2 (ja) | 1994-11-16 |
| DK0397365T3 (da) | 1994-05-24 |
| US4914207A (en) | 1990-04-03 |
| EP0397365A1 (en) | 1990-11-14 |
| CA2016181C (en) | 1999-03-23 |
| JPH032180A (ja) | 1991-01-08 |
| IE901665L (en) | 1990-11-09 |
| CA2016181A1 (en) | 1990-11-09 |
| EP0397365B1 (en) | 1994-03-02 |
| IE62936B1 (en) | 1995-03-08 |
| DE69006907T2 (de) | 1994-06-09 |
| DE69006907D1 (de) | 1994-04-07 |
| ATE102197T1 (de) | 1994-03-15 |
| FI94639C (fi) | 1995-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94639B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylitiatsolyylimetyyli-imidatsolien valmistamiseksi | |
| RU2114838C1 (ru) | Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты | |
| FI78692C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| RU2382766C2 (ru) | Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| EP0605228A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| KR890001972B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| HU191895B (en) | Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles | |
| HU211599A9 (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| JPH02223569A (ja) | ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物 | |
| JPH09510706A (ja) | ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JP2001513764A (ja) | ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 | |
| CS252461B2 (en) | Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production | |
| US5124328A (en) | Morpholine derivatives compositions and use | |
| FI91858B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja | |
| CA2004799A1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| US5077290A (en) | Morpholine derivatives compositions and use | |
| US5214053A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| EP1261588B1 (en) | IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS | |
| JP2000501070A (ja) | ５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アゴニストとしての置換インドリルプロピルピペラジン誘導体 | |
| US6388090B2 (en) | Imidazole derivatives | |
| US5565479A (en) | Condensed thiazole derivative, production process thereof and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE904450A1 (en) | Imidazoles | |
| GB1560084A (en) | Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical mompositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |