JPS62148B2

JPS62148B2 -

Info

Publication number: JPS62148B2
Application number: JP57204290A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Kanai; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-11-19
Filing date: 1982-11-19
Publication date: 1987-01-06
Also published as: JPS5995286A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸誘導体及びその塩に関する。本発明の誘導体は、一般式〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示し、
R²及びR³は互いに結合して之等の結合する炭素
原子と共に飽和の５員若しくは６員環の単環を形
成する基又はヘテロ原子とする窒素原子、酸素原
子、若しくは硫黄原子を介して結合し、之等の結
合する炭素原子と共に６員の飽和ヘテロ環を形成
する基を示し、該へテロ原子として窒素原子を有
する飽和６員ヘテロ環の窒素原子上には置換基と
して低級アルキル基、フエニル低級アルキル基又
は低級アルコキシカルボニル基を有してもよ
い。〕で表わされる。上記一般式(1)で表わされる本発明化合物及びそ
の塩は、精神抑制作用、降圧作用、中枢抑制作
用、中枢興奮作用等を有し、精神抑制剤、降圧
剤、中枢抑制剤、中枢興奮剤等として有用であ
る。本明細書において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等のアルキル基を、フエニル低級アル
キル基としては、例えばベンジル、２−フエニル
エチル、１−フエニルエチル、３−フエニルプロ
ピル、４−フエニルブチル、１・１−ジメチル−
２−フエニルエチル、５−フエニルペンチル、６
−フエニルヘキシル、２−メチル−３−フエニル
プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル部分を有
するフエニルアルキル基を、低級アルコキシカル
ボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基
を有するカルボニル基を夫々例示できる。また上
記一般式(1)においてR²及びR³で定義される非置
換の５員もしくは６員の飽和単環及び非置換の６
員の飽和ヘテロ環としては、例えばシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロ
ピラン、テトラヒドロチアピラン環等を例示で
き、置換基を有する６員の飽和ヘテロ環として
は、例えばメチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジン、Ｎ−
エトキシカルボニルピペリジン、Ｎ−ベンジルピ
ペリジン、Ｎ−（２−フエニルエチル）ピペリジ
ン等の窒素原子上に低級アルキル基、フエニル低
級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基か
ら選ばれた少なくとも１個の置換基を有するピペ
リジン環を例示することができる。本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、種々
の方法により製造することができる。その好まし
い一例を反応行程式により示せば以下の通りであ
る。＜反応行程式−１＞〔上記各式においてR¹′は低級アルキル基を示し、
R²及びR³は一般式(1)におけるそれと同一の意味
を有する。〕即ち一般式中R¹が低級アルキル基である本発
明化合物〔一般式（１−ａ）で表わされる化合
物〕は、一般式(2)で表わされる公知のＬ−ヒスチ
ジンエステル類（通常これは塩酸塩等の形態で有
利に用いられる）と一般式(3)で表わされるケトン
類とを反応させることにより製造される。また一
般式(1)中R¹が水素原子である本発明化合物〔一
般式（１−ｂ）で表わされる化合物〕は、上記に
より得られる対応する化合物を加水分解すること
により製造される。上記各反応はより詳細には、各々以下の如くし
て行なわれる。即ち一般式(2)で表わされる化合物
又はその塩と、一般式(3)で表わされるケトン類と
の反応は、適当な脱酸剤(4)の存在下に、通常溶媒
中で行なわれる。脱酸剤(4)としては従来よりよく
知られている塩基性化合物、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチ
ルアニリン等のアミン類、酢酸リチウム、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等の有機カルボン酸のア
ルカリ金属塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等のナトリウムアルコラート等の
有機塩基や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
を広く使用することができる。また溶媒としては
反応に悪影響を与えない各種の有機溶媒、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−アミルアルコール等の低級アル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類等を原料とする一般式(2)の
化合物の種類に応じて適宜選択して使用できる。
一般式(2)の化合物と、一般式(3)のケトン類との使
用割合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択
できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは約１〜３倍モル量用いるのが適
当である。上記反応は室温でも加温下でも進行す
るが、通常用いる溶媒の沸点付近に加温すること
により良好に進行し、一般に約１〜10時間で反応
は完結する。かくして得られる一般式（１−ａ）で表わされ
る化合物の加水分解反応は、適当な塩基(5)の存在
下に通常溶媒中で実施される。塩基(5)としては、
この種加水分解反応に慣用される各種のもの、例
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物を好ましく使
用できる。溶媒としては好ましくは例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコ
ール類と水との混合溶媒を使用できる。該混合溶
媒の混合比率は有利には前者に対して後者を１〜
３倍重量とするのが適切である。一般式（１−
ａ）で表わされる原料化合物に対する塩基(5)の使
用割合は、通常約１〜３倍モル量とされるが、特
にこの範囲に限定されない。上記加水分解反応
は、通常０〜40℃付近好ましくは０〜25℃付近の
温度条件下に有利に進行し、一般に約0.5〜３時
間で反応は完結する。かくして一般式（１−ｂ）で表わされる本発明
化合物を収得できる。本発明の一般式(1)で表わされるイミダゾ〔４・
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体は、医
薬的に許容される酸を作用させることにより容易
に酸付加塩とすることができる。該酸としては例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の
有機酸を挙げることができる。斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。尚本発明化合物は不斉炭素を有しており光学異
性体が存在するが、本発明はこの光学異性体も当
然に包含するものである。特に好ましい本発明化
合物は、ヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン
骨格の６位又は6′位の立体配置がＳ体である化合
物である。以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。実施例１（6′S）−スピロ〔シクロヘキサン−１・4′−
〔4H〕−4′・5′・6′・7′−テトラヒドロイミダゾ
〔４・５−Ｃ〕ピリジン−6′−カルボン酸メチ
ルＬ−ヒスチジンメチルエステル・二塩酸塩5.00
ｇ、シクロヘキサノン2.58ml及びトリエチルアミ
ン5.76mlをtert−アミルアルコール200mlに懸濁
させ、室温で１時間撹拌した。次いで懸濁液を５
時間加熱還流し、反応液を減圧下に濃縮し、得ら
れる残渣に水を加え、析出した固体を取した。
これをアセトン−エーテルから再結晶させて目的
化合物3.84ｇを得た。無色羽毛状晶融点238〜239℃（分解）〔α〕^２６ _Ｄ＝−76.50゜（Ｃ＝1.00、メタノール）実施例２（6′S）−スピロ〔シクロヘキサン−１・4′−
〔4H〕−4′・5′・6′・7′−テトラヒドロイミダゾ
〔４・５−Ｃ〕ピリジン〕−６−カルボン酸実施例１で得た（6′S）−スピロ〔シクロヘキサ
ン−１・4′−〔4H〕−4′・5′・6′・7′−テトラヒ
ド
ロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジン〕−６−カル
ボン酸メチル200mgをメタノール５ml中に溶か
し、10℃以下で0.1N水酸化ナトリウム水溶液16.0
mlを加えた。混合物を室温下に２時間撹拌後、反
応混合物をダウエツクス50w−X8（H⁺）カラム
（ダウケミカル社製）に吸着させ４％ピリジン水
溶液で溶出させ、溶媒を減圧下に留去して、目的
化合物185mgを得た。無色固体融点222〜223℃（分解）〔α〕^２７ _Ｄ＝−128.70゜（Ｃ＝1.00、メタノール）実施例３（6S）−スピロ〔4H−４・５・６・７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジン〕−
1′−ベンジル−４・4′−ピペリジン〕−６−カ
ルボン酸メチル tert−アミルアルコール200ml中、トリエチル
アミン5.76mlの存在下に、Ｌ−ヒスチジンメチル
エステル・二塩酸塩5.00ｇと１−ベンジル−４−
ピペリドン7.66mlとを、実施例１と同様に縮合反
応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン溶液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、濃縮し、析出固体を取した。これをエー
テルで洗浄後、酢酸エチルから再結晶させて目的
化合物6.11ｇを得た。無色結晶融点202.5〜203.5℃（分解）〔α〕^２７ _Ｄ＝−67.80゜（Ｃ＝1.00、メタノール）実施例４（6S）−スピロ〔4H−４・５・６・７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジン〕−
1′−ベンジル４・4′−ピペリジン〕−６−カル
ボン酸実施例３で得た（6S）−スピロ〔4H−４・５・
６・７−テトラヒドロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピ
リジン〕−1′ベンジル−４・4′−ピペリジン〕−６
−カルボン酸メチル2.00ｇをメタノール50ml中に
溶かし、0.1N水酸化ナトリウム水溶液118mlを加
え、以後実施例２と同様に加水分解し、反応混合
物をダウエツクス50w−X8（H⁺）カラムに吸着さ
せ、１％水酸化アンモニウム水溶液で溶出し、溶
媒を減圧留去して、目的化合物1.99ｇを得た。無色固体融点191〜193℃（分解）〔α〕^２６ _Ｄ＝−75.10゜（Ｃ＝1.00、メタノール）実施例５〜９実施例１と同様にして下記第１表に示す各原料
化合物を夫々用いて、各目的化合物を得た。第１
表には得られた各化合物の収率及び物性を併記す
る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示し、
R²及びR³は互いに結合して之等の結合する炭素
原子と共に飽和の５員若しくは６員環の単環を形
成する基又はヘテロ原子とする窒素原子、酸素原
子、若しくは硫黄原子を介して結合し、之等の結
合する炭素原子と共に６員の飽和ヘテロ環を形成
する基を示し、該ヘテロ原子として窒素原子を有
する飽和６員ヘテロ環の窒素原子上には置換基と
して低級アルキル基、フエニル低級アルキル基又
は低級アルコキシカルボニル基を有してもよ
い。〕で表わされることを特徴とするイミダゾ〔４・５
−ｉ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体及びその
塩。