DE69612557T2 - 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dienderivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Diazabicycloverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und insbesondere neue 1, 9-Diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien-derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Erfindung betrifft weiter kardiovaskuläre Mittel, die die Diazabicycloverbindungen oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Diazabicycloverbindungen sind neue Verbindungen mit einem basischen Skelett, 1,9-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, dargestellt durch die folgende Formel (A):
- Dementsprechend betrifft eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung neue 1,9-Diazabicyclo[4.3.0]nona- 3,8-dienverbindungen, dargestellt durch die Formel (I):
- worin R¹ eine Gruppe ist, ausgewählt aus den folgenden:
- (1) einer niedrigen Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einer niedrigen Alkenylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können durch eine Cyano-, Nitro-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl- oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppe,
- (2) einer niedrigen Acylgruppe mit einer Alkylgruppierung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine 5- oder 6-gliedrige aromatische cyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, substituiert sein kann,
- (3) einer 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxycarbonylgruppe mit einer Alkylgruppierung mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
- (4) einer Carbonylgruppe, substituiert durch eine 5- oder 6-gliedrige aromatische, cyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält,
- R² eine Hydroxygruppe bedeutet,
- R³ eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe mit einer Alkylgruppierung mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- R&sup4; und R&sup7; je gleich sind, und Wasserstoffatome oder Phenylgruppen, die durch Halogen, Cyano, niedriges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, niedriges Alkoxy mit einer Alkylgruppierung von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro, Phenyl oder niedriges Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten, und
- R&sup5; und R&sup6;, die einander gleich sind, Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
- Spezifisch betrifft die vorliegende Erfindung 1,9- Diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dienverbindungen, dargestellt durch die folgende Formel (I-a):
- worin Ra eine niedrige Alkylgruppe mit einer Alkylgruppierung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
- Spezifischer betrifft die vorliegende Erfindung 1,9- Diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dienverbindungen, dargestellt durch die Formel (I-b):
- worin Ra, R¹, R&sup4;, und R&sup7; die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
- Noch spezifischer betrifft die vorliegende Erfindung 1,9- Diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dienverbindungen, dargestellt durch die folgende Formel (I-c):
- worin Ra, R¹, R&sup5; und R&sup6; die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
- Die Erfindung betrifft gemäß einer zweiten Ausführungsform kardiovaskuläre Mittel, die als aktiven Bestandteil die 1,9-Diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dienverbindungen oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon enthalten.
- Die Erfindung betrifft gemäß einer dritten Ausführungsform die Verwendung der 1,9-Diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dienverbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten bei Menschen.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) enthalten, können die optisch aktiven Verbindungen durch Trennung des diastereoisomeren Gemischs dieser Verbindung nach üblichen Verfahren (vergleiche die folgenden Beispiele) erhalten werden. Die optisch aktiven Verbindungen und das stereoisomerische Gemisch werden von den erfindungsgemäßen Verbindungen mit umfaßt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt werden. Beispiele für die organische Säure umfassen aliphatische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und ähnliche; substituierte oder unsubstituierte Benzoesäuren, wie Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure und ähnliche; niedrige (Halogen)alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und ähnliche; substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p- Nitrobenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure und ähnliche; und organische Phosphorsäuren, wie Diphenylphosphat. Beispiele von anorganischen Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Borfluorsäure, Perchlorsäure, salpetrige Säure und ähnliche.
- Typische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:
- 6, 8-Diethoxycarbonyl-3, 4-dimethylbicyclo[4.3.0)-1,9-diazanona-3,8-dien-7-ol (Verbindung Nr. 29);
- 6,8-Dimethoxycarbonyl-2, 5-diphenyl-1,9-diazabicyclo- [4.3.0]nona-3,8-dien-7-ol (Verbindung Nr. 31);
- 6,8-Diethoxycarbonyl-3(oder 4)-methy-1,9-diazabicyclo- [4.3.0]nona-3,8-dien-7-ol (Verbindung Nr. 35);
- 6,8-Dimethoxycarbonyl-3(oder 4)-Inethybicyclo[4.3.0]-1,9- diazanona-3,8-dien-7-ol (Verbindung Nr. 36);
- 6, 8-Dimethoxycarbonyl-2,5-bis(3-nitrophenyl)-7-hydroxy- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 48);
- 6,8-Dimethoxycarbonyl-2,5-di(4-cyano)phenyl-7-hydroxy-1, 9- diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 50);
- 2,5-Bis(4-acetylphenyl)-6,8-dimethoxycarbonyl-7-hydroxy- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 51);
- 6,8-Dimethoxycarbonyl-2,5-di-p-tolyl-7-hydroxy-1, 9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 52);
- 6,8-Dimethoxycarbonyl-2, 5-di(4-nitro)phenyl-7-hydroxy-1, 9- diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 53);
- 3,4-Dimethyl-6, 8-dipropoxycarbonyl-7-hydroxy-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3, 8-dien (Verbindung Nr. 124);
- (-)-3,4-Dimethyl-6, 8-dipropoxycarbonyl-7-hydroxy-1, 9- diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 126);
- 2,5-Diphenyl-8-guanidincarbonyl-7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 174);
- 2,5-Diphenyl-6-ethoxycarbonyl-7-hydroxy-8-propoxycarbonyl- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3, 8-dien (Verbindung Nr. 139);
- 8-Cyano-3, 4-dimethyl-7-hydroxy-6-propoxycarbonyl-1, 9- diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 164);
- 2,5-Diphenyl-7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-8-(4-methylpiperazinyl)carbonyl-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3, 8-dien und HCl-Salz davon (Verbindung Nr. 168);
- 8-((4S)-4,5-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2-oxazolyl)-2,5- diphenyl-7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-1, 9-diazabicyclo- [4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 186);
- 8-(2,2-Dicyanoethenyl)-3,4-dimethyl-7-hydroxy-6-propoxycarbonyl-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 193);
- 3, 4-Dimethyl-7-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-nitroethyl)-6- propoxycarbonyl-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 199);
- 2, 5-Diphenyl-7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-8-methylsulfinylmethyl-1, 9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3,8-dien (Verbindung Nr. 205);
- 8-[(p-Carboxymethyl)phenoxy]methyl-2, 5-diphenyl-7-hydroxy- 6-methoxycarbonyl-1, 9-diazabicyclo[4.3.0]nona-3, 8-dien (Verbindung Nr. 209);
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Kardioschutzwirkung bei Kreislaufstörungen, bedingt durch Ischämie, Anoxie oder Hypoxie. Beispielsweise verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Entwicklung von Gewebeschäden, die durch Obstruktion des Blutstroms im Gehirn, der Leber oder dem Herzen, bedingt durch cerebrale Infarktbildung, myokardiale Infarktbildung oder Angina pectoris auftreten können, und beschleunigen die Wiederherstellung der kardiovaskulären Funktion.
- Eine nützliche Therapie durch Arzneimittel wurde für Kreislaufstörungen, bedingt durch Ischämie, Anoxie oder Hypoxie, noch nicht sichergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen jedoch die Möglichkeit einer neuen nützlichen Arzneimitteltherapie auf diesem Gebiet.
- Die Erfindung betrifft somit in einer vierten Ausführungsform die Zurverfügungstellung kardiovaskulärer Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten.
- In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "niedrig", dass eine Gruppe oder eine Verbindung, wobei die Gruppe oder Verbindung so bezeichnet wird, 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthält.
- Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl und kann beispielweise umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, Isoheptyl und ähnliche. Unter diesen werden Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl bevorzugt verwendet.
- Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" bedeutet geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl und kann beispielweise umfassen Allyl, 2-Methylallyl, Ethenyl, 1-Methylethenyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl oder 2-Butenyl und ähnliche.
- Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" kann beispielsweise umfassen Propargyl, 2-Methylpropargyl, Ethinyl und ähnliche.
- Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" steht für eine niedrige Alkyloxygruppe, wobei die niedrige Alkylgruppe die oben gegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.- Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyoxy, Isohexyloxy, n-Heptyloxy, Isoheptyloxy und ähnliche. Unter diesen werden Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy bevorzugt verwendet.
- Der Ausdruck "Niedrigacyl" steht für eine Gruppierung, die durch Entfernung der Hydroxygruppe von der Carboxylgruppe einer niedrigen aliphatischen Säure erhalten wird, und kann beispielweise umfassen eine niedrige Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und ähnliche.
- "Niedrigalkoxycarbonyl" kann beispielweise umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und ähnliche.
- Der Ausdruck "Niedrigacyloxy" steht für eine Gruppierung, die durch Entfernung des Wasserstoffatoms aus der Carboxygruppe einer niedrigen aliphatischen Säure erhalten wird, und umfaßt beispielsweise Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy und ähnliche.
- Die Ausdrücke "Niedrigalkylthio", "Niedrigalkylsulfinyl" und "Niedrigalkylsulfonyl" stehen für Gruppen, in denen die entsprechenden niedrigen Alkylgruppen die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
- "Halogenatom" umfaßt Chlor, Iod, Brom oder Fluor.
- Der Ausdruck "Aryl" steht für eine monocyclische oder polycyclische Arylgruppe, die mindestens einen Substituenten, wie eine Alkylgruppe, enthalten kann. Beispiele umfassen Phenyl, Tolyl, Xylyl, a-Naphthyl, β-Naphthyl und ähnliche.
- "Aryloxy" kann umfassen Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, α- Naphthyloxy, β-Naphthyloxy und ähnliche.
- Der Ausdruck "heterocyclisch" steht für eine 3- bis 8- gliedrige, bevorzugt 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie ein Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatom, enthält. Beispiele umfassen eine heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperadinyl und Tetrahydropyrimidinyl; eine heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Morpholinyl; und eine heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Thiazolidinyl; und so weiter.
- Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für eine 5- oder 6- gliedrige aromatische cyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie ein Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatom, enthält. Beispiele umfassen eine Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie Imidazolyl, Pyridinyl und Piperazyl; eine Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Oxazolyl; und eine Gruppe mit 1 bis 3 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl und Thiadiazolyl; und so weiter.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1:
- worin Ra, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß dem Verfahren 1 wird die Diazabicycloverbindung der Formel (V) entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), wobei die Gruppen R¹ und R² je gleich miteinander sind und niedrige Alkoxycarbonylgruppen bedeuten und die Gruppe R² eine Oxogruppe bedeutet, gemäß Diels- Alder-Reaktion eines 1,3-Bis(diazo)-1,3-di(niedrig)alkoxycarbonyl-2-propanonderviate der Formel (III) mit einem 1,3-Butadienderivat der Formel (IV) hergestellt.
- Die Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,2 molar bis etwa 5 molar kann wie üblich in einem inerten Lösungsmittel, beispielweise einem Etherlösungsmittel, das heißt Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnlichen; einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, das heißt Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder ähnlichen;
- einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, das heißt Dichlormethan, Chloroform oder ähnlichen; N,N- Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und so weiter, durchgeführt werden.
- Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht auf einen besonderen Bereich beschränkt und können innerhalb eines großen Bereichs, entsprechend den Ausgangsmaterialien, die verwendet werden, variiert werden. Bevorzugt wird die Reaktion in einem abgedichteten Reaktor bei einer Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels, das verwendet wird, durchgeführt. Die Reaktion kann in mehreren Stunden bis mehreren Tagen bei diesen Bedingungen beendigt sein. Die so erhaltene Verbindung der Formel (V) besitzt eine Endoform, wie es üblicherweise bei Verbindungen, die gemäß Diels-Alder-Reaktion hergestellt werden, der Fall ist. Die erhaltene Verbindung kann in ansich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie mittels Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter. Das Reaktionsgemisch kann jedoch bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
- Das 1,3-Bis(diazo)-1,3-di-(niedrig)alkoxycarbonyl-2-propanonderivat der Formel (III), das als Ausgangsmaterial bei deui obigen Verfahren 1 verwendet wird, kann durch Diazoreaktion eines im Handel erhältlichen Acetondicarbonsäuredi(niedrig)alkylesters gemäß dem Verfahren, das später in den Beispielen beschrieben wird, hergestellt werden. Verfahren 2:
- worin Ra, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen.
- Die Diazobicycloverbindungen der Formel (VI), die den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) entsprechen, worin die Gruppen R¹ und R² gleich sind und niedrige Alkoxycarbonylgruppen bedeuten, und die Gruppe R² eine Hydroxygruppe bedeutet, werden aus der Verbindung der Formel (V), die gemäß dem obigen Verfahren 1 erhalten wurde, durch reduktive Reaktion, das heißt der Reduktion der Oxogruppe in der 7-Stellung in eine Hydroxygruppe, hergestellt. Bei dieser Stufe können die Verbindungen der Formel (VII) entsprechend den verwendeten Reaktionsbedingungen ebenfalls hergestellt werden.
- Die Reaktion kann unter Verwendung bekannter Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen unter Bildung von Alkoholen durchgeführt werden, beispielweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels in einer Menge im Bereich von 0,25 molar bis 2 molar in einem solchen inerten Lösungsmittel, wie es oben genannt wurde, unter Eiskühlung und gegebenenfalls unter Verwendung von Cer(III)-chloridheptahydrat als Katalysator.
- Die bei diesem Verfahren denkbaren Reduktionsmittel umfassen beispielsweise Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und ähnliche.
- Bei diesem Reduktionsverfahren kann die Verbindung der Formel (VII) zusammen mit der Verbindung der Formel (VI) gebildet werden, wenn die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels beträgt.
- Die Verbindungen der Formel (VI) und die Verbindungen der Formel (VII), die so erhalten wurden, können in ansich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernen des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter, jedoch kann das Reaktionsgemisch für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
- Die Verbindungen der Formel (VI), die gemäß diesem Verfahren erhalten wurden, besitzen eine Hydroxygruppe in der 7- Stellung in der α- und β-Konfiguration, und die Verbindungen der α-Konfiguration und die Verbindungen der β- Konfiguration werden nach ansich bekannten Verfahren (vergleiche das später folgende Beispiel 4) getrennt. Daher werden als erfindungsgemäße Verbindungen sowohl Verbindungen der α-Konfiguration als auch der β-Konfiguration und die stereoisomeren Gemische der Verbindungen angesehen.
- Die Verbindungen der Formel (VI), die gemäß diesem Verfahren erhalten werden, zeigen eine gute Kardioschutzaktivität und können ebenfalls als Ausgangsverbindungen zur Herstellung anderer Diazabicycloverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie im Folgenden erwähnt, verwendet werden. Verfahren 3:
- worin R²¹ eine Mercapto-, Amino-, Mono- oder Di(niedrig)- alkylamino oder niedrige Acyloxygruppe bedeutet, und Ra, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Das Verfahren 3 ist eine Stufe, gemäß der die Diazabicycloverbindung der Formel (VI), erhalten gemäß Verfahren 2 oben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIII), entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), umgewandelt werden kann, wobei die Gruppen R¹ und R² jeweils gleich sind und niedrige Alkoxycarbonylgruppen bedeuten, und die Gruppe R²¹ eine Mercapto-, Amino-, Mono- oder Di(niedrig)alkylamino- oder niedrige Acyloxygruppe bedeutet, wobei die folgende Reaktion abläuft.
- Die Verbindung der Formel (VIII), worin R²¹ eine Mercaptogruppe bedeutet, wird wie folgt erhalten:
- Zuerst wird die Verbindung der Formel (VI) mit einem aktivierten Reagens für eine Hydroxygruppe, wie Mesylchlorid, in einem solchen inerten Lösungsmittel wie oben erwähnt und in Anwesenheit einer Base unter Bildung der Zwischenverbindung umgesetzt, wobei die Hydroxygruppe in der 7- Stellung durch eine aktivierte Gruppe, wie eine Mesylgruppe, substituiert ist. Dann wird dieses Zwischenprodukt mit Kaliumthioacetat unter Bildung des entsprechenden Thioesterderivats umgesetzt, und schließlich wird die Hydrolyse dieses Thioesters durchgeführt, wobei eine Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird, worin R²¹ eine Mercaptogruppe bedeutet.
- Die Base, die bei der obigen Reaktion verwendet wird, kann eine organische Base oder eine anorganische Hase sein, beispielsweise ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium und ähnliche; ein Erdalkalimetall, wie Calcium und ähnliche; ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid und ähnliche; ein Erdalkalimetallhydrid, wie Calciumhydrid und ähnliche; ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche; ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche; ein Alkalimetallbicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und ähnliche; ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid und ähnliche; ein Alkalimetallalkanoyl, wie Natriumacetat und ähnliche; ein Erdalkalimetallcarbonat, wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und ähnliche; ein Tri(niedrig)alkylamin, wie Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin und ähnliche; Pyridinderivate, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Di(niedrig)alkylaminopyridin (Z. B. N,N-Dimethylpyridin) und ähnliche; Chinolin; N-(Niedrig)alkylmorpholin (z. B. N-Methylmorpholin); N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin (z. B. N,N-Dimethylbenzylamin); und so weiter.
- Die Verbindung der Formel (VIII), worin R eine Amino- oder Mono- oder Di(niedrig)alkylaminogruppe ist, wird durch Umsetzung der Zwischenverbindung, bei der die Hydroxygruppe bei der 7-Stellung durch eine aktivierte Gruppe, wie eine Mesylgruppe wie oben erwähnt substituiert ist, mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di(niedrig)alkylamin in einem solchen inerten Lösungsmittel wie oben erwähnt hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (VIII), worin R²¹ ein niedriges Acyloxy bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid einer niedrigen aliphatischen Säure in Anwesenheit der oben erwähnten Base und in einem solchen inerten Lösungsmittel wie oben erwähnt hergestellt.
- Die Verbindungen der Formel (VIII), die so erhalten wurden, können in ansich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter, jedoch kann das Reaktionsgemisch für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden. Verfahren 4
- worin R und R³¹ Hydroxymethyl bedeuten, oder wenn eine davon eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, die andere eine Hydroxymethylgruppe bedeutet; R²² eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Mono- oder Di(nierig)alkylamino- oder niedrige Acyloxygruppe bedeutet; und Ra, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen. Die Diazabicycloverbindung der Formel (X), die der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) entspricht, worin R¹ und/oder R³ eine Hydroxymethylgruppe(n) bedeutet/bedeuten, wird durch Reduktion der Verbindung (IX) erhalten.
- Die Reaktion der Verbindung der Formel (IX) mit einem Reduktionsmittel, wie Lithium, Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumtriethylborhydrid oder ähnlichen, kann in einem solchen inerten Lösungsmittel wie oben angegeben durchgeführt werden.
- Die Alkoxycarbonylgruppe in der 8-Stellung der Verbindung (IX), worin R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, kann bevorzugt in eine Hydroxymethylgruppe durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid überführt werden, und die Alkoxycarbonylgruppe in der 6- Stellung der Verbindung (IX), worin R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, kann bevorzugt in eine Hydroxymethylgruppe durch Reduktion mit Lithiumtriethylborhydrid überführt werden. Weiter kann die Alkoxycarbonylgruppe in der 8-Stellung der Verbindung (IX), worin R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, bevorzugt in eine Hydroxymethylgruppe, verglichen mit der Alkoxycarbonylgruppe in der 6- Stellung, überführt werden.
- Unter Verwendung dieses Verfahrens kann, wenn R² der Verbindung (IX) eine Oxogruppe bedeutet, die Oxogruppe in eine Hydroxygruppe überführt werden.
- Wenn R² der Verbindung (IX) eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino- oder Mono(niedrig)alkylaminogruppe bedeutet, kann die Gruppe durch eine Schutzgruppe in ansich bekannter Weise vor der Reduktionsreaktion geschützt werden, wobei die Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt wird.
- Die Verbindung der Formel (X), die so erhalten wird, kann in ansich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter, jedoch kann das Reaktionsgemisch für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden. Verfahren 5:
- worin Rb und R Wasserstoffatome bedeuten, oder beide gleich oder unterschiedlich voneinander sind und substituierte oder unsubstituierte niedrige Alkylgruppen bedeuten;
- und Ra, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
- Das Verfahren 5 ist eine Stufe zum Austausch der Estergruppe(n) in den 6- und/oder 8-Stellung(en) der Verbindung (IX) durch andere Estergruppen, und wobei die Esterverbindung, die durch die Formel (XI) dargestellt wird, gebildet wird.
- Die Verbindung der Formel (XI), worin Rb und/oder R Wasserstoffatom e) bedeuten, wird durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (IX) mit einer Säure oder einer Base erhalten. Dann wird diese Carbonsäureverbindung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, behandelt, oder sie wird in ein Säurechloridderivat durch Umsetzung mit Thionylchlorid überführt und dann mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit einer Base behandelt, wobei die Verbindung der Formel (XI) erhalten wird.
- Wenn bei diesem Verfahren die Gruppe R&sup4; der Verbindung (IX) eine sperrige Gruppe, wie eine Phenylgruppe, ist, reagiert die Carboxygruppe in der 8-Stellung bevorzugt. Das Verfahren ergibt somit Verbindungen der Formel (IX), worin Rb und Rc je gleich oder unterschiedlich voneinander sind und substituierte oder unsubstituierte niedrige Alkylgruppen sind.
- Wenn die Gruppe R² der Ausgangsverbindung (IX) eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino- oder Mono(niedrig)alkylaminogruppe bedeutet, kann die Gruppe mittels einer Schutzgruppe in ansich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden, wobei die Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt wird.
- Der niedrige aliphatische Alkohol, der bei diesem Verfahren verwendet wird, kann beispielsweise sein Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol und ähnliche, und der Alkohol kann substituiert sein durch Nitro, Amino, Mono- oder Di(niedrig)- alkylamino, wie Ethylamino, Diethylamino und ähnliche; niedriges Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und ähnliche, Aryl, wie Phenyl, α-Naphthyl und ähnliche; Heterocyclyl, wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und ähnliche; Heteroaryl, wie Imidazolyl, Pyridinyl, Piperazyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und ähnliche.
- Die so erhaltene Verbindung der Formel (XI) kann in ansich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter, jedoch kann das Reaktionsgemisch für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
- Die Verbindung der Formel (XII), entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, R² eine Oxogruppe bedeutet und R³ eine esterausgetauschte niedrige Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) entsprechend der Ausgangsverbindung (IX), wobei in der die 7-Stellung eine Oxogruppe ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten niedrigen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Titan(1 V)- isopropoxid, unter Erhitzen auf die Siedetemperatur des Lösungsmittel, wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben,
- erhalten, worin Ra, Rb, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen.
- Die Verbindung der Formel (XII), die so erhalten wird, kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter. Jedoch kann das Reaktionsgemisch für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden. Verfahren 6:
- worin R¹² eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, substituiert durch Amino, Mono- oder Di(niedrig)alkylamino, Guanidin, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl; eine Cyanogruppe; oder eine substituierte oder unsubstituierte niedrige Acylgruppe; ist und Ra, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
- Das Verfahren 6 ist eine Stufe gemäß der die Diazabicycloverbindung der Formel (XIV), entsprechend den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R¹ aus verschiedenen oben erwähnten Gruppen ausgewählt wird, aus einer Verbindung der Formel (XIII), die eine Carboxygruppe in der 8-Stellung enthält, erhalten gemäß Beispiel 5, hergestellt wird, wobei das folgende Verfahren verwendet wird.
- (1) : R¹² = Carbonylgruppe, substituiert durch eine Amino-, Mono- oder Di(niedrig)alkylamino-, Guanidin- oder Heterocyclylgruppe
- Die Verbindung der Formel (XIV), worin R¹² eine Carbonylgruppe, substituiert durch eine Amino-, Mono- oder Di- (niedrig)alkylamino-, Guanidin- oder Heterocyclylgruppe, bedeutet, wird erhalten, indem die Verbindung der Formel (XIII) einer Amidbildungsreaktion der vorab aktivierten Carboxylgruppe in ansich bekannter Weise unterworfen wird.
- Beispielweise kann die Verbindung der Formel (XIII) in ein Säurechlorid durch Umsetzung mit Thionylchlorid in einem solchen geeigneten inerten Lösungsmittel, wie bei dem Verfahren 1 erwähnt, überführt werden, und dieses Säurechlorid wird mit dem entsprechenden Amin in Anwesenheit einer geeigneten Hase behandelt, wobei die Verbindung der Formel (XIV) erhalten wird.
- Die Verbindung der Formel (XIV) kann ebenfalls durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit einem Amin in Anwesenheit eines Dehydratisierungsreagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erhalten werden.
- Ein geeignetes Amin kann umfassen Ammoniak, Diethylamin, Guanidin, N-Methylpiperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin und ähnliche.
- (2) : R¹² = Carbonylgruppe, substituiert durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe:
- Die Verbindung der Formel (XIV), worin die Gruppe R¹² eine Carbonylgruppe, substituiert durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, ist, wird durch Umsetzung des Säurechloridderivats der Verbindung der Formel (XIII) mit einer halogenierten Aryl- oder Heteroarylverbindung in Anwesenheit einer Base, wie n-Butyllithium, erhalten.
- Eine geeignete halogenierte Aryl- oder Heteroarylverbindung kann umfassen Chlorbenzol, Brombenzol, 2-Brombenzol und 2-Brompyridin, die durch (eine) andere Gruppe(n) substituiert sein (kann) können.
- (3) : R¹² = Thiocarbonylgruppe, substituiert durch eine Amino-, Mono- oder Di(niedrig)alkylamino-, Guanidin-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe:
- Die Verbindung der Formel (XIV), worin R¹² eine Thiocarbonylgruppe, substituiert durch Amino-, Mono- oder Di- (niedrig)alkylamino-, Guanidin-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe, bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV), worin R¹² eine Carbonylgruppe, substituiert durch die oben erwähnte Gruppe, bedeutet, mit einem Lawesson's Reagens [(MeO-C&sub6;H&sub4;P(=S)S)&sub2;] erhalten.
- Die Verbindung der Formel (XIV), worin R¹² eine Cyanogruppe bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung (XIV), worin R¹² eine Carbamoylgruppe bedeutet, erhalten gemäß Verfahren 6-(1), mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, in Anwesenheit einer geeigneten Base erhalten.
- Die Verbindung der Formel (XIV), worin R¹² eine substituierte oder unsubstituierte niedrige Acylgruppe bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII), worin die Carboxylgruppe durch das Verfahren, das in dem japanischen Patent Kokai Nr. 59-144794 beschrieben ist, aktiviert ist, mit einem Grignard-Reagens oder Lithiumreagens, welches mit verschiedenen Gruppen substituiert sein kann, erhalten. Geeignete Grignard-Reagentien können umfassen iodiertes niedriges Alkylmagnesium, und das Lithiumreagens kann niedriges Alkyllithium umfassen. Die niedrigen Alkylgruppen dieser Reagentien können durch Nitro, Amino, Mono- oder Di(niedrig)alkylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Aryl, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, α-Naphthyl, β- Naphthyl und ähnliche; Heterocyclyl, wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und ähnliche; oder Heteroaryl, wie Imidazolyl, Pyridyl, Piperazyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und ähnliche, substituiert sein.
- Die Verbindung der Formel (XIV), in der R¹² Nitrosubstituiertes Niedrigacyl bedeutet, wird ebenfalls durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII), worin die Carboxylgruppe in der 8-Stellung vorab mittels eines Carbonsäureaktivierungsmittels, wie Carbonyldiimidazol, aktiviert wurde, mit einem Nitro-substituierten niedrigen Alkan in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, erhalten.
- Wenn die Gruppe R² der Ausgangsverbindung (XIII) eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, kann die Gruppe durch eine Schutzgruppe in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden, wobei die Schutzgruppe nach der Reaktion abgespalten wird.
- Die Verbindung der Formel (XIV), die so erhalten wurde, kann in an sich bekannter Weise gereinigt und isoliert werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dttnnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter. Das Reaktionsgemisch kann jedoch bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden. Verfahren 7:
- worin R¹³ eine Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die durch eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; und Ra, R², R&sup4;, R&sup5; R&sup6; und R&sup7; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Das Verfahren 7 ist eine Stufe, bei der die Diazabicycloverbindung der Formel (XV) entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), wobei die Gruppe R¹ ausgewählt wird aus verschiedenen oben erwähnten Gruppen, aus der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Carboxylgruppe in der 8-Stellung gemäß der folgenden Art hergestellt wird.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 1,3-Oxazolin-2-yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII) mit Hydroxyethylamin, Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 1,2,4-Triazol-3- yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII) mit N-Dimethoxymethyl-N,N-dimethylamin und dann durch Behandlung der entstehenden Verbindung mit Hydrazin hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 4-Methoxycarbonyl-1,3-oxazolin-2-yl oder 4, 4-Dimethyl-1,3-oxzolin-2-yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII), worin die Carboxylgruppe vorab auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren 6-(i) beschrieben aktiviert wurde, mit Serinmethylester oder 2,2-Dimethylaminoethänol und dann Behandlung der entstehenden Verbindung mit Thionylchlorid, hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XIV) mit einer Cyanogruppe in der 8-Stellung wird gemäß dem Verfahren 6-(4) erhalten, dann wird diese Verbindung mit Hydroxylamin in Anwesenheit eines Alkalis behandelt und weiter mit Bortrifluoridetherat und Ethylorthoformiat unter Bildung der Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ eine 1,2,4-Oxadiazol-3-ylgruppe bedeutet, behandelt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 1,3-Imidazolin-2- yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Thiocarbamoylverbindung der Formel (XIV), erhalten gemäß Verfahren 6-(3), mit Ethylendiamin hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 1,2,4-Thiadiazol- 5-yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Thiocarbamoylverbindung der Formel (XIV), erhalten gemäß dem Verfahren 6- (3), mit N-Dimethoxymethyl-N,N-dimethylamin und durch Behandlung der entstehenden Verbindung mit o-(Mesitylensulfonyl)hydroxylamin, hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 1,3-Thiazolin-2- yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Thiocarbamoylverbindung der Formel (XIV), erhalten gemäß dem Verfahren 6-(3), mit Methyliodid und Behandlung der entstehenden Verbindung mit Cysteaminhydrochlorid in Anwesenheit einer geeigneten Base hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 4-Ethoxycarbonyl- 1,3-thiazol-2-yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Thiocarbamoylverbindung der Formel (XIV), erhalten gemäß Verfahren 6-(3), mit Ethylbrompyruvat hergestellt.
- Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹³ 1,3-Imidazol-2-yl bedeutet, wird durch Umsetzung der Thiocarbamoylverbindung der Formel (XIV), erhalten gemäß Verfahren 6-(3), mit Methyliodid, dann durch Umsetzung der entstehenden Verbindung mit Aminoacetaldehyddimethylacetal und weiterer Behandlung mit einer Säure hergestellt.
- Wenn die Gruppe R² der Ausgangsverbindung 13 eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe ist, kann die Gruppe durch eine Schutzgruppe in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden, wobei die Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt wird.
- Die so erhaltene Verbindung der Formel (XV) kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter, das Reaktionsgemisch kann jedoch auch für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden. Verfahren 8:
- worin R¹&sup4; eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe, die substituiert sein kann durch Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(niedrig)alkylamino, Niedrigacyloxy, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsufinyl, Niedrigalkylsulfonyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl; und Ra, R²², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben gegebenen Definitionen besitzen.
- Das Verfahren 8 ist eine Stufe, bei der die Diazabicycloverbindung der Formel (XVII), entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe R¹ ausgewählt wird unter den verschiedenen oben erwähnten Gruppen, aus der Verbindung der Formel (XVI) mit einer Alkoxycarbonylgruppe in der 6-Stellung und einer Hydroxymethylgruppe in der 8-Stellung, erhalten gemäß Verfahren 4, wie folgt hergestellt wird.
- (1) : R¹&sup4; = Eine niedrige Alkylgruppe, substituiert durch Amino oder eine Mono- oder Di (niedrig)alkylaminogruppe:
- Die Verbindung der Formel (XVI) mit einer Hydroxymethylgruppe in der 8-Stellung, wird mit Mesylchlorid zur Aktivierung der Hydroxymethylgruppe behandelt und dann mit Ammoniak oder Mono- oder Di (niedrig)alkylamino behandelt, wobei die Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, worin R¹&sup4; eine niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine Amino- oder Mono- oder Di(niedrig)alkylaminogruppe, bedeutet.
- (2) : R¹&sup4; - Niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine niedrige Alkylthio-, niedrige Alkylsulfinyl- oder niedrige Alkylsulfonylgruppe:
- Die Verbindung der Formel (XVI) wird mit einem Niedrigalkyl-substituierten Disulfid, wie Dimethylsulfid, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie Tributylphosphin, behandelt, wobei die Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, worin R¹&sup4; eine niedrige Alkylthio-substituierte niedrige Alkylgruppe bedeutet. Die Behandlung der oben erhaltenen Verbindung mit Wasserstoffperoxid ergibt die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; eine niedrige Alkylsulfinyl- oder niedrige Alkylsulfonylgruppe bedeutet.
- (3) : R¹&sup4; = Niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Hydroxy-, Nitro-, Aryl-, niedrige Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe:
- Die Hydroxymethylgruppe in der 8-Stellung der Verbindung der Formel (XVI) wird in die Formylgruppe überführt, indem die Verbindung der Formel (XVI) einer Oxidationsreaktion unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Mangan(1 V)-oxid, Chromsäure oder DMSO, oder n-Pr&sub4;NRuO&sub4; mit N-Methylmorpholin-N-oxid, unterworfen wird. Die erhaltene Verbindung der Formel (XVI) mit der Formylgruppe in der 8- Stellung (d. h. das Zwischenprodukt) wird mit einer Nitroalkanverbindung, wie Nitromethan, in Anwesenheit einer Lewis-Säure behandelt, wobei die Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, worin R¹&sup4; eine Hydroxy- und Nitrosubstituierte niedrige Alkylgruppe bedeutet. Diese Verbindung wird dann der Dehydratisierungsreaktion mit einem Dehydratisierungsreagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) unterworfen, wobei die Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, worin eine Nitro-substituierte niedrige Alkenylgruppe bedeutet.
- Die oben erhaltene Verbindung (XVII) kann in die Verbindung (XVII) überführt werden, worin R¹&sup4; eine Nitrosubstituierte niedrige Alkylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid.
- Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; ein Dicyanosubstituiertes niedriges Alkenyl bedeutet, wird durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XVI) mit einer Formylgruppe in der 8-Stellung mit Malononitril erhalten. Diese Verbindung kann in die Verbindung (XVII), worin R¹&sup4; eine Dicyano- und Nitro-substituierte niedrige Alkylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit Nitromethan in Anwesenheit von 1, 8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) überführt werden.
- Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; eine Alkenylgruppe, substituiert durch verschiedene Gruppen, wie oben erwähnt, bedeutet, wird durch Wittig-Reaktion der Zwischenverbindung (XVI) mit einer Formylgrupe in der 8- Stellung erhalten.
- Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; eine niedrige Alkenylgruppe, substituiert durch niedriges Alkylsulfonyl, bedeutet, wird durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XVI) mit einer Formylgruppe in der 8-Stellung mit Wittig- Reagens, wie (EtO)&sub2;P(O)CH&sub2;SO&sub2;CH&sub3; in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Natriummethoxid, erhalten.
- Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; eine niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine Heterocyclylgruppe, bedeutet, wird erhalten, indem die Zwischenverbindung (XVI) mit einer Formylgruppe in der 8-Stellung, erhalten gemäß dem Verfahren 8-(3), der reduktiven Aminierungsreaktion, wie der Behandlung mit einem Heterocyclylderivat, beispielsweise Azetidin, Piperidin, Piperazin oder N- (Niedrig)alkylpiperazin, in Anwesenheit von Natriumcyano-· borhydrid unterworfen wird.
- (6) : R¹&sup4; - Niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine niedrige Acyloxygruppe:
- Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; ein niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine niedrige Acyloxygruppe, bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XVI) mit einem Säureanhydrid einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure in Anwesenheit einer geeigneten Base erhalten.
- (7) : R¹&sup4; = Niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine Aryloxygruppe:
- Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹&sup4; eine niedrige Alkylgruppe, substituiert durch eine Aryloxygruppe, bedeutet, wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XVI) mit einem substituierten oder unsubstituierten Arylalkohol in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Di(niedrig)- alkylazodicarboxylat in einem solchen inerten Lösungsmittel, wie oben bei dem Verfahren 1 beschrieben, erhalten. Wenn die Gruppe R²² der Ausgangsverbindung (XVI) eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, kann die Gruppe mittels einer Schutzgruppe in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden, wobei die Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt wird.
- Die Verbindung der Formel (XVII), die so erhalten wird, kann in an sich bekannter Weise wie mittels Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter, gereinigt werden, jedoch kann das Reaktionsgemisch bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
- (1) : Die Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Carboxygruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom bedeutet, R³ nicht vorhanden ist und eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 6 und 7 existiert:
- Diese Verbindung wird aus der Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzung mit Natriumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel erhalten.
- (2) : die Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R³ Carbamoylgruppen bedeuten und R² eine Hydroxygruppe bedeutet. Die Verbindung wird aus der Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzung mit Ammoniak in einem alkoholischen Lösungsmittel erhalten.
- Wenn die Gruppe in der 7-Stellung der Ausgangsverbindung eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, kann die Gruppe mittels einer Schutzgruppe in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden, wobei die Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt wird.
- Die erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, wie durch Filtration, Dekantieren, Extraktion, Waschen, Entfernung des Lösungsmittels, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Umkristallisation, Destillation, Sublimation und so weiter.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden und so hergestellt wurden, können in die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon mit organischen oder anorganischen Säuren überführt werden.
- Beispiele für die organischen Säuren umfassen aliphatische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und ähnliche; unsubstituierte oder substituierte Benzoesäure, wie Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure und ähnliche; niedrige (Halogen) alkylsufonsäure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und ähnliche; substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, p- Nitrobenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure und ähnliche; organische Phosphorsäure, wie Diphenylphosphorsäure. Beispiele für die organischen Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Borfluorsäure, Perchlorsäure, salpetrige Säure und ähnliche.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können oral dem Menschen in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die eine wirksame Menge davon enthält, verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis kann innerhalb eines großen Bereichs variieren, abhängig von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten, es ist jedoch bevorzugt, orale Dosismengen von beispielsweise 10 bis 1000 mg am Tag einmal oder unterteilt in 2 bis 3 Mal zu verabreichen.
- Die oralen Zubereitungen für das erfindungsgemäße kardiovaskuläre Mittel können Tabletten, Kapseln, Pulver, Lutschbonbons oder flüssige Präparate umfassen. Diese Zubereitungen können nach per se dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitung bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) auf geeignete Weise mit einem Exzipienten, wie Stärke, Mannit, Lactose usw.; einem Bindemittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und so weiter; einem Desintegrationsmittel, wie kristalline Cellulose, Calciumcarboxymethylcellulose und so weiter; einem Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat und so weiter; einem Mittel zur Verbesserung der Fluidität, wie leichte wasserfreie Kieselsäure, unter Bildung von Präparaten aus Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder Lutschbonbons, vermischt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Form von injizierbaren Zubereitungen verabreicht werden. Solche Zubereitungen können beispielsweise injizierbare Lösungen, wobei die Verbindung in physiologischer Salzlösung mit einem üblichen grenzflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel aufgelöst oder dispergiert wird, und kristalline oder lyophilisierte Pulverzubereitungen für die Injektion umfassen. Die Zubereitungen können übliche Mittel zur Einstellung des pH's oder Stabilisatoren enthalten.
- Der Dosisbereich und der Verabreichungsweg der injizierbaren Zubereitungen sind nicht kritisch und können innerhalb eines großen Bereiches, in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten, variiert werden. Jedoch können injizierbare Zubereitungen auf intravenösem, intraarteriellen, subcutanen oder intraperitonealen Weg durch einmalige Injektion oder Tropfeninjektion verabreicht werden.
- Die folgenden Herstellungsverfahren und Beispiele erläutern die Erfindung genauer.
- In der folgenden Beschreibung werden die folgenden Symbole verwendet, die die angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Me. Methylgruppe
- Et: Ethylgruppe
- Pr: Propylgruppe
- Bu: Butylgruppe
- Hex: Hexylgruppe
- Ac: Acetylgruppe
- Ph: Phenylgruppe
- Py: Pyridylgruppe Herstellungsverfahren 1:
- Zu einer Lösung aus 28,6 g (141 mmol) Diethyl-1,3- acetondicarboxylat und 101,9 g (290 mmol) p-Dodecylbenzolsulfonazid in 90 ml Acetonitril werden 40,4 ml (290 mmol) Triethylamin unter Eiskühlung gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei verringertem Druck wird der entstehende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan - Ethylacetat) gereinigt, wobei 35,9 g (quantitativ) der Verbindung (1) als schwachgelbes Öl erhalten werden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,31 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 6,9 Hz). Herstellungsverfahren 2:
- Die Verbindung (2) wird im wesentlichen auf gleiche Weise, wie beim Herstellungsverfahren 1 beschrieben, erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3, 83 (s, 3H), 3, 83 (s, 3H). Beispiel 1:
- Eine Lösungsmischung aus 6,18 g (24,3 mmol) Verbindung (1), erhalten gemäß Herstellungsverfahren 1, und 10 g (121,7 mmol) 2,3-Dimethyl-1,3-butadien in 4 ml Tetrahydrofuran wird in einem abgedichteten Reaktor bei 80ºC während 12 Stunden erhitzt und gerührt. Nach Entfernung des Reaktionslösungsmittels bei verringertem Druck wird der entstehende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan - Ethylacetat) gereinigt, wobei 4,26 g (56,9%) der Verbindung (3) als gelbliche Kristalle erhalten werden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,70 (s, 3H), 1,74 (s,3H), 2,35 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,16 bis 4,28 (m, 2H), 4,34 bis 4,42 (m, 4H). Beispiel 2:
- Eine Lösungsmittelmischung aus 0,5 g (2,2 mmol) Verbindung (2), erhalten gemäß Herstellungsverfahren 2, und 2,23 g (10,8 mmol) 1,4-Diphenyl-1,3-butadien in 4 ml Tetrahydrofuran wird in einem versiegelten Reaktor bei 80ºC 6 Tage erhitzt und gerührt. Nach Entfernung des Reaktionslösungsmittels bei verringertem Druck wird der entstehende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan - Ethylacetat) gereinigt, wobei 357 mg (39,9%) Verbindung (4) in Form farbloser Kristalle erhalten werden
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3, 67 (s, 3H), 3, 88 (s, 3H), 4, 86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,01 bis 6,05 (m, 1H), 6,14 bis 6,20 (m, 1H), 7,20 bis 7,29 (m,, 5H), 7,44 bis 7,51 (m, 5H). Beispiel 4:
- Zu einer Lösungsmischung aus 301 mg (13,8 mmol) Lithiumborhydrid in 60 ml Tetrahydofuran wird tropfenweise eine Lösung aus 4,26 g (13,8 aol) Verbindung (3), erhalten gemäß Beispiel 1, in 200 ml Tetrahydrofuran unter N2- Gasatmosphäre bei 0ºC gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann werden 28 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der entstehende Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, und die organische Schicht wird mit 1 N-HCl- Lösung, einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt und der enstehende Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform - Aceaon) gereinigt, wobei 2,525 g (58,9%) der Verbindung (29) in Form schwachgelblicher Kristalle und 0,569 g (13,3%) der Verbindung (30) als schwach-gelbliches Öl erhalten werden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,63 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,44 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,85 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,07 (brs, 1H), 4,06 bis 4,24 (m, 4H), 4,32 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 5,19 (s, 1H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,60 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,22 (d, 1H, J = 16, 5 Hz), 2, 41 (d, 1H, J = 16, 5 Hz), 4, 13 (s, 2H), 4, 21 bis 4, 42 (m, 5H), 4, 87 (s, 1H). Beispiel 5:
- Zu einer Lösungsmischung aus 19 mg (0,88 mmol) Lithiumborhydrid in 2 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung aus 0,357 g (0,88 mmol) Verbindung (4), erhalten gemäß Beispiel 2, in 4,5 ml Tetrahydrofuran unter N&sub2;- Gasatmosphäre bei 0ºC gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde gerührt. Dann wird eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Lösungsmittel wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt, und der entstehende Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform - Aceton) gereinigt, wobei 0,148 g (41%) der Verbindung (31) in Form farblose Kristalle erhalten werden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,59 bis 4,60 (m, 1H), 5,11 (d, 1H, J = 8,2H&sub2;), 5,67 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,26 bis 7,57 (m, 10H).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (VI) und (VII), die in Tabelle 2 angegeben sind, wurden im Wesentlichen auf gleiche Weise wie bei den Verfahren 2, Beispiel 4 und Beispiel 5 oben beschrieben hergestellt. Tabelle 2
- Im Folgenden werden die physikalisch-chemischen Daten der beispielhaften Verbindung, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, angegeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,62 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,33 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,75 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,08 (s, 2H), 5,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 bis 0,91 (6H, m), 1,23 bis 1,39 (12H, m), 1,54 bis 1,82 (10H, m), 2,43 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,84 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,94 (d, 111, J = 3,9 Hz), 4,14 bis 4,09 (4H, m), 4,24 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 5,17 (d, 1H, J = 3,9 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1, 64 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2, 44 (d, 111, J = 17,0 Hz), 2,87 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,03 bis 4,1.8 (m, 2H), 5,18 (d, 1H, J = 3, 3 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,71 (s, 1,5H), 1,77 (s, 1,5H), 2,46 bis 2,61 (m, 1H), 2,80 bis 2,88 (m, 2H), 4,09 bis 4,37 (m, 6H), 5,17 (s, 1H), 5,40 bis 5,52 (m, 1H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,71 (s, 1,5H), 1,77 (s, 1,5H), 2,45 bis 2,63 (m, 1H), 2,87 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 3,73 (s, 1,5H), 3,84 (s, 1,5H), 4,08 bis 4,24 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,41 bis 5,49 (m, H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (d, 111, J = 8,9 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 4,52 (dd, 1H, J = 2, 3 und 4,6 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,63 bis 5,65 (m, 1H), 5,87 bis 5,94 (m, 2H), 7,35 bis 7,58 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 4,14 bis 4,34 (m, 4H), 4,57 bis 4,59 (m, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,86 bis 5,94 (m, 2H), 7,27 bis 7,58 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (d, 0,5H, J = 6,3 Hz), 3,44 (d, 0,5H, J = 1,7 Hz), 3,74 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,86 (s, 1,5H), 3,89 (s, 1,5H), 4,72 bis 4,73 (m, 0,5H), 4,82 (dd, 0,5H, J = 2, 3 und 5,3 Hz), 4,87 (d, 0,5H, J = 1,7 Hz), 5,16 (d, 0,5H, J = 1,7 Hz), 5,49 (d, 0,5H, J = 2,0 Hz), 5,81 (s, 0,5H), 5,95 bis 6,08 (m, 2H), 7,41 bis 8,40 (m, 8H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,54 bis 4,57 (m, 1H), 5,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,62 (s, 1H), 5,82 bis 5,92 (in, 2H), 7,23 bis 7,47 (m, 8H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,62 bis 4,64 (m, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,72 (s, 1H), 5,89 bis 5,90 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,75(d, 2H, J = 8,6 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,51 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,66 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,75 (s, 1H), 5,86 bis 5,95 (m, 2H), 7,54 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,20 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,55 bis 4,57 (m, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,62 (s, 1H), 5,83 bis 5,87 (m, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 7,9 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,73 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,71 bis 4,72 (m, 1H), 5,16 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,79 (s, 1H), 5,90 bis 5,93 (m, 2H), 7,56 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,33 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,77 (5, 3H), 3,81 (S. 3H), 3,85 (S. 3H), 4,53 bis 4,55 (m, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,59 bis 5,61 (m, 1H), 5,82 bis 5,92 (m, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,6 Hz). Beispiel 9:
- Zu einer Lösung aus 310 mg (1 mmol) der Verbindung (29) in 10 ml Propanol werden 142 mg (0,5 mmol) Ti[OCH(CH&sub3;)&sub2;] 4 gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Stickstoffgasatmosphäre am Rückfluß erhitzt, Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der entstehende Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform - Aceton) gereinigt, wobei 230 mg (68%) der Verbindung (124) in Form schwachgelblicher Kristalle erhalten werden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t, 3M, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,56 bis 1,82 (10H, m), 2,43 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,82 bis 2,88 (m, 2H), 4,06 bis 4,11 (4H, m), 4,21 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 3,6).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (XI), die in Tabelle 6 aufgeführt sind, wurden im wesentlichen auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren 5 und Beispiel 9 oben beschrieben erhalten. Tabelle 6
- Im Folgenden werden die physikalisch-chemischen Daten der beispielhaften, in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen aufgeführt.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 1,63 (brs, 3H), 1,70 (brs, 3H), 1,60 bis 1,80 (m, 4H), 2,44 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,82 bis 2,92 (m, 2H), 4, 07 bis 4, 12 (m, 6H), 4, 22 (t, 2H, J = 6, 9 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 4,0 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,44 (brs, 3H), 1,47 (brs, 3H), 1,57 bis 1,82 (m, 4H), 2,45 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 2,86 (brd, 1H, J = 16,8 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 4,07 bis 4,10 (m, 6H), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 4,3 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,57 bis 1,70 (m, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,19 bis 4,36 (in, 2H), 4,58 (s, 1H), 5,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,69 (s, 1H), 5,90 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 7,25 bis 7,57 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,57 bis 1,71 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,09 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,58 bis 4,60 (m, 1H), 5,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,68 (s, 1H), 5,89 bis 5,90 (m, 2H), 7,28 bis 7,58 (m, 10H).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (XIV), die in Tabelle 8 angegeben sind, wurden im wesentlichen auf gleiche Weise wie bei den Verfahren 6 beschrieben erhalten. Tabelle 8
- Im Folgenden sind die physikalisch-chemischen Daten der beispielhaften Verbindungen, die in Tabelle 8 aufgeführt sind, angegeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1, 24 (d, 1H, J = 6, 9 Hz), 2, 26 (a, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,56 bis 4,59 (m, 1H), 5,17 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 5,66 (s, 1H), 5,88 bis 5,98 (m, 2H), 7,22 bis 7,60 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,84 (s, 3H), 2,89 bis 3,28 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,50 bis 4,71 (m, 4H), 5,25 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,87 bis 5,96 (m, 2H), 7,23 bis 7,62 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1, 56 (brs, 1H), 3, 66 (s, 3H), 4, 43 bis 4,45 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,77 bis 5,86 (m, 2H), 7,08 bis 7,63 (m, 12H), 8,34 bis 8,37 (m, 2H).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (XV), die in Tabelle 9 aufgeführt sind, wurden im wesentlichen auf gleiche Weise wie bei Verfahren 7 beschrieben erhalten. Tabelle 9
- Im Folgenden sind die physikalisch-chemischen Daten der in Tabelle 9 aufgeführten beispielhaften Verbindungen aufgeführt.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,73 (brs, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,58 (dd, 1H, J = 2, 3 und 4,6 Hz), 5,16 (s, 1H), 5,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,79 bis 5,91 (m, 2H), 7,22 bis 7,57 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1, 55 (brs, 1H), 3,74 (dd, 1H, J = 4,0 und 11,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (dd, 1H, J = 3,3 und 11,5 Hz), 4,57 bis 4,59 (m, 1H), 4,91 bis 4,96 (m, 1H), 5,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,62 (s, 1H), 5,85 bis 5,94 (m, 2H), 7,14 bis 7,60 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,63 bis 4,65 (m, 1H), 5,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,69 (s, 1H), 5,89 bis 5,95 (m, 2H), 7,25 bis 7,62 (m, 10H), 8,58 (s, 1H)
- Die Verbindungen der Formel (XVII), die in Tabelle 10 angegeben sind, wurden im wesentlichen auf gleiche Weise wie bei Verfahren 8 beschrieben erhalten. Tabelle 10
- Im Folgenden sind die physikalisch-chemischen Daten der beispielhaften, in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen angegeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 bis 1,74 (8H, m), 2,13 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,55 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,35 (1H, s), 3,66 bis 3,88 (6H, m), 4,11 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 5,23 (1H, s).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 bis 1,72 (8H, m), 2,26 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,54 (3H, s), 2,70 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 3,84 bis 3,97 (2H, m), 4,05 bis 4,18 (3H, m), 4,89 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 6,8 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,61 bis 1,68 (8H, m), 2,17 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,56 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,60 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,80 bis 3,95 (2H, m), 4,01 bis 4,14 (3H, m), 4,89 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,58 bis 1,75 (8H, m), 2,56 (d, 111, J = 16,8 Hz), 2,92 bis 3,10 (2H, m), 4,09 bis 4,35 (411, m), 5,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,57 (1H, s) .
- Verbindung Nr. 194:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,60 bis 1,68 (8H, m), 2,13 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 2,25 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,67 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,84 bis 4,16 (4H, m), 5,12 (d, 111, J = 6,3 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,69 (d, 111, J = 17,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 11,2 und 17,8 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 bis 0,94 (3H, m), 1,32 (d, 0,5H, J = 6,2 Hz), 1,57 bis 1,68 (SH, m), 2,12 (d, 0,5H, J = 17,1 Hz), 2,28 bis 2,38 (1H, m), 2, 53 (d, 0,5H, J = 17,1 Hz), 2,73 (d, 0,5H, J = 16,5 Hz), 3,87 bis 4,02 (2H, m), 4,06 bis 4, 16 (2H, m) , 4,84 (d, 0,5H, J = 6,9 Hz), 6,35 (d, 0,5H, J = 12,2 Hz), 6,72 (d, 0,5H, J = 12,2 Hz), 6,92 (d, 0,5H, J = 16,8 Hz), 7,03 (d, 0,5H, J = 16,8 Hz), 7,20 bis 7,43 (5H, m).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 bis 0,94 (3H, m), 1,59 bis 1,72 (8H, m), 2,25 bis 2,31 (1H, m), 2,50 (d, 0,5H, J = 16,8 Hz), 2,68 (d, 0,5H, J = 16,4 Hz), 2,82 (d, 0,5H, J = 6,9 Hz), 2,89 (d, 0, 5H, J = 16, 8 Hz), 3,95 bis 4,17 (4H, m), 5,11 bis 5,15 (1H, m), 5,44 (d, 0,5H, J = 6,9 Hz), 5,68 (d, 0,5H, J = 16,4 Hz), 6,99 (d, 0,5H, J = 11,8 Hz), 7,14 (d, 0,5H, J = 16,4 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 5 : 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,60 bis 1,69 (8H, m), 2,04 bis 2,36 (2H, m), 2,71 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,01 bis 4,25 (6H, m), 5,10 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 16,1 Hz).
- 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 bis 1,71 (8H, m), 2,31 bis 2,39 (2H, m), 2,72 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 4,05 bis 4,22 (4H, m), 5,17 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 5 : 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,62 bis 1,69 (8H, m), 2,08 (d, 2H, J = 16,3 Hz), 2,58 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 2,74 (1H, s), 3,27 (1H, s), 3,76 bis 3,95 (2H, m), 4,05 bis 4,19 (2H, m), 4,63 bis 4,86 (2H, m), 5,16 bis 5,29 (2H, m).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 311, J = 7,4 Hz), 1,60 bis 1,72 (m, 8H), 2,00 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 2,45 bis 2,58 (m, 2H), 2,88 bis 3,12 (m, 2H), 3,73 bis 3,89 (m, 2H), 4,04 bis 4,19 (m, 2H), 4,59 bis 4,77 (m, 2H), 5,05 (s, 1H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,61 bis 1,69 (m, 8H), 2,00 bis 2,08 (in, 1H), 2,51 bis 2,63 (m, 1H), 2,90 bis 3,15 (in, 1H), 3,80 bis 4,03 (m, 3H), 4,03 bis 4,20 (in, 2H), 4,55 (d, 0,5H, J = 7,2 Hz), 4,71 bis 4,87 (m, 1,5H), 4,97 bis 5,06 (in, 1H), 5,20 (d, 1H, J = 10,2 Hz).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40 (s, 1,8H), 2,47 (s, 1,2H), 3,20 und 3,52 (ABq, 1,8H, J = 13,9 Hz), 3,64 bis 3,71 (m, 1,2H), 3,76 (s, 3H), 4,34 bis 4,50 (m, 3H), 4,78 (d, 0,6H, J = 5,9 Hz), 4,97 (d, 0,4H, J = 7,3 Hz), 5,79 bis 5,96 (in, 2H), 7,13 bis 7,20 (m, 3H), 7,23 bis 7,35 (m, 2H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 1,97 (s, 3H), 3,16 und 3,29 (ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,56 (dd, 1H, J = 2,3 und 5,0 Hz), 4,90 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,53 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,77 (ddd, 1H, J = 2,3, 5,3 und 10,2 Hz), 5,86 (dd, 1H, J = 2,0 und 10,2 Hz), 7,28 bis 7,60 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,85 (s, 3H), 3,78 und 3,99 (ABq, 2H, J = 14,3 Hz), 3,83 (s, 3H), 4,58 (dd, 1H, J = 2,6 und 5,6 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,79 (dd, 1H, J = 2,6 und 10,2 Hz), 5,83 bis 5,91 (m, 1H), 7,26 bis 7,59 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (d, 0,3H, J = 7,9 Hz), 2,44 (s, 2,1H), 2,48 (s, 0,9H), 3,10 (d, 0,7H, J = 6,3 Hz), 3,27 und 3,90 (ABq, 0,6H, J = 13,5 Hz), 3,60 und 3,80 (ABq, 1,4H, J = 13,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,56 bis 4,59 (m, 1H), 4,65 (d, 0,7H, J = 5,9 Hz), 4,88 (d, 0,3H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 0,7H), 5,61 (s, 0,3H), 5,75 bis 5,88 (m, 2H), 7,19 bis 7,60 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 2,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,60 (dd, 1H, J = 2, 3 und 5,0 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 5,87 bis 5,98 (m, 2H), 6,44 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,29 bis 7,57 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,09 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,62 (brs, 1H), 3,82 (s, 2,4H), 3,84 (s, 0,6H), 4,48 bis 4,69 (m, 3H), 4,90 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,02 (brs, 0,8H), 5,21 (d, 0,2H, J = 6,9 Hz), 5,47 bis 5,49 (m, 1H), 5,79 bis 5,98 (m, 2H), 7,28 bis 7,58 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,01 bis 3,07 (m, 2H), 3,21 und 3,44 (ABq, 2H, J = 13,5 Hz), 3,49 bis 3,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,29 bis 4,34 (in, 1H), 4,53 (dd, 1H, J = 2,6 und 5,0 Hz), 4,79 (s, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,74 bis 5,86 (in, 2H), 7,25 bis 7,58 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,50 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (dd, 1H, J = 2,3 und 5,3 Hz), 4,69 und 4,75 (ABq, 2H, J = 13,2 Hz), 4,80 (s, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,73 bis 5,80 (in, 1H), 5,86 (dd, 1H, J = 2,3 und 10,2 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,28 bis 7,60 (m, 10H).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 1,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,54 bis 4,56 (m, 1H), 4,69 und 4,75 (ABq, 2H, J = 12,9 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,51 bis 5,52 (m, 1H), 5,77 bis 5,89 (m, 2H), 7,28 bis 7,59 (m, 10H).
- Kardioschutzwirkung bei dem Ischämie/Reperfusionsmodell isolierter Rattenherzen:
- (1) : Herstellung der isolierten perfundierten Herzen: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (300 = 500 g) wurden verwendet. Die Ratten wurden unter Verwendung von 40 mg/kg Natriumpentobarbital (i.p.) anästhesiert, nachdem sie mit Heparin (i. v. 1000 E/kg) behandelt worden waren. Die Herzen wurden herausgeschnitten und schnell in eine Langendorf-Vorrichtung gebracht, wo sie mit Krebs-Henseleit- Bicarbonatpuffer (118 mM NaCl; 4,7 mM KCl; 2,55 mx CaCl&sub2;; 1,18 mM KH&sub2;PO&sub4;; 24,88 mM NaHCO&sub3;; 11,1 mM Glucose) perfundiert wurden und wo ein Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid bei konstantem Perfusionsdruck (75 mmHg) durchgeperlt wurde. Die Parameter der Herzfunktion wurden wie folgt bestimmt.
- Der physiologisch mit Salzlösung gefüllten Latexballon wurde in die linke Ventrikel eingesetzt und mit einem Drucktransducer für die Messung des linken ventrikulären Drucks (LVP) verbunden. Das Ballonvolumen wurde so eingestellt, dass ein diastolischer LV-Enddruck von 5-10 mmHg erhalten wurde. Die Herzrate wurde mit einem Tachometer bestimmt, und die Koronarströmung wurde mit einem extrakorporalen elektromagnetischen Strömungsrohr bestimmt.
- Für die Herstellung des Gleichgewichtszustands wurden die Herzen anfangs 15-20 Minuten perfundiert. Dann wurde mit der Behandlung der Testverbindung 15 Minuten vor dem Beginn der Ischämie begonnen. Die globale Ischämie wurde durch Abstellen der Perfusatströmung initiiert, und dies wurde 25 Minuten weitergeführt. Die Herzen wurden in 37ºC- Puffer während der Ischämie eingetaucht. Reperfusion erfolgte dann mit den Testverbindungen, und die Herzen konnten sich während 30 Minuten wiederherstellen. Die Herzfunktion wurde vor der Behandlung der Testverbindung, vor der Ischämie und nach der Reperfusion gemessen. Die Herzen wurden mit 10 3 mol der Testverbindung, gelöst in 0,04% Dimethylsulfoxid (DMSO), im Vergleich mit dem Träger DMSO alleine, im Perfusat behandelt.
- Die Kardioschutzwirkung der Testverbindungen wurde auf der Grundlage des Ausmaßes der Wiederherstellung von LVP nach Reperfusion während 30 Minuten bewertet.
- In der folgenden Tabelle 12 ist die Wiederherstellung der LVP durch die Testverbindungen aufgeführt, die ausgedrückt ist als Prozentgehalt des linken ventrikularen entwickelten Drucks (LVDP) gegenüber dem LVP vor der Ischämie, angenommen als 100%. Tabelle 12
- In der folgenden Tabelle 13 ist der Prozentgehalt der LVDP für die Testverbindungen mit dem für Propranolol als Vergleichsverbindung aufgeführt, wobei die Wiederherstellung durch Propranolol als 100% angenommen wurde. Tabelle 13
- Toxizität:
- (1) : Eine toxikologische Untersuchung erfolgte unter Verwendung einer Gruppe von 10 männlichen Mäusen des ICR- Typs, die von 20 bis 23 Gramm wogen. Wäßrige Lösungen von Polyethylenglykol 400, enthaltend 10% der erfindungsgemäßen Verbindungen (29), (31), (124), (171) und (199) wurden subcutan den Mäusen verabreicht, und die Mäuse wurden eine Woche beobachtet.
- Die Ergebnisse zeigten, dass die Mäuse, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 10 ml/kg verabreicht bekommen hatten, ohne abnormale Feststellungen lebten.
- (2) : Die akute toxische Untersuchung erfolgte unter Verwendung von 4 Wochen alten männlichen Mäusen des ICR-Typs. 0,025 N HCl-physiologische Salzlösungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthielten, wurden den Mäusen oral verabreicht, die vor dem Versuch während 16 Stunden nicht gefüttert worden waren. Das allgemeine Verhalten der Mäuse wurde während 14 Tagen nach der Verabreichung beobachtet. Die LD&sub5;&sub0; wurde gemäß dem Litchwhield-Wilcoxon- Verfahren bestimmt. Die in den Tabellen 12 und 13 angegebenen Verbindungen wurden untersucht. Die LD&sub5;&sub0; aller dieser Testverbindungen betrugen mehr als 100 mg/k.g.
Claims (9)
1. Diazabicycloverbindung der Formel (I):
worin R¹ eine Gruppe ist, ausgewählt aus den folgenden:
(1) einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen oder einer niederen Alkenylgruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können durch
eine Cyano-, Nitro-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl- oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppe,
(2) einer niederen Acylgruppe mit einer Alkylgruppierung
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine 5- oder
6-gliedrige aromatische, cyclische Gruppe, die
mindestens ein Heteroatom enthält, substituiert sein kann,
(3) einer 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die
mindestens ein Heteroatom enthält, wobei die
heterocyclische Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit
einer Alkylgruppierung mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, und
(4) einer Carbonylgruppe, substituiert durch eine 5- oder
6-gliedrige aromatische cyclische Gruppe, die
mindestens ein Heteroatom enthält,
R² eine Hydroxygruppe bedeutet,
R³ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe mit einer
Alkylgruppierung mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R&sup4; und R&sup7; je gleich oder verschieden sind, und
Wasserstoffatome oder Phenylgruppen, die durch Halogen, Cyano,
Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy
mit eine Alkylgruppierung von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Nitro, Phenyl oder Niedrigacyl mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten, und
R&sup5; und R&sup6; die gleich oder verschieden sind,
Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Diazabicycloverbindung nach Anspruch 1, dargestellt
durch die Formel (I-a):
worin Ra eine niedere Alkylgruppe mit einer Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und
R&sup7; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Diazabicycloverbindung nach Anspruch 1, dargestellt
durch die Formel (I-b):
worin Ra, R¹, R&sup4; und R&sup7; die in Anspruch 1 gegebenen
Bedeutungen besitzen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon.
4. Diazabicycloverbindung nach Anspruch 1, dargestellt
durch die Formel (I-c):
worin Ra, R¹, R&sup5; und R&sup6; die in Anspruch 1 gegebenen
Bedeutungen besitzen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon.
5. Kardiovaskuläres Mittel, umfassend als aktiven
Bestandteil die Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1
beansprucht, im Gemisch mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Exzipienten.
6. Kardiovaskuläres Mittel, umfassend, als aktiven
Bestandteil die Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis
4 beansprucht, im Gemisch mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Exzipienten.
7. Medikament, enthaltend die Verbindung der Formel I
nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon.
8. Medikament, enthaltend die Verbindung nach einem
der Ansprüche 2 bis 4.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die
therapeutische Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten im
Menschen.
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