TW399055B - 1, 9-diazabicyclo [4.3.0] nona-3, 8-diene derivatives having cardioprotective activity - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 i ! A7 __i·年月曰i B7_ RC;~:….,I " 五、發明説明（a )..一…^ °i 偶合劑之存在下以低脂族醇處理，或與亞磺醯氣反應來 轉變成醯氣衍生物後在鹼之存在下以低脂族醇處理，得 化合物（X I)。 在此製法，若化合物（IX)之R4為如苯基等大基時， 8位羧基宜反應，故得Rb及Re為相同或相異之取代或 未取代低烷基之化合物（XI)。 若化合物（IX)之R 2為羥基，氳硫基，胺基或一或二 低烷胺基時，此基可在反應前依常法以保護基來係護，而 反應後，去除保護基。 所用低脂族醇可為如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇， 正丁醇，異丁醇，第三丁醇等，而可取代著硝基，胺基 ，一或二低烷胺基，如乙胺基，二乙胺基等；低烷氣羰 基，如甲氧羰基，乙氧羰基等；芳基，如苯基，cc-萘 基等；雜環基，如吖丁啶基，吡咯啶基，咪唑基，咪唑 啶基，哌啶基，吡唑啶基，哌畊基，四氫嘧啶基，嗎啉 基，喀脞啶基等；雜芳基，如眯唑基，毗啶基，哌哄基 ,鸣唑基，喀唑基，瞎二唑基等。 所得化合物（XI)可依常法單離及精製，如過濾，傾析， 萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結晶 ，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製即供下一 反應。 化合物（XII)對應於R1為H , R2為氧基，R3為酯交 換低烷氧羰基之本發明化合物（I)，可由化合物（V)相當 於7位為氣基之起始物（IX)與取代或未取代低脂族醇在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ A 7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為有關二吖雙環化合物及其製藥容許鹽，尤其 新穎之1,9-二吖雙環〔4.3.0〕壬-3,8-二烯衍生物及其 製藥容許鹽，更有關以此二吖雙環化合物或其製藥容許 鹽為有效成分之心臓血管劑。 工業利用性 本發明之二吖雙環化合物為新穎化合物，基本骨架為 如下式（A)l,9 -二吖雙環〔4.3.0〕壬烷：

式中虛線乃示雙鍵或單鍵。 故本發明之第一特點為提供如下式（I)新穎之1,9-二 吖雙環〔4.3.0〕壬-3，8-二缔化合物或其製藥容 許鹽

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R1為選自下列基： (1)低烷基或低烯基而可取代著氰基，硝基，低烷硫 基，低烷亞磺醯基或低烷磺醯基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（2 A7 B7 基 環 雜 之 代 ，取 基基 醯羰 低氧 之烷 代低 取或 基基 芳烷 雜低 有 有 可可 基 羰 ， 之.基 代 羰 取，氧 基基烷 芳羥低 雜：為為 有 2 3 基 氰 素 齒 ， 箸基 代醯 取低 可或 。 而基基 基芳烷 苯，低 或基或 Η 硝 Η 為，為 各基各 氣 烷 Raffim 4 5 R » R 基 烷 低 式 下 如 供 提 明 發 本 其 尤 環 雙 吖二 -------,—{3^衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 壬

鹽 許 容 藥 基 烷 低 為 a R 中 式 前 同 7 R 及 式 下 如 供 提 更 明 發 本 環 雙. 吖二 壬 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化 烯 二

鹽 許 容 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（3 A7 B7 中 式 發 本

鹽 許 璟 雙 吖二 壬 該 以 供 提 為 6 R 點 ，特 5 R 二 ，第 R1之 ，明 a R 發 中本 式 前 同 環 雙 吖二 臓 心 之 分 成 效 有 為 鹽 許 容 藥 製 其 或 物 合 化 烯二 -ο 8’劑 -3管 壬血 該 以 供 提 為 點 特 三 第 之 明 發 本 環 雙 吖二 --------—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 壬 或 途 用 之 藥 醫 為 鹽 許 容 藥 製 其 或 物 合 化 烯二 法 方 之 病 管 .血 臓 心 類 人述 療詳 治之 以明 用發 有 物 合法 化常 明用 發可 本物 若合 化 光之 些物 這合 ，化 時些 硪這 稱將 對 _V3 不 上 以 例 施 實 述 後 見 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 合 化 性 活 學 光 些 這 故 0 得 而 析 解 物 合 混 物 構 異 性映混 活對其 學非及 加丁 酸， 許酸 容丙 藥， 製酸 成乙 變， 轉酸 酸甲 機如 無， 或酸 機族 。有脂 内用有 明可例 發物之 本合酸 在化機 括明有 包發 。 物本鹽 合 成 如氟 ,兰 酸， 甲酸 苯磺 代甲 取如 未， 或酸 代磺 取烷 ，鹵 等低 酸 .， 乙等 氣酸 三甲 ，苯 酸硝 乙對 氟， 三酸 , 甲 酸苯 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 甲磺酸等；取代或未取代芳磺酸，如苯磺酸，對硝苯磺 酸，對溴苯磺酸，甲苯磺酸，2,4,6 -三異丙苯磺酸等； 及有機礎酸，如磷酸二苯酯。無機酸之例包括鹽酸，硫 酸，氫溴酸，氫碘等，硼氟酸，過氣酸，亞硝酸等。 本發明化合物之範例如下： 6.8- 二乙氣羰基-3,4-二甲基雙璟〔4.3.0〕-1,9-二 吖壬-3,8 -二烯-7-醇（化合物29); 6.8 -二甲氧羰基-2 ,5 -二苯基-1,9 -二吖雙環 〔4.3.0〕壬-3, 8 -二烯-7-醇（化合物 31); 6.8 -二乙氧羰基-3 (或4)-甲基-1,9 -二吖雙環 〔4,3.0〕壬-3, 8-二烯-7-醇（化合物 35); 6.8- 二甲氣羰基-3(或4)-甲基雙環〔4.3.0〕-1,9-二 吖壬-3,8 -二烯-7-醇（化合物36); 6 ,8 -二甲氣羰基-2 ,5 -雙（3 -硝苯基）-7 -羥基-1,9 -二 . > 吖雙環〔ί. 3.0〕壬-3,8-二烯（化合物48); 6.8- 二甲氧羰基-2,5-二（4-氡基）苯基-7-羟基-1,9-二吖雙環〔4.3,0〕壬- 3,8 -二烯（化合物50); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2 ,5 -雙（4 -乙醯苯基）-6,8 -二甲氣羰基-7 -羥基-1,9-二吖雙環〔4,3,0]壬-3,8 -二烯（化合物51); 6.8- 二甲氧羰基-2, 5-二-對-甲苯基-7-羥基-1,9-二 吖雙環〔4.3,0〕壬- 3,8 -二烯（化合物52); 6.8- 二甲氧羰基-2,5-二（4-硝基）苯基-7-羥基-1,9-二吖雙環〔4.3.0〕壬-3,8 -二烯（化合物53); 7-胺基-6,8-二乙氧羰基-3,4-二甲基-1,9-二吖雙環 _ 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 〔4.3.0〕壬-3,8-二烯及其鹽酸鹽（化合物81); 6 , δ -二乙氧羰基-3,4-二甲基-7-氫硫基-1,9-二吖雙 環〔4.3.0〕壬-3,8-二烯（化合物82); 7 -胺基-6,8 -二甲氧羰基-2,5 -二苯基-1,9 -二吖雙環 〔4.3.0〕壬-3,8 -二烯及其鹽酸鹽（化合物94); 3.4- 二甲基-6 -乙氧羰基-7-羥基-8-羥甲基-1,9-二吖 雙環〔4.3,0〕壬-3,8-二烯（化合物104); 3.4- 二甲基-6 ,8 -二丙氧羰基-7-羥基-1,9 -二吖雙環 〔4.3，0〕壬- 3,8-二烯（化合物 124); > (-)-3,4-二甲基-6, 8 -二丙氧羰基-7 -羥基-1,9 -二吖 雙環〔4.3.0〕壬-3,8-二烯（化合物126); 2.5 -二苯基-8-胍羰基-7 -羥基-6 -甲氧羰基-1,9 -二吖 雙環〔4.3.0〕壬-3，8 -二歸（化合物174); 2.5- 二苯基-6-乙氧羰基-7-羥基-8-丙氧鑛基-1,9-二 吖雙環〔4.3.0〕壬- 3,8 -二烯（化合物139); 8 -氡基-3,4 -二甲基-7 -羥基-6-丙氣羰基-1,9-二吖雙 環〔4.3.0〕壬-3,8 -二烯（化合物 164); 2.5 -二苯基-7-羥基-6-甲氧羰基-8-(4 -甲基哌畊基） 羰基-1,9-二吖雙環〔4.3.0〕壬-3,8-二烯及其鹽酸鹽 (化合物168); 2.5- 二苯基-7-羥基-6-甲氧羰基-8-(2-%聢基）乙醯 基-1,9 -二吖雙環〔4.3.0〕壬-3, 8 -二烯（化合物171); 8-二乙基胺甲醯基-2,5-二苯基-7-羥基-6-甲氧羰基 -1,9 -二吖雙環〔4.3.0〕壬- 3,8 -二烯（化合物 1?3); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------,--o^.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（6 ) 8-((4S)-4,5-二氫-4-甲氣羰基-2-鸣唑基）-2,5-二苯 基-7-羥基-6-甲氧羰基-1,9-二吖雙璟〔4.3.0〕壬-3,8-二烯（化合物186); 8-(2,2-二氰基乙嫌基）-3,4-二甲基-7-經基-6-丙氧 羰基-1,9 -二吖雙環〔4.3.0〕壬-3,8 -二烯（化合物193); 3.4- 二甲基-7-羥基-8-(1-羥基-2-硝乙基）-6-丙氧羰 基-1，9-二吖雙環〔4.3.0〕壬-3,8-二烯（化合物199); 2.5- 二苯基-7-羥基-6-甲氧羰基-8-甲基亞磺醯甲基 -1,9 -二吖雙環〔4.3.0〕壬-3,8 -二烯（化合物 205); 8-〔（對-羧甲基）苯氧基〕甲基-2,5-二苯基-7-羥基 -6-甲氧幾基-1,9-二吖雙環〔4.3.0〕壬-3, 8-二烯(化 合物209); 本發明化合物具有對由於絶血，無氧或低氣之循環症 之心臓保護作用。例如防止由於腦梗塞，心肌梗塞或狹 心症引起腦，肝或心血流阻塞所致組織傷害，並加速心 臓血管功能之恢復。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由於絶血，無氣或低氧之血管症之有用藥物療法仍未 確立，本發明化合物提供在此領域新而有用藥物治療之 可能。 故本發明之第四特點為提供以化合物（I)或其製藥容 許鹽為有效成分之心臓血管劑。 在本文中「低」乃指Cl - 7,宜Cl - 4之基或化合 物。 「低烷基J乃指直或分枝烷基，如甲基，乙基，正丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基， 正戊基，異戊基，正己基，異己基，正庚基，異庚基等 。其中...宜.甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁 基，第二丁基及第三丁基。 「低烯基」乃指直或分枝烯基，如烯丙基，2_甲基稀 丙基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，2-丙稀基或 2 - 丁烯基等。 「低快基」可包括如快丙基，2 -甲基炔丙基，乙炔基 等。 「_低院氣基」為其中低院基如前述者。例如'甲氧基， 乙氣基，正丙氣基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氣基， 第二丁氣基，第三丁氣基，正戊氧塞，異戊氣基，正己 氣基，異己氧基，正庚氧基，異庚氣基等。其中宜甲氧 基，乙氣基，正丙氣基，異丙氣基，正丁氣基，異丁氧 基，第二丁氣基，第三丁氣基。 「低醯基」為從低脂肪酸乏羧基去除羥基所得之部分， 包括如乙醯基，丙‘醯基，丁醯基等低烷醯基。 「低烷氣羰基」可包括如甲氧羰基，乙氧羰基，丙 氣羰基，異丙氧羰基，丁氣羰基，第二丁氣羰基，第三丁 氣羰基，戊氧羰基，己氧羰基等。 「低醯氧基」乃指從低脂肪酸之羧基去除Η所得部分 ，可包括乙醯氧基，丙醯氣基，丁醯氧基等。 「低烷硫基」，「低烷亞磺醯基」及「低烷磺醯基」 乃指其各低烷基如前述者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） n-ln I In In I i n m - - I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 _ B7 五、發明説明（8 ) 「鹵素」可為氯，碘，溴或氟。 「芳基」乃指可至少有一値如烷基等取代基之單環或 多環 >芳基，例如苯基，甲苯基，二甲苯基，CX-萘基， iS -萘基等。 「芳氧基J可為苯氧基，甲苯氧基，二甲苯氧基，α-萘氣基，/8-萘氧基等。 「雜環基」乃指含至少一個如N，S及0等雜原子之 3〜8員，宜5或6員雜環基。例如含1〜4個Η之雜環基 ，如吖丁啶基，吡咯啶基，眯唑基，眯唑啉基，哌啶基 ，吡唑啶基，哌阱基及四氫嘧啶基；含1〜2個0及1〜3 個Ν之雜環基，如嗎啉基；及含1〜3値S及1〜3個Ν之 雜環基，如睹唑啶基等。 「雜芳基」乃指含至少一値如N, S及0等雜原子之 5或6員芳環基，包括有1〜4個Ν者，如眯唑基，吡 啶基及哌哄基；有1〜2個0及3個Ν者，如鸣唑基；及 有1〜3個S及1〜3個Η者，如瞎唑基及瞎二唑基等。 本發明化合物（I)可依如下製法製造。 I...... - HI· 1 -I —II - —I— ........ . m -...... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7

▼

,c〇2r 五、發明説明（9 R5 R6 R4CH=C—C=CHR7 ’（IV) 式中Ra，R4,Rs, R6及R7同前。 依此製法1,二吖雙環化合物（V)相當於本發明化合物 (I)中R1及R3各為低烷氧羰基而R2為氣者，可由1，3_ 雙（重氮）-1,3-二低烷氧羰基-2-丙酮衍生物（III)與1,3-丁二烯衍生物（IV)之Diels-Alder反應製造。 化合物（III)與化合物（IV)約0.2〜約5莫耳之反應可 常在惰性溶劑，如乙醚，四氫呋喃，二嗒烷等醚，如苯 ，甲苯，二甲苯，環己烷等烴，如二氣甲烷，氣仿等齒 化烴；Ν,Ν-二甲基甲醯胺，乙腈，二甲亞硪等中進行。 反應溫度及反應時間無特定，可依原料而異，宜在封 閉容器中所用溶劑之沸點。在此條件下以數小時〜數曰 完成。所得化合物（V)呈内型，如同由Diels-Alder反應 所得之化合物。所得化合物可依如過濾，傾析，萃取， -11 - 本紙银尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m. I— - - - - - -- - ! - n In n I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結晶，蒸餾 ，昇華等常法單離及精製，但反應混合物不再精製就供 下一反應。 在上述製法1當作原料之1 , 3-雙（重氮）-1，3-二低烷氣 羧基-2 -丙酮衍生物（III)可由市售之丙酮-二羧酸二低烷 酯依後述實施例之方法重氮反應來製造。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中1?3，1?4，及5，16及1^同前。 二吖雙環化合物（VI)相當於本發明化合物（I)中R 1及 R3各為低烷氧羰基，R2為羥基者，可由製法1所得化 合物（V)還原7位氣基為羥基來製造。在此製程，依反 應條件而可得化合物（VII)。 反應可習用於將羧基化合物還原成醇之方法，例如用 還原劑0.25〜2莫耳，在前述惰性溶劑冰冷下，必要時 -12-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 以三氛化銪i:水合物為觸媒。 可用之還原劑有如硼氫化鋰，硼氫化鈉，氫化鋁鋰等。 在此i原，若反應溫度為室溫〜溶劑之沸點時，與化 合物（VI) —起産生化合物（VII)。 所得化合物（VI)及（VII)可依常法單離及精製，如過 濾，傾析，萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層 析，再結晶，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製 邸供下一反應。 所得化合物（V I)在7位有羥基，呈α -及冷-組態，此 兩化合物可依常法分離（見後述實施例4)。故各α -及冷-組態化合物，及立體異構滬合物均包栝在本發明化合物。 所得化合物（VI)呈現良好心臓保護活性，也可如下述 當作本發明其他二吖雙環化合物之製造原料。 勉法3 :

式中R21為氫硫基，胺基，一或二低烷胺基或低烷醯氧 基，R 曰，1^4，115,1^及1{7同前。 製法3為製法2所得二吖雙環化合物（VI)轉變成化合 物（VIII),相當於本發明化合物（I)中R 1及R 3各為低 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） ^-------“—0^·— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7 __ 五、發明説明（12 ) 院氧羰基，R 21為氫硫基，胺基，一或二低烷胺基或低 烷醯氣基，其反應如下： (1) R21 1氫硫基： R 21為氫硫基之化合物（V 111)可如下製得： 先令化合物（VI)與如甲磺醯氣等羥基活化試劑在前述 惰性溶劑中有鹸之存在下反應，得7位羥基被如甲磺醯 基等活化基取代之中間體後，與硫乙酸鉀反應，得對應 硫酯衍生物，最後將此硫酯予以水解，得R21為氫硫基 之化合物（V 111)。 所用之鹸可為有機或無機鹼，例如鹼金颶，如鋰，鈉 ，鉀等；驗土金靥，如鈣等；驗金屬氫化物，如NaΗ等； 鹼土金羼氬化物，如CaH 2等；鹸金屬氫氣化物，如NaOH ,K0H等；鹼金靥硪酸鹽，如碩酸納，碩酸鉀等；鹾金屬 重硪酸鹽，如重硪酸鈉，重磺酸鉀等；鹼金鼷烷氧化物 ，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等；鹼金靥烷醯化物 ,如乙酸鈉等；鹼土金鼷磺酸鹽，如硪酸鎂，磺酸鈣等 ;三低烷胺，如三甲胺，三乙胺，Ν,Ν-二異丙基-N-乙 胺等；吡啶衍生物，如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶， Ν,Ν-二低烷胺基吡啶（如Ν,Ν -二甲基吡啶）等；膣啉；Ν-低烷基嗎咻（如Ν-甲基嗎啉）；Ν,Ν-二低院基节胺（如Ν,Ν -二甲基苄胺）等。 (2) R2i為胺基或一或二低烷胺基： R21為胺基或一或二低烷胺基之化合物（VIII)可由7 位羥如前述被甲磺醯基等活化基取代之中間體與氨或一 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（QMS ) Α4ίϋΜ 210X297公釐） -------.—0裝------—^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ B7 五、發明説明（13 ) 或二低烷胺在如前述惰性溶劑中反_而得。 (3)R2i為低醯氧基： R η為低醯氣基之化合物（VIII)可由化合物（VI)與低 脂昉酸之酧或醯鹵在前述惰性溶劑中有前述鹼之存在下 反醺而得。 所得化合物（VIII)可依常法單離及精製，如過濾，傾 析，萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再 結晶，蒸餾，舁華等，但反應混合物可不更精製卽供 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 下一反應。 製法A :

-、?τ, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R 及R 31為羥甲基，或其一為低烷氧羰基而另一為 羥甲基；R22為羥基，氳硫基，胺基，一或二低烷胺基 或低醯氧基；Ra，R2，R4，RS，Re及R7同前。 二吖雙環化合物（X)相當於R1及/或R3為羥甲基之 本發明化合物（I)可還原化合物（IX)而得。 化合物（IX)與如氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁，三乙基 硼氫化鋰等還原劑之反應可在如前述惰性溶劑中進行。 R4為Η之化合物（IX)以氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁 還原，使8位烷氣羰基轉變成羥甲基，而R4為Η之化 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 __ B7 五、發明説明（a·4) 合物（IX)宜以三乙基硼氳化鋰還原，使6位烷氧娥基轉 變成羥甲基。又R4不為Η之化合物（IX)之8位烷氧羰 基宜轉變為羥甲基，相較於6位羥甲基。 用此製法，當化合物（IX)之R2為氣基時，此可轉變 為羥基。 若化合物（IX)之R2為羥基，氫硫基，胺基或一低烷 胺基時。還原反應前依常法以保護基來保護。反應後去 除保護基。 所得化合物（X)可依常法單離及精製，如過濾，傾析， 萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結晶 ，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製即供下一 反應。 &Μ 5 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂'

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Rb及為Η或各相囿或相異之取代或未取代低烷 基；Ra，R2，R4，Rs，R6 及 R7 同前。 製法5乃將化合物（IX)6及/或8位之酯基更換為其 他酯基，得該酷化合物（XI)。 將化合物（IX)以酸或鹸來水解，得R b及/或R °為Η 之化合物（XI)後，將此羧酸在如二環己基硪化二亞胺等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 i ! A7 __i·年月曰i B7_ RC;~:….,I " 五、發明説明（a )..一…^ °i 偶合劑之存在下以低脂族醇處理，或與亞磺醯氣反應來 轉變成醯氣衍生物後在鹼之存在下以低脂族醇處理，得 化合物（X I)。 在此製法，若化合物（IX)之R4為如苯基等大基時， 8位羧基宜反應，故得Rb及Re為相同或相異之取代或 未取代低烷基之化合物（XI)。 若化合物（IX)之R 2為羥基，氳硫基，胺基或一或二 低烷胺基時，此基可在反應前依常法以保護基來係護，而 反應後，去除保護基。 所用低脂族醇可為如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇， 正丁醇，異丁醇，第三丁醇等，而可取代著硝基，胺基 ，一或二低烷胺基，如乙胺基，二乙胺基等；低烷氣羰 基，如甲氧羰基，乙氧羰基等；芳基，如苯基，cc-萘 基等；雜環基，如吖丁啶基，吡咯啶基，咪唑基，咪唑 啶基，哌啶基，吡唑啶基，哌畊基，四氫嘧啶基，嗎啉 基，喀脞啶基等；雜芳基，如眯唑基，毗啶基，哌哄基 ,鸣唑基，喀唑基，瞎二唑基等。 所得化合物（XI)可依常法單離及精製，如過濾，傾析， 萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結晶 ，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製即供下一 反應。 化合物（XII)對應於R1為H , R2為氧基，R3為酯交 換低烷氧羰基之本發明化合物（I)，可由化合物（V)相當 於7位為氣基之起始物（IX)與取代或未取代低脂族醇在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ A7 B7

五、發明説明（ι〇 溶劑之沸點之加熱下有觸媒，如異丙醇鈦之存在下反應 而得，其反應流程如下。

6及R 7同前。 所得化合物（XII)可依常法單離及精製，如過濾，傾析， 萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結晶 •蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製即供下一 反應。 製法R : --------.]—0^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

,CO〇H

〕12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R12為有胺基，一或二低烷胺基，胍碁，芳基，雑 芳基或雜環基取代之羰基或硫羰基；氰基；或取代或未 取代舷醅基；Ra，R2 ,R4 ,R5，Re及R7同前。 製法6乃從製法5所得8位羧基之化合物（XIII)製造 二吖雙環化合物（XIV),相當於R1為選自前述種種基之 本發明化合物（I),其方式如下： _ 18 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（17 ) (1) R U為有胺基，一或二低烷胺基，胍基或雜環基取代 之羧基； R'為有胺基，一或二低烷胺基，胍基或雜環基取代 之羰基之化合物（XIV)可將化合物（XIII)進而活化之羧 基依常法予以醯胺基形成反應而得。 例如令化合物（XIII)在如製法1所述適當惰性溶劑中 與亞磺醯氣反應來轉變成醯氯後，在適當鹼之存在下以 對應胺處理，得化合物（XIV)。 化合物（XIV)也可由化合物（XIII)與胺在如二環己基 磺化二亞胺等脱水劑之存在下反應而得。 適當之胺可為氨，二乙胺，胍，H-甲基哌啶，嗎啉， 甲基哌阱等。 (2) RU為有芳基或雜芳基取代之羰基： R12為有芳基或雜芳基取代之羰基之化合物（XIV)可令 化合物（XIII)之醯氣衍生物與鹵化芳基或雜芳基化合物 在如正丁基鋰等鹼之存在下反應而得。 適當之齒化芳基或雑芳基化合物可為氯苯，溴笨，2-溴苯及2 -溴吡旋，此可有其他基取代。 (3) 1512為有胺基，一或二低烷胺基，胍基，芳基，雜環 基或雜芳基取代之硫羰基： R12為有胺基，一或二低烷胺基，胍基，芳基，雜環 基或雜芳基取代之硫羰基之化合物（XIV)可令R12為有上 述基取代之羰基取代之化合物（XIV)與Lawesson氏試劑 〔MeO-C e Η 4 P ( = S)S 2〕反應而得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公襲） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 ____ 五、發明説明（t? ) (4) Κω為氣基：

Rl2為氰基之化合物（XIV)可令製法6-(1)所得R12為胺 $酸基之化合物（XIV)與如亞磺醯氣或璘醯氯等脱水劑在 適當驗之存在下反應而得》 (5) R1Z為取代或未取代低驊基： R12為取代或未取代低醯基之化合物（XIV)可令羧基 以曰本特開照5 9 - 1 4 4 7 9 4之方法活化之化合物（X I I I )與 Μ胃®®基取代之鋰試劑或格任亞試劑反應而得。 S _之格任亞試劑可為碘化之低烷基鎂，而鋰試劑可 為低院基鋰β這些試劑之低烷基可取代箸硝基，胺基， 一或二低烷胺基，低烷氧羰基，芳基，如苯基，甲苯基 ，二甲苯基，α-萘基，^-萘基等；雜環基，如吖丁啶 基，吡咯啶基，咪唑啉基，眯唑啶基，嘁啶基，吡唑啶 基，陬阱基，四氫嘧啶基，嗎啉基，瞎唑啶基等，或雜 芳基，如眯唑基，吡啶基，哌唑基，Β|唑基，瞎唑基， 瞎二唑基等。 又R12為硝基取代低醯基之化合物（XIV)也可令8位羧 基以如羰基二眯唑之耧酸活化劑先活化之化合物（XIII) 與硝基取代低烷在如NaH等適當驗之存在下反應而得》 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 若起始物（XIII)之R2為羥基，氫硫基或胺基時，可 在反應前依常法以保護基保護，而反應後去除保護基。 所得化合物（XIV)可依常法單離及精製，如過濾，傾析 ，萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結 晶，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製即供下一 反應。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l9 ) 餺法7 :

式中R13為可有低烷基或低烷氧羰基取代之雜環基或雜 芳基；1?曰，1?2,1?4，1?5，1^及87同前。 製法7乃從8位有駿基之化合物（XIII)製造二吖雙環 化合物（XV ),相當於R 1蘧自前述種種基之本發明化合 物（I)，其方式如下： (1) R3 為 1,3-Bi 唑啉-2 -基： R33為1,3 -嗒唑啉-2 -基之化合物（XV)可令化合物（XIII) 與羥乙胺，三苯隣及四氛化碩在如三乙胺等適當錶之存 在下反應而得。 (2) R 13 為 1 , 2,4 -三唑-3 -基： R13為1,2,4-三唑-3-基為化合物（XV)可令化合物（XIII) H -二甲氧甲基-二甲胺反應後，以阱.處理而得。 UH13為4 -甲氣羰基-1,3 -B琴唑啉-2-基或4,4-二甲基-1,3-鸣唑咐-2-基： R13為4 -甲氧羰基-1,3-愕唑啉-2-基或4,4-二甲基-1, 3-鸣唑啉-2-基之化合物（XV)可令羧基先仿製法6-U)活 化之化合物（XIII)與絲胺酸甲酯或2,2-二甲胺乙醇反應 後，以亞醯氯處理而得。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) (4) R13 為 1，2，4-嗒二唑-3-基： R13為1,2,4 -鸣二唑-3 -基之化合物（XV)可令依製法6- (4) 所得8位為氰基之化合物（XIV)在鹼之存在下用羥胺 處理後，以三氟化唧/乙醚及正甲酸乙酯處理而得。 (5) R13為1 , 3-咪唑啉-2-基 R 13為1,3-眯唑啉-2-基之化合物（XV)可令製法6-(3) 所得之硫胺甲酿基化合物UIV)與乙二胺反應而得。 UU13 為 1,2,4-瞎二唑-5-基： R13為1,2,4 -瞎二唑-5-基之化合物（XV)可令製法6(3) 所得之硫胺甲醯基化合物（XIV〉與H-二甲氧甲基-N，H-二 甲胺反應後，以鄰（亞三甲苯磺醯基）羥胺處理而得。 (7 ) R 13為1 , 3 -瞎唑啉-2 -基： R13為1,3-曙唑啉-2-基之化合物（XV)可令製法6-(3) 所得之硫胺甲醯基化合物（XIV)與甲基碘反應，而在適 當鹼之存在下以胱胺醯胺鹽酸鹽處理而得。 (8) !?13為4-乙氣羰基-1,3-瞎唑-2-基** R13為4-乙氧羰基-1,3-瞎唑-2-基之化合物（XV)可令 製法6-(3)所得之硫胺甲醯基化合物與溴丙酮酸乙酯反 應而得。 (9) 1¾13 為-1,3 -咪唑-2 -基： R13為-1,3 -眯唑-2 -基之化合物（XV)可令製法6-(3)所 得之硫胺甲醯基化合物（XIV)與甲基碘反應後，與胺乙 醒二甲縮醛反應，更以酸處理而得。 若起始物（XIII)之R2為羥基，氫硫基或胺基時，此 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） -------：--OM.丨 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 ____B7____ 五、發明説明（21 ) 基可在反醮前依常法以保護基保護，而反應後去除保護 甘 〇 所得之化合物（XV)可依常法單離及精製，如過濾，傾 析，萃取，洗淨，未除溶劑，柱層層析，薄層層析，再 結晶，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製郎供 下一反應。 製法.8

式中R 14為低烷基，低烯基或低炔基而可取代箸氡基， 硝基，胺基，一或二低烷胺基，低醯氣基，羥基，低烷 氣基，芳氣基，低烷氧羰基，低烷硫基，低烷亞磺醯基 ,低烷磺醯基，芳基，雜環基或雜芳基；R3 ,!?22, R4 .R 5 , R 6及R 7同前。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製法8乃二吖雙環化合物（XVII)相當於R1為選自上 述種種基之本發明化合物（I)由6位有烷氧羰基及8位 有羥甲基之製法4所得化合物（XVI)依如下方式製得。 (1)R 14為有胺基或一或二低烷胺基取代之低烷基： R 14為有胺基或一或二低烷胺基取代之低烷基之化合 物（XVII)乃令8位有羥甲基之化合物（XVI)以甲磺醛氣 處理來活化該羥甲基後，以氨或一或二低烷胺處理而得。 -23- 本紙張从適财酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) "

7 A

B 五 明説 明發 代 取 基 醯- 磺 烷 低 或 基 醯 磺 亞 烷 低 基 硫 烷 低 有 · · 為基 14院 R )R低 2 . {之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XVI)以如二甲基二硫等低烷基取代二硫在如 Η 丁膦等還原劑之存在下處理，得rw為低烷硫取代低 烷基之化合物（XVII)後，將此以過氣化氩處理，得R14 為低烷亞礙醯基或低烷磺醯基取代低烷基之化合物 (XVI I) „ (3)RW為可有羥基，硝基，芳基，低烷氧羰基或氡基取 代之低烷基，低烯基或低炔基： 8位羥甲基之化合物（XVI)轉變為甲醯基乃將化合物 (XVI)用習用氧化劑，如二氣化錳，鉻酸或DMSO，或 n-Pr4 NRu04與N -甲基嗎啉tl-氧化物來氧化。所得8位 甲醯基之化合物（XVI)(即中間體）在劉易士酸之存在下以 如硝甲烷等硝烷化合物處理，得R14為羥基-及硝基-取 代低烷基之化合物（XVII)。次將此用如二環己基磺化 二亞胺（DCC)等脱水劑來脱水反應，得RW為硝基-取 代低烯基之化合物UVII)。 所得化合物（XVII)可以硼氫化鈉處理，得RW為硝基-取代低烷基化合物UVII)。 經濟'部中央標準局員工消費合作社印製 將8位甲醯基之中間體（XVI)與丙二腈反應，得RW為 二氰基-取代低烯基之化合物（XVII)。此可在1,8-二吖雙 璟〔5.4.0〕十一硕-7-烯（DBU)之存在下以硝甲烷處理， 得RW為二氰基-及硝基-取代低烷基之化合物（XVII)。

將8位甲醯基之中間體（XVI)予以Wittig反應，得RW -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明'(Η ) 有種種上述取代基之烯基。 (4) R 14為有低烷磺醯基取代之低烯基： β 14為有低烷磺醯基取代之低烯基之化合物（XVII)可 令8位甲醯基之中間體（χνι)在如甲醇鈉等適當鹼之存 在下，以如（EtO)2 p(〇)ch2 S02 CH3 等 Wittig 試劑反 應而得。 (5) R 14為有雜環基取代之低烷基： R 14為有雜環基取代之低烷基之化合物（XV II)可令製 法8-(3)所得8位甲醯基之中間體（XVI)在氰硼氫化鈉之 存在下以如吖丁啶，哌啶，哌肼或N-低烷基哌阱等雜環 衍生物處理來還原性胺化而得。 (6 ) R w為有低醯氧基取代之低烷基： B 14為有低醯氣基取代之低烷基之化合物（XVII)可令 化合物在適當鹼之存在下與低脂族羧酑反應而得。 (7 ) R w為有芳氧基取代之低烷基： R14為有芳氧基取代之低烷基之化合物（XVII)可令化 合物（XVI)在如製法1之惰性溶劑中有三苯膦及偶氮二 羧酸二低烷酷之存在下與取代或未取代芳基醇反應而得。 若起始物（XVI)之R22為羥基，氫硫基或胺基時，此基 反應前以常法以保護基保護而反應後去除保護基。 所得化合物（XVII)可依常法單離及精製，如過濾，傾 析，萃取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再 結晶，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製郎供 下一反應。 製法9 f萁他彳h会物）： -25- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ,Γ A7 B7 五、發明説明（>4 ) (1) 化合物（I)中R1為羧基，R2為H, R3任意，而6及 7位間有雙鍵： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物可令化合物（VI)與NaOH在醇溶劑中反應而得。 (2) R1及R3為胺甲醯基而R2為羥基之化合物（I): ft可令化合物（VI)在醇溶劑與氨反應而得。 苕起始物之7位之羥基，氫硫基或胺基時，此基可在 前依常法以保護基保護而反應後去除保護基。 «些所得化合物可依常法單離及精製，如過濾，傾析 ’華取，洗淨，去除溶劑，柱層層析，薄層層析，再結 晶，蒸餾，昇華等，但反應混合物可不更精製卽供下 一反應。 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 所得本發明化合物（I)可用有機或無機酸轉變成其製 _容許酸加成鹽。有機酸之例包括脂肪酸，如甲酸，乙 酸，丙酸，丁酸，三氟乙酸，三氯乙酸等；未取代或取 代苯甲酸，如苯甲酸，對硝苯甲酸等；低齒烷磺酸，如 甲磺酸，三氟甲磺酸等；取代或未取代芳磺酸，如苯磺 酸，對硝苯磺酸，對溴苯磺酸，甲苯磺酸，2, 4,6-三異 丙基苯磺酸等；有機磷酸，如二苯璘酸β無機酸之例包 括鹽酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，硼氟酸，過氯酸，亞 硝酸等。 依本發明之化合物（I)可以含有效量之醫藥組成物對 人口服，投予.量可依病人年齡，體重及體況廣範變化 ，但宜每日例如10〜lOOOmg，作一次或分2〜3次口服。 依本發明之心臓血管劑之口服處方可為錠，膠囊，粉 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 發明説明（ 25 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

CO〇Et 末，舌片或液體製劑。這些處方可依業者習知之程序製 成。例如本發明之化合物（I)適當地混合賦形劑，如澱粉 ，甘露gl ·乳糖等；粘合劑，如羧甲基纖維素鈉，羥丙 基甲基纖維素等，·崩散劑，如結晶纖維素，耧甲基纖維 素鈣等；潤滑劑，如滑石，硬脂酸鎂等，流動性促進劑 ，如輕矽酐，得錠•膠囊，粉本，顆粒或舌片之製劑。 本發明之化合物（i)也可以注射劑投予，例如將此化 合物溶解或分散在含習用界面活性劑或分散劑之生理食 鹽水之注射液，及注射用結晶或凍乾粉末處方。這些處 方可含習用之pH調整商1或安定薄1。 注射處方之劑量及投予途徑無愚定，可依病人之年齡 ，體重及體況而廣泛變化，但可以一次注射或點滴經靜 脈，動脈，皮下或腹腔内投予。 下面擧製備例及實施例詳述本發明。其中符號如下： Me:甲基，Et:乙基，Pr*:丙基，Bu: 丁基，

Hex :己基，Ac :乙醯基，Ph :苯基，Py :毗啶基。 製備Μ 1 :

+ Et〇2C

C0〇Et 將28.6克（141111111〇1)1，3-丙_二羧酸二乙酯及101.9克 (290ι«πι〇1)對十二基苯磺醯《氪溶在90ml乙腈，在冰冷 下加40.4ml(290mnol)三乙胺，在室溫攪拌2小時，減 歷蒸除溶劑，在矽膠柱層析（正己烷-乙酸乙酯），得35· -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ A7 B7

CO/e 五、發明説明（26 ) 克（定量 > 化合物，淡黃色油 1H-NMR (CDCla) δ : 1.31 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.31 (t, 3H, J=6.9Hz), 4.28 (q, 2H, J=6.9Hz), 4.28 (q, 2H, J= 6.9Hz)·

Me〇2C C〇2Me 仿製備例1得化合物（2)。 | 'H-NMR (CDC1,)δ ：3.83 (s, 3Η), 3.83 (S, 3Η). ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

EtOnC

.COnEt 經濟.邓中央標準局員工消費合作社印製 混合製備例1所得之化合物（1)6.18克（24.3mm〇l)及 2,3-二甲基-1,3-二丁二烯10克（121.7mm〇l)溶在四氫呋 喃4ml,在80t：封閉容器攪拌12日。反應後，減壓蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（正己烷-乙酸乙酯），得4.26克（ 56.9%)化合物（3),黃色結晶。 _ 2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（27 ) Ή-NMR (CDC13 ) δ : 1.25 (t,' 3H, J=6.9Hz), 1.38 (t, |3H, J=6.9Hz), 1.70 (s, 3H), 1.74 (s,3H), 2.35 (d, 1H, ：J=16.8Hz), 3.08 (d, 1H, J=16.8Hz), 4.16 - 4.28 (m, 2H), [4.34 - 4.42 (m, 4H).

MU

混合製備例2所得之化合物（2 )0. 5克（2. 2mmol)及1,4-二苯基-1,3-丁二烯2.23克（10.8mmol)溶在4m 1四氫呋喃 ，在封閉容器8 01加熱攪拌6日。減壓蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（正己烷-乙酸乙酯），得357mg(39.9%)化合物 (4)，無色結晶。 1H-NMR (CDCla) δ : 3.67 (s, 3Η), 3.88 (s, 3H), 4.86 (d, I 1H, J=5.6Hz), 5.72 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.01 - 6.05 (m, ；1H), 6.14 - 6.20 (m, 1H), 7.20 -7.29 (m, 5H), 7.44 -7.51 (m, 5H). 仿製法1 ,例1及2得表1所列化合物（V)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1所列代表化合物之理化數據如下。 介.会物（1 5): 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.25 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.38 (t, 3H, J=6.9Hz), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H, J=5.9 & 17.2Hz), 3.55 (s, 3H)f 4.12 - 4.42 (m, 4H), 5.68 - 5.69 (m, 1H), 5.72 - 5.83 (m, 1H), 6.17 - 6.24 (m, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A

7 B 五、發明説明（28 ) 表. 1

經濟'部中央標準局員工消費合作社印製 化合物No. Rs R4 R7 R5 R6 5 t-Bu H H Me Me 6 n-Hex H H Me Me 7 Me H H Me Me 8 Et H H Me 9 Me H H Me 10 Et -CH2CH2- H H 11 Me H H H H 12 Me 3-Py H H H 13 Me 3-Py 3-Py H H 14 Me Me Me H H 15 Et H OMe H H 16 Me n-Hex n-Hex H H 17 Et OAc H H H 18 Et OHe H H H 19 t-Bu Ph Ph H H 20 Et Ph Ph H H 21 Me Ph-m-N〇2 Ph-m-N〇2 H H 22 Me Rh-p-CI Ph-p-CI H H 23 Me Ph-p-CN Ph-p-CN H H 24 Me Ph-p-COMe Ph-p-COMe H H 25 Me Ph-p-Me Ph-p-Me H H 26 Me Ph-p-N〇2 Ph~p~N〇2 H H 27 Me Ph-p-OMe Ph-p-OHe H H 28 Me Ph-p-Ph Ph-p-Ph H H -30 裝 1 訂'"' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（29 ) 例4 :

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合301 mg (13. 8mmol)硼氫化鋰於60ml四氫陕喃，在 氮大氣0Ό滴加4.26克（13.8 nmol)例1所得化合物（3)與 200nl四氫呋喃之溶液。在室溫摟拌1小時後，加28ml水 ，減壓蒸除溶劑，溶在乙酸乙酯。有機層以IN HC1, 5% 重碩酸鈉水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，在矽_柱層析（氣仿-丙酮），得2.525克（58.9% ) 化合物（29)，淡黃色結晶，及0.569克（13.3%)化合物 (30),淡黃色油。 化-合.物2 9 : *Η-ΝΜΗ (CDCls) δ ： 1-24 (t, 3Η, J=6.9Hz), 1.35 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.63 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.44 (d, 1H, J= 116.8Hz), 2.85 (d, 1H, J=16.8Hz), 3.07 (brs, 1H), 4.06 -：4.24 (m, 4H), 4.32 (q, 2H, J=6.9Hz), 5.19 (s, 1H). -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 4·ι会物3 0 : *H-NMR (CDC13) δ : 1.28 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.34 (t, 3H, 丨 J=6.9Hz), 1.60 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.22 (d, 1H, 16.5Hz), 2.41 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.13 (s, 2H), 4.21 -:4.42 (m, 5H), 4.87 (s, 1H). m B ： C0〇Me

C〇2Me ph (3 1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟*部中央標準局員工消費合作社印製 ..... 混合19ing(0.88nimol)硼氫化鋰於2ml四氫呋喃，在氮 大氣0^：滴加例2所得之化合物（4)0.357克（0.88111111〇1) 與四氫呋喃4 . 5 m 1之溶液。在同溫攪拌1小時後，加飽 和氣化銨水。次以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣彷-丙 _)，得0.148克（41%)化合物（31),無色結晶。 ! Ή-NMR (CDC13 ) δ : 1.16 (d, 1H, J=8.2Hz), 3.73 (s, 3H) 3.82 (s, 3H), 4.59 - 4.60 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.67 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 7.26 - 7.57 (m, 10H). 例β : 列表2及3之本發明化合物（VI)及（VII)可仿製法2, 例4及 5來製造。 32- 訂 L.·

COnMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ........ '--· «.ΛΟ-Ο* ---..i — 丨丨 · - 丨·ΠΜ , ._·«.,_........................................ (,- 五、發明説明（3〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物No. Ra R' R7 R5 R6 32 t-Bu H H Me Me 33 n-Hex H H Me Me 34 Me H H Me Me 35 Et H H Me 36 Me H H Me 37 Et -CH2CH2- H H 38 Me H H H H 39 Me 3-Py H H H 40 Me 3-Py 3-Py H H 41 Me Me Me H H 42 Me n-Hex n-Hex H H 43 Et OAc H H H 44 Et H OMe H H 45 Et OMe H H H 46 t-Bu Ph Ph H H 47 Et Ph Ph H H 48 Me Ph-m-N〇2 Ph-m-N〇2 H H 49 Me Ph-p-CI Ph-p-CI H H 50 Me Ph-p-CN Ph-p-CN H H 51 Me Ph-p-COMe Ph-p-COMe H H 52 Me Ph-p-Me Ph-p-Me H H 53 Me Ph-p-N〇2 Ph-p-N〇2 H H 54 Me Ph-p-OMe Ph-p-OMe H H 55 Me Ph-p-Ph Ph-p-Ph H H -33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〜)A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（32 ) 表 3 R4

經濟部中央標準局員工消費合作社印簞

i化合物No- Ra R4 R7 R5 R6 56 t-Bu H H Me Me 57 n-Hex H H Me Me 58 Me H H Me Me 59 Et H H Me 60 Me H H Me 61 Et -CH2GHZ- H H 62 Me H H H H ' 63 Me 3-Py H H H 64 Me 3-Py 3-Py H H 65 Me Me Me H H 66 Et H OMe H H 67 He" n-Hex n - Hex H H 68 Et OAg H H H 69 Et OMe H H H 70 t-Bu Ph Ph H H 71 Me Ph Ph H H 72 Et Ph Ph H H 73 Me Ph-m-N〇2 Ph-m-N〇2 H H 74 Me Ph-p-CI Ph-p-CI H H 75 Me Ph-p-CN Ph-p-CN H H 76 Me Ph-p-COMe Ph~p™C0He H H 77 Me Ph~p_Me Ph-p-Me H H 78 Me Ph~p~N〇2 Ph-p-N〇2 H H 79 Me Ph-p-OMe Ph-p-OMe H H .80 Me Ph-p-Ph Ph-p-PH H H _34_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀臂面之注意事項再填寫本頁) r裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7.五、發明説明（33 ) 列表2及3之代表性化合物之理化數據如下： 化会物 No. 32: Ή-NHR (CDC13) δ ： 1.42 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2,33 (d, 1H, J=16.8Hz)f 2.75 (d. III, J=16.8Hz), 2.85 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.08 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J=3.0Hz) I化合物No. 33: 1H-NMR (CDCls) δ ： 0.86 - 0.91 (6H, m), 1.23 - 1.39 (12H, m), 1.54 - 1.82 (10H, m), 2.43 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.84 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.94 (d, 1H, J=3.9Hz), 4.14 -4.09 (4H, m), 4.24 (t, 2H, J=6.9Hz), 5.17 (d, 1H, J=3.9Hz) 仆.会物No· ：H: Ή-NMR (CDCI3) 5 ： 1.64 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) , 2.44(d, 1H, J=17.0Hz), 2.87 (d, 1H, J=17.〇Hz), 2.97 (d, 1H, J= 3.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.03 - 4.18 (m, 2H), 5.18 (d, 1H, J=3.3Hz). i化合物No. 35: Ή-NMR (CDCI3) δ : 1.25 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.35 (tf 3H, J=6.9Hz), 1.71 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 2.46 - 2.61 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, 2H), 4.09 - 4.37 (m, 6H), 5.17 (s, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H). 化合物No. 36: Ή-NMR (CDCI3 ) δ ： 1.71 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 2.45 - 2.63 (m, 1H), 2.87 (d, 1H, J=17.2Hz), 3.73 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 4.08 - 4.24 (m, 2H), 5.15 (sf 1H), 5.41 - 5.49 (m, H). 化合物 No. 37: Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.14 - 1.38 (m, 7H), 1.45 - 1.61 (m, 2H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 2H), 4.19 - 4.39 (m, 4H), 4.61 - 4.68 (m, 1H), 5.03 (d, 1H, J=5.6Hz), 6.00 (dd, 1H, J,=7.2Hzr Jz=5.5Hz), 6.45 (dd, 1H, J,=7.2Hz, J3 =7.2Hz). 化合物No. 38: 】H-NMR (CDC13) δ : 2.68 (dd, 1H, J=5.6 & 17.2Hz), 2.90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一35- ：-------Γ--0¾衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 '—/ ," 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34) -2.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J=3.6Hz), 5.71 - 5.87 (m, 2H). 化会物 No. 39: 'H-NMR (Dz0) δ ： 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.41 -4.72 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, J=6.9Hz), 5.29 (s, 1H), 5.96 - 6.02 (m, 1H), 6.10 - 6.14 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.60 -8.66 (m, 2H). 化会物TJo. 40: •H-NMR (Dz0) δ ： 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.96 (dd, 1H, J=2.0 & 5.6Hz), 5.19 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J= 2.3Hz), 5.98 (ddd, 1H, J=2.3, 5.6 & 9.9Hz), 6.09 (dd, 1H, J=2.3 & 9.9Hz), 7.79 - 8.89 (m, 8H). 化会物..,No. 41: 'H-NMR (CDC13) δ : 1.29 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.52 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.75 (d, 1H, J=4.3Hz), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.46 - 4.48 (m, 1H), 5.26 (d, 1H, J=4.3Hz), 5.52 (dd, 1H, J=3.0 & 10.2Hz), 5.54 -5.86 (m, 1H). fh 会物 No. 42: H-NMR (CDCI3) δ ： 0.84 - 0.91 (m, 6H), 1.26 - 1.36 (m, 17H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.33- 2.41 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (ra, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.33 - 4.36 (m, 1H), 5.23 (d, 1H, J=4.6Hz), 5.68 (dd, 1H, J=2.3 & 10.6Hz), 5.96 (ddd, 1H, 3=1.1, 6.3 & 10.6Hz). 化会物No. 43: Ή-NMR (CDCI3) δ ： 1.27 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.35 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.96 (s, 3H), 3.09 (brs, 1H), 4.18 - 4.47 (m, 6H), 5.34 - 5.40 (m, 2H), 5.89 - 6.09 (m, 2H). 化会物 No. 45: Ή-NMR (CDC13 ) δ ： 1.25 (t, 3H, J=7.3iHz), 1.35 (t, 3H, J=7.3Hz), 3.35 (s, 3H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 2H), 4.42 - 4.56 (m, 2H), 4.80 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.88 (d, 1H, J=10.2Hz), 5.31 (d, 1H, J=10.2Hz), 6.07 -6.20 (m, 2H). 化会物 No. 46: _^_—36—_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. 裝 訂 ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 1H-NMR (CDC1, ) δ : 0.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 1.43 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 4.52 (dd, 1H, J=2.3 & 4.6Hz), 4.99 (d, 1H, J=8.9Hz),.5.63 - 5.65 (m, 1H), 5.87 - 5.94 (m, 2H), 7.35 - 7.58 (m, 10H). 化会物· No. 47: H-NMR (CDC1S) δ : 1.14 (d, 1H, J=7.9Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.3Hz), 4.14 - 4.34 (m, 4H), 4.57 - 4.59 (m, 1H), 5.09 (d, 1H, J=7.9Hz), 5.69 (d, 1H, J=2.0Hz), 5.86 - 5.94 (m, 2H), 7.27 - 7.58 (m, 10H). 化合物No. 48: 1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1.72 (d, 0.5H, J=6.3Hz), 3.44 (d, 0.5H, J=1.7Hz), 3.74 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.89 (s, 1.5H), 4.72 - 4.73 (m, 0.5H), 4.82 (dd, 0.5H, J=2.3 & 5.3Hz), 4.87 (d, 0.5H, J=1.7Hz), 5.16 (d, 0.5H, J=1.7Hz), 5.49 (d, 0.5H, J=2.0Hz), 5.81 (s, 0.5H), 5.95 - 6.08 (m, 2H), 7.41 - 8.40 (m, 8H). _普.会物No· 49: •H-NMR (CDC13) δ ： 1.30 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.54 - 4.57 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J= 7.6Hz), 5.62 (s, 1H), 5.82 - 5.92 (m, 2H), 7.23 - 7.47 (m, 8H). 会物 No. 50: 1 H-NMR (CDCI3 ) δ : 1.68 (d, 1H, J=6.3Hz), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.62 - 4.64 (m, 1H), 5.13 (d, 1H, J=6.3Hz), 5.72 (s, 1H), 5.89 - 5.90 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75(d, 2H, J=8.6Hz). 仆.会物 No. 51: * H-NMR (CDCI3) δ : 1.51 (d, 1H, J=7.3Hz), 2.57 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (d, 1H, J=4.3Hz), 5.14 (d, 1H, J=7.3Hz), 5.75 (s, 1H), 5.86 -5.95 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.2Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.2Hz). 化合物No. 52: •H-NHR (CDCI3) δ ： 1.20 (d, 1H, J=8.3Hz), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.55 - 4.57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一37- ------------Ο 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（36 ) (m, 1H), 5.09 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.62 (s, 1H), 5.83 -5.87 (m, 2H), 7.12 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.25 (d,2H, J=8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.44 (d, 2H, J=7.9Hz). 化会物No· 53: .1 H-NMR (CDCl, ) δ : 1.73 (d, 1H, J = 5.9Hz), 3.76 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71-4.72 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J=5.9Hz), 5.79 (s, 1H), 5.90 - 5.93 (m, 2H), 7.56 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.9Hz). i .. . * 化会物No. 54: >H-NHR (CDC13) δ ： 1.21 (d, 1H, J=8.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.53 - 4.55 (m, 1H), 5.09 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.59 - 5.61 (m, 1H), 5.82 - 5.92 (m, 2H), 6.83 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.97 (d, 2H, J-8.9Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.6Hz). 化会物No· 71; •H-NMR (CDClg) δ ： 3.87 (s, 3H), 4.90 - 4.92 (m, 1H), 5.92 - 5.94 (m, 1H), 6.02 -6.08 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 10H). ----------o'』裝·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、?τ_ 例7 : 列表4之本發明化合物（V I I I)可仿製法3製得。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4« ( 210X297公釐） .)/ A7 B7 五、發明説明（37 ) 表4 a

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

化合物No. Ra R2' R4 R7 R5 Rfi 81 Et NH2 H H Me Me 82 Et SH H H Me Me 83 Et OAc H H Me Me 84 Et SH H H Me 85 Et OAc H H Me 86 Et NH2 -CH2CH2- H H 87 Me NH2 (a) H H H H 88 Et SH 3-Py H H H 89 Et NH2 3-Py 3-Py H H 90 Me NEt2 Me Me H H 91 Et SH H OMe H H 92 Me SH OAc H H H 93 Me OAc OMe H H H 94 Me NH2 (a) Ph Ph H H 95 Et SH Ph Ph H H 96 n-Hex NH2⑷ Ph-p-CI Ph-p-CI H H 97 Me SH Ph-p-CN Ph-p-CN H H 98 Et OAc Ph-p-COHe Ph-p-COMe H H 99 Me NH2 (a) Ph-p-Me Ph-p-Me H H 100 Me SH Ph-p-N〇2 Ph_p-N〇2 H H 101 Et OAc Ph-p-OMe Ph-p-OMe H H 102 n-Pr SH Ph-p-Ph Ph-p-Ph H H -39- 裝 . 訂 ~~^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（38 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 列表4之代表性化合物之理化數據如下： 化合物IfcuSl·· Ή-NMR (CDCI3 ) δ ： 1.26 - 1.40 (6Η, m), 1.60 (3Η, s), 丨 1.64 (3Η, s), 2.35 - 2.56 (2Η, m), 4.02 - 4.19 (211, m), 4.34 - 4.44 (4H, m), 4.71 (1H, s), 8.65 (3H, s). 化会物No,82 I Ή-NMR (CDCI3 ) δ ： 1.21 (t, 1.5H, J=7.0Hz), 1.28 -1.38 (4.5H, m), 1.57 - 1.59 (3H, m), 1.65 (1.5H, S), 1 丨1.71 (1.5H,s), 1.96 (d, 0.5H, J=8.5Hz), 2.10 (d, 0.5H, J=9.9Hz), 2.26 (d, 0.5H, J=16.1Hz), 2.40 (d, 0.5H, J= 16.1Hz), 2.53 (d, 0.5H, J=16.4Hz), 3.00 (d, 0.5H, J= ；16.4Hz), 4.05 (d, 0.5H, J=9.9Hz), 4.11 - 4.37 (4H, m), ；4.46 (d, 0.5H, J=8.5Hz). 化会物Νο·83 ；1H-NHR (CDCI3) δ ： 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.32 (t, 3H, ；J=7.3Hz), 1.64 (s, 3H)f 1.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.40- 2.49 (m, 2H), 4.14 - 4.35 (m, 6H), 6.27 (s, 1H). 化会物Uo»94 *H-NMR (D*0) δ ： 3.73 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.54 (s, |1H), 4.64 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.46 -7.60 (m, 10H).列表5之本發明化合物（x)可仿製法4製得。 -40- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 、 五、發明説明（39 ) 丨表 5 31

,11 (X) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

化合物No. R1' Rm R3' R4 R7 R5 R® 103 CH20H OH CH2OH H H Me Me 104 CH20H OH COOEt H . H Me Me 105 C〇2Et OH CH2OH H H Me Me 106 CH20H OH C00-n-Pr H H Me Me 107 CH2OH OH C00-t-Bu -CH2CH2- H H 108 CH2OH SH COO-t-Bu H H H H 109 C00-n-Pr OH CHzOH 3-Py 3-Py H H 110 C00~t~Bu OH CH2OH Me Me H H 111 ch2〇h OH COO-n-Pr H OMe H H 112 CH2OH OH C00-t~Bu n-Hex n-Hex H H 113 COOEt NH2 ch2〇h OAc H H H 114 COOEt SH ch2〇h OMe H H H 115 CH20H OH COOMe Ph Ph H H 116 CH20H NEt2 COOMe Ph Ph H H 117 CH20H OH C00-n-Hex Ph-p-CI Ph-p-CI H H 118 CHzOH NH2 C00-n-Pr Ph-p-CN Ph-p-CN H H 119 CH20H OH COO-n-Pr Ph-p-COMe Ph-p-COHe H H 120 CH20H OH CH2OH Ph-p-Me Ph-p-Me H H 121 CH20H OH COOEt Ph-p-N〇2 Ph-p-N〇2 H H 122 CH2OH NH2 CH2OH Ph-p-OMe Ph-p-OMe H H 123 CH20H SH CH20H Ph-p-Ph Ph-p-Ph H H -41 ----------〇 裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7 _.__ 五、發明説明（4Q) 列表5之代表性化合物之理化數據如下： ! >H-NMR (CDC13) δ ： 1.25 (d, 1Η, J=18.4Hz), 1.59 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.47 (d, 1H, J=18.4Hz), 3.42 (d, 1H, J=12.2Hz), 3.58 - 3.76 (3H, m), 4.21 - 4.39 (5H, m), 5.20 (1H, s). ! _ ____ _ ..... 化会物Νο·104 ：lH-NMR (CDCl*) δ ： 1.26 (t, 3H, J=7.0Hz), 1.61 (3H, s), ,1.67 (3H, s), 2.09 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.51 - 2.70 (2H, m), 3.13 (1H, s), 3.75 - 3·92 (2H, m), 4.20 (q, 2H, J= |6.9Hz), 4.40 (2H, s), 5.18 (1H, s). 化会物No «105 1 H-NMR (CDCla ) δ : 1.35 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.62 - 1.73 (7H, m), 1.93 (1H, s), 2.76 (d, 1H, J=17.4Hz), 3.23 (1H, |s), 3.55 - 3.66 (2H, m), 3.88 (d, 1H, J=17.4Hz), 4.08 ：(d, 1H, J=17.4Hz), 4.32 (q, 2H, J=7.2Hz), 5.35 (1H, s). ! — , I ——

Jh 会物 No_115 Ή-NMR (CDC13 ) δ : 1.68 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.30 I · · (s, 2H), 4.56 (dd, 1H, J=2.6 & 5.0Hz), 4.81 (s, 1H), 5.50 (d, 1H, J=2.0Hz), 5.77 - 5.89 (m, 2H), 7.28 - 7.60 (m, 10H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例9 :

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（41) 將310mg(l mmol)化合物（29)溶在l〇ml丙醇，加142mg (0.5minol)Ti[0CH(CH3 )2 ]4，在氮大氣回流18小時後 ，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氯彷-丙 酮），得230mg(68%)化合物（124),淡黃色結晶。 ! Ή-NMR (CDC13 ) δ ： 0.90 (t, 3H, J=7.6Hz), 0.96 (t, 3H, |j=7.6Hz), 1.56 - 1.82 (10H, m), 2.43 (d, 1H, J=16.8Hz), |2.82 - 2.88 (m, 2H), 4.06 - 4.11 (4H, m), 4.21 (t, 2H, ；J=6.9Hz), 5.19 (d, 1H, J=3.6Hz). • I ........-.......... . ..... ftJJLL 仿製法5及例9得列表6之本發明化合物（X I)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（42) 表 6

,C〇2R (XI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物Ho. R° R2 Rb R4 R7 R5 R6 125 n-Pr OH⑻ n-Pr H H Me Me 126 n-Pr OH(cr) n-Pr H H Me Me 127 CH(He)C00He 0Η(α) Et H H Me Me 128 CH(Me)C00Me OH⑻ Et H H Me Me 129 H OH Et H H Me Me 130 OH H H H Me Me 131 H OH Et -CH2CH2- H H 132 H OAc Me Ph Ph H H 133 CH2CH2N(Me)2 OH Me Ph Ph H H 134 CH(Me)C00Me OAc Et 3-Py H H H 135 CH2CH2_)2 NH2 Me 3-Py 3-Py H H 136 CH2CH2NO2 NH2 Et Me Me H H 137 H OH H H OMe H H 138 H OH Et OAc H H H 139 n-Pr OH Et Ph Ph H H 140 n-Pr OH Me Ph Ph H H 141 H OAc Me Ph-p-CN Ph-p~CM H H 142 CH(He)C00Me OH Et Ph-p-COMe Ph-p-COMe H H 143 n-Pr OH Et Ph-p-Me Ph-p-Me H H 144 H OH H Ph-p-OMe Ph-p-OMe H H 145 H OH Et Ph-p-Ph Ph-p-Ph H H -44* I---^-----0¾衣-- f睛先閱漬背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ." 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） A7 • B7 „ 五、發明説明（43 ) 列表6之代表性化合物之理化數據如下： 仆，会物No. 125: 1H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (t, 3H, J=7.9Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.9Hz), 1.63 (brs, 3H) , 1.70 (brs, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 2.44 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 6H), 4.22 (t, 2H, J=6.9Hz), 5.19 (d, 1H, J=4.0Hz). 仆.合物' No. 126: 1H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (t, 3H, J=7.3Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.44 (brs, 3H), 1.47 (brs, 3H), 1.57 - 1.82 (m, 4H), 2.45 (d, 1H, J=16.5Hz), 2.86 (brd, 1H, J=16.8 Hz), 3.22 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.07 - 4.10 (m, 6H), 4.21 (t, 2H, J=5.6Hz), 5.18 (d, 1H, J=4.3Hz). 化会物No· 127: 1 H-NMR (CDCls ) δ ： 1.26 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.59 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.64 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 1H),' 2.46 (d, 1H, J=16.2Hz), 2.89 (brd, 1H, J=17.2Hz), 3.12 (d, 1H, J=3.0Hz), 3·77 (s, 3H), 4.11 - 4.23 (m, 4H), 5.22 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.36 (q, 1H, J=6.9Hz). 化会物No. 128: > H-NMR (CDCI3 ) δ : 1.24 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.59 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.63 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.46 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.71 (d, 1H, J=4.0Hz)f 2.87 (brd, 1H, J=17.2Hz), 3.76 (s, 3H), 4.14 - 4.23 (m, 2H), 5.21 (d, 1H, J=4.0Hz), 5.28 (q, 1H, J=6.9Hz). 化会物 No. 129: 1H-NMR (DMS0-de) δ : 1.13 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.61 (s,. 3H), 1.66 (s, 3H), 2.32 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.69 (d, 1H, J=16.8Hz), 3.98 (s, 2H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 4.73 (s, 1H). 化合物No· 132: 1 H-NMR (CDCI3) δ ： 1.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H, 3=2.3 & 6.3Hz), 5.62 (d, 1H, J=2.3Hz), 5.77 (dd, 1H, J=2.3 & 9.9Hz), 5.91 (ddd, 1H, J=2.3, 5.9 & 9.9Hz), 6.17 (s, 1H), 7.18 - 7.64 (m, 10H). *45 _ :-------i6^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 " 經濟部中央楯準局員工消費合作社印製 A7 __B7 _五、發明説明（44 ) 化’会物Νο·.13'3 | Ή-NMR (D20) δ ： 2.75 (s, 6H), 3.33 - 3.36 (m, 2H)f I 3.75 (s, 3H), 4.36 - 4.40 (m, 2H), 4.58 - 4.64 (m, 1H), 5·18 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.19 -7.54 i(m, 10H). _______________________ 一 —— 化会物No*139 Ή-NMR (CDC1, ) δ ： 0.88 (tf 3H, J=7.3Hz), 1.20 (d, 1H, J=8.2Hz), 1.33 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.57 - 1.70 (m, 2H), :4.09 (t, 2H, J=6.9Hz), 4.19 - 4.36 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 5.08 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.69 (s, 1H), 5.90 (d, 2H, J=2.6Hz), 7.25 -7.57 (m, 10H). ..... . . . _____ .· _____ ..-................... 介.会物No»140 ：Ή-NMR (CDCls) δ ： 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.11 (d, 1H, J=8.3Hz), 1.57 - 1.71 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (t, 2H, J=6.9Hz), 4.58 - 4.60 (m, 1H), 5.08 (d, 1H, J=8.3Hz), ；5.68 (s, 1H), 5.89 - 5.90 (m, 2H), 7.28 - 7.58 (m, 10H). 仿製法5得列表7之本發明化合物（XII)。 列表7之代表性化合物之理化數據如下： 会物 No · 146 Ή-NMR (CDC13 ) δ : 1.00 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.77 - 1.87 ；(8H, m), 3.21 - 3.32 (2H, m), 4.33 (t, 2H, J=6.9Hz), 4.52 - 4.53 (2H, m), 7.00 (1H, s). -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 1五、發明説明（45 ) A7 B7 表

經濟部中央標準局員.工消費合作社印製+ 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 Η Et Et Me Et Me Et H Et Me Et n-Pr Me Et Et H Et -CH2CH2- H Ph 3-Py 3-Py Me H OAc OHe Ph Ph-p-CI Ph-p-CN Ph-p-COMe Ph-p-Me Ph-p-OMe Ph-p-Ph H Ph H 3-Py Me OMe H H Ph Ph-p-CI Ph-p-CN Ph-p-COHe Ph-ρ-Μθ Ph-p-OMe Ph-p-Ph

Me H H H H H H H H H H H H H H H H

Me H H

H H H H H H H H H H --------、·——0參 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 仿製法6得列表8之本發明化合物（x i v ) •47. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐） 五、發明説明（46) A7 B7 表 8

164 CN OH n-Pr Η H Me Me 165 166 167 C0NEt2 COMe COCH2NO2

NH2 OH OH

OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 172 173 174 175 176 177 178

CONH2 C0NEt2 _C(N_2 CSNH2G〇-N々N

OH OH OH OH OH OH OH

Et Me _e Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me -CH2CH2-

Ph Ph Ph Ph Ph

Ph Ph Ph Ph

H H :------..----裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Ph Ph Ph Ph

Ph Ph Ph Ph

H H H

Ph-p-Me Ph-p-Me H 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •48* 經濟、邱中央標準局員工消費合作社印製 A7 [' B7____ 五、發明説明（47) 列表8之代表性化合物之理化數據如下： 化合物'i-No. 164 : Ή-NMR (CDC13) δ : 0.91 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.58 - 1.71 (8H, m), 2.39 (d, 1H, J=16.5Hz), 2.75 - 2.86 (2H, m), 4.01 - 4.17 (4H, m), 5.08 (d, 1H, J=7.2Hz). 仆.会物 No. 166: H-NHR (CDCI3) δ ： 1.24 (d, 1H, J=6.9Hz), 2.26 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.56 - 4.59 (m, 1H), 5.17 (d, 1H, J=6.9

Hz), 5.66 (s, 1H), 5.88 - 5.98 (m, 2H), 7.22 - 7.60 (m, 10H). 化会物-No. 167: •H-NMR (CDCI3) δ : 1.37 (d, 1H, J=7.9Hz), 3.86 (s, 3H), 4.60 (dd, 1H, J=2.3 & 5.9Hz), 5.26 (d, 1H, J=7.9Hz), 5.42 & 5.60 (ABq, 2H, J=14.5Hz), 5.67 - 5.68 (m, 1H), 5.91 (dd, 1H, 3=2.3 & 10.9Hz), 6.01 (ddd, 1H, J=2.3, 5.6 & 10.2Hz), 7.27 - 7.54 (m, 10H). 化会物No. 168: Ή-NMR (D20) δ ： 2.84 (s, 3H), 2.89 - 3.28 (in, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.50 - 4.71 (m, 4H), 5.25 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.87 - 5.96 (m, 2H), 7.23 - 7.62 (m, 10H). 化合物No. 169: Ή-NMR (CDCI3) δ : 1.09 (d, 1H, J=10.6Hz), 3.87 (s, 3H), 4.59 (dd, 1H, J=2.3 & 5.6Hz), 4.95 (d, 1H, J=10.6Hz), 5.59 - 5.61 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H, J=2.3 & 10.6Hz), 5.97 (ddd, 1H, J=2.0, 5.6 & 10.6Hz), 7.28 - 7.54 (m, 10H). I化合物No. 170: ^-NMR (CDCI3 ) δ : 1.38 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.07 -4.14 (in, 2H), 4.61 - 4.64 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J=2.3Hz), 5.93 (dd, 1H, J=2.3 & 10.2Hz), 6.02 (ddd, 1H, J=2.0, 5.6 & 10.2Hz), 7.20 -7.34 (m, 4H), 7.37 - 7.60 (m, 6H), 7.88 (d, 2H, J=8.6Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.6Hz). 化会物No. 171: 4-陬1?(00(：13)5:3.79(3,311),4.19(3,111),4.54- 4.60 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.66 - 5.67 (m, 1H), 5.84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（48 ) 5.99 (m, 2H), 6.87 - 7.63 (m, 13H), 8.42 (d, 1H, J=4.0 Hz). 仆会物No· 172: 1H-NMR (CDCls) δ : 3.82 (s, 3H), 4. 58 (s, 1H), 5.12 (brs, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.83 - 5· 87 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 7.28 -7.64 (m, 10H). 化会物 No. 173: 1H-NMR (CDCla) δ : 0.98 (t, 3H, J=6 .9Hz), 1.07 (t, 3H, J = 7..3Hz) ,2.54 (d, 1H, J=3.6Hz), 3.31 (q, 2H, J=6.9Hz), 3.42-3 •61 (m, 2H), 3.82 (s, 3H) ,4 •56 (dd, 1H, J=2,3 & 5.3Hz), 5.15 (d, 1H, J=3. 6Hz), 5. 56 -5.57 (m, 1H), 5.86 (dd, 1H, J=2.0 & 10.6Hz), 5.94 (ddd, 1H, J=2.3, 5.6 St 10.6Hz), 7.22 - 7.57 (m, 10H). 化会物 No. 174: 1H-NMR (CDCI3) δ : 3.75 (S, 3H), 4. 56 - 4.58 (m,lH), 5.19 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.73 -5. 78 (m, 2H), 6.94 (S, 4H), 7.16 - 7.49 (m, 10H). 仆会物 No. 177: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—Ο裝- 訂 *H-NMR (CDCla) 5 ： 1.56 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.43 - 4.45 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.77 -5.86 (m, 2H), 7.08 - 7.63 (m, 12H), 8.34 - 8.37 (m, 2H). 仿製法7得列表9之本發明化合物（x v )。

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（49) 表9 a

化合物 No. R13 Rz Ra R4 R7 R5 R6 7/\ 2 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΠΙ广 pn.ppi v-«

V

He

OHOHOHOHOHOHOHOHOHNH2NH2

Et H H Me Me Me H H Me Me Me Ph Ph H H Et H H Me Me Η H H Me Me Me Ph Ph H H Me Ph Ph H H Me Ph Ph H H Me Ph Ph H H

Et Ph-m-N〇2 Ph-m-N〇2 H H Et Ph-p-CI Ph-p-CI H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ257公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝. 訂 A7 , B7 五、發明説明（5〇 ) 列表9之代表性化合物之理化數據如下·’ 金激JSfcu_i85 | Ή-NMR (CDCI3 ) δ : 1.21 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.73 丨（brs, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.58 (dd, 1H, i - . J=2.3 & 4.6Hz), 5.16 (s,.lH), 5.65 (d, 1H, J = 2.0IIz), 5.79 - 5.91 (m, 2H), 7.22 - 7.57 (m, 10H). 1 _ ..... ... . . _ 化会物No· 186 >H-NHR (CDCI3) δ : 1.55 (brs, 1H), 3.74 (dd, 1H, J= i 4.0 & 11.5Hz), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (dd, 1H, ! J=3.3 & 11.5Hz), 4.57 - 4.59 (m, 1H), 4.91 - 4.96 (m, i 1H), 5.17 (d, 1H, J=5.0Hz), 5.62 (s, 1H), 5.85 - 5.94 I (m, 2H), 7.14 - 7.60 (m, 10H). i . 仆.会物No « 187 *H-NMR (CDCI3) δ ： 1.38 (d, 1H, J=8.3Hz), 3.80 (s, 3H), U.63 - 4.65 (m, 1H), 5.31 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.69 (s, 1H), 5.89 - 5.95 (m, 2H), 7.25 - 7.62 (m, 10H), 8.58 (s, 1H). i . 仿製法8得列表10之本發明化合物（XVII)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（€呢）44規格（210父297公釐） A7 B7 五、發明説明（51 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物No. R14 R22 Ra R4 R7 R5 R6 190 CH2NH2 OH n-Pr H H Me Me 191 CH2SO (or) Me OH n-Pr H H Me Me 192 CH2SO (j8) He OH n-Pr H H Me Me 193 CH=C(CN)2 OH n-Pr H H Me Me 194 CH=CH2 0H n-Pr H H Me Me 195 CH=CHC6H5 OH n-Pr H H Me Me 196 CH=CHCN 0H n-Pr H H Me Me 197 CH=CHC〇2Et OH n-Pr H H Me Me 198 CH=C_2 OH n-Pr H H Me Me 199 ⑽ H)C_2 OH n-Pr H H Me Me 200 CH2CH2N02 OH n-Pr H H. Me Me 201 CH(CH2N〇2)CH(CN)2 OH n-Pr H H Me He 202 CH2S ⑼ Me OH Me Ph H H H 203 CH2SMe 0H Me Ph Ph H H 204 CH2S〇2Me OH Me Ph Ph H H 205 CH2S0Me OH、 Me Ph Ph H H 206 CH=CHS〇2He OH Me Ph Ph H H 207 CH(0H)C_2 1~「OH OH Me Ph Ph H H 208 ch2-n—1 OH Me Ph Ph H H 209 CH20-<^y-CH2C00H OH He Ph Ph H H 210 CH=CHMe OAc Et 3-Py H H H 211 CH=CHHe NH2 Et 3-Py 3-Py H H 212 —G 三G - Me NH2 Et Me Me H H 213 〇η2〇α〇 OH He Ph Ph H H 53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（52) 列表1 0之代表性化合物之理化數據如下： 化会物No. 190: 1H-NMR (CDC13) δ :0.91 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.42 -1 .74 (8H, m), 2.13 (d, 1H, J=17Hz), 2.55 (d, 1H, J=17Hz), 3.35 (1H, s), 3. 66-3.88 (6H, m), 4.11 (t, 2H, J=6.6Hz), 5.23 (1H, s). ! (卜，会物 No. 191: 1H-NMR (CDC13) δ :0.92 (t, 3Hf J=7.4Hz), 1.59 -1 .72 (8H, m), 2.26 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.54 (3H, s), 2,70 (d, 1H, J=16.8Hz), 3. 50 (d, 1H, J=13.8Hz), 3.84 - 3 • 97 (2H, m), 4.05 - 4.18 (3H; m), 4.89 (d, 1H, J=6. 8Hz), 5.55 (d, 1H, J=6.8Hz). 丨化会物No· 192: 1H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.61 - 1.68 (8H, m), 2.17 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.56 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.67 (3H, s), 3.60 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.80 - 3.95 (2H, m), 4.01 - 4.14 (3H, m), 4.89 (d, 1H, J=6.9Hz), 5.10 (d. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H, J=6.9Hz). 化会物No. 193: 1H-NMR (cdci3) δ :0. 91 (t, 3H, J=7.4Hz), 1 .58 - 1.75 (8H, m), 2.56 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.92 - 3.10 (2H, m), 4.09-4 .35 (4H, m), 5 .41 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.57 (1H, s) 化合物 No. 194: 1H-NMR (CDci,) δ :0· 91 (t, 3H, J=7.2Hz)f 1 .60 - 1.68 (8H, m), 2.13 (d. 1H, J=6.3Hz)f 2.25 (d, 1H, J=16 .8Hz)f 2.67 (d, 1H, J=16. 8Hz) ,3.84 - 4 .16 (4H, m), 5.12 (d, 1H, J=6. 3Hz), 5.35 (d, 1H, J=ll, 2Hz), 5.69 (d, 1H, J= 17.8Hz), 6.51 (dd, 1H, J=11.2 & 17.8Hz). 化合物 No. 195: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ή-NMR (CDCI3) δ ： 0.87 - 0.94 (3Η, m), 1.32 (d, 0.5Η, J=6.2Hz), 1.57 - 1.68 (8H, m), 2.12 (d, 0.5H, J=17.1Hz), 2.28 - 2.38 (1H, m), 2.53 (d, 0.5H, J=17.1Hz), 2.73 (d, 0.5H, J=16.5Hz), 3.87 - 4.02 (2H, m), 4.06 - 4.16 (2H, m), 4.84 (d, 0.5H, J=6.9Hz), 6.35 (d, 0.5H, J=12.2Hz), -6.72 (d. 0.5H, J-l-2.2Hz), 6.-92 (d, 7.ΠΊ 本紙張尺度適用t國國彖標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -54- 經·濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53) (d, 0.5H, J=16.8Hz), 7.20 - 7.43 (5H, m). 化合物_ No · 19 6 : 1 H-NMR (CDC13 ) δ : 0.88 - 0.94 (3H, m), 1.59 - 1.72 (8H, m), 2.25 - 2.31 (1H, m), 2.50 (d, 0.5H, J=16.8Hz), 2.68 (d, 0.5H, J=16.4Hz), 2.82 (d, 0.5H, J=6.9Hz), 2.09 (d, 0.5H, J=16.8Hz), 3.95 - 4.17 (4H, m), 5.11 - 5.15 (1H, in), 5.44 (d, 0.5H, J=6.9Hz), 5.68 (d, 0.5H, J=16.4 Hz), 6.99 (d, 0.5H, J=11.8Hz), 7.14 (d, 0.5H, J=16.4Hz). 仆.会物 No. 197: 1 H-NMR (CDCla ) 5 : 0.90 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.29 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.60 - 1.69 (8H, m), 2.04 - 2.36 (2H, m), 2.71 (d, 1H, J=15.8Hz), 4.01 - 4.25 (6H, m), 5.10 (d, 1H, J= 5.9Hz), 6.21 (d, 1H, J=16.1Hz), 7.45 (d, 1H, J=16.1Hz). 化会物 No. 198: Ή-NMR (CDCla ) δ ： 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.59-1.71 (8H, m), 2.31 - 2.39 (2H, m), 2.72 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.05 - 4.22 (4H, m), 5.17 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.44 (d, 1H, J=13.5Hz), 7.82 (d, 1H, J=13.5Hz). i化会物 No. 199: H-NMR (CDC13) δ ： 0.92 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.62 - 1.69 (8H, m), 2.08 (d, 2H, J=16.3Hz), 2.58 (d, 1H, J=16.3Hz), 2.74 (1H, s), 3.27 (1H, s), 3.76 - 3.95 (2H, m), 4.05 -4.19 (2H, m), 4.63 - 4.86 (2H, m), 5.16 - 5.29 (2H, m). 丨化会物No. 200 : •H-NMR (CDCls) δ ： 0.92 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.60 - 1.72 (m, 8H), 2.00 (d, 1H, J=16.8Hz), 2.45 - 2.58 (m, 2H), 2.88 - 3.12 (m, 2H), 3.73 - 3.89 (in, 2H), 4.04 - 4.19 (m, 2H), 4.59 - 4.77 (in, 2H), 5.05 (s, 1H). 化合物No· 201: Ή-NMR (CDCI3 ) δ : 0.92 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.61 - 1.69 (m, 8H), 2,00 - 2.08 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.90 - 3.15 (m, 1H), 3.80 - 4.03 (m, 3H), 4.03 - 4.20 (m, 2H), 4.55 (d, 0.5H, J=7.2Hz), 4.71 - 4.87 (m, I.5H), 4.97 - 5.06 (ra, 1H), 5.20 (d, 1H, J=10.2Hz). 化会物 No. 202: Ή-NMR (CDCI3) 6 ： 2.40 (s, 1.8H), 2.47 (s, 1.2H), 3.20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一55· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂一 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) & 3.52 (ABq, 1.8H, J=13.9Hz), 3.64 - 3.71 (m, 1.2H), 3.76 (s, 3H), 4.34 - 4.50 (m, 3H), 4.78 (d, 0.6H, J=5.9 Hz), 4.97 (d, 0.4H, J=7.3Hz), 5.79 - 5.96 (m, 2H), 7.13 -7.20 (m, 3H), 7.23 - 7.35 (m, 2H). 化合物i No. 203: 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.86 (d, 1H, J=9.6Hz), 1.97 (s, 3H), 3.16 & 3.29 (ABq, 2H, J=14.2Hz), 3.80 (s, 3H), 4.56 (dd, 1H, J=2.3 & 5.0Hz), 4.90 (d, 1H, J=9.6Hz), 5.53 (d, 1H, J=2.3Hz), 5.77 (ddd, 1H, J=2.3, 5.3 & 10.2Hz), 5.86 (dd, 1H, J=2.0 & 10.2Hz), 7.28 - 7.60 (m, 10H). 化合物 No. 204: 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.85 (s, 3H), 3.78 & 3.99 (ABq, 2H, J=14.3Hz), 3.83 (s, 3H), 4.58 (dd, 1H, J=2.6 & 5.6Hz), 5.00 (d, 1H, J=8.6Hz), 5.58 (d, 1H, J=2.0Hz), 5.79 (dd, 1H, J=2.6 & 10.2Hz), 5.83-5.91 (m, 1H), 7.26 - 7.59 (m, 10H). 化合物 No. 205: 1 H-NMR (CDCI3) δ : 1.45 (d, 0.3H, J=7.9Hz), 2.44 (s, 2.1H), 2.48 (s, 0.9H), 3.10 (d, 0.7H, J=6.3Hz), 3.27 & 3.90 (ABq, 0.6H, J=13.5Hz), 3.60 & 3.80 (ABq, 1.4H, J=13.5Hz), 3.80 (s, 3H), 4.56 - 4.59 (m, 1H), 4.65 (d, 0.7H, J=5.9Hz), 4.88 (d, 0.3H, J=7.6Hz), 5.52 (s, 0.7H), 5.61 (s, 0.3H), 5.75 - 5.88 (m, 2H), 7.19 - 7.60 (m, 10H). 化合物No. 206: 'H-NMR (CDC1S) δ : 0.95 (d, 1H, J=10.6Hz), 2.86 (sf 3H), 3.85 (s, 3H), 4.60 (dd, 1H, J=2.3 & 5.0Hz), 4.98 (d, 1H, J=10.6Hz), 5.59 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.87 - 5.98 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J=15.5Hz), 7.29 - 7.57 (m, 10H). 化合物JTo. 207: 1H-NMR (CDC1,) δ : 1.09 (d, 1H, J=8.9Hz), 1.62 (brs, 1H), 3.82 (s, 2.4H), 3.84 (s, 0.6H), 4.48 - 4.69 (m, 3H), 4.90 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.02 (brs, 0.8H), 5.21 (d, 0.2H, J=6.9Hz), 5.47 - 5.49 (m, 1H), 5.79 - 5.98 (m, 2H), 7.28 - 7.58 (m, 10H). 化合物 No. 208: _1 H-NMR fCDCl, ) ^ : 3· 01 - 3.07 fm. 2ΗΪ U F, ?.44_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） -56· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__五、發明説明（55) (ABq, 2H, J=13.5Hz), 3.49 - 3.63 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H, J=2.6 & 5.0Hz), 4.79 (s, 1H), 5.48 (d, 1H, J=2.0Hz), 5.74 - 5.86 (m, 2H), 7.25 - 7.58 (m, 10H). 化会物No»209 I 1 H-NMR (CDC1S) 5 : 3.50 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H, J=2.3 & 5.3Hz), 4.69 & 4.75 (ABq, 2H, J=13.2Hz),丨4.80 (s, 1H), 5.55 (d, 1H, J=2.3Hz), 5.73 - 5.80 (m, ：1H), 5.86 (dd, 1H, J=2.3 & 10.2Hz), 6.86 (d, 2H, J= 8.6Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.28 - 7.60 (m, 10H). 介.会物No· 213 ! 1 H-NMR (CDC1, ) δ : 0.91 (d, 1H, J=9.6Hz), 1.99 (s, 3H>, 3.81 (s, 3H), 4.54 - 4.56 (m, 1H), 4.69 & 4.75 (ABq, |2H, J=12.9Hz), 4.76 (d, 1H, J=9.6Hz), 5.51 - 5.52 (m, |1H), 5.77 - 5.89 (ra, 2H), 7.28 - 7.59 (m, 10H).仿製法9得列表11之本發明化合物（I)。列表11之代表性化合物之理化數據如下。 化会物No* 214 *H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.75 (s, 3Η), 1.77 (s, 3H)f 3.34 :(s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 12.55 (brs, 1H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂

•H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.57 (s, 3H), 1.63 (brs, 1H), 2.33 - 2.37 (m, 1H), 3.79 & 3.96 (ABq, 2H, J=16.8Hz), ! |4.90 (d, 1H, J=6.9Hz), 5.84 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.01 -7.23 (m, 4H). -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） \ A7 B7 五、發明説明（56 ) 恙1 1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ; I 化 合 m Nc • R1 R2 R3 R4 R7 R5 R6 214 C00H Η - Η Η Me Me 215 C0NH2 OH C0NH2 Η Η Me Me 216 C0NH2 NH2 C0NH2 3-Py 3-Py H H 217 C00H Η '、 — Me Me H H 218 C0NH2 SH C0NH2 Ph-p-CI Ph-p-CI H H 219 C00H Η - Ph-p-CN Ph-p-CN H H i 220 C00H Η - Ph-p-N〇2 Ph-p-N〇2 H H 221 C0NH2 OH C0NH2 Ph-p-OMe Ph-p-OMe H H 藥 理 試 驗 在 老 鼠 接 出 臓之絶 血/再 灌流之 心臓保護 作用 ： 方 法 將 Sp r a gu e - D a w 1 e y 雄 鼠（300 〜500克）以肝素 (i . v .1000 ϋ/kg)處理後，ΰ l40rog/kg戊巴 比妥（i .P，）麻醉 〇摘 出 _ > 迅 速 移 至L a n g e n d ο r If裝置而灌流Krebs-H e n s e 1 e i t 重 磺 酸 鹽 緩 衝液 (118mM NaC 1 , 4 * 7 m Μ K C 1 ； 2 . 55mM Ca C 1 2 ； 1 . 18mH KH 2 P〇 4 ； 24.88mM HaHCO a ；11 .lmM 葡 萄 糖 )， 以一定灌流壓力（75 mmHg)通人 95% 氧及 5% CO 2 之 混 合 氣 〇 心功 能之參 數之測 定如下 o 將 充 滿 生 理食 鹽水之 乳膠氣 球插入 左心室， 連結 至壓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 _ _ 五、發明説明（57 ) 力傳動器以測定左心室壓力（L V P )。調整氣球之容稹使 在5〜lOmmHg産生LV端舒張壓。以血流速度計測定心律 ，以犛許電磁流管測定宼狀動脈血流。 (2) 實驗記錄： 為了平衡，心臓先灌流15〜20分後，設定絶血前15分 ，開始處理試驗化合物。關閉灌流來引起金面絶血而維 持25分。絶血期間心臓浸在37 t緩衝液。次開始含試驗 化合物之再灌流，譲心臓恢復30分。處理試驗化合物前 ，絶血前及再灌流後，測定心臓功能。心臓以溶在0.04% 二甲亞 (DMS0)之試驗化合物10·5奠耳處理，而與灌流 液中僅0 .04% DMS0之媒液比較。 (3) 試驗化合物之心臓保護效果之評價。 再灌流30分後，基於LVP恢復之程度評價試驗化合物 之心臓保護效果。 ^_JI_*__ 下表12乃示由試驗化合物之LVP之回收，此以絶血為 100%前對LVP之左心室展開壓力（LVDP)2%表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -59- 本紙張尺度填用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 化合物NO, LVPD (96 ) 29 44.2 31 85.1 35 50.6 48 72.4 50 69.8 51 55.0 52 4 9.3 53 60.0 81 56.2 82 61.5 94 73.5 124 84.0 139 62.5 173 61.0 下表13乃示當由propranolol之回收為100%時，以其 為參考化合物比較之對試驗化合物之LVDP2 % -60- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ISiGiS五、發明説明（59) 化合物No. LVPD (% ) 化合物 No· LVPD (% ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 propranol ο 1 100.0 174 53.4 103 20.2 185 38.4 104 65.8 186 68.5 105 13.3 187 16.4 115 41.8 190 28.7 125 47.2 193 70.0 126 9 7.5 196 34. 1 132 27.9 197 14.2 133 27.8 199 124.7 164 50.6 203 32.2 166 42.8 204 32.1 169 39.0 205 64.7 171 102.4 209 51.1 羞袢： (1):用 體重20〜23克之 IC R型雄小 白鼠每組10隻進 毒學研究。 皮下注射含10%本發明化合物（29)， （31) (124)，（171)及（199)之聚乙二醇400之水溶液，而觀察 一週。 結果，投予本發明化合物l〇ral/kg仍存活，無任何異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（60 ) 常。 (2):用4週齡IC R型雄小白鼠施行急性毒性研究，含 本發明化合物之0.025N HC1生理食鹽水溶液對實驗前斷 食1 6小時之小白鼠口服後，觀察小白鼠之行動1 4日。依 Litchwhield Wilcoxon 法測.定 LD5。。試驗表 12 及 13 之化 合物。所有化合物LD5〇不超過l〇〇mg/kg。 裝 . 訂 〆， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8

   、申請專利範圍匕::- 第85109435號「具有心臟保護活性之I，9 -二吖雙環 [4.3.0]壬-3,8-二烯衍生物」專利案 (89年4月8日修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之二吖雙環化合物或其製藥容許鹽 (I) 式中R1爲選自下列基： (1) 1.6烷基或C2.6烯基而可取代著氰基’硝基’ 烷硫基，Cx-6烷亞磺醯基或烷磺醯基’ (2) 可有含至少一個氮原子之雜芳基取代之Cn-6醯基 (3) 可有烷基或烷氧羰基取代之含至少一個 氮原子之3-8員雜環基， (4) 含至少一個氮原子之雜芳基取代之羰基， R2爲羥基， R3爲Ch烷氧羰基， R4及R7各爲Η或苯基而可取代著鹵素.，氰基， Cm院基，Cm烷氧基，硝基，苯基或山.6醯基， R5及R6各爲Η或山.6烷基》 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •VV C 、νβ· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 絰濟部知曰慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8

   、申請專利範圍匕::- 第85109435號「具有心臟保護活性之I，9 -二吖雙環 [4.3.0]壬-3,8-二烯衍生物」專利案 (89年4月8日修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之二吖雙環化合物或其製藥容許鹽 (I) 式中R1爲選自下列基： (1) 1.6烷基或C2.6烯基而可取代著氰基’硝基’ 烷硫基，Cx-6烷亞磺醯基或烷磺醯基’ (2) 可有含至少一個氮原子之雜芳基取代之Cn-6醯基 (3) 可有烷基或烷氧羰基取代之含至少一個 氮原子之3-8員雜環基， (4) 含至少一個氮原子之雜芳基取代之羰基， R2爲羥基， R3爲Ch烷氧羰基， R4及R7各爲Η或苯基而可取代著鹵素.，氰基， Cm院基，Cm烷氧基，硝基，苯基或山.6醯基， R5及R6各爲Η或山.6烷基》 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •VV C 、νβ· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 絰濟部知曰慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 S99055 g88 六、申請專利範圍 2.如申請專利範圍第1項之二吖雙環化合物，係呈如下 式（I-a)或其製藥容許鹽

   式中Ra爲（^.6烷基， R1，R4，R5,R4 及 R7 同前。 3.如申請專利範圍第1項之二吖雙環化合物，係呈如下 式（I-b)或其製藥容許鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   、vs- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中Ra，R1 ,R4及R7同前。 4.如申請專利範圍第1項之二吖雙環化合物，係呈如下 式（I-a)或其製藥容許鹽

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A8 BS905-5 Bd D8 六、申請專利範圍 式中Ra，R1，R5及R6同前。 5 . —種用於心臟血管劑之醫藥組成物，內含如申請專利 範圍第1項之化合物（I)爲有效成分，摻合製藥容許 載體或賦形劑。 6 .如申請專利範圍第5項之用於心臟血管劑之醫藥組成 物，內含如申請專利範圍第2,3或4項之化合物爲有 效成分，摻合製藥容許載體或賦形劑。 7.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，用以 治療人心臟血管疾病。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ· 1’ I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）