SK116599A3 - Process for the preparation of trovafloxacin salts and intermediates for the synthesis of said salts - Google Patents

Process for the preparation of trovafloxacin salts and intermediates for the synthesis of said salts Download PDF

Info

Publication number
SK116599A3
SK116599A3 SK1165-99A SK116599A SK116599A3 SK 116599 A3 SK116599 A3 SK 116599A3 SK 116599 A SK116599 A SK 116599A SK 116599 A3 SK116599 A3 SK 116599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
compound
formula
trovafloxacin
mineral
Prior art date
Application number
SK1165-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Norris
Peter Robert Rose
Keith Michael Devries
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK116599A3 publication Critical patent/SK116599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Je opísaný spôsob prípravy trovafloxacínových kyselinových solí hydrolýzou imínových medziproduktov pomocou minerálnej kyseliny zahŕňajúcej, ale bez obmedzenia, metánsulfónovú kyselinu, etánsulfónovú ky* selinu, benzénsulfónovú kyselinu, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu vínnu, f kyselinu ci-trónovú, kyselinu octovú a kyselinu maleiŕ novú. Trovafloxacinové kyselinové soli sú užitočné ako antibiotické prostriedky. Ďalej sú opísané medziprodukty na syntézu týchto soli.
F i
Spôsob prípravy trovafloxacínovjvu ouxx a mcuxxpxvuakty na syntézu týchto solí
Oblasť techniky .
Vynález sa týka spôsobu prípravy trovafloxacínových kyselinových solí. Trovafloxacínové kyselinové soli môžu byť získané z hydrolýzy imínového medziproduktu pri použití miernych podmienok. Vynález sa týka tiež medziproduktov na syntézu týchto solí.
Doterajší stav techniky
Chinolínové a naftyridónové karboxylové kyseliny, ich zwitteriónové soli a ich farmaceutický akceptovateľné soli sú užitočné ako antibakteriálne prostriedky a boli pripravené metódami opísanými v napríklad US patente č. 4 738 968 udelenom Matsumotovi et al., US patente č. 4 382 937 udelenom Matsumotovi et al., US patente č. 4 382 892 udelenom Hayakowi et al., US patente č. 4 571 396 udelenom Huttovi et al., US patente č. 4 416 884 udelenom Ishikawaovi et al., US patente č. 4 775 668 udelenom Jofsonovi et al., US patente číslo 5 164 402 udelenom Brightyovi a v britskej patentovej publikácii č. 2 191 776 pre Toyama Chemical Co. Ltd.
(lcŕ, 5 oC, 6cC) -7- (6-amino-3-azabicyklo [3,1,0] hex-3-yl)
1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-
3-karboxylová kyselina, tiež známa ako trovafloxacín je jedným typom naftyridónovéj karboxylovej kyseliny, ktorá má výhodné antibakteriálne vlastnosti.
O
F
Ako trovafloxacín, majú trovafloxacínové kyselinové soli tiež antibakteriálne vlastnosti. Trovafloxacínové kyselinové soli sú vodorozpustné predliekové formy· tróvafloxacínu. Trovafloxacínhydrochlorid bol skôr získavaný zlúčením etyl7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-
s [la,5a,6a]-6-terc.butoxykarboxylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hexánom
a hydrolýzou výsledného produktu pomocou vodnej chlorovodíkovej kyseliny (US patent č. 5 164 402 udelený Brightyovi, príkl. 12A).
Neskoršie bol získaný trovafloxacínmetánsulfonát zlúčením etyl-7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylátu s [Ια,5α,6a]-6-terc. butoxykarbonylamino-3-azabicyklo[3,l,0]hexánom a hydrolýzou výsledného produktu metánsulfónovou kyselinou (US patent číslo 5 763 454 udelený Handanyanovi et al.).
Zatial čo hore uvedené postupy spolah|ivo vytvárajú použitelné množstvá trovafloxacínových kyselinových solí, hore uvedené postupy tiež produkujú molárne ekvivalenty plynného izobutylénu ako vedlajšieho produktu hydrolýzy terc.butoxykarbonylových chrániacich skupín. Izobutylén je vysoko horlavý a predpokladá sa, že má škodlivý účinok na atmosférickú ozónovou vrstvu. Je preto vysoko žiadaný a výhodný postup získania trovafloxacínových kyselinových solí, ktorý nevedie k produkcii hazardného plynného izobutylénu.
Citácie alebo identifikácie akéhokolvek odkazu v tejto časti prihlášky vynálezu nie je možné vykladať ako súhlas, že takáto referencia je dostupná ako doterajší stav techniky voči predloženej prihláške vynálezu.
» · ’ · t
Podstata vynálezu
Podlá vynálezu je vytvorený spôsob prípravy trovafloxacínových kyselinových solí vzorca IV
(IV) kde ZH je minerálna kyselina, zahŕňajúci stupeň styku zlúčeniny vzorca I
(I) kde R je Cj^-Cgalkylová skupina, a benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca I je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, C^-Cgalkyl alebo Ci“C6alkoxylovú skupinu, so zmesou zahŕňajúcou minerálnu kyselinu ZH a vodu.
Vynález ďalej vytvára nové zlúčeniny vzorca I. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné ako medziprodukty na syntézu trovafloxacínových kyselinových solí. Vo výhodnom rozpracovaní vynálezu je zlúčeninou vzorca I (la,5a,6a)-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3~yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridén-3-karboxylát
Navyše vynález vytvára spôsob prípravy trovafloxacínovej kyselinovej soli vzorca IV zahŕňajúci stupne (a) styk zlúčeniny vzorca V v prítomnosti terciárnej amínovej bázy
(V) kde R má hore uvedený význam, so zlúčeninou vzorca II
(II) kde benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca II je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, Cj-Cgalkyl alebo Cj-Cgalkoxylovou skupinu, čím sa získa zlúčenina vzorca I a (b) styk zlúčeniny vzorca I so zmesou obsahujúcou minerálnu kyselinu ZH a vodu.
Vynález ďalej vytvára nové zlúčeniny vzorca II užitočné ako medziprodukty na syntézu zlúčenín vzorca I a trovafloxacínových kyselinových solí. Vo výhodnom rozpracovaní vynálezu je zlúčenina vzorca II (la,5a,6a)-6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hexán.
Ešte ďalej vynález vytvára spôsob prípravy trovafloxacínových kyselinových solí zahŕňajúci stupne (a) styk za v podstate bezvodých podmiénok, zlúčeniny vzorca I s minerálnou kyselinou ZH na získanie zlúčeniny vzorca III
(III) kde R a ZH sú definované skôr, a (b) styk zlúčeniny vzorca III so zmesou obsahujúcou minerálnu kyselinu ZH a vodu.
Vynález ešte ďalej vytvára nové zlúčeniny vzorca III, užitočné ako medziprodukty na syntézu trovafloxacínových kyselinových solí. Vo výhodnom rozpracovaní vynálezu je
J I ' zlúčenina vzorca III metánsulfonátová sol etylesteru trovafloxacínu.
metánsulfonátová sol etylesteru trovafloxacínu
Pretože zlúčeniny vzorcov I a II sú imíny, existujú buď v syn alebo anti konfigurácii. Je potrebné rozumieť, že vynález ako je nárokovaný zahŕňa buď túto určitú konfiguráciu alebo ich zmesi.
Detailný opis vynálezu
Výraz alkyl ako je tu použitý zahŕňa hydrokarbylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc. butyl apod.
Výraz aryl, ako je tu použitý, zahŕňa aromatickú hydrokarbylovú skupinu ako je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, kyán, nitro, trifluórmetyl, (C1~Cg)alkoxy, (Cg-C10Jaryloxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy a (Cj^-Cg)alkyl.
Výraz väzbová reakcia ako je tu použitý znamená reakciu, ktorá vedie k tvorbe zlúčeniny vzorca I pomocou reakcie medzi zlúčeninou vzorca II a zlúčeninou vzorca v v prítomnosti terciárnej amínovej bázy.
Výraz hydrolyzačná reakcia ako je tu použitý znamená reakciu medzi zlúčeninou vzorca I a zmesou zahŕňajúcou minerálnu kyselinu a vodu.
Výraz iminotvorná reakcia, ako ja tu použitý, znamená reakciu (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0jhexánu s prípadne substituovaným aldehydom 5 ako je znázornené v schéme 1.
Výraz terciárna amínová báza, ako je tu použitý, znamená organickú zlúčeninu, ktorá má atóm dusíka tvoriaci 3 väzby, z ktorých každá jé sp2 alebo sp3 väzbou, len s atómami uhlíka.
Výraz trovafloxacínová kyselinová sol, ako je tu použitý, znamená sol minerálnej kyseliny s trovafloxacínom.
Výraz v podstate bezvode podmienky, ako je tu použitý, znamená reakčné podmienky, v ktorých je voda prítomná v množstve nie vyššom ako asi 1 hmotnostné percento reakčnej zmesi.
Zlúčeniny vzorca II
Zlúčeniny vzorca II môžu byť získané podlá schémy 1. Nitrocyklopropanáciou N-benzylmaleimidu (1) sa získa (1α,5α,6α)-
3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,l,0]hexán (2). Redukcia iminokarbonylovej skupiny 2 pomocou NaBH4 v prítomnosti BFj-THF vytvára (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-3-azabi9 cyklo[3,1,0]hexán (3). Redukciou nitroskupiny 3 na aminoskupinu so sprievodnou hydrogenolýzou jej N-benzylovej skupiny, sa dosiahne hydrogenáciou v prítomnosti 10% Pd na uhlíku, qím sa získa (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hexán (4),. (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hexán sa potom nechá zreagovať s prípadne substituovaným aldehydom 5 v iminotvornej reakcii, čím sa získa zlúčenina vzorca II, ktorá nesie iminochrániacu skupinu na 6-aminoskupine (la,5a,6a)-6-amino3-azabicyklo[3,1,0]hexánu.
Zlúčeniny 1 až 4 môžu byť získané pomocou metód opísaných v ďalej uvedenej sekcii 5 alebo môžu byť získané metódami známymi odborníkom v odbore. Zlúčenina 3 môže byť získaná metódou Braishe et al., Synlett 1190 (1996).
Aldehyd 5 je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zahŕňajúcimi fluór, chlór, bróm, jód, C^-Cgalkyl alebo C-j^-Cgalkoxylovú skupinu. Aldehydy 5 sú komerčne dostupné alebo ľahko syntetizovateľné prostriedky známe odborníkom v odbore. Vhodné aldehydy 5 zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, benzaldehyd, 2-chlórbenzaldehyd, 3-chlórbenzaldehyd, 4-chlórbenzaldehyd, 2-brómbenzaldehyd, 3-brómbenzaldehyd, 4-brómbenzaldehyd, 4-etylbenzaldehyd, o-tolualdehyd, m-tolualdehyd, p-tolualdehyd a podobne. Výhodne je aldehydom 5 benzaldehyd.
Schéma 1
O
CH2BrNO2 báza
O
NaBH4
BF3-THF
vzorec II -
Reakcia ktorá vedie k tvorbe zlúčeniny vzorca II (iminotvorná reakcia) sa vykonáva stykom (la,5a,6a)-6-amino-
3- azabicyklo[3,l,0]hexánu 4 s aldehydom 5. Všeobecne je molárny pomer (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hexánu.·
I k aldehydu 5 v rozmedzí asi 3 : 1 až asi 1:3, výhodnejšie od asi 1,5 : 1 k asi 1 : 1,5 a najvýhodnejšie od asi 1,1 : 1 do asi 1 : 1,1.
Iminotvorná reakcia môže byť prípadne vykonávaná v prítomnosti organického inertného rozpúšťadla. Vhodné organické rozpúšťadlá zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, dietyléter, tetrahydrofurán, matylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, toluén, xylény a jednoduché alkoholy, napríklad metanol a izopropanol. Keď sa iminotvorná reakcia uskutočňuje v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, vykonáva sa v asi 1% až asi 95% obj/obj roztoku v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne asi 5% až asi 40% obj/obj roztoku v inertnom organickom rozpúšťadle. Výhodne sa iminotvorná reakcia vykonáva v neprítomnosti inertného organického rozpúšťadla.
Iminotvorná reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti terciárnej amínovej bázy, bez ohľadu na to, či sa použije alebo nepoužije inertné organické rozpúšťadlo. Bez väzby na akúkoľvek príslušnú teóriu sa predpokladá, že terciárna amínová báza pôsobí zachytenie akýchkoľvek stopových množstiev kyseliny prítomných v reakčnom prostredí, ktoré môžu iniciovať rozklad, napríklad hydrolýzu, zlúčeniny vzorca II.
Výhodne terciárne amínové bázy zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, dimetylizopropylamín, metyldibutylamín, trifenylamín, pyridín,
4- dimetylaminopyridín, 2,6-lutidín, 2,4,6-kolidín, N,N,Ν',N' tetrametyl-l,8-naftaléndiamín a podobne, výhodne tam, kde sa použije terciárna amínová báza, je terciárnou amínovou bázou trietylamín.
Keď sa použije terciárna amínová báza, je výhodne prítomná v množstve prebytku (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,l,O]hexánu alebo aldehydu 5, podľa toho, ktorý je prítomný vo väčšom množstve. Výhodnejšie je molárny pomer terciárnej amínovej bázy k (la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hexánu alebo aldehydu 5, podľa toho, ktorý je prítomný vo väčšom množstve, asi 10 : 1 až asi 2:1, najvýhodnejšie od asi 5 : 1 do asi 2:1.
Iminotvorná reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi teploty izby do asi teploty spätného toku inertného organického rozpúšťadla alebo terciárnej amínovej bázy, ktorá bola použitá, výhodne pri teplote asi teploty izby do asi 120’C, výhodnejšie pri teplote od asi 45’C do asi 110’C a najvýhodnejšie pri teplote asi 70C do asi 100’C.
Ked sa iminotvorná reakcia vykonáva v neprítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ale v prítomnosti trietylamínovej terciárnej amínovej bázy, iminotvorná reakcia sa uskutočňuje asi pri teplote spätného toku trietylamínu.
Zlúčeniny vzorca II získané z iminotvornej reakcie môžu byť vyčistené z ich reakčnej zmesi pomocou štandardných kryštalizačných metód známym odborníkom v odbore alebo môžu byť získané iba koncentráciou iminotvornej reakčnej zmesi, prípadne za vákua na odstránenie inertného organického rozpúšťadla alebo terciárnej amínovej bázy. Alternatívne zlúčeniny vzorca II môžu byť vytvorené in situ, a použité bez čistenia ako medziprodukty na získanie zlúčenín vzorca I a trovafloxacínových kyselinových solí.
Vo výhodnom rozpracovaní tohto vynálezu je aldehydom 5 benzaldehyd a zlúčeninou vzorca II je (1α,5α,6α)-6benzylidenylamino-3-azabicy)clo[ 3,1,0 ] hexán.
Zlúčeniny vzorca I
Všeobecne sa zlúčeniny vzorca I získajú kombináciou bez preferovaného poriadku zlúčeniny vzorca II, zlúčeniny vzorca V a terciárnej amínovej bázy. Zlúčeniny vzorca II môžu byť získané postupmi opísanými v hore uvedenej časti. Zlúčeniny vzorca V môžu byť získané postupmi z britskej patentovej publikácie číslo GB 2 191 776.
Terciárna amínová báza je taká, aká je opísaná hore pre iminotvornú reakciu. Výhodne má terciárna amínová báza vzorec (R2)(R2)(R2)R, pričom každý R2 je nezávisle ci“C6alkyl alebo (Cg-C10)arylová skupina alebo je terciárna amínová báza aromatickou zlúčeninou, ktorá má endocyklický atóm dusíka. Vhodné terciárne amínové bázy zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, dimetylizopropylamín, metyldibutylamín, trifenylamín, pyridín,
4-dimetylaminopyridín, 2,6-lutidín, 2,4,6-kolidín, Ν,Ν,Ν’,Ν'tetrametyl-1,8-naftaléndiamín a podobne. Výhodne je terciárnou amínovou bázou trietylamín.
Molárny pomer zlúčeniny vzorca II k zlúčenine vzorca V je v rozmedzí od asi 1,5 : 1 do asi 1 : 1,5 a výhodne od asi 1,3 : 1 do asi 1 : 1,3. Molárny pomer terciárnej amínovej bázy k zlúčenine vzorca II alebo k zlúčenine vzorca V, podlá toho, ktorá sa použije vo väčšom množstve, je všeobecne od asi 10 : 1 do asi 1:1, výhodne od asi 6 : 1 do asi 1 : 1.
Bez väzby na akúkoľvek príslušnú teóriu sa predpokladá, že použitie terciárnej amínovej bázy podstatne zabraňuje tvorbe nežiadúcich vedľajších produktov pochádzajúcich z imínovej hydrolýzy a následnej reakcii primárnej exocyklickej amínovej skupiny zlúčeniny vzorca II s chlórovou skupinou na atómu uhlíka v polohe 7 zlúčeniny vzorca V.
Navyše terciárna amínová báza uľahčuje väzbotvorný proces medzi 7-atómom uhlíka zlúčeniny vzorca V a cyklickým atómom dusíka zlúčeniny vzorca II.
Keďže terciárna amínová báza dostatočne solubilizuje zlúčeninu vzorca II a zlúčeninu vzorca V, väzbová reakcia nemusí byť vykonávaná v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla. Avšak za istých okolností môže byť požadované, aby väzbová reakcia prebiehala v prítomnosti väzbového reakčného rozpúšťadla napríklad pre lepšie rozpúšťanie reagensov alebo pre riadenie reakčnej exotermickosti..
Vhodné rozpúšťadlá väzbovej reakcie zahŕňajú (Ci-Cg) alkoholy ako je metanol, etanol a izopropanol, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) a dietyléter, polárne aprotické rozpúšťadlá ako je dimetylsulfoxid, acetonitril, dimetylformamid a N-metylpyrolidinón, a ich zmesi. Zlúčenina vzorca II a zlúčenina vzorca V by mali byť aspoň sčasti rozpustné v zvolenom rozpúšťadle väzbovej reakcie, čiže je v rozsahu odborníka v odbore, aby vyberal vhodné rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, keď je to potrebné.
Väzbová reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote asi 60°C alebo viac, v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 48 hodín, výhodne v rozmedzí od asi 2 hodín do asi 24 hodín. Výhodnejšie sa väzbová reakcia uskutočňuje pri refluxnej teplote terciárnej amínovej bázy alebo príslušného použitého rozpúšťadla v rozmedzí asi 6 hodín až asi 20 hodín.
Produkt väzbovej reakcie, to je zlúčenina vzorca I, môže byť vyčistený kryštalizáciou z bežných laboratórnych rozpúšťadiel .alebo inými postupmi známymi odborníkom v odbore. I keď je zlúčenina vzorca I nerozpustná v terciárnej amínovej báze alebo v rozpúšťadle väzbovej reakcie, potom môže byť zlúčenina vzorca I izolovaná filtráciou a prípadne prekryštalizovaná z bežných laboratórnych rozpúšťadiel alebo ich zmesí alebo môže byť zlúčenina I vyčistená pomocou akéhokoľvek iného postupu alebo postupov známych odborníkom v odbore.
Zlúčenina vzorca II použitá vo väzbovej reakcii môže byť buď izolovaná a vyčistená z iminotvornej reakcie opísanej hore alebo môže byť výhodne vytvorená a uvedená do styku so zlúčeninou vzorca V a terciárnou amínovou bázou in situ. V tomto ohľade je zlúčenina vzorca II vytvorená hore uvedenou iminotvornou reakciou a do iminotvornej reakčnej zmesi sa pridá zlúčenina vzorca V. Kedf sa použije terciárna amínová báza v iminotvornej reakcii, prídavok ďalšej terciárnej amínovej bázy do väzbovej reakcie je prípadný. Keď terciárna amínová báza nie je prítomná v roztoku zlúčeniny vzorca V, pridá sa terciárna amínová báza do väzbovej reakcie buď v spojení s alebo pred alebo následne po prídavku zlúčeniny vzorca V.
Trovafloxacínové kyselinové soli
Trovafloxacínové kyselinové soli sa získajú stykom zlúčeniny vzorca I so zmesou obsahujúcou minerálnu kyselinu a vodu (hydrolyzačná reakcia). Bez väzby na akúkoľvek príslušnú teóriu sa má zato, že minerálna kyselina odstraňuje iminochrániacu skupinu zo zlúčeniny vzorca I a že zmes obsahujúca minerálnu kyselinu a vodu hydrolyzuje esterovú skupinu na 3-uhlíkovom atómu zlúčeniny vzorca I, čím sa vy16 tvorí trovafloxacín, ktorý tvorí stabilnú kyselinovú sol s jedným ekvivalentom minerálnej kyseliny použitej pri hydrolyzačnej reakcii.
* ·
Výhodne minerálne kyseliny zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, metánsulfónovú kyselinu, etánsulfónovú kyselinu, benzénsulfónovú kyselinu, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu octovú a kyselinu maleínovú a podobne. Je potrebné rozumieť že trovafloxacínová kyselinová sol získaná z hydrolyzačnej reakcie je trovafloxacínová sol príslušne tam použitej minerálnej kyseliny.
Všeobecne molárny pomer minerálnej kyseliny k zlúčenine vzorca I je v rozmedzí asi 10 : 1 až asi 1:1, výhodne od asi 5 : 1 do asi 2:1. Hmotnostný pomer vody k celkovej hmotnosti zlúčeniny vzorca I a minerálnej, kyseliny
I je asi 10 : 1 do asi 2:1.
Prípadne môže byť pridané vodorozpustné organické rozpúšťadlo do hydrolyzačnej reakcie, aby sa pomohlo solubilizovať zlúčeninu vzorca I. Takéto vodorozpustné organické rozpúšťadlo je výhodne nenukleofilné a netvorí derivát karboxylovej kyseliny s esterovou skupinou zlúčeniny vzorca I alebo s karboxylovou skupinou trovafloxacínovej kyselinovej skupiny na uhlíkovom atómu 3. Vodorozpustné organické rozpúšťadlá užitočné z tohto pohladu zahŕňajú, ale nie sú na nich obmedzené, tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metylpyrolidinón a podobne. Kedf sa vodorozpustné organické rozpúšťadlo použije v hydrolyzačnej reakcii, je vodorozpustným organickým rozpúšťadlom výhodne tetrahydrofurán .
Hydrolyzačná reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi refluxnej teploty vody alebo vodorozpustného organického rozpúšťadla počas asi 1 hodiny do asi 48 hodín. Výhodne sa hydrolyzačná reakcia uskutočňuje pri refluxnej teplote vody alebo vodorozpustného organického rozpúšťadla počas od asi 12 hodín do asi 36 hodín.
Trovafloxacínové kyselinové soli môžu byť izolované z hydrolyzačnej reakcie koncentrovaním hydrolyzačnej reakčnej zmesi na znížený objem, prípadne ochladením výsledného koncentrátu a sfiltrovaním zrazeniny trovafloxacínovej kyselinovej soli. Hydrolyzačná reakčná zmes môže byť vopred upravená odfarbovacím uhlíkom a sfiltrovaná pred koncentráciou. Navyše môže byť žiadúca manuálna alebo mechanická granulácia vyprodukovanej trovafloxacínovej kyselinovej soli pred filtráciou. Sfiltrovaný produkt - trovafloxacínová kyselinová sol - môže byť prípadne prekryštalizovaný pomocou bežných laboratórnych rozpúšťadiel alebo vyčistený pomocou iných prostriedkov známych odborníkom v odbore.
Je potrebné poukázať, že trovafloxacínové kyselinové soli môžu byť tiež získané zo zlúčeniny vzorca I dvojstupňovým postupom: v prvom stupni sa iminochrániaca skupina odstráni zo zlúčeniny vzorca I bez hydrolýzy esterovej skupiny na svojom uhlíkovom atómu 3 a vytvorí sa zlúčenina vzorca III a v druhom stupni sa esterová skupina na uhlíkovom atómu 3 vzorca III hydrolyzuje, čím sa získa trovafloxacínová kyselinová sol. V súhlase s tým sú zlúčeniny vzorca III užitočné ako medziprodukty na syntézu trovafloxacínových kyselinových solí, rovnako ako ich predliečivo.
Zlúčeniny vzorca III sa pripravia stykom zlúčeniny vzorca I s minerálnou kyselinou, prípadne v prítomnosti organického inertného rozpúšťadla. Všeobecne je molárny pomer minerálnej kyseliny k zlúčenine vzorca I v rozmedzí od asi 10 : 1 do asi 1:1, výhodne od asi 5 : 1 do asi 2:1. Inertné organické rozpúšťadlo môže byť pridané, aby pomohlo solubilizovať zlúčeninu vzorca I. Keď sa pridáva inertné organické rozpúšťadlo, je inertným organickým .rozpúšťadlom výhodne tetrahydrofurán.
Je potrebné vedieť, že pretože zlúčeniny vzorca III si držia esterovú skupinu na uhlíkovom atómu v polohe 3, reakcia použitá na vytvorenie zlúčenín vzorca III sa vykonáva za v podstate bezvodých podmienok tak, aby sa vylúčila voda, ktorá môže hydrolyzovať esterovú skupinu.
Reakcia použitá na získanie zlúčenín vzorca III sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 80°C počas od asi 1 hodiny do asi 24 hodín. Výhodne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote asi 40°C až asi 60°C, počas od asi 5 hodín do asi 20 hodín.
' I
Výsledná zlúčenina vzorca III môže byť izolovaná ochladením reakčnej zmesi na teplotu miestnosti alebo nižšiu a filtráciou zlúčeniny vzorca III.
Keď je potrebné, aby zlúčenina vzorca III bola izolovaná vo forme prášku, môže byť zlúčenina vzorca III mechanicky alebo manuálne rozdrvená pred filtráciou. Ako náhle je sfiltrovaná, zlúčenina vzorca III môže byť prekryštalizovaná alebo vyčistená pri použití iných prostriedkov známych odborníkom v odbore.
Keď je zlúčenina vzorca III izolovaná, môže byť premenená na trovafloxacínovú kyselinovú sol stykom zlúčeniny vzorca III so zmesou obsahujúcou minerálnu kyselinu a vodu. Všeobecne molárny pomer minerálnej kyseliny k zlúčenine vzorca III je v rozmedzí od asi 5 : 1 do asi 1:1, výhodne od asi 3 : 1 do asi 1:1. Hmotnostný pomer vody k celkovej hmotnosti zlúčeniny vzorca I a minerálnej kyseliny je asi 10 : 1 až asi 2:1.
Prípadne môže byť pridané vodorozpustné organické rozpúšťadlo opísané hore, aby sa pomohlo solubilizácii zlúčeniny vzorca III. Keď sa použije vodorozpustné organické rozpúšťadlo, je týmto rozpúšťadlom výhodne tetrahydrofurán.
Premena zlúčenín vzorca III na trovafloxacínové kyselinové soli sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi refluxnej teploty vody alebo vodorozpustného organického rozpúšťadla počas od asi 1 hodiny do asi 12 hodín. Výhodne sa táto reakcia vykonáva pri teplote od asi 50“C do asi 100C počas od asi 4 hodín do asi 8 hodín.
* r
Takto získaná trovafloxacínová kyselinová sol môže byť izolovaná postupmi hydrolyzačnej reakcie, ktoré sú opísané hore.
Trovafloxacínový obojaký ión
I keď trovafloxacínové kyselinové soli sú užitočné ako antibakteriálny prostriedok, môže byť žiadúce formulovať trovafloxacínové kyselinové soli vo forme majúcej vyššie hmotnostné percento aktívnej zlúčeniny, to je v neprítomnosti kyselinovej soli. V takom prípade získané trovafloxacínové soli postupmi tu opísanými môžu byť upravené nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (pozri medzinárodnú publikáciu č. WO 97/07800, príklad 1A) na vytvorenie trovafloxacínového obojakého iónu (zwitteriónu) majúceho ďalej uvedenú štruktúru.
trovafloxacínový zwitterión
Spôsoby použitia trovafloxacínových kyselinových solí
Trovafloxacínové kyselinové soli sú užitočné pre liečenie bakteriálnych infekcií širokého spektra, najmä pre liečbu infekcií spôsobených grampozitívnYmi bakteriálnymi kmeňmi.
Trovafloxacínové kyselinové soli môžu byť podávané samotné, ale všeobecne budú podávané v zmesi s farmaceutickým nosičom vybraným s ohľadom na určený spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax. Napríklad môžu byť podávané orálne alebo vo forme tabliet obsahujúcich také excipienty ako je škrob alebo laktóza alebo v tobolkách buď samotných alebo v zmesi s excipientmi alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich chuťové alebo farbiace prostriedky.
V prípade zvierat môžu byť výhodne obsiahnuté v ich krmivu alebo vo vode na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, výhodne 25 až 500 ppm.
Môžu byť parenterálne injektované, napríklad intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sa najlepšie používajú vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať iné rozpustené látky, napríklad dostatočné množstvo soli alebo glukózy, aby bol pripravený izotonický roztok. V prípade zvierat trovafloxacínové , I kyselinové soli môžu byť podávané intramuskulárne alebo muskulárne v dávkovacích hladinách asi 0,1 až 50 mg/kg/deň, výhodne 0,2 až 10 mg/kg/deň podávaných v jednej dennej dávke alebo až 3 rozdelených dávkach.
Trovafloxacínové kyselinové soli môžu byť podávané íudom pre liečbu bakteriálnych chorôb bud orálne alebo parenterálne a môžu byť podávané orálne v dávkových množstvách asi 0,1 až 500 mg/kg/deň, výhodne 0,5 až 50 mg/kg/deň podávaných v jednej dávke alebo až v troch rozdelených dávkach. Pre intramuskulárne alebo intravenózne podávanie sú dávkové množstvá asi 0,1 až 200 mg/kg/deň, výhodne 0,5 až 50 mg/kg/deň. I ked intramuskulárne podávanie môže byť v jednotlivej dávke alebo v troch rozdelených dávkach, intravenózne podávanie môže zahŕňať kontinuálne kvapkanie. Variácie sa nutne vyskytnú v závislosti od hmotnosti a stavu subjektu, ktorý je liečený a od príslušného spôsobu zvoleného podávania, ako je známe odborníkom v odbore.
Antibakteriálna aktivita trovafloxacínových kyselinových solí je ukázaná skúšaním podía Steerovej replikátorovej techniky, ktorá je štandardná pri in vitro bakteriálnej skúšobnej metóde opísanej Steersom et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Príklady rozpracovania vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené preto, aby pomohli porozumieť vynálezu a nie sú považované za obmedzenie opísaného a nárokovaného vynálezu. Tak variácie vynálezu, ktoré by boli v rozsahu variácií doterajšieho stavu techniky vrá tane substitúcie všetkých ekvivalentov teraz známych alebo neskoršie vyvinutých, sa považujú za spadajúce do rozsahu tohto vynálezu.
> Príklad 1 (Ια,5α,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,1,0]hexán (2)
N-benzylmaleimid (1) (500 g, 2,67 mol), 90% brómnitrometán (831 g, 5,34 mol) práškované molekulárne sitá, 200 mesh (2020 g) a toluén (12 dm3) boli zmiešané pod dusíkom pri -10’C. 1,2-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidín (616 g, 5,49 mol) bol pomaly pridávaný počas 3 hodín, pričom sa udržovala reakčná teplota pod -8’C počas prídavku. Po dokončení prídavku bola reakčná zmes miešaná počas 1,5 hodiny pri 25°C, sfiltrovaná pod atmosférou dusíka v utesnenom tlakovom filtri na odstránenie sitov a výsledného dechtu a sitá boli premyté toluénom (2 1).
Zlúčené filtráty boli premyté 2N zriedenou kyseo linou chlorovodíkovou (.750 cm , upravené uhlíkom (50 g) pri 70’C, 1 hodinu filtrované, koncentrované a triturované 2-propanolom (asi 4 dm3), čím sa získali kryštály titulnej zlúčeniny (223 g, 34 %), t.t. 116-118’C.
Nájdené: C 58,2, H 4,1, N 11,3 C12H10N2°4 vyžaduje: C 58,5, H 4,1, N 11,4 %. m/z 246 (M+), 200 (M+-N02, 100 %), S H (300 MHz, CDC13) 7,3(m,5H,Ph), 4,54(s,2H,benzylový), 4,45(s,lH,6b),3,35 (s,2H,3-kruh).
Príklad 2 (Ια,5α,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo[3,1,0]hexán (3)
Tetrahydrofurán (350 cm3), tetrahydroborát sodný (14,1 g) a (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,l,0]hexán (2) (j5,0 g), získaný hore boli miešané > pod atmosférou dusíka počas 0,25 hodiny a potom spracované po kvapkách s bórtrifluoridovým THF komplexom obsahujúcim 21,5 % BF^ (44,9 cm3) tak, aby exotermia bola riadená pod 40°C. Po dokončení prídavku bola reakčná zmes miešaná počas 3 hodín pri 40°C, pomaly ochladená vodou/THF 1 : 1 (70 cm3), aby sa zabránilo prílišnému peneniu a miešaná počas 0,5 hodiny pri 50’C, aby sa zaistilo, že bolo dokončené schladenie nezreagovaného diboránu vytvoreného in situ. Vytvorená schladená zmes poskytla suspenziu, ktorá bola sfiltrovaná a premytá (140 cm3). Zlúčený filtrát bol čiastočne koncentrovaný, zriedený vodou (350 cm3) a ďalej skoncentrovaný na odstránenie väčšiny THF a extrahovaný etylacetátom (140 cm3).
Výsledný etylacetátový roztok bol skoncentrovaný, ' čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (30,6 g, 97 %).
Elementárna analýza získaná z jej mezylátovej soli, ktorá bola pripravená zmiešaním ekvivalentu (1α,5α,6α)-3-Νbenzyl-6-nitro-3-azabicyklo[3,1,0 Jhexánu s ekvivalentom metánsulfónovej kyseliny v alkoholickom rozpúšťadle a koncentráciou výslednej zmesi poskytla nasledujúce výsledky. Nájdené: C 49,8, H 6,0, N 9,1, S 10,2 c12h14N2°2,ch4°3s vyžaduje: C 49,7, H 5,8, N 8,9, S 10,2. m/z 218 (M+), δ H(300 MHZ, CDCl-j 7,3 (m,5H,Ph), 4,63 (s, 1H, 6b) , 3,6(s,2H,benzylový), 3,14(d,2H,5-kruh), 2,51(m,2H,3-kruh).
Príklad 3 (Ια,5α,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexán (4) (Ια,5α 16α)-3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo[3,1,0]hexán (3) (25,2 g, 115,5 mmol), 10% Pd na uhlíku, 55% obsah vody (10,0 g), voda 125 cm3 a 2-propanol (250 cm3), boli hydrogenované v Parrovom zariadení pri 50’C 0,35 MPa, 24 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a výsledný filtrát bol skoncentrovaný za vákua, čím sa získala hore nadpísaná zlúčenina ako olej (10,4 g, 91,7 %), čistota GC 83%. Takto získaný materiál bol použitelný bez ďalšieho čistenia. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití CHClj, 55 %, CH3OH 35%, a koncentrovaného NH4OH 10% poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme číreho oleja.
m/z 96 (Η+-2),δ H(300 MHz, CD-jOD) , 4,86(s,NHs a MeOH), 2,97 (2H, d, J=ll,4Hz), 2,77 (2H,dt,J=l,4 a 11,4Hz), 2,06 (lH,t, J=2,2Hz), 1,42(2H,td,J=1,4 a 2,2Hz), C(75,5MHz,CD3OD), 48,9, 32,5, 27,5.
Príklad 4
Etyl-(Ια,5α,6a)-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naftyridín-3-karboxylát (Ια,5α,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo[3,1,0]hexán (3) (30,9 g, 142 mmol) získaný hore, 2-propanol (310 cm3), voda 30 cm3 a 10% paládium na uhlíku, 50% obsah vody (12,3 g), boli hydrogenované pri 50 psi a 50'C počas 18 až 24 hodín v Parrovej trepačke. Pd katalyzátor bol odfiltrovaný a výsledný bledožltý filtrát bol azeotropicky destilovaný pri konštantnom objeme na odstránenie vody. Výsledný roztok bol spracovaný s trietylamínom (46 g, 456 mmol) a zahriaty na teplotu spätného toku. Po kvapkách bol pridávaný benzaldehyd (15,0 g, 141 mmol) počas 15 minút. Reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote spätného toku počas 4 ho25 dín, čím sa vytvoril (la,5a,6a)-6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,l,0]hexán in situ. Výsledný oranžový roztok bol ochladený na 40 až 50’C a bola pridaná etyl-7-chlór-l-(2,4difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3karboxylová kyselina (42,45 g, 111 mmol), (pozri britskú patentovú publikáciu číslo GB 2 191 776) a trietylamín (13,1 g, 130 mmol).
Výsledná suspenzia bola zahrievaná pri teplote spätného toku počas 16 až 18 hodín, ochladená na 20°C a miešaná počas 5 hodín. Suspenzia bola sfiltrovaná a titulná zlúčenina bola izolovaná ako biela tuhá látka (75,5% výťažok) vztiahnuté na (la,5a,6a)-3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo3-azabicyklo[3,l,0]hexán, 96,6% vztiahnuté na etyl-7-chlór1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín3-karboxylovú kyselinu). Hore nadpísaná zlúčenina bola prekryštalizovaná z acetonitrilu, t.t. 148-155OC za rozkladu.
) I » 1
Nájdené: C 63,5, H 4,4, F 10,35, N 10,7 C29H23F3N4°3*H2° vYžaduje: C 63,3, H 4,6, F 10,35, H 10,2 m/z 533 (H++l), δ H(300MHZ,CDC13) 8,33 (s,lH), 8,29(s,lH), 7,97(d,J=7,1Hz,1H), 7,58-7,61(m,2H), 7,46(td,J=5,77, 8,6Hz, 1H), 7,31-7,35(m,3H), 6,97-7,08(m,2H), 4,31(q,J=7,1Hz,2H), 3,80 (br.S,2H), 3,64(br.S,2H), 2,75(t,J=l,8Hz,lH), 2,13 (s,2H), l,32(t,J=7,lHz,2H),V max(KBr)cm_1 1730,1697,1632.
Príklad 5
Trovafloxacínové metánsulfonátová sol (metóda A)
Tetrahydrofurán (250 cm3), etyl-(la,5a,6a)-7-(6benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3karboxylát (25,05 g), 47 mmol) získaný hore a voda (250 cm3) boli spracované s 97% metánsulfónovou kyselinou (13,3 g,
138 mmol) a zahrievané na teplotu spätného toku počas 24 hodín. Výsledný roztok bol ochladený na 45 °C, spracovaný aktívnym uhlím (2,5 g) počas 1 hodiny a sfiltrovaný. Výsledný filtrát bol skoncentrovaný za vákua na asi 25% svojho pôvodného objemu, čim sa získala biela kryštalická suspenzia ochladená na 15 až 25°C, ktorá bola granulovaná 4 hodiny a sfiltrovaná, čím sa získala titulná zlúčenina (16,86 g, 70,0 %), t.t.253-256’C za rozkladu.
Nájdené: C 49,3, H 3,75, F 11,2, N 11,0, S 6,3 C20H15F3N4°3-CH4°3S Vyžaduje: C 49,2, H 3,7, F 11,1, N 10,9, S 6,3.
δ (300 MHz,d6-DMSO), 8,85(s,lH), 8,17(br.m,2H), 8,ll(d,lH), 7,83(m,2H), 7,62(m,2H), 7,37(m,2H), 3,67(br.s,3H), 2,45(s,lH), 2,37(s,3H), 2,08(s,2H).
Titulná zlúčenina môže byť tiež izolovaná ako monohydrát.
’ I · ,
Príklad 6
Trovafloxacínový obojaký ión
Tetrahydrofurán (250 cm3), etyl-(Ια,5α,6a)-7-(6benzylidenylamino-3-azabicyklo[ 3,1,0 ]hex-3-yl )-l- (2,4-dif luórf enyl) -6-f luór-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridín-3karboxylát (25,05 g, 47 mmol) získaný hore a voda (250 cm3) boli spracované s 97% metánsulfónovou kyselinou (13,3 g, 138 mmol) a zahrievané na teplotu spätného toku počas 24 hodín. Výsledný roztok, ktorý obsahoval metánsulfonátovú sol trovafloxacínu bol ochladený na 45’C, spracovaný s aktívnym uhlím (2,5 g) počas 1 hodiny a sfiltrovaný. Spracovanie filtrátu s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na pH 8 (pozri PCT publikáciu č. WO 97/07800, príklad 1A) poskytlo titulnú zlúčeninu.
Príklad 7
Metánsulfonátová sol etylesteru trovafloxacínu , I *
Etyl-(la,5a,6a)-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[ 3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylát (6,02 g, 11,3 mmol) získaný hore, tetrahydrofurán (90 cm3) a metánsulfónová kyselina (1,11 g, 11,2 mmol) boli zmiešané dohromady, čím sa vytvorila suspenzia. Suspenzia bola zahriata na 45 - 55’C a udržovaná pri tejto teplote v tomto rozmedzí počas 4 hodín a v tomto čase bola pridaná ďalšia metánsulfónová kyselina (2,2 g, 22,4 mmol) do reakčnej zmesi. Po zahrievaní ďalších 12 hodín v teplotnom rozmedzí 45 - 55°C bola reakcia dokončená. Reakčná zmes bola ochladená na 0 až 25°C, granulovaná počas ďalších 10 hodín, sfiltrovaná a vysušená za vákua pri 40 až 45’C,.čím sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (výťažok 3,76 g, 62 %).
Príklad 8
Metánsulfonátová sol trovafloxacínu (metóda B)
Metánsulfonátová sol etylesteru trovafloxacínu (50,0 g, 92,5 mmol) získaná hore bola spracovaná s tetrahydrafuránom (450 cm3), vodou (50 cm3) a metánsulfónovou kyselinou (13,4 g, 139 mmol), čím sa vytvorila suspenzia. Suspenzia reakčnej zmesi bola zahrievaná počas 4 hodín pri 70 až 80’C, potom bolo 250 cm3 rozpúšťadla odstránených destiláciou. Výsledná koncentrovaná reakčná zmes bola zriedená vodou (250 cm3), čím sa vytvoril roztok, ktorý bol zahrievaný pri 70 až 80’C počas 2 hodín až do dokončenia reakcie. Výsledný zvyšok bol granulovaný pri 20 až 25’C počas 16 hodín, sfiltrovaný a vysušený za vákua pri 30 až 50’C, čím sa získala titulná zlúčenina (výťažok 43,8 g, 92, 4 %). Titulná zlúčenina bola identická vo všetkých látkových aspektoch s trovafloxacínmezylátom získaným v príklade 5.
Boli citované početné referencie, ktorých úplné zverejnenie je tu začlenené formou odkazu.
7>í/ - *7?

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy trovafloxacínových kyselinových solí vzorca IV (IV) kde ZH je minerálna kyselina vyznačujúci sa • vzorca I tým, že sa uvedie zlúčenina kde R je C-^-Cgalkylová skupina, a kde je benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca I prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, ci”C6alkyl alebo C-^-Cgalkoxylovú skupinu, do styku so zmesou obsahujúcou minerálnu kyselinu ZH a vodu.
    . · » í c
  2. 2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že R je etyl.
  3. 3. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že minerálna kyselina sa vyberie zo skupiny za hŕňajúcej metánsulfónovú kyselinu, etánsulfónovú kyselinu, benzénsulfónovú kyselinu, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bro movodíkovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu octovú a kyselinu maleínovú.
  4. 4. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa postup vykonáva v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla.
  5. 5. Spôsob prípravy trovafloxacínovej kyselinovej soli vzorca IV kde ZH je minerálna kyselina, (IV) vyznačujúci sa tým, že sa (a) uvedie do styku, v prítomnosti terciárnej amínovej bázy, zlúčenina vzorca V (V) kde R je Cj^-Cgalkylová skupina, so zlúčeninou vzorca II
    H *
    (II) kde benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca II je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, C^-Cgalkyl alebo C-j^-Cgalkoxylovú skupinu, čím sa získa zlúčenina vzorca I (b) zlúčenina vzorca I sa uvedie do styku júcou minerálnu kyselinu ZH so zmesou obsahua vodu.
  6. 6.
    tým,
    Spôsob podlá nároku že R je etyl.
    5, v y z ú c .i
  7. 7.
    tým, s a zahŕňajúcej
    Spôsob podlá nároku že minerálna kyselina sa vyberie zo metánsulfónovú kyselinu,
    5, v y z u j skupiny etánsulfónovú kyse1inu, benzénsulfónovú kyselinu, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu octovú a kyselinu maleínovú.
  8. 8. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa t ý m, že terciárna amínová báza sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, dimetylizo propylamín, metyldibutylamín, trifenylamín, pyridín, 4-di metylaminopyridín, 2,6-lutidín, 2,4,6-kolidín a Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametyl-1,8-naftaléndiamín.
  9. 9. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že stupeň (a) postupu sa vykonáva v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla.
  10. 10. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že stupeň (b) postupu sa vykonáva v prítomnosti vodorozpustného organického rozpúšťadla.
  11. 11. Spôsob prípravy trovafloxacínovéj kyselinovej soli vzorca IV (IV) kde ZH je minerálna kyselina, vyznačujúci sa t ý m, že (a) sa uvedie do styku, za v podstate bezvodých podmienok, zlúčenina vzorca I kde R je C^-Cgalkylová skupina, a benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca I je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, Cj-Cgalkyl alebo ci~C6alkoxylovú skupinu, s minerálnou kyselinou, čím sa získa zlúčenina vzorca III (III), (b) zlúčenina vzorca III sa uvedie do styku so zmesou obsahujúcou minerálnu kyselinu ZH a vodu.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že R je etyl.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že minerálna kyselina sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej metylsulfónovú kyselinu, etánsulfónovú kyselinu,
    I benzénsulfónovú kyselinu, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu octovú a kyselinu maleínovú.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že stupeň (a) postupu sa vykonáva v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že stupeň (b) postupu sa vykonáva v prítomnosti vodorozpustného organického rozpúšťadla.
  16. 16. Zlúčenina vzorca I
    O kde R je C-L-Cgalkylová skupina, a benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca I je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, Cj^-Cgalkyl alebo Cj-Cgalkoxylovú skupinu.
  17. 17. Zlúčenina podlá nároku 16, kde R je etyl.
  18. 18. Zlúčenina podlá nároku 16, ktorou je etyl- (Ια,5α,6a)-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hex« * 3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8» naftyridín-3-karboxylát.
  19. 19. Zlúčenina vzorca II
    H (II) kde benzylidénový kruh zlúčeniny vzorca II je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zahŕňajúcim fluór, chlór, bróm, jód, C-j^-Cgalkyl alebo C^-Cgalkoxylovú skupinu.
  20. 20. Zlúčenina podlá nároku 19, ktorou je (la,5a,6a)6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hexán.
  21. 21. Zlúčenina vzorca III •co2r .ZH (III) kde R je C-^-Cgalkylová skupina a ZH je minerálna kyselina.
SK1165-99A 1998-09-03 1999-08-25 Process for the preparation of trovafloxacin salts and intermediates for the synthesis of said salts SK116599A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9894498P 1998-09-03 1998-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK116599A3 true SK116599A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=22271674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1165-99A SK116599A3 (en) 1998-09-03 1999-08-25 Process for the preparation of trovafloxacin salts and intermediates for the synthesis of said salts

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6359137B1 (sk)
EP (1) EP0989119A1 (sk)
JP (1) JP3354526B2 (sk)
KR (1) KR20000022858A (sk)
CN (1) CN1248580A (sk)
AP (1) AP1118A (sk)
AR (1) AR021475A1 (sk)
AU (1) AU761035B2 (sk)
BG (1) BG103703A (sk)
BR (1) BR9904082A (sk)
CA (1) CA2281244C (sk)
CO (1) CO5251466A1 (sk)
EA (1) EA002340B1 (sk)
EE (1) EE04118B1 (sk)
GE (1) GEP20022785B (sk)
GT (1) GT199900142A (sk)
HN (1) HN1999000141A (sk)
HR (1) HRP990274A2 (sk)
HU (1) HUP9902967A3 (sk)
ID (1) ID23718A (sk)
IL (1) IL131614A0 (sk)
IN (1) IN191583B (sk)
IS (1) IS5168A (sk)
MA (1) MA24966A1 (sk)
MY (1) MY130800A (sk)
NO (1) NO994261L (sk)
NZ (1) NZ337605A (sk)
OA (1) OA11152A (sk)
PA (1) PA8481001A1 (sk)
PE (1) PE20001026A1 (sk)
PL (1) PL335246A1 (sk)
SG (1) SG74748A1 (sk)
SK (1) SK116599A3 (sk)
SV (1) SV1999000144A (sk)
TN (1) TNSN99164A1 (sk)
TR (1) TR199902138A2 (sk)
TW (1) TW520369B (sk)
UY (1) UY25686A1 (sk)
YU (1) YU43199A (sk)
ZA (1) ZA995630B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892507B (zh) * 2015-05-26 2018-08-28 徐州天意动物药业股份有限公司 水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
RU2147303C1 (ru) * 1994-01-18 2000-04-10 Пфайзер Инк. Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
DK0789697T3 (da) * 1995-06-06 1998-10-19 Pfizer Krystalform af vandfrit 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa,]-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-d
JPH0912546A (ja) * 1995-06-23 1997-01-14 Chisso Corp アザビシクロ環化合物および製造方法
JPH0912547A (ja) * 1995-06-23 1997-01-14 Chisso Corp ニューキノロン系化合物中間体の製造方法
PL325170A1 (en) * 1995-08-29 1998-07-06 Pfizer Bipolar forms of throwaflocacin
PA8464701A1 (es) * 1998-01-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
EA002340B1 (ru) 2002-04-25
CN1248580A (zh) 2000-03-29
PA8481001A1 (es) 2000-09-29
EE9900457A (et) 2000-04-17
BG103703A (bg) 2001-08-31
IN191583B (sk) 2003-12-06
CA2281244C (en) 2003-05-20
JP3354526B2 (ja) 2002-12-09
NO994261D0 (no) 1999-09-02
AU4482699A (en) 2000-03-16
IL131614A0 (en) 2001-01-28
SG74748A1 (en) 2000-08-22
HUP9902967A2 (hu) 2000-05-28
GEP20022785B (en) 2002-09-25
BR9904082A (pt) 2000-09-12
EA199900708A2 (ru) 2000-04-24
ZA995630B (en) 2001-03-01
EP0989119A1 (en) 2000-03-29
EE04118B1 (et) 2003-08-15
YU43199A (sh) 2002-11-15
CA2281244A1 (en) 2000-03-03
ID23718A (id) 2000-05-11
NZ337605A (en) 2001-03-30
SV1999000144A (es) 2000-09-05
PL335246A1 (en) 2000-03-13
KR20000022858A (ko) 2000-04-25
OA11152A (en) 2003-04-17
TW520369B (en) 2003-02-11
HRP990274A2 (en) 2000-10-31
HUP9902967A3 (en) 2000-11-28
UY25686A1 (es) 2000-03-31
GT199900142A (es) 2001-02-15
TNSN99164A1 (fr) 2005-11-10
CO5251466A1 (es) 2003-02-28
HN1999000141A (es) 2000-06-19
TR199902138A2 (xx) 2000-04-21
IS5168A (is) 2000-03-04
JP2000086658A (ja) 2000-03-28
US6359137B1 (en) 2002-03-19
EA199900708A3 (ru) 2000-08-28
PE20001026A1 (es) 2000-10-11
MY130800A (en) 2007-07-31
AR021475A1 (es) 2002-07-24
HU9902967D0 (en) 1999-10-28
AP1118A (en) 2002-11-21
AP9901667A0 (en) 1999-12-31
AU761035B2 (en) 2003-05-29
NO994261L (no) 2000-03-06
MA24966A1 (fr) 2000-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ402790A3 (en) Azabicycloquinolinecarboxylic acid, pharmaceutical composition containing thereof, use and intermediates for preparing said compounds
SK281941B6 (sk) Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
SK404391A3 (en) 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
US6184380B1 (en) Process for preparing naphthyridones and intermediates
US5298629A (en) Intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
US6114531A (en) Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids
SK116599A3 (en) Process for the preparation of trovafloxacin salts and intermediates for the synthesis of said salts
IL112323A (en) Process and intermediates for the preparation of salts of acid 7 - (1a, 5b, 6a) - (6 - amino - 3 azabicyclo [0.1.3] - hex - 3yl) - 1 - (2, 4 - difluorophenyl) - 6 - fluorine - 4,1 - Dihydro - 4 - Oxo - 1,8 - Naphthiridine - 3 - Carboxylate
EP0812838A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
CZ312199A3 (cs) Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí
MXPA99008100A (en) Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts
JP2951726B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその合成中間体
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
US20020095043A1 (en) Process for preparing naphthyridones and intermediates
SK3899A3 (en) Process for the preparation of naphthyridones and intermediates
CZ9902648A3 (cs) Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin
WO1996011194A1 (fr) Derive d'acide pyridonecarboxylique et intermediaire servant a effectuer sa synthese
JP2888987B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体
WO1996001260A1 (fr) Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes
MXPA99007034A (en) Procedure for preparing acids quinolone and naftiridone carboxili
JPH11255744A (ja) ２，４−二置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体およびその製造中間体
CZ2000394A3 (cs) Specielní 3-azabicyklo[3.1.0]hexany, způsob jejich výroby a modifikace a jejich použití
CZ11999A3 (cs) Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty
JPH1160578A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩