JP3461356B2 - １，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン誘導体 - Google Patents
１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はジアザビシクロ化合物及びその薬剤学的に許
容される塩に係り、より詳細には、新規な1,9−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン誘導体及びその薬
剤学的に許容される塩に関する。さらに本発明は、該ジ
アザビシクロ化合物又はその薬剤学的に許容される塩を
活性成分として含有する循環器官用薬に関する。
容される塩に係り、より詳細には、新規な1,9−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン誘導体及びその薬
剤学的に許容される塩に関する。さらに本発明は、該ジ
アザビシクロ化合物又はその薬剤学的に許容される塩を
活性成分として含有する循環器官用薬に関する。
産業上の利用可能性
本発明のジアザビシクロ化合物は、下記式（Ａ）：
式中、破線は二重結合又は単結合を表す、
で示される1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン環を基
本骨格として有する新規化合物である。
本骨格として有する新規化合物である。
したがって、本発明の第一の態様は、下記一般式
（Ｉ）： 式中、R1は下記： （１）低級アルキル基又は低級アルケニル基であって、
これらの基はシアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスル
ホニル基で置換されていてもよく、 （２）ヘテロアリール基で置換されていてもよい低級ア
シル基、 （３）低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
で置換されていてもよいヘテロシクリル基、および、 （４）ヘテロアリール基で置換されたカルボニル基 より選択される基であり、 R2はヒドロキシ基であり、 R3は低級アルコキシカルボニル基であり、 R4及びR7は、互いに同一であって、水素原子、又はハ
ロゲン、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アリール基若しくは低級アシル基で置換
されていてもよいフェニル基であり、そして、 R5及びR6は、互いに同一であって、水素原子又は低級
アルキル基である、 で示される新規な1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−
3,8−ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を
提供する。
（Ｉ）： 式中、R1は下記： （１）低級アルキル基又は低級アルケニル基であって、
これらの基はシアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスル
ホニル基で置換されていてもよく、 （２）ヘテロアリール基で置換されていてもよい低級ア
シル基、 （３）低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
で置換されていてもよいヘテロシクリル基、および、 （４）ヘテロアリール基で置換されたカルボニル基 より選択される基であり、 R2はヒドロキシ基であり、 R3は低級アルコキシカルボニル基であり、 R4及びR7は、互いに同一であって、水素原子、又はハ
ロゲン、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アリール基若しくは低級アシル基で置換
されていてもよいフェニル基であり、そして、 R5及びR6は、互いに同一であって、水素原子又は低級
アルキル基である、 で示される新規な1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−
3,8−ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を
提供する。
具体的には、本発明は下記式（Ｉ−ａ）：
式中、Raは低級アルキル基であり、R1,R4,R5,R6及びR
7は上記と同じ意味を有する、 で示される1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−
ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供す
る。
7は上記と同じ意味を有する、 で示される1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−
ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供す
る。
より具体的には、本発明は下記式（Ｉ−ｂ）：
式中、Ra,R1,R4及びR7は上記と同じ意味を有する、
で示される1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−
ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供す
る。
ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供す
る。
さらに具体的には、本発明は下記式（Ｉ−ｃ）：
式中、Ra,R1,R5及びR6は上記と同じ意味を有する、
で示される1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−
ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供す
る。
ジエン化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供す
る。
本発明の第二の態様は、活性成分として、該1,9−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン化合物又はそ
の薬剤学的に許容される塩よりなる循環器官用薬を提供
する。
アザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン化合物又はそ
の薬剤学的に許容される塩よりなる循環器官用薬を提供
する。
本発明の第三の態様は、該1,9−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナ−3,8−ジエン化合物又はその薬剤学的に許容
される塩の医薬としての使用又はヒトにおける循環器系
疾患の治療方法を提供するものである。
3.0］ノナ−3,8−ジエン化合物又はその薬剤学的に許容
される塩の医薬としての使用又はヒトにおける循環器系
疾患の治療方法を提供するものである。
発明の詳細な説明
本発明の化合物が一又はそれ以上の不斉炭素を有する
ときは、通常の手段によるジアステレオマー混合物の分
割によってそれらの光学活性体を得ることができる（後
記実施例参照）。したがって、当該光学活性体および立
体異性体混合物もまた本発明の化合物の範囲に包含され
るものである。
ときは、通常の手段によるジアステレオマー混合物の分
割によってそれらの光学活性体を得ることができる（後
記実施例参照）。したがって、当該光学活性体および立
体異性体混合物もまた本発明の化合物の範囲に包含され
るものである。
本発明の化合物は、有機酸または無機酸を用いて薬剤
学的に許容される酸付加塩に変換することができる。こ
のような有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪酸；
安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安
息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2,4,6−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝
酸等が含まれる。
学的に許容される酸付加塩に変換することができる。こ
のような有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪酸；
安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安
息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2,4,6−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝
酸等が含まれる。
本発明の化合物の代表例を示せば、以下のとおりであ
る。
る。
6,8−ジエトキシカルボニル−3,4−ジメチルビシクロ
［4.3.0］−1,9−ジアザノナ−3,8−ジエン−７−オー
ル（後記化合物29）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジフェニル−1,9
−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン−７−オ
ール（後記化合物31）； 6,8−ジエトキシカルボニル−３（又は４）−メチル
−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン−
７−オール（後記化合物35）； 6,8−ジメトキシカルボニル−３（又は４）−メチル
ビシクロ［4.3.0］−1,9−ジアザノナ−3,8−ジエン−
７−オール（後記化合物36）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ビス（３−ニトロ
フェニル）−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物48）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジ（４−シアノ）
フェニル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物50）； 2,5−ビス−（４−アセチルフェニル）−6,8−ジメト
キシカルボニル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシク
ロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物51）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジ−ｐ−トリル−
７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−
3,8−ジエン（後記化合物52）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジ（４−ニトロ）
フェニル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物53）； ７−アミノ−6,8−ジエトキシカルボニル−3,4−ジメ
チル−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエ
ン及びその塩酸塩（後記化合物81）； 6,8−ジエトキシカルボニル−3,4−ジメチル−７−メ
ルカプト−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−
ジエン（後記化合物82）； ７−アミノ−6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジフ
ェニル−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジ
エン及びその塩酸塩（後記化合物94）； 3,4−ジメチル−６−エトキシカルボニル−７−ヒド
ロキシ−８−ヒドロキシメチル−1,9−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物104）； 3,4−ジメチル−6,8−ジプロポキシカルボニル−７−
ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8
−ジエン（後記化合物124）； （−）−3,4−ジメチル−6,8−ジプロポキシカルボニ
ル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ナ−3,8−ジエン（後記化合物126）； 2,5−ジフェニル−８−グアニジノカルボニル−７−
ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−1,9−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物17
4）； 2,5−ジフェニル−６−エトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−８−プロポキシカルボニル−1,9−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物13
9）； ８−シアノ−3,4−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−
プロポキシカルボニル−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノナ−3,8−ジエン（後記化合物164）； 2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−８−（４−メチルピペラジニル）カルボニル
−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン及
びその塩酸塩（後記化合物168）； 2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−８−（２−ピリジル）アセチル−1,9−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物17
1）； ８−ジエチルカルバモイル−2,5−ジフェニル−７−
ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−1,9−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物17
3）； ８−（（4S）−4,5−ジヒドロ−４−メトキシカルボ
ニル−２−オキサゾリル）−2,5−ジフェニル−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシカルボニル−1,9−ジアザビシ
クロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物186）； ８−（2,2−ジシアノエテニル）−3,4−ジメチル−７
−ヒドロキシ−６−プロポキシカルボニル−1,9−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物19
3）； 3,4−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロ
キシ−２−ニトロエチル）−６−プロポキシカルボニル
−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン
（後記化合物199）； 2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−８−メチル−スルフィニルメチル−1,9−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物
205）； ８−［（ｐ−カルボキシメチル）フェノキシ］メチル
−2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−1,9−ジアザジビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8
−ジエン（後記化合物209） 本発明の化合物は、後記薬理試験の結果から明らかな
ように、虚血、無酸素症又は低酸素症に起因する循環器
障害に対し、心臓保護効果を有する。例えば、本発明の
化合物は脳、肝臓、心臓等で、脳梗塞、心筋梗塞、又は
狭心症による血流障害が生じた場合に見られる組織損傷
の発生を防ぎ、循環器機能の回復を促進する。
［4.3.0］−1,9−ジアザノナ−3,8−ジエン−７−オー
ル（後記化合物29）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジフェニル−1,9
−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン−７−オ
ール（後記化合物31）； 6,8−ジエトキシカルボニル−３（又は４）−メチル
−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン−
７−オール（後記化合物35）； 6,8−ジメトキシカルボニル−３（又は４）−メチル
ビシクロ［4.3.0］−1,9−ジアザノナ−3,8−ジエン−
７−オール（後記化合物36）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ビス（３−ニトロ
フェニル）−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物48）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジ（４−シアノ）
フェニル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物50）； 2,5−ビス−（４−アセチルフェニル）−6,8−ジメト
キシカルボニル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシク
ロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物51）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジ−ｐ−トリル−
７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−
3,8−ジエン（後記化合物52）； 6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジ（４−ニトロ）
フェニル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物53）； ７−アミノ−6,8−ジエトキシカルボニル−3,4−ジメ
チル−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエ
ン及びその塩酸塩（後記化合物81）； 6,8−ジエトキシカルボニル−3,4−ジメチル−７−メ
ルカプト−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−
ジエン（後記化合物82）； ７−アミノ−6,8−ジメトキシカルボニル−2,5−ジフ
ェニル−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジ
エン及びその塩酸塩（後記化合物94）； 3,4−ジメチル−６−エトキシカルボニル−７−ヒド
ロキシ−８−ヒドロキシメチル−1,9−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物104）； 3,4−ジメチル−6,8−ジプロポキシカルボニル−７−
ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8
−ジエン（後記化合物124）； （−）−3,4−ジメチル−6,8−ジプロポキシカルボニ
ル−７−ヒドロキシ−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ナ−3,8−ジエン（後記化合物126）； 2,5−ジフェニル−８−グアニジノカルボニル−７−
ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−1,9−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物17
4）； 2,5−ジフェニル−６−エトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−８−プロポキシカルボニル−1,9−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物13
9）； ８−シアノ−3,4−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−
プロポキシカルボニル−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノナ−3,8−ジエン（後記化合物164）； 2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−８−（４−メチルピペラジニル）カルボニル
−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン及
びその塩酸塩（後記化合物168）； 2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−８−（２−ピリジル）アセチル−1,9−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物17
1）； ８−ジエチルカルバモイル−2,5−ジフェニル−７−
ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−1,9−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物17
3）； ８−（（4S）−4,5−ジヒドロ−４−メトキシカルボ
ニル−２−オキサゾリル）−2,5−ジフェニル−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシカルボニル−1,9−ジアザビシ
クロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物186）； ８−（2,2−ジシアノエテニル）−3,4−ジメチル−７
−ヒドロキシ−６−プロポキシカルボニル−1,9−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物19
3）； 3,4−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロ
キシ−２−ニトロエチル）−６−プロポキシカルボニル
−1,9−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン
（後記化合物199）； 2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−８−メチル−スルフィニルメチル−1,9−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8−ジエン（後記化合物
205）； ８−［（ｐ−カルボキシメチル）フェノキシ］メチル
−2,5−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカ
ルボニル−1,9−ジアザジビシクロ［4.3.0］ノナ−3,8
−ジエン（後記化合物209） 本発明の化合物は、後記薬理試験の結果から明らかな
ように、虚血、無酸素症又は低酸素症に起因する循環器
障害に対し、心臓保護効果を有する。例えば、本発明の
化合物は脳、肝臓、心臓等で、脳梗塞、心筋梗塞、又は
狭心症による血流障害が生じた場合に見られる組織損傷
の発生を防ぎ、循環器機能の回復を促進する。
虚血、無酸素症又は低酸素症に起因する循環器障害に
対する優れた薬物療法はこれまで確立されていなかった
が、本発明の化合物はかかる分野において新しい有効な
薬物療法の可能性を提供するものである。
対する優れた薬物療法はこれまで確立されていなかった
が、本発明の化合物はかかる分野において新しい有効な
薬物療法の可能性を提供するものである。
したがって、本発明の第四の態様は、式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として
含有する循環器官用薬を提供するものである。
物またはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として
含有する循環器官用薬を提供するものである。
本明細書中において、基又は化合物に用いられる「低
級」なる語は、この語が付された基又は化合物が１個な
いし７個の炭素原子、好ましくは１個ないし４個の炭素
原子を有することを意味する。
級」なる語は、この語が付された基又は化合物が１個な
いし７個の炭素原子、好ましくは１個ないし４個の炭素
原子を有することを意味する。
「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状のアル
キルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチ
ル等を含むことができる。これらのうち、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが好ましく使用
される。
キルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチ
ル等を含むことができる。これらのうち、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが好ましく使用
される。
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝鎖状のアルケ
ニルを意味し、例えば、アリル、２−メチルアリル、エ
テニル、１−メチルエテニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル基、２−ブテニル等を含むことができる。
ニルを意味し、例えば、アリル、２−メチルアリル、エ
テニル、１−メチルエテニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル基、２−ブテニル等を含むことができる。
「低級アルキニル」には、例えばプロパルギル、２−
メチルプロパルギル、エチニル等を含むことができる。
メチルプロパルギル、エチニル等を含むことができる。
「低級アルコキシ」とは、「低級アルキル」基が上記
の意味を有する低級アルキル置換オキシ基を意味する。
そのような例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソ
ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオ
キシ等が含まれる。これらのなかでも、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、又はtert−ブトキ
シが好ましく使用される。
の意味を有する低級アルキル置換オキシ基を意味する。
そのような例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソ
ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオ
キシ等が含まれる。これらのなかでも、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、又はtert−ブトキ
シが好ましく使用される。
「低級アシル」とは、低級脂肪酸のカルボキシル基か
ら水酸基を除いて得られる残りの原子団を意味し、例え
ばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノ
イル基を包含することができる。
ら水酸基を除いて得られる残りの原子団を意味し、例え
ばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノ
イル基を包含することができる。
「低級アルコキシカルボニル」には、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等を包含することができる。
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等を包含することができる。
「低級アシルオキシ」とは、低級脂肪酸のカルボキシ
ル基から水素原子を除いて得られる残りの原子団を意味
し、例えばアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイ
ルオキシ等を含むことができる。
ル基から水素原子を除いて得られる残りの原子団を意味
し、例えばアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイ
ルオキシ等を含むことができる。
「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニ
ル」及び「低級アルキルスルホニル」とは、これらの基
においてそれぞれ「低級アルキル」基が上記と同じ意味
を有するものを意味する。
ル」及び「低級アルキルスルホニル」とは、これらの基
においてそれぞれ「低級アルキル」基が上記と同じ意味
を有するものを意味する。
「ハロゲン原子」としては、塩素、ヨウ素、臭素、又
はフッ素を挙げることができる。
はフッ素を挙げることができる。
「アリール」とは、例えばアルキル基のような置換基
を少なくとも１個有していてもよい単環式又は多環式の
アリール基を意味する。例として、フェニル、トリル、
キシリル、α−ナフチル、β−ナフチル基等が含まれ
る。
を少なくとも１個有していてもよい単環式又は多環式の
アリール基を意味する。例として、フェニル、トリル、
キシリル、α−ナフチル、β−ナフチル基等が含まれ
る。
「アリールオキシ」には、フェノキシ、トリルオキシ、
キシリルオキシ、α−ナフチルオキシ、β−ナフチルオ
キシ等が含まれる。
キシリルオキシ、α−ナフチルオキシ、β−ナフチルオ
キシ等が含まれる。
「ヘテロシクリル」とは、塩素原子、硫黄原子、酸素
原子のような複素原子を少なくとも１個含む、３員環な
いし８員環、好ましくは５員環又は６員環のヘテロシク
リル基を意味する。例としては、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピペリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロ
ピリミジニルのような、窒素原子を１ないし４個含むヘ
テロシクリル基；モルホリニルのような、酸素原子１な
いし２個と窒素原子１ないし３個を含むヘテロシクリル
基；及びチアゾリジニルのような、硫黄原子１ないし３
個と窒素原子１ないし３個を含むヘテロシクリル基等が
含まれる。
原子のような複素原子を少なくとも１個含む、３員環な
いし８員環、好ましくは５員環又は６員環のヘテロシク
リル基を意味する。例としては、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピペリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロ
ピリミジニルのような、窒素原子を１ないし４個含むヘ
テロシクリル基；モルホリニルのような、酸素原子１な
いし２個と窒素原子１ないし３個を含むヘテロシクリル
基；及びチアゾリジニルのような、硫黄原子１ないし３
個と窒素原子１ないし３個を含むヘテロシクリル基等が
含まれる。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素
原子のような複素原子を少なくとも１個含む、５員環な
いし６員環の芳香族環基を意味する。例として、イミダ
ゾリル、ピリジニル及びピペラジルのような、窒素原子
を１ないし４個含む基；オキサゾリルのような、酸素原
子１ないし２個と窒素原子１ないし３個を含む基；及び
チアゾリルやチアジアゾリルのような、硫黄原子１ない
し３個と窒素原子１ないし３個を含む基等が含まれる。
原子のような複素原子を少なくとも１個含む、５員環な
いし６員環の芳香族環基を意味する。例として、イミダ
ゾリル、ピリジニル及びピペラジルのような、窒素原子
を１ないし４個含む基；オキサゾリルのような、酸素原
子１ないし２個と窒素原子１ないし３個を含む基；及び
チアゾリルやチアジアゾリルのような、硫黄原子１ない
し３個と窒素原子１ないし３個を含む基等が含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に示す工程に従い
製造することができる。
製造することができる。
工程1:
式中、Ra,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有す
る。
る。
本工程１に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物のう
ち、置換基R1及びR3が同一の低級アルコキシカルボニル
基であり、R2がオキソ基である式（Ｖ）のジアザビシク
ロ化合物が、式（III）の1,3−ビス（ジアゾ）−1,3−
ジ−（低級）アルコキシカルボニル−２−プロパノン誘
導体と、式（IV）の1,3−ブタジエン誘導体（IV）との
ディールスアルダー反応により製造される。
ち、置換基R1及びR3が同一の低級アルコキシカルボニル
基であり、R2がオキソ基である式（Ｖ）のジアザビシク
ロ化合物が、式（III）の1,3−ビス（ジアゾ）−1,3−
ジ−（低級）アルコキシカルボニル−２−プロパノン誘
導体と、式（IV）の1,3−ブタジエン誘導体（IV）との
ディールスアルダー反応により製造される。
反応は通常、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；ベンゼン、トル
エン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶
媒;N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等の不活性な溶媒中で、式（III）で
示される化合物と、これに対して約0.2ないし５倍モル
量の式（IV）で示される化合物とを反応させることによ
り行うことができる。
フラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；ベンゼン、トル
エン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶
媒;N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等の不活性な溶媒中で、式（III）で
示される化合物と、これに対して約0.2ないし５倍モル
量の式（IV）で示される化合物とを反応させることによ
り行うことができる。
反応温度及び反応時間は特に限定されるものではな
く、使用する出発原料により種々異なる。好ましくは、
封管中使用する溶媒の沸点の温度にて反応を行うことが
できる。かかる条件下で、反応は数時間ないし数日間で
終了することができる。かくして得られた式（Ｖ）の化
合物は、ディールスアルダー反応によって一般的に製造
される化合物と同様に、単一のエンド付加生成物であ
る。得られた化合物は、ろ過、デカンテーション、抽
出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグラフィー又は薄
層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等といった
通常用いられる手段により単離精製することができる
が、精製することなく反応混合物をそのまま次の反応に
用いることもできる。
く、使用する出発原料により種々異なる。好ましくは、
封管中使用する溶媒の沸点の温度にて反応を行うことが
できる。かかる条件下で、反応は数時間ないし数日間で
終了することができる。かくして得られた式（Ｖ）の化
合物は、ディールスアルダー反応によって一般的に製造
される化合物と同様に、単一のエンド付加生成物であ
る。得られた化合物は、ろ過、デカンテーション、抽
出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグラフィー又は薄
層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等といった
通常用いられる手段により単離精製することができる
が、精製することなく反応混合物をそのまま次の反応に
用いることもできる。
上記工程１において、出発化合物として使用する式
（III）の1,3−ビス（ジアゾ）−1,3−ジ−（低級）ア
ルコキシカルボニル−２−プロパノン誘導体は、例えば
後記する実施例に示す方法に従って、市販されているア
セトンジカルボン酸ジ（低級）アルキルエステルをジア
ゾ化反応させることにより製造することができる。
（III）の1,3−ビス（ジアゾ）−1,3−ジ−（低級）ア
ルコキシカルボニル−２−プロパノン誘導体は、例えば
後記する実施例に示す方法に従って、市販されているア
セトンジカルボン酸ジ（低級）アルキルエステルをジア
ゾ化反応させることにより製造することができる。
工程2:
式中、Ra,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有す
る。
る。
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、置換基R1及びR3が
同一の低級アルコキシカルボニル基であり、R2がヒドロ
キシ基である式（VI）のジアザビシクロ化合物は、上記
工程１で得られた式（Ｖ）の化合物の還元反応、すなわ
ち、７位のオキソ基をヒドロキシ基に還元することによ
り製造される。本工程では、その反応条件により、式
（VII）の化合物をも製造することができる。
同一の低級アルコキシカルボニル基であり、R2がヒドロ
キシ基である式（VI）のジアザビシクロ化合物は、上記
工程１で得られた式（Ｖ）の化合物の還元反応、すなわ
ち、７位のオキソ基をヒドロキシ基に還元することによ
り製造される。本工程では、その反応条件により、式
（VII）の化合物をも製造することができる。
反応は、上記例示した不活性溶媒中で、カルボニル化
合物の還元によりアルコールを生成する通常の手段、例
えば0.25ないし２倍モル量の還元剤を使用して、氷冷
下、必要に応じて触媒として塩化セリウム（III）・七
水和物を存在させ実施することができる。
合物の還元によりアルコールを生成する通常の手段、例
えば0.25ないし２倍モル量の還元剤を使用して、氷冷
下、必要に応じて触媒として塩化セリウム（III）・七
水和物を存在させ実施することができる。
本工程において使用しうる還元剤としては、例えば、
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウム等が含まれる。
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウム等が含まれる。
この還元工程において、反応温度を室温ないし溶媒の
沸点の範囲とすると、式（VI）の化合物と一緒に式（VI
I）の化合物を得ることができる。
沸点の範囲とすると、式（VI）の化合物と一緒に式（VI
I）の化合物を得ることができる。
かくして製造された式（VI）の化合物及び式（VII）
の化合物は、ろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶
媒留去、カラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグ
ラフィー、再結晶、蒸留、昇華等といった通常用いられ
る手段により単離精製することができるが、精製するこ
となく反応混合物をそのまま次の反応に用いることもで
きる。
の化合物は、ろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶
媒留去、カラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグ
ラフィー、再結晶、蒸留、昇華等といった通常用いられ
る手段により単離精製することができるが、精製するこ
となく反応混合物をそのまま次の反応に用いることもで
きる。
本工程で得られる式（VI）の化合物には、７位ヒドロ
キシ基がα−ならびにβ−配置のものがあり、これらα
−配置化合物とβ−配置化合物は通常の手段によって分
離可能である（後記実施例４参照）。したがって、これ
らα−配置及びβ−配置化合物の各々と、その立体異性
体混合物は全て本発明の化合物に包含される。
キシ基がα−ならびにβ−配置のものがあり、これらα
−配置化合物とβ−配置化合物は通常の手段によって分
離可能である（後記実施例４参照）。したがって、これ
らα−配置及びβ−配置化合物の各々と、その立体異性
体混合物は全て本発明の化合物に包含される。
本工程で得られる式（VI）の化合物は優れた心臓保護
作用を示し、また以下に述べるような、本発明のその他
のジアザビシクロ化合物を製造する出発化合物としても
用いることができる。
作用を示し、また以下に述べるような、本発明のその他
のジアザビシクロ化合物を製造する出発化合物としても
用いることができる。
工程3:
式中、R21はメルカプト基、アミノ基、モノ−若しく
はジ−（低級）アルキルアミノ基又は低級アシルオキシ
基であり、Ra,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有す
る。
はジ−（低級）アルキルアミノ基又は低級アシルオキシ
基であり、Ra,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有す
る。
工程３は、上記工程２で得られた式（VI）のジアザビ
シクロ化合物を、以下の反応により変換して、本発明の
式（Ｉ）の化合物の置換基R1およびR3が同一の低級アル
コキシカルボニル基であり、R2がメルカプト基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−（低級）アルキルアミノ基又は
低級アシルオキシ基である式（VIII）の化合物を製造す
る工程である。
シクロ化合物を、以下の反応により変換して、本発明の
式（Ｉ）の化合物の置換基R1およびR3が同一の低級アル
コキシカルボニル基であり、R2がメルカプト基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−（低級）アルキルアミノ基又は
低級アシルオキシ基である式（VIII）の化合物を製造す
る工程である。
（１）:R21＝メルカプト基：
R21がメルカプト基である式（VIII）の化合物は以下
のようにして製造することができる。
のようにして製造することができる。
まず、前記例示した不活性溶媒中、塩基の存在下で、
式（VI）の化合物を塩化メシルのようなヒドロキシ基の
活性化試薬と反応させて、７位のヒドロキシ基をメシル
基のような活性化された基により置換させた中間化合物
を製造する。次いで、この中間体をチオ酢酸カリウムと
反応させて対応するチオエステル誘導体を得、最後にこ
のチオエステル体を加水分解することにより、R21がメ
ルカプト基である式（VIII）の化合物が製造される。
式（VI）の化合物を塩化メシルのようなヒドロキシ基の
活性化試薬と反応させて、７位のヒドロキシ基をメシル
基のような活性化された基により置換させた中間化合物
を製造する。次いで、この中間体をチオ酢酸カリウムと
反応させて対応するチオエステル誘導体を得、最後にこ
のチオエステル体を加水分解することにより、R21がメ
ルカプト基である式（VIII）の化合物が製造される。
上記の反応で使用される塩基は、有機塩基でも無機塩
基でもよく、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；
水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カ
ルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド；酢酸ナトリウム等のアルカリ金属アルカノイ
ル；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低
級）アルキルアミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、
N,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジン（例えばN,N−
ジメチルピリジン）等のピリジン誘導体；キノリン;N−
（低級）アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホ
リン）;N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン（例え
ばN,N−ジメチルベンジルアミン）等が挙げられる。
基でもよく、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；
水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カ
ルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド；酢酸ナトリウム等のアルカリ金属アルカノイ
ル；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低
級）アルキルアミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、
N,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジン（例えばN,N−
ジメチルピリジン）等のピリジン誘導体；キノリン;N−
（低級）アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホ
リン）;N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン（例え
ばN,N−ジメチルベンジルアミン）等が挙げられる。
（２）:R21＝アミノ基又はモノ−若しくはジ−（低級）
アルキルアミノ基： R21がアミノ基又はモノ−若しくはジ−（低級）アル
キルアミノ基である式（VIII）の化合物は、７位のヒド
ロキシ基をメシル基などの活性化された基により置換さ
れた上記の中間化合物を、前記例示した不活性溶媒中で
アンモニア、又はモノ−若しくはジ−（低級）アルキル
アミンと反応させることにより製造することができる。
アルキルアミノ基： R21がアミノ基又はモノ−若しくはジ−（低級）アル
キルアミノ基である式（VIII）の化合物は、７位のヒド
ロキシ基をメシル基などの活性化された基により置換さ
れた上記の中間化合物を、前記例示した不活性溶媒中で
アンモニア、又はモノ−若しくはジ−（低級）アルキル
アミンと反応させることにより製造することができる。
（３）:R21＝低級アシルオキシ基：
R21が低級アシルオキシ基である式（VIII）の化合物
は、前記例示した不活性溶媒中、前記した塩基の存在下
で、式（VI）で示される化合物と、低級脂肪酸の酸無水
物若しくは酸塩化物等とを反応させることにより製造さ
れる。
は、前記例示した不活性溶媒中、前記した塩基の存在下
で、式（VI）で示される化合物と、低級脂肪酸の酸無水
物若しくは酸塩化物等とを反応させることにより製造さ
れる。
かくして得られた式（VIII）の化合物は、ろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
工程4:
式中、R11及びR31は、共にヒドロキシメチル基である
か、又は一方が低級アルコキシカルボニル基であるとき
他方はヒドロキシメチル基であり、R22はヒドロキシ
基、メルカプト基、アミノ基、モノ−若しくはジ−（低
級）アルキルアミノ基又は低級アシルオキシ基であり、
Ra,R2,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有する。
か、又は一方が低級アルコキシカルボニル基であるとき
他方はヒドロキシメチル基であり、R22はヒドロキシ
基、メルカプト基、アミノ基、モノ−若しくはジ−（低
級）アルキルアミノ基又は低級アシルオキシ基であり、
Ra,R2,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有する。
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、R1及び／又はR3が
ヒドロキシメチル基である式（Ｘ）のジアザビシクロ化
合物は、式（IX）の化合物の還元反応により得ることが
できる。
ヒドロキシメチル基である式（Ｘ）のジアザビシクロ化
合物は、式（IX）の化合物の還元反応により得ることが
できる。
式（IX）の化合物と、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素トリエ
チルリチウム等の還元剤との反応は、前記例示した不活
性溶媒中で実施することができる。
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素トリエ
チルリチウム等の還元剤との反応は、前記例示した不活
性溶媒中で実施することができる。
式（IX）の化合物のR4が水素原子である場合には、還
元剤に水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いることにより８位のアルコキシ
カルボニル基を優先的にヒドロキシメチル基に還元する
ことができ、水素化ホウ素トリエチルリチウムを用いる
ことにより６位のアルコキシカルボニル基を優先的にヒ
ドロキシメチル基に還元することができる。さらに、式
（IX）の化合物のR4が水素原子以外の場合には、６位の
アルコキシカルボニル基よりも８位のアルコキシカルボ
ニル基の方が優先的にヒドロキシメチル基に還元するこ
とができる。
元剤に水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いることにより８位のアルコキシ
カルボニル基を優先的にヒドロキシメチル基に還元する
ことができ、水素化ホウ素トリエチルリチウムを用いる
ことにより６位のアルコキシカルボニル基を優先的にヒ
ドロキシメチル基に還元することができる。さらに、式
（IX）の化合物のR4が水素原子以外の場合には、６位の
アルコキシカルボニル基よりも８位のアルコキシカルボ
ニル基の方が優先的にヒドロキシメチル基に還元するこ
とができる。
式（IX）の化合物のR2がオキソ基のとき、本工程によ
って当該オキソ基はヒドロキシ基に変換される。
って当該オキソ基はヒドロキシ基に変換される。
式（IX）の化合物のR2がヒドロキシ基、メルカプト
基、アミノ基又はモノ−（低級）アルキルアミノ基であ
る場合には、還元反応に付す前にこれらの基を通常行わ
れる方法によって保護しておき、反応後に脱保護しても
よい。
基、アミノ基又はモノ−（低級）アルキルアミノ基であ
る場合には、還元反応に付す前にこれらの基を通常行わ
れる方法によって保護しておき、反応後に脱保護しても
よい。
かくして得られた式（Ｘ）の化合物は、ろ過、デカン
テーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグ
ラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、
昇華等といった通常用いられる手段により単離精製する
ことができるが、精製することなく反応混合物をそのま
ま次の反応に用いることもできる。
テーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグ
ラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、
昇華等といった通常用いられる手段により単離精製する
ことができるが、精製することなく反応混合物をそのま
ま次の反応に用いることもできる。
工程5:
式中、Rb及びRcは、共に水素原子、または同一若しく
は異なる置換又は非置換の低級アルキル基であり、Ra,R
2,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有する。
は異なる置換又は非置換の低級アルキル基であり、Ra,R
2,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有する。
工程５は、式（IX）の化合物の６位及び／又は８位の
エステル基を他のエステル基に交換して、式（XI）で示
されるエステル体を得る工程である。
エステル基を他のエステル基に交換して、式（XI）で示
されるエステル体を得る工程である。
まず、式（IX）で示される化合物を、酸又はアルカリ
で加水分解して置換基Rb及び／又はRcが水素原子である
式（XI）の化合物を製造する。次いで、このカルボン酸
化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合
剤の存在下、低級脂肪族アルコール類で処理するか、あ
るいは塩化チオニルと反応させて酸塩化物に変換した
後、塩基存在下に低級脂肪族アルコール類で処理するこ
とにより、式（XI）で示される化合物を製造することが
できる。
で加水分解して置換基Rb及び／又はRcが水素原子である
式（XI）の化合物を製造する。次いで、このカルボン酸
化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合
剤の存在下、低級脂肪族アルコール類で処理するか、あ
るいは塩化チオニルと反応させて酸塩化物に変換した
後、塩基存在下に低級脂肪族アルコール類で処理するこ
とにより、式（XI）で示される化合物を製造することが
できる。
本工程において、式（IX）の化合物の置換基R4がフェ
ニル基のような嵩高い基である場合には、８位のカルボ
キシ基の反応が優先的に進行する。かくして本工程によ
り、RbとRcが同一又は異なる置換又は非置換の低級アル
キル基である式（XI）の化合物が得られる。
ニル基のような嵩高い基である場合には、８位のカルボ
キシ基の反応が優先的に進行する。かくして本工程によ
り、RbとRcが同一又は異なる置換又は非置換の低級アル
キル基である式（XI）の化合物が得られる。
出発化合物（IX）の置換基R2がヒドロキシ基、メルカ
プト基、アミノ基又はモノ−（低級）アルキルアミノ基
である場合には、反応に付す前にこれらの基を通常行わ
れる方法によって保護しておき、反応後に脱保護しても
よい。
プト基、アミノ基又はモノ−（低級）アルキルアミノ基
である場合には、反応に付す前にこれらの基を通常行わ
れる方法によって保護しておき、反応後に脱保護しても
よい。
本工程で使用される低級脂肪族アルコール類として
は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノー
ル、ｔ−ブタノール等を挙げることができ、これらのア
ルコール類は、ニトロ基；アミノ基；エチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等のモノ−又はジ−（低級）アルキル
アミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基等の低級アルコキシカルボニル基；フェニル基、α−
ナフチル基等のアリール基；アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリ
ジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、テトラ
ヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、チアゾリジニ
ル基等のヘテロシクリル基；イミダゾリル基、ピリジニ
ル基、ピペラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
チアジアゾリル基等のヘテロアリール基で置換されてい
てもよい。
は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノー
ル、ｔ−ブタノール等を挙げることができ、これらのア
ルコール類は、ニトロ基；アミノ基；エチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等のモノ−又はジ−（低級）アルキル
アミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基等の低級アルコキシカルボニル基；フェニル基、α−
ナフチル基等のアリール基；アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリ
ジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、テトラ
ヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、チアゾリジニ
ル基等のヘテロシクリル基；イミダゾリル基、ピリジニ
ル基、ピペラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
チアジアゾリル基等のヘテロアリール基で置換されてい
てもよい。
かくして製造された式（XI）の化合物は、ろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
また、本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、置換基R1が
水素原子、R2がオキソ基であり、R3がエステル交換され
た低級アルコキシカルボニル基である式（XII）の化合
物は、下記反応式： 式中、Ra,Rb,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有す
る、 に示すとおり、出発化合物（IX）のうち７位がオキソ基
である式（Ｖ）の化合物を、触媒、例えばチタニウム・
テトライソプロポキシドの存在下、溶媒の沸点程度の加
熱条件下で置換又は非置換の低級脂肪族アルコール類と
反応させることにより製造することができる。
水素原子、R2がオキソ基であり、R3がエステル交換され
た低級アルコキシカルボニル基である式（XII）の化合
物は、下記反応式： 式中、Ra,Rb,R4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有す
る、 に示すとおり、出発化合物（IX）のうち７位がオキソ基
である式（Ｖ）の化合物を、触媒、例えばチタニウム・
テトライソプロポキシドの存在下、溶媒の沸点程度の加
熱条件下で置換又は非置換の低級脂肪族アルコール類と
反応させることにより製造することができる。
かくして得られた式（XII）の化合物は、ろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
工程6:
式中、R12は、アミノ基、モノ−若しくはジ−（低
級）アルキルアミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘ
テロシクリル基若しくはヘテロアリール基で置換された
カルボニル基若しくはチオカルボニル基；シアノ基；又
は置換若しくは非置換の低級アシル基であり、Ra,R2,
R4,R5,R6及びR7は前記と同様の意味を有する。
級）アルキルアミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘ
テロシクリル基若しくはヘテロアリール基で置換された
カルボニル基若しくはチオカルボニル基；シアノ基；又
は置換若しくは非置換の低級アシル基であり、Ra,R2,
R4,R5,R6及びR7は前記と同様の意味を有する。
本工程６は、工程５で得られた、８位にカルボキシ基
を有する式（XIII）の化合物から、本発明の式（Ｉ）の
化合物のうち、置換基R1が上記の各種置換基より選択さ
れる式（XIV）のジアザビシクロ化合物を、以下に示す
方法により製造する工程である。
を有する式（XIII）の化合物から、本発明の式（Ｉ）の
化合物のうち、置換基R1が上記の各種置換基より選択さ
れる式（XIV）のジアザビシクロ化合物を、以下に示す
方法により製造する工程である。
（１）:R12＝アミノ基、モノ−若しくはジ−（低級）ア
ルキルアミノ基、グアニジノ基又はヘテロシクリル基で
置換されたカルボニル基： R12がアミノ基、モノ−もしくはジ−（低級）アルキ
ルアミノ基、グアニジノ基又はヘテロシクリル基で置換
されたカルボニル基である式（XIV）の化合物は、カル
ボキシル基を予め活性化した式（XIII）の化合物を用
い、アミド生成反応に付すことより製造することができ
る。
ルキルアミノ基、グアニジノ基又はヘテロシクリル基で
置換されたカルボニル基： R12がアミノ基、モノ−もしくはジ−（低級）アルキ
ルアミノ基、グアニジノ基又はヘテロシクリル基で置換
されたカルボニル基である式（XIV）の化合物は、カル
ボキシル基を予め活性化した式（XIII）の化合物を用
い、アミド生成反応に付すことより製造することができ
る。
例えば、工程１に例示した適当な不活性溶媒中で、式
（XIII）の化合物を塩化チオニルと反応させて酸塩化物
とし、この酸塩化物を適当な塩基の存在下、対応するア
ミン類で処理することによって目的とする式（XIV）の
化合物が得られる。
（XIII）の化合物を塩化チオニルと反応させて酸塩化物
とし、この酸塩化物を適当な塩基の存在下、対応するア
ミン類で処理することによって目的とする式（XIV）の
化合物が得られる。
また、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤の
存在下、式（XIII）の化合物をアミン類と反応させるこ
とによっても同様に式（XIV）の化合物を得ることがで
きる。
存在下、式（XIII）の化合物をアミン類と反応させるこ
とによっても同様に式（XIV）の化合物を得ることがで
きる。
好適なアミン類としては、アンモニア、ジエチルアミ
ン、グアニジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、
Ｎ−メチルピペラジン等を挙げることができる。
ン、グアニジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、
Ｎ−メチルピペラジン等を挙げることができる。
（２）:R12＝アリール基又はヘテロアリール基で置換さ
れたカルボニル基： R12がアリール基又はヘテロアリール基で置換された
カルボニル基である式（XIV）の化合物は、式（XIII）
の化合物の酸塩化物を、ｎ−ブチルリチウム等の塩基存
在下、ハロゲン化されたアリール化合物又はヘテロアリ
ール化合物と反応させることにより製造することができ
る。
れたカルボニル基： R12がアリール基又はヘテロアリール基で置換された
カルボニル基である式（XIV）の化合物は、式（XIII）
の化合物の酸塩化物を、ｎ−ブチルリチウム等の塩基存
在下、ハロゲン化されたアリール化合物又はヘテロアリ
ール化合物と反応させることにより製造することができ
る。
好適なハロゲン化されたアリール化合物又はヘテロア
リール化合物としては、更に他の置換基によって置換さ
れていてもよいクロロベンゼン、ブロムベンゼン、２−
ブロムベンゼン及び２−ブロムピリジン等を挙げること
ができる。
リール化合物としては、更に他の置換基によって置換さ
れていてもよいクロロベンゼン、ブロムベンゼン、２−
ブロムベンゼン及び２−ブロムピリジン等を挙げること
ができる。
（３）:R12＝アミノ基、モノ−若しくはジ−（低級）ア
ルキルアミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシ
クリル基又はヘテロアリール基で置換されたチオカルボ
ニル基： R12がアミノ基、モノ−若しくはジ−（低級）アルキ
ルアミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシクリ
ル基又はヘテロアリール基で置換されたチオカルボニル
基である式（XIV）の化合物は、R12が前記した各種の置
換基で置換されたカルボニル基である式（XIV）の化合
物を、ローソン試薬［（MeO−C6H4P（＝Ｓ）Ｓ）２］と
反応させることにより製造することができる。
ルキルアミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシ
クリル基又はヘテロアリール基で置換されたチオカルボ
ニル基： R12がアミノ基、モノ−若しくはジ−（低級）アルキ
ルアミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシクリ
ル基又はヘテロアリール基で置換されたチオカルボニル
基である式（XIV）の化合物は、R12が前記した各種の置
換基で置換されたカルボニル基である式（XIV）の化合
物を、ローソン試薬［（MeO−C6H4P（＝Ｓ）Ｓ）２］と
反応させることにより製造することができる。
（４）:R12＝シアノ基：
R12がシアノ基である式（XIV）の化合物は、工程６−
（１）で得られたR12がカルバモイル基である式（XIV）
の化合物を、適当な塩基の存在下、塩化チオニル又はオ
キシ塩化リン等の脱水剤と反応させることにより製造す
ることができる。
（１）で得られたR12がカルバモイル基である式（XIV）
の化合物を、適当な塩基の存在下、塩化チオニル又はオ
キシ塩化リン等の脱水剤と反応させることにより製造す
ることができる。
（５）:R12＝置換若しくは非置換の低級アシル基：
R12が置換若しくは非置換の低級アシル基である式（X
IV）の化合物は、式（XIII）の化合物のカルボキシル基
を特開昭59−144794号記載の方法により活性化した後、
種々の置換基で置換されていてもよいグリニャール試薬
又はリチウム試薬と反応させることにより製造すること
ができる。
IV）の化合物は、式（XIII）の化合物のカルボキシル基
を特開昭59−144794号記載の方法により活性化した後、
種々の置換基で置換されていてもよいグリニャール試薬
又はリチウム試薬と反応させることにより製造すること
ができる。
適切なグリニャール試薬としては、ヨウ化低級アルキ
ルマグネシウムを例示することができ、リチウム試薬と
しては低級アルキルリチウムを例示することができる。
これら試薬における低級アルキル基は、ニトロ基、アミ
ノ基、モノ−若しくはジ−（低級）アルキルアミノ基、
低級アルコキシカルボニル基、アリール基例えばフェニ
ル基、トリル基、キシリル基、α−ナフチル基及びβ−
ナフチル基等；ヘテロシクリル基例えばアゼチジニル
基、ピロリジニル基、イミダソリニル基、イミダゾリジ
ニル基、ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジ
ニル基、テトラヒドロピリミジニル基、モルホリニル基
及びチアゾリジニル等；又はヘテロアリール基例えばイ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピペラジル基、オキサゾリ
ル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基等で置換されて
いてもよい。
ルマグネシウムを例示することができ、リチウム試薬と
しては低級アルキルリチウムを例示することができる。
これら試薬における低級アルキル基は、ニトロ基、アミ
ノ基、モノ−若しくはジ−（低級）アルキルアミノ基、
低級アルコキシカルボニル基、アリール基例えばフェニ
ル基、トリル基、キシリル基、α−ナフチル基及びβ−
ナフチル基等；ヘテロシクリル基例えばアゼチジニル
基、ピロリジニル基、イミダソリニル基、イミダゾリジ
ニル基、ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジ
ニル基、テトラヒドロピリミジニル基、モルホリニル基
及びチアゾリジニル等；又はヘテロアリール基例えばイ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピペラジル基、オキサゾリ
ル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基等で置換されて
いてもよい。
また、８位のカルボキシル基を予めカルボニルジイミ
ダゾール等のカルボン酸活性化試薬で活性化した式（XI
II）の化合物を、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在
下、ニトロ置換低級アルカンと反応させることによっ
て、R12がニトロ置換低級アシル基である式（XIV）の化
合物を得ることもできる。
ダゾール等のカルボン酸活性化試薬で活性化した式（XI
II）の化合物を、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在
下、ニトロ置換低級アルカンと反応させることによっ
て、R12がニトロ置換低級アシル基である式（XIV）の化
合物を得ることもできる。
出発化合物（XIII）の置換基R2がヒドロキシ基、メル
カプト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前に
これらの基を通常行われる方法によって保護しておき、
反応後に脱保護してもよい。
カプト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前に
これらの基を通常行われる方法によって保護しておき、
反応後に脱保護してもよい。
かくして得られた式（XIV）の化合物は、ろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
工程7:
式中、R13は、低級アルキル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基又
はヘテロアリール基であり、Ra,R2,R4,R5,R6及びR7は前
記と同じ意味を有する。
ルボニル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基又
はヘテロアリール基であり、Ra,R2,R4,R5,R6及びR7は前
記と同じ意味を有する。
本工程７は、８位にカルボキシル基を有する式（XII
I）の化合物から、本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、
置換基R1が上記の各種置換基より選択される式（XV）の
ジアザビシクロ化合物を以下に示す方法により得る工程
である。
I）の化合物から、本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、
置換基R1が上記の各種置換基より選択される式（XV）の
ジアザビシクロ化合物を以下に示す方法により得る工程
である。
（１）:R13＝1,3−オキサゾリン−２−イル基：
R13が1,3−オキサゾリン−２−イル基である式（XV）
の化合物は、式（XIII）の化合物を、トリエチルアミン
等の適当な塩基存在下に、ヒドロキシエチルアミン、ト
リフェニルホスフィン及び四塩化炭素と反応させること
により得ることができる。
の化合物は、式（XIII）の化合物を、トリエチルアミン
等の適当な塩基存在下に、ヒドロキシエチルアミン、ト
リフェニルホスフィン及び四塩化炭素と反応させること
により得ることができる。
（２）:R13＝1,2,4−トリアゾール−３−イル基：
R13が1,2,4−トリアゾール−３−イル基である式（X
V）の化合物は、式（XIII）の化合物を、Ｎ−ジメトキ
シメチル−N,N−ジメチルアミンと反応させ、次いで得
られた化合物をヒドラジンで処理することにより製造す
ることができる。
V）の化合物は、式（XIII）の化合物を、Ｎ−ジメトキ
シメチル−N,N−ジメチルアミンと反応させ、次いで得
られた化合物をヒドラジンで処理することにより製造す
ることができる。
（３）:R13＝４−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾ
リン−２−イル基又は4,4−ジメチル−1,3−オキサゾリ
ン−２−イル基： R13が４−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾリン−
２−イル基又は4,4−ジメチル−1,3−オキサゾリン−２
−イル基である式（XV）の化合物は、工程６−（１）に
記載した方法と同様の方法により予めカルボキシル基を
活性化した式（XIII）の化合物と、セリンのメチルエス
テル又は2,2−ジメチルアミノエタノールとを反応さ
せ、次いで得られた化合物を塩化チオニルで処理するこ
とによって製造することができる。
リン−２−イル基又は4,4−ジメチル−1,3−オキサゾリ
ン−２−イル基： R13が４−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾリン−
２−イル基又は4,4−ジメチル−1,3−オキサゾリン−２
−イル基である式（XV）の化合物は、工程６−（１）に
記載した方法と同様の方法により予めカルボキシル基を
活性化した式（XIII）の化合物と、セリンのメチルエス
テル又は2,2−ジメチルアミノエタノールとを反応さ
せ、次いで得られた化合物を塩化チオニルで処理するこ
とによって製造することができる。
（４）:R13＝1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基：
R13が1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基である式
（XV）の化合物は、工程６−（４）に従って８位にシア
ノ基を有する式（XIV）の化合物を得、次いで、この化
合物をアルカリ存在下ヒドロキシルアミンで処理し、更
に三フッ化ホウ素・エーテル錯体及びオルトギ酸エチル
で処理することにより得ることができる。
（XV）の化合物は、工程６−（４）に従って８位にシア
ノ基を有する式（XIV）の化合物を得、次いで、この化
合物をアルカリ存在下ヒドロキシルアミンで処理し、更
に三フッ化ホウ素・エーテル錯体及びオルトギ酸エチル
で処理することにより得ることができる。
（５）:R13＝1,3−イミダゾリン−２−イル基：
R13が1,3−イミダゾリン−２−イル基である式（XV）
の化合物は、工程６−（３）で得られた式（XIV）のチ
オカルバモイル化合物をエチレンジアミンと反応させる
ことにより製造することができる。
の化合物は、工程６−（３）で得られた式（XIV）のチ
オカルバモイル化合物をエチレンジアミンと反応させる
ことにより製造することができる。
（６）:R13＝1,2,4−チアジアゾール−５−イル基：
R13が1,2,4−チアジアゾール−５−イル基である式
（XV）の化合物は、工程６−（３）で得られた式（XI
V）をチオカルバモイル化合物をＮ−ジメトキシメチル
−N,N−ジメチルアミンと反応させ、得られる化合物を
ｏ−（メシチレンスルフォニル）ヒドロキシルアミンで
処理することにより製造することができる。
（XV）の化合物は、工程６−（３）で得られた式（XI
V）をチオカルバモイル化合物をＮ−ジメトキシメチル
−N,N−ジメチルアミンと反応させ、得られる化合物を
ｏ−（メシチレンスルフォニル）ヒドロキシルアミンで
処理することにより製造することができる。
（７）:R13＝1,3−チアゾリン−２−イル基：
R13が1,3−チアゾリン−２−イル基である式（XV）の
化合物は、工程６−（３）で得られた式（XIV）のチオ
カルバモイル化合物をヨウ化メチルと反応させ、得られ
た化合物を適当な塩基存在下、システアミン塩酸塩と処
理することにより製造することができる。
化合物は、工程６−（３）で得られた式（XIV）のチオ
カルバモイル化合物をヨウ化メチルと反応させ、得られ
た化合物を適当な塩基存在下、システアミン塩酸塩と処
理することにより製造することができる。
（８）:R13＝４−エトキシカルボニル−1,3−チアゾー
ル−２−イル基： R13が４−エトキシカルボニル−1,3−チアゾール−２
−イル基である式（XV）の化合物は、工程６−（３）で
得られた式（XIV）のチオカルバモイル化合物をブロモ
ピルビン酸エチルと反応させることにより製造すること
ができる。
ル−２−イル基： R13が４−エトキシカルボニル−1,3−チアゾール−２
−イル基である式（XV）の化合物は、工程６−（３）で
得られた式（XIV）のチオカルバモイル化合物をブロモ
ピルビン酸エチルと反応させることにより製造すること
ができる。
（９）:R13＝1,3−イミダゾール−２−イル基：
R13が1,3−イミダゾール−２−イル基である式（XV）
の化合物は、工程６−（３）で得られた式（XIV）のチ
オカルバモイル化合物をヨウ化メチルと反応させ、得ら
れた化合物をアミノアセトアルデヒドジメチルアセター
ルと反応させ、更に酸で処理することにより製造するこ
とができる。
の化合物は、工程６−（３）で得られた式（XIV）のチ
オカルバモイル化合物をヨウ化メチルと反応させ、得ら
れた化合物をアミノアセトアルデヒドジメチルアセター
ルと反応させ、更に酸で処理することにより製造するこ
とができる。
出発化合物（XIII）の置換基R2がヒドロキシ基、メル
カプト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前に
これらの基を通常行われる方法によって保護しておき、
反応後に脱保護してもよい。
カプト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前に
これらの基を通常行われる方法によって保護しておき、
反応後に脱保護してもよい。
かくして得られた式（XV）の化合物は、ろ過、デカン
テーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇
華等といった通常用いられる手段により単離精製するこ
とができるが、精製することなく反応混合物をそのまま
次の反応に用いることもできる。
テーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇
華等といった通常用いられる手段により単離精製するこ
とができるが、精製することなく反応混合物をそのまま
次の反応に用いることもできる。
工程8:
式中、R14は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
−若しくはジ−（低級）アルキルアミノ基、低級アシル
オキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルス
ルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロ
アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、低
級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、Ra,R22,R
4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有する。
−若しくはジ−（低級）アルキルアミノ基、低級アシル
オキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルス
ルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロ
アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、低
級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、Ra,R22,R
4,R5,R6及びR7は前記と同じ意味を有する。
本工程８は、工程４で得られた、６位がアルコキシカ
ルボニル基であり、８位がヒドロキシメチル基である式
（XVI）の化合物から、本発明の式（Ｉ）の化合物のう
ち、置換基R1が上記の各種置換基より選択される式（XV
II）のジアザビシクロ化合物を以下に示す方法により得
る工程である。
ルボニル基であり、８位がヒドロキシメチル基である式
（XVI）の化合物から、本発明の式（Ｉ）の化合物のう
ち、置換基R1が上記の各種置換基より選択される式（XV
II）のジアザビシクロ化合物を以下に示す方法により得
る工程である。
（１）:R14＝アミノ基又はモノ−若しくはジ−（低級）
アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基： ８位がヒドロキシメチル基である式（XVI）の化合物
を、メシルクロライドで処理して該ヒドロキシメチル基
を活性化させた後、アンモニア又はモノ−若しくはジ−
（低級）アルキルアミンで処理することにより、R14が
アミノ基又はモノ−若しくはジ−（低級）アルキルアミ
ノ基で置換された低級アルキル基である式（XVII）の化
合物が得られる。
アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基： ８位がヒドロキシメチル基である式（XVI）の化合物
を、メシルクロライドで処理して該ヒドロキシメチル基
を活性化させた後、アンモニア又はモノ−若しくはジ−
（低級）アルキルアミンで処理することにより、R14が
アミノ基又はモノ−若しくはジ−（低級）アルキルアミ
ノ基で置換された低級アルキル基である式（XVII）の化
合物が得られる。
（２）:R14＝低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
ィニル基又は低級アルキルスルホニル基で置換された低
級アルキル基： 式（XVI）の化合物をトリブチルホスフィン等の還元
剤の存在下にジメチルジスルフィド等の低級アルキル置
換ジスルフィドで処理することにより、R14が低級アル
キルチオ置換の低級アルキル基である式（XVII）の化合
物が得られる。次いで、得られた上記化合物を過酸化水
素で処理することにより、R14が低級アルキルスルフィ
ニル基又は低級アルキルスルホニル基である式（XVII）
の化合物が得られる。
ィニル基又は低級アルキルスルホニル基で置換された低
級アルキル基： 式（XVI）の化合物をトリブチルホスフィン等の還元
剤の存在下にジメチルジスルフィド等の低級アルキル置
換ジスルフィドで処理することにより、R14が低級アル
キルチオ置換の低級アルキル基である式（XVII）の化合
物が得られる。次いで、得られた上記化合物を過酸化水
素で処理することにより、R14が低級アルキルスルフィ
ニル基又は低級アルキルスルホニル基である式（XVII）
の化合物が得られる。
（３）:R14＝ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、低
級アルコキシカルボニル基又はシアノ基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級ア
ルキニル基： 式（XVI）の化合物を、二酸化マンガン、クロム酸、D
MSO等の通常の酸化試薬、あるいはｎ−Pr4NRuO4および
Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドによる酸化反応に
付すことにより、式（XVI）の化合物の８位ヒドロキシ
メチル基をホルミル基に変換する。これにより得られた
８位にホルミル基を有する式（XVI）の化合物（すなわ
ち中間化合物）を、ルイス酸の存在下、ニトロメタン等
のニトロアルカン化合物で処理することにより、R14が
ヒドロキシ基及びニトロ基で置換された低級アルキル基
である式（XVII）の化合物が得られる。次いで、この化
合物をジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）等の脱
水試薬で脱水反応に付すことにより、R14がニトロ基で
置換された低級アルケニル基である式（XVII）の化合物
が得られる。
級アルコキシカルボニル基又はシアノ基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級ア
ルキニル基： 式（XVI）の化合物を、二酸化マンガン、クロム酸、D
MSO等の通常の酸化試薬、あるいはｎ−Pr4NRuO4および
Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドによる酸化反応に
付すことにより、式（XVI）の化合物の８位ヒドロキシ
メチル基をホルミル基に変換する。これにより得られた
８位にホルミル基を有する式（XVI）の化合物（すなわ
ち中間化合物）を、ルイス酸の存在下、ニトロメタン等
のニトロアルカン化合物で処理することにより、R14が
ヒドロキシ基及びニトロ基で置換された低級アルキル基
である式（XVII）の化合物が得られる。次いで、この化
合物をジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）等の脱
水試薬で脱水反応に付すことにより、R14がニトロ基で
置換された低級アルケニル基である式（XVII）の化合物
が得られる。
上記で得られた式（XVII）の化合物を水素化ホウ素ナ
トリウムで処理することにより、R14がニトロ基で置換
された低級アルキル基である式（XVII）の化合物に変換
することができる。
トリウムで処理することにより、R14がニトロ基で置換
された低級アルキル基である式（XVII）の化合物に変換
することができる。
８位にホルミル基を有する式（XVI）の中間化合物
を、マロノニトリルと反応させることにより、R14がシ
アノ基でジ置換された低級アルケニル基である式（XVI
I）の化合物が得られる。この化合物は、1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）の存在下ニ
トロメタンと処理することにより、R14がシアノ基でジ
置換及びニトロ基で置換された低級アルキル基である式
（XVII）の化合物に変換することができる。
を、マロノニトリルと反応させることにより、R14がシ
アノ基でジ置換された低級アルケニル基である式（XVI
I）の化合物が得られる。この化合物は、1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）の存在下ニ
トロメタンと処理することにより、R14がシアノ基でジ
置換及びニトロ基で置換された低級アルキル基である式
（XVII）の化合物に変換することができる。
８位にホルミル基を有する（XVI）の中間化合物に対
してウィティヒ反応を行うことにより、R14が上記の各
種置換基で置換されたアルケニル基である式（XVII）の
化合物を得ることができる。
してウィティヒ反応を行うことにより、R14が上記の各
種置換基で置換されたアルケニル基である式（XVII）の
化合物を得ることができる。
（４）:R14＝低級アルキルスルホニル基で置換された低
級アルケニル基： R14が低級アルキルスルホニル基で置換された低級ア
ルケニル基である式（XVII）の化合物は、８位にホルミ
ル基を有する中間化合物（XVI）を、ナトリウムメトキ
シド等の適当な塩基存在下、（EtO）2P（Ｏ）CH2SO2CH3
等のウィティヒ試薬と反応させることにより製造するこ
とができる。
級アルケニル基： R14が低級アルキルスルホニル基で置換された低級ア
ルケニル基である式（XVII）の化合物は、８位にホルミ
ル基を有する中間化合物（XVI）を、ナトリウムメトキ
シド等の適当な塩基存在下、（EtO）2P（Ｏ）CH2SO2CH3
等のウィティヒ試薬と反応させることにより製造するこ
とができる。
（５）:R14＝ヘテロシクリル基で置換された低級アルキ
ル基： R14がヘテロシクリル基で置換された低級アルキル基
である式（XVII）の化合物は、工程８−（３）で得られ
た８位にホルミル基を有する中間化合物（XVI）を還元
的アミノ化反応、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムの存在下にアゼチジン、ピペリジン、ピペラジン又は
Ｎ−（低級）アルキルピペラジン等のヘテロシクリル誘
導体との反応に付すことにより製造することができる。
ル基： R14がヘテロシクリル基で置換された低級アルキル基
である式（XVII）の化合物は、工程８−（３）で得られ
た８位にホルミル基を有する中間化合物（XVI）を還元
的アミノ化反応、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムの存在下にアゼチジン、ピペリジン、ピペラジン又は
Ｎ−（低級）アルキルピペラジン等のヘテロシクリル誘
導体との反応に付すことにより製造することができる。
（６）:R14＝低級アシルオキシ基で置換された低級アル
キル基： R14が低級アシルオキシ基で置換された低級アルキル
基である式（XVII）の化合物は、式（XVI）の化合物を
適当な塩基存在下、低級脂肪族カルボン酸の酸無水物と
反応させることにより製造することができる。
キル基： R14が低級アシルオキシ基で置換された低級アルキル
基である式（XVII）の化合物は、式（XVI）の化合物を
適当な塩基存在下、低級脂肪族カルボン酸の酸無水物と
反応させることにより製造することができる。
（７）:R14＝アリールオキシ基で置換された低級アルキ
ル基： R14がアリールオキシ基で置換された低級アルキル基
である式（XVII）の化合物は、前記工程１に例示した不
活性溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジ（低級）ア
ルキルアゾジカルボキシレートの存在下、式（XVI）の
化合物と置換又は非置換のアリールアルコールとの反応
により製造することができる。
ル基： R14がアリールオキシ基で置換された低級アルキル基
である式（XVII）の化合物は、前記工程１に例示した不
活性溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジ（低級）ア
ルキルアゾジカルボキシレートの存在下、式（XVI）の
化合物と置換又は非置換のアリールアルコールとの反応
により製造することができる。
出発化合物（XVI）の置換基R22がヒドロキシ基、メル
カプト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前に
これらの基を通常行われる方法によって保護しておき、
反応後に脱保護してもよい。
カプト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前に
これらの基を通常行われる方法によって保護しておき、
反応後に脱保護してもよい。
かくして得られた式（XVII）の化合物は、ろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等といった通常用いられる手段により単離精製
することができるが、精製することなく反応混合物をそ
のまま次の反応に用いることもできる。
工程９（その他の化合物）：
（１）:R1がカルボキシル基であり、R2が水素原子であ
り、R3は存在せず、６位と７位の間に二重結合が存在す
る式（Ｉ）の化合物： この化合物は、式（VI）の化合物をアルコール性溶媒
中で水酸化ナトリウムと反応させることにより得ること
ができる。
り、R3は存在せず、６位と７位の間に二重結合が存在す
る式（Ｉ）の化合物： この化合物は、式（VI）の化合物をアルコール性溶媒
中で水酸化ナトリウムと反応させることにより得ること
ができる。
（２）:R1及びR3がカルバモイル基であり、R2がヒドロ
キシ基である式（Ｉ）の化合物： この化合物は、式（VI）の化合物をアルコール性溶媒
中でアンモニアと反応させることにより得ることができ
る。
キシ基である式（Ｉ）の化合物： この化合物は、式（VI）の化合物をアルコール性溶媒
中でアンモニアと反応させることにより得ることができ
る。
出発化合物の７位の置換基がヒドロキシ基、メルカプ
ト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前にこれ
らの基を通常行われる方法によって保護しておき、反応
後に脱保護してもよい。
ト基又はアミノ基である場合には、反応に付す前にこれ
らの基を通常行われる方法によって保護しておき、反応
後に脱保護してもよい。
得られたこれら化合物は、ろ過、デカンテーション、
抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等といった
通常用いられる手段により単離精製することができる。
抽出、洗浄、溶媒留去、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等といった
通常用いられる手段により単離精製することができる。
かくして製造される本発明の式（Ｉ）で示される化合
物は、有機酸又は無機酸を用いて薬剤学的に許容しうる
酸付加塩とすることができる。有機酸の例には、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸等の置換又は未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキ
ルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスル
ホン酸等の置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジフ
ェニルリン酸等の有機リン酸が含まれる。無機酸の例に
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ
化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が含まれる。
物は、有機酸又は無機酸を用いて薬剤学的に許容しうる
酸付加塩とすることができる。有機酸の例には、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸等の置換又は未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキ
ルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスル
ホン酸等の置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジフ
ェニルリン酸等の有機リン酸が含まれる。無機酸の例に
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ
化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が含まれる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、その有効量を含有
する薬剤学的に許容しうる組成物の形態でヒトに経口投
与することができる。投与量は患者の年齢、体重及び症
状等に応じて広範囲に変更し得るが、例えば、10〜1000
mgを１日１回又は２〜３回に分けて経口投与するのが好
ましい。
する薬剤学的に許容しうる組成物の形態でヒトに経口投
与することができる。投与量は患者の年齢、体重及び症
状等に応じて広範囲に変更し得るが、例えば、10〜1000
mgを１日１回又は２〜３回に分けて経口投与するのが好
ましい。
本発明による循環器官用薬の経口投与製剤としては、
錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤が含まれ
る。これら製剤は、製薬製剤分野における当業者に自体
公知の方法により製造することができる。例えば、本発
明の式（Ｉ）の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖
等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽
質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜混合して錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤等の製剤とす
ることができる。
錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤が含まれ
る。これら製剤は、製薬製剤分野における当業者に自体
公知の方法により製造することができる。例えば、本発
明の式（Ｉ）の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖
等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽
質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜混合して錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤等の製剤とす
ることができる。
また、本発明による式（Ｉ）の化合物は注射剤として
投与することもできる。そのような製剤としては、例え
ば、通常用いられる界面活性剤又は分散剤により該化合
物を予め生理食塩水に分散又は溶解した注射液や、注射
用の結晶製剤又は凍結乾燥粉末製剤を例示することがで
きる。かかる製剤には通常用いられるpH調整剤や安定化
剤を含有させてもよい。
投与することもできる。そのような製剤としては、例え
ば、通常用いられる界面活性剤又は分散剤により該化合
物を予め生理食塩水に分散又は溶解した注射液や、注射
用の結晶製剤又は凍結乾燥粉末製剤を例示することがで
きる。かかる製剤には通常用いられるpH調整剤や安定化
剤を含有させてもよい。
かかる注射剤の投与量範囲及び投与経路は特に限定さ
れず、患者の年齢、体重、症状に応じて変動させてよ
く、静脈内、動脈内、皮下又は腹腔内に、一気に又は点
滴により投与することができる。
れず、患者の年齢、体重、症状に応じて変動させてよ
く、静脈内、動脈内、皮下又は腹腔内に、一気に又は点
滴により投与することができる。
以下に製剤例及び実施例を記載し、本発明を更に詳細
に説明する。
に説明する。
以下の記載においては、下記記号はそれぞれ以下の意
味を有する。
味を有する。
Me :メチル基
Et :エチル基
Pr :プロピル基
Bu :ブチル基
Hex:ヘキシル基
Ac :アセチル基
Ph :フェニル基
Py :ピリジル基
製造例1:
アセトンジカルボン酸ジエチル28.6g（141mmol）及び
ｐ−ドデシルベンゼンスルホンアジド101.9g（290mmo
l）のアセトニトリル90ml溶液に、氷冷下トリエチルア
ミン40.4ml（290mmol）を加え、室温にて２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
により精製して、化合物（１）35.9g（定量的）を淡黄
色油状物として得た。
ｐ−ドデシルベンゼンスルホンアジド101.9g（290mmo
l）のアセトニトリル90ml溶液に、氷冷下トリエチルア
ミン40.4ml（290mmol）を加え、室温にて２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
により精製して、化合物（１）35.9g（定量的）を淡黄
色油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ:1.31（t,3H,J＝6.9Hz）、1.31
（t,3H,J＝6.9Hz）、4.28（q,2H,J＝6.9Hz）、4.28（q,
2H,J＝6.9Hz） 製造例2: 製造例１と実質的に同様の方法により化合物（２）を
得た。
（t,3H,J＝6.9Hz）、4.28（q,2H,J＝6.9Hz）、4.28（q,
2H,J＝6.9Hz） 製造例2: 製造例１と実質的に同様の方法により化合物（２）を
得た。
1H−NMR（CDCl3）δ:3.83（s,3H）、3.83（s,3H）
実施例1:
製造例１で得られた化合物（１）6.18g（24.3mmol）
及び2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン10g（121.7mmol）
のテトラヒドロフラン4ml溶液を、封管中80℃にて12日
間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物（３）4.
26g（56.9％）を淡黄色結晶として得た。
及び2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン10g（121.7mmol）
のテトラヒドロフラン4ml溶液を、封管中80℃にて12日
間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物（３）4.
26g（56.9％）を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝6.9Hz）、1.38
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.70（s,3H）、1.74（s,3H）、2.3
5（d,1H,J＝16.8Hz）、3.08（d,1H,J＝16.8Hz）、4.16
−4.28（m,2H）、4.34−4.42（m,4H） 実施例２ 製造例２で得られた化合物（２）0.5g（2.2mmol）及
び1,4−ジフェニル−1,3−ブタジエン2.23g（10.8mmo
l）のテトラヒドロフラン4ml溶液を、封管中80℃にて６
日間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物（４）
357mg（39.9％）を無色結晶として得た。
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.70（s,3H）、1.74（s,3H）、2.3
5（d,1H,J＝16.8Hz）、3.08（d,1H,J＝16.8Hz）、4.16
−4.28（m,2H）、4.34−4.42（m,4H） 実施例２ 製造例２で得られた化合物（２）0.5g（2.2mmol）及
び1,4−ジフェニル−1,3−ブタジエン2.23g（10.8mmo
l）のテトラヒドロフラン4ml溶液を、封管中80℃にて６
日間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物（４）
357mg（39.9％）を無色結晶として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ:3.67（s,3H）、3.88（s,3H）、
4.86（d,1H,J＝5.6Hz）、5.72（d,1H,J＝2.0Hz）、6.01
−6.05（m,1H）、6.14−6.20（m,1H）、7.20−7.29（m,
5H）、7.44−7.51（m,5H） 実施例３ 上記工程１、実施例１及び実施例２と実質的に同様の
方法により、表１に列記する式（Ｖ）の化合物を得た。
4.86（d,1H,J＝5.6Hz）、5.72（d,1H,J＝2.0Hz）、6.01
−6.05（m,1H）、6.14−6.20（m,1H）、7.20−7.29（m,
5H）、7.44−7.51（m,5H） 実施例３ 上記工程１、実施例１及び実施例２と実質的に同様の
方法により、表１に列記する式（Ｖ）の化合物を得た。
以下は、表１に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物（15）：
1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝6.9Hz）、1.38
（t,3H,J＝6.9Hz）、2.39−2.49（m,1H）、3.31（dd,1
H,J＝5.9,17.2Hz）、3.55（s,3H）、4.12−4.42（m,4
H）、5.68−5.69（m,1H）、5.72−5.83（m,1H）、6.17
−6.24（m,1H） 実施例4: 実施例１で得られた化合物（３）4.26g（13.8mmol）
のテトラヒドロフラン200ml溶液を、水素化ホウ素リチ
ウム301mg（13.8mmol）のテトラヒドロフラン60ml懸濁
液に窒素気流下、０℃で滴下して加えた。滴下後反応混
合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物に
水28mlを加え溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し有機層を１規定塩酸、５％重曹水、及
び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）によ
り精製して、化合物（29）2.525g（58.9％）を淡黄色結
晶として、また化合物（30）0.569g（13.3％）を淡黄色
油状物として得た。
（t,3H,J＝6.9Hz）、2.39−2.49（m,1H）、3.31（dd,1
H,J＝5.9,17.2Hz）、3.55（s,3H）、4.12−4.42（m,4
H）、5.68−5.69（m,1H）、5.72−5.83（m,1H）、6.17
−6.24（m,1H） 実施例4: 実施例１で得られた化合物（３）4.26g（13.8mmol）
のテトラヒドロフラン200ml溶液を、水素化ホウ素リチ
ウム301mg（13.8mmol）のテトラヒドロフラン60ml懸濁
液に窒素気流下、０℃で滴下して加えた。滴下後反応混
合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物に
水28mlを加え溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し有機層を１規定塩酸、５％重曹水、及
び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）によ
り精製して、化合物（29）2.525g（58.9％）を淡黄色結
晶として、また化合物（30）0.569g（13.3％）を淡黄色
油状物として得た。
化合物（29）：
1H−NMR（CDCl3）δ:1.24（t,3H,J＝6.9Hz）、1.35
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.63（s,3H）、1.70（s,3H）、2.4
4（d,1H,J＝16.8Hz）、2.85（d,1H,J＝16.8Hz）、3.07
（brs,1H）、4.06−4.24（m,4H）、4.32（q,2H,J＝6.9H
z）、5.19（s,1H） 化合物（30）： 1H−NMR（CDCl3）δ:1.28（t,3H,J＝6.9Hz）、1.34
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.60（s,3H）、1.62（s,3H）、2.2
2（d,1H,J＝16.5Hz）、2.41（d,1H,J＝16.5Hz）、4.13
（s,2H）、4.21−4.42（m,5H）、4.87（s,1H） 実施例5: 実施例２で得られた化合物（４）0.357g（0.88mmol）
のテトラヒドロフラン4.5ml溶液を、水素化ホウ素リチ
ウム19mg（0.88mmol）のテトラヒドロフラン2ml懸濁液
に窒素気流下、０℃で滴下して加えた。その後同温度で
反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水を加え、溶媒を酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセト
ン）により精製し、化合物（31）0.148g（41％）を無色
結晶として得た。
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.63（s,3H）、1.70（s,3H）、2.4
4（d,1H,J＝16.8Hz）、2.85（d,1H,J＝16.8Hz）、3.07
（brs,1H）、4.06−4.24（m,4H）、4.32（q,2H,J＝6.9H
z）、5.19（s,1H） 化合物（30）： 1H−NMR（CDCl3）δ:1.28（t,3H,J＝6.9Hz）、1.34
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.60（s,3H）、1.62（s,3H）、2.2
2（d,1H,J＝16.5Hz）、2.41（d,1H,J＝16.5Hz）、4.13
（s,2H）、4.21−4.42（m,5H）、4.87（s,1H） 実施例5: 実施例２で得られた化合物（４）0.357g（0.88mmol）
のテトラヒドロフラン4.5ml溶液を、水素化ホウ素リチ
ウム19mg（0.88mmol）のテトラヒドロフラン2ml懸濁液
に窒素気流下、０℃で滴下して加えた。その後同温度で
反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水を加え、溶媒を酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセト
ン）により精製し、化合物（31）0.148g（41％）を無色
結晶として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ:1.16（d,1H,J＝8.2Hz）、3.73
（s,3H）、3.82（s,3H）、4.59−4.60（m,1H）、5.11
（d,1H,J＝8.2Hz）、5.67（s,1H）、5.89（s,2H）、7.2
6−7.57（m,10H） 実施例6: 上記工程２、実施例４及び及び実施例５に記載した方
法と実質的に同様の方法で、表２及び３に列記する本発
明の式（VI）及び（VII）の化合物を得た。
（s,3H）、3.82（s,3H）、4.59−4.60（m,1H）、5.11
（d,1H,J＝8.2Hz）、5.67（s,1H）、5.89（s,2H）、7.2
6−7.57（m,10H） 実施例6: 上記工程２、実施例４及び及び実施例５に記載した方
法と実質的に同様の方法で、表２及び３に列記する本発
明の式（VI）及び（VII）の化合物を得た。
以下は、表２及び３に列記した中の代表的な化合物の
物理化学的データである。
物理化学的データである。
化合物32:
1H−NMR（CDCl3）δ:1.42（s,9H）、1.55（s,9H）、
1.62（s,3H）、1.70（s,3H）、2.33（d,1H,J＝16.8H
z）、2.75（d,1H,J＝16.8Hz）、2.85（d,1H,J＝3.0H
z）、4.08（s,2H）、5.19（d,1H,J＝3.0Hz） 化合物33: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.86−0.91（6H,m）、1.23−1.3
9（12H,m）、1.54−1.82（10H,m）、2.43（d,1H,J＝16.
8Hz）、2.84（d,1H,J＝16.8Hz）、2.94（d,1H,J＝3.9H
z）、4.14−4.09（4H,m）、4.24（t,2H,J＝6.9Hz）、5.
17（d,1H,J＝3.9Hz） 化合物34: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.64（s,3H）、1.70（s,3H）、
2.44（d,1H,J＝17.0Hz）、2.87（d,1H,J＝17.0Hz）、2.
97（d,1H,J＝3.3Hz）、3.73（s,3H）、3.85（s,3H）、
4.03−4.18（m,2H）、5.18（d,1H,J＝3.3Hz） 化合物35: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝6.9Hz）、1.35
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.71（s,1.5H）,1.77（s,1.5H）、
2.46−2.61（m,1H）、2.80−2.88（m,2H）、4.09−4.37
（m,6H）、5.17（s,1H）、5.40−5.52（m,1H） 化合物36: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.71（s,1.5H）、1.77（s,1.5
H）、2.45−2.63（m,1H）、2.87（d,1H,J＝17.2Hz）、
3.73（s,1.5H）、3.84（s,1.5H）、4.08−4.24（m,2
H）、5.15（s,1H）、5.41−5.49（m,H） 化合物37: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.14−1.38（m,7H）、1.45−1.6
1（m,2H）、2.13−2.25（m,1H）、3.18−3.31（m,2
H）、4.19−4.39（m,4H）、4.61−4.68（m,1H）、5.03
（d,1H,J＝5.6Hz）、6.00（dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝5.5H
z）、6.45（dd,1H,J1＝7.2Hz,J3＝7.2Hz） 化合物38: 1H−NMR（CDCl3）δ:2.68（dd,1H,J＝5.6,17.2Hz）、
2.90−2.96（m,2H）、3.74（s,3H）、3.85（s,3H）、4.
26−4.38（m,2H）、5.15（d,1H,J＝3.6Hz）、5.71−5.8
7（m,2H） 化合物39: 1H−NMR（D2O）δ:3.74（s,3H）、3.80（s,3H）、4.4
1−4.72（m,2H）、4.85（d,1H,J＝6.9Hz）、5.29（s,1
H）、5.96−6.02（m,1H）、6.10−6.14（m,1H）、7.88
−7.93（m,1H）、8.47（d,1H,J＝8.3Hz）、8.60−8.66
（m,2H） 化合物40: 1H−NMR（D2O）δ:3.62（s,3H）、3.73（s,3H）、4.9
6（dd,1H,J＝2.0,5.6Hz）、5.19（s,1H）、5.83（d,1H,
J＝2.3Hz）、5.98（ddd,1H,J＝2.3,5.6,9.9Hz）、6.09
（dd,1H,J＝2.3,9.9Hz）、7.79−8.89（m,8H） 化合物41: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.29（d,3H,J＝6.6Hz）、1.52
（d,3H,J＝6.9Hz）、2.75（d,1H,J＝4.3Hz）、3.24−3.
34（m,1H）、3.69（s,3H）、3.85（s,3H）、4.46−4.48
（m,1H）、5.26（d,1H,J＝4.3Hz）、5.52（dd,1H,J＝3.
0,10.2Hz）、5.54−5.86（m,1H） 化合物42: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.84−0.91（m,6H）、1.26−1.3
6（m,17H）、1.70−1.80（m,1H）、2.09−2.19（m,1
H）、2.33−2.41（m,1H）、2.55−2.63（m,1H）、3.18
−3.25（m,1H）、3.67（s,3H）、3.84（s,3H）、4.33−
4.36（m,1H）、5.23（d,1H,J＝4.6Hz）、5.68（dd,1H,J
＝2.3,10.6Hz）、5.96（ddd,1H,J＝1.7,6.3,10.6Hz） 化合物43: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.27（t,3H,J＝6.9Hz）、1.35
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.96（s,3H）、3.09（brs,1H）、
4.18−4.47（m,6H）、5.34−5.40（m,2H）、5.89−6.09
（m,2H） 化合物45: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝7.3Hz）、1.35
（t,3H,J＝7.3Hz）、3.35（s,3H）、4.13−4.25（m,2
H）、4.28−4.37（m,2H）、4.42−4.56（m,2H）、4.80
（d,1H、Ｊ＝4.6Hz）、4.88（d,1H,J＝10.2Hz）、5.31
（d,1H,J＝10.2Hz）、6.07−6.20（m,2H） 化合物46: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.98（d,1H,J＝8.9Hz）、1.43
（s,9H）、1.51（s,9H）、4.52（dd,1H,J＝2.3,4.6H
z）、4.99（d,1H,J＝8.9Hz）、5.63−5.65（m,1H）、5.
87−5.94（m,2H）、7.35−7.58（m,10H） 化合物47: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.14（d,1H,J＝7.9Hz）、1.24
（t,3H,J＝7.3Hz）、1.33（t,3H,J＝7.3Hz）、4.14−4.
34（m,4H）、4.57−4.59（m,1H）、5.09（d,1H,J＝7.9H
z）、5.69（d,1H,J＝2.0Hz）、5.86−5.94（m,2H）、7.
27−7.58（m,10H） 化合物48: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.72（d,0.5H,J＝6.3Hz）、3.44
（d,0.5H,J＝1.7Hz）、3.74（s,1.5H）、3.75（s,1.5
H）、3.86（s,1.5H）、3.89（s,1.5H）、4.72−4.73
（m,0.5H）、4.82（dd,0.5H,J＝2.3,5.3Hz）、4.87（d,
0.5H,J＝1.7Hz）、5.16（d,0.5H,J＝1.7Hz）、5.49（d,
0.5H,J＝2.0Hz）、5.81（s,0.5H）、5.95−6.08（m,2
H）、7.41−8.40（m,8H） 化合物49: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.30（d,1H,J＝7.6Hz）、3.74
（s,3H）、3.81（s,3H）、4.54−4.57（m,1H）、5.11
（d,1H,J＝7.6Hz）、5.62（s,1H）、5.82−5.92（m,2
H）、7.23−7.47（m,8H） 化合物50: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.68（d,1H,J＝6.3Hz）、3.76
（s,3H）、3.84（s,3H）、4.62−4.64（m,1H）、5.13
（d,1H,J＝6.3Hz）、5.72（s,1H）、5.89−5.90（m,2
H）、7.49（d,2H,J＝8.6Hz）、7.55（d,2H,J＝8.6H
z）、7.63（d,2H,J＝8.6Hz）、7.75（d,2H,J＝8.6Hz） 化合物51: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.51（d,1H,J＝7.3Hz）、2.57
（s,3H）、2.65（s,3H）、3.74（s,3H）、3.84（s,3
H）、4.66（d,1H,J＝4.3Hz）、5.14（d,1H,J＝7.3H
z）、5.75（s,1H）、5.86−5.95（m,2H）、7.54（d,2H,
J＝8.2Hz）、7.65（d,2H,J＝8.2Hz）、7.87（d,2H,J＝
8.2Hz）、8.05（d,2H,J＝8.2Hz） 化合物52: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.20（d,1H,J＝8.3Hz）、2.31
（s,3H）、2.39（s,3H）、3.72（s,3H）、3.81（s,3
H）、4.55−4.57（m,1H）、5.09（d,1H,J＝8.3Hz）、5.
62（s,1H）、5.83−5.87（m,2H）、7.12（d,2H,J＝8.3H
z）、7.25（d,2H,J＝8.3Hz）、7.39（d,2H,J＝7.9H
z）、7.44（d,2H,J＝7.9Hz） 化合物53: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.73（d,1H,J＝5.9Hz）、3.76
（s,3H）、3.86（s,3H）、4.71−4.72（m,1H）、5.16
（d,1H,J＝5.9Hz）、5.79（s,1H）、5.90−5.93（m,2
H）、7.56（d,2H,J＝8.9Hz）、7.71（d,2H,J＝8.9H
z）、8.11（d,2H,J＝8.9Hz）、8.33（d,2H,J＝8.9Hz） 化合物54: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.21（d,1H,J＝8.3Hz）、3.73
（s,3H）、3.77（s,3H）、3.81（s,3H）、3.85（s,3
H）、4.53−4.55（m,1H）、5.09（d,1H,J＝8.3Hz）、5.
59−5.61（m,1H）、5.82−5.92（m,2H）、6.83（d,2H,J
＝8.6Hz）、6.97（d,2H,J＝8.9Hz）、7.40（d,2H,J＝8.
9Hz）、7.47（d,2H,J＝8.6Hz） 化合物71: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.87（s,3H）、4.90−4.92（m,1
H）、5.92−5.94（m,1H）、6.02−6.08（m,1H）、6.99
（s,1H）、7.16−7.35（m,10H） 実施例７ 工程３に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表４に列記する本発明の式（VIII）の化合物を得た。
1.62（s,3H）、1.70（s,3H）、2.33（d,1H,J＝16.8H
z）、2.75（d,1H,J＝16.8Hz）、2.85（d,1H,J＝3.0H
z）、4.08（s,2H）、5.19（d,1H,J＝3.0Hz） 化合物33: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.86−0.91（6H,m）、1.23−1.3
9（12H,m）、1.54−1.82（10H,m）、2.43（d,1H,J＝16.
8Hz）、2.84（d,1H,J＝16.8Hz）、2.94（d,1H,J＝3.9H
z）、4.14−4.09（4H,m）、4.24（t,2H,J＝6.9Hz）、5.
17（d,1H,J＝3.9Hz） 化合物34: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.64（s,3H）、1.70（s,3H）、
2.44（d,1H,J＝17.0Hz）、2.87（d,1H,J＝17.0Hz）、2.
97（d,1H,J＝3.3Hz）、3.73（s,3H）、3.85（s,3H）、
4.03−4.18（m,2H）、5.18（d,1H,J＝3.3Hz） 化合物35: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝6.9Hz）、1.35
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.71（s,1.5H）,1.77（s,1.5H）、
2.46−2.61（m,1H）、2.80−2.88（m,2H）、4.09−4.37
（m,6H）、5.17（s,1H）、5.40−5.52（m,1H） 化合物36: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.71（s,1.5H）、1.77（s,1.5
H）、2.45−2.63（m,1H）、2.87（d,1H,J＝17.2Hz）、
3.73（s,1.5H）、3.84（s,1.5H）、4.08−4.24（m,2
H）、5.15（s,1H）、5.41−5.49（m,H） 化合物37: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.14−1.38（m,7H）、1.45−1.6
1（m,2H）、2.13−2.25（m,1H）、3.18−3.31（m,2
H）、4.19−4.39（m,4H）、4.61−4.68（m,1H）、5.03
（d,1H,J＝5.6Hz）、6.00（dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝5.5H
z）、6.45（dd,1H,J1＝7.2Hz,J3＝7.2Hz） 化合物38: 1H−NMR（CDCl3）δ:2.68（dd,1H,J＝5.6,17.2Hz）、
2.90−2.96（m,2H）、3.74（s,3H）、3.85（s,3H）、4.
26−4.38（m,2H）、5.15（d,1H,J＝3.6Hz）、5.71−5.8
7（m,2H） 化合物39: 1H−NMR（D2O）δ:3.74（s,3H）、3.80（s,3H）、4.4
1−4.72（m,2H）、4.85（d,1H,J＝6.9Hz）、5.29（s,1
H）、5.96−6.02（m,1H）、6.10−6.14（m,1H）、7.88
−7.93（m,1H）、8.47（d,1H,J＝8.3Hz）、8.60−8.66
（m,2H） 化合物40: 1H−NMR（D2O）δ:3.62（s,3H）、3.73（s,3H）、4.9
6（dd,1H,J＝2.0,5.6Hz）、5.19（s,1H）、5.83（d,1H,
J＝2.3Hz）、5.98（ddd,1H,J＝2.3,5.6,9.9Hz）、6.09
（dd,1H,J＝2.3,9.9Hz）、7.79−8.89（m,8H） 化合物41: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.29（d,3H,J＝6.6Hz）、1.52
（d,3H,J＝6.9Hz）、2.75（d,1H,J＝4.3Hz）、3.24−3.
34（m,1H）、3.69（s,3H）、3.85（s,3H）、4.46−4.48
（m,1H）、5.26（d,1H,J＝4.3Hz）、5.52（dd,1H,J＝3.
0,10.2Hz）、5.54−5.86（m,1H） 化合物42: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.84−0.91（m,6H）、1.26−1.3
6（m,17H）、1.70−1.80（m,1H）、2.09−2.19（m,1
H）、2.33−2.41（m,1H）、2.55−2.63（m,1H）、3.18
−3.25（m,1H）、3.67（s,3H）、3.84（s,3H）、4.33−
4.36（m,1H）、5.23（d,1H,J＝4.6Hz）、5.68（dd,1H,J
＝2.3,10.6Hz）、5.96（ddd,1H,J＝1.7,6.3,10.6Hz） 化合物43: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.27（t,3H,J＝6.9Hz）、1.35
（t,3H,J＝6.9Hz）、1.96（s,3H）、3.09（brs,1H）、
4.18−4.47（m,6H）、5.34−5.40（m,2H）、5.89−6.09
（m,2H） 化合物45: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝7.3Hz）、1.35
（t,3H,J＝7.3Hz）、3.35（s,3H）、4.13−4.25（m,2
H）、4.28−4.37（m,2H）、4.42−4.56（m,2H）、4.80
（d,1H、Ｊ＝4.6Hz）、4.88（d,1H,J＝10.2Hz）、5.31
（d,1H,J＝10.2Hz）、6.07−6.20（m,2H） 化合物46: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.98（d,1H,J＝8.9Hz）、1.43
（s,9H）、1.51（s,9H）、4.52（dd,1H,J＝2.3,4.6H
z）、4.99（d,1H,J＝8.9Hz）、5.63−5.65（m,1H）、5.
87−5.94（m,2H）、7.35−7.58（m,10H） 化合物47: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.14（d,1H,J＝7.9Hz）、1.24
（t,3H,J＝7.3Hz）、1.33（t,3H,J＝7.3Hz）、4.14−4.
34（m,4H）、4.57−4.59（m,1H）、5.09（d,1H,J＝7.9H
z）、5.69（d,1H,J＝2.0Hz）、5.86−5.94（m,2H）、7.
27−7.58（m,10H） 化合物48: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.72（d,0.5H,J＝6.3Hz）、3.44
（d,0.5H,J＝1.7Hz）、3.74（s,1.5H）、3.75（s,1.5
H）、3.86（s,1.5H）、3.89（s,1.5H）、4.72−4.73
（m,0.5H）、4.82（dd,0.5H,J＝2.3,5.3Hz）、4.87（d,
0.5H,J＝1.7Hz）、5.16（d,0.5H,J＝1.7Hz）、5.49（d,
0.5H,J＝2.0Hz）、5.81（s,0.5H）、5.95−6.08（m,2
H）、7.41−8.40（m,8H） 化合物49: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.30（d,1H,J＝7.6Hz）、3.74
（s,3H）、3.81（s,3H）、4.54−4.57（m,1H）、5.11
（d,1H,J＝7.6Hz）、5.62（s,1H）、5.82−5.92（m,2
H）、7.23−7.47（m,8H） 化合物50: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.68（d,1H,J＝6.3Hz）、3.76
（s,3H）、3.84（s,3H）、4.62−4.64（m,1H）、5.13
（d,1H,J＝6.3Hz）、5.72（s,1H）、5.89−5.90（m,2
H）、7.49（d,2H,J＝8.6Hz）、7.55（d,2H,J＝8.6H
z）、7.63（d,2H,J＝8.6Hz）、7.75（d,2H,J＝8.6Hz） 化合物51: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.51（d,1H,J＝7.3Hz）、2.57
（s,3H）、2.65（s,3H）、3.74（s,3H）、3.84（s,3
H）、4.66（d,1H,J＝4.3Hz）、5.14（d,1H,J＝7.3H
z）、5.75（s,1H）、5.86−5.95（m,2H）、7.54（d,2H,
J＝8.2Hz）、7.65（d,2H,J＝8.2Hz）、7.87（d,2H,J＝
8.2Hz）、8.05（d,2H,J＝8.2Hz） 化合物52: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.20（d,1H,J＝8.3Hz）、2.31
（s,3H）、2.39（s,3H）、3.72（s,3H）、3.81（s,3
H）、4.55−4.57（m,1H）、5.09（d,1H,J＝8.3Hz）、5.
62（s,1H）、5.83−5.87（m,2H）、7.12（d,2H,J＝8.3H
z）、7.25（d,2H,J＝8.3Hz）、7.39（d,2H,J＝7.9H
z）、7.44（d,2H,J＝7.9Hz） 化合物53: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.73（d,1H,J＝5.9Hz）、3.76
（s,3H）、3.86（s,3H）、4.71−4.72（m,1H）、5.16
（d,1H,J＝5.9Hz）、5.79（s,1H）、5.90−5.93（m,2
H）、7.56（d,2H,J＝8.9Hz）、7.71（d,2H,J＝8.9H
z）、8.11（d,2H,J＝8.9Hz）、8.33（d,2H,J＝8.9Hz） 化合物54: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.21（d,1H,J＝8.3Hz）、3.73
（s,3H）、3.77（s,3H）、3.81（s,3H）、3.85（s,3
H）、4.53−4.55（m,1H）、5.09（d,1H,J＝8.3Hz）、5.
59−5.61（m,1H）、5.82−5.92（m,2H）、6.83（d,2H,J
＝8.6Hz）、6.97（d,2H,J＝8.9Hz）、7.40（d,2H,J＝8.
9Hz）、7.47（d,2H,J＝8.6Hz） 化合物71: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.87（s,3H）、4.90−4.92（m,1
H）、5.92−5.94（m,1H）、6.02−6.08（m,1H）、6.99
（s,1H）、7.16−7.35（m,10H） 実施例７ 工程３に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表４に列記する本発明の式（VIII）の化合物を得た。
以下は、表４に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物81:
1H−NMR（CDCl3）δ:1.26−1.40（6H,m）、1.60（3H,
s）、1.64（3H,s）、2.35−2.56（2H,m）、4.02−4.19
（2H,m）、4.34−4.44（4H,m）、4.71（1H,s）、8.65
（3H,s） 化合物82: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.21（t,1.5H,J＝7.0Hz）、1.28
−1,38（4.5H,m）、1.57−1.59（3H,m）、1.65（1.5H,
s）、1.71（1.5H,s）、1.96（d,0.5H,J＝8.5Hz）、2.10
（d,0.5H,J＝9.9Hz）、2.26（d,0.5H,J＝16.1Hz）、2.4
0（d,0.5H,J＝16.1Hz）、2.53（d,0.5H,J＝16.4Hz）、
3.00（d,0.5H,J＝16.4Hz）、4.05（d,0.5H,J＝9.9H
z）、4.11−4.37（4H,m）、4.46（d,0.5H,J＝8.5Hz） 化合物83: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝7.3Hz）、1.32
（t,3H,J＝7.3Hz）、1.64（s,3H）、1.70（s,3H）、2.1
3（s,3H）、2.40−2.49（m,2H）、4.14−4.35（m,6
H）、6.27（s,1H） 化合物94: 1H−NMR（D2O）δ:3.73（s,3H）、4.00（s,3H）、4.5
4（s,1H）、4.64（s,1H）、5.65（s,1H）、6.07（s,2
H）、7.46−7.60（m,10H） 実施例8: 工程４に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表５に列記する本発明の式（Ｘ）の化合物を得た。
s）、1.64（3H,s）、2.35−2.56（2H,m）、4.02−4.19
（2H,m）、4.34−4.44（4H,m）、4.71（1H,s）、8.65
（3H,s） 化合物82: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.21（t,1.5H,J＝7.0Hz）、1.28
−1,38（4.5H,m）、1.57−1.59（3H,m）、1.65（1.5H,
s）、1.71（1.5H,s）、1.96（d,0.5H,J＝8.5Hz）、2.10
（d,0.5H,J＝9.9Hz）、2.26（d,0.5H,J＝16.1Hz）、2.4
0（d,0.5H,J＝16.1Hz）、2.53（d,0.5H,J＝16.4Hz）、
3.00（d,0.5H,J＝16.4Hz）、4.05（d,0.5H,J＝9.9H
z）、4.11−4.37（4H,m）、4.46（d,0.5H,J＝8.5Hz） 化合物83: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝7.3Hz）、1.32
（t,3H,J＝7.3Hz）、1.64（s,3H）、1.70（s,3H）、2.1
3（s,3H）、2.40−2.49（m,2H）、4.14−4.35（m,6
H）、6.27（s,1H） 化合物94: 1H−NMR（D2O）δ:3.73（s,3H）、4.00（s,3H）、4.5
4（s,1H）、4.64（s,1H）、5.65（s,1H）、6.07（s,2
H）、7.46−7.60（m,10H） 実施例8: 工程４に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表５に列記する本発明の式（Ｘ）の化合物を得た。
以下は、表５に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物103:
1H−NMR（CDCl3）δ:1.25（d,1H,J＝18.4Hz）、1.59
（3H,s）、1.62（3H,s）、2.47（d,1H,J＝18.4Hz）、3.
42（d,1H,J＝12.2Hz）、3.58−3.76（3H,m）、4.21−4.
39（5H,m）、5.20（1H,s） 化合物104: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.26（t,3H,J＝7.0Hz）、1.61
（3H,s）、1.67（3H,s）、2.09（d,1H,J＝16.8Hz）、2.
51−2.70（2H,m）、3.13（1H,s）、3.75−3.92（2H,
m）、4.20（q,2H,J＝6.9Hz）、4.40（2H,s）、5.18（1
H,s） 化合物105: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.35（t,3H,J＝7.2Hz）、1.62−
1.73（7H,m）、1.93（1H,s）、2.76（d,1H,J＝17.4H
z）、3.23（1H,s）、3.55−3.66（2H,m）、3.88（d,1H,
J＝17.4Hz）、4.08（d,1H,J＝17.4Hz）、4.32（q,2H,J
＝7.2Hz）、5.35（1H,s） 化合物115: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.68（brs,2H）、3.81（s,3
H）、4.30（s,2H）、4.56（dd,1H,J＝2.6,5.0Hz）、4.8
1（s,1H）、5.50（d,1H,J＝2.0Hz）、5.77−5.89（m,2
H）、7.28−7.60（m,10H） 実施例9: 化合物（29）310mg（1mmol）のプロパノール10ml溶液
にTi［OCH（CH3）２］4142mg（0.5mmol）を加えて、反
応混合物を窒素気流下18時間還流した。反応混合物を室
温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ア
セトン）により精製し、化合物（124）230mg（68％）を
淡黄色結晶として得た。
（3H,s）、1.62（3H,s）、2.47（d,1H,J＝18.4Hz）、3.
42（d,1H,J＝12.2Hz）、3.58−3.76（3H,m）、4.21−4.
39（5H,m）、5.20（1H,s） 化合物104: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.26（t,3H,J＝7.0Hz）、1.61
（3H,s）、1.67（3H,s）、2.09（d,1H,J＝16.8Hz）、2.
51−2.70（2H,m）、3.13（1H,s）、3.75−3.92（2H,
m）、4.20（q,2H,J＝6.9Hz）、4.40（2H,s）、5.18（1
H,s） 化合物105: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.35（t,3H,J＝7.2Hz）、1.62−
1.73（7H,m）、1.93（1H,s）、2.76（d,1H,J＝17.4H
z）、3.23（1H,s）、3.55−3.66（2H,m）、3.88（d,1H,
J＝17.4Hz）、4.08（d,1H,J＝17.4Hz）、4.32（q,2H,J
＝7.2Hz）、5.35（1H,s） 化合物115: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.68（brs,2H）、3.81（s,3
H）、4.30（s,2H）、4.56（dd,1H,J＝2.6,5.0Hz）、4.8
1（s,1H）、5.50（d,1H,J＝2.0Hz）、5.77−5.89（m,2
H）、7.28−7.60（m,10H） 実施例9: 化合物（29）310mg（1mmol）のプロパノール10ml溶液
にTi［OCH（CH3）２］4142mg（0.5mmol）を加えて、反
応混合物を窒素気流下18時間還流した。反応混合物を室
温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ア
セトン）により精製し、化合物（124）230mg（68％）を
淡黄色結晶として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ:0.90（t,3H,J＝7.6Hz）、0.96
（t,3H,J＝7.6Hz）、1.56−1.82（10H,m）、2.43（d,1
H,J＝16.8Hz）、2.82−2.88（m,2H）、4.06−4.11（4H,
m）、4.21（t,2H,J＝6.9Hz）、5.19（d,1H,J＝3.6Hz） 実施例10: 上記工程５及び実施例９に記載した方法と実質的に同
様の方法により、表６に列記する本発明の式（XI）の化
合物を得た。
（t,3H,J＝7.6Hz）、1.56−1.82（10H,m）、2.43（d,1
H,J＝16.8Hz）、2.82−2.88（m,2H）、4.06−4.11（4H,
m）、4.21（t,2H,J＝6.9Hz）、5.19（d,1H,J＝3.6Hz） 実施例10: 上記工程５及び実施例９に記載した方法と実質的に同
様の方法により、表６に列記する本発明の式（XI）の化
合物を得た。
以下は、表６に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物125:
1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.9Hz）、0.97
（t,3H,J＝7.9Hz）、1.63（brs,3H）、1.70（brs,3
H）、1.60−1.80（m,4H）、2.44（d,1H,J＝16.8Hz）、
2.82−2.92（m,2H）、4.07−4.12（m,6H）、4.22（t,2
H,J＝6.9Hz）、5.19（d,1H,J＝4.0Hz） 化合物126: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.90（t,3H,J＝7.3Hz）、0.97
（t,3H,J＝7.6Hz）、1.44（brs,3H）、1.47（brs,3
H）、1.57−1.82（m,4H）、2.45（d,1H,J＝16.5Hz）、
2.86（brd,1H,J＝16.8Hz）、3.22（d,1H,J＝4.3Hz）、
4.07−4.10（m,6H）、4.21（t,2H,J＝5.6Hz）、5.18
（d,1H,J＝4.3Hz） 化合物127: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.26（t,3H,J＝7.3Hz）、1.59
（d,3H,J＝6.9Hz）、1.64（s,3H）、1.71（s,3H）、2.0
5（s,1H）、2.46（d,1H,J＝16.2Hz）、2.89（brd,1H,J
＝17.2Hz）、3.12（d,1H,J＝3.0Hz）、3.77（s,3H）、
4.11−4.23（m,4H）、5.22（d,1H,J＝3.0Hz）、5.36
（q,1H,J＝6.9Hz） 化合物128: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.24（t,3H,J＝7.3Hz）、1.59
（d,3H,J＝6.9Hz）、1.63（s,1H）、1.71（s,1H）、2.0
5（s,1H）、2.46（d,1H,J＝16.8Hz）、2.71（d,1H,J＝
4.0Hz）、2.87（brd,1H,J＝17.2Hz）、3.76（s,3H）、
4.14−4.23（m,2H）、5.21（d,1H,J＝4.0Hz）、5.28
（q,1H,J＝6.9Hz） 化合物129: 1H−NMR（DMSO−d6）δ:1.13（t,3H,J＝7.3Hz）、1.6
1（s,3H）、1.66（s,3H）、2.32（d,1H,J＝16.8Hz）、
2.69（d,1H,J＝16.8Hz）、3.98（s,2H）、4.05−4.13
（m,2H）、4.73（s,1H） 化合物132: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.08（s,3H）、3.87（s,3H）、
4.42（dd,1H,J＝2.3,6.3Hz）、5.62（d,1H,J＝2.3H
z）、5.77（dd,1H,J＝2.3,9.9Hz）、5.91（ddd,1H,J＝
2.3,5.9,9.9Hz）、6.17（s,1H）、7.18−7.64（m,10H） 化合物133: 1H−NMR（D2O）δ:2.75（s,6H）、3.33−3.36（m,2
H）、3.75（s,3H）、4.36−4.40（m,2H）、4.58−4.64
（m,1H）、5.18（s,1H）、5.54（s,1H）、5.79（s,2
H）、7.19−7.54（m,10H） 化合物139: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（t,3H,J＝7.3Hz）、1.20
（d,1H,J＝8.2Hz）、1.33（t,3H,J＝6.9Hz）、1.57−1.
70（m,2H）、4.09（t,2H,J＝6.9Hz）、4.19−4.36（m,2
H）、4.58（s,1H）、5.08（d,1H,J＝8.2Hz）、5.69（s,
1H）、5.90（d,2H,J＝2.6Hz）、7.25−7.57（m,10H） 化合物140: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（t,3H,J＝7.3Hz）、1.11
（d,1H,J＝8.3Hz）、1.57−1.71（m,2H）、3.82（s,3
H）、4.09（t,2H,J＝6.9Hz）、4.58−4.60（m,1H）、5.
08（d,1H,J＝8.3Hz）、5.68（s,1H）、5.89−5.90（m,2
H）、7.28−7.58（m,10H） 実施例11: 工程５に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表７に列記する本発明の式（XII）の化合物を得た。
（t,3H,J＝7.9Hz）、1.63（brs,3H）、1.70（brs,3
H）、1.60−1.80（m,4H）、2.44（d,1H,J＝16.8Hz）、
2.82−2.92（m,2H）、4.07−4.12（m,6H）、4.22（t,2
H,J＝6.9Hz）、5.19（d,1H,J＝4.0Hz） 化合物126: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.90（t,3H,J＝7.3Hz）、0.97
（t,3H,J＝7.6Hz）、1.44（brs,3H）、1.47（brs,3
H）、1.57−1.82（m,4H）、2.45（d,1H,J＝16.5Hz）、
2.86（brd,1H,J＝16.8Hz）、3.22（d,1H,J＝4.3Hz）、
4.07−4.10（m,6H）、4.21（t,2H,J＝5.6Hz）、5.18
（d,1H,J＝4.3Hz） 化合物127: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.26（t,3H,J＝7.3Hz）、1.59
（d,3H,J＝6.9Hz）、1.64（s,3H）、1.71（s,3H）、2.0
5（s,1H）、2.46（d,1H,J＝16.2Hz）、2.89（brd,1H,J
＝17.2Hz）、3.12（d,1H,J＝3.0Hz）、3.77（s,3H）、
4.11−4.23（m,4H）、5.22（d,1H,J＝3.0Hz）、5.36
（q,1H,J＝6.9Hz） 化合物128: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.24（t,3H,J＝7.3Hz）、1.59
（d,3H,J＝6.9Hz）、1.63（s,1H）、1.71（s,1H）、2.0
5（s,1H）、2.46（d,1H,J＝16.8Hz）、2.71（d,1H,J＝
4.0Hz）、2.87（brd,1H,J＝17.2Hz）、3.76（s,3H）、
4.14−4.23（m,2H）、5.21（d,1H,J＝4.0Hz）、5.28
（q,1H,J＝6.9Hz） 化合物129: 1H−NMR（DMSO−d6）δ:1.13（t,3H,J＝7.3Hz）、1.6
1（s,3H）、1.66（s,3H）、2.32（d,1H,J＝16.8Hz）、
2.69（d,1H,J＝16.8Hz）、3.98（s,2H）、4.05−4.13
（m,2H）、4.73（s,1H） 化合物132: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.08（s,3H）、3.87（s,3H）、
4.42（dd,1H,J＝2.3,6.3Hz）、5.62（d,1H,J＝2.3H
z）、5.77（dd,1H,J＝2.3,9.9Hz）、5.91（ddd,1H,J＝
2.3,5.9,9.9Hz）、6.17（s,1H）、7.18−7.64（m,10H） 化合物133: 1H−NMR（D2O）δ:2.75（s,6H）、3.33−3.36（m,2
H）、3.75（s,3H）、4.36−4.40（m,2H）、4.58−4.64
（m,1H）、5.18（s,1H）、5.54（s,1H）、5.79（s,2
H）、7.19−7.54（m,10H） 化合物139: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（t,3H,J＝7.3Hz）、1.20
（d,1H,J＝8.2Hz）、1.33（t,3H,J＝6.9Hz）、1.57−1.
70（m,2H）、4.09（t,2H,J＝6.9Hz）、4.19−4.36（m,2
H）、4.58（s,1H）、5.08（d,1H,J＝8.2Hz）、5.69（s,
1H）、5.90（d,2H,J＝2.6Hz）、7.25−7.57（m,10H） 化合物140: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（t,3H,J＝7.3Hz）、1.11
（d,1H,J＝8.3Hz）、1.57−1.71（m,2H）、3.82（s,3
H）、4.09（t,2H,J＝6.9Hz）、4.58−4.60（m,1H）、5.
08（d,1H,J＝8.3Hz）、5.68（s,1H）、5.89−5.90（m,2
H）、7.28−7.58（m,10H） 実施例11: 工程５に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表７に列記する本発明の式（XII）の化合物を得た。
以下は、表７に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物146:
1H−NMR（CDCl3）δ:1.00（t,3H,J＝7.4Hz）、1.77−
1.87（8H,m）、3.21−3.32（2H,m）、4.33（t,2H,J＝6.
9Hz）、4.52−4.53（2H,m）、7.00（1H,s） 実施例12: 工程６に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表８に列記する本発明の式（XIV）の化合物を得た。
1.87（8H,m）、3.21−3.32（2H,m）、4.33（t,2H,J＝6.
9Hz）、4.52−4.53（2H,m）、7.00（1H,s） 実施例12: 工程６に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表８に列記する本発明の式（XIV）の化合物を得た。
以下は、表８に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物164:
1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.4Hz）、1.58−
1.71（8H,m）、2.39（d,1H,J＝16.5Hz）、2.75−2.86
（2H,m）、4.01−4.17（4H,m）、5.08（d,1H,J＝7.2H
z） 化合物166: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.24（d,1H,J＝6.9Hz）、2.26
（s,3H）、3.82（s,3H）、4.56−4.59（m,1H）、5.17
（d,1H,J＝6.9Hz）、5.66（s,1H）、5.88−5.98（m,2
H）、7.22−7.60（m,10H） 化合物167: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.37（d,1H,J＝7.9Hz）、3.86
（s,3H）、4.60（dd,1H,J＝2.3,5.9Hz）、5.26（d,1H,J
＝7.9Hz）、5.42及び5.60（ABq,2H,J＝14.5Hz）、5.67
−5.68（m,1H）、5.91（dd,1H,J＝2.3,10.9Hz）、6.01
（ddd,1H,J＝2.3,5.6,10.2Hz）、7.27−7.54（m,10H） 化合物168: 1H−NMR（D2O）δ:2.84（s,3H）、2.89−3.28（m,4
H）、3.84（s,3H）、4.50−4.71（m,4H）、5.25（s,1
H）、5.55（s,1H）、5.87−5.96（m,2H）、7.23−7.62
（m,10H） 化合物169: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.09（d,1H,J＝10.6Hz）、3.87
（s,3H）、4.59（dd,1H,J＝2.3,5.6Hz）、4.95（d,1H,J
＝10.6Hz）、5.59−5.61（m,1H）、5.89（dd,1H,J＝2.
3,10.6Hz）、5.97（ddd,1H,J＝2.0,5.6,10.6Hz）、7.28
−7.54（m,10H） 化合物170: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.38（s,6H）、3.81（s,3H）、
4.07−4.14（m,2H）、4.61−4.64（m,1H）、5.41（s,1
H）、5.70（d,1H,J＝2.3Hz）、5.93（dd,1H,J＝2.3,10.
2Hz）、6.02（ddd,1H,J＝2.0,5.6,10.2Hz）、7.20−7.3
4（m,4H）、7.37−7.60（m,6H）、7.88（d,2H,J＝8.6H
z）、8.08（d,2H,J＝8.6Hz） 化合物171: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.79（s,3H）、4.19（s,1H）、
4.54−4.60（m,1H）、5.22（s,1H）、5.66−5.67（m,1
H）、5.84−5.99（m,2H）、6.87−7.63（m,13H）、8.42
（d,1H,J＝4.0Hz） 化合物172: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.82（s,3H）、4.58（s,1H）、
5.12（brs,1H）、5.18（s,1H）、5.60（s,1H）、5.83−
5.87（m,2H）、6.25（brs,1H）、7.28−7.64（m,10H） 化合物173: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.98（t,3H,J＝6.9Hz）、1.07
（t,3H,J＝7.3Hz）、2.54（d,1H,J＝3.6Hz）、3.31（q,
2H,J＝6.9Hz）、3.42−3.61（m,2H）3.82（s,3H）、4.5
6（dd,1H,J＝2.3,5.3Hz）、5.15（d,1H,J＝3.6Hz）、5.
56−5.57（m,1H）、5.86（dd,1H,J＝2.0,10.6Hz）、5.9
4（ddd,1H,J＝2.3,5.6,10.6Hz）、7.22−7.57（m,10H） 化合物174: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.75（s,3H）、4.56−4.58（m,1
H）、5.19（s,1H）、5.54（s,1H）、5.73−5.78（m,2
H）、6.94（s,4H）、7.16−7.49（m,10H） 化合物177: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.56（brs,1H）、3.66（s,3
H）、4.43−4.45（m,1H）、4.79（s,1H）、5.49（s,1
H）、5.77−5.86（m,2H）、7.08−7.63（m,12H）、8.34
−8.37（m,2H） 実施例13: 工程７に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表９に列記する本発明の式（XV）の化合物を得た。
1.71（8H,m）、2.39（d,1H,J＝16.5Hz）、2.75−2.86
（2H,m）、4.01−4.17（4H,m）、5.08（d,1H,J＝7.2H
z） 化合物166: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.24（d,1H,J＝6.9Hz）、2.26
（s,3H）、3.82（s,3H）、4.56−4.59（m,1H）、5.17
（d,1H,J＝6.9Hz）、5.66（s,1H）、5.88−5.98（m,2
H）、7.22−7.60（m,10H） 化合物167: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.37（d,1H,J＝7.9Hz）、3.86
（s,3H）、4.60（dd,1H,J＝2.3,5.9Hz）、5.26（d,1H,J
＝7.9Hz）、5.42及び5.60（ABq,2H,J＝14.5Hz）、5.67
−5.68（m,1H）、5.91（dd,1H,J＝2.3,10.9Hz）、6.01
（ddd,1H,J＝2.3,5.6,10.2Hz）、7.27−7.54（m,10H） 化合物168: 1H−NMR（D2O）δ:2.84（s,3H）、2.89−3.28（m,4
H）、3.84（s,3H）、4.50−4.71（m,4H）、5.25（s,1
H）、5.55（s,1H）、5.87−5.96（m,2H）、7.23−7.62
（m,10H） 化合物169: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.09（d,1H,J＝10.6Hz）、3.87
（s,3H）、4.59（dd,1H,J＝2.3,5.6Hz）、4.95（d,1H,J
＝10.6Hz）、5.59−5.61（m,1H）、5.89（dd,1H,J＝2.
3,10.6Hz）、5.97（ddd,1H,J＝2.0,5.6,10.6Hz）、7.28
−7.54（m,10H） 化合物170: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.38（s,6H）、3.81（s,3H）、
4.07−4.14（m,2H）、4.61−4.64（m,1H）、5.41（s,1
H）、5.70（d,1H,J＝2.3Hz）、5.93（dd,1H,J＝2.3,10.
2Hz）、6.02（ddd,1H,J＝2.0,5.6,10.2Hz）、7.20−7.3
4（m,4H）、7.37−7.60（m,6H）、7.88（d,2H,J＝8.6H
z）、8.08（d,2H,J＝8.6Hz） 化合物171: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.79（s,3H）、4.19（s,1H）、
4.54−4.60（m,1H）、5.22（s,1H）、5.66−5.67（m,1
H）、5.84−5.99（m,2H）、6.87−7.63（m,13H）、8.42
（d,1H,J＝4.0Hz） 化合物172: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.82（s,3H）、4.58（s,1H）、
5.12（brs,1H）、5.18（s,1H）、5.60（s,1H）、5.83−
5.87（m,2H）、6.25（brs,1H）、7.28−7.64（m,10H） 化合物173: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.98（t,3H,J＝6.9Hz）、1.07
（t,3H,J＝7.3Hz）、2.54（d,1H,J＝3.6Hz）、3.31（q,
2H,J＝6.9Hz）、3.42−3.61（m,2H）3.82（s,3H）、4.5
6（dd,1H,J＝2.3,5.3Hz）、5.15（d,1H,J＝3.6Hz）、5.
56−5.57（m,1H）、5.86（dd,1H,J＝2.0,10.6Hz）、5.9
4（ddd,1H,J＝2.3,5.6,10.6Hz）、7.22−7.57（m,10H） 化合物174: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.75（s,3H）、4.56−4.58（m,1
H）、5.19（s,1H）、5.54（s,1H）、5.73−5.78（m,2
H）、6.94（s,4H）、7.16−7.49（m,10H） 化合物177: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.56（brs,1H）、3.66（s,3
H）、4.43−4.45（m,1H）、4.79（s,1H）、5.49（s,1
H）、5.77−5.86（m,2H）、7.08−7.63（m,12H）、8.34
−8.37（m,2H） 実施例13: 工程７に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表９に列記する本発明の式（XV）の化合物を得た。
以下は、表９に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物185:
1H−NMR（CDCl3）δ:1.21（s,3H）、1.27（s,3H）、
1.73（brs,1H）、3.82（s,1H）、3.94（s,2H）、4.58
（dd,1H,J＝2.3,4.6Hz）、5.16（s,1H）、5.65（d,1H,J
＝2.0Hz）、5.79−5.91（m,2H）、7.22−7.57（m,10H） 化合物186: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.55（brs,1H）、3.74（dd,1H,J
＝4.0,11.5Hz）、3.78（s,3H）、3.81（s,3H）、3.90
（dd,1H,J＝3.3,11.5Hz）、4.57−4.59（m,1H）、4.91
−4.96（m,1H）、5.17（d,1H,J＝5.0Hz）、5.62（s,1
H）、5.85−5.94（m,2H）、7.14−7.60（m,10H） 化合物187: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.38（d,1H,J＝8.3Hz）、3.80
（s,3H）、4.63−4.65（m,1H）、5.31（d,1H,J＝8.3H
z）、5.69（s,1H）、5.89−5.95（m,2H）、7.25−7.62
（m,10H）、8.58（s,1H） 実施例14 工程８に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表10に列記する本発明の式（XVII）の化合物を得た。
1.73（brs,1H）、3.82（s,1H）、3.94（s,2H）、4.58
（dd,1H,J＝2.3,4.6Hz）、5.16（s,1H）、5.65（d,1H,J
＝2.0Hz）、5.79−5.91（m,2H）、7.22−7.57（m,10H） 化合物186: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.55（brs,1H）、3.74（dd,1H,J
＝4.0,11.5Hz）、3.78（s,3H）、3.81（s,3H）、3.90
（dd,1H,J＝3.3,11.5Hz）、4.57−4.59（m,1H）、4.91
−4.96（m,1H）、5.17（d,1H,J＝5.0Hz）、5.62（s,1
H）、5.85−5.94（m,2H）、7.14−7.60（m,10H） 化合物187: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.38（d,1H,J＝8.3Hz）、3.80
（s,3H）、4.63−4.65（m,1H）、5.31（d,1H,J＝8.3H
z）、5.69（s,1H）、5.89−5.95（m,2H）、7.25−7.62
（m,10H）、8.58（s,1H） 実施例14 工程８に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表10に列記する本発明の式（XVII）の化合物を得た。
以下は、表10に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物190:
1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.4Hz）、1.01
（t,3H,J＝7.2Hz）、1.42−1.74（8H,m）、2.13（d,1H,
J＝17Hz）、2.55（d,1H,J＝17Hz）、3.35（1H,s）、3.6
6−3.88（6H,m）、4.11（t,2H,J＝6.6Hz）、5.23（1H,
s） 化合物191: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.59−
1.72（8H,m）、2.26（d,1H,J＝16.8Hz）、2.54（3H,
s）、2.70（d,1H,J＝16.8Hz）、3.50（d,1H,J＝13.8H
z）、3.84−3,97（2H,m）、4.05−4.18（3H,m）、4.89
（d,1H,J＝6.8Hz）、5.55（d,1H,J＝6.8Hz） 化合物192: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.61−
1.68（8H,m）、2.17（d,1H,J＝16.8Hz）、2.56（d,1H,J
＝16.8Hz）、2.67（3H,s）、3.60（d,1H,J＝13.2Hz）、
3.80−3.95（2H,m）、4.01−4.14（3H,m）、4.89（d,1
H,J＝6.9Hz）、5.10（d,1H,J＝6.9Hz） 化合物193: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.4Hz）、1.58−
1.75（8H,m）、2.56（d,1H,J＝16.8Hz）、2.92−3.10
（2H,m）、4.09−4.35（4H,m）、5.41（d,1H,J＝6.9H
z）、7.57（1H,s） 化合物194: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.2Hz）、1.60−
1.68（8H,m）、2.13（d,1H,J＝6.3Hz）、2.25（d,1H,J
＝16.8Hz）、2.67（d,1H,J＝16.8Hz）、3.84−4.16（4
H,m）、5.12（d,1H,J＝6.3Hz）、5.35（d,1H,J＝11.2H
z）、5.69（d,1H,J＝17.8Hz）、6.51（dd,1H,J＝11.2,1
7.8Hz） 化合物195: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.87−0.94（3H,m）、1.32（d,
0.5H,J＝6.2Hz）、1.57−1.68（8H,m）、2.12（d,0.5H,
J＝17.1Hz）、2.28−2.38（1H,m）、2.53（d,0.5H,J＝1
7.1Hz）、2.73（d,0.5H,J＝16.5Hz）、3.87−4.02（2H,
m）、4.06−4.16（2H,m）、4.84（d,0.5H,J＝6.9Hz）、
6.35（d,0.5H,J＝12.2Hz）、6.72（d,0.5H,J＝12.2H
z）、6.92（d,0.5H,J＝16.8Hz）、7.03（d,0.5H,J＝16.
8Hz）、7.20−7.43（5H,m） 化合物196: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.88−0.94（3H,m）、1.59−1.7
2（8H,m）、2.25−2.31（1H,m）、2.50（d,0.5H,J＝16.
8Hz）、2.68（d,0.5H,J＝16.4Hz）、2.82（d,0.5H,J＝
6.9Hz）、2.89（d,0.5H,J＝16.8Hz）、3.95−4.17（4H,
m）、5.11−5.15（1H,m）、5.44（d,0.5H,J＝6.9Hz）、
5.68（d,0.5H,J＝16.4Hz）、6.99（d,0.5H,J＝11.8H
z）、7.14（d,0.5H,J＝16.4Hz） 化合物197: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.90（t,3H,J＝7.4Hz）、1.29
（t,3H,J＝7.1Hz）、1.60−1.69（8H,m）、2.04−2.36
（2H,m）、2.71（d,1H,J＝15.8Hz）、4.01−4.25（6H,
m）、5.10（d,1H,J＝5.9Hz）、6.21（d,1H,J＝16.1H
z）、7.45（d,1H,J＝16.1Hz） 化合物198: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.59−
1.71（8H,m）、2.31−2.39（2H,m）、2.72（d,1H,J＝1
6.2Hz）、4.05−4.22（4H,m）、5.17（d,1H,J＝6.9H
z）、7.44（d,1H,J＝13.5Hz）、7.82（d,1H,J＝13.5H
z） 化合物199: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.62−
1.69（8H,m）、2.08（d,2H,J＝16.3Hz）、2.58（d,1H,J
＝16.3Hz）、2.74（1H,s）、3.27（1H,s）、3.76−3.95
（2H,m）、4.05−4.19（2H,m）、4.63−4.86（2H,m）、
5.16−5.29（2H,m） 化合物200: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.60−
1.72（m,8H）、2.00（d,1H,J＝16.8Hz）、2.45−2.58
（m,2H）、2.88−3.12（m,2H）、3.73−3.89（m,2H）、
4.04−4.19（m,2H）、4.59−4.77（m,2H）、5.05（s,1
H） 化合物201: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.61−
1.69（m,8H）、2.00−2.08（m,1H）、2.51−2.63（m,1
H）、2.90−3.15（m,1H）、3.80−4.03（m,3H）、4.03
−4.20（m,2H）、4.55（d,0.5H,J＝7.2Hz）、4.71−4.8
7（m,1.5H）、4.97−5.06（m,1H）、5.20（d,1H,J＝10.
2Hz） 化合物202: 1H−NMR（CDCl3）δ:2.40（s,1.8H）、2.47（s,1.2
H）、3.20及び3.52（ABq,1.8H,J＝13.9Hz）、3.64−3.7
1（m,1.2H）、3.76（s,3H）、4.34−4.50（m,3H）、4.7
8（d,0.6H,J＝5.9Hz）、4.97（d,0.4H,J＝7.3Hz）、5.7
9−5.96（m,2H）、7.13−7.20（m,3H）、7.23−7.35
（m,2H） 化合物203: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.86（d,1H,J＝9.6Hz）、1.97
（s,3H）、3.16及び3.29（ABq、2H,J＝14.2Hz）、3.80
（s,3H）、4.56（dd,1H,J＝2.3,5.0Hz）、4.90（d,1H,J
＝9.6Hz）、5.53（d,1H,J＝2.3Hz）、5.77（ddd,1H,J＝
2.3,5.3,10.2Hz）、5.86（dd,1H,J＝2.0,10.2Hz）、7.2
8−7.60（m,10H） 化合物204: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.94（d,1H,J＝8.6Hz）、2.85
（s,3H）、3.78及び3.99（ABq,2H,J＝14.3Hz）、3.83
（s,3H）、4.58（dd,1H,J＝2.6,5.6Hz）、5.00（d,1H,J
＝8.6Hz）、5.58（d,1H,J＝2.0Hz）、5.79（dd,1H,J＝
2.6,10.2Hz）、5.83−5.91（m,1H）、7.26−7.59（m,10
H） 化合物205: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.45（d,0.3H,J＝7.9Hz）、2.44
（s,2.1H）、2.48（s,0.9H）、3.10（d,0.7H,J＝6.3H
z）、3.27及び3.90（ABq,0.6H,J＝13.5Hz）、3.60及び
3.80（ABq,1.4H,J＝13.5Hz）、3.80（s,3H）、4.56−4.
59（m,1H）、4.65（d,0.7H,J＝5.9Hz）、4.88（d,0.3H,
J＝7.6Hz）、5.52（s,0.7H）、5.61（s,0.3H）、5.75−
5.88（m,2H）、7.19−7.60（m,10H） 化合物206: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.95（d,1H,J＝10.6Hz）、2.86
（s,3H）、3.85（s,3H）、4.60（dd,1H,J＝2.3,5.0H
z）、4.98（d,1H,J＝10.6Hz）、5.59（d,1H,J＝1.7H
z）、5.87−5.98（m,2H）、6.44（d,1H,J＝15.5Hz）、
7.29−7.57（m,10H） 化合物207: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.09（d,1H,J＝8.9Hz）、1.62
（brs,1H）、3.82（s,2.4H）、3.84（s,0.6H）、4.48−
4.69（m,3H）、4.90（d,1H,J＝8.2Hz）、5.02（brs,0.8
H）、5.21（d,0.2H,J＝6.9Hz）、5.47−5.49（m,1H）、
5.79−5.98（m,2H）、7.28−7.58（m,10H） 化合物208: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.01−3.07（m,2H）、3.21及び
3.44（ABq,2H,J＝13.5Hz）、3.49−3.63（m,2H）、3.79
（s,3H）、4.29−4.34（m,1H）、4.53（dd,1H,J＝2.6,
5.0Hz）、4.79（s,1H）、5.48（d,1H,J＝2.0Hz）、5.74
−5.86（m,2H）、7.25−7.58（m,10H） 化合物209: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.50（s,3H）、3.55（s,2H）、
4.52（dd,1H,J＝2.3,5.3Hz）、4.69及び4.75（ABq,2H,J
＝13.2Hz）、4.80（s,1H）、5.55（d,1H,J＝2.3Hz）、
5.73−5.80（m,1H）、5.86（dd,1H,J＝2.3,10.2Hz）、
6.86（d,2H,J＝8.6Hz）、7.13（d,2H,J＝8.6Hz）、7.28
−7.60（m,10H） 化合物213: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（d,1H,J＝9.6Hz）、1.99
（s,3H）、3.81（s,3H）、4.54−4.56（m,1H）、4.69及
び4.75（ABq,2H,J＝12.9Hz）、4.76（d,1H,J＝9.6H
z）、5.51−5.52（m,1H）、5.77−5.89（m,2H）、7.28
−7.59（m,10H） 実施例15: 工程９に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表11に列記する本発明の式（Ｉ）の化合物を得た。
（t,3H,J＝7.2Hz）、1.42−1.74（8H,m）、2.13（d,1H,
J＝17Hz）、2.55（d,1H,J＝17Hz）、3.35（1H,s）、3.6
6−3.88（6H,m）、4.11（t,2H,J＝6.6Hz）、5.23（1H,
s） 化合物191: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.59−
1.72（8H,m）、2.26（d,1H,J＝16.8Hz）、2.54（3H,
s）、2.70（d,1H,J＝16.8Hz）、3.50（d,1H,J＝13.8H
z）、3.84−3,97（2H,m）、4.05−4.18（3H,m）、4.89
（d,1H,J＝6.8Hz）、5.55（d,1H,J＝6.8Hz） 化合物192: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.61−
1.68（8H,m）、2.17（d,1H,J＝16.8Hz）、2.56（d,1H,J
＝16.8Hz）、2.67（3H,s）、3.60（d,1H,J＝13.2Hz）、
3.80−3.95（2H,m）、4.01−4.14（3H,m）、4.89（d,1
H,J＝6.9Hz）、5.10（d,1H,J＝6.9Hz） 化合物193: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.4Hz）、1.58−
1.75（8H,m）、2.56（d,1H,J＝16.8Hz）、2.92−3.10
（2H,m）、4.09−4.35（4H,m）、5.41（d,1H,J＝6.9H
z）、7.57（1H,s） 化合物194: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（t,3H,J＝7.2Hz）、1.60−
1.68（8H,m）、2.13（d,1H,J＝6.3Hz）、2.25（d,1H,J
＝16.8Hz）、2.67（d,1H,J＝16.8Hz）、3.84−4.16（4
H,m）、5.12（d,1H,J＝6.3Hz）、5.35（d,1H,J＝11.2H
z）、5.69（d,1H,J＝17.8Hz）、6.51（dd,1H,J＝11.2,1
7.8Hz） 化合物195: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.87−0.94（3H,m）、1.32（d,
0.5H,J＝6.2Hz）、1.57−1.68（8H,m）、2.12（d,0.5H,
J＝17.1Hz）、2.28−2.38（1H,m）、2.53（d,0.5H,J＝1
7.1Hz）、2.73（d,0.5H,J＝16.5Hz）、3.87−4.02（2H,
m）、4.06−4.16（2H,m）、4.84（d,0.5H,J＝6.9Hz）、
6.35（d,0.5H,J＝12.2Hz）、6.72（d,0.5H,J＝12.2H
z）、6.92（d,0.5H,J＝16.8Hz）、7.03（d,0.5H,J＝16.
8Hz）、7.20−7.43（5H,m） 化合物196: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.88−0.94（3H,m）、1.59−1.7
2（8H,m）、2.25−2.31（1H,m）、2.50（d,0.5H,J＝16.
8Hz）、2.68（d,0.5H,J＝16.4Hz）、2.82（d,0.5H,J＝
6.9Hz）、2.89（d,0.5H,J＝16.8Hz）、3.95−4.17（4H,
m）、5.11−5.15（1H,m）、5.44（d,0.5H,J＝6.9Hz）、
5.68（d,0.5H,J＝16.4Hz）、6.99（d,0.5H,J＝11.8H
z）、7.14（d,0.5H,J＝16.4Hz） 化合物197: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.90（t,3H,J＝7.4Hz）、1.29
（t,3H,J＝7.1Hz）、1.60−1.69（8H,m）、2.04−2.36
（2H,m）、2.71（d,1H,J＝15.8Hz）、4.01−4.25（6H,
m）、5.10（d,1H,J＝5.9Hz）、6.21（d,1H,J＝16.1H
z）、7.45（d,1H,J＝16.1Hz） 化合物198: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.59−
1.71（8H,m）、2.31−2.39（2H,m）、2.72（d,1H,J＝1
6.2Hz）、4.05−4.22（4H,m）、5.17（d,1H,J＝6.9H
z）、7.44（d,1H,J＝13.5Hz）、7.82（d,1H,J＝13.5H
z） 化合物199: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.62−
1.69（8H,m）、2.08（d,2H,J＝16.3Hz）、2.58（d,1H,J
＝16.3Hz）、2.74（1H,s）、3.27（1H,s）、3.76−3.95
（2H,m）、4.05−4.19（2H,m）、4.63−4.86（2H,m）、
5.16−5.29（2H,m） 化合物200: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.60−
1.72（m,8H）、2.00（d,1H,J＝16.8Hz）、2.45−2.58
（m,2H）、2.88−3.12（m,2H）、3.73−3.89（m,2H）、
4.04−4.19（m,2H）、4.59−4.77（m,2H）、5.05（s,1
H） 化合物201: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.92（t,3H,J＝7.4Hz）、1.61−
1.69（m,8H）、2.00−2.08（m,1H）、2.51−2.63（m,1
H）、2.90−3.15（m,1H）、3.80−4.03（m,3H）、4.03
−4.20（m,2H）、4.55（d,0.5H,J＝7.2Hz）、4.71−4.8
7（m,1.5H）、4.97−5.06（m,1H）、5.20（d,1H,J＝10.
2Hz） 化合物202: 1H−NMR（CDCl3）δ:2.40（s,1.8H）、2.47（s,1.2
H）、3.20及び3.52（ABq,1.8H,J＝13.9Hz）、3.64−3.7
1（m,1.2H）、3.76（s,3H）、4.34−4.50（m,3H）、4.7
8（d,0.6H,J＝5.9Hz）、4.97（d,0.4H,J＝7.3Hz）、5.7
9−5.96（m,2H）、7.13−7.20（m,3H）、7.23−7.35
（m,2H） 化合物203: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.86（d,1H,J＝9.6Hz）、1.97
（s,3H）、3.16及び3.29（ABq、2H,J＝14.2Hz）、3.80
（s,3H）、4.56（dd,1H,J＝2.3,5.0Hz）、4.90（d,1H,J
＝9.6Hz）、5.53（d,1H,J＝2.3Hz）、5.77（ddd,1H,J＝
2.3,5.3,10.2Hz）、5.86（dd,1H,J＝2.0,10.2Hz）、7.2
8−7.60（m,10H） 化合物204: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.94（d,1H,J＝8.6Hz）、2.85
（s,3H）、3.78及び3.99（ABq,2H,J＝14.3Hz）、3.83
（s,3H）、4.58（dd,1H,J＝2.6,5.6Hz）、5.00（d,1H,J
＝8.6Hz）、5.58（d,1H,J＝2.0Hz）、5.79（dd,1H,J＝
2.6,10.2Hz）、5.83−5.91（m,1H）、7.26−7.59（m,10
H） 化合物205: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.45（d,0.3H,J＝7.9Hz）、2.44
（s,2.1H）、2.48（s,0.9H）、3.10（d,0.7H,J＝6.3H
z）、3.27及び3.90（ABq,0.6H,J＝13.5Hz）、3.60及び
3.80（ABq,1.4H,J＝13.5Hz）、3.80（s,3H）、4.56−4.
59（m,1H）、4.65（d,0.7H,J＝5.9Hz）、4.88（d,0.3H,
J＝7.6Hz）、5.52（s,0.7H）、5.61（s,0.3H）、5.75−
5.88（m,2H）、7.19−7.60（m,10H） 化合物206: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.95（d,1H,J＝10.6Hz）、2.86
（s,3H）、3.85（s,3H）、4.60（dd,1H,J＝2.3,5.0H
z）、4.98（d,1H,J＝10.6Hz）、5.59（d,1H,J＝1.7H
z）、5.87−5.98（m,2H）、6.44（d,1H,J＝15.5Hz）、
7.29−7.57（m,10H） 化合物207: 1H−NMR（CDCl3）δ:1.09（d,1H,J＝8.9Hz）、1.62
（brs,1H）、3.82（s,2.4H）、3.84（s,0.6H）、4.48−
4.69（m,3H）、4.90（d,1H,J＝8.2Hz）、5.02（brs,0.8
H）、5.21（d,0.2H,J＝6.9Hz）、5.47−5.49（m,1H）、
5.79−5.98（m,2H）、7.28−7.58（m,10H） 化合物208: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.01−3.07（m,2H）、3.21及び
3.44（ABq,2H,J＝13.5Hz）、3.49−3.63（m,2H）、3.79
（s,3H）、4.29−4.34（m,1H）、4.53（dd,1H,J＝2.6,
5.0Hz）、4.79（s,1H）、5.48（d,1H,J＝2.0Hz）、5.74
−5.86（m,2H）、7.25−7.58（m,10H） 化合物209: 1H−NMR（CDCl3）δ:3.50（s,3H）、3.55（s,2H）、
4.52（dd,1H,J＝2.3,5.3Hz）、4.69及び4.75（ABq,2H,J
＝13.2Hz）、4.80（s,1H）、5.55（d,1H,J＝2.3Hz）、
5.73−5.80（m,1H）、5.86（dd,1H,J＝2.3,10.2Hz）、
6.86（d,2H,J＝8.6Hz）、7.13（d,2H,J＝8.6Hz）、7.28
−7.60（m,10H） 化合物213: 1H−NMR（CDCl3）δ:0.91（d,1H,J＝9.6Hz）、1.99
（s,3H）、3.81（s,3H）、4.54−4.56（m,1H）、4.69及
び4.75（ABq,2H,J＝12.9Hz）、4.76（d,1H,J＝9.6H
z）、5.51−5.52（m,1H）、5.77−5.89（m,2H）、7.28
−7.59（m,10H） 実施例15: 工程９に記載した方法と実質的に同様の方法により、
表11に列記する本発明の式（Ｉ）の化合物を得た。
以下は、表11に列記した中の代表的な化合物の物理化
学的データである。
学的データである。
化合物214:
1H−NMR（DMSO−d6）δ:1.75（s,3H）、1.77（s,3
H）、3.34（s,2H）、4.58（s,2H）、6.47（s,1H）、12.
55（brs,1H） 化合物215: 1H−NMR（DMSO−d6）δ:1.57（s,3H）、1.63（brs,1
H）、2.33−2.37（m,1H）、3.79及び3.96（ABq,2H,J＝1
6.8Hz）、4.90（d,1H,J＝6.9Hz）、5.84（d,1H,J＝6.9H
z）、7.01−7.23（m,4H） 薬理試験： 単離したラット心臓の虚血／再灌流モデルにおける心
臓保護作用： 方法： （１）：単離灌流心臓の作成 Sprague−Dawley系雄性ラット（300〜500g）を使用し
た。ラットは、ヘパリン（静脈内、1000U/kg）投与後、
40mg/kgのペントバルビタール・ナトリウム（腹腔内）
で麻酔した。心臓を摘出して速やかにランゲンドルフ装
置に移し、クレブス−ヘンセライト（Krebs−Henselei
t）重炭酸緩衝液（118mM NaCl、4.7mM KCl、2.55mM CaC
l2、1.18mM KH2PO4、24.88mM NaHCO3、11.1mM glucos
e）を使用して、酸素95％と二酸化炭素５％の混合ガス
を通気して酸素化し、定圧（75mmHg）で灌流した。循環
機能のパラメーターの測定は、以下のように行った。
H）、3.34（s,2H）、4.58（s,2H）、6.47（s,1H）、12.
55（brs,1H） 化合物215: 1H−NMR（DMSO−d6）δ:1.57（s,3H）、1.63（brs,1
H）、2.33−2.37（m,1H）、3.79及び3.96（ABq,2H,J＝1
6.8Hz）、4.90（d,1H,J＝6.9Hz）、5.84（d,1H,J＝6.9H
z）、7.01−7.23（m,4H） 薬理試験： 単離したラット心臓の虚血／再灌流モデルにおける心
臓保護作用： 方法： （１）：単離灌流心臓の作成 Sprague−Dawley系雄性ラット（300〜500g）を使用し
た。ラットは、ヘパリン（静脈内、1000U/kg）投与後、
40mg/kgのペントバルビタール・ナトリウム（腹腔内）
で麻酔した。心臓を摘出して速やかにランゲンドルフ装
置に移し、クレブス−ヘンセライト（Krebs−Henselei
t）重炭酸緩衝液（118mM NaCl、4.7mM KCl、2.55mM CaC
l2、1.18mM KH2PO4、24.88mM NaHCO3、11.1mM glucos
e）を使用して、酸素95％と二酸化炭素５％の混合ガス
を通気して酸素化し、定圧（75mmHg）で灌流した。循環
機能のパラメーターの測定は、以下のように行った。
生理食塩水を充填したラテックスバルーンを左心室内
へ挿入し、血圧トランスデューサーを介して左心室圧
（LVP）を測定した。LV終期拡張期圧が５〜10mmHgとな
るようバルーン容積を調整した。心拍数は心収縮記録計
により測定し、灌流量は体外型電磁血流チューブを用い
て測定した。
へ挿入し、血圧トランスデューサーを介して左心室圧
（LVP）を測定した。LV終期拡張期圧が５〜10mmHgとな
るようバルーン容積を調整した。心拍数は心収縮記録計
により測定し、灌流量は体外型電磁血流チューブを用い
て測定した。
（２）：実験プロトコール：
平衡のため、最初の15〜20分間心臓に対し灌流を行っ
た。そして、虚血開始15分前に試験化合物の投与を開始
した。灌流液の流れを停止することにより全体的な虚血
を惹起し、これを25分間保持した。虚血の間、心臓は37
℃の緩衝液に浸しておいた。次いで試験化合物を用いて
再灌流を開始し、30分間心臓を回復させた。心機能の測
定は、試験化合物投与前、虚血前及び再灌流後に実施し
た。試験化合物は灌流液中で0.04％濃度のジメチルスル
ホキシド（DMSO）に溶解した10-5モルの濃度を投与し、
0.04％DMSO単独のベヒクルとの比較を行った。
た。そして、虚血開始15分前に試験化合物の投与を開始
した。灌流液の流れを停止することにより全体的な虚血
を惹起し、これを25分間保持した。虚血の間、心臓は37
℃の緩衝液に浸しておいた。次いで試験化合物を用いて
再灌流を開始し、30分間心臓を回復させた。心機能の測
定は、試験化合物投与前、虚血前及び再灌流後に実施し
た。試験化合物は灌流液中で0.04％濃度のジメチルスル
ホキシド（DMSO）に溶解した10-5モルの濃度を投与し、
0.04％DMSO単独のベヒクルとの比較を行った。
（３）：試験化合物の心臓保護効果の評価
試験化合物の心臓保護効果は、30分間の再灌流後のLV
Pの回復の程度に基づき評価した。
Pの回復の程度に基づき評価した。
結果：
試験化合物によるLVPの回復を下表12に示す。虚血前
のLVPを100％と想定し、LVPの回復をLVDP（left ventri
cular developed pressure）のパーセンテージによって
表す。
のLVPを100％と想定し、LVPの回復をLVDP（left ventri
cular developed pressure）のパーセンテージによって
表す。
下表13は、対照薬としてのプロプラノロールと比較
し、プロプラノロールによる回復を100％とした場合の
試験化合物によるLVDPのパーセンテージを示す。
し、プロプラノロールによる回復を100％とした場合の
試験化合物によるLVDPのパーセンテージを示す。
毒性試験：
（１）：体重20ないし23gのICR系雄性マウスを10匹使用
し毒性試験を行った。本発明の化合物（29）、（31）、
（124）、（171）及び（199）の各10％ポリエチレング
リコール400水溶液をマウスに皮下投与し、１週間にわ
たる観察を行った。
し毒性試験を行った。本発明の化合物（29）、（31）、
（124）、（171）及び（199）の各10％ポリエチレング
リコール400水溶液をマウスに皮下投与し、１週間にわ
たる観察を行った。
その結果、本発明の化合物の10ml/kgの投与でマウス
は異常なく生存した。
は異常なく生存した。
（２）:4週齢のICR系雄性マウスを使用し急性毒性試験
を行った。本発明の化合物を含有する0.025規定塩酸−
生理食塩水を、実験前16時間絶食させたマウスに経口投
与した。投与後14日間マウスの全体的行動を観察した。
リッチフィールド・ウィルコクソン法によってLD50値を
求めた。表12及び13に列記した化合物を試験した。いず
れの化合物もLD50値は100mg/kg以上であった。
を行った。本発明の化合物を含有する0.025規定塩酸−
生理食塩水を、実験前16時間絶食させたマウスに経口投
与した。投与後14日間マウスの全体的行動を観察した。
リッチフィールド・ウィルコクソン法によってLD50値を
求めた。表12及び13に列記した化合物を試験した。いず
れの化合物もLD50値は100mg/kg以上であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/04 108
A61K 31/4355
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 式中、R1は、下記： （１）低級アルキル基又は低級アルケニル基であって、
これらの基はシアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスル
ホニル基で置換されていてもよく、 （２）ヘテロアリール基で置換されていてもよい低級ア
シル基、 （３）低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
で置換されていてもよいヘテロシクリル基、および、 （４）ヘテロアリール基で置換されたカルボニル基 より選択される基であり、 R2はヒドロキシ基であり R3は低級アルコキシカルボニル基であり、 R4及びR7は、互いに同一であって、水素原子、又はハロ
ゲン、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基、アリール基若しくは低級アシル基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、そして、 R5およびR6は、互いに同一であって、水素原子又は低級
アルキル基である、 で示されるジアサビシクロ化合物及びその薬剤学的に許
容される塩。 - 【請求項２】式（Ｉ−ａ）： 式中、Raは低級アルキル基であり、R1、R4、R5、R6及び
R7は請求項１に記載の定義と同じ意味を有する、 で示される請求項１のジアザビシクロ化合部又はその薬
剤学的に許容される塩。 - 【請求項３】式（Ｉ−ｂ）： 式中、Raは請求項２に記載の定義と同一であり、R1、R4
及びR7は請求項１に記載の定義と同じ意味を有する、 で示される請求項１のジアザビシクロ化合部又はその薬
剤学的に許容される塩。 - 【請求項４】次式（Ｉ−ｃ）： 式中、Raは請求項２に記載の定義と同一であり、R1、R5
及びR6は請求項１に記載の定義と同じ意味を有する、 で示される請求項１のジアザビシクロ化合部又はその薬
剤学的に許容される塩。 - 【請求項５】薬剤学的に許容されるキャリヤ又は賦形剤
と混合した活性成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の
化合物よりなる循環器用薬。 - 【請求項６】薬剤学的に許容されるキャリヤ又は賦形剤
と混合した活性成分として請求項２ないし４のいずれか
に記載の化合物よりなる循環器用薬。 - 【請求項７】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそ
の薬剤学的に許容される塩を含有してなる医薬。 - 【請求項８】請求項２乃至４のいずれかに記載の化合物
を含有してなる医薬。
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