JPS582952B2 - シンキナピリド （２ ３−ｄ） ピリミジンチオンユウドウタイ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒｌぱ（１）フエニル基、又は（２）ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又
はトリフルオロメチル基で置換されたフエニル基を、Ｒ
２は（１）低級アルキル基で置換されたフエニル基を、
Ｒ２は（１）低級アルキル基、（２）ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、ビニルオキシ基、シクロアルキル基又はフ
エニル基で置換された低級アルキル基、（３）アルケニ
ル基、又は（４）アルキニル基を表わす）で表わされる
新規なピリド〔２．３−ｄ）ピリミジンチオン誘導体の
製造法に関するものである。

さらに詳しくは一般式（ｎ） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、Ｘは低級アルコ
キシ基及びアミン基を表わす）で表わされる化合物に一
般式印 Ｒ２ＮＣＳ （■） （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）で表わされる
インチオシアネート類を反応させることを特徴とする一
般式（Ｉ）で表わされる化合物か製造する方法に関する
ものである。

前記一般式（Ｉ），（■）及び（■）におけるＲ’，Ｘ
及びＲ２を具体的に説明すると、Ｒ１はフエニル基及び
塩素、臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子、メチル、エ
チル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級
アルコキシ基、ニトロ基、又はトリフルオロメチル基等
を任意の位置に１〜２個置換したフエニル基を表わす。

更にＸの低級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ等の低級アルコキシ基を、アミン基はメチルアミ
ン、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミン、イソプロピル
アミン、ｎ−プチルアミノ等の低級アルキルアミノ基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、ビニル
オキシ基、アミン基及びアリール基等で置換された低級
アルキルアミノ基及びアリルアミノ、３−メチルアリル
アミノ、３，３−ジメチルアリルアミノ、プロパルギル
アミノ等の不飽和アルキルアミノ基を表わす。

又、Ｒ２の低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロ
ビル、イソブロビル、ｎ−ブチル、イソブチル等の低級
アルキル基を、置換された低級アルキル基はハロゲン原
子、アルコキシ基、アセトキシ基、ビニルオキシ基、シ
クロアルキル基又はフエニル基で置換された低級アルキ
ル基又はフエニル基で置換された低級アルキル基を、ア
ルケニル基はアリル、２−メチルアリル等を、アルキニ
ル基はプロパルギル等を表わす。

本発明の方法を反応式で示せば次の通シである。

本発明における反応は一般にテトラヒド口フラン、ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、ジグリム、ベンゼン、
トルエン、キシレン、アルコール等の不活性溶媒中で行
なわれるが、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコラート
等のアルカリ金属及び金属化合物の存在下で行なうと好
収量で目的化合物を得ることができる。

本発明によって得られた化合物はいずれも文献未載の新
規化合物であり、且つ顕著な鎮痛作用、抗炎症作用及び
中枢神経抑制作用を有し医薬部として産業上有用な化合
物である。

以下に、そのことを薬理試験において立証する。

試験方法 （１）中枢神経抑制作用試験 被験化合物は０．５％ＣＭＣ−ｓａｌｉｎｅに懸濁し、
ｄｄ系雄性マウス（体重１６〜２４ｇ）に腹腔内投与し
、正向反射の消失を観察した。

正向反射の消失が発現する用量は以下の評価法で示す。

１０００■／ｋｇ以上 ：一 １０００〜３００ｍｇ／ｋｇ：± ３００〜１００ｍ９／ｋｇ：＋ １００〜３０ｍｇ／ｋｇ：＋＋ ３０〜１０ ｍ９／ｋｇ：＋＋＋ １０■／ｋ９以下：＋＋＋＋ （２）抗炎症作用試験 体重１００〜１５０ｇのウイスター系雄性ラットを１群
５匹として用い、０．５％ＣＭＣ一ｓａｌｉｎｅに溶解
した被験化合物を経口投与した。

経口投与３０分後に注射用蒸留水に溶解した０．５％〜
１．０％のカラゲニンを後肢足蹠に皮下注射した。

カラゲニン投与３時間後、カラゲニン誘発浮腫を溶積法
にて測定し、被験化合物の抑制率を対照群の浮腫率から
算出した。

抑制率の表示は以下の通りである。

抑制率 １５％以下 １６〜３０％：＋ ３１〜４５％：十＋ ４６〜６０％：＋＋＋ ６０％以上：＋＋＋＋ （３）鎮痛作用試験 被験化合物は０．５％ＣＭＣ−ｓａｌｉｎｅに懸濁し、
ｄｄ系雄性マウス（体重１８〜２０ｇ）に経口投与した
。

投与１時間後、０．６％酢酸溶液を体重１０ｇ当り０．
１ｍとなるように腹腔内投与した。

苦悶症状（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を酢
酸溶液投与後１０分から３０分間観察した。

そして、５０％鎮痛量（ＥＤ５ｏ）及びその９５％信頼
限界を求めた。

以上の各試験結表を表１に示す。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例１ ２−（ｍ−クロロアニリノ）ニコチン酸エチルエステル
２．８ｇと乾燥テトラヒド口７ラン２５ｍｌの溶液に５
０％水素化ナトリウム０．６．！？を加え室温で３０分
間攪拌後、エチルイソチオシアネート１．１ｇを加え３
時間還流せしめた。

反応後、減圧下溶媒を濃縮しシリカゲルカラムに吸着さ
せクロロホルムで溶出して分離精製し、メタノールより
再結晶して、無色プリズム晶の１−（ｍ−クロロフエニ
ル）−３−エチル−２ −チオ−４−オキソ−１．２，
３．４−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ）］ピリミジ
ン１．９ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点 ２１５〜２１５℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３０Ｓ 理論値 Ｃ：５６．６９ Ｈ：３．８１ Ｎ：１３．２
２実測値 Ｃ：５６．６５ Ｈ：３．８３ Ｎ：１３．
１８実施例２ ２−（ｍ−トリフルオロメチルアニリノ）ニコチン酸エ
チルエステル３．１ｇと乾燥テトラヒド口フラン２５ｍ
の溶液にナトリウムアミド０．４７ｇを加え室温で１時
間攪拌後、メチルインチオシアネート０．９ｇを加え５
時間還流せしめた。

反応後、減圧下溶媒を濃縮しシリカゲル力ラムに吸着さ
せクロロホルムで溶出して分離精製し、メタノールより
再結晶して、淡黄色プリズム晶の１−（ｍ−トリフルオ
口メチルフェニル）−３−メチル−２一チオー４−オキ
ソー１．２，３．４−テトラヒドロピリド（２．３−ｄ
）ピリミジン２．１ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点 １９８〜２００℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１ｏＦ３Ｎ３０Ｓ 理論値 Ｃ二５３．４１ Ｈ：２．９９ Ｎ＝１２．４
６実測値 Ｃ：５３．３８ Ｈ：３．０４ Ｎ：１２．
４１実施例３ ２−（ｍ−ニトロアニリノ）ニコチン酸アリルアミド３
．０９と乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄの溶液に５０
％水素化ナトリウム０．９６ｇを加え室温で３０分間攪
拌後、アリルイソチオシアネート２．２ｇを加え１２０
℃にて６時間反応せしめた。

反応後、減圧下溶媒を留去し水を加えたのちクロロホル
ムにて抽出した。

次にクロロホルム層を脱水後減圧下溶媒を濃縮し析出し
た結晶を洲取し、アセトンより再結晶して、淡黄色プリ
ズム晶の１−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アリルー２
−チオー４−オキソー１．２，３．４−テトラヒドロビ
リド（２．３−ｄ）ピリミジン１．６ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融点 ２４８〜２５０℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈｌ２Ｎ４０３Ｓ 理論値 Ｃ：５６．４６ Ｈ：３．５５ Ｎ：１６．４
６実測値 Ｃ：５６．５１ Ｈ：３．５４ Ｎ：１６．
４２実施例４〜６２ 実施例１〜３の方法に準じて次表の化合物を好収率で得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒ１は（１）フエニル基、又ハ（２）ハロゲン
   原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、二トロ基又
   はトリフルオロメチル基で置換されたフエニル基を、Ｘ
   は低級アルコキシ基又はアミン基を表わす）で表わされ
   る化合物に一般式 Ｒ２ＮＣＳ （式中、Ｒ２は（１）低級アルキル基、（２）ハロゲン
   原子、アルコキシ基、ビニルオキシ基、シクロアルキル
   基又はフエニル基で置換された低級アルキル基、（３）
   アルケニル基、又は（４）アルキニル基を表わす）で表
   わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を有する）で表
   わされる新規なピリド（２．３−ｄ）ピリミジンチオン
   誘導体の製造法。