JPS5849559B2 - シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ - Google Patents
シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウInfo
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１はフエニル基、又はハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオ
ロメチル基で置換されたフエニル基を、Ｒ２は低級シク
ロアルキルアルキル基又はトリフルオロエチル基を意味
する）で表わされる新規なピリドピリミジンジオン誘導
体の製造法に関するものである。
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオ
ロメチル基で置換されたフエニル基を、Ｒ２は低級シク
ロアルキルアルキル基又はトリフルオロエチル基を意味
する）で表わされる新規なピリドピリミジンジオン誘導
体の製造法に関するものである。
さらに詳細には一般式（ｎ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を有する）で表
わされる化合物に一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｘ及びＹはハロゲン原子、低級アルコキシ基、
アリールオキシ基及び含窒素異項環基を意味する）で表
わされる化合物を反応させ前記一般式（Ｉ）で表わされ
る新規なピリドピリミジンジオン誘導体を製造する方法
に関するものである。
わされる化合物に一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｘ及びＹはハロゲン原子、低級アルコキシ基、
アリールオキシ基及び含窒素異項環基を意味する）で表
わされる化合物を反応させ前記一般式（Ｉ）で表わされ
る新規なピリドピリミジンジオン誘導体を製造する方法
に関するものである。
前記一般式（Ｉ）及び（ｎ）におげるＲ１及びＲ２に就
いて更に説明すると、Ｒ１ はフエニル基、及び塩素、
臭素、弗素、沃素等の・・ロゲン原子、）メチル、エチ
ル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級ア
ルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基等が任
意の位置に１〜２個置換したフエニル基を表わす。
いて更に説明すると、Ｒ１ はフエニル基、及び塩素、
臭素、弗素、沃素等の・・ロゲン原子、）メチル、エチ
ル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級ア
ルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基等が任
意の位置に１〜２個置換したフエニル基を表わす。
Ｒ２の低級シクロアルキルアルキル基はシクロプロビル
メチル、シクロプロビルエチル、シクロブチルメチル、
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル及びシクロ
ヘキシルメチル等を表わす。
メチル、シクロプロビルエチル、シクロブチルメチル、
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル及びシクロ
ヘキシルメチル等を表わす。
又、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は具体的には
ホスゲン、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロ
ルギ酸フエニル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル及び１・
１′一力ルポニルジイミダゾール等を表わす。
ホスゲン、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロ
ルギ酸フエニル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル及び１・
１′一力ルポニルジイミダゾール等を表わす。
出発原料である２−アミノニコチン酸アミド誘導体は例
えば、２−アミンニコチン酸クロライド誘導体にアミン
類を反応させることによって好収量で得られるが、この
方法に限定されるものではない。
えば、２−アミンニコチン酸クロライド誘導体にアミン
類を反応させることによって好収量で得られるが、この
方法に限定されるものではない。
本発明の方法を反応式で示せば次の通りである。
本反応は一般にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン等の有機溶媒中で行なわれるが、金属ナトリウム、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエチ
ラート等の金属化合物、トリアルキルアミン等の有機塩
基及び水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等の無機塩基の存
在下で行なうのが好ましく、特に上記金属化合物を使用
すると極めて好収量で目的化合物を得ることができる。
ラン等の有機溶媒中で行なわれるが、金属ナトリウム、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエチ
ラート等の金属化合物、トリアルキルアミン等の有機塩
基及び水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等の無機塩基の存
在下で行なうのが好ましく、特に上記金属化合物を使用
すると極めて好収量で目的化合物を得ることができる。
反応温度は特に限定されず常温、加熱のいずれでもよい
が好ましくは５０〜１２０℃に加熱すると反応時間を短
縮することができる。
が好ましくは５０〜１２０℃に加熱すると反応時間を短
縮することができる。
生成した反応混合物はこれより溶媒を留去し、残渣をメ
タノール等の溶媒を用いて再結晶することによって精製
することができる。
タノール等の溶媒を用いて再結晶することによって精製
することができる。
本発明によって得られた化合物は文献未載の新規化合物
であり、顕著な抗炎症作用、鎮痛作用及び中枢神経抑制
作用を有しており医薬品として産業上有用な化合物であ
る。
であり、顕著な抗炎症作用、鎮痛作用及び中枢神経抑制
作用を有しており医薬品として産業上有用な化合物であ
る。
以下に、そのことを薬理試験において立証する。
試験方法
（１）急性毒性試験
本発明によって得られた化合物及び比較薬（以下、被験
化合物という）は０．５％ＣＭＣ生理食塩水溶液（以下
、０．５％ＣＭＣ ｓａｌｉｎｅ という）に懸濁し、ｄｄ系雄性マウス
（体重１６〜２４１）に腹腔内投与した。
化合物という）は０．５％ＣＭＣ生理食塩水溶液（以下
、０．５％ＣＭＣ ｓａｌｉｎｅ という）に懸濁し、ｄｄ系雄性マウス
（体重１６〜２４１）に腹腔内投与した。
その致死濃度は、被験化合物投与２４時間後における動
物の死亡の有無から評価した。
物の死亡の有無から評価した。
（２）中枢神経抑制作用試験
被験化合物は０．５％ＣＭＣ−ｓａｌｉｎｅに懸濁し７
、ｄｄ系雄性マウス（体重１６〜２４ｔ）に腹腔内投与
し、正向反射の消失を観察した。
、ｄｄ系雄性マウス（体重１６〜２４ｔ）に腹腔内投与
し、正向反射の消失を観察した。
正向反射の消失が発現する用量は以下の評価法で示す。
１０００■／ｋｙ以上：
１０００〜３００η／ｋｇ：±
３００〜１００＃；Ｉ／ｋｇ：＋
１００〜 ３０■／ｋｇ：＋＋
３０ｒＩＴＪ？／ｋｇ以下：＋＋＋
（３）抗炎症作用試験
体重１００〜１５０グのウイスター系雄性ラットを１群
５匹として用い、０．５％ＣＭＣ一ｓａｌｉｎｅ に
溶解した被験化合物を経口投与した。
５匹として用い、０．５％ＣＭＣ一ｓａｌｉｎｅ に
溶解した被験化合物を経口投与した。
経口投与３０分後に注射用蒸留水に溶解した０．５％〜
１．０％のカラゲニンを後肢足踏に皮下注射した。
１．０％のカラゲニンを後肢足踏に皮下注射した。
カラゲニン投与３時間後、カラゲニン誘発浮腫を溶積法
にて測定し、被験化合物の抑制率を対照群の浮腫率から
算出した。
にて測定し、被験化合物の抑制率を対照群の浮腫率から
算出した。
叫ト 抑制率の表示は以下の通りである。
抑制率
１５％以下：±
１６〜３０％：＋
３１〜４５％：＋＋
４６％以上：＋＋＋
（４）鎮痛作用試験
被験化合物は０．５％Ｃ Ｍ Ｃ−ｓａｌ ｉｎｅ に
懸濁し、ｄｄ系雄性マウス（体重１８〜２０グ）に経口
投与した。
懸濁し、ｄｄ系雄性マウス（体重１８〜２０グ）に経口
投与した。
投与１時間後、０．６％酢酸溶液を体重１（Ｄｉ’当り
０． １ ｍｌとなるように腹腔内投与した。
０． １ ｍｌとなるように腹腔内投与した。
苦悶症状（ ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏ ｍｅ
）を酢酸溶液投与後１０分から３０分間観察した。
）を酢酸溶液投与後１０分から３０分間観察した。
被験化合物の抑制率は対照群に対する抑制率として表わ
した。
した。
抑制率の表示は以下の通りである。
抑制率
２５％以下：±
２６〜５０％：＋
５１〜７５％：＋＋
７６％以上：＋＋＋
以上の各試験結果を表１に示す。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 １
２−（ ｍ − ｝リフルオロメチルアニリノ）ニコチ
ン酸シクロプロビルメチルアミド３．４クとテトラヒド
ロフラン２５ｍｌの溶液に５０％水素化ナトリウム０．
５Ｓ’を加え室温で１５分間攪拌した。
ン酸シクロプロビルメチルアミド３．４クとテトラヒド
ロフラン２５ｍｌの溶液に５０％水素化ナトリウム０．
５Ｓ’を加え室温で１５分間攪拌した。
次にクロル炭酸エチル３．２２を冷却下に滴下し、その
後室温にてｌ時間放置し、次いで２時間還流煮沸した。
後室温にてｌ時間放置し、次いで２時間還流煮沸した。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に水を加え析出
した結晶をエーテルと石油エーテルの混合溶媒より再結
晶して、無色針状晶の１（ｍ−｝’Ｊフルオロメチルフ
エニル）−３−シクロプロビルメチルピリド〔２・３−
ｄ〕ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ）一ジオン２．９
グを得た。
した結晶をエーテルと石油エーテルの混合溶媒より再結
晶して、無色針状晶の１（ｍ−｝’Ｊフルオロメチルフ
エニル）−３−シクロプロビルメチルピリド〔２・３−
ｄ〕ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ）一ジオン２．９
グを得た。
この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。
融点 １４９〜１５０℃
元素分析値 Ｃ１８ Ｈ１４ Ｆ３Ｎ３ ０２理論値
Ｃ：５９．８３ Ｈ：３．９１Ｎ：１１．６３ 実測値 Ｃ：５９．６９ Ｈ：３．８８Ｎ：１１．７
２ 実施例 ２ ２ − （ ｍ − クロロアニリノ）ニコチン酸−２
・２・２−トリフルオロエチルアミド３．３クとテトラ
ヒドロフラン２５ｍｌの溶液に約５０％水素化ナトリウ
ム１．０１を加え室温で３０分間攪拌した。
Ｃ：５９．８３ Ｈ：３．９１Ｎ：１１．６３ 実測値 Ｃ：５９．６９ Ｈ：３．８８Ｎ：１１．７
２ 実施例 ２ ２ − （ ｍ − クロロアニリノ）ニコチン酸−２
・２・２−トリフルオロエチルアミド３．３クとテトラ
ヒドロフラン２５ｍｌの溶液に約５０％水素化ナトリウ
ム１．０１を加え室温で３０分間攪拌した。
次に３０％ホスゲンートルエン溶液１６Ｓ’を冷却下徐
々に滴下した。
々に滴下した。
滴下後室温で１時間攪拌し、次いで還流下に２時間反応
させた。
させた。
反応終了後、溶媒を減圧下に留去し残渣に水を加え析出
した結晶をエーテルより再結晶して、無色針状晶の１（
ｍ−クロロフエニル）−３−（２・２・２−トリフルオ
ロエチル）ピリド〔２・３−ｄ）ピリミジンー２・４（
ＩＨ・３Ｈ）一ジオン３．０グを得た。
した結晶をエーテルより再結晶して、無色針状晶の１（
ｍ−クロロフエニル）−３−（２・２・２−トリフルオ
ロエチル）ピリド〔２・３−ｄ）ピリミジンー２・４（
ＩＨ・３Ｈ）一ジオン３．０グを得た。
この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。
融点 １９２〜１９３゜Ｃ
元素分析値 Ｃ １５ Ｈ９ Ｃ Ｉ Ｆ ｓ Ｎｓ
０ ２理論値 Ｃ：５０．６５ Ｈ：２．５５Ｎ：１
１．８１ 実測値 Ｃ：５０．５８ Ｈ：２．５４Ｎ：１１．７
９ 実施例 ３ ２ − （ ｍ−フロモアニリノ）ニコチン酸シクロプ
ロビルメチルアミド３，３クと乾燥ジグリム２０ｍｌの
溶液に５０％水素化ナトリウム０．６？と炭酸ジエチル
５．９１を加え還流下１２時間反応させた。
０ ２理論値 Ｃ：５０．６５ Ｈ：２．５５Ｎ：１
１．８１ 実測値 Ｃ：５０．５８ Ｈ：２．５４Ｎ：１１．７
９ 実施例 ３ ２ − （ ｍ−フロモアニリノ）ニコチン酸シクロプ
ロビルメチルアミド３，３クと乾燥ジグリム２０ｍｌの
溶液に５０％水素化ナトリウム０．６？と炭酸ジエチル
５．９１を加え還流下１２時間反応させた。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に水を加え析出
した結晶をメタノールより再結晶して、無色針状晶の１
−（ｍ−プロモフエニル）−３−シクロプロビルメチル
ピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ
）一ジオン２．９ｔ？を得た。
した結晶をメタノールより再結晶して、無色針状晶の１
−（ｍ−プロモフエニル）−３−シクロプロビルメチル
ピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４（ＩＨ・３Ｈ
）一ジオン２．９ｔ？を得た。
この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。
融点 １６５〜１６６℃
元素分析値 Ｃ Ｉ ７ Ｈｌ ４ Ｂ ｒＮ３ ０２
理論値 Ｃ二５４．８５ Ｈ：３．７９Ｎ：１１．２
９ 実測値 Ｃ： ５ ５．０６ Ｈ： ３．８３Ｎ：１
１．１５ 実施例 ４ 月？−
（ｍ−フルオロアニリノ）ニコチン酸シクロプロビルメ
チルアミド２．８クをテトラヒドロフラン５Ｑｍ７に溶
解後、５０％水素化ナトリウム１１と１・１′一カルポ
ニルジイミダゾール４．９１を加え室温で１時間攪拌し
、次いで還流下に５時間反応させた。
理論値 Ｃ二５４．８５ Ｈ：３．７９Ｎ：１１．２
９ 実測値 Ｃ： ５ ５．０６ Ｈ： ３．８３Ｎ：１
１．１５ 実施例 ４ 月？−
（ｍ−フルオロアニリノ）ニコチン酸シクロプロビルメ
チルアミド２．８クをテトラヒドロフラン５Ｑｍ７に溶
解後、５０％水素化ナトリウム１１と１・１′一カルポ
ニルジイミダゾール４．９１を加え室温で１時間攪拌し
、次いで還流下に５時間反応させた。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に氷水を加え析
出した結晶をメタノールより再結晶して、無色針状晶の
１−（ｍ−フルオロフエニ／Ｌ／ ） −３−シクロプ
ロビルメチルピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４
（ＩＨ・３Ｈ）一ジオン２，５グを得た。
出した結晶をメタノールより再結晶して、無色針状晶の
１−（ｍ−フルオロフエニ／Ｌ／ ） −３−シクロプ
ロビルメチルピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４
（ＩＨ・３Ｈ）一ジオン２，５グを得た。
この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。
融点 ２０２〜２０３℃
元素分析値 Ｃ１Ｈ１４ＦＮ３０２
理論値 Ｃ：６５．５８ Ｈ：４．５３Ｎ：１３．５
０ 実測値 Ｃ：６５．４７ Ｈ：４．６０Ｎ：１３．４
７ 実施例 ５〜２６ 実施例１〜４の方法に準じて次表に示す化合物を好収率
で得た。
０ 実測値 Ｃ：６５．４７ Ｈ：４．６０Ｎ：１３．４
７ 実施例 ５〜２６ 実施例１〜４の方法に準じて次表に示す化合物を好収率
で得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒ１はフエニル基、又はハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はトリフルオ
ロメチル基で置換されたフエニル基を Ｒ２は低級シク
ロアルキルアルキル基又はトリフルオロエチル基を意味
する）で表わされる化合物に一般式 （式中、Ｘ及びＹはハロゲン原子、低級アルコキシ基、
アリールオキシ基又は含窒素異項環基な意味する）で表
わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を有する）で表
わされる新規なピリドピリミジンジオン誘導体の製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49020905A JPS5849559B2 (ja) | 1974-02-19 | 1974-02-19 | シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49020905A JPS5849559B2 (ja) | 1974-02-19 | 1974-02-19 | シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50116492A JPS50116492A (ja) | 1975-09-11 |
| JPS5849559B2 true JPS5849559B2 (ja) | 1983-11-05 |
Family
ID=12040234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49020905A Expired JPS5849559B2 (ja) | 1974-02-19 | 1974-02-19 | シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5849559B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6364536A (ja) * | 1986-09-04 | 1988-03-23 | Shibaura Eng Works Co Ltd | 電動機 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX7829A (es) * | 1986-08-21 | 1993-08-01 | Pfizer | Quinazolindionas y piridopirimindionas y procedimiento para su preparacion |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50100083A (ja) * | 1973-12-27 | 1975-08-08 | ||
| JPS5648514A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-01 | Shimadzu Corp | Flowing direction deciding circuit of electromagnetic flowmeter |
-
1974
- 1974-02-19 JP JP49020905A patent/JPS5849559B2/ja not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50100083A (ja) * | 1973-12-27 | 1975-08-08 | ||
| JPS5648514A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-01 | Shimadzu Corp | Flowing direction deciding circuit of electromagnetic flowmeter |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6364536A (ja) * | 1986-09-04 | 1988-03-23 | Shibaura Eng Works Co Ltd | 電動機 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50116492A (ja) | 1975-09-11 |
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