JPS6094973A - ベンゾオキサゾロン誘導体、その製造法ならびにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発８１１は新規ベンゾオキサシロン誘導体に関する
。さらに詳細には、この発明は抗炎症作用および抗血栓
症作用を有する新規ベンゾオキサシロン誘導体、その製
造法ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、抗炎症剤寸たは抗
血栓症剤のような医薬として有用な新規ベンゾオキサシ
ロン誘導体を提供することである。

この発’１ＥＩＯ別の目的は、前記ベンゾオキサシロン
誘導体の製造法を提供することである。

この発り−１のさらにもう一つの目的は、有効成分とし
て１］「Ｉ記ペンゾオキザゾロン誘導体を含イ１する医
薬組成物、を提供することである。

１問題点を解決するだめの手段」 目的とするベンゾオキサシロン誘導体は新規であり、次
の一般式（１）で示すことかできる。

（式中、Ｒ１は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル基、 Ｒ２はハロゲンをそれぞれ意味する）。

この発明によれば、新規ベンゾオキサシロン誘導体（Ｉ
）は、次の反応式で示される方法により製造することが
できる。

製造法 （１１） まだはその塩 １シーＰ１−Ｉｒトじ娑−にｒｓ＄ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、 ＺおよびＺ′はそれぞれ脱離基を意味する）。

弐（ＩＩ）で示されるこの発明の原料化合物およびその
塩は新規化合物であり、次の方法で製造することができ
る。

（１１’）　、　（ｖ）　（Ｖｌｌ （Ｖｌ）　（Ｖｌ） 原料化合物の製造法３ 備）（Ｕ） まだはその塩 （式中、Ｒ１およびＲ２は市と回じ意味であり、Ｒ３は
低級アルギル基、 Ｒ４は酸残基を意味する）。

この明細書の以」二および以下の記載において、この発
Ｆ！１１の範囲内に包含される種々の定義の適切な例お
よび説ＩＪ１を以下詳細に述べる。

１−低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６
個を有する基を意味するものとする。

好適な１低級アルキル基」は炭素原子１〜６個を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチル、ペンチル、ヘギシル等、好捷しくは炭素
原子１〜４個を有するものが挙げられる。

好適な「アリール基」としては、フェニル、トリル、キ
シリル、メシチル、クメニル等が挙げられ、これらの「
アリール基」は例えばフッ素、塩素、臭素捷たはヨウ素
等のハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、第三級ブトキシ等の低級アルコキシ
基等のような適当な置換基を有していてもよい。

「Ｚおよびｚ／ｊの「脱離基」の好適な例としては、例
えばフッ素、塩素、臭素まだはヨウ素等のハロゲン、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、第三級ブトキシ等の低級アルコキシ・基、例えばトリ
クロロメトキシ、トリクロロエトキシ、２，２．．２−
トリクロロエトキシ、２、２．２−　）リクロロ第三級
ブトキシ等のトリハロ（低級）アルコキシ基、アミン基
、イミダゾリル基等のようなものが挙げられる。

「酸残基」の好適な例としては、ハロゲン、例えばスル
ホニルオキシ（例えばメシルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ等）
等のアシルオキシ基等のようなものが挙げられる。

好適な［ハロゲン−１としては、塩素、臭素、フッ素お
よびヨウ素が挙げられる。

目的化合物（１）の好適な塩は常用の無毒性塩であり、
例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨク化水素酸塩、チオシアン酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

目的化合物（１）の好捷しい実施態様は下記のとおりで
ある。

１７１の好ましい実施態様はハロゲンを有していてもよ
いアリール基、さらに好ましくはハロゲンを有していて
もよいフェニル基、 Ｒ２の好ましい実施態様はハロゲンである。

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。

製造法 目的化合物（Ｉｌまたはその塩は、化合物（［１１まだ
はその塩を化合物０１１）と反応させることにより製造
することができる。

化合物（叩の好適な例としては、ホスゲン、フッ化カル
ボニル、ジメチル炭酸、ジエチル炭酸、クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸トリクロロメチル、
クロロギ酸−２，２，２−トリクロロエチル、尿素、Ｎ
、Ｎ−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。

この反応は通常塩基の存在下に行なわれる。

好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ士金属水酸化物
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
のアルカリ土金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩
、例えばリン酸マグネシクム、リン酸力ルシクム等のア
ルカリ土金属リン酸塩、例えばリン酸−水素二ナトリウ
ム、リン酸水素二カリクム等のアルカリ金属リン酸水素
塩等のような無機塩基、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、ピペ
リジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルのよう
なイ〕機塩ノ１（か挙げられる。

この反応は通ｍｆ！！’ｌ酸エチル、アセトン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンのような溶
媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる溶媒中でも反応を行なうことが
できる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温、加温
Ｔ１だは加熱下に反応が行なわれる。

尿素を試薬として使用する場合には、通常は無溶媒で加
熱下に反応が行なわれる。

化合物（ｉｌｌの好適な塩としては、目的化合物（１）
について例示したものが挙げられる。

原料化合物の製造法を以下詳細に説明する。

原料化合物の製造法１ 化合物（Ｖｌｌは化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応
させることにより製造することができる。

この反応は通常塩基の存在下に行なわれる。

好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えばす）　ＩＪクムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属
水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ土金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩
、例えば酢酸すｌ−　ＩＪクム、酢酸カリウム等のアル
カリ金属酢酸塩、例えばリン酸マグネシクム、リン酸力
ルシクム等のアルカリ土金属リン酸塩、例えばリン酸水
素二ナトリウム、リン酸水素二カリクム等のアルカリ金
属リン酸水素塩等のような無機塩基、および例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等のような有機塩基が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような常用の溶媒中で行なわれるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行なうことができる。これらの
溶媒中、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。

使用する塩基が、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ
金属水素化物または、例えばナトリウムエトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシドである場合には、この反応は通
常、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメ
タン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびピリジンのような溶媒中、ま
たはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温、加温
下または加熱下に反応が行なわれる。

化合物（ｖＩｌ）は化合物（Ｖｌｌを脱アルキル化反応
に付すことにより製造することができる。

この反応に使用する好適な試薬としては、例えば三臭化
ホウ素等のハロゲン化ボク素、例えば臭化水素、ヨク化
水素等のハロゲン化水素等のようなルイス酸のような試
薬が挙げられる。

この反応は通常、ジクロロメタン、クロロホルム、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
、酢酸、無水酢酸等のような溶媒中で行なわれる。

ルイス酸を使用する場合、ジクロロメタン、クロロホル
ム、エーテル等のような非プロトン性溶媒を使用するの
が好捷しい。

反応温度は特に限定されず、冷却下、常温、加温Ｔ１た
け加熱下に反応が行なわれる。

原料化合物の製造法３ 化合物（１１はたはその塩は化合物（Ｖｌを還元反応に
伺すことにより製３行することができる。

この反応には、（１）アルカリ金属亜硫酸水素塩（例え
ば亜硫酸水素す）　ＩＪクム）またはアルカリ金属硫化
物（例えば硫化ナトリウム）およびアンモニア水の組合
わせ、（２）金属と有機酸との組合わせ、（３）接触還
元を使用する還元が含まれる。

アルカリ金属１１ｉ硫酸水素塩またはアルカリ金属稙、
化物とアンモニア水との組合わせを使用する場合には、
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコールのような溶媒中で行なわれるが反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反
応を行なうことができる。

金属と有機酸との組合わせを使用する場合、好適な金属
としては鉄、亜鉛等のような金属が挙げられ、好適な有
機酸としてはギ酸、酢酸等のような酸が挙げられる。

接触還元を使用する場合、好ＪＩｇｉな触媒としては例
えば酸化白金勢の白金金属触媒、例えばパラジウム−炭
素等のパラジクム金属触媒等が挙けられ、好適な溶媒と
しては例えはメタノール、エタノール等のアルコール、
酢酸、ジオキサン、シクロヘキサン、水、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のようなこの反応に通常使用される溶媒が挙げられる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩としては、目的化合物（Ｉ）
について例示したような塩を挙げることができる。

この発明の目的化合物（１）は新規化合物であり、抗炎
症作用および抗血栓症作用を有する。

治療用として、この発明の化合物は、経口投与、非経口
投与または外用投与に適した有機または無機の固体状ま
たは液状の賦形剤のような医薬として許容される担体と
混合して、該化合物を有効成分として含イ°１−ノーる
医薬製剤の形で使用することができる。医薬１ｊｐＪ剤
はカプセル、錠剤、糖衣錠、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン等であってもよい。所望に応じて一１ユ記製剤中に助
剤、安定剤、湿潤剤捷たけ乳化前、緩衝液およびその他
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与１旧ま患者の年齢と症状とによって変化す
るが、この発明の化合物を、平均１回投与昂約ｌ　Ｑ　
ｍｇ、５０　ｎｌｑ、１００　ｍｆｌ、２５０　ｍｆｌ
、５００ｍｇおよび１０００　ｔｎｆ／投与すれば、炎
症まだは血栓症の治療にイ」効である。一般的には、１
日当り１ｍｙ／個体〜約（ｉ　０００　ｎ”１７個体ま
たはそれ以」二投与してもよい。

１発明の効果」 目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、目的化合物（
Ｉ）の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。

（Ｉｌ試験化合物 化合物Ａ：５−クロロ−６−７エノキシー２−ベンゾオ
キサシロン 化合物Ｂ：５−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）
−２−ベンゾオキサシロン ［０１試　験、アルザス型足浮腫 １、試験法 体重約２００ｙのスプラーギュ・ドーリ−系雄性ラット
を５匹一群として使用した。

卵白アルブミン（０，！１１１ｇ／ラット）の静脈内注
射および抗卵白アルブミン血？ＦＪ　（０，１ｍｅ　／
ラット）の顕部皮下性別によりアルザス型足浮１重を作
成した。試験薬物をメチルセルロースに懸濁し、上記抗
原および抗体の投与６０分前に経口投与した。

腓骨外果の直上まで浸漬する水置換法によりプレチスモ
計（ニーゴー・バシル社製）を用いて足容積を測定した
。抗原および抗体の投与前と投与１時間後および３時間
後の足容積の差を浮腫容積と見なした。試験結果をスチ
ューデンｌ−を一検定により解析した。

２、試験結果 「実施例」 以下この発Ｉ３１］を製造例および実施例に従って説り
］する。

製造例１ フェノール（８６３ｍｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１８，５ｍｅ　）溶液に、カリウム第三級ブト
キシド（１，０３Ｆ）および４，５−ジクロロ−２−ニ
トロアニソール（１，８５１／）を順次５°Ｃて加える
。加え終った後、混合物の温度を常温に上昇させ、２回
間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との混合物中に注ぐ。

水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整する。４１機層を分取し
て６Ｎ塩酸で６回、次いで水で洗浄し、乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。

残渣をシリカゲル（８０ｆ　）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼンで溶出、精製して、４−
クロロ−２−ニトロ−５−フェノキシアニソール（２，
：３３ｙ）を油状物として得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：　３，８０（３Ｈ＋　
ｓ）＋　６．９２（ＩＨｌｓ）。

８．２５（ＩＨ，ｓ）、７．０　７．７０（５Ｈ，ｍ）
製造例２ ４−１０ロー２−二トロー５−フェノキシアニソール（
２，５５Ｐ）のジクロロメタン（３０ｍｅ　）溶液に三
臭化ホク素（４，５７ｙ）を５°Ｃて一挙に加える。同
温で半時間撹拌後、これに６Ｎ塩酸を加える。有機層を
６Ｎ塩酸で３回、水、塩化ナトリクム水溶液で順次洗浄
し、乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。残渣をｎ−ヘ
キサンから結晶化させて、４−クロロ−２−ニトロ−５
−フェノキシフェノール（２，Ｏｙ）を結晶として得る
。

ｎｌ＋　ｌｌ）、１１２　ｔｏ　１１４°ＣＩＲ（ヌジ
ョール）　：　１６１０．　１５７α　１５２０ｃｍ−
’製造例３ ４−クロロ−２−ニトロ−５−フェノキシフェノ−＃（
１，９０ｐ）（７）ジオキサン（３８〃Ｉｅ）および酢
酸（３，５ｍｅ　）混合溶液に、１０％バラジクムー炭
素（０，２９！１７）を加える。混合物を水素雰囲気中
大気１下下、２時間接触還元に付す。触媒を反応混合物
から１去し、ｖ液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をジ
イソプロピルエーテルから固化することにより、２−ア
ミノ−４−クロロ−５−フェノキシフェノール（ｏ、　
ｓ　７７　ｍｙ　）ｔ［ル。

ｍ、ｐ、１．２５　ｔｏ、１３０°Ｃ（分解）工Ｒ（ヌ
ジョール）：　１６３０．　１５９０ｃｍ’−’製造例
４ 製造例１と同様にして、４−クロロ−５−（２−クロロ
フェノキシ）−２−ニトロアニソールを得る。

ｍ、　ｐ、（ｉ　Ｉ）　ｔｏ　６１　”ＣＩＲ（ヌジョ
ール）：　ＩＧＩ（１，１５９０，１５７０，１５１０
ｃ〃ｒ１製造例５ 製造例２と同様にして、４−クロロ−５−（２−クロロ
フェノキシ）−２−二トロフェノールを得る。

ｍ、ｐ、　９３　ｔｏ　９５°Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：　１６２０．　１，５８０．　１
５７０．　１５３０ｃＩｎ製造例６ 製造例３と同様にして、２−アミノ−４−クロロ−ｊ−
（２−クロロフェノキシ）フェノールを得る。

ｍ、ｐ、　１２５　ｔｏ　１３０°Ｃ（分解）ＩＲ（ヌ
ジョール）：　３３８０．　３３００．　２６００．’
１５９０ｃｍ’実施例１ ２−アミノ−４−クロロ−５−フェノキシフェノール（
１，１１ｐ　）および酢酸ナトリウム（０，７７３ｍｇ
　）の乾燥酢酸エチル（３１ｍｅ　）中混合溶液に、ク
ロロギ酸トリクロロメチル（０，２８ｍｅ　）の乾燥酢
酸エチル（５ｍｅ　）溶液を常温で半時間かけて滴下す
る。混合物を同温で４０分間撹拌し、次いでｉｏ分間還
流する。この混合物を水浴中で冷却して、これに水を加
える。有機層を分取し、６Ｎ塩酸で６回、水で２回順次
洗浄し、乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化させて、５−クロロ−６
−フェノキシ−２−ベンゾオキサシロン（０，５４ｙ）
を得る。

ｍ、ｐ、２５（ｌ　ｔｏ　２５３°Ｃ Ｊ１１（ヌジョール）：　３２００．　１７９０．　１
７６０．　１６２０ｃｍ−１実施例２ 実施例１と同様にして、５−クロロ−６−（２−クロロ
フエツ八−シ）−２−ベンゾオキサソ゛ロンを得る。

ｍ、’ｐ、　Ｉ　６１　ｔｏ　１６３°ＣＩＲ（、（シ
ロール）：　３１２０．　３０５０．１７７０．　１６
２０゜１５９０ｃｍ−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式： （式中、Ｒ１は適当なｌＩｆ換基撚糸していてもよいア
   リール基、 Ｒ２はハロゲンをそれぞれ意味する） で示される化合物およびその塩。 ２）　Ｒ’がハロゲンを有していてもよいアリール基で
   ある幅計請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ１がハロゲンを有していてもよいフェニル基であ
   る特Ｗ１°請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）５−クロロ−６−７エノキシー２−ベンゾオキサシ
   ロンおよび ５−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−２−ベン
   ゾオキサシロンよ６なる化合物１１１より選択された特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５）一般式： （式中、Ｒ］は適当な置換基を有していてもよいアリー
   ル基、 Ｒ２はハロゲンをそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩を、式：（式中、Ｚおよ
   びＺＩはそれぞれ脱離、基を意味する）で示される化合
   物と反応させて、一般式：（式中、Ｒ’およびＲ２はそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物剤たはその塩を
   得ることを特徴とするベンゾオキサシロン誘導体の製造
   法。 ６）一般式： （式中、Ｒ１は適当な１１ｑ換基をイ１していてもよい
   アリール基、 Ｒ２はハロゲンをそれぞれ意味する） で示される化合物およびその塩。 ７）一般式： （式中、Ｒ１は適当な置換基を有していてもよいアリー
   ル基、 Ｒ２はハロゲンをそれぞれ意味する） で示される化合物剤たはその塩を有効成分とする抗炎症
   剤または抗血栓症剤。