RO114331B1

RO114331B1 - Derivati de o-heteroaril, o-alchilheteroaril, o-alchenilheteroaril si o-alchinilheteroaril macrolide, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica continand acesti derivati si metoda de tratament

Info

Publication number: RO114331B1
Application number: RO94-00351A
Authority: RO
Inventors: Peter J Sinclair; Frederick Wong; Joung Goulet; Mark Goulet; Williams H Parsons; Matthew J Wyvratt
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1991-09-09
Filing date: 1992-09-02
Publication date: 1999-03-30
Also published as: US5349061A; US5252732A; JPH06116274A; EP0532088B1; NO940805D0; JPH0813819B2; AU2282992A; EP0532088A1; DE69215615T2; IL103009A0; NZ244153A; AU647665B2; CA2077331A1; ATE145915T1; NO940805L; YU89792A; FI941085L; SK26094A3; CN1073443A; HUT66855A

Description

Invenția de față se referă la derivați de O-heteroaril, O-alchilheteroaril, Oalchenilheteroaril și O-alchinilheteroaril macrolide, la un procedeu pentru prepararea acestora, la o compoziție farmaceutică pe bază de acești derivați și la o metodă de tratament.

Derivații de D-heteroaril, O-alchilheteroaril, O-alchenil-heteroaril și O-alchinilheteroaril macrolide sunt utilizați la o gazdă mamiferă, pentru tratamentul bolilor autoimune (cum ar fi diabetul melitus juvenil, scleroze multiple și artrita reumatoidă), imunodepresiile, bolile infecțioase și/sau prevenirii respingerii unor transplanturi de organe străine (de exemplu, măduvă osoasă și transplanturi de inimă și xeno-transplanturi) și sunt, de asemenea, utilizate în tratamentul topic al bolilor inflamantorii și hiperproliferative ale pielii și manifestărilor cutanate ale bolilor mediate imunologic (cum ar fi: psoriasis, dermatită atopică, dermatită de contact și alte dermatite eczematoase, dermatită seboreică, Lichen planus, Pemphigus, boala Pemphigoid la bovine, Epidermolysis bullosa, urticaris, angiodeme, vaaculitide, eriteme, ecsinofilias cutanat, Lupus eritematos, Alopecia areata), alopecia la masculi, alopecia senilis, bolilor obstrustive reversibile ale căilor respiratorii, astm în special, alopecia, inflamațiilor mucoasei și vaselor sanguine, infecției cu citomegalovirus, rezistenței multidicamentoase, purpura trombocitopenică idiopatică, sindromul Bechet, conjuctivite, boala lui Crohn, ulcerul lui Mooren, uveitis, inflamații severe intraoculare și/sau boli hepatice asociate cu ischemia. în plus, unii din compușii acestei invenții pot avea proprietăți antagonistice și astfel își găsesc utilitate în activitatea imunosupresivă, la tratarea acesteia și/sau în diminuarea toxicității altor agenți imunosupresivi.

Brevetul US 4894366 , EP 0184162 și descrierea PBJ 63-17884 și publicațiile J. Am. Chem. Soc., 1987 109, 5031 și J. Antibiotica 1987, 40, 1249, descriu compușii 17-alil-1,14-dihidroxil-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-enă-2,3,10,16tetraona (FR 900506) (FK 506; L 679934), 17^til-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3metoxi-ciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-enă-2,3,10,16-tetraona (FR 900520) și compușii înrudiți cu aceștia care sunt materiile prime pentru prepararea compușilor conform invenției. Prepararea sintetică a materiilor prime menționate mai sus (FR-900506) a fost de curând descrisă în J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 1157. EP, A, No. O356399)descrie stereoizomerii compușilor din brevet FR 900506 și a derivaților acestora în poziția 17. EPO 0323042 și cererea PCT nr. WO 89/O53O4]descnu derivați diverși ai compușilor FR 900506, FR-900520, precum și a compușilor înrudiți. EPO 0437680 descrie derivați de clor, brom, iod și azido ai compușilor FR 900506, FR9OO52O și a compușilor înrudiți. EPO 0437680 descrie numeroși amino derivați ai compușilor FR 900506, FR 900520 și a compușilor înrudiți cu aceștia. Cererea de brevet Fujisawa (GB 2245891-A) descrie numeroși derivați ai compușilor FR 900506 având o grupă heterociclică.

Brevetele US 4929611, 4956352, US 5110811 descriu utilizarea compușilor tip FK-5D6 la tratarea rezistenței la transplanturi. EPO 0315978 descrie utilizarea compușilor FR-900506 și a compușilor înrudiți cu aceștia în tratamentul tipic al bolilor inflamatorii și hiperproliferative de piele și a manifestărilor cutanate ale bolilor meiate imunologic.

RO 114331 Bl

WO 91/04025 descrie utilizarea numeroșilor derivați ai compușilor FR-900506 în tratamentul imunodepresiilor.WO 90/14826) descrie utilizarea compușilor FR-900506 și compușilor înrudiți cu aceștia în tratamentul bolilor reversibile obstructive ale căilor respiratorii, în particular astm. EPO 0423734 descrie utilizarea compușilor FK-506 și a derivaților săi cu agenți de revitalizare a părului. Numeroase studii au sugerat 50 eficacitatea compușilor FK-506 în tratamentul unui număr de boli, inclusiv artrita reumatoidă (C. Arita, și al., Clincial exp. Immunol, 1990, 82, 456-461; N. Inamura, et. al., Clin, immunol. Immunopathol, 1988, 46, 82.90), a diabetului (N. Murase et. al., Diabetes, 1990, 39, 1584-86; N. Murase, et. al., Lancet, 1990, 336, 373-74], uveitis posterior (H. Kawashima, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265-71), 55 a bolilor hepatice asociate cu ischemia (M. Sakr, et. al., Life Sci., 1990, 47, 687-91) encefalomielita alergică (K. Deguchi și al., Brain Nerve, 1990, 391, 42, 391-97) glomerulonefrita (J. McCauley, și al., Lancet, 1990, 335, 674) și lupus eritomatos sistemic (K.Takabayashi, și al., Clin. Immunol. Immunopathol, 1989, 51, 110-117] rezistența multimedicamentoasă (M. Naito, și ăl., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 6o

29, 195-200), inflamarea mucoaselor și a vaselor sanguine (publicația PCT WO 91/17754), infecții cu citomegalovirus (publicația engleză GB 2247620-A) și purpura idiopatică trombocitofenică și boala Basedow (publicația PCT WO 91/19494).

S-a constatat că anormalitățile imunoregulatorii există într-o largă varietate de boli inflamatorii cronice și autoimune, incluzând lupus eritomatos sistemic, artrita 65 reumatoidă cronică, diabetul mellitus tip I și II, boală intestinală inflamatorie, ciroză biliară, uveitis, scleroza multiplă, și alte boli cum ar fi boala lui Crohn, colita ulcerativă, pemphigoid bovin, sarcoidoză, psoroazis, ictiosis și oftamopatia Craves. Deși patogenoza definitorie a fiecăreia din acestea poate fi diferită, ele pot avea în comun apariția unei varietăți de autoanticorpi și limfocite auto-reactive. Astfel de auto-reactivitate poate fi datorată 7 o în parte unei pierderi a controlului homeostatic sub care acționează sistemul imun normal.

în mod similar, urmărind un transplant de măduvă osoasă sau de organ, limfocitele gazdă recunosc antigenii de țesut străin și încep să producă anticorpi care duc la o respingere a grefei.

Un rezultat final al unui proces autoimun sau de respingere este distrugerea 75 țesutului determinată de celule inflamatorii și mediatorii pe care ele îi eliberează. Agenții antiinflamatorii cum ar fi NSAID și corticosteroizii acționează în principal prin blocarea efectului sau secreției acestor mediatori, dar nu fac nimic să modifice baza imunologică a bolii. Pe de altă parte, agenții citotoxici cum ar fi ciclofosfamidele, acționează într-un mod atât de nespecific, încât atât răspunsul normal cât și cel autoimun sunt eliminate. so într-adevăr, pacienții tratați cu astfel de agenți nespecifici mai probabil sucombă din cauza infecției decât din cauza bolii lor autoimune.

Ciclosporina A, care a fost aprobată de US FDA în 1993, este în mod curent cel mai important medicament utilizat pentru prevenirea respingerii organelor transplantate. Medicamentul acționează prin inhibarea sistemului imun al corpului de 85 la mobilizarea vastului său arsenal de agenți naturali protectori de a respinge proteina străină de transplant. Deși ciclosporina A este eficientă în combaterea respingerii de transplant, ea este nefrotoxică și se știe că produce numeroase efecte secundare nedorite, incluzând nefuncționarea rinichilor, funcționarea anormală a ficatului și discomfort gastrointestinal. De aceea, s-au căutat mereu alte medicamente mai noi, mai sigure 90 cu efecte secundare mai puține în acest domeniu.

RO 114331 Bl

Imunosupresantul triciclo-macrolidă cu 23 de membrii, tacrolimus, FR-900506, FK-506(17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en2,3,10,16-tetraona] și compușii înrudiți cu acesta care au fost izolați și caracterizați de Tanaka, Kuroda și colectivul, vezi J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 și brevetul US 4894366 a fost prezentat că posedă activitate imunosupresivă excepțională. Brevetele US 4929611; US 4956352 și US 5110811 descriu utilizarea compușilor de tip FK-506 la tratarea rezistenței la transplaturi. în particular, compusul FR-900506 s-a raportat că este de 100 ori mai eficient decât ciclosporina în represia sistemelor imune in vitro (J. Antibiotics, 1987, 40, 1256). în plus, acești compuși sunt cunoscuți a poseda activitate topică în tratamentul bolilor de piele inflamatorii și hiperproliferative și manifestărilor cutanate ale bolilor mediate imunologic (publicația EPO 0315978).

Compusul FK-506 și compușii înrudiți cu acesta, s-a sugerat, în continuare, ca fiind folositori în tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, în particular astmul (publicația PCT WO 90/14826), alopecia la masculi sau alopecia senilis (EPO nr. 0423714), artrita reumatoidă (C. Arita, și al., Clincial exp. Immunol., 1990, 82, 456-461; N. Inamura, și al., Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 46, 82.90), recentonset diabetes (N. Murase, și al., Diabets, 1990, 39, 1584-86; N. Murase, și al., Lancet, 1990. 336, 373-74) posterior uveitis (H. Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265-71) boli hepatice asociate cu ischemia (M. Sakr, și al., Life Sci., 1990, 47, 687-91) encefalomielită alergică (K. Deguchi, și al., Brain Nerve, 1990, 42, 391-97), glomerulonefrită (J. McCauley, și al., Lancet, 1990, 335,674) lupus eritematos sistemic (K. Takabayashi, și al., Clin. Immunol. Immunopathol, 1989, 51, 110-117) rezistența multimedicamentoasă (M. Naito și al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29, 195-200), inflamarea mucoaselor și vaselor sanguine (publicația PCT WO 92/17754), infecția cu citomegalovirus (GB 2247620-A) și purpura idiopatică trombocitofenică și boala lui Basedow (publicația PCT WO 91/19495).

Invenția de față constă în derivați de O-heteroaril, O-alchilheteroaril, Oalchenilheteroaril și O-alchinilheteroaril cu eficiență mărită în tratamentul bolilor enumerate mai sus, care au formula generală structurală I sau o sare acceptabilă din punct de

în care:

RO 114331 Bl

R¹ este ales dintre:

(1) heteroaril; (2) heteroaril substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (3) heteroaril-C^ C₁₀alchil; (4) heteroaril-C fC _1c^lchil substituit, în grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z iar partea alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți 140 substituenți aleși dintre:

(а) hidroxi; (b) oxo; (c) C_1Oalcoxi; (d) aril-C_V3alcoxi; (e) arii substituit-C_1<3alcoxi, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z; (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z; (g) -OCO-C^alchil; (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt aleși în mod independent dintre: 145 (i) hidrogen; (ii) C^^lchil nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a') arii, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; (b') heteroaril, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; (c') -OH; (d'J C_1Oalcoxi; (e') -C0₂H; (f) -CO₂-C₁₄₃alchil; (g'J C₃.₇cicloalchil; și (h¹) OR¹¹; (iii) C^galchenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai 150 mulți substituenți aleși dintre:

(a') arii, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (b'J heteroaril care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (c'J -OH, (d') C^galcoxi, (e¹) -C02H, (f')-CO2-C143alchil, (g') C3.7cicloalchil și (h') OR¹¹; (iv) sau în care R⁶ și R⁷ împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează un heterociclu de 3-7 atomi nesubstitiut sau substituit, care mai 155 include unu sau doi heteroatomi aleși din grupul constituit din O, S(O)p, NR¹⁴, unde R¹⁴este hidrogen sau C₁₄₃ alchil, nesubstituit sau substituit cu fenil, iar p este O, 1 sau 2;

(i) -NR⁶C0-Cwalchil-R'; în care Ff și R sunt definiți anterior, (j) -NR CQ -QO alchil-R , (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) -OCONF^R⁷, (m) -COOR³, (n) -OHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹, și (r) -S(O)p-C₁₄₃alchil; ieo (5) heteroaril-C_11oalchil, în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici sunt înlocuiți de o grupă aleasă dintre -NR⁶, -O-, -S(0)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁶, NR⁶C0-, NR⁶C0NR⁷-;

(б) heteroaril-C_v1oalchil substituit, în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici pot fi înlocuiți de o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, Ό-, -S(0)_p-, -C0₂-, -O₂C-, -CONR³-, 155 -NR⁶C0- și -NR⁶C0NR⁷-, grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z, iar grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C^galcoxi, (e) arii substituit-C₁₃alcoxi, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C_walchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt 170 definiți anterior, (i) -NR^O-C^alchil-R⁷, (j) -NR⁶C0-C_1Îalchil-R⁷, (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) -0C0NR⁶R⁷, (m) -C00R⁶, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹, și (r) -SfOJp-C^alchil;

(7) heteroaril-C₃._1oalchenil, conținând de la una până la patru duble legături;

(8) heteroaril-C₃_₁₀alcheml, în care grupa alchenil conține de la una până la patru 175 duble legături și în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici sunt înlocuiți printr-o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -C0₂-, -O₂C-, -CONR⁶-, NR⁶CO-, și -NR⁶C0NR⁷-;

(9) heteroarilO₃._1oalchenil substituit, în care grupa alchenil conține de la una până la patru duble legături și în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici pot fi înlocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -COg-, -(¾ C-, -CONR -, -NR CO-, și -NR CONR -, iso grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z, iar grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

RO 114331 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) C₁₄₃alcoxi, (d) aril-C^galcoxi, (e) arii substituit-C_v3alcoxi, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C_1Oalchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (i) -NR^BCO-C1i; alchil, în care Ff este definit anterior, (j] -NFfCC^-Q^ alchil, (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I] -OCONFf R⁷, (m) -COOFf , (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹, și -S(O)p-C_1O-alchil;

R² este ales dintre:

(I) definițiile lui R¹; (2] hidrogen; (3) fenil; (4) fenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (5) 1- sau 2-naftil; (6) 1- sau 2-naftil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (7) bifenil; (8) bifenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (9) C₁_₁₀alchil;

(10) C₁₁₀alchil substituit, în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C^galcoxi, (e) arii substituit-C₁₃alcoxi, în care substitenții arilului sunt X, Y și Z. (f) ariloxi nesubstituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C^alchil, (h) -NR⁶R⁷, în care Ff și Fi⁷ sunt definiți anterior, (i) -NR^O-C^alchil-R⁷, în care Ff și R⁷ sunt definiți anterior, (j) -COOFf, în care Ff este definit anterior, (k) -CHO, (I) fenil, (m) fenil substituit în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (n) 1- sau 2-naftil, (o) 1- sau 2-naftil substituiți, în care substituenții sunt X. Y și Z, (p) bifenil, (q) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (r) -OR¹¹, și (s) -S(O]_p-C_walchil;

(II) Cg.₁₀alchenil; (12) C^.₁₀alchenil substituit, în care unul sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C_1Oalcoxi, [d] fenil-C_r3alcoxi, [e] fenil substituit-C_V3alcoxi, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C_1Oalchil, (g) -NR⁶R⁷ în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (h) -NFfCO-C^alchil, în care Ff este definit anterior, (i) -COOFf, în care R⁶ este definit anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-naftil, (n) 1- sau 2-naftil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (r) -S(0)_p-C₁₄₃alchil;

(13) C₃_₁₀aclchinil; (14) Cg.₁₀alchinil, în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C₁₄₃alcoxi, (d) fenilO^galcoxi, (e) fenil substituit-C₁₃alcoxi, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C_1Oalchil, (g) -NR⁶R⁷, în care R⁶și R⁷ sunt definiți mai jos, (h) -NFfCO-C_walchil, în care Ff este definit anterior, (I) -COOFf, în care R⁶ este definit anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-haftil, (n) 1- sau 2-naftil substituiți, în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil sunbstituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹; și (15) -R¹¹;

R³ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau C₁₆alcoxi;

R⁴ este hidrogen, sau R³ și R⁴ formează împreună o dublă legătură;

R⁵ este metil, etil, propil sau alil;

R¹⁰ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ și fluor;

R¹¹ este ales dintre:

(a) -P0(0H)0 M⁺, în care M⁺ este un contraion anorganic sau organic încărcat pozitiv, (b) -SOglYT, (c) -COiCHgțjCCL. IVr, în care q este 1-3, și (d) -CO-C^alchil NFf R⁷,

RO 114331 Bl în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior iar alchilul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) hidroxi, (ii) C^alcoxi, (iii) -NR¹⁶R¹⁷, în care R¹⁶ și R¹⁷ sunt independent aleși dintre:

(a') hidrogen, și (b'J C^alchil;

(iv) -COOR⁶, în care R⁶ este definit anterior, (v) fenil, (vi) fenil substituit, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (vii) heteroaril, (viii) -SH, și (ix) -S-C₁__ealchil; W este O sau H, OH); X, Y și Z sunt independent aleși dintre:

(a) hidrogen, (b) C₁₁₀alchil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii) arii substituit, în care substituenții sunt X, Y' și Z', (iii) heteroaril, (iv) heteroaril substituit, în care substituenții sunt X', Y' și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z', (vi) OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -0C0R⁶, (ix) -OC02R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0C1OalchilR⁷, (xiii) -NFPCO, q_Oalchil-R, (xiv) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (xv) -0C0NR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷, (c) C^^alchil, în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici sunt înlocuiți cu -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -C0₂-, -O,C-. -CONR-, -NR CO-, -NR CONR -, -CO-, -CH(OH)-, alchenil, sau alchinil, iar alchilul poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii) arii substituit în care substituenții sunt X', Y' și Z', (iii) heteroaril, (iv) heteroaril substituit, în care substituenții sunt X', Y' și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilici sunt X', Y¹ și Z', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -0C0R⁶, (ix) -OCO₂R⁶, (x) - NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0C^alchil-R⁷, (xiii) -NR^O^alchil-R⁷, (xiv) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (xv) -0C0NR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷, (d) halogen, (e) -NR⁶R⁷, (f) -CN, (g) -CHO, (h) -CF₃, (i) -SR^B, în care R⁸ este hidrogen, C^alchil, trifluormetil, sau fenil, (j) -S0R⁸, (k) -S02R, (I) -C0NR⁶R⁷, (m) -R⁹0(CH2)_m-, în care FP este hidrogen, C_1Oalchil, hidroxi-C^.₃alchil, -CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil iar m este O, 1,2 sau 3, (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ sunt C^ alchil sau legați împreună formează o punte etil sau propil,

O O

I (o) R⁹0C(CH₂)_m-în care R⁹ și m sunt definiți anterior; (p) FfOCtCHg),,,, în care R⁹ și m sunt definiți anterior, și (q) -R¹¹;

sau oricare doi dintre X, Y și Z se pot lega între ei cu formarea unui ciclu saturat de 5, 6 sau 7 atomi în ciclu, acești atomi din ciclu cuprinzând 1 sau 2 atomi de oxigen, restul atomilor din ciclu fiind carbon;

X', Y' și Z' sunt aleși în mod independent dintre:

(a) hidrogen, (b) C^alchil, (c) C₂₆alchenil, (d) halogen, (e) -(CH₂),_T1-NR^BR⁷, în care R⁶, R⁷ și m sunt definiți anterior, (f) -CN, (g) -CHO, (h) -CF3, (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C1Oalchil, trifluorometil sau fenil, (j) -S0R⁸, în care R⁸ este definit anterior, (k) -S02R⁸, în care R⁸ este definit anterior, (I) -C0NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (m) R⁹0(CH2)_m-, în care R⁹ și m sunt definiți anterior, (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ sunt definiți anterior,

O O (o) R⁹C0(CH2)m, în care R⁹ și m sunt definiți anterior, (p) R⁹OC(CH2)_m230

235

240

245

250

255

260

265

270

RO 114331 Bl în care R⁹ și m sunt definiți anterior, și (q) -R¹¹;

n este 1 sau 2.

Compușii conform prezentei invenții au centri asimetrici și astfel invenția include toți izomerii optici și amestecurile acestora.

în plus, compușii cu dublă legătură carbon-carbon mai pot apărea în formele Z și E cu toate formele izomere și care pot fi incluse în prezenta invenție.

Când radicalii (de exemplu alchil, arii, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, Y, Z etc.) se schimbă mai mult decât odată în formula I, definirea lor de fiecare dată este independentă de definițiile acestora la altă apariție.

Astfel termenul alchil include acele grupe alchil cu număr de atomi de carbon desemnat, având configurație dreaptă, ramificată sau ciclică.

Exemple de alchil includ metil, etil, propil, izopropil, butii,sec- și terț- butii, pentil, hexil, heptil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbonil și alții. Gripa alcoxi reprezintă o grupă alchil având numărul de atomi indicați, atașată printr-o legătură de oxigen, și poate fi metoxi, etoxi, propoxi, butoxi sau pentoxi. Grupa alchenil” include catene de hidrocarburi cu număr de atomi de carbon specificat, catenele fiind drepte sau ramificate și având cel puțin una nesaturată, care pot apărea în orice punct de-a lungul lanțului, cum este etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetilpentil, și alte asemenea grupe, și include forme E și Z, acolo unde este posibil; și grupa heteroarilalchil reprezintă grupe heteroaril ca cele aici definite care sunt atașate printr-un lanț drept sau ramificat de o grupă alchil având 1 până la 10 atomi de carbon. Halogen așa cum este utilizat în această descriere reprezintă fluor, clor, brom și iod. Așa după cum se va înțelege de către specialiști, sărurile farmaceutic acceptabile includ, dar nu sunt limitate la acestea, săruri cu acizi anorganici cum ar fi acidul clorhidric, deci hidrocloruri, sulfați, fosfați, difostat, hidrobromură și nitrat și săruri cu un acid organic cum ar fi maleat, malat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, acetat, lactat, metansulfonat, p-toluensulfonat sau palmoat, salicilat și stearat. în mod similar, cationi farmaceutic acceptabili includ dar nu sunt limitați la aceștia, sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, litiu și amoniu (în special săruri de amoniu cu amine având formula HNR⁶R⁷).

Grupa heteroaril utilizată în această descriere include acridină, carbazol, cinolină, dibenzosulfuran, dibenzotiofen, chinoxalină, pirazol, îndoi, benzotriazol, furan, benzofuran, chinolină, izochinolină, pirazină, piridazină, piridină, pirimidină, pirol care sunt eventual substituiți. în compușii cu formula I grupa heteroaril poate fi eventual substituită cu X, Y și Z la orice atom de carbon disponibil, sau la orice atom de azot disponibil (dacă este prezent), dar compușii conținând anumiți dintre X, Y și Z direct substituiți la atomul de azot al ciclului heteroaril pot fi relativ instabili și nu sunt preferați.

Termenul heteroaril utilizat în această descriere poate include următoarele grupe heteraromatice care pot include substituenții X, Y și Z indicați și în care Q este -N(X)-, -O-, -S-, -SG- sau -S0₂-;

Grupa arii sau aromatică poate include fenil sau naftil care sunt eventual substituiți cu de la unu la trei membri independent, aleși din grupul constând din: alchil, alchenil, halogen, carboxil, CHO, amino, mono-alchilamino, di-alchilamino, aminoalchil, monoalchilaminoalchil, di-alchilaminoalchil, alchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, trifluorometil, amido, mono-alchilamido, dialchilamido, hidroxi, hidroxialchil, R¹¹O-alchil, alcoxi, alcoxialchil, formamido, alchil-CO₂-, formamidoalchil, alchil-COg-alchil-, carboxil, alchil-CC^H, alchil-C^C-, alchil-O₂C-alchil-, și OR¹¹.

RO 114331 Bl

320

325

330

335

f

340

345

350

355

360 în compusul cu formula I este preferat ca grupa heteroaril să fie aleasă din grupul constând din compușii indicați în continuare, în care X este definit ca mai sus. 365

RO 114331 Bl

RO 1X4331 Bl în compusul cu formula I este de asemenea preferat ca:

R² să fie selectat dintre: (1) hidrogen, (2) metil, (3) etil, (4) propil, (5) alil, (6) R¹¹, (7]

-(C₂-C₃)alchil-0H și (8] -ÎC₂-C₃)alchil-OR¹¹;

R³ să fie ales dintre: (1) hidrogen, (2) hidroxi, (3) -OR¹¹, sau 415

R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură;

R¹⁰ să fie hidrogen, hidroxi, fluor, sau -OR¹¹;

W să fie □ și n este 2.

într-o variantă a invenției, grupa heteroaril este îndoi, care poate fi reprezentat prin 420

Y	Y
Γ	îl V*	cîl	T4
	II 7	sau \ I

z	\	/	Z
	X	X		425

în care X, Y și Z sunt definiți ca mai sus.

Compușii preferați din prezenta invenție sunt compușii identificați după cum urmează:

17-etil-1, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-furanil]rnetoxi-3-rnetoxiciclohexil]-T-metilvinil/- 430

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .CT'Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-furanil]metoxi-3-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 435

17-etil-1,14-dihidroxH2-/2'-(4-hidroxi-3-(2-furanil)metoxi-3-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{2-tiofen)metoxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- 440 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4”-(2-tiofen]metoxi-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(3-tiofen)metoxi-3-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/- 445

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-[2-tiofen)metoxi-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxhl 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 450

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-(3-tiofen)metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxH 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-{2-tiofen)oxi-3-metoxiciclo-hexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en- 455

2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-benzotienil]oxi-3''-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclo-hexil)-1 ’-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0⁴'⁹/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etiM, 14dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil}-1 ’-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^l-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

17-etiH ,2Odihidroxi-12-/2’-{4-{5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2-( 4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4'^,-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,20-trihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxaAazatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1, 2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^l-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/244-(5-indolil)oxi-3'^,-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en2,3,10,16-tetraonă;

17-e ti I-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra metil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-{4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^4,9/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,20-trihidroxi-12-/2'-(4''-(1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-1505 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1, 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1. Cf’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,20-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11 , 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 510

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1 ,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .CJ’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4- 515 azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-[4-(1-N-metil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,20-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-nnetil-5-indolil)oxi-3-rnetoxiciclohexil)-1520 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1, 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 _O^4,9/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 525

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-{ 1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .C^Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-aliH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4''-(1-N-metil-5-indolil]oxi-3''-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-530 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Tazatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/- 535

17-etiM,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-aliloxiciclohexil}-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 540

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-aliloxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-n-propiloxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4- 545 azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -l\l-metil-5-indolil)oxi-3-n-propiloxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-diox&-4-azatriciclo/22.3.1 .C/Voctacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-i-propiloxiciclohexil]-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra metil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-etil-5-indolil)oxi-3'^,-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2Cklihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-etil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-etil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil}-1 ’-metilvinil/-

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-etik5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-etil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,1 9,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,2Odihidroxi-12-/2/4/1-N-etiF5-indolil]oxi-3'^,-metoxiciclohexilH/oetilvinil/-

17-alil-1,4-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

17-etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

17-a I i I-1 -hidroxi-12-/2/4/ 14\l-etil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil}-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28<Ιίοχ3^-3Ζ3ίτΐοΐοΙο/22.3.1 .O^/octacos-l 8e n-2,3,10,16-tetra o nă;

17-etil-1,14-d ihid roxi-12-/2'-(4-( 1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,2 8-dioxa-4azatrîciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2/4/1 -N-propil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetra metil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metil vinii/-2 3,2 5-d i metoxi-1 3,19,21,2 7-tetra meti 1-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O⁴·⁹/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1'- 595 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-{4-( 1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 60 o

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetra meti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti 1-1 1,28-dioxa-4- 605 azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-propil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11, 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,20-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1'- 61 o metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti 1-1 1 ,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 615

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-propil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-al i I-1 -hidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8-620 en-2,3,10,1 6-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-propil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-propil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/- 625

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244-(1-Ν-3ΐ^5-^οΙίΙ)οχΐ-3-ΓηθίοχίοΐοΙοΐΊ6χίΙ]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴-⁹/octacos-18- en-2,3,10,1 6-tetraonă; 630

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,20<lihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-635 en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-alik5-indolil]oxi-3^M-hidroxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4Ozatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-[1-N-alil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1, 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^4S/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,20<lihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-alil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil}-1 '-metilvinil/-

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-alil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^4,9/octacos-1 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-{4-[1-N-alil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 -î\l-alil-5-indolil)oxi-3''-hidroxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 ,-hidroxi-12-/2'-(4-(1-N-alil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxch4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-alik5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil}-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-alil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-te trame ti 1-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH , 14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-{1-l\l-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil/-2 3,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1, 2O-dihidroxi-12-/2'-(4''-( 1 -N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-2-hidroxietil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil]-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etiH, 14,2Otrihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-2-hidraxietik5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil}1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21, 27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 - 68 5 metilvinil/-23,2 5-dimetoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/244-(1 -N-2-hidroxietik5Hndolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 690

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 -N-2-hidroxietil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-benzil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4- 695 azatriciclo/22.3.1,0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1'- 700 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexi!)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 705

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'met i Ivi nil/-23,25-dimetoxî-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4- 7io azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11 ,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1'- 715 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,2 7-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă; 720

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-Tmetilvinil/-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-ZLazatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-IS-725 en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-benzil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .C/Voctacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/244'4 l-N-benzikS-indolinox^-etoxiciclohexilJ-l '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .CJ’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-aliH, 14-dihidroxi-12-/24441T4-benzil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxhl 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-( 1 -N-ciclopropil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,2 5-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244'41 -N-ciclopropil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 ,O^4,9/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-ciclopropil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4”-( 1 -N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .Cî’^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244-(1-N-ciclopropil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-(1-N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/244'41 -N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^4,9/octacos-1 8en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1-hidroxi-12-/2'-{4-metoxi-N-triptofanil-carbonilmetoxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-3-indoliletilamino-carbonilmetoxi-3”-metoxiciclohexil)-1 ’metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 <3-hidroxipropil]indol-5-il)-oxi-3-hidroxiciclohexil}-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3-hidroxi-4-( 1 -hidroxietilindol-5-il)oxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴·⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -hidroxietilindol-6-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 , 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -metilindol-6-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/- 775

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-( 1 -dibenzilfosfonoxi-etilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 , 27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 780 sare de monopotasiu a 17-etik1,14dihidroxh12-/2^,-(4-(1-fosfonoxi-etilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -dimetilgliciloxi)etilindo!-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-1 1,28-dioxa-4- 785 azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 -succiniloxi-etilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴·⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-eti I-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -metil-3-fenil-indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-790 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-e til-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -metil-3-(2-hidroxietil)-indol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 795

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1,3-dimetilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2^,-(4-(1-3-dimetilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,2 8-dioxa-4- 8 00 azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(9'-metilcarbazol-3'-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-l 2-/2'-(4-{(2-{3.....-dietilamino-propioniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3- sos metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-((2-(3’-dietilamino-propioniloxi]etil)indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; sio

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4''-((2-(3.....-amino-propioniloxi]etil]indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiM, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-((2-(3.....-benziloxicarbonil-2'-benziloxicarbonilaminopropioniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27- 815 tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-{(2-(aspartiloxi)etil]indol-5'-il]oxi-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(1.....-imidazolilcarboniloxi)etil)indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(1’-piperazino-carboniloxi)etiI]indol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244-(1'-(2-(243idroxi)-etilaminocarboniloxi]etil)indol-5'il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^T azatriciclo/22.3.1.O⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-{2-(izopropilamino-carboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 ”'^2-{1 '-pipe^ridinocarboniloxi]etil)indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 '-[2''-{1 '-morfilinocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 ^,-{2-{difenilaminocarboniloxi)etil]indol-5^,-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^lazatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 ’-(2-(dietilaminocarboniloxi]etil]indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 ^,-(2-metansulfoniloxietil)indol-5^,-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 42-azidoetil]indc)l-5'-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 42-aminoetil]indol-5^oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-[T-t-butildimetilsililoxi-etoxietilindol-5’-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-^,-hidroxietoxietilindol-5^,-il)oxi-3-metoxiciclohexil)1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-/2'-(3-metoxi-4-(1 '-(1 -oxoprop-3-il)indol-5'il]oxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴’⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; și

RO 114331 Bl

17-etil-1.14-dihidroxi-12-/2'-(3-metoxi^l-(T-(1 '•'•<arboxiet-2'-il)indol-5·il]oxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă.

Compuși reprezentativi ai prezentei invenții includ compușii cu formulele X, XI, 8 65

XII și XIII.

O

870

-4

875

880

885

O

890

895

900

905 (XI)

RO 114331 Bl

RO 114331 Bl în care R^6a este H sau CH₃ și definițiile lui R², R³, R⁵, R⁶ și R⁷ sunt alese din

următoarele grupe de substituenți:	955
R^B	Bl	Rf	Rf	Rf
fenil	fenil	ch₃	OH	etil
fenil	H	ch₃	OH	etil
benzii	H	ch₃	OH	etil
4-H0_PC-benzil	H	ch₃	OH	etil	960
4-0H_PNC0-benzil	H	ch₃	OH	etil
4-CH₃0-benzil	H	ch₃	OH	etil
4-HQ-benzil	H	ch₃	OH	etil
4-CI-benzil	H	ch₃	OH	etil
4-(CH₃)_PN-benzil	H	ch₃	OH	etil	965
3-H0_P-benzil	H	ch₃	OH	etil
3-H₂NC0-benzil	H	ch₃	OH	etil
3-CH₃0-benzil	H	ch₃	OH	etil
3-HO-benzil	H	ch₃	OH	etil
3-CI-benzil	H	ch₃	OH	etil	970
3-(CH₃]₂N-benzil	H	ch₃	OH	etil
4-piridil	H	ch₃	OH	etil
3-piridil	H	ch₃	OH	etil
2-piridil	H	ch₃	OH	etil
4-piridilmetil	H	ch₃	OH	etil	975
3-piridilmetil	H	ch₃	OH	etil
2-piridilmetil	H	ch₃	OH	etil
fenil	Fenil	ch₃	H	etil
fenil	H	ch₃	H	etil
benzii	H	ch₃	H	etil	980
4-H0₂C-benzil	H	ch₃	H	etil
4-H_aNC0-benzil	H	ch₃	H	etil
4-CH₃0-benzil	H	ch₃	H	etil
4-HO-benzil	H	ch₃	H	etil
4-CI-benzil	H	ch₃	H	etil	985
4-(CH₃]₂N-benzil	H	ch₃	H	etil
3-H0₂C-benzil	H	ch₃	H	etil
3-H_aNC0-benzil	H	ch₃	H	etil
3-CH₃0-benzil	H	ch₃	H	etil
3-HO-benzil	H	ch₃	H	etil	990
3-CI-benzil	H	ch₃	H	etil
3-(CH₃]₂N-benzil	H	ch₃	H	etil
4-piridil	H	ch₃	H	etil
3-piridil	H	ch₃	H	etil
2-piridil	H	ch₃	H	etil	995
4-piridilmetil	H	ch₃	H	etil
3-piridilmetil	H	ch₃	H	etil
2-piridilmetil	H	ch₃	H	etil
fenil	fenil	ch₃	OH	alil

RO 114331 Bl

1000	fenil	H	ch₃	OH	alil
	benzii	H	ch₃	OH	alil
	4-H0₂C-benzil	H	ch₃	OH	alil
	4-H_PNC0-benzil	H	ch₃	OH	alil
	4-CH₃0-benzil	H	ch₃	OH	alil
1005	4-HO-benzil	H	ch₃	OH	alil
	4-CI-benzil	H	ch₃	OH	alil
	4-{CH₃)₂N-benzil	H	ch₃	OH	alil
	3-NO₂C-benzil	H	ch₃	OH	alil
	3-H₂NC0-benzil	H	ch₃	OH	alil
1010	3-CH₃0-benzil	H	ch₃	OH	alil
	3-HO-benzil	H	ch₃	OH	alil
	3-CI-benzil	H	ch₃	OH	alil
	3-(CH₃]₂N-benzil	H	ch₃	OH	alil
	4-piridil	H	ch₃	OH	alil
1015	3-piridil	H	ch₃	OH	alil
	2-piridil	H	ch₃	OH	alil
	4-piridilmetil	H	ch₃	OH	alil
	3-piridilmetil	H	ch₃	OH	alil
	2-piridilmetil	H	ch₃	OH	alil
1020	ch₃	H	ch₃	OH	etil
	ch₃ch₂	H	ch₃	OH	etil
	ch₃ch₂ch₂	H	ch₃	OH	etil
	(CH₃]₂CH	H	ch₃	OH	etil
	ho₂cch₂ch₂	H	ch₃	OH	etil
1025	h₂ncoch₂ch₂	H	ch₃	OH	etil
	hoch₂ch₂	H	ch₃	OH	etil
	hoch₂ch₂ch₂	H	ch₃	OH	etil
	ch₃	ch₃	ch₃	OH	etil
	ch₃ch₂	ch₃ch₂	ch₃	OH	etil
1030	ch₃ch₂ch₂	ch₃ch₂ch₂	ch₃	OH	etil
	hoch₂ch₂	hoch₂ch₂	ch₃	OH	etil
	hoch₂ch₂ch₂	hoch₂ch₂ch₂	ch₃	OH	etil
	ch₃	H	ch₃	H	etil
	ch₃ch₂	H	ch₃	H	etil
1035	ch₃ch₂ch₂	H	ch₃	H	etil
	(CH₃)₂CH	H	ch₃	H	etil
	ho₂cch₂ch₂	H	ch₃	H	etil
	h₂ncoch₂ch₂	H	ch₃	H	etil
	hoch₂ch₂	H	ch₃	H	etil
1040	hoch₂ch₂ch₂	H	ch₃	H	etil
	CH3	ch₃	ch₃	H	etil
	ch₃ch₂	ch₃ch₂	ch₃	H	etil
	ch₃ch₂ch₂	ch₃ch₂ch₂	ch₃	H	etil
	hoch₂ch₂	hoch₂ch₂	ch₃	H	etil
1045	hoch₂ch₂ch₂	hoch₂ch₂ch₂	ch₃	H	etil

RO 114331 Bl

ch₃	H	H	OH	etil
ch₃ch₂	H	H	OH	etil
ch₃ch₂ch₂	H	H	OH	etil
(CH₃)₂CH	H	H	OH	etil
ho₂cch₂ch₂	H	H	OH	etil	1050
h₂ncoch₂ch₂	H	H	OH	etil
hoch₂ch₂	H	H	OH	etil
hoch₂ch₂ch₂	H	H	OH	etil
ch₃	ch₃	H	OH	etil
ch₃ch₂	ch₃ch₂	H	OH	etil	1055
ch₃ch₂ch₂	ch₃ch₂ch₂	H	OH	etil
hqch₂ch₂	hcch₂ch₂	H	OH	etil
hoch₂ch₂ch₂	hoch₂ch₂ch₂	H	OH	etil

-CH₂CH₂0CH₂CH₂-	ch₃	H	etil
-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-	ch₃	H	etil	1060
-ch₂ch₂och₂ch₂-	ch₃	OH	etil
-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-	H	OH	etil
-ch₂ch₂och₂ch₂-	H	OH	etil
-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-	H	OH	etil
-ch₂ch₂och₂ch₂-	ch₃	H	alil	1065
-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-	ch₃	H	alil
-ch₂ch₂och₂ch₂-	ch₃	OH	alil
-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-	H	OH	alil
-ch₂ch₂och₂ch₂-	H	OH	alil
-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-	H	OH	alil	1070

Compuși reprezentativi ai prezentei invenții includ compușii cu formulele XIV, XV,

XVI și XVII.

1075

1080

1065 (XV)

RO 114331 Bl

în care R^6a este H sau CH, și R², R³, R⁵ și R⁶ sunt aleși din următoarele grupe de substituenți:
BÎ	B!	Bî	B!	1135
H	ch₃	OH	etil
ch₃	ch₃	OH	etil
ch₃ch₂	ch₃	OH	etil
ch₂=chch₂	ch₃	OH	etil
ch₃ch₂ch₂	ch₃	OH	etil	1140
(CH₃)₂CH	ch₃	OH	etil
ho₂cch₂ch₂	ch₃	OH	etil
h₂ncoch₂ch₂	ch₃	OH	etil
hoch₂ch₂	ch₃	OH	etil
hoch₂ch₂ch₂	ch₃	OH	etil	1145
(CH₃]₂CH₂	ch₃	OH	etil
fenil	ch₃	OH	etil
4-piridil	ch₃	OH	etil
3-piridil	ch₃	OH	etil
2-piridil	ch₃	OH	etil	1150
4-piridilmetil	ch₃	OH	etil
3-piridilmetil	ch₃	OH	etil
2-piridilmetil	ch₃	OH	etil
benzii	ch₃	OH	etil
4-HQ₂C-benzil	ch₃	OH	etil	1155
4-0H₂NC0-benzil	ch₃	OH	etil
4-CH₃0-benzil	ch₃	OH	etil
4-HO-benzil	ch₃	OH	etil
4-C1-benzii	ch₃	OH	etil
4-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	etil	1160
3-H0₂C-benzil	ch₃	OH	etil
3-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	etil
3-CH₃-benzil	ch₃	OH	etil
3-HO-benzil	ch₃	OH	etil
3-CI-benzil	ch₃	OH	etil	1165
3-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	etil
2-HO-benzil	ch₃	OH	etil
2-CI-benzil	ch₃	OH	etil
2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	etil
ch₃	ch₃	H	etil	1170
ch₃ch₂	ch₃	H	etil
ch₂=chch₂	ch₃	H	etil
ch₃ch₂ch₂	ch₃	H	etil
(CH₃)₂CH	ch₃	H	etil
hq₂cch₂ch₂	ch₃	H	etil	117 5
h₂ncoch₂ch₂	ch₃	H	etil
hoch₂ch₂	ch₃	H	etil
hoch₂ch₂ch₂	ch₃	H	etil
(CH₃)₂CH₂	ch₃	H	etil

RO 114331 Bl

1180	fenil	ch₃	H	etil
	4-piridil	ch₃	H	etil
	3-piridil	ch₃	H	etil
	2-piridil	ch₃	H	etil
	4-piridilmetil	ch₃	H	etil
1185	3-piridilmetil	ch₃	H	etil
	2-piridilmetil	ch₃	H	etil
	benzii	ch₃	H	etil
	4-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
	4-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
1190	4-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
	4-HO-benzil	ch₃	H	etil
	4-CI-benzil	ch₃	H	etil
	4-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
	3-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
1195	3-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
	3-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
	3-HO-benzil	ch₃	H	etil
	3-CI-benzil	ch₃	H	etil
	3-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
1200	2-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
	2-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
	2-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
	2-HO-benzil	ch₃	H	etil
	2-CI-benzil	ch₃	H	etil
1205	2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
	ch₃	ch₃	OH	alil
	ch₃ch₂	ch₃	OH	alil
	ch₂=chch₂	ch₃	OH	alil
	ch₃ch₂ch₂	ch₃	OH	alil
1210	(ch₃j₂ch	ch₃	OH	alil
	ho₂cch₂ch₂	ch₃	OH	alil
	h₂ncoch₂ch₂	ch₃	OH	alil
	hoch₂ch₂	ch₃	OH	alil
	hoch₂ch₂ch₂	ch₃	OH	alil
1215	(CH₃]₂CH₂	ch₃	OH	alil
	fenil	ch₃	OH	alil
	4-piridil	ch₃	OH	alil
	3-piridil	ch₃	OH	alil
	2-piridil	ch₃	OH	alil
1220	4-piridilmetil	ch₃	OH	alil
	3-piridilmetil	ch₃	OH	alil
	2-piridilmetil	ch₃	OH	alil
	benzii	ch₃	OH	alil
	4-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
1225	4-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil

RO 114331 Bl

1230

4-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil
4-HO-benzil	ch₃.	OH	alil
4-CI-benzil	ch₃	OH	alil
4-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	alil
3-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
3-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
3-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil
3-HO-benzil	ch₃	OH	alil
3-CI-benzil	ch₃	OH	alil
3-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	alil
2-HO₂C-benzil	ch₃	OH	alil
2-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
2-CH₃Q-benzil	ch₃	OH	alil
2-HO-benzil	ch₃	OH	alil
2-CI-benzil	ch₃	OH	alil
2-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	alil

1235

1240

Compuși reprezentativi ai prezentei invenții includ compușii cu formulele XVIII, XIX, XX și XXI.

1245

1250

1255

1260

1270

RO 114331 Bl

R^a

CHoO OCH₃ (XX)

RO 114331 Bl

1320

ch₃o och₃

1325

1330

1335 (XXI) în care R^6a este H sau CH³ și FF, Ff, R³ și FF sunt aleși dintre următoarele grupe

de constituenți: RÎ	R!	rî	RÎ	1340
ch₃	ch₃	OH	etil
ch₃ch₂	ch₃	OH	etil
ch₂=chch₂	ch₃	OH	etil
ch₃ch₂ch₂	ch₃	OH	etil
(CH₃]₂CH	ch₃	OH	etil	1345
ho₂cch₂ch₂	ch₃	OH	etil
h₂ncoch₂ch₂	ch₃	OH	etil
hoch₂ch₂	ch₃	OH	etil
hoch₂ch₂ch₂	ch₃	OH	etil
(CH₃)₂CH₂	ch₃	OH	etil	1350
fenil	ch₃	OH	etil
4-piridil	ch₃	OH	etil
3-piridil	ch₃	OH	etil
2-piridil	ch₃	OH	etil
4-piridilmetil	ch₃	OH	etil	1355
3-piridilmetil	ch₃	OH	etil
2-piridilmetil	ch₃	OH	etil
benzii	ch₃	OH	etil
4-HQ₂C-benzil	ch₃	OH	etil
4-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	etil	1360
4-CH₃0-benzil	ch₃	OH	etil
4-HO-benzil	ch₃	OH	etil

RO 114331 Bl

	4-CI-benzil 4-(CH₃)₂N-benzil	CH₃ ch₃	oh OH	etil etil
1365	3-HQ₂C-benzil	ch₃	OH	etil
	3-H₂NC0-benzil	ch₃	oh	etil
	3-CH₃0-benzil	ch₃	OH	etil
	2-HO-benzil	ch₃	OH	etil
	2-CI-benzil	ch₃	OH	etil
1370	2-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	etil
	2-H0₂C-benzil	ch₃	OH	etil
	2-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	etil
	2-CH₃0-benzil	ch₃	OH	etil
	2-HO-benzil	ch₃	OH	etil
1375	2-CI-benzil	ch₃	OH	etil
	2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	etil
	ch₃	ch₃	H	etil
	ch₃ch₂	ch₃	H	etil
	ch₂=chch₂	ch₃	H	etil
1380	ch₃ch₂ch₂	ch₃	H	etil
	(CH₃)₂CH	ch₃	H	etil
	ho₂cch₂ch₂	ch₃	H	etil
	h₂ncoch₂ch₂	ch₃	H	etil
	hoch₂ch₂	ch₃	H	etil
1385	hoch₂ch₂ch₂	ch₃	H	etil
	(CH₃)₂CH₂	ch₃	H	etil
	fenil	ch₃	H	etil
	4-piridil	ch₃	H	etil
	3-piridil	ch₃	H	etil
1390	2-piridil	ch₃	H	etil
	4-piridilmetil	ch₃	H	etil
	3-piridilmetil	ch₃	H	etil
	2-piridilmetil	ch₃	H	etil
	benzii	ch₃	H	etil
1395	4-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
	4-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
	4-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
	4-HO-benzil	ch₃	H	etil
	4-CI-benzil	ch₃	H	etil
1400	4-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
	3-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
	3-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
	3-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
	3-HO-benzil	ch₃	H	etil
1405	3-CI-benzil	ch₃	H	etil
	3-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
	2-HO₂C-benzil	ch₃	H	etil
	2-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil

RO 114331 Bl

2-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
2-HO-benzil	ch₃	H	etil	1410
2-CI-benzil	ch₃	H	etil
2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
ch₃	ch₃	OH	alil
ch₃ch₂	ch₃	OH	alil
ch₂=chch₂	ch₃	OH	alil	1415
ch₃ch₂ch₂	ch₃	OH	alil
(CH₃)₂CH	ch₃	OH	alil
ho₂cch₂ch₂	ch₃	OH	alil
h₂ncoch₂ch₂	ch₃	OH	alil
hoch₂ch₂	ch₃	OH	alil	1420
hoch₂ch₂ch₂	ch₃	OH	alil
(CH₃)₂CH₂	ch₃	OH	alil
fenil	ch₃	OH	alil
4-piridil	ch₃	OH	alil
3-piridil	ch₃	OH	alil	1425
2-piridil	ch₃	OH	alil
4-piridilmetil	ch₃	OH	alil
3-piridilmetil	ch₃	OH	alil
2-piridilmetil	ch₃	OH	alil
benzii	ch₃	OH	alil	1430
4-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
4-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
4-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil
4-HO-benzil	ch₃	OH	alil
4-CI-benzil	ch₃	OH	alil	1435
4-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	alil
3-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
3-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
3-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil
3-HO-benzil	ch₃	OH	alil	1440
3-CI-benzil	ch₃	OH	alil
3-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	alil
2-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
2-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
2-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil	144 5
2-HO-benzil	ch₃	OH	alil
2-CI-benzil	ch₃	OH	alil
2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	alil

RO 114331 Bl

Compuși reprezentativi ai prezentei invenții includ compușii cu formula XVIII de mai jos:

X

în care X, R², X	R³ și R⁵ sunt aleși din următoarele grupe de substituenți:
B!	B2	B!
1-imidazolimetil	ch₃	OH	etil
2-imidazolimetil	ch₃	OH	etil
3-tiazolilmetil	ch₃	OH	etil
2-tiazolilmetil	ch₃	OH	etil
2-oxazolilmetil	ch₃	OH	etil
5-tetrazolilmetil	ch₃	OH	etil
4-piridilmetil	ch₃	OH	etil
3-piridilmetil	ch₃	OH	etil
2-piridilmetil	ch₃	OH	etil
benzii	ch₃	OH	etil
4-H0₂C-benzil	ch₃	OH	etil
4-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	etil
4-CH₃0-benzil	ch₃	OH	etil
4-HO-benzil	ch₃	OH	etil
4-R¹¹0-benzil	ch₃	OH	etil
4-CI-benzil	ch₃	OH	etil
4-fCH₃)₂N-bentil	ch₃	OH	etil
3-H0₂C-benzil	ch₃	OH	etil
3-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	etil
3-CH₃0-benzil	ch₃	OH	etil
3-HO-benzil	ch₃	OH	etil
3-R¹¹O-benzil	ch₃	OH	etil
3-CI-benzil	ch₃	OH	etil
3-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	etil

RO 114331 Bl

2-HO₂C-benzil	ch₃	OH	etil
2-H₂NCO-benzil	ch₃	OH	etil
2-CH₃O-benzil	ch₃	OH	etil
2-HO-benzil	ch₃	OH	etil
2-R¹¹0-benzil	ch₃	OH	etil	1500
2-C1 -benzii	ch₃	OH	etil
2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	etil
3-(4-piridil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(3-piridil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(2-piridil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil	1505
3-fenilimidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(4-H 0₂C-f e n i I )-i mid azol-2-i I meti I	ch₃	OH	etil
3-(4-H _Ξ NCO-f e n i I )-i mi d azo l-2-i I meti I	ch₃	OH	etil
3-(4-CH₃O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(4-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil	1510
3-(4-R¹¹0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(4-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(4-(CH₃]₂N-fenil-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(3-HO₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(3-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil	1515
3-(3-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(3-HO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-( 3-R¹¹0-f en i l]-i m i d azol-2-i I meti I	ch₃	OH	etil
3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(3-(CH₃)₂N-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil	1520
3-(2-HO₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(2-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(2-CH₃O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-(2-H0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-( 2-R¹¹0-f e n i I )-i m i d azol-2-i I meti I	ch₃	OH	etil	1525
3-(2-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
3-{2-(CH₃)₂N-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	etil
1-imidazolilmetil	ch₃	H	etil
2-imidazolilmetil	ch₃	H	etil
3-tiazolilmetil	ch₃	H	etil	1530
2-tiazolilmetil	ch₃	H	etil
2-oxazolilmetil	ch₃	H	etil
5-tetrazolilmetil	ch₃	H	etil
4-piridilmetil	ch₃	H	etil
3-piridilmetil	ch₃	H	etil	1535
2-piridilmetil	ch₃	H	etil
benzii	ch₃	H	etil
4-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
4-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
4-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil	1540
4-HO-benzil	ch₃	H	etil

RO 114331 Bl

	4-R¹¹0-benzil	ch₃	H	etil
	4-CI-benzil	ch₃	H	etil
	4-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
1545	3-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
	3-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
	3-CH₃0-benzil	ch₃	H	etil
	3-HO-benzil	ch₃	H	etil
	3-R¹¹0-benzil	ch₃	H	etil
1550	3-CI-benzil	ch₃	H	etil
	3-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	H	etil
	2-H0₂C-benzil	ch₃	H	etil
	2-H₂NC0-benzil	ch₃	H	etil
	2-CH₃O-benzil	ch₃	H	etil
1555	2-HO-benzil	ch₃	H	etil
	2-R¹¹O-benzil	ch₃	H	etil
	2-CI-benzil	ch₃	H	etil
	2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	etil
	3-(4-piridil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
1560	3-(3-piridil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(2-piridil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-fenilimidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(4-H 0₂C-f e n i I ]-i m id azo l-2-il m eti I	ch₃	H	etil
	3-(4-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
1565	3-(4-CH₃O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(4-H0-fenill-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(4-R¹¹0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(4-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(4-(CH₃)₂N-fenil-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
1570	3-(3-H0₂C-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(3-H₂NCO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(3-CH₃0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(3-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(3-R¹¹O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
1575	3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(3-(CH₃]₂N-fenil-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(2-HO₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(2-H₂NCO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(2-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
1580	3-( 2-H O-f e n i l]-i m id azol-2-il m eti I	ch₃	H	etil
	3-( 2-R¹¹0-f e n i I )-i m i d azol-2-i I meti I	ch₃	H	etil
	3-(2-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	3-(2-{CH₃)₂N-fenil-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	etil
	1-imidazolilmetil	H	OH	etil
1585	2-imidazolilmetil	H	OH	etil
	3-tiazolilmetil	H	OH	etil
	2-tiazolilmetil	H	OH	etil

RO 114331 Bl

2-oxazolilmetil	H	OH	etil
5-tetrazolilmețil	H	OH	etil
4-piridilmetil	H	OH	etil	1590
3-piridilmetil	H	OH	etil
2-piridilmetil	H	OH	etil
benzii	H	OH	etil
4-H0₂C-benzil	H	OH	etil
4-H₂NC0-benzil	H	OH	etil	1595
4-CH₃0-benzil	H	OH	etil
4-HO-benzil	H	OH	etil
4-R¹¹0-benzil	H	OH	etil
4-CI-benzil	H	OH	etil
4-(CH₃)₂N-benzil	H	OH	etil	1600
3-H0₂C-benzil	H	OH	etil
3-H₂NC0-benzil	H	OH	etil
3-CH₃0-benzil	H	OH	etil
3-HO-benzil	H	OH	etil
3-R¹¹0-benzil	H	OH	etil	1605
3-CI-benzil	H	OH	etil
3-(CH₃)₂N-benzil	H	OH	etil
2-H0₂C-benzil	H	OH	etil
2-H₂NC0-benzil	H	OH	etil
2-CH₃0-benzil	H	OH	etil	1610
2-HO-benzil	H	OH	etil
2-R¹¹0-benzil	H	OH	etil
2-CI-benzil	H	OH	etil
2-(CH₃]₂N-benzil	H	OH	etil
3-(4-piridil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil	1615
3-(3-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(2-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-fenilimidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(4-HO_aC-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(4-H₂NC0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil	1620
3-(4-CH₃0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(4-HO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(4-R¹¹0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(4-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(4-(CH₃]₂N-fenil-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil	1625
3-(3-HO_aC-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(3-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(3-CH₃0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(3-HO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(3-R¹¹0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil	1630
3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(3-(CH₃)₂N-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
3-(2-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil

RO 114331 Bl

3-(2-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
1635	3-(2-CH₃O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
	3-(2-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
	3-(2-R¹¹0-f enil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
	3-(2-CI-fenil]-imidazol-2-ilnnetil	H	OH	etil
	3-(2-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	etil
1640	1-imidazolilmetil	H	H	etil
	2-imidazolilmetil	H	H	etil
	3-tiazolilmetil	H	H	etil
	2-tiazolilmetil	H	H	etil
	2-oxazolilmetil	H	H	etil
1645	5-tetrazolilmetil	H	H	etil
	4-piridilmetil	H	H	etil
	3-piridilmetil	H	H	etil
	2-piridilmetil	H	H	etil
	benzii	H	H	etil
1650	4-H0₂C-benzil	H	H	etil
	4-H₂NC0-benzil	H	H	etil
	4-CH₃0-benzil	H	H	etil
	4-HO-benzil	H	H	etil
	4-R¹¹0-benzil	H	H	etil
1655	4-CI-benzil	H	H	etil
	4-(CH₃)₂N-bentil	H	H	etil
	3-HO₂C-benzil	H	H	etil
	3-H₂NC0-benzil	H	H	etil
	3-CH₃0-benzil	H	H	etil
1660	3-HO-benzil	H	H	etil
	3-R¹¹0-benzil	H	H	etil
	3-CI-benzil	H	H	etil
	3-(CH₃)₂N-benzil	H	H	etil
	2-H0₂C-benzil	H	H	etil
1665	2-H₂NC0-benzil	H	H	etil
	2-CH₃0-benzil	H	H	etil
	2-HO-benzil	H	H	etil
	2-R¹¹0-benzil	H	H	etil
	2-CI-benzil	H	H	etil
1670	2-(CH₃]₂N-benzil	H	H	etil
	3-(4-piridil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-(3-piridil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-(2-piridil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-fenilimidazol-2-ilmetil	H	H	etil
167 5	3-(4-HO₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-(4-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-(4-CH₃0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-(4-HO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
	3-(4-R¹¹O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil

RO 114331 Bl

3-(4-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil	1680
3-(4-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(3-HO₂C-fenii]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(3-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(3-CH₃0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(3-H0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil	1685
3-(3-R¹¹O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(3-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilrnetil	H	H	etil
3-(2-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(2-H₂NCQ-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil	1690
3-(2-CH₃O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(2-H0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(2-R¹¹O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(2-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil
3-(2-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	etil	1695
1-imidazolilmetil	ch₃	OH	alil
2-imidazolilmetil	ch₃	OH	alil
3-tiazolilmetil	ch₃	OH	alil
2-tiazolilmetil	ch₃	OH	alil
2-oxazolilmetil	ch₃	OH	alil	1700
5-tetrazolilmetil	ch₃	OH	alil
4-piridilmetil	ch₃	OH	alil
3-piridilmetil	ch₃	OH	alil
2-piridilmetil	ch₃	OH	alil
benzii	ch₃	OH	alil	1705
4-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
4-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
4-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil
4-HO-benzil	ch₃	OH	alil
4-R¹¹0-benzil	ch₃	OH	alil	1710
4-CI-benzil	ch₃	OH	alil
4-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	OH	alil
3-H0₂C-benzil	ch₃	OH	alil
3-H₂NC0-benzil	ch₃	OH	alil
3-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil	1715
3-HO-benzil	ch₃	OH	alil
3-R¹¹0-benzil	ch₃	OH	alil
3-CI-benzil	ch₃	OH	alil
3-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	alil
2-HQ₂C-benzil	ch₃	OH	alil	1720
2-H₂NCO-benzil	ch₃	OH	alil
2-CH₃0-benzil	ch₃	OH	alil
2-HO-benzil	ch₃	OH	alil
2-R¹¹0-benzil	ch₃	OH	alil
2-CI-benzil	ch₃	OH	alil	1725

RO 114331 Bl

2-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	OH	alil
	3-(4-piridil)-irnidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-piridil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-[2-piridil)-irnidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
1730	3-fenilimidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-[4-HO₂C-fenil]-irnidazol-2-ilrnetil	ch₃	OH	alil
	3-(4-H₂NCO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(4-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(4-HO-fenil)-irnidazol-2-ilrnetil	ch₃	□H	alil
1735	3-(4-R¹¹0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(4-CI-f e n i I ]-im id azo l-2-i Imeti I	ch₃	OH	alil
	3-(4-(CH₃)₂N-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-H₂NC0-fenil)-irnidazol-2-ilrnetil	ch₃	□H	alil
1740	3-(3-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-H0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-R¹¹O-f enil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(3-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
1745	3-(2-H0₂C-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(2-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(2-CH₃0-fenil}-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(2-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(2-R¹¹O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
1750	3-(2-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	3-(2-(CH₃)₂N-fenil}-imidazol-2-ilmetil	ch₃	OH	alil
	1 -imidazolilmeti!	ch₃	H	alil
	2-imidazolilmetil	ch₃	H	alil
	3-tiazolilmetil	ch₃	H	alil
17 55	2-tiazolilmetil	ch₃	H	alil
	2-oxazolilmetil	ch₃	H	alil
	5-tetrazolilmetil	ch₃	H	alil
	4-piridilmetil	ch₃	H	alil
	3-piridilmetil	ch₃	H	alil
1760	2-piridilmetil	ch₃	H	alil
	benzii	ch₃	H	alil
	4-H0₂C-benzil	ch₃	H	alil
	4-H₂NCQ-benzil	ch₃	H	alil
	4-CH₃0-benzil	ch₃	H	alil
1765	4-HO-benzil	ch₃	H	alil
	4-R¹¹0-benzil	ch₃	H	alil
	4-CI-benzil	ch₃	H	alil
	4-(CH₃]₂N-bentil	ch₃	H	alil
	3-H0₂C-benzil	ch₃	H	alil
1770	3-H₂NC0-benzil	ch₃	H	alil
	3-CH₃O-benzil	ch₃	H	alil

RO 114331 Bl

3-HO-benzil	ch₃	H	alil
3-R¹¹0-benzil	ch₃	H	alil
3-CI-benzil	ch₃	H	alil
3-(CH₃]₂N-benzil	ch₃	H	alil	1775
2-H0₂C-benzil	ch₃	H	alil
2-H₂NC0-benzil	ch₃	H	alil
2-CH₃0-benzil	ch₃	H	alil
2-HO-benzil	ch₃	H	alil
2-R¹¹O-benzil	ch₃	H	alil	1780
2-CI-benzil	ch₃	H	alil
2-(CH₃)₂N-benzil	ch₃	H	alil
3-(4-piridil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-{3-piridil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(2-piridil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil	1785
3-fenilimidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(4-HO₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(4-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(4-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(4-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil	1790
3-(4-R¹¹O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(4-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(4-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(3-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(3-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil	1795
3-(3-CH₃0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-{3-H0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(3-R¹¹0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(3-(CH₃]₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil	1800
3-(2-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(2-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(2-CH₃O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(2-H0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(2-R¹¹0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil	1805
3-(2-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
3-(2-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	ch₃	H	alil
1-imidazolilmetil	ch₃	H	alil
2-imidazolilmetil	H	OH	alil
3-tiazolilmetil	H	OH	alil	1810
2-tiazolilmetil	H	OH	alil
2-oxazolilmetil	H	OH	alil
5-tetrazolilmetil	H	OH	alil
4-piridilmetil	H	OH	alil
3-piridilmetil	H	OH	alil	1815
2-piridilmetil	H	OH	alil
benzii	H	OH	alil

RO 114331 Bl

	4-H0₂C-benzil	H	OH	alil
	4-H₂NC0-benzil	H	OH	alil
1820	4-CH₃0-benzil	H	OH	alil
	4-HO-benzil	H	OH	alil
	4-R¹¹0-benzil	H	OH	alil
	4-CI-benzil	H	OH	alil
	4-(CH₃)₂N-benzil	H	OH	alil
1825	3-H0₂C-benzil	H	OH	alil
	3-H₂NC0-benzil	H	OH	alil
	3-CH₃0-benzil	H	OH	alil
	3-HO-benzil	H	OH	alil
	3-R¹¹O-benzil	H	OH	alil
1830	3-CI-benzil	H	OH	alil
	3-(CH₃)₂N-benzil	H	OH	alil
	2-H0₂C-benzil	H	OH	alil
	2-H₂NC0-benzil	H	OH	alil
	2-CH₃0-benzil	H	OH	alil
1835	2-HO-benzil	H	OH	alil
	2-R¹¹0-benzil	H	OH	alil
	2-CI-benzil	' H	OH	alil
	2-(CH₃)₂N-benzil	H	OH	alil
	3-(4-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
1840	3-(3-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(2-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-fenilimidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(4-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(4-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
1845	3-(4-CH₃0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(4-H0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(4-R¹¹0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(4-CI-f e n i l)-i m id azol-2-i I meti I	H	OH	alil
	3-(4-(CH₃)₂N-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
1850	3-(3-HO₂C-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(3-H₂NC0-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(3-CH₃0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(3-HO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-[3-R¹¹O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
1855	3-(3-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(3-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(2-H0₂C-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-{2-H₂NCO-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(2-CH₃C-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
18 60	3-(2-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(2-R¹¹0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(2-CI-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil
	3-(2-(CH₃]₂N-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	OH	alil

RO 114331 Bl

1 -imidazolilmetil	H	H	alil
2-imidazolilmetil	H	H	alil	1865
3-tiazolilmetil	H	H	alil
2-tiazolilmetil	H	H	alil
2-oxazolilmetil	H	H	alil
5-tetrazolilmetil	H	H	alil
4-piridilmetil	H	H	alil	1870
3-piridilmetil	H	H	alil
2-piridilmetil	H	H	alil
benzii	H	H	alil
4-H0₂C-benzil	H	H	alil
4-H₂NC0-benzil	H	H	alil	1875
4-CH₃0-benzil	H	H	alil
4-HO-benzil	H	H	alil
4-R¹¹0-benzil	H	H	alil
4-CI-benzil	H	H	alil
4-(CH₃)₂N-benzil	H	H	alil	1880
3-H0₂C-benzil	H	H	alil
3-H₂NC0-benzil	H	H	alil
3-CH₂O-benzil	H	H	alil
3-HO-benzil	H	H	alil
3-R¹¹0-benzil	H	H	alil	1885
3-CI-benzil	H	H	alil
3-(CH₃)₂N-benzil	H	H	alil
2-H0₂C-benzil	H	H	alil
2-H₂NC0-benzil	H	H	alil
2-CH₃0-benzil	H	H	alil	1890
2-HO-benzil	H	H	alil
2-R¹¹O-benzil	H	H	alil
2-CI-benzil	H	H	alil
2-(CH₃)₂N-benzil	H	H	alil
3-(4-piridil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil	1895
3-(3-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(2-piridil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-fenilimidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(4-HO₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(4-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil	1900
3-(4-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(4-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(4-R¹¹O-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(4-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(4-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil	1905
3-(3-H0₂C-fenil]-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(3-H₂NCO-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-(3-CH₃0-fenil)-imidazol-2-ilmetil	H	H	alil
3-( 3-HO-f e n i I )-i m id azol-2-i I meti I	H	H	alil

RO 114331 Bl

3-(3-R¹¹O-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(3-Cl-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(3-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(2-H0₂C-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(2-H₂NC0-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(2-CH₃O-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(2-HO-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(2-R¹¹O-fenil]-imidazol-2-ilmetil

3-(2-CI-fenil)-imidazol-2-ilmetil

3-(2-(CH₃)₂N-fenil)-imidazol-2-ilmetil

HO 4

CH₃O och₃ (II)

Procedeul de preparare a derivaților cu formula generală I

RO 114331 Bl sau a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, în care R¹ este ales dintr: (1 ] heteroaril; (2) heteroaril substituit în care substituienții sunt X, Y și Z; (3) heteroaril-C_walchil; (4) heteroaril substituit-C_11Qalchil, în care grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z și radicalul alchil poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(а) hidroxi, (b) oxo, (c) C_1O-alcoxi, (d) aril-C_1<3alcoxi, (e) arii substituit -C₁₃alcoxi, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (f) ariloxi substituit sau nesubstituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) OCO-C^alchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶și R⁷ sunt aleși independent dintre:

(i) hidrogen; (ii) C.,.₁₀alchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a'J arii, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (b¹) heteroaril, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (c') -OH, (d'J C1Oalcoxi, (e') -CO2H, (f) -CO^-C,. 6alchil, (g'J -C3.7cicloalchil și (h‘) OR¹¹, (iii) C310alchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a¹) arii, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (b'J heteroaril, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (c') -OH, (d') C^alcoxi, (e¹) -C02H, (f) -00,-0,. 6alchil, (g') -C37 cicloalchil și (h') -OR¹¹, (iv) sau R⁶ și R⁷ împreună cu atomul de azot de care sunt legați pot forma un inel heterociclic cu 3-7 atomi care poate include unul sau doi heteroatomi suplimentari aleși dintre grupul constituit din O, S(0)p, NR¹⁴ unde R¹⁴este hidrogen sau C143alchil nesubstituit sau substituit cu fenil, și p este 0,1 sau 2, (i) -NR⁶ -NR⁶C0-C1Îalchil-R⁷, în care Ff și R⁷ au semnificațiile date anterior, (j) -NFfCC^-C,. 6alchil R⁷, (k) -NFfCONFf R⁷, (I) -OCONFf Ff , (m) -COOR , (n) -OHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹, și (r) -S(O)p-C_walchil, (5) heteroaril-C.,._1oalchil în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai grupei alchil sunt înclocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)_p-, -C0₂-, 0^0, -CONFf-, -NFfCO-, -nr⁶conr⁷·· (б) heteroaril-C_11oalchil substituit în care unu sau mai mulți atomi de carbon ai grupei sunt înlocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)_p-, -C0₂-, -CONFf-, -NFfCO-, -NR⁶CONR⁷-, grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z, și grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C.,.₃alcoxi, (e) aril-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) OC0-C₁₆alchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (i) -NR⁶C0-C16alchil-R⁷, (j) -NR⁶CO2-C₁₆alchil-R⁷, (k) NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) -0C0NR⁶R⁷, (m) -C00R⁶, (n) -OHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (r) -S(O)_p-C_1Oalchil;

(7) heteroaril-Cg.,,-) alchenil în care alchenilul conține una până la patru duble legături;

(8) heteroaril-C₃₁₀alchenil în care alchenilul conține una până la patru duble legături și în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai grupei alchil sunt înclocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)p-, OOl,-, -0,0, -CONR -, -NR CO, -NR CONR -, (9) heteroarilC3.10alchenil în care grupa alchenil conține una până la patru duble legături și în care unu sau mai mulți atomi de carbon ai grupei alchil pot fi înclocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)p-, -C0₂-, -OgO, -CONFf³-, -NFPCO-, -NFfCONR⁷-, grupa heteroaril fiind substituită cu X, Y și Z și grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

RO 114331 Bl (a] hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C^galcoxi, (e) aril-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C^alchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (i) -NR⁶C0-C1Oalchil în care R⁶ are semnificațiile date anterior,, (j)-NR⁶C02-C_1Oalchil-, (k) -NR⁶C0NRpR⁷, (I) -OCONFPR⁷, (m) -COOR, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q] -OR¹¹ și (r] -S(O)_p-C_1Oalchil;

R² este ales dintre:

(I) semnificațiile lui R¹; (2) hidrogen; (3) fenil; (4) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (5) 1- sau 2-naftil; (6] 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (7] bifenil; (8) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; [9] C₁.₁₀alchil;

(10) C^^alchil substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C_walcoxi, (d) aril-C_1<3alcoxi, (e) aril-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, [f] ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C_1Oalchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶și R⁷ au semnificațiile date anterior, (i) -NR⁶C0-C₁^alchil, în care FP și R⁷ au semnificațiile date anterior, (j) -cooR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (k) -CHO,, (I) fenil, (m) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (n) 1- sau 2-naftil, (o) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (p) bifenil, (q) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (r) -OR¹¹ și (s) -SfOJp-C-^alchil;

(II) C₃._1oalchenil;

(12) C₃.₁₀alchenil substituit în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C_V3alcoxi, (e) aril-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei fenil sunt X, Y și Z, (f) OCO-C^alchil, (g)-NR⁶R⁷, în care R^eși R⁷ au semnificațiile date anterior, (h) -NR^BCO-C1Îalchil, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (i) -COOR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-naftil, (n) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (r) -S(0)p-C₁₆alchil;

(13) C₃.₁₀alchil;

(14) C₃₁₀alchinil substituit în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre: (a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) fenil-C_1<3alcoxi, (e) fenil-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei fenil sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C^alchil, (g) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (g) -NR⁶C0-C_walchil, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (i) -COOR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-naftil, (n) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (15) -R¹¹;

R³ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau C^alcoxi;

R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ împreună formează o legătură dublă;

R⁵ este metil, etil, propil sau alil;

R¹⁰ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau fluor;

R¹¹ este ales dintre:

(a) -P0(0H)0 M⁺, în care IVT este un contraion organic încărcat pozitiv, (b) -S03IVT, (c) -C0(CH2)qC02'M⁺, în care q este 1-3, și (d) -C0-C16alchil-NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ au

RO 114331 Bl semnificațiile date anterior și alchilul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) hidroxi, (ii] C_1Oalcoxi, (iii) -NR¹⁶R¹⁷, în care R¹⁶ și R¹⁷ sunt aleși independent dintre:

(a'] hidrogen și (b'] C_1Oalchil, (iv] -C00R⁶, în care R⁶are semnificațiile date anterior, 2050 (v) fenil, (vi] fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (vii] heteroaril, (viii] -SH și (ix) -S-C_1Oalchil;

W este 0 sau (H, OH);

X, Y și Z sunt aleși independent dintre:

(a) hidrogen, (b) C^^alchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți 2055 substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii] arii substituit în care substituenții sunt X', Y și Z', (iii) heteroaril, (iv] heteroaril substituit în care substituenții sunt X, Y și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii suntX, Y și Z', (vi] OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCORP, (ix) -0C02R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi] -CHO, (xii) -NR⁶C0CtÎalchil-R⁷, (xiii) -NFPC^q^alchil-R⁷, (xiv] 2060 -NR⁶C0NR⁶R⁷, (xv] -ΟΟΟΝΙ^Η⁷, (xvi) -CONFPR⁷; (c) C^^alchilîn care unul sau mai mulți atomi de carbon ai grupei sunt înlocuiți cu o grupă aleasă dintre -NR⁶-, -O-, -S(0]_p, -C0₂-, Ό₂Ο, -C0NR⁶-, -NR⁶C0-, -NFPCONR⁷-, -ca, CH(OH)-, alchenil sau alchinil și alchilul poate fi nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii] arii substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z', (ii) heteroaril, (iv] 2065 heteroaril substituit în care substituenții suntX, Y și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituenții grupei arii sunt X, Y' și Z', (vi] -OR⁶, (vii] -OR¹¹, (viii) -OCOR⁶, (ix) 0C02R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi] -CHO, (xii] - NR⁶C0Cwalchil-R⁷, (xiii) -NR⁶C0₂C_1Îalchil-R⁷, (xiv] -NR⁶C0NR⁶R⁷, (xv] -OCONFPR⁷, (xvi) -CONF? F? ; (d) halogen; (e) -NF? F? ; (f] -CN; (g) -CHO;

(h) -CF₃; (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C^alchil, trifluormetil sau fenil; (j) -S0R⁸, 2070 (k] -S02R⁸; (I) -CONRPR⁷; (m) F? O(CI^ , în care 8 este hidrogen, alchil, hidroxi-^ alchil, -CF3, fenil, R¹¹ sau naftil și m este O, 1, 2 sau 3; (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ sunt C1<3alchil sau împreună formează o punte etil sau propil; R⁹C0(CH2)_m, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior; II

0 2075

II (p) R⁹0C(CH₂)_m, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior; și (q) R¹¹; sau oricare dintre X, Y și Z luați câte doi pot fi uniți pentru a forma un ciclu saturat având 5, 6 sau 7 atomi, acest ciclu conținând 1 sau 2 atomi de oxigen, atomii din ciclul rămași fiind atomi de carbon, X, Y și Z' sunt în mod independent aleși dintre: 2030 (a) hidrogen, (b) C^alchil, (c) Cg^alchenil, (d) halogen, (e) -(ΟΚ,^-ΝΗ^⁷, în care R⁶, R⁷ și m au semnificațiile date anterior, [f] -CN, (g) -CHO, (h) -CF3, (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C1Oalchil, trifluormetil, sau fenil, (j) -S0R⁸, în care R⁸ are semnificațiile date anterior, (k] -S02R⁸, în care R⁸ are semnificațiile date anterior, (I) -CONRPR⁷ în care R⁶ și R⁷ au semnificațiile date anterior, (m] R⁹0(CH2]_mJ-, în care Ff³ și m au semnificațiile 2035 date anterior, (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ au semnificațiile date anterior,

O

2090 (o] R⁹C0(CH₂]_m, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior,

RO 114331 Bl o

II (p) în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior, și (q) -R¹¹; n este 1 sau 2;

constă în aceea că se contactează un compus cu formula structurală lla

HO

în care

E este hidrogen, metil sau R²; W este O sau (H, OH); R³ este hidrogen, hidroxi sau C1Oalcoxi; R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ împreună formează o legătură dublă; R⁵este metil, etil, propil sau alil; și n este 1 sau 2; cu un diacetatde triheteroarilbismut cu formula: (R¹)3Bi(OAc)2 sau (F? Bi(OAc),, în care fi și R au semnificațiile date anterior, într-un solvent orhanic la o temperatură de la °C la temperatura de reflux a solventului, în prezența unui agent oxidat și a unei cantități catalitice de sare de cupru (II).

De asemenea, un alt procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I, constă în aceea că se contactează un compus cu formula structurală generală lla, cu tricloracetimidat cu formula: (R¹0]C=NH[CCI3) sau (R²0)C=NH(CCI3) în care R¹ și RP au semnificațiile date anterior, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O°C și temperatura de reflux a solventului, în prezența unei cantități catalitice de acid organic sau anorganic.

Un alt procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I constă în aceea că se contactează un compus cu formula structurală generală lla, cu un agent de alchilare cu formula R¹-LG sau R²-LG în care LG este o grupă labilă adecvată și R¹ și R² au semnificațiile date anterior, într-un solvent organic, la o temepratură cuprinsă între O°C și temepratura de reflux a solventului, în prezența unei baze aminice.

Materiile prime pentru prepararea compușilor conform acestei invenții sunt reprezentate prin formula II, în care: E este hidrogen sau metil; W este O sau (H, OH); R³ este hidrogen, hidroxi sau C_r2alcoxi; R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură; R⁵ este metil, etil, propil sau alil; și neste 1 sau 2. Obținerea și caracterizarea compușilor cu formula II este bine

RO 114331 Bl

cunoscută în literatură (vezi US 4894366; 4929611; 3244592 Publicațiile EPO 2155 0323042; 0356399; PBJ 63-17884, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109; J. Antibiotics, 1987, 40, 1249, J. Antibiotics, 1988, 41(11), 1592; și J. Antibiotics, 1992, 45(1], 118. în aceste materiale documentare, sunt ilustrate procedeele prin fermentația biologică cât și pe cale sintetică a compușilor cu formula generală II. O cale sintetică pentru obținerea compușilor cu formula generală II poate implica modificări ale căii descrise 2160 în J. Am. Chem. Soc. 1989, 111,1157. Fermentația biologică urmată de modificarea sintetică este prezentată actualmente ca un procedeu preferat pentru obținerea compușilor cu formula generală II. Organismele aparținând genului Streptomices precum Streptomices higroscopicus, var. ascomicetis, nr. 14891, plasate într-un mediu nutritiv apos vor produce compușii doriți în cantități izolabile. Mediul nutritiv conține surse de carbon și azot 2165 asimilabili, de preferat în condiții aerobice. Se produc în fermentație 4 compuși cu formula generală II, (A) unde E este metil, W este O, R³ este hidroxil, R⁴ hidrogen, R⁵ este alil și n este 2; (B) unde E este metil, W este □, R³ este hidroxil, R⁴ este hidrogen, R⁵ este etil și n este 2; (C) unde E este metil, W este O, R³ este hidroxil, R⁴ este hidrogen,

R⁵ este metil și n este 2; și (□] unde E este metil, W este O, R³ este hidroxil, R⁴ este 2170 alil și n este 1. O probă liofilizată din Streptomices tsukubaensis, nr. 9993, izolată, a fost înregistrată cu Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Tehnology(nr. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, Ibarachi Prefecture, Japan] sub numărul de depozit FERM P-7886 (data depozitului: 05.Oct. 1984], și apoi transformat Să prin Tratatul Budapesta la 19 oct. 1985 sub noul număr de depozit 2175 FERM BP-927. Folosind cei 4 compuși obținuți în fermentația de mai sus, pot fi ușor produși restul de compuși cu formula II. Substituentul alil de la R⁵ poate fi în mod convenabil redus la propil prin metode binecunoscute, de exemplu ca cele descrise în brevetul US 4894366. Grupa hidroxi din R³ poate fi protejată prin metode binecunoscute, de exemplu ca în EPO nr. 0323042. Asemănător, grupa hidroxil din poziția C4 poate fi protejată. 2180 în plus, grupa hidroxi din poziția R³ poate fi redusă la un atom de hidrogen sau eliminată pentru a forma o dublă legătură cu R⁴ (prin metode publicate în brevet US 4894366,

RO 114331 Bl publicația EPO nr. 0413532). Grupa carbonil din poziția W poate fi redusă la alcool prin metode publicate în EPO nr. 0323042 sau prin metode descrise în publicația EPO nr. 0445975. Grupa metil din poziția E poate fi înlocuită cu hidrogen sau poate fi demetilată și apoi protejată după dorință, dacă este necesar. Această demetilare a compușilor în care E este metil poate fi realizată într-o reacție de fermentare folosind compușii cu formula II ca rezervă nutritivă. De exemplu, compusul A numit cu formula II de mai sus, poate fi demetilat la substituentul E de mai sus, folosind microorganismul Actinomicetales ATCC nr. 53771 (descris în brevetul US 4981792] sau folosind microorganismul Streptomices tsukubaensis, nr. 9993 (descris în publicația EPO nr. 0353678). Similar, compusul B cu formula II de mai sus poate fi demetilat la substituentul E de mai sus folosind microorganismul Actinoplanacete sp. ATCCnr. 53771 (descris în publicația EPO nr. 0349061). în plus, compusul cu formula II în care E este H, W este 0, R³ este hidroxi, R⁴ este hidrogen, R⁵ este etil și n este 2 poate fi produs direct prin fermentație folosind microorganismul mutant Streptomices hidroscopicus sup. ascomiceticus, nr. 53855 (fiind un mutant bloc al Streptomices higroscopicus sup. ascomiceticus, nr. 14891) (după descrierea din publicația EPO nr.0388152). Similar, compusul cu formula II în care R este hidrogen, W este □, R³ este hidroxi, R⁴ este hidrogen, R⁵ este metil și n este 2 poate fi produs direct prin fermentație folosind microorganismul mutant Streptomices higroscopicus sup. ascomicetices, nr. 53855 (fiind un mutatnt bloc al Streptomices higroscopicus sup. ascomiceticus, nr. 14891) (publicație EPO nr. 0388153). Grupa hidroxi din substituentul C-3 poate fi protejat prin metode similare acelora cunoscute pentru protecția grupelor din R³ și/sau C-4, de exemplu după descrierea din brevetul US 4894366. Grupe de protecție convenabile pentru grupa hidroxil includ acele grupări binecunoscute precum: metiltiometil, etiltiometil, silii trisubstituit ca trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, trAApropilsilil, tn-Apropilsilil, t-butildimetilsilil, tr/-t-butilsilil metil-difenilsilil, etildifenilsilil, t-butildifenilsilil, și altele asememea; acil precum acetil, pivaloil benzoil, 4-metoxibenzoil, 4-nitrobenzoil și acil alifatic substituit cu grupe aromatice, care derivă din acizi carboxilici, și alții asemenea. Compușii A, B, C și D cu formula II,organisme pentru producerea acestora, condițiile de fermentație, tehnici de separație, și modificările chimice ale produșilor sunt descrise complet US 4894366, 4929611, 5110811 .

Noile procedee pentru obținerea noilor compuși din prezenta invenție sunt descrise după cum urmează, unde R¹, R², R³, R⁵, R^B, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, E, W și n sunt ca cei definiți mai sus dacă nu se specifică altfel.

Va fi evident pentru cei cu experiență în domeniu prevăzând procedeul sintetic descris mai jos că alți compuși cu formula I pot fi sintetizați prin substituția reactanților și agenților potriviți în sinteza arătată mai jos.

RO 114331 Bl

2220

Cr’)₃B1<OAc)₂

Cu(OAc)₂¢:¾¾

2225

2230

2235

2240

2245

2250

2255

2260

2265

RO 114331 Bl

ch₃o och₃

4a

RO 114331 Bl

4b

4a

4c

RO 114331 Bl

CH₃O OCH₃ Cu(OAc)₂

CH₂C1₂

4a

5a

RO 114331 Bl

2405

2410

2415

2420

2425

2430

2435

2440

2445

5b

RO 114331 Bl

O

CHoO

2500

2505

2510

Cl₃

CFgSOgHCcat. ) ciclohexan/

CH₂C1₂

2515

2520

2525

530

2535 ch₃o och₃

2540

2b

RO 114331 Bl

ch₃o och₃

4a

RO 114331 Bl

2590

2595

2600

2605

2610

4b

2615

2620

62 5

2630

4c

RO 114331 Bl

NH

CF₃SO₃H (cat. ) ciclohexan/ ch₂ci₂ sau

P²)₃Bi(OAc)₂

Cu( OAc)₂

CH₂C1₂

4a¹

a'

RO 114331 Bl

NH

2680

CF₃SO₃H (cat. ) ciclohexan/

CH₂C1₂ sau (R²)₃Bi(OAc)₂

Cu(OAc)₂

CH₂C1₂

2685

2690

2695 b'

2700

2705

2710

2715

2720 b'

RO 114331 Bl

CH₂C1₂

2) 10%TsOH

I^OH

HO

RO 114331 Bl

2775

2780

8 5

2790

2795

2800

2805

2815

Os O₄ piridină

Et₂O

RO 114331 Bl

2865

2870

2875

2880

2885

8 90

2895

2900

2905

RO 114331 Bl

2

K(Ph)₃BH

THF

RO 114331 Bl

NH

r²o ccl₃

CF₃SO₃H (cat. ) ciclohexan/ CH₂C1₂ sau

CR¹)₃BiCORc)₂

Cu(OAc)₂

CH₂C1 ₂

2955

2960

2965

2970

2975

98 0

2985

2990

2995

RO 114331 Bl

3045

3050

3055

3060

3065

3070

3075

3080

3085

Θ

RO 114331 Bl

3140

3145

3150

3155

3160

3165

3170

3175

3180

RO 114331 Bl

3230

Schema de reacție A

După cum se vede în schema de reacție A, o soluție de 4-hidroxi-3-metoxi macrolidă 1 într-un solvent organic inert ca clorură de metilen, benzen, toluen, cloroform sau altele de acest gen, sau amestecuri ale acestora, este tratată cu diacetat de triheteroarilbismut ca reactant (în care R¹ este heteroaril] (preparată înainte de a fi utilizată prin introducerea de acid acetic într-o suspensie de carbonat de triheteroarilbismut într-un solvent organic inert cum ar fi clorură de metil, cloroform sau alții asemănători, sau un amestec al acestora] în prezența unei cantități catalitice de acetat de cupru (II] la o temperatură de 2O-5O°C, de preferință la temperatura camerei, timp de o oră până la 7 zile, de preferință o zi, pentru a se obține 4-O-heteroaril-3.metoxi macrolida-2. în mod alternativ, reactantul de triheteroarilbismut (IV) poate fi preparat prin tratarea triheteroarilbismutinei cu un oxidant adecvat cum ar fi acidul peracetic, peroxid de benzoil, peroxid de hidrogen (apă oxigenată], diacetat de iodobenzen, bis(trifluoroacetoxi]iodobenzen și alții asemănători, într-un solvent inert cum este clorură de metilen, cloroformul, benzenul, toluenul și alții. Reactantul triheteroarilbismut (V] poate fi utilizat fără purificare sau poate fi purificat prin cromatografie pe gel de silice. Triheteroarilbismutinele pot fi preparate prin reacția unui reactant adecvat heteroaril Grignard sau specii de heteroaril litiate cu triclorură de bismut într-un solvent organic inert, cum ar fi tetrahidrofuran, dietil eter, toluen sau 1,4-dioxan, sau amestecuri ale acestora, la, sau aproximativ temperatura camerei, timp de 1 la 48 ore. Procedurile generale pentru preparare și utilizarea reactanților de triaril bismut pot fi găsite în materialul documentar Barton, D.H.E., și al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 65 și referințele citate în acesta.

Schema de reacție B în mod similar, așa cum s-a arătat la schema de reacție A, o soluție de 3, 4dihidroxi macrolidă 3 tratată cu reactant de diacetat de triheteroarilbismut este descrisă din schema de reacție A, pentru a da un amestec de 3-hidroxH4-O-heteroaril macrolidă 4a, 3-O-heteroaril-4-hidroxi macrolidă 4b și 3,4-di-O-heteroaril macrolidă 4c. în această etapă, o soluție de 3-hidroxi-4-O-heteroaril macrolidă 4a, sau de 3O-heteroaril-4-hidroxi macrolidă 4b poate fi tratată cu reactant de diacetat de triarilbismut (preparată imediat înainte de a fi utilizată prin proceduri analoge celor arătate anterior] pentru a se obține 3-O-aril-4-O-heteroaril macrolidă 5a, sau respectiv 3-O-heteroaril-4-O-aril macrolidă 5a,.

Schema de reacție C

Așa cum se arată în schema de reacție C grupa 14-hidroxi a unei macrolide 5a sau 5b (în care R¹, R², R⁵, R¹⁰, W și n sunt definiți ca mai sus) poate fi eliminată prin tratare cu acid p-toluensulfonic, acid benzensulfonic sau acid metansulfonic într-un solvent organic inert ar fi benzen, sau toluen la o temepartură de 40 la 60°C, timp de circa 0,5 la 6 h, sau o perioadă de timp suficientă pentru a elimina grupa 14-hidroxi. Neutralizarea cu o soluție apoasă de bază slabă cum ar fi bicarbonat de sodiu saturat cu apă conduce la obținerea 14,15-dehidro-macrolide 6a sau 6b. Grupa 14-hidroxi poate fi de asemenea eliminată prin activarea urmată de eliminarea bazică așa cum este decsris în brevetul US 4894366. Prin schimbarea secvenței etapelor de sinteză, toate variațiile posibile de substituție se pot atinge.

Schema de reacție D

Așa cum se arată în schema de reacție D, o soluție de 4-hidroxi-3-metoxi macrolidă

1_, într-un solvent organic inert cum ar fi clorură de metilen, cloroform, pentan, hexan,

3235

3240

3245

3250

3255

3260

3265

3270

RO 114331 Bl ciclohexan, heptan sau amestecuri ale acestora, este tratată cu un reactant de tricloroacetimidat de heteroarilalchil, heteroarilalchenil sau heteroarilalchinil (preparat prin reacția unui alcoxid de sodiu adecvat cu tricloracetonitril, așa cum este descris de Wessel, H.P., Iversen, T., Bundle, D.R., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, 2247) în prezența unui catalizator de acid blând, cum ar fi acidul trifluoro-metansulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul metansulfonic sau amestecuri ale acestora, la o temperatură de 2O-5O°C pe o perioadă de timp de o oră până la șapte zile, pentru a se obține 4-0heteroarilalchil, 4-O-heteroarilalchenil-sau 4-O-heteroarilalchinil-3.metoxi macrolidă 2a.

Schema de reacție E

I în mod similar așa cum se arată în schema de reacție E o soluție de 3, 4”-dihidroxi macrolidă 3 într-un solvent organic inert cum ar fi clorură de metilen, cloroform, pentan, hexan, ciclohexan, heptan sau altele asemenea sau amestecuri ale acestora este tratată cu tricloroacetimidat de heteroarilalchil, heteroarilalchenil sau heteroarilalchinil (preparat după cum s-a descris în schema de reacție D) la temperatura de 2O-50°C, de preferință 4O°C, timp de o oră până la șapte zile, de preferință 6 ore, pentru a se obține un amestec de 4-O-heteroarilalchil, 4-O-heteroarilalchenil sau 4-O-heteroarilalchinil-3-hidroxi macrolidă 4a', 3-0-heteroaril-alchil, 3-O-heteroarilalchenil sau 3-O-heteroarilalchinil-4hidroximacrolidă 4b' și 3,4-di-O-heteroarilalchil, -heteroarilalchenil sau -heteroarilalchinil macrolidă 4c'~. în continuare, o soluție de 4-O-heteroaril, 4-O-heteroarilalchil, 4-0-heteroarilalchenil sau 4-O-heteroarilalchinil-3-hidroxi macrolidă 4a (din schema de reacție B sau 4a', sau 3-O-heteroaril-, 3-O-heter-oarilalchil, 3-0-heteroarilalchenil, 3-OheteroarilalchiniW'-hidroxi macrolidă 4b din schema de reacție B sau 4b’ poate fi tratată cu tricloracetimidat de arilalchil, achenil sau alchinil prin procedurile descrise mai sus.), pentru a se obține macrolide 5a' sau 5b'.

Procedurile descrise în schemele de reacție C și D pot fi eventual conduse urmând procedurile schemelor de reacție E sau F. în mod alternativ, procedurile descrise în schema de reacție F poate fi realizată.

în oricare din schemele de reacție de mai sus, macrolida (în care R¹ și/sau R²conține un radical alchenil, alchenil substituit, alchinil sau alchinil substituit și în care R³ este o grupă hidroxi sau (Cq-CJalcoxi, R⁴ este hidrogen, sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură) poate fi redusă cu hidrură de tri-n-butil staniu în prezență de catalizator de tetrakis(trifenilfosfină) paladiu(O) și acid acetic într-un solvent organic cum este toluen sau tetrahidrofuren la o temperatură apropiată de temperatura camerei, timp de 2 până la 10 ore pentru a se obține macrolida redusă. Procedurile descrise în schema F pot fi conduse pe compuși mono-substituiți ale schemei de reacție B (și vice versa) pentru a obține compușii disubstituiți amestecați. De fapt, în cadrul schemelor de reacție B și F, tratarea compusului mono-substituit cu un reactant diferit va permite obținerea compușilor micști disubstituiți.

Schema de reacție F

Protecția grupelor hidroxi ale substituenților C-3, 04 și/sau C-14 poate fi realizată prin metode cunoscute în stadiul tehnicii pentru compușii cu formula II, cum este tratarea cu: 2,6-lutidină și triizopropilsilil trifluorometansulfonatîntr-o soluție de clorură de metilen; 2,6-lutidină și t-butildimetilsilil trifluorometansulfonatîntr-o soluție de clorură de metilen; piridină și anhidridă acetică într-o soluție de diclormetan; piridină și clorură de p-nitrobenzoil într-o soluție de diclormetan; imidazol și clorură de t-butildifenilsilil într-o soluție de clorură

RO 114331 Bl de metilen; și altele asemenea. De exemplu, așa cum se arată în schema de reacție 3320 F, C-4, 14-dihidroxi-C-3-metoxi macrolida 7 poate fi protejată la C-14 ca t-butildimetilsilil eter prin tratare cu t-butildimetilsilil trifluorometansulfinat în clorură de metilen pentru a se obține C-4, 14-di-O-TBDMS macrolida. Tratarea cu acid toluensulfonic în metanol are ca rezultat îndepărtarea selectivă a C4-silil eterului pentru a se obține 0140TBDMS macrolida 8. 3325

Schema de reacție G

Așa cum se arată în schema de reacție G, 4-hidroxi-3-R^a-O-macrolida 9 sau alternativ 3”-hidroxi-4-R²O macrolida (nedescrisă) (în care R³ este hidroxi protejat sau hisrogen) poate fi supusă reacției cu tricloroacetimidat de alchenil (în care alchenil este (C₃-C₁₀]alchenil) în condițiile descrise în schema de reacție E pentru a se obține O-alchenil 3330 macrolida 10. Tratarea cu o cantitate stoichiometrică de tetroxid de osmiu într-un solvent organic inert, cum ar fi dietileter sau tetrahidrofuran, în prezență de o bază aminică cum ar fi piridina, la o temperatură apropiată de temperatura camerei, conduce la glicolul corespunzător (în care A este (C^-Cgjalchil). Tratarea glicolului 11 cu metaperiodat de sodiu într-o soluție de tetrahidrofuran/apă dă aldehida 12. în mod alternativ, alchenil 3335 macrolida 10 poate fi tratată cu metaperiodat de sodiu în prezența unei cantități catalitice de tetroxid de osmiu într-un solvent organic inert pentru a da direct aldehidă. Aldehida poate fi în continuare oxidată la acid carboxilic 13 prin orice metode comune utilizate.

Schema de reacție H

I

O varietate de compuși pot fi preparați din aldehida 12 așa cum se ilustrează 3340 în schema de reacție H. Aldehida 12 poate fi supusă reacției cu o amină primară sau secundară, HNR⁶R⁷ (în care Rf³ și/sau R⁷ sunt așa cum au fost definiți și conțin o grupă heteroaril] într-un solvent organic cum ar fi tetrahidrofuran pentru a obține o imină care este redusă in situ cu un agent de reducere, cum ar fi cianoborohidrură de sodiu, pentru a da macrolida 14 care poartă o funcție aminoalcoxi la C-4. Aldehida 12 poate 3345 de asemenea să fie redusă la alcoolul 15 corespunzător prin tratare cu un agent de reducere ca hidrură, cum ar fi trifenil borohidrură de potasiu sau cianoborohidrură de sodiu într-un solvent organic ca, tetrahidrofuran. Alcoolul 15 poate fi în continuare modificat prin utilizarea metodelor schemei de reacție B (în care R¹ este definit ca mai sus] sau schemei de reacție E pentru a produce macrolida 16. Procedurile descrise în schema 3350 de reacție H sunt gata aplicabile la prepararea compușilor având funcționalitate analoagă la C-3.

Schema de reacție I

Derivați de amide pot fi preparați din acidul carboxilic 13 așa cum este ilustrat în schema de reacție I. Acidul carboxilic 13 poate fi cuplat cu o amină primară sau 3355 secundară, HNR⁵R⁷ (în care R⁶ și/sau R⁷ sunt definiți ca mai sus și conțin(e) o grupă heteroaril] prin oricare din metodele de cuplare a peptidelor utilizate în mod obișnuit în stadiul tehnicii, cum ar fi cu reactant BOP sau DCC/HQBT.

Schema de reacție J

O grupă fluoro sau hidroxil poate fi introdusă la substituentul C-2Dîn mod esențial 3 360 prin procedurile schemei de reacție J. Așa cum se arată în schema de reacție R, 4, 14-dihidroxi macrolida (sau 14-deoximacrolida] este protejată ca di(t-butildimetiIsiliI eter] prin tratare a triftalat de t-butildimetilsilil într-un solvent organic inert ca clorură de metilen, cloroform sau altele asemenea în prezență de bază non-nucleofilică cum ar fi 2,6-lutidina.

RO 114331 Bl

Macrolida diprotejată este oxidată la C-2O așa cum se arată în continuare în schema de reacție J prin tratare cu dioxid de seleniu într-un solvent alcoolic, cum ar fi, etanol în prezență de piridină la temperatura de reflux a solventului pentru a se obține 20-hidroxi macrolida .18. 2O-hidroxi-macrolida poate fi în continuare alchilată la C-2O, acilată sau folsforilată pentru a se obține un eter, ester sau derivați de fosfați prin proceduri cunoscute de specialiștii din domeniu. Așa cum se ilustrează în continuare, tratarea 20-hidroxi 4, 14-di OTBS macrolidei cu trifluorură de dietilaminosulfură într-un solvent organic inert cum este clorură de metilen, cloroform sau alții asemenea, la o temperatură de circa O până la 90°C, de preferință la circa -78°C, conduce la obținerea de 20-fluoro 4, 14-di-OTBS macrolida 19. îndepărtarea grupelor protectoare de silii eter prin tratare cu un complex de acid fluorhidric complex în tetrahidrofuran conduce la obținerea 20-fluoro 4, 14-dihidroxi macrolida care poate fi în continuare derivatizată prin orice metode descrise anterior. Schema de reacție J poate fi de asemenea realizată pe 3, 4, 14trihidroxi macrolide pentru a se obține 20-fluoro 3, 4, 14-trihidroxi macrolidă. Procedurile schemei de reacție J pot fi conduse înainte, în același timp sau ulterior procedurilor schemei de reacție A-l.

Compușii cu formula I obținuți conform reacțiilor explicate mai sus pot fi izolați și purificați într-o manieră convențională, de exemplu prin extragere, precipitare, cristalizare fracționată, recristalizare, cromatografie și altele asemenea.

în compușii cu formula I, OR¹ poate fi substituit la C-4 sau C-3, sau ambii C-4 și C-3 (în care R² este în mod independent ales dintre semnificațiile lui R¹], dar este preferat ca -OR¹ să fie substituit la C-4.

Este de menționat că în reacțiile de mai sus și post-tratamentul amestecului de reacție, stereoizomerul complexului folosit ca materie primă și a compușilor finali datorită atomului (atomilor] de carbon asimetric(i) sau dublei (dublelor] legături ale compușilor cu formula I pot fi ocazional transformați în ceilalți stereoizomer(i), și astfel de cazuri se includ de asemenea în obiectul prezentei invenții.

în prezenta invenție, compușii cu centre asimetrice pot apărea ca racemați, ca amestecuri diastereomerice și ca diasteriomeri individuali, cu toate formele izomere ale compușilor incluse în prezenta invenție. Acestea pot fi preparate prin metode cum sunt acelea publicate, care descriu procedee sintetice la fragmente ale macrolidei FR900506 și sinteza totală a macrolidei FR-900506 [J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1157; J-Am- Chem. Soc. 1990, 112, 2998; J-Org. Chem. 1990, 55, 2786; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583], Tetrahedron Lett. 1988, 29, 277; Tetrahedron Lett,

1988, 29, 281; Tetrahedron Lett, 1988, 29, 3895; J.Org. Chem. 1988, 53, 4643; Tetrahedron Lett. 1988, 29,4245; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4481; J. Org. Chem.

1989, 54, 9; J.Org. Chem. 1989, 54, 11; J.Org. Chem. 1989, 54, 12; J.Org. Chem. 1989, 54, 15; J.Org.Chem. 1989, 54, 17; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 919; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1037; J. Org. Chem. 1989, 54, 2785; J. Org. Chem. 1989, 54, 4267; Tetrahedron Lett. 1989, 30,5235; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6611; J. Org. Chem. 1989, 30, 6963; Synlett 1990, 38; J.Org. Chem. 1990, 55, 2284; J.Org. Chem. 1990, 55, 2771; J.Org. Chem. 1990, 55, 2776; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1443; Tetrahedron Lett 1990, 31, 3007; Thetrahedron Lett. 1990, 31, 3283, 3287).

Compușii conform prezentei invenții sunt apți de a forma săruri cu numeroși acizi organici, anorganici și baze, și obținerea de astfel de săruri constituite, de asemena,

RO 114331 Bl un scop prezentei invenții. Exemplele de astfel de săruri acide de adiție (care sunt ioni negativi definiți în cele ce urmează ca M) includ acetat, adipat, benzoat, benzosulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, etansulfonat, fumarat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hidroclorură, hidrobromură, hidroiodură, metansulfonat, lactat, maleat, 2-naftalensulfonat, oxalat, pamoat, persulfat, picrat, pivalat, propionat, succinat, 3415 tartrat, tosilat și undecanoat. Săruri de baze (care sunt anioni pozitivi definiți aici ca M⁺) includ săruri de amoniu, săruri de metal alcalin cum este sodiu, litiu și sărurile de potasiu, săruri de metal alcalino pământos cum sunt sărurile de calciu și magneziu, săruri cu baze organice cum ar fi sărurile de diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină și săruri cu amino acizi cum ar fi arginină, lizină și altele. De asemenea, grupele conținând 3420 azot bazic pot fi cuaternizate cu astfel de agenți ca: halogenuri de alchil inferior, cum ar fi clorură, bromură și iodură de metil, etil, propil și butii; dialchil sulfați ca dimetil, dietil, dibutil; diamil sulfați; halogenuri cu catenă lungă cum ar fi cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil; halogenuri de aralchil ca bromură de benzii și altele. Sărurile netoxice fiziologic acceptabile sunt preferate, deși sunt de asemenea utile, și 3425 alte săruri ca acelea care se folosesc în izolarea și purificarea produsului. Sărurile pot fi formate în mod convenabil, ca, prin reacția bazei libere a produsului cu unul sau mai mulți echivalenți ai acidului adecvat într-un solvent sau un mediu în care sarea este insolubilă, sau într-un solvent cum este apa care este îndepărtat in vacuo, sau prin uscare-înghețare sau prin schimbarea anionilor unei săruri existente cu un alt anion 3430 pe o rășină adecvată de schimbători de ioni.

Compușii cu formula I pot fi folosiți ca imunosupresanți sau compuși antimicrobieni prin metode și dozări cunoscute în stadiul tehnicii pentru compușii cu formula II. Acești compuși posedă activitate farmaceutică cum ar fi activitate imunosupresivă, activitate antimicrobiană și altele și de aceea sunt utilizați pentru tratamentul și prevenirea rezistenței 3435 la transplanturi sau respingerea transplantării de organe sau țesuturi (cum ar fi inimă, rinichi, ficat, plămân, măduvă osoasă, cornee, pancreas, intestinum tenue, membru, mușchi, nervi, medulla ossium, duoden, intestin subțire, piele, celulă pancreatică etc. incluzând xenotransplan-turile], boli de grefare-contra-gazdă prin transplant medulla ossium, boli autoimune cum este artrita reumatică, lupus eritematos sistemic, sindrom 3440 de lupus nefrotic, tiroidită Hashimoto, scleroze multiple, miastenia gravis, diabetes mellitus tip I și diabet onset la adult tip II, sindrom nefrotic, nefroză steroid dependentă și steroidrezistentă, pustuloză Palmo-plater, encefalomielita alergică, glomerulonefrită etc., și boli infecțioase provocate de microorganisme patogene.

Compușii cu formula I sunt, de asemenea, folositori în tratarea bolilor inflamatorii, 3445 proliferative și hiperproferative ale pielii și manifestări cutanate ale bolilor mediate imunologic cum sunt: psoriasis, artrita psoriatică, dermatita atopică, dermatita de contact și alte dermatite eczematoase, dermatita seboreică, Lichenplanus, Pemphigus, bullous Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitides, eriteme, eosinophilias cutaneous, acnee, Alopecia areata, eosinophilic fasciitis și ateroscleroză. 3450 în particular, compușii cu formula I sunt utilizați la revitalizarea părului, cum ar fi în tratamentul alopecia la persoane de sex masculin și feminin sau alopecia senilis prin prevenirea căderii părului, germinarea părului și/sau promovarea generării și creșterii părului.

Compușii conform cu formula I sunt în continuare folosiți în tratamentul bolilor 3455 respiratorii, de exmplu sarcoidoză, plămân fibroid, pneumonie idiopatică interstițială,

RO 114331 Bl și boli obstructive ale căilor respiratorii, incluzând astmul, inclusiv astmul bronșic, astmul alergic, astmul intrinsic, astmul extrinsic și astmul la praf, în mod particular astmul cronic sau inveterat (de exemplu astmul târziu și hipersensibilitatea căilor respiratorii], bronșita și altele.

Compușii cu formula I pot de asemenea fi folosiți pentru tratarea bolilor hepatice asociate cu ischemie.

Compușii prezentei invenții sunt de asemenea indicați în anumite boli de ochi cum ar fi keratoconjuctivite, conjunctivită vernală, uveitis asociată cu boala lui Bechet, keratită, keratită herpetică, cornee cronică, dystrophia epithelialis cornee, leucom al corneei, pemhigus ocular, ulcer Mooren, Scleritis, oftalmopatis Graves, inflamații intraoculare severe, și altele.

Compușii prezentei invenții sunt utilizați pentru tratarea rezistenței multimedicamentoase a celulelor tumorale (de exemplu mărirea activității și/sau sensibilității agenților chemotera-peutici), prevenirea sau tratarea inflamațiilor mucoasei sau vaselor sanguine (cum ar fi bolile mediate de B₄, ulcer gastric, boli vasculare cauzate de boli ischemice și tromboze, boală ischemică intestinală, boală inflamatorie intestinală (de exemplu boala Crohn și colita ulcerativă], enterocolita necrotizantă) sau leziuni intestinale asociate cu febră, infecții cu citomegalovirus, în mod particular HCMV-infecții.

Compușii cu formula I mai sunt utilizați la tratarea sau prevenirea bolilor renale incluzând nefrita renală, sindromul Coodpasture, sindromul hemolitic-uremic și nefropatia diabetică; boli nervoase între care mioritis multiple, sindromul Guillain-Barre, boala Meniere și radiculopatia; boli endocrine incluzând hipertiroidism și boala lui Basedow; boli hematice incluzând aplazia de celule roșii pure, anemia aplastică, anemia hipoplastică, purpura idiopatică trombocipenică, anemia hemolitică autoimună, agranula-citoza și aneritroplazia; boli osoase incluzând osteoporoza; boli respiratorii incluzând sarcoidoza, plămân fibroid și pneumonia idiopatică interstițială; boli de piele incluzând dermatomiositis, luecoderma vulgaris, ichthyosis vulagaris, sensibilitate fotoalergică și limfom cutanat de celule T; boli circulatorii incluzând arterioscleroza, sindromul aortitis, poliarteritis nodosa și miocardoza; colagen incluzând scleroderma, granulom Wegener și sindrom Sjogren; adiposis; eosinophilic fasciitis; boală periodontală; sindrom nefrotic; sindrom hemoliticuremic; și distrofie musculară.

Compușii prezentei invenții mai sunt indicați în tratamentul bolilor incluzând inflamații/alergii intestinale cum ar fi boala Coeliac, proctiris, gastroenterita eosinofilică, mastocitoza, boala lui Crohn și colită ulcerativă; și boli alergice alimentare care au manifestări simptomatice îndepărtate față de tractul intestinal, de exemplu migrene, rinite și eczeme.

Compușii prezentei invenții prezintă de asemenea activitate de regenerare a ficatului și/sau activitate în stimularea hipertrofiei și hiperplaziei hepatocitelor. De aceea ele sunt folositoare în tratamentul și prevenirea bolilor hepatice cum ar fi bolile imunogene (de exemplu boli cronice autoimune ale ficatului incluzând hepatita autoimună, ciroza biliară primară și colangita sclerozantă), rezecția parțială a ficatului, necroza acută a ficatului (de exemplu necroza cauzată de toxine, hepatita virală, șoc sau anoxia), hepatita virală B, hepatita non A/non B și cirozele.

Compușii conform prezentei invenții sunt de asemenea indicați a fi utilizați ca agenți antimicrobieni și astfel pot fi utilizați în tratamentul bolilor cauzate de microorganisme patogenice și altele asemenea.

RO 114331 Bl

Compușii cu formula I pot de asemenea acționa ca antagoniști ai compușilor macrociclic imunosupresiv, incluzând derivați de 12-(2'-ciclohexikT-metilvinil)-13,19,21 ,27tetrametil-11,28-dioza-4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-enă, și astfel sunt utilizați 3505 în tratamentul imunodepresiilor (cum ar fi SIDA, cancer, demență senilă], trauma (incluzând vindecarea rănilor, chirurgie și șoc) infecții bacteriene cronice și anume tulburări ale sistemului nervos central) supradoze sau toxicitate de astfel de compuși imunosupresivi, și ca adjunct la administrarea unui antigen în vaccinare.

Invenția de față mai are ca obiect o compoziție farmaceutică, care conține o 3510 cantitate eficientă de derivat cu formula generală I ca ingredient activ, asociată cu ingredienți uzuali din punct de vedere farmaceutic.

Compozițiile farmaceutice conform acestei invenții pot fi utilizate sub formă de preparate farmaceutice, de exemplu în formă solidă, semisolidă sau lichidă, care conține unul sau mai mulți din compușii prezentei invenții, ca indredient activ, în amestec cu 3515 un suport organic sau anorganic sau un excipient adecvat pentru aplicații externe, enterale sau parenterale. Ingredientul activ poate fi condiționat de exemplu cu suporturile uzuale netoxice, farmaceutic acceptabile pentru tablete, pelete, capsule, supozitoare, soluții, emulsii, suspensii și orice altă formă adecvată pentru a fi utilizată. Suporturile care pot fi utilizate sunt apa, glucoza, lactoza, guma acacia, gelatina, mannitolul, pasta de amidon, 3520 trisilicat de magneziu, talc, amidon de porumb, keratină, silice coloidală, amidon de cartofi, ureea sau alte suporturi adecvate pentru a fi utilizate în preparatele fabricate, sub formă solidă, semisolidă sau lichidă, și în plus agenți auxiliari de stabilizare, îngroșare, colorare și odorare. De exemplu, compușii cu formula I pot fi utilizați cu hidroxipropil metilceluloză, în esență așa cum este descris în brevetul US 4916138 publicat la 3525 10.04.90, sau cu un agent de suprafață ca în publicația EPO 0428169. Dozarea orală, respectiv formele de dozare orală pot fi preparate în principal așa cum este descris deT. Hondo și al. Transplantation Proceedings, 1987, XIX, Supp. 6, 17-22. Formele de dozare pentru aplicația externă pot fi preparate în esență așa cum s-a descris în publicație EPO 0423714. Compusul activ care este obiectul invneției este inclus în 3530 compoziția farmaceutică într-o cantitate suficientă pentru a produce efectul dorit asupra procesului sau condiția bolii.

Un alt obiect al invenției constă într-o metodă de tratament a tulburărilor imunoregulatoare care constă în aceea că intervenția se face direct pe organismele vii, cu compuși cu formula I sau cu săruri ale acestora acceptabile farmaceutic, împreună 3535 cu un diluant sau purtător, administrat zilnic, de două ori pe săptămână, săptămânal, de două ori pe lună și lunar, prin metode convenționale, într-o doză de 0,005-50 mg per kilogram corp.

De asemenea invenția mai conține o metodă de tratament a rezistenței la transplant care constă în aceea că intervenția se face direct pe organismele vii, cu compuși cu 3540 formula I sau săruri ale acestora acceptabile facrmaceutic, împreună cu un diluant sau purtător, administrat zilnic, de două ori pe săptămână, săptămânal, de două ori pe lună și lunar, prin metode convenționale, într-o doză de 0,005-50 mg per kilogram corp.

Pentru tratamentul acestor condiții și boli cauzate de imunoiregularități, un compus conform prezentei invenții poate fi administrat oral, topic, parenteral, prin spray inhalant 3545 sau rectal în formulări de unități de dozare conținând suporturi convenționale ne-toxice farmaceutic acceptabile, adjuvanți și vehicule. Termenul parenteral așa cum este folosit în prezenta descriere include injecții subcutanate, intravenoase, intramusculare, injecții

RO 114331 Bl intrasternale sau tehnici de infuzie.

Pentru tratamentul bolilor obstructive reversibile ale căilor respiratorii este preferabil să se administreze compusul cu formula I prin inhalare în plămân, în special sub formă de pulbere.

Pentru modificarea activității și/sau toxicității imunosupresanților de tip FK-506, un compus cu formula I poate fi administrat înainte de, împreună cu sau ulterior administrării unui compus de tipul FK-506.

Compușii cu formula I pot eventual fi utilizați în co-terapia cu agenți antiproliferativi. în mod special este preferată co-terapia cu un agent antiproliferativ ales din grupul constând din: azatropină, brequinar sodium, deoxispergualină, mizaribină, acid micofenolic, morfolino ester,ciclosporină și rapamicină.

Nivelurile de dozare ale compușilor prezentei invenții sunt de ordinul de la circa O.OO5 mg la circa 50 mg per kilogram corp pe zi, de preferință de la circa 0,1 mg la circa 10 mg pe kilogram de greutate corporală pe zi, utilizate în tratamentul condițiilor (stărilor) indicate mai sus (de la circa 0,7 mg la circa 3,5 mgper pacient, pe zi, presupunând un pacient cu o greutate corporală de 70 kg). în plus, compușii prezentei invenții pot fi administrați pe baze intermitente; de exemplu la intervale zilnice, semisăptămânale, săptămânale, semi-lunare sau intervale lunare.

Cantitatea de ingredient activ, care poate fi combinată cu materialele suport pentru a produce o doză unică, va varia funcție de gazda tratată și modul particular de administrare. De exemplu, o formulare internațională pentru administrarea orală la om poate conține de la 0,5 la 5 mg de agent activ compoundat cu o cantitate adecvată și convenabilă de material suport care poate varia de la circa 5 la circa 95 procente din compoziția totală. Formele de unitate de dozare vor conține în general de la circa 0,01 mg la circa 500 mg și de preferință circa 0,5 mg la circa 100 mg de ingredient activ. Pentru administrarea externă a compusului cu formula I acesta poate fi formulat în cadrul intervalului de exemplu de 0,0001% la 60% în greutate, de preferință de la 0,001 la 10% în greutate, și în special preferabil de la circa 0,005 la 0,8% în greutate. Se înțelege, totuși că nivelul de factori incluzând activitatea compusului specific, vârsta, greutatea corporală, starea generală a sănătății, sex, alimentație, tipul de administrare, calea de administrare, viteza de excreție, combinarea de medicamente și gravitatea bolii particulare supusă terapiei.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși care au eficiență mărită în tratamentul bolilor imunosupresive.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:

Prepararea intermediarilor utilizați ca materie primă

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2^,-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă se obține astfel:

O soluție de 500 mg de 17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexilF1 metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă în 7 ml de benzen a fost tratată cu 10 mg acid p-toluen sulfonic și soluția s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost turnat în soluție saturată de bicarbonat de sodiu si extrasă cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă și soluție de clorură de sodiu saturată, uscate cu sulfat de magneziu anhidru și concentrate. Reziduul a fost

RO 114331 Bl cromatografiat pe gel de silice (66% acetat de etil; 33% hexan; 1% metanol) pentru 3595 a se obține 350 mg produs. Acest material a fost dizolvat în 10 ml acetat de etil și tratat cu 15 mg de 5% Rh/C. Un balon conținând hidrogen a fost plasat deasupra amestecului de reacție și amestecul este agitat până când reacția este completă. Amestecul a fost filtrat prin pământ de diatomee, concentrat și reziduul supus eromatografierii (75% CH₂CI₂; 5% MeOH; 20% hexan) pentru a se obține 294 mg de 36oo produs.

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4,3-dihidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2.3.10.16tetraonă se obține astfel:

Osoluțiede 17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4,3-dihidroxi-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25- 3605 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2.3.10.16-tetraonă (210 mg) și o cantitate catalitică de acid p-toluensulfonic în 40 ml benzen a fost refluxată timp de 4 h în atmosferă de azot. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă și reziduul închis la culoare a fost purificat prin cromatografie (gel de silice, 7% i-propanol/CH₂CI₁₂) pentru a se obține 17-etil-1-hidroxi-12-/2'-{4'^,hidroxi-3- 36io izopropiloxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l4,18-dien-2.3.10.16-tetraonă (180 mg) sub formă de solid alb. Acest produs a fost dizolvat în etanol (20 ml) și tratat cu 5% Rh/C (40 mg). S-a introdus hidrogen printr-un balon timp de 3Q min și amestecul a fost filtrat prin celită. îndepărtarea solventului a avut loc prin cromatografie (gel de silice) și s-au 3615 obținut 172 mg de compus din titlu. Masa, ¹H și ¹³C prin RMN su evidențiat structura compusului din titlu.

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-triizopropildililoxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-14triizopropil-sililoxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3_I1O,16-tetraonă s-a obținut astfel: 3620 într-o soluție răcită (0°C) de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă (120 mg) în clorură de metilen uscată (15 ml) s-a adăugat 2,6-lutidină (64,3 mg] urmată de triizopropilsilil trifluorometansulfonat (184 mg). Temperatura de reacție a fost crescută la temperatura 3625 camerei și amestecul s-a agitat peste noapte în atmosferă de azot. Reacția a fost amestecată cu 10 ml apă și extrasă cu acetat de etil. Stratul organic s-a spălat ( cu apă, bicarbonat acid de sodiu soluție saturată, soluție saturată de NaCI) și s-a uscta (sulfat de magneziu anhidru). îndepărtarea solventului a fost efectuată prin cromatografie pe silicagel (70% hexan/acetat de etil) și a dat 150 mg de produs. MASS:(FAB) 3630 110(M⁺+Li).

17-Etil-1 -hidroxM 2/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-14triizopropil-sililoxi-

23,25-dimetoxH 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioca-4-azatriciclo/22.3.1 ,OT⁹/-octacos-1 8en-2,3,10,16-tetraonă se prepară astfel:

Compusul de la prepararea anterioară (680 mg) a fost dizolvat în clorură de 3635 metil (45 ml) și s-a adăugat soluție 10% acid p-toluen-sulfonic în metanol (45 ml), cu agitare. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei și evoluția a fost urmărită prin analiză TLC. După 4 h, reacția a fost neutralizată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și extrasă cu acetat de etil de trei ori. Prelucrarea normală și îndepărtarea solventului au avut loc prin purificare pe coloană de silicagel (80% acetat de etil/hexan) și s-au 3640

RO 114331 Bl obținut 560 mg de produs (2a) sub formă de solid alb. MASS: (FAB) 954(M⁺+Li).

17-Etil-1 -hidroxi-12/2'-(4-t4jutil-dimetilsililoxi-3''-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-14-tbutildimetilsililoxi^:23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/ocataos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară astfel:

într-o soluție răcită (O°C) de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/-octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă(1a) (395 mg) în clorură de metilen uscată (15 ml), s-a introdus 2,6-lutidină (160 mg) urmată de t-butildimetilxilil trifluorometansulfonat (250 mg). Temperatura de reacție a crescut la temperatura camerei și amestecu a fost agitat sub atmosferă de azot. După 6 h, reacția a fost finalizată cu 1 □ ml apă și extrasă cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat (apă, soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de NaCI) și uscat (sulfat de magneziu anhidru). îndepărtarea solventului sub presiune redusă a dus la obținerea de 50 mg de produs brut. MASS:(FAB) (M⁺+Li) 1023.

17-Etil-1 -hidroxi-12/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-14-t-butildimetilsililoxi-2.25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18 en-2,3 10, 16-tetraonă se obține astfel:

Produsul din exemplul anterior (500 mg) a fost dizolvat în acetonitril (20 ml) și s-au adăugat 100 ml acid fluorhidric (48%). Amestecul de reacție a fost agitat 20 min la temperatura camerei, neutralizat cu bicarbonat de sodiu saturat, apoi extras cu acetat de etil. îndepărtarea solventului în vid a avut loc prin cromatografie pe gel de silice (80% acetat de etil/hexan) și s-au obținut 300 mg de produs (masa, datele RMN ¹H și ¹³C fiind ale compusului din titlu).

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-terț-butildimetilsililoxi)-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi-12-/2'-(3,4-dihidroxi-ciclohexil)-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dimoxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă (3,01 g)în clorură de metilen uscată (70 mg) s-a adăugat un exces de imidazol (80 mg) urmat de clorură de terț-butildimetilsilil (716 mg). După 3 zile de agitare la tempeartura camerei, amestecul a fost diluat cu acetat de etil și a fost spălat cu HCI 1N, cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură, uscat pe sulfat de magneziu și purificat prin cromatogragiere rapidă (acetat de etil: hexan 1:3) pentru a da compusul din titlu (941 mg). Datele ¹H RMN au concordat cu structura compusului dorit.

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'/4-(terț-butildimetilsililoxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

întrosoluțiede 17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19_l21,27-tetrametiL11,28-dioxa^Lazatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă (200 mg) în clorură de metilen uscată (3 ml) s-a adăugat un exces de 2,6-lutidină (45 pl) și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 10 minute, s-a adăugat terț-butilmetilsilil trifluorometansulfonat (64 pl) prin seringă. După 15 minute, amestecul de reacție este diluat cu acetat de etil, estras din bicarbonat saturat, săplat cu saramură și faza organică este uscată pe sulfat de magneziu, îndepărtarea solventului in vacuo și cromatografia rapidă pe silicagel (acetat de etikhexan

RO 114331 Bl

1:2) + 1% metanol) au condus la compusul din titlu (235 mg) (¹H RMN au concordat cu structura dorită).

17-Etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'/4/terț-butildimetilsililoxi)-3-metoxiciclohexil)-4-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel: 3690 într-o soluție de 17-etiH-hidroxi-12-/2'-(4-(terț-hutil-dimetilsililoxi)-3+Tietoxiciclohexil)1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,2 7-tetra metil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-enă-2,3,10,16-tetraonă (235 mg) în 95% etanol (2,2 ml) s-a adăugat 53 pl piridină, după care s-a adăugat dioxid de seleniu (48 mg). Vasul a fost racordat la un condensator de apă și încălzit la 7O°C pe un strat protector. 3695 După 20 de h amestecul a fost răcit la temperatura camerei, filtrat prin pământ de diatomee și filtratul a fost turnat într-o soluție de bicarbonat de sodiu. Acesta a fost estras cu acetat de etil, spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Soluția a fost concentrată și purificată prin cromatografie rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan 1:2+ 1%o metanol) pentru a se obține compusul din titlu (89 mg).(¹H RMN 3700 concordă cu structura dorită).

17-Etil-2O-fluoro-1-hidroxi-12-/2'-(4-{terț-butildimetil-siloxi)-3-metoxiciclohexil)-4-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 , 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(terț-butildimetilsiloxi)-3- 3705 metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo /22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (30,5 mg] în clorură de metilen (0,5 ml] s-a răcit la -78°C într-o baie uscată de greață/izopropanol. La această soluție amestecată, s-a adăugat trifluorură de dietilminosulfur (4,5 pl). După 3 minute, s-a adăugat bicarbonat de sodiu saturat (500 pl] urmat de etil acetat (2 ml) și amestecul 3710 a fost încălzit la temperatura camerei. Extragerea din acetat de etil, uscarea pe sulfat de magneziu și purificarea prin cromatografiere rapidă pe silicagel (acetat de etikhexan 1:2+ 1 % MeOH) au condus la compusul din titlu [22 mg). (¹H RMN concordă cu structura dorită.

17-Etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-{hidroxi-3-metoxicixlohexil-1 '-metilivinil/-23,25- 3715 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11-28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

La o soluție de 17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4terț-butil-dimetilsiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (7 mg) în acetonitril (o,3 ml) 3720 s-a adăugat o soluție de 2% acid fluorhidric în acetonitril apos (100 pl), și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 28 h, soluția a fost diluată cu acetat de etil, extrasă cu bicarbonat de sodiu saturat și faza organică a fost uscată prin trecere pe coloană de sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan 1:2+ 1% metanol) a condus la compusul din titlu. 3725

17-Etil-2O-fluoro-1 -hidroxi-12/2/4-(hidroxi-3^,'-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11.28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en2,3,10,16-tetraonă se prepară astfel:

într-o soluție de 17-etil-2O-fluor-1-hidroxi-21/2'-(4-terț-butildimetilsiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/2,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4- 3730 azatriciclo - / 22.3.1.0^{4 9}/orctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (7 mg) în acetonitril

RO 114331 Bl (0,3 ml], s-a adăugat o soluție de 2% acid fluorhidric în acetonitril apos (1OO pl), și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 2 h, soluția a fost diluată cu acetat de etil, extrasă cti bicarbonat de sodiu saturat și faza organică a fost uscată prin trecere printro coloană de sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan 1:1 +1% metanol) au condus la compusul din titlu. MASS: /FAB) 816 (M+Na). parțial ¹³CNMR δ:211,5 /O16); 196,1 (2) 169(2) 169,3 (10); 165,0(3); 138,1(0-19); 135,8(C-T); 121,1(0-18' major); 84,1(0-3); 43,1(0-15); 26,0(0-21).

17-Etil-1,14,2Otrihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

(Procedeu alternativ] într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^l,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (5,15 mg, 0,065 mol] în acid acetic glacial (500 ml] la temperatura camerei. S-a adăugat o soluție de dioxid de seleniu (9,27 mg, 0,083 mol) în apă (90 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei timp de 41 h, după care a fost turnat într-un amestec agitat de apă (3 I) și celită. După agitare timp de 15 min, amestecul a fost filtrat printr-o umplutură de celită și extras cu dietil eter (1x2 L, 2x1 L). Fracțiile organice au fost spălate cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și evaporate în vacuo, Produsul a fost purificat prin cromatografie (silice, acetonă:hexan 2:5) pentru a se obține compusul din titlu, Analizele MASS și ¹H RMN au concordat cu structura compusului dorit.

Exemplul! 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-furanil)metoxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1, 14-dihidroxi-12/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil/23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴'⁹/orctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (63 mg în 1,0 ml clorură de metilen] se adăugă furfuril tricloroacetimidat (39 pl) și reactanții sunt lăsați să se amestece timp de 5 min. Se adaugă apoi acid camforsulfonic (3,7 mg) și amestecul se agită la temepratura camerei. După 4,5 h reacția se netutralizează prin adăugare de bicarbonat de sodiu saturat și se extrage cu acetat de etil (3x5 ml). Fazele organice combinate se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan 1:2 + 1% metanol) a condus la compusul din titlu (20 mg). MASS: (FAB) 878 (M+Li). Parțial ¹H RMN δ:7,38 brs, 1H); 6,30 (m, 3H); 5,32 M, 5,19 m (brd J=3 Hz, 1H); 4, 83 m, 4,21 M (brs, 1H); 4,62 (dd J=15 Hz, 2H); 4,41 (brd J=14 Hz, 1H).

Exemplele 2 și 3. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-4-(2-furanil]metoxi-3hidroxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (4-hidroxi-3(2-furanil)metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obțin astfel:

într-o soluție de 17-etil-1,14-dihiroxi-12-/2'-(3,4-dihidroiclohexil)-T-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1.0⁴·⁹/octacos-18RO 114331 Bl en-2,3,10,16-tetraonă (52mg) în 0,9 ml clorură de metilen) se adaugă furfuril tricloroacetimidat (20 μΙ net) și reactanții sunt lăsați să se amestece timp de 5 min.

Se adaugă acid camforsulfonic (2 mg) și amestecul este agitat la temperatura camerei. 378o După 3,5 h reacția este neutralizată prin adăugarea de bicarbonat de sodiu saturat și extrasă cu acetat de etil (3x5 ml). Fazele organice combinate se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silice gel (acetat de etihhexan 1:1 + 1% metanol) a condus la compusul din titlu (16 mg 4 eter; 13 mg 3 eter). 4 eter: MASS (FAB) 864 (M+Li); Parțial ¹H RMN 6:7,41 3785 (brs, 1H); 6,30 (m, 2H); 5,32 M, 5,19 m (brd J=3 Hz, 1H); 4,87 m, 4,19 (brs, 1H); 4,41 (brd J=14 Hz, 1H).

3eter: MASS:(FAB) 864 (M+Li; Parțial ¹H RMN 0:7,44 (brs, 1H); 6,37 (m, 2H); 5,32 M, 5,19 m(brd J=3Hz, 1H); 4,88 m, 4,27 M(brs, 1 H);4,41 (brd J= 14 Hz, 1H). 3790

Exemplul4.17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-2-tiofen)-metoxi-3-metoxiciclohexil]1'metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă, a fost prepată în principal ca în exemplul 1 utilizând tricloroacetimidat de 2-tiofenilmetil ca agent de alchilare. Parțial ¹H RMN 6:7,27 (m, 1H); 6,96(m, 2H); 5,31 M, 5,18 m (brd J=3 Hz, 1H); 4,81 m, 3795 4,22 M (brs, 1H); 4,41 (brs J=14 Hz, 1H); 3,07 (d J=4 Hz, 1H).

Exemplele 5 și 6 17-eEil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2 tiofen)-metoxi-3 hidroxi -ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă și 17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'(4hidroxil-3-(2-tiofen)-metoxi-ciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27- 3800 tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă, au fost preparați în principal ca în exemplele 2 și 3 folosind tricloroacetimidat de 2tiofenilmetil ca agent de alchilare.

eter; MASS:(FAB) 896 (M+Na): parțial ¹H RMN 0:7,29 (m, 1H); 6,97 (m, 2H); 5,31 M, 5,19 (brd J=3Hz, 1H); 4,41 (brd J=14 Hz, 1H); 3,04 (d J=4 Hz, 1H); 3805 2,63 M, 2, 61m (s, 1H);

eter: MASS:(FAB) 880(M+Li); parțial ¹H RMN 6:7,18 (m, 1H), 6,97 (m, 2H);

5,31 M, 5,19m (brd J=3 Hz, 1H); 4,41 (brd J=14 Hz, 1H); 3,08 țd J=3 Hz, 1H); 2,69 (s, 1H).

Exemplele 7 și 8 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(3-tiofen)-metoxi-3- 3310 hidroxiciclohexil)-1-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonăși 17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'(4-hidroxi-(3-tiofen]metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonăaufostpreparați în principal așa cum s-a descris în exemplele 2 și 3 utilizând triclorocetimidat de 3- 3815 tiofenilmetil ca agent de alchilare.

eter:MASS(FAB) 880 (M+Li), parțial ¹H RMN 6:7,30 (m, 1H);7,D4 (m,2H);

5, 31M, 5,19m (brd J=3 Hz, 1H); 4,89M (s, 1H); 4,41 (brd J=14 Hz, 1H); 3,04 (d J=4 Hz, 1H); și 3 eter: MASS:(FAB) 880 (M+Li); parțial ¹H RMN 6:7,28 (m, 2H); 7,05 (dd, J=5,2, 2Hz, 1H); 5,31 M; 5,19m (brd J=3 Hz, 1H); 4,83m, 4,25 M /brd, 1H); 3820 4,41 (brd J=14 Hz, 1H); 3,06 (d J=3 Hz, 1H); 2,69 (s, 1H).

RO 114331 Bl

Exemplul 9 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-4-(benzotien-2-il)-oxi-3-etoxiciclohexil}-1 'metilvinil/-23,25-di-metoxi-T3,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă, se prepară astfel:

într-o soluție agitată de tri(benzotien-2-il)bismutină (1OO mg, 0,164 mmol) în diclormetan (2 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,050 ml), 0,224 mmol, 32% în acid acetic) urmată în 10 min de 17-etiH, 14*dihidroxi-12-/2'-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (100 mg, 0,126 mmol) și Cu(OAc]₂ (15 mg, 0,08 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei. Reacția a fost neutralizată cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și amestecul extras de 3 ori cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate in vacuo. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativ de 3x pe silicagel (3:1 hexan/acetonă) pentru a se obține 23 mg de 17-eti I-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(benzotien-1 -il)oxi-3-metoxi-ciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .CfVoctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă.

Exemplul 10 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'(4-(tien-2-il)oxi-3-metoxiciclohexil)1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară astfel:

într-o soluție agitată de tri(tien-2-il)bismutină (80 mg, 0,175 mmol) în clorură de metilen (2 ml) se adaugă acid peracetic (0,060 ml, 0,253 mmol, 32%în acid acetic) urmată de adăugarea în 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil(-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4-9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (100 mg, 0,126 mmol) și Cu(0Ac)₂ (10 mg, 0,055 mmol). Amestecul de reacție a fost lăsat să se agite la temepratura camerei timp de 3 zile. Reacția a fost neutralizată cu bicarbonat de sodiu apos și amestecul este extras cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate cu sulfat de sodiu, filtrate și concentrate in vacuo. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativ de 2x pe silicagel (2:1, hexan/acetonă) pentru a se obține 36 mg de 17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(tien-2-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-atazriciclo/-22.3.1 .O^V-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă.

Exemplul 11 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-indolilamino-carbonilmetoxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

Etapa 11A

17-Etil-1 -hidroxi-1 -(terț-butildimetilsiloxi)-l 2-/2'-(4-terț-butildimetilsiloxi)-3metoxiciclohexil)-1-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă, se obține prin adăugarea într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-azatriciclo/22.3.1 .CFVoctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă (2,0 g) în clorură de metilen uscată (25 ml), a unui exces de 2,6-lutidină (1,2 ml) și amestecul a fost amestecat la temeperatura camerei. După 10 minute, s-a adăugat trifluoro-metansulfonat de terț-butildimetilsilil (1,8 ml) prin seringă. După 1 oră, amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu 1N HCI, apă, bicarbonat de sodiu saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe sulfat de

RO 114331 Bl magneziu. îndepărtarea solventului in vacuo și cromatografierea rapidă pe silicagel (acetat de etikhexan 1:6 +1% metanol) au condus la compusul din titlu (2,37 g). 1H RMN concordă cu structura dorită. _3g70

Etapa 11B

17-Eti 1-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,2 5-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obțin astfel:

Laosoluțiede 17-etil-1-hidroxi-14-{terț-butildimetilsiloxi)-12-/2’-(4-(terț-butildimetil- 3875 siloxi)-3-metoxicilohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2B<fioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (2,37 g) (etapa 11A]în clorură de metilen uscată (25 ml), s-a adăugat o soluție de 10% acid p-toluensulfonic în metanol (25 ml] și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 10 minute, amestecul a fost răcit la 0°C și reacția a fost neutralizată cu o soluție saturată de 3880 bicarbonat de sodiu. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil și straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografiere rapidă pe silicagel (acetat de etil'.hexan (1:2) + 1%metanol) a dat compusul din titlu (2,1 g). 1H RMN concordă cu structura dorită. 3885

Etapa 11C

17-Eti I-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-/2'-(4-aliloxi-3-metoxiciclohexil)1 'metil vinil/-23,25-di metoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă. se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetiloxi)-12-/2'(4-hidroxi-3- 3890 metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-IS-en^.S, 10,16-tetraonă (2,1 g) (etapa 11B)în 24 ml) 33% clorură de metilen în ciclohexan se adaugă tricloracetimidat de alil (938 mg net) și amestecul de reacție este lăsat să se amestece timp de 5 minute. Se adaugă încet, prin seringă acid trifluorometansulfonic (41 pl net) și amestecul este agitat la 3895 temperatura camerei. După 24 h, amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu bicarbonat de sodiu saturat, apă și saramură. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan (1:5) + 1%metanol) a condus la compusul din titlu (1,03 g).

1H RMN concordă cu structura dorită. 3900

Etapa 11D

7-Eti I-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-/2'-(4-(2,3-dioxi-1 -propoxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/-22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-14-(terț-butildimetil-siloxi)-12-/2'-(4-aliloxi-3- 3905 metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/-22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (etapa 11V] (1,03 g) în 22 ml tetrahidrofuran se adaugă N-metilmorfolină-N-oxid (883 mg) urmată de soluție 0,25 M de tetraoxid de osmiu în THF (87 pl) și amestecul este agitat la temepratura camerei. După 3 h, reacția a fost stinsă prin adăugare de bisulfit de sodiu 20% (20 3910 ml) și precipitatul a fost filtrat prin celită și curățat cu acetat de etil. Filtratele combinate au fost spălate cu 20% bisulfit de sodiu (2x), bicarbonat de sodiu saturat și saramură și uscate pe sulfat de magneziu. Concentratul a fost purificat prin cromatografiere rapidă

RO 114331 Bl pe silicagel (acetat de etil:hexan (2:1 + 1% metanol) pentru a da compusul din titlu (705 mg). 1H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 11E

17-Etil-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-/2'-(4-etanaloxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23_l25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-14-(terț-butildimetol-siloxi)-12-/2'(4-2,3-dioxi-1propoxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă (1,56 g) (etapa 11D) în tetrahidrofuran apos 20% (20 Ml] se adaugă sodiu metaperiodat (510 mg) și amestecul este agitat viguros timp de 30 min. în acest timp se adaugă un supliment de 170 mg metaperiodat de sodiu. După 30 min, amestecul este diluat cu acetat de etil, filtrat prin celită și reziduul este cutățat cu acetat de etil. Porțiunea organică se spalaă cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură se usucă pe sulfat de magneziu și se purifică prin cromatografiere rapidă pe silicagel (acetat de etikhexan (1:2) + 1%metanol) pentru a da compusul din titlu (1,45 g). 1H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 11F

17-Etil-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetiloxi)-12-/2'-{4-carboximetoxi-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-14-(terț-butildimetil-siloxi)-12-/2'-(4-etanaloxi-3metoxiciciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-12,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (311 mg) (etapa 11E) în terț-butanol (6,6 ml) și 2-metil-2-butenă (1,65 ml) s-a adăugat dorit de sodiu (273 mg) și fosfat acid de sodiu (272 mg) în apă (2,7 ml), încet. După 2 h, solventul a fost îndepărtat in vacuo, și reziduul rezultat s-a dizolvat în apă și acidulat la pH=3 cu 1N HCI. Porțiunea apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (3x10 ml) și porțiunea organică combinată a fost spălată cu saramură. Aceasta a fost uscată pe sulfat de magneziu și purificată prin cromatografiere rapidă pe silicagel (2% metanol în clorură de metilen urmată de 2% metanol în clorură de metilen + 0,5% acid acetic) pentru a se obține compusul din titlu (255 mg). 1H RMN concordă cu structura dorită.

Eatapa 11G

17-Etil-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-/2'-(4-5-indolilamino-carbonilmetoxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

Într-osoluțiede17-etil-1-hidroxi-14-(terț-butilmetilsiloxi)-12-/2'-(4-carboximetoxi-3metoxiciclohexil]-1^,-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13_l19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (150 mg) (Etapa 11F) în clorură de metilen (1,6 ml) s-a adăugat hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfoniu (10 mg) urmată de trietilamină (43 pl). După 10 min, s-a adăugat la amestecul de reacție 5-aminoindol (43 mg) și s-a agitat timp de O oră. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu 1N HCI, apă, bicarbonat de sodiu saturat și saramură. Porțiunea organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și purificată prin cromatografiere rapidă pe gel de silice (acetat de etil:hexan (1:2 + 1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (138 mg). 1H RMN concordă cu structura dorită.

RO 114331 Bl

Etapa 11H ₃₉₆₀

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-5-indolilamino-carbonilmetoxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-14-terț-butildimetilsiloxi)-12-/2'-(4-5-indolilaminocarbonil-metoxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- 3 965

11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (138 mg în 1 ml tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 200 pl dintr-o soluție de complex acid fluorhidric-piridină (40% în (2:1) tetrahidrofuran + piridină) și amestecul a fost agitat la temepratura camerei. După 2 zile, reacția s-a neutralizat prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și a fost extrasă cu acetat de etil. 3970 Porțiunea organică combinată a fost spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu, concentrată in vacuo și purificată prin cromatografiere rapidă (acetat de etil:hexan (1:1) + 1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu. MASS /FAB) 971 (M+Li); parțial ¹HRMN0: 9,52 (brs, 1H); 8,15 (brs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,16 (dd, J=3,3 Hz, 1H); 6,49 (dd, J= 3Hz, 1H); 4,41 (brd, J=14 Hz, 1H). 3975

Exemplul 12 17-Etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-(metil-N-triptofanil-carbonilmetoxi)-3metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin etapele de procedeu care urmează.

Etapa 12A 3980

17-Etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-aliloxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

1,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-IS-en-P.SJO.16tetraonă (510 mg) în 6,6 ml clorură de metilen 33% în ciclohexan se adaugă tricloroacetimidat de alil (266 mg net) și amestecul de reacție este lăsat să se amestece timp de 5 minute. Se adaugă apoi încet printr-o seringă acid trifluorometansulfonic (12 3 985 pl net] și amestecul este agitat la temperatura camerei. După 24 h amestecul este diluat cu acetat de etil și spălat cu carbonat de sodiu saturat, apă și saramură. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografiere rapidă pe silicagel (acetat de etil:hexan (1:9)+ 1% metanol] a condus la compusul din titlu (434 mg). 1H RMN concordă cu structura dorită. 3990

Etapa 12B

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(2,3-dioxi-1 -propoxi]-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.0’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă se obține astfel:

Într-osoluțiede17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-aliloxi-3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/- 3995

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,26-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .(D'Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă (434 mg) (etapa 12A) în 15 ml tetrahidrofuran s-a adăugat N-metilmorfolin-N-oxid (431 mg) urmate de adăugarea unei soluții 0,25 M tetraoxid de osmiu în THF (425 pl] și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 4,5 h, reacția a fost stinsă prin adăugare de 20% bisulfit de sodiu și precipitatul a fost filtrat 4000 prin celită și curățat cu acetat de etil. Filtratele combinate au fost spălate cu bisulfit de sodiu 20% (2x) bicarbonat de sodiu saturat și saramură și uscate pe sulfat de magneziu. Concentratul a fost purificat prin cromatografiere pe gel de silice (acetat de etikhexan (3:1) + 1% metanol) pentru a da compusul din titlu. 1H RMN concordă cu structura dorită. 4005

RO 114331 Bl

Etapa 12C

17-EtiH-hidroxi-12-/244-etanaloxi-3-metoxiciclohexil>1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxF

13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă se prepară astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-12-/2'-{-dioxi-1-propioxi]-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,26-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.C/s/octacos-IS-en^,3,10,16-tetraonă (177 mg) (etapa 12B)în tetrahidrofuran apos 20% (2 ml) s-a adăugat metaperiodat de sodiu (67 mg) și amestecul a fost agitat viguros timp de 30 minute. în acest timp s-a adăugat un supliment de 20 mg de metaperiodat de sodiu. După 30 min amestecul a fost diluat cu acetat de etil, filtrat prin celită și reziduul curățat cu acetat de etil. Porțiunea organică a fost spălată cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură, uscat pe sulfat de magneziu și purificată prin cromatografiere rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan (2:3) + 1% metanol) pentru a da compusul din titlu (157 mg). 1H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 12D

17-Etii-1 -hidroxi-12-/2'-(4-carboximetoxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.O’^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă se prepară astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-12-/2'-{4-etanaloxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,26-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă (157 mg) (etapa 12C)în tetrabutanol (4 ml) și 2-metil-2-butenă (1 ml) s-a adăugat dorit de sodiu (159 mg) și fosfat acid de sodiu (159 mg) în apă (1,6 ml), încet. După 1 oră, solventul a fost îndepărtat in vacuo și reziduul a fost dizolvat în apă și acidulat la pH=3 cu 1N HCI. Porțiunea apoasă a fost spălată cu acetat de etil (3x10 ml) și porțiunea organică combinată a fost spălată cu saramură. S-a uscat pe sulfat de magneziu și s-a purificat prin cromatografiere rapidă pe gel de silice (2% mtanol + 0,5% acid acetic) pentru a da compusul din titlu (114 mg). ¹H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 12E

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-metoxi-N-triptofanil-carbonilmetoxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară astfel:

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-carboximetoxi-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,26-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4g/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (39 mg) (etapa 12D)în clorură de metilen (0,5 ml) s-a adăugat hexafluorofosfat de benzotriazol-1 -iloxi-tri(dimetilamino)fosfoniu (31 mg) urmată de trietilamină (14pl). După 10 minute, se adaugă hidrocarbură de triptofan metil ester (24 mg) în amestecul de reacție și se agită timp de o oră. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu 1N HCI, apă, soluție saturată de bicarbonat de sodiu și saramură. Porțiunea organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și purificată prin cromatografiere rapidă pe silicagel (acetat de etikhexan (1:1) + 1% metanol] penbtru a se obține compusul din titlu (28 mg). MASS(FAB) 1041 (M+Li); parțial ¹H RMN 0:8,21 (brs, 1H; 8,04 (brd, J= 8 Hz, 1H); 7,56 (d, J=8 Hz, 1H); 7,33 (d, J=8 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 4,41 (brd, J=14Hz, 1H); 3,64 (s, 3H).

Exemeplul 13 17-Etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-indoliletilamino-carbonilmetoxi-3metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4RO 114331 Bl azatriciclo/22.3.1.O^Voctacos-IS-en^,3,10,16-tetraonă se prepară ca mai jos: într-o soluție de 17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-4-carboximetiloxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-1O-en-2,3,10,16-tetraonă (13 mg) (etapa 12D)în 4055 clorură de metilen (150pl) a fost adăugat hexaclorofosfat de benzotriazol-1-iloxi-tri(dimetilamino)fosfoniu (10,3 mg) urmată de trietilamină (4,3 pl). După 10 minute, se adaugă triptamindă (5 mg) în mediu de reacție și se amestecă timp de o oră. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu ¹N HCI, apă, bicarbonat de sodiu saturat și saramură. Porțiunea organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și purificată prin 4060 cromatografiere rapidă pe silicagel (acetat de etil:hexan (1:1) + 1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (7,5 mg). MASS:(FAB) 983 (M+Li); parțial 1H RMN S:8m32 (brs, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,58 (d, J=8 Hz, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,10 (m, 3H); 4,51 (brd, J=3 Hz, 1H); 4,41 (brd, J=14 Hz, 1H).

Exemplul 14 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxi- 4065 ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține așa cum este descris mai jos.

Etapa 14A

1-MetiF5-bromoindol. Un amestec de hidroxid de sodiu (0,4 g, 10 mmol] în DMSO 4 07 o (20 ml) a fost încălzit la 8O-85°C timp de 6 h pentru a dizolva cea mai mare parte din solide, apoi este lăsat să se răcească la temepratura camerei. La amestecul agitat se adaugă 5-bromoindol (2,0 g, 10 mmol] urmat într-o oră de metiliodură (0,62 ml, 10 mmol). După agitare încă 3 h, reacția s-a dovedit completă prin analiza TLC. Amestecul de reacție a fost diluat cu apă și apoi extras cu eter. Extractele au fost spălate de 2 4075 ori cu apă, uscată de sulfat de sodiu și concentrate in vacuo pentru a se obține 2,08 g de 1-metil-5-bromoindol sub formă de ulei galben care a cristalizat prin ședere.

Etapa 14B

T ri (1 -metilindol-5-ii]bismutină într-o soluție de 1-metil-5-bromoindol (5,0 g, 13,8 mmol) în eter (100 ml] la 4080 -78°C s-a adăugat o soluție 1,7 M de t-butillitiu în pentan (28 ml, 47 mmol). Amestecul a fost agitat la -78°C timp de o oră. La acest amestec s-a adăugat apoi o soluție de triclorură de bismut (2,36 g, 7,5 mmol) în THF (25 ml) printr-o seringă. Baia de răcire s-a menținut timp de 2 h, apoi s-a lăsat să se încălzească peste noapte la temperatura camerei. Dimineața, amestecul s-a stins cu apă de gheață și produsul a fost extras 4 08 5 de 2 ori cu toluen. Extractele au fost combinate, spălate cu apă, uscate cu sulfat de sodiu, și concentrate in vacuo la un volum de circa 30 ml. După răcire în frigider timp de mai multe h, produsul solid a fost filtrat, spălat cu toluen rece și uscat în vid pentru a se obține tri(1-metil-indol-5-il)bismutină (1,7 g] sub forma unui solid de culoarea muștarului. 4090

Etapa 14C

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-1 -N-metil-5-indolil)oxH3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă se obține în modul descris mai jos. într-o soluție agitată de tri(1 metilidol-5-il)bismutină (450 mg, 0,75 mmol) (etapa 14B)în clorură de metilen (10 4095 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,158 ml, 0,75 mmol, 32% în acid peracetic) urmată în 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxM 2-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25RO 114331 Bl dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa^azatriciclo-/22.3.1 .O^Voctacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă (350 mg, 0,442 mmoli] și Cu(0Ac)₂. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 zile. Reacția a fost stinsă cu bicarbonat de sodiu apos saturat și produsul extras 3x cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate in vacuo. Produsul a fost izolat și purificat de 2x prin TLC preparativ pentru a se obține 203 mg de compus din titlu sub forma unui solid incolor. Masa (FAB(), M+Li 927. RMN Ή parțial (CDC13, 200 MHz) δ; 7,19 (brs. 1H); 7,17 (d, J=1O Hz, 1H); 6,98 (d, J=4 Hz, 1H); 6,91 (dd, J=3 Hz și 10 Hz, 1H); 6,34 (d, J=4 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,51 (s, 3H).

Exemplul 15 17-Etil-T, 14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo(22.2.1.O^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară în modul descris mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de tri(1-metilindol-5-il)bismutină (350 mg, 0,584 mmol) în CH₂CI₂ (6 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,15 ml, 0,74 mmol, 32% în acid acetic), urmatdupă 15 min de 17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1.0⁴'⁹)octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (250 mg, 0,32 mmol) și Cu(0AC)₂ (35 mg, 0,138 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat 2 zile la temperatura camerei. Reacția a fost stopată cu soluția apoasă saturată de NaHC0₃ și amestecul extras de 2 ori cu CH₂CI₂. Extractele au fost combinate, uscate cu Na₂S0₄, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat prin cromatografie de coloană rapidă pe silicagel (3:1 hexan/acetonă) urmată de TLC pregăzitor (3% CH₃0H în CH₂CI₂) pentu a obține 111 mg din compusul din titlu. Masa (FAB), M+Li 943. RMN parțial ¹H (CDC13, 200 MHz) δ:7,21 (bs, 1H); 7,18 (d, j=7,5 Hz, 1H); 6, 98 (d, J= 3Hz, 1H); 6, 94 (dd, J=2,5 Hz și 7,5 Hz, 1H); 6,37 (d, J=3 Hz, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,59 (s, 3H).

Exemplull 617-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(-{ 1 -N-metilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1.O^{4 9})octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă a fost preparată în modul descris mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de tri(1-metilindol-5-il)bismutină (35 mg, 0,058 mmol) în CH₂CI₂ (0,7 ml), s-a adăugat acid peracetic (0,015 ml, 0,074 mmol, 32% în acid acetic), urmat în 15 min de 17-etil-1-hidroxi-12-(2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1'metilivinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo(22.3.1.0⁴·⁹)octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (25 mg, 0,032 mmol) și Cu(0Ac)a (5 mg, 0,03 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat 3 zile la temperatura camerei. Reacția a fost oprită cu soluție apoasă saturată de NaHC03 și extrasă de 2 ori cu CH2CI2. Extracterle au fost combinate, uscate cu Na2S04, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC pregătitor pe silicagel (2:1 hexan/acetonă, apoi 5% CH30H în CHgClJ pentru a obține 10,2 mg din compusul din titlu. RMN parțial ¹H (CDCI3, 200 MHz) δ: 7,18 (bs, 1H); 7,16 (d, J=7,5 Hz, 1H); 6,98 (d, J=3 Hz); 6,92 (dd, J=2,5 Hz și 7,5 Hz, 1H); 5,33 (d, J=3 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,51 (s, 3H).

Exemplele 17 și 18 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{3-hidroxi-4-{1-N-metilindol-5il)oxiciclohexil)-1 '-metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1 .C/Joctacos-I8-en-2,3,10,16-tetraonăși 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'(4-hidroxi-3-(1 -N-metilindol-5-il)oxiciclohexil)-1 '-metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27RO 114331 Bl tetrametil-11,28-dioxa^-azatriciclo(22.3.1 .O^Joctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține așa cum este redat mai jos. ₄₁₄₅ într-o soluție, sub agitare, de tri(1-metilindol-5-il]bismutină (150 mg, 0,25 mmol) în CH₂CI₂ (2 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,05 ml, 0,23 mmol, 32% în acid acetic) urmatdupă 10 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-3,4-dihidroxiciclohexil)-1 ’-metilvinil)-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1.O⁴⁹)octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă (100 mg, 0,129 mmol) și Cu(0Ac)2 (20 mg, 0,11 mmol). 4150 Amestecul de reacție a fost agitat 2 zile la temepratura camerei. Reacția a fost oprită cu soluție apoasă saturată de NaHCO3 și amestecul extras de 2 ori cu CH2C^. Extractele au fost combinate, uscate cu Na2S04, filtrate și concentrate în vid. Produsele au fost separate și purificate de 2 ori prin TLC pregătitor (2:1 hexan/acetonă apoi 5% CH30H în CHgCL·,) pentru a se obține 19 mg de compus 17-etil-1,14dihidroxi-12-/2’-(3-hidroxH4- 4155 (1-metilindol-5-il)oxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4 azatriciclo (22.3.1. O⁴·⁹] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă, RMN parțial ¹H (CDCI3, 200 MHz) 6: 7,19 (d, J=10Hz, 1H); 7,17 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,00 (d, J=3 Hz, 1H); 6,88 (dd, H=2,5 Hz și 10 Hz, 1H); 6,35 (d, J=3 Hz, 1H); 3,73 (s, 3H) și 33 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-(1-metilindol-5-il)oxi-ciclohexil)-T- 4160 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1.0^{4 9})octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă. RMN parțial ¹H (CDCI₃, 200 MHz( δ: 7,18 (d, J=8 Hz, 1H); 7,16 (d, J=2,5 Hz, 1H); 6,98 (d, J=3 Hz, 1H); 6,88 (dd, J=1,5 Hz și 8 Hz, 1H); 6,33 (d, J=3 Hz, 1H); 3,73 (s, 3H).

Exemplul 19 Tri(indol-5-il)bismutină. 4165

O soluție de 5-bromoindol (5,0 g, 25,5 mmol) în eter (50 ml) a fost adăugată încet, la 0°C, unei suspensii de KH [2,8 g, 25 mmol, 35% în ulei; spălat de 3 ori cu hexan) în eter (40 ml). Amestecul de reacție a fost agitat 20 min apoi răcit la -78°C. □ soluție prerăcită de t-butillitiu (29,7 ml, 50,5 mmol, 1,7 M în pentan) a fost adăugată amestecului sub formă de picături cu o seringă, urmată după 40 min de o soluție de 417o (1,89 g, 6,0 mmol) în THF (25 ml). Baia de răcire a fost menținută 2 h apoi a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Reacția a fost stopată cu apă înghețată și extrasă de 3 ori cu toluen. Extractele au fost combinate, uscate cu Na₂SO₄, filtrate și concentrate în vid. Reziduul a fost diluat cu 75 ml de toluen și apoi stocat la 4°C peste noapte. Partea solidă a fost filtrată și uscată cu aer pentru a obține 1,53 4175 g de tri[indol-5-il)bismutină.

Etapa 19B

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(indoL5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo(22.3.1 .O^Joctacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă se prepară în modul arătat mai jos. 418 0 într-o soluție agitată de tri(indol-5-il)bismutină (1,3 g, 2,33 mmol), obținută prin metodele date la etapa 14B în CH₂CI₂ (30 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,50 ml, 2,31 mmol, 32% în acid acetic), urmatdupă 10 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12/2'-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo[22.3.1 .O^joctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă(1,0g, 1,26mmol]șiCu(0Ac]₂ 4185 (100 mg, 0,55 mmol]. Amestecul de reacție a fost agitat la temepratura camerei 3 zile. Reacția a fost stopată cu soluție apoasă saturată de NaHC0₃ și amestecul extras de 2 ori cu CHgCL·,. Extractele au fost combinate, uscate cu Na^SQ, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC pregătitor de 2 ori cu 2:1 hexan/acetonă

RO 114331 Bl și o dată cu 2:1 hexan/EtOAc pentru a obține 208 mg din compusul din titlu. Masa (RAB), M+906. RMN parțial ¹H(CDCI₃, 200 MHz) δ:8.12 (bs, 1H); 7,26 (d, J=1O Hz, 1H); 7,22 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,9 (dd, J=2,5 Hz și 10 Hz, 1H); 6,44 (m, 1H); 3,53 (s, 3H).

Exemplul2017-Alil-1,14-dihidroxi-12,/244-(indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1 .CT^octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul descris mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de tri(indol-5-il)bismutină (150 mg, 0,27 mmol) în CH₂CI₂ (3 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,05 ml, 0,23 mmol, 32% în acid acetic) urmată după 15 min de 17-alil,1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11 ,2 8-dioxa-4azatriciclo(22.3.1 .O^joctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (100 mg, 0,124 mmol) și Cu(0Ac)₂ (20 mg, 0,11 mmol). amestecul de reacție a fost amestecat la temperatura camerei timp de 2 zile. Reacția a fost oprită cu soluția apoasă saturată de NaHC0₃și amestecul extras cu CH₂CI₂. Extractele au fost combinate, uscate cu Na₂S0₄, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC pregătitor de 2 ori (2:1 hexan/acetonă apoi 5% CH₃0H în CH₂Cy pentru a obține 11 mg din compusul din titlu. Masa (FAM), M+Li 925, TMN parțial ¹H(CDCI₃, 200 MHz) 6:8,12 (bs, 1H); 7,24 (d, J=1O Hz, 1H); 7,22 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,17 (t,J=3Hz, 1H); 6,9 (dd, J=3 Hz și 10 Hz, 1H); 6,44 (bs, 1H); 5,70 (m, 1H); 3,53 (s, 3H).

Exemplul2117-Etil-1,14dihidroxi-12-/2'-(4-{ 1 -etilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo(22.3.1 .O^joctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul descris mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de tri(1-tilindol-5-il]bismutină (150 mg, 0,23 mmol), obținută prin procedeele din etapele 14 A și B, în CHgCIg (3 ml), s-a adăugat acid peracetic (0,063 ml, 0,3 mmol, 32% în acid acetic) urmat după 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi12/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilivinil/-23,25-dimetoxi-1,19,21,27-tetrametil11,28-dioxa-4-azatriciclo(22.3.1 .O^Joctacos-IS-en^,3,10,16-tetraonă (100 mg, 0,126 mmol) și Cu(0Ac)₂ (20 mg. 0,11 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei 3 zile. Reacția a fost oprită cu soluție apoasă saturată de NaHCI₃ și amestecul extras de 2 ori cu CH₂CI₂. Extractele au fost combinate, uscate cu Na₂S0₄, filtrate, și concentrate în vid până la un ulei maroniu. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC pregătitor, pe silicagel (mai întâi cu 2:1 hexan/acetonă urmat de 3% CH₃0Hîn CH₂CI₂) pentru a obține 60 mg din compusul din titlu. Masa (FAB) M+Na 957. RMN parțial ¹H(CDCI₃, 200 MHz) 6:7,19 (d, J=10 Hz, 1H); 7,18 (d, J=3 Hz, 1H); 7,05 (d, J=4 Hz, 1H); 6.90 (dd, J=3 Hz, 10 Hz, 1H); 6,35 (d, J=4 Hz, 1H); 4,09 (q, J=6,7 Hz, 1H); 3,5 (s, 3H); 1,4 (t, J=6,7 Hz, 3H).

Exemplul2217-Etil-1,144ihidroxi-12-/2'-(4-(1 -etilindoL5-il)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-1 3,1 9,2 1 ,2 7-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține așa cum este descris mai jos.

într-o soluție de tri(1-etilindol-5-il)bismutină (0,2 mg) , preparată prin procesurile arătate în etapa 14 A și B, în CH₂CI₂ (2 ml) la temperatura camerei s-a adăugat acid peracetic (37 pl, 0,2 mmol). După agitare timp de 15 min la temperatura camerei,

RO 114331 Bl s-a adăugat 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4,3-dihidroxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă (0,2 mg, 0,25 mmol) urmată de Cu(OAc)₂ (20 mg) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 2 zile. Amestecului de reacție i s-a adăugat bicarbonat de sodiu saturat (aproximativ 20 ml) și amestecul a fost extras de două ori cu CH₂CI₂. 4240 Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Amestecul de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 -eti!indol-5-il)oxi-3^,'-hidroxiciclohexil}-1 'metilvinil/-23,25-dimetil-1 3,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-enă2,3,10,16-tetraonă

3-)1-etil-indol-5-il)oxiciclohexil)-1 '-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28^245 dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă a fost separat prin cromatografiere (silice, 3:1, hexani:etilacetat) pentru a da compusul din titlu. TLC (silice, 3:1, hexani:acetat de etil) R_f=0,55. parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) δ, J=10 Hz, 1H) 7,14(d, J=3 Hz, 1H); 7,08 (d, J=4 Hz, 1H); 6,85 (dd, J=3 Hz și 10 Hz, 1H); 6,36 (d, J=4 Hz, 1H), 4,10 (q, J=6,7 Hz, 1H); 1,42 (t, J=6,7 Hz, 3H). 4250

Exemplul2317-Etil-1,14-dihidroxi-12/2'-(4-( 1 -propilindok5-il]oxi-3-metaxiciclc)hexil]1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .Cf’ Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține ca în modul arătat mai jos.

într-o soluție agitată de tri(1-propilindol-5-il)bismutină (200 mg, 0,29 mmol), 4255 preparată prin procedeele analoge de la etapele 14 A și B în CH₂CI₂ (3 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,075 ml, 0,36 mmol, 32% în acid acetic) urmată de adăugarea în 10minde 17-etil-1,14-12-/2'-{4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,2Erdioxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,26tetraonă (150 mg, 0,19 mmol) și Cu(0Ac)₂ (30 mg, 0,17 mmol). Amestecul de reacție 4260 este agitat timp de 20 h la temperatura camerei. Reacția este apoi neutralizată cu bicarbonat de sodiu apos saturat și amestecul este extras cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate cu sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativ de 3 ori pe silicagel (2:1 hexan/acetonă);

3% acid acetic în clorură de metilen; 2:1 hexan/acetonă) pentru a obține 70 mg din 4265 compusul din titlu. MASS /FAB) M+Na 971. Parția Ή RMN (CDCI₃, 200 MHz) δ:7,17(d, J=10 Hz, 1H); 7,02 (d, J=4 Hz, 1H); 6,88 (dd, J=3 Hz și 10 Hz, 1H); 6,32 (d, J=4 Hz, 1H); 3,97 (t, J=7 Hz, 2H); 3,50 (s, 3H); 1,80 (m, 2H).

Exemplul2417-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-4-(1 -propilindol-5-il)oxi-3'^,-hidroxiciclohexil)1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1 ,2 8-dioxa-4- 4270 azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține în felul descris mai jos.

într-o soluție agitată de tri(1-propilindol-5-il)bismutină (200 mg, 0,29 mmol], preparată prin proceduri analoge ca în etapele 14 A și B, în CH₂CI₂ (3ml) s-a adăugat acid peracetic (0,075 ml, 0,36 mmol, 32%în acid acetic] urmată în 10 min de adăugarea 4275 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3'',4’’-dihidroxi-3-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dometoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1 .CLVoctacos-IEFenT?, 3,10,16tetraonă (150 mg, 0,19 mmol) și Cu(0Ac)₂ (30 mg, □, 17 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 20 h la temperatura camerei. Reacția este apoi neutralizată cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și amestecul de reacție este extras cu 4280 clorură de metilen. Extractele sunt combinate, uscate cu sulfat de sodiu, filtrate și

RO 114331 Bl concentrate în vid. Produsul este izolat și purificat din C-3 eter prin TLC preparativ pe silicagel pentru a obține cimpusul din titlu.

Exemplul 25

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -hidroxietil-indol-5-il]oxi-3’’-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23-25-dimetoxi-1 3,1 9,2,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține așa cum se arată mai jos.

Etapa 25A

1-{2-Hidroxietil)-5-bromoindol. Un amestec de NaOH (4,4g, O,O11 mmol) în DMSO (175 ml] a fost agitat la 1OO°C timp de 5 h, timp în care a fost răcit la 20°C. La acest amestec s-a adăugat 5-bromindol (20 g, 0,102 mmol) și reacția a fost agitată timp de 8 h la temperatura camerei. 0 soluție de oxid de etilenă (5,1 g, 0,125 mmol) în DMSO (20 ml] a fost preparată prin introducere de gaz în DMSO. La amestecul de reacție cu bromoindol s-a adăugat încet o soluție de oxid de etilenă și agitarea a fost continuatî încă 2,5 h. Amestecul de reacție a fost apoi turnat pe apă de gheață și extras de două ori cu dietil eter. Extractele combinate de eter au fost concentrate în vid după care a avut loc cristalizarea. Produsul brut a fost recristalizat din dietil eter:hexani (3:2) pentru a se obține compusul din titlu (6,25 g).

Etapa 25 B

1-(2-t-Butildimetilsililoxietil)-5-bromoindol. 0 soluție de 1 -(2-hidroxietil)-5-bromoindol (6 g, 0,025 mmol) clorură de t-butildimetilsilil (4,5 g, 0,03 mmol] și trietilamină (4,2 ml, 0,03 mmol) în clorură de metil (60 ml] a fost agitată timp de 12 h la temepratura camerei. Amestecul de reacție a fost apoi spălat de două ori cu apă, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și concentrat in vacuo pentru a de compusul din titlu sub formă de ulei galben. ¹H RMN a concordat cu structura dorită.

Etapa 25 c

Tri/1 -(2-t-butildimetilsililoxietil)-indol-5-il/bismutină. într-o soluție de 1(2-tbutildimetilsililoxi-etil)-5-bromoindol (1,4 g, 0,004 mmol) în dietileter (14 ml) la -78°C s-a adăugat t-butillitiu (4,7 ml dintr-o soluție de 1,7 M în pentani, 0,008 mmol). După agitare timp de 1,5 h, se adaugă o soluție de triclorură de bismut (0,4 g, 0,013 mmol) în THF (4 ml). Reacția a fost agitată la -78°C timp de 2 h și apoi lăsată să se încălzească la temepratura camerei, după care agitarea s-a continuat încă 8 h. Amestecul de reacție a fost apoi turnat în apă și extras cu toluen. Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și filtratul a fost concentrat in vacuo. Purificarea prin cromatografiere (silice, 4:1, hexani:acetat de etil] a condus la compusul din titlu (1,03 g) ca semisolid. ¹H RMN a concordat cu structura dorită.

Etapa 25 D

7-Eti I-1,1 4-d ih idroxi-1 2-/2'-(4-( 1 -t-b uti Idimetilsi liloxi-ietilind ol-5-i l)oxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^octacos-IS-enTTS, 10,16-tetraonă s-a preparat în modul arătat mai jos.

într-o soluție de tri/2-t-butildimetilsililoxietil]-indol-5-il/bismutină (1,03 g, 0,001 mmol) în CH₂CI₂ (10 mmol) la temeperatura camerei, s-a adăugat acid peracetic (150 pl). După agitare timp de 15 minute, se adaugă în amestecul de reacție 17-etil-1,14dihidroxi-12/2’-4-hidroxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴·⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă

RO 114331 Bl (1 g) urmat de Cu(OAc)₂ (0,04 g) și amestecul de reacție a fost agitat timp de 20 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apoi bicarbonat de sodiu saturat și apoi a fost extras cu clorură de metil. Extractele organice au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și filtratul 4330 a fost concentrat in vacuo. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (silice, 3:1, hexani:acetat de etil] pentru a se obține compunsul din titlu (0,38 g). ¹H RMN a concordat cu structura dorită.

Etapa 25 E

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-1-hidroxietilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1'- 4335 metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă s-a preparat ca mai jos.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-t-butildimetilsililoxietilindol]oxi-3metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo-(22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (0,38 g)în clorură de metil 4340 (10 ml) la temperatura camerei s-a adăugat o soluție de acid paratoluen sulfonic (0,05 g) în acid acetic (1 □ ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 3 h până când prin analiză TLC (silice, 2:1, hexaniacetat de etil) s-a verificat că reacția este completă. Amestecul de reacție a fost turnat în bicarbonat de sodiu saturat și extras de două ori cu clorură de metilen. Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de 4345 sodiu, filtrate și concentrate in vacuo. Produsul brut a fost purificat cromatografie (silice, 2:1 hexani:acetat de etil) pentru a se obține compusul din titlu 0,24 g. MASS (FAB) M+Li. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) 0:7,18 (d, J=10 Hz, 1H); 7,16 (bs, 1H); 7,06 (d, J=4 HZ, 1H); 6,86 (dd, J=3 Hz și 10 Hz, 1H); 6,33 (d, J=4Hz, 1H); 4,13 (t, j=6,7, 2H); 3,83 (t, J=6,7 Hz, 2H); 3,43 (s, 3H). 4350

Exemplul 2G 17-Etil-1,14dihidroxi-12-/2'-(4-(1'-alilindol-5^,-il)oxi-3-metoxiciclohexil)1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul descris mai jos.

Etapa 26 A 4355

1-Alil-5-bromoindol. într-o soluție agitată de hidroxid de sodiu (20 mg, 5,1 mmol, 1 eq) în DMSO (10 ml] s-a adăugat 5-bromoindol (1,0 g, 5,1 mmol, 1 eq). Soluția a fost agitată timp de trei h până la dizolvarea completă a NaOH (aproximativ 1 oră). La această soluție s-a adăugat iodură de alil (0,466 ml, 5,1 mmol, 1 eq] prin seringă. După 2 h amestecul a fost diluat cu apă și extras 2x cu dietil eter. Extractele organice 4360 au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru, apoi filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografiere rapidă pe gel de silice (4:1 hexani/acetonă) dând 730 mg 1-alil-5-bromoindol.

Etapa 26 B

Tri-(1-alilindol-5-il)bismutină. La o soluție de 1-alil-5-bromoindol (730 mg, 3,09 4365 mmol, 1 eq] în dietil eter (15 ml) la -78°C sub azot, s-a adăugat t-butillitiu (1,8 ml, 3,09 mmol, 1 eq, 1,7 M soluție în pentan). Amestecul a fost agitat la -78°C sub azot timp de 1 oră. La acest amestec s-a adăugat o soluție de triclorură de bismut (292 mg, 0,93 mmol, 0,3 eq) în THF uscat (3 ml) cu picătură prin seringă. Baia de gheață a fost învelită cu gheață uscată și vasul a fost acoperit. Amestecul a fost lăsat să se 4370 încălzească încet la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție a fost apoi diluat cu toluen și spălat cu saramură. Structurile au fost separate și stratul apos extras de 3 ori cu toluen. Extractele organice au fost combinate, uscate peste noapte

RO 114331 Bl pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate in vacuo. Reziduul a fost dizolvat în eter și filtrat printr-o membrană de 0,4 microni de PTFE. Produsul a început să cristalizeze. Soluția răcită s-a introdus în congelator. Cristalele colectate au dat 2OO mg tri-(1-alilindQl-5iljbismutină.

Etapa 26 C

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-alilindol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă se obține în modul descris mai jos.

într-o soluție agitată de tri(1-alilindol-5-il)bismutină (186 mg, 0,275 mmol, 1,2 eqjîn clorură de metilen (3 ml] s-a introdus acid peracetic (0,064 ml, 0,303 mmol, 1,32 eq, soluție 32% în acid acetic diluat). La această soluție s-a adăugat THF (1 ml), 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metivinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.O⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (181 mg, 0,229 mmol, 1,1 eq] și acetat de cupru (II] (10 mg, 0,055 mmol, 0,24 eq).Amestecul a fost închis și agitat peste noapte. Reacția a fost diluată cu bicarbonat de sodiu apos și extrasă de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin cromatografiere rapidă pe silicagel [2:1 hexani/acetonă] urmată de TLC preparativ (metanol 3,5% clorură de metilen) dând 56 mg de compus din titlu pur. MASS (FAB) M+Li 953. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) δ:7,17 (bs, 1H); 7,15 (d, J=10 Hz, 1H); 7,02 (d, J=3 Hz, 1H); 6,88 (dd, J=2Hz și 10 Hz, 1H); 6,36 (d, J=3 Hz, 1H); 5,95 (m, 1H); 4,63 (bd, J=14 Hz, 1H); 3,50 (s, 3H).

Exemplul 27 7-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-4-( 1 ’-alilindoL5'-i!)oxi-3-hidroxiciclohexil}-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară așa cum se arată mai jos.

într-o soluție agitată de tri-(1 -alilindol-5-il]bismutină (1,0 g, 1,48 mmol, 1,2 eq] în clorură de metilen (3 ml] se adaugă acid peracetic (0,315 ml, 1,162 mmol, 1,32 eq, soluție 32%în acid acetic). La această soluție se adaugă 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-4(4,3-dihidroxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos -18-en-2,3,10,16-tetraonă (956 mg, 1,23 mmol, 1 eq) și acetat de cupru (II) (22 mg, 0,123 mmol, 0,1 eq). Amestecul a fost ținut închis și agitat timp de patru zile. Reacția a fost diluată cu bicarbonat de sodiu apos saturat și extrasă de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate in vacuo. Produsul a fost izolat și purificat prin cromatografiere rapidă pe silicagel (3:1 hexani/acetonă) urmată de TLC preparativ (3,5% metanol/clorură de metilen) dând 163 mg produs pur 17-etiH ,14dihidroxi-12-/2'-(4-alilindol-5'-il)oxi-3-hidroxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,19,16tetraonă-MASS (FSM) M+Li 953. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) δ:7,17 (d, J=10 Hz, 1H); 7,15 (brs, 1H); 7,05 (d, J=3 Hz, 1H); 6.86 (dd, J=10 Hz, J=2,5 Hz, 1H); 6,39 (d, J=3 HZ, 1H); 6,05-5,85 (m, 1H0); 4,66 (brd, J=8 Hz, 2H); 4,57 (brd, J=5 Hz, 1H); 4,38 (brd, J=13 Hz, 1H).

Exemplul287-Etil-1,14<lihidroxi-12-/2'-(4-(9'-metilcarbazoL3'-il)oxi-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Lazatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/ octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul descris mai jos.

RO 114331 Bl

Etapa 28 A 4420

Tri(9-metilcarbazol-3-il)bismutină. într-o soluție agitată de 3-bromo-9-metil-carbazol (646 mg, 2,48 mmol, 1 eq) în dietil eter (12 ml) la -78°C (nu tot carbazolul în soluție), sub azot, s-a adăugat t-butillitiu (3,0 ml, 4,96 mmol, 2 eq, soluție 1,7 M în pentan). Amestecul a fost încălzit rapid la temperatura camerei și apoi a fost răcit rapid la -78°C și agitat sub azot timp de 40 minute. La acest amestec s-a adăugat o soluție de triclorură 4425 de bismut (235 mg, 0,744 mmol, 0,3 eq)în THF uscat (2,5 ml) în picătură prin seringă. Baia de gheață a fost învelită în gheață uscată și vasul a fost acoperit. Amestecul a fost lăsat să se încălzească încet la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție a fost turnat într-o pâlnie separatoare conținând saramură și extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat anhidru 4430 de sodiu, filtrate și concentrate in vacuo. Reziduul solid a fost triturat cu eter și eter/metanol. Solidele au fost colectate rezultând 200 mg tri(9-metilcarbazol-3-il)bismutină. Supernatantul a fost păstrat pentru purificare ulterioară.

Etapa 28 B

17-Etil-1,14-di hidroxi-12-/2'-(4-{9'-metilccrbazoF3'-il)oxi-rnetoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/4 435

23.25- dimetoxi-1,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă. într-un amestec agitat de tri(9-metilcarbazol-3-il)bismutină (200 mg, 0,267 mmol, 1,2 eq) în clorură de metilen (3 ml) și THF (1 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,062 ml, 0,295 mmol, 1,32 eq, soluție 32% în acid acetic diluat). La această soluție s-a adăugat 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244-hidroxi-3-metoxiciclo-hexil)-1 ’-metivinil/- 4440

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă (175 mg, 0,222 mmol, 1 eq] și acetat de cupru (II) (10 mg, 0,055 mmol, 0,24 eq). Amestecul a fost astupat și agitat timp de 48 h. Reacția a fost diluată cu bicarbonat apos de sodiu saturat și extrasă de patru ori cu fluorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate 4445 și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin cromatografiere rapidă pe coloană de silicagel (3:1 hexani/acetonă) urmată de TLC preparativ (metanol 3,5%/clorură de metilen) dând 100 mg de compus din titlu. MASS (FAB) M+Li 977. Parțial ¹HRMN (CDCL₃, 200 MHZ) 6:7,68 (d, J=2 Hz, 1H); 7,48-7,10 (m, 6H); 4,58 (bd, J=4,8 Hz, 1H); 4,39 (bd, J=14 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (s, 2H). 4450

Exemplul297-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-benzilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetra meti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

Etapa 29 A

1-benzil-5-bromoindol. într-o soluție agitată de NaOH (204 mg], 5,1 mmol, 1 4455 eq) în DMSO (10 ml) s-a adăugat 5-bromoindol (1,0 g, 5,1 mmol, 1 eq). Soluția a fost agitată timp de 20 h până la completa dizolvare a NaOH (aproximativ 1 h). în această soluție s-a adăugat bromură de benzii (0,606 ml, 5,1 mmol, 1 eq) prin seringă. După 7 h, amestecul a fost diluat cu apă și extras de patru ori cu dietil eter. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru, filtrate și concentrate în vid. 4 4 60 Produsul a fost purificat prin cristalizare (eter/hecani) dând 88 mg de 1-benzil-5bromoindol.

Etapa 29 B

Tri(1-benzilindol-5-il)bismutină.

într-un amestec agitat de 1-benzil-5-bromoindol-3 (333 mg, 3,105 mmol, 1 eq) 4465

RO 114331 Bl în dietil eter (15 ml], la -78°C (nu tot indolul a fost în soluție] sub azot s-a adăugat t-butillitiu (3,65 ml, 6,21 mmol, 2 eq, soluție 1,7 M în pentan). Amestecul a fost agitat la -78°C sub azot timp de o oră. La acest amestec s-a adăugat o soluție de triclorură de bismut (294 mg, 0,932 mmol, 0,3 eq] în THF uscat (3 ml); în picătură prin seringă. Baia de 4 470 gheață a fost învelită cu greață uscată și vasul a fost acoperit. Amestecul a fost lăsat să se încălzească încet la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție a fost turnat într-o pâlnie separatoare conținând saramură și extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele combinate organice au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Reziduul solid a fost tritrurat cu eter. Solidele au 4475 fost colectate dând 200 mg de tri(-1-benzilindol-5-il)bismutină. Supernatatul a fost păstrat pentru purificare ulterioară.

Etapa 29 C

17-Etil-1,14-dihidroxi-12/2'-{4-(1 '-benZilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .CP’Voctacos-l 84480 en-2,3,10,16-tetraonă. într-o soluție amestecată de tri(1-benzilndol-5-il)bismutină (200 mg, 0,242 mmol, 1,2 eq) în clorură de metilen (3 ml) și THF (1 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,060 ml, 0,285 mmol, 1,4 eq, soluție 32%în acid acetic diluat). La această soluțieseadaugă 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-azatriciclo-/22.3.1 .O^/octacos-l 84 4 85 en-2,3,10,16-tetraonă (159 mg, 0,202 mmol, 1 eq) și acetat de cupru (II) (10 mg mmol, 0,24 eq). Amestecul a fost astupat și agitat peste noapte. Reacția a fost diluată cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și extrasă de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin cromatografiere rapidă 4490 pe coloană de silicagel (3:1 hexani/acetonă) urmată de TLC preparativ metanol

3,5%/clorură de metilen) dând 100 mg de compus din titlu. MASS /FAB) M+Li 1003. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) 0:7,3-7,0 (m, 8H); 6,48 (dd, J=9 Hz, 1H); 6,40 (d, 3Hz, 1H); 5,23 (bs, 2H); 4,6 (bd, J=6 Hz, 1H); 4,38 (bd, J=14 Hz(; 3,5 (s, 3H).

Exemplul317-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-{1 -N-metil-5-indolil)-oxi-3-aliloxiciclohexilJ4495 1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0’^/octacos-l 8-en-2,3,10-16-tetraonă se prepară în modul descris mai jos.

Etapa 31 A

17-Etil-1-hidroxi-12-/2'H-(terț-butildimetilsiloxi)-3-aliloxicilohexil)-1 '-metilvinil/-23,254500 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă se obține în felul următor.

într-osoluțiede 17-1 -hidroxi-12-/2'-[4-{terț-butildimetil-siloxi)-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetil-13,19,21 ,27-tetrameril-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (300 mg) în 9 ml de clorură

505 de metilen 33% în ciclohexan s-a adăugat aliltricloracetimidat (138 ml net) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 minute. S-a adăugat acid trifluorometansulfonic (18 pl, net) încet prin seringă și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După trei zile, reacția a fost diluată cu acetat de etil și neutralizată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Straturile au fost separate și stratul organic a fost spălat cu saramură și apoi

5io uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografiere rapidă

RO 114331 Bl pe gel de silice (acetat de etikhexan 1:4+ 1% metanol) a dat compusul din titlu (230 mg; prezență tricloroacetamidă). ¹H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 31 B

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-aliloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.0’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16- 4515 tetraonă se obține în modul arătat mai jos.

într-o soluție de 17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-4-(terț-butil-dimetilsiloxi)-3-aliloxiciclohexil)-1 metilvinil/-23-25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-IS-en^.S, 10,16-tetraonă (115 mg) (Etapa 31 A) în acetonitril (2,5 ml) s-a introdus o soluție de 2% HFîn acetonitril apos (40 pl) și amestecul 4520 a fost agitat la temperatura camerei. După 4 h, soluția a fost diluată cu acetat de etil și stinsă cu bicarbonat de sodiu saturat. Straturile au fost separate și stratul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografiere rapidă pe gel de silice (acetat de etikhexan (1:2)J a dat compusul din titlu (42 mg). ¹H RMN concordă cu structura dorită. 4525

Etapa 31 C

17-Etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-1-N-metil-5-indolil)oxi-3-aliloxiciclohexil)-1 '-metilivinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra metil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă se prepară ca mai jos.

într-o soluție de tri(1-metilindol-5-il)bismutină (53 mg) în clorură de metilen (700 4530 pl) și amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute.

17-Etil-1 -hidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-aliloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (42 mg) a fost dizolvat în clorură de metilen (270 pl) și s-a adăugat la amestecul de reacție. După 18 h amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu soluție saturată 4535 de bicarbonat de sodiu și saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografiere pe silicagel (acetat de etikhexan 1:3 + 1% metanol) a dat compusul din titlu (25 mg). MASS (FAB) 938 (M+Li); Parțial ¹H RMN δ:7,19 (s, 1H); 7,18 (d, J=9 Hz, 1H); 6,98 (d, J=3 HZ, 1H); 6,92 (dd, J=9,3 Hz, 1H); 6,34 (d, J=3 Hz, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,56 (brs, J=4 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H). 4540

Exemplul 3217-Etil-1 -hidroxi-12-/2’-{4-1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-n-propiloxiciclohexil)1'-metilvinil-/23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetra meti 1-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^z’^,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține în modul arătat mai jos.

într-o soluție de 17-etil-1-hidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indoliloxi-3-aliloxiciclohexil)-1'- 4545 metilvinil-/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (20 mg) (exemplul 31) în acetat de etil (500 pl) s-a adăugat rodiu pe carbon (5 mg). Vasul a fost umplut cu hidrogen și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 1,5 h, amestecul a fost filtrat prin celită și apoi solventul a fost îndepărtat în vid pentru a se obține compusul din titlu 4550 (20 mg). MASS (FAB) 940 (M+Li); Parțial ¹H RMN 0:7,16 (d, J=9 Hz, 1H); 6,96 (d, j=3 Hz, 1H); 6,92 [dd, J=9,3 Hz, 1H); 6,34 (d, J=3 Hz, 1H); 4,55 (bed, J=4 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H).

Exemplul 33 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3-1propiloxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4- 4555

RO 114331 Bl azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă se prepară urmărind etapele de mai jos.

Etapa 33 A

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-i-propiloxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo-/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-

2.3.10.16-tetraonă. într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-3,4-dihidroxiciclohexilJ1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (3OO mg în 4,5 ml clorură de metilen 33% în diclohexan) s-a adăugat izopropil tricloroacetimidat (142 mg net) și reactanții au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adăugat încet prin seringă acid trifluorometansulfonic (13,4 pl net) și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 5 zile, reacția a fost diluată cu acetat de etil și neutralizată cu bicarbonat de sodiu saturat. Straturile au fost separate și stratul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativ pe gel de silice (acetat de etikhexan 1:1 + 1% metanol) a dat compusul din titlu (42 mg). ¹H RMN a concordat cu structura dorită.

Etapa 33 b

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-i-propiloxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclor/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă. într-o soluție de tri(1metilindol-5-il) bismutină (52 mg) în clorură de metilen (700 pl) s-a adăugat acid peracetic (17 pl) și amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. 17.etil. 1,14dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-i-propiloxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (42 mg) s-au dizolvat în clorură de metilen (450 pl) și s-a adăugat la amestecul de reacție. După 18 h, amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură și apoi uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativ pe silicagel (acetat de etikhexan 1:1 +1% metanol) au condus la compusul din titlu (9 mg). MASS (FAM) 956 (M + Li): Parțial ¹H RMN 6:7,19 (s, 1H); 7,16 (d, J=9 Hz, 1H); 6,97 (d, J=3 HZ, 1H); 6,92 (dd, J=9,3 Hz, 1H); 6,34 (d, J=3 Hz, 1H); 4,41 (brd, J=14 Hz, 1H); 2,72 (s, 2H).

Exemplul3417-Etil-1,14-d ihidroxi-12-/2'-(4-1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-aliloxiciclohexil)1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0’ Voctacos-l 8-en-2.3.10.16-tetraonă se obține urmărind etapele de mai jos.

Etapa 34 A

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-terț-butildimetilsiloxi)-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil - 11,28 - dioxa - 4-azatriciclor/

22.3.1 .O^/octacos-l 8-er+2.3.10.16-tetraonă. într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12/2'-(3,4-dihidroxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă (1,0 g) în clorură de metilen uscată (14 ml)s-a introdus 2,6-lutidină (240 pl) și amestecul a fost agitat la temepratura camerei. După 10 munite, s-a adăugat cu o seringă terț-butil-dimetilsililtrifluorometansulfonat (295 pl). După 15 min reacția a fost diluată cu acetat de etil, spălată cu 1N HCI, apă, bicarbonat de sodiu saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu. îndepărtarea solventului în vid și cromatografierea rapidă

RO 114331 Bl pe gel de silice (acetat de atil:hexan 1:3+ 1%metanol) a condus la compusul din titlu (293 mg). ¹H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 34 B

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-terț-butildimetilsiloxi]-3-aliloxiciclohexil}-1 ’-metilvinil/- 4 605 23,25<limetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l8en-2.3.1 □. 16-tetraonă. La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-terț-butildimetilsiloxi)-3-hidroxiciclohexil)-T-metiMnil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa4-azatriciclor/22.3.1.0^{4 9}/octacos-18-en-2.3.1 □. 16-tetraonă (290 mg în 3,9 ml clorură de metilen 33% în ciclohexan) s-a adăugat tricloroacetimidat de alil (131 mg net) și 46io reactanții sunt lăsați să se amestece timp de 5 minute. Se adaugă încet prin seringă acid trifluorometansulfonic (6 pl curat)și amestecul este agitat la temperatura camerei. După 5 zile, reacția este diluată cu acetat de etil și neutralizată cu bicarbonat de sodiu saturat. Straturile se separă și stratul organic a fost spălat cu saramură și apoi uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativ pe silicagel (acetat 4 615 de etikhexan (1:5) + 1% metanol) a condus la compusul din titlu (150 mg) ¹H TMN a concordat cu structura dorită.

Etapa 34 C

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-aliloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclor/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en- 4 620

2.3.10.16-tetraonă. într-osoluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-terț-butildimetilsiloxi) -3-aliloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2.3.10.16-tetraonă (150 mg) în acetonitril (3 ml) s-a introdus o soluție de 2% HF în acetonitril apos (80 pl) și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 2 h, soluția a fost diluată cu acetat de etil și neutralizată 4 625 cu bicarbonat de sodiu saturat. Straturile au fost separate, stratul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silicagel (acetat de etikhexan (1:) + 1% metanol) a dat compusul din titlu (63 mg). ¹H RMN concordă cu structura dorită.

Etapa 34 D 4 63 0

17-Eti 1-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-aliloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Lazatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2.3.10.16-tetraonă. într-o soluție de tri(1 -metilindol-5-il]bismutină (60 mg) în clorură de metilen (1,0 ml) s-a adăugat acid peracetic (23 pl) și amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3- 4 635 aliloxiciclo-hexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclor22.3.1 .□'’ Voctacos-l 8-en-2.3.10.16-tetraonă (60 mg) s-au dizolvat în clorură de metilen (500 pl) și s-au adăugat la amestecul de reacție. După 20 h amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu bicarbonat de sodiu saturat și saramură și apoi uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativ pe silicagel 464o (acetat de etikhexan 1:2 +1% metanol) a dat compusul din titlu (26 mg). Parțial ¹H RMN δ:7,18 (s, 1H); 7,16 (d, J=9 Hz, 1H); 6,97 (d, J=3 HZ, 1H); 6,91 (dd, J=9,3 Hz, 1H); 6,34 (d, J=3 Hz, 1H); 5,89(m, 1H); 4,57 (brd, J=4 Hz, 1H); 4,41 (brd, J=14 Hz, 1H); 3,70 (s, 3H).

Exemplul 35 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-1-N-metil-5-indolil]oxi-3-n- 4645 propiloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4RO 114331 Bl azatriciclo/22.3.1 .(y^,9/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă se obține prin procedeul redat mai jos.

într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-1-N-metil-5-indolil)oxi-34650 aliloxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O’Voctacos-l 8-en-2.3.10.16-tetraonă (14 mg) în acetat de etil (4OQ pl) s-a adăugat rodiu pe carbon (4 mg). Vasul a fost umplut cu hidrogen și amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 1,5 h amestecul a fost filtrat prin celită și apoi solventul a fost îndepărtat în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă (acetat 4655 de etil: hexan 1:1 + 1% metanol) a condus la compusul din titlu (10 mg). Parțial ¹H RMN

6:7,17 (s, 1H); 7,15 (d, J=9 Hz, 1H); 6,97 (d, J=3 Hz, 1H); 6,92 (dd, J=9,3 Hz, 1H); 6,34 (d, J=3 Hz, 1H); 4,56 (brd, J=4 Hz, 1H); 4,40 (brd, J=14 Hz, 1H); 3,71 (s, 3H).

Exemplul 3617-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -3-t-butildimetilsililoxi-propil)indol-5il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-44660 azatriciclor/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă se prepară ca mai jos.

într-o soluție de tri/1-(3-t-butildimetilsililoxipropil)indol-5-il/bismutină (0,43 g, 0,4 mmol) în clorură de metilen (4 ml), la temperatura camerei, s-a adăugat acid peracetic (0,075 ml, 32% în acid acetic) urmată în 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil-/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4665 4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (350 mg, 0,44 mmol) și acetat de cupru (II) (30 mg). Amestecul de reacție a fost agitat timp de două zile. Reacția a fost apoi neutralizată cu bicarbonat de sodiu și amestecul a fost extras cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativ pe 4670 silicagel (3:1 hexan/acetonă) pentru a da 144 mg de compus din titlu.

Exemplul 37

17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/244'41-{3-t-hidroxipropil)indoL5-il)oxi-3''-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă se prepară în modul arătat 4675 mai jos.

într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244'41 -{3-t-butildimetilsililoxi)indol-5-il)oxi3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclor/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă (144 mg) în clorură de metilen (4 ml), la temperatura de reflux s-a adăugat o soluție de acid p-toluen sulfonic 4680 (20 mg) în acid acetic (4 ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 3 h, stins cu bicarbonat de sodiu saturat și apoi extras cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin TLC preparativ pe silicagel (2:1, hexan/acetonă) pentru a se obține 18 mg de compus din titlu. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) 6:7,22 (d, J=9 Hz, 1H); 7,18 (d, J=3 Hz, 4685 1 H); 7,1 (d, J=3 Hz, 1H); 6,89 (dd, J=3 Hz, și J=9 Hz 1H); 6,34 (d, J=3 Hz, 1H);

4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H); 2,00 (m, 2H).

Exemplul 38 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3-hidroxi-4-(1-t-butildimetilsililoxietilindol5-il)oxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti 1-11,28-dioxa-4azatriciclor/22.3.1 .CT^/octacos-IS-en^.S.IO. 16-tetraonă se obține prin procedeul 4690 mai jos.

La o soluție de tri/1 -{2-t-butildimetilsililoxietil]-indol-5-il/bismutină (250 mg, 0,24 mmol) în clorură de metilen (2 ml) la temperatura de reflux se adaugă acid peracetic

RO 114331 Bl

4695 (0,05 ml, 32% în acid acetic) urmată în 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3,4dihidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4823^101010/22.3.1.0^/0013005-18-6^2.3,10.16-tetraonă (200 mg, 0,25 mmol) și acetat de cupru (II) (20 mg). Amestecul de reacție a fost agitat timp de două zile. Reacția a fost stinsă cu bicarbonat de sodiu saturat și extrasă cu clorură de metil. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativ (3:1, hexan/acetonă) pentru a se obține 74 mg de compus din titlu.

Exemplul 39 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3-hidroxi-4-( 1 -hidroxietilindol-5il)oxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă se obține prin procedeul mai jos.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-{3-hidroxi-4-(1-butil-dimetilsililoxietilindol5-il/oxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8-en-2.3.10.16-tetraonă (74 mg)în clorură de metilen (2 ml) la temperatura de reflux s-a adăugat o soluție de acid p-toluen sulfonic (10 mg) în acid acetic (2 ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de trei h neutralizat cu bicarbonat de sodiu și apoi extras cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin TLC preparativ pe silicagel (2:1, hexan/cetonă) pentru a da 44,8 mg din compusul din titlu. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) δ:7,24 (d, J=9 Hz, 1H); 7,15 (d, J=3 Hz, 1H); 7,12 (d, J=3 Hz, 5H, 1H); 6,86 (dd, J=3 Hz, și J=9 Hz 1H); 6,39 (d, J=3,5 Hz, 1H); 4,20 (t, J=5 Hz, 2H).

Exemplul 40 Tri/1-2(t-butildimetilsililoxietil)indol-6-il/bismutină se obține urmărind etapele descrise mai jos.

Etapa A: 6-bromoindol. La o soluție de 4-bromo-2-nitrotoluen (4,3 mg, 200 mmol) în DMF (40 ml) s-a adăugat DMF dimetilacetal (7,15, 60 mmol) și pirolidină (1,4 g, 20 mmol). Soluția a fost încălzită la 110°C timp de 4 h și apoi răcită la temperatura de reflux și diluată cu etil eter. Amestecul a fost spălat de 3 ori cu apă, uscat cu sulfat de sodiu, filtrat și solventul evaporat. Reziduul a fost dizolvat în acid acetic apos 80% (125 ml) și încălzit la 75°C. S-a adăugat treptat praf de zinc (9,75 g, 150 mmol) timp de 20 minute. Amesteccul de reacție a fost încălzit la 85°C timp de 2 h și apoi răcit la -35°C și filtrat pentru a îndepărta zincul nereacționat. Filtratul a fost diluat cu etil eter, spălat de trei ori cu apă și apoi cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu apos. Soluția a fost uscată pe sulfat de sodiu, filtrată și concentrată în vid la cca 30 ml, apoi diluată cu hexani și filtrată. Filtratul a fost concentrat la un solid alb care a fost ditolvat în hexan, filtrat și concentrat pentru a se obține 1,65 g din compusul din titlu ca solid verde deschis.

Etapa B: 1-(2-t-butildimetilsililoxietil)-6-bromoindol.

La un mol de NaH (192 mg, 4,8 mmol, dispersie 60% ulei) în DMF (4 ml) s-a adăugat în picătură o soluție de 6-bromindol (0,85 g, 4,34 mmol) în DMF (4 ml). După agitare timp de 10 min la temperatura de reflux, s-a adăugat bromură de 2-tbutildimetilsililoxietil (1,15 g, 4,8 mmol, net) și amestecul a fost agitat timp de 1,5 h. Amestecul de reacție a fost porționat între apă de gheață și hexan. Substanțele organice au fost spplate cu apă de două ori, uscate cu sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid la un ulei închis la culoare.Produsul a fost izolat prin cromatografie rapidă pe coloană

4700

4705

4710

4715

4720

4725

4730

4735

RO 114331 Bl (silice, 4:1 hexani/acetonă) pentru a se obține 1,04 g din compusul din titlu. Etapa C: Tri-/1-(2-butildimetilsililoxietil)indol-6-il/bismutină.

La o soluție de 1-(2-t-butildimetilsililoxietil)-6-bromoindol (1,0 g, 2,81 mmol) în eter etilic (10 ml) la -78°C s-a adăugat t-butillitiu (3,4 ml, 5,8 mool, 1,7 M în pentan). După agitare timp de 10 minute, s-a adăugat o soluție de triclorură de bismut (285 mg, 0,9 mmol) în THF (3 ml). Amestecul de reacție a fost agitat încă 10 min la -78°C apoi este lăsat să se încălzească la temperatura de reflux peste noapte. Amestecul de reacție este porționat între apă de gheată și diclorură de metilen. Stratul organic a fost spălat cu apă, uscat cu sulfat de sodiu și concentrat la un ulei închis la culoare, prin cromatografiere pe coloană rapidă (silice, 4:1 hexan/acetonă) s-au obținut 630 mg din compusul din titlu sub formă de ulei închis la culoare (cca 60% pur) care a fost utilizat în continuare fără purificare ulterioară în exemplul 41.

Exemplul4117-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-butildimetilsililoxi-etilindol-6-il)oxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2.3.1O.16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

La o soluție de tri-/1-(2-t-butildimetilsililoxietil)indol-6-il/bismutină (0,60 g, 0,58 mmol) în clorură de metilen (5 ml) la temperatura camerei s-a adăugat acid peracetic (0,080 ml, 32% în acid acetic) urmată în 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa4-azatri-ciclo/22.3.1 .O^/octacos-IS-en^.S, 10,16-tetraonă (350 mg, 0,44 mmol) și Cu(0Ac)₂ (30 mg). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 20 h. Reacția a fost apoi neutralizată cu bicarbonat de sodiu saturat și amestecul extras cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativ pe gel de silice (3:1, hexan/acetonă) pentru a se obține 150 mg din compusul din titlu.

Exemplul 42 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -hidroxietilindol-6-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține așa cum se arată mai jos.

într-o soluție de 17-etiM,14-dihidroxi-12-/2^,-{4-{1-t-butil-dimetilsililoxietilindol-6-il]oxi3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatri-ciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2.3.10.16-tetraonă (150 mg) în diclorură de metilen (4 ml) la temperatura de reflux, s-a adăugat o soluție de acid p-toluen sulfonic (20 mg) în acid acetic (4 ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 2 h, stins cu o soluție saturată de bicarbinat de sodiu, apoi extras cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin TLC preparativ pe silicagel (2:1, hexan/acetonă) pentru a se obține 55 mg de compus din titlu. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) δ:7,47 (d, J=6 Hz, 1H); 7,03 (d, J=3 Hz, 1H); 6,94 (bs, 1H); 6,82 (dd, J=1,5 Hz, și J=6 Hz 1H); 6,41 (d, J=3 Hz, 1H); 4,20 (t, J=5 Hz, 2H); 3,93 (t, J=5 Hz, 2H); 3,50 (s, 3H).

Exemplul 43 Tri(1-metilindol-6-il)bismutină se obține prin procedeul de mai jos.

La o soluție de 1 -metil-6-bromoindol (760 mg, 3,6 mmol) în eter etilic (15 ml] la -78°C s-a adăugat t-butillitiu (4,4 ml, 7,5 mmol, 1,7 M în pentan). După 10 minute, s-a adăugat o soluție de triclorură de bismut BiCI₃ (375 mg, 1,2 mmol) în THF (4 ml) și baia de răcire a fost îndepărtată. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 4 h,

RO 114331 Bl apoi turnat în apă de gheață și extras cu clorură de metilen. Extractele au fost combinate, 4785 spălate din nou cu apă, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid la un ulei închis la culoare. Produsul a fost cristalizat din metanol pentru a se obține 290 mg de compus din titlu sub forma unui solid ars.

Exemplul4417-EtiM, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 -metilindol-6-il)oxi-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioxa-4- 4790 azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

La o soluție de tri/1-metilindol-6-il/bismutină (200 mg, 0,33 mmol) în clorură de metilen (2 ml), la temperatura camerei, s-a adăugat acid peracetic (0,070 ml, 32% în acid acetic) urmată în 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxi- 4795 ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴³/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (150 mg, 0,19 mmol] și cu Cu(0Ac]₂ (30 mg). Amestecul de reacție a fost agitat 4 zile. Reacția a fost apoi oprită cu NaHC0₃ saturat și amestecul extras cu CH₂CI₂. Extractele organice au fost combinate, uscate peste Na₂S0₄, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat 4soo prin TLC pregătitor pe silicagel (2:1 hexan/acetonă) pentru a obține 76 mg din compusul din titlu. RMN parțial ¹H (CDCI, 400 MHz] δ:7,44 (d, J=7 Hz, 1H); 6,91 (d, J=3 Hz, 1H); 6,91 (d, J=7 Hz, 1H); 6,88 (d, J=2 Hz, 1H); 6,81 (m, 1H); 6,37 (d, J=7, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,51 (s, 3H).

Exemplul4517-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -dibenzilfosfonoxi-etilindol-5-il)oxh3- 4 805 metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28<iioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(hidroxi-etilindol-5-il]oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatri- 481 o ciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă(2O2 mg, în amestec azeotrop cu toluen] în THF uscat s-a adăugat dibenzil fosfat (88,6 mg] urmat de trifenilfosfină (83,5 mg). Amestecul de reacție a fost răcit la 0°C, apoi s-a adăugat dietilazodicarboxilat (50 ml]. Amestecul de reacție a fost agitat la 0°C timp de 5 minute, s-a îndepărtat baia de răcire și s-a agitat la temperatura camerei 2 h. Amestecul de reacție brut a fost isis încărcat direct pe coloana de silicagel și purificat (etil acetat:hexan 2:3 + 1% MeOH) pentru a obține compusul din titlu (197 mg]. RMN parțial ¹H (CDCI₃] δ:7,29 (m, 6H]; 7,18 (m, 5H); 7,12 (d, J=9 Hz, 1H); 7,0 (d, J=4 Hz, 1H); 6,89 (dd, J=9,2 Hz, 1H); 6,36 (s, J=4 Hz, 1H]; 4,82 (m, 4H); 4,40 (brd, J=14 Hz, 1H); 4,20 (m, 4H).

Exemplul 4G Sare de monopotasiu de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1- 4820 fosfonoxietilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatri-ciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-dibenzil-fosfat-etilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatri- 4 82 5 ciclo/22.3.1.0⁴·⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă (197 mg] în metanol (3,2 ml] s-a adăugat bicarbonat de potasiu (16,3 mg] dizolvat în apă (200 ml). S-a adugat hidroxid de paladiu peste carbon, apoi s-a adăugat la amestecul de reacție hidrogen printr-un balon. După ce reacția a fost completă (10 min prin analiză TLC], s-a filtrat peste celită și s-a uscat cu metanol și o mică cantitate de apă. Solventul a fost îndepărtat în vid, 4830

RO 114331 Bl și materialul brut a fost purificat pe o coloană HP-2O pentru a obține compusul din titlu (69 mg). RMN parțial ¹H (CD_aOD) δ: 7,34 (d, J=9 Hz, 1H); 7,27 (d, J=4 Hz, 1H); 7,12 (d, J=2 Hz, 1H); 6,85 (dd, J=9 Hz, 2 Hz, 1H); 6,31 (d, J=4 Hz, 1H); 5,23 (m, 2H); 4,35 (m, 2H), 4,13 (m, 2H).

Exemplul 47 17-EtiH ,14-dihidroxh12-/2X4-(1-{N,N-dimetil-gliciloxi]etilindol-5-il]oxi3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4azatri-ciclo/22.3.1 .D’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține așa cum se arată mai jos.

La o soluție de 17-etil-1, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-hidroxi-etilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (26,6 mg) în clorură de metilen uscată (0,3 ml), s-a asăugat sare hidroclorură de N,N-dimetilglicină (5,8 mg], DMAP (3,4 mg) și EDC (8 mg), respectiv la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost agitat 4 h, apoi s-a diluat cu acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu și saramură. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de magneziu și solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (1:2 acetonă/hexan] pentru a obține 23 mg din compusul din titlu. RMN parțial ¹H (CDCI₃) δ: 7,21 (m, 2H); 7,04 (d, J=4 Hz, 1H); 6,91 (dd, J=9,2 Hz, 1H); 6,49 (d, J=4 Hz, 1H); 4,41 (m, 2H); 4,32 (m, 2H], 3,07 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).

Exemplul 48 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-succiniloxietilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴-⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă se obține prin procedeul descris mai jos.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-hidroxi-etilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (109 mg) în clorură de metilen uscată s-a adăugat anhidridă succinică (11,5 mg) și trietilamină (19 ml). S-a adăugat amestecului de reacție DMAP (7 mg) și a urmat reacția la TLC. După 1,5 h, amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil și s-a ajustat pH-ul la valoarea 4 cu HCI 1N. S-a turnat în pâlnia de separare și straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil și straturile organice combinate au fost spălate cu saramură. S-a uscat peste sulfat de magneziu și produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (3% metanol/CH₂CI₂] pentru a obține 66 mg din compusul din titlu. RMN parțial ¹H (CDCIJ δ: 7,19 (m, 2H); 7,04 (d, J=4 Hz, 1H); 6,91 (dd, J=9,2 Hz, 1H); 6,39 (d, J=4 Hz, 1H); 4,32 (m, 4H], 2,49 (brs, 4H).

Exemplul 49 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-metil-3-fenilindol-5-il]oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2.3.10.16-tetraonă se obține prin etapele de reacție de mai jos.

Etapa A: 5-bromo-3-fenilizatin

La un amestec sub agitare de 5-bromoizatin (5 g, 22,1 mmol, 1 echiv] în THF uscat (150 ml] s-a adăugat bromură de fenilmagneziu (14,7 ml, 44,2 mmol, 2 echiv, 3 M soluție în dietileter], (Adiția reactantului Grignard a fost inițiată la -78°C. Amestecul de reacție a devenit prea vâscos pentru agitare după adăugarea a aproximativ 5 ml din reactantul Grignard. Baia de răcire a fost îndepărtată și reactivul Grignard rămas a fost adăugat repede sub formă de picături). Amestecul de reacție a fost agitat peste

RO 114331 Bl

4880 noapte. Analiza prin TLC a arătat o mică cantitate de materie primă nereacționată. S-a adăugat o cantitate suplimentară de reactiv Grignard de 1,5 ml și amestecul de reacție a fost agitat încă 6 h. Amestecul de reacție a fost turnat în pâlnia de separare conținând soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și s-a extras de 4 ori cu dietil eter. Extractele organice au fost combinate, uscate peste MgS0₄ anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost folosit fără o purificare ulterioară.

Etapa B: 5-bromo-3-fenilindol

La o soluție,, sub agitare, de 5-bromo-3-fenilizatin (6,39 g, 21 mmol, 1 echiv) în THF uscat (50 ml) la CTC, s-a adăugat hidrură de litiu și aluminiu (2,0 g, 52,5 mmol, 2,5 echiv) în porții timp de 1,5 h. Baia de răcire a fost îndepărtată și amestecul a fost lăsat sub agitare peste noapte. Amestecul a fost răcit la 0°C și reacția a fost oprită cu atenție, cu o soluție apoasă de HCI 1N. Amestecul a fost filtrat prin celită și cetită a fost spălată cu THF. Filtratul a fost concentrat în vid, dizolvat în EtOAc și spălat cu apă. Stratul organic a fost uscat peste MgS0₄ anhidru, filtrat și concentrat în vid.

Etapa C: 5-bromo-1-metil-3-fenilindol

La o soluție sub agitare de 5-bromo-3-fenilindol (24, g, 8,78 mmol, 1 echiv) în dimetilformamidă (20 ml) s-a adăugat NaH (422 mg dintr-o suspensie 60% în ulei, 10,54 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat 15 minute. S-a asăugat cu o seringă iodură de metil (0,6 ml, 9,66 mmol, 1,1, echiv) și amestecul de reacție a fost agitat 3 h. Reacția a fost oprită cu apă și extrasă de 4 ori cu EtOAc. Extractele organice au fost combinate, uscate peste MgS0₄ anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie de coloană rapidă (2:1 hexan/acetonă), obținându-se 1,63 g de 5-bromo-1metil-3-fenilindol.

Etapa D: Tri-(1-metil-3-fenilindol-5-il)bismutină

La o soluție sub agitare de 5-bromo-1-metil-3-fenilindol (1,63 g, 5,7 mmol, 1 echiv) în EtgO (35 ml) la -78°Cîn atmosferă de azot, s-a adăugat t-BuLi (6,7 ml dintr-o soluție 1,7 M în hexan, 11,4 mmol, 2 echiv) sub formă de picături cu o seringă. Amestecul a fost agitat 10 min la -78C. în această soluție, s-a adăugat o soluție de BiCI₃ (540 mg, 1,71 mmol, 0,3 echiv) în THF (7 ml), rapid, sub formă de picături. Amestecul a fost agitat 10 min la -78°C și baia de răcire a fost îndepărtată, permițându-se amestecului să se încălzească la temperatura camerei. După 3 h, amestecul a fost turnat într-o pâlnie de separare conținând apă și a fost extras 4x cu CH₂CI₂. Extractele organice au fost combinate, uscate peste Na₂S0₄ anhidru, filtrate și concentrate în vid. Reziduul a fost triturat cu EtgO și partea solidă colectată și spălară cu EtgO, obținându-se 710 mg de tri(1-metil-3-fenilindol-5-il)bismutină.

Etapa E: 17-Eti I-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -metil-3-fenil-indol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

într-o soluție agitată de tri(1-metil-3-fenilindol-5-il) bismutină (645 mg, 0,78 mmol, 1,2 eq) în clorură de metilen (10 ml) și THF (3 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,514 ml, dintr-o soluție 32% în acid acetic diluat, 0,858 mmol, 1,3 eq). Amestecul a fost agitat 5 min și s-a adăugat 17-eti 1-1,14-dihidroxi-12-/2’-{4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1, 28-dioxa-4-azatriciclo/22. 3.1 .CT'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (514 mg, 0,56 mmol, 1,1 eq). S-a adăugat Cu(OAc)₂ (12 mg, 0,065 mmol, 0,1 eq). Vasul a fost închis și amestecul agitat. După 48 de h, reacția a fost neutralizată cu bicarbonat de sodiu în soluție apoasă

4885

4890

4895

4900

4905

4910

4915

4920

RO 114331 Bl saturată și extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă în coloană pe silicagel (2:1 hexani/acetonă) și din nou (3,5% alcool metilic/clorură de metilen), rezultând 78 mg 17-etiH, 14-dihidroxh12-/2'-(4-( 1 -metil3-fenil-indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatri-ciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,1 Btetraonă. MASS (FAB) 1003 (M+Li); 996 (M⁺). Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz) δ: 7,59 (d, J=7Hz, 2H); 7,50 (m, 1H); 7,41 (t, J=7 Hz, 2H); 7,25-7,15 (m, 3H); 6,99 (dd, J=9 Hz, J=2 Hzm 4,57 (d, J=6 Hz, 1H); 4,39 (bd, J=13 Hz, 1H); 3,78 (s, 3H).

Exemplul 50 17EtiM ,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-metil-3-(2-hidroxietil]indol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiM 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține urmând etapele de mai jos.

Etapa A: 5-Bromo-3-hidroxietilindol.

într-o soluție agitată de acid-5-bromoindol-3-acetic (1,9 g, 7,48 mmol, 1 eq) în THF uscat (17 ml) la 0°C s-a adăugat hidrură de litiu și aluminiu (570 mg, 14,96 mmol, 2 eq), în porții pe o perioadă de 30 minute. Amestecul de reacție a coagulat. S-a adăugat THF (20 ml) și baia de răcire a fost îndepărtată. Amestecul a fost agitat viguros. A fost agitat peste noapte. Amestecul a fost stins cu HCI apos 1N și apoi acidulat cu HCI apos 2N. Amestecul a fost filtrat prin celită și celita a fost spălată cu THF. Filtratul a fost concentrat în vid, dizolvat în EtOAc, spălat cu apă. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru, filtat și concentrat în vid. Analiza TLC a reziduului a arătat că există materie primă nereacționată. Reziduul a fost dizolvat în EtgO și extras cu NaOH apos O,25N. Stratul organic a fost uscta pe sulfat de magneziu anhidru, filtrat și concentrat în vid rezultând 1,16 g 5-bromo-3-hidroxietilindol.

Etapa B: 5-Brom-3-(2-t-butildimetilsililoxi)etil-indol.

într-o soluție agitată de 5-brom-3-hidroxietilindol (1,16 g, 4,83 mmol, 1 eq) în clorură de metilen (12 ml), s-a adăugat trietilamină (1,0 ml, 7,25 mmol, 1,5 eq) urmată de adăugarea de t-butildimetilclorosilan (875 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq] și dimetilamino-piridină (cantitate catalitică). Amestecul a fost agitat peste noapte, turnat într-o pâlnie separatoare conținând apă și extras de patru ori clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid, obținându-se 1,66 g de 5-bromo-3-(2-t-butildimetilsililoxi)etilindol.

Etapa C: 5-Bromo-1-metil-3-(2-t-butildimetilsililoxi)etilindol.

într-o soluție agitată de 5-bromo-3-(2-t-butildimetil-sililoxi)etilindol (1,66 g, 4,66 mmol, 1 eq) în DMF (15 ml], a fost a fost adăugat NaH (225 mg dintr-o dispersie 60% în ulei, 5,6 mmol, 1,2 eq). După 15 minute, s-a adăugat iodometan (O,32D ml, 5,1 mmol, 1,1 eq). Amestecul a fost agitat timp de 4 h și apoi trunat într-o pâlnie separatoare conținând apă și extras de 2 ori cu EtOAc. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru, filtrate și concentrate în vid pentru a se obține 1,49 de 5-bromo-1 -metil-3-(2-t-butildimetilsililoxi]etilindol.

Etapa D: Tri(1 -metil-3-(2-t-butilsimetilsililoxi)etilindol-5-il)bismutină.

într-o soluție agitată de 5-bromo-1-metil-3-(2-t-butildimetil-sililoxi)etilindol (1,49 g, 4,03 mmol, 1 eq) în EtgO (15 ml) la -78°Cîn atmosferă de azot, s-a adăugat t-butillitiu (4,8 ml dintr-o soluție 1,7 M în pentani, 8,06 mmol, 2 eq) cu picătura, prin seringă.

Amestecul a fost agitat 10 min la -78°C și apoi s-a adăugat o soluție de triclorură de

RO 114331 Bl bismut (381 mg, 1,21 mmol, 0,3 eq) în THF (5 ml], rapid cu picătura prin seringă. Amestecul a fost agitat timp de 7 min la -78°C sub azot. Baia de răcire a fost îndepărtată 4970 și amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatuta camerei. După 1 oră, amestecul a fost turnat într-o pâlnie separatoare conținând apă și extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru și concentrate în vid obținându-se 554 mg de produs brut. Analiza ¹H RMN a reziduului indică un amestec de aproximativ 2:1 bismutină față de îndoi redus. S-a utiliza amestecut 4975 brut în reacția următoare.

EtapaE: 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -metil-3-(2-t-butilmetilsililoxietil)indd-5-il)oxi3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

într-o soluție de tri( 1 -metil-3-(2-t-butildimetilsililoxi) etilindol-5-il]bismutină (554 4980 mg brut în clorură de metilen (10 ml) și THF (3 ml), s-a adăugat acid peracetic (0,12 ml dintr-o soluție 32% în acid acetic diluat, 0,571 ml). La acest amestec s-a adăugat 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (374 mg, 0,439 mmol) urmată de adăugare de Cu(0Ac)₂ (24 mg, 0,13 mmol). 4985 Amestecul de reacție a fost lăsat sub agitare peste noapte. Apoi a fost turnat într-o pâlnie separatoare conținând bicarbonat de sodiu apos saturat și extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin cromatofrafie rapidă prin coloană pe silicagel (2:1 hexani/acetonă] rezultând 200 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi- 4990 12-/2'-{4-( 1 -metil-3-(2-t-butilmetilsililoxietil)indol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă sub formă de ulei brun.

Etapa F: 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-metil-3-(2-hidroxietil)indol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatri- 4995 ciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă într-o soluție agitată de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-metil-3-(2-t-butildimetilsililoxietil]indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (200 mg) în clorură de metilen (6 ml] și acid acetic (6 ml), s-a adăugat acid p-toluensulfonic 5000 monohidrat (30 mg). Amestecul de reacție a fost lăsat să se agite 3 h. Reacția a fost neutralizată cu bicarbonat apos de sodiu saturat și extrasă de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin TLC preparativ pe silicagel (1:1 hexan/acetonă) și din nou (7% acid acetic/clorură de metilen) rezultând 75 mg de 5005 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-metil-3-(2-hidroxietil)indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'm etil vi nil/-2 3,2 5-di metoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă. MASS/FAB) 972 (M+Li). Parțial ¹H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,17-7,13 (m, 2H); 6,94 (dd, J=9 Hz, J=2 Hz, 1H);

6,88 (s, 1H); 4,58 (d, J=6 Hz, 1H); 4,39 (bd, J=13 Hz, 1H); 3,84 (t, J=6 Hz, 2H); 5010

3,70 (s, 3H); 2,94 (t, J=7 hz, 2H).

Exemplul 51 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1,3-dimetilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul

RO 114331 Bl de mai jos, cu următoarele etape.

Etapa A: 5-Bromo-3-metilindol. într-un amestec agitat de 5-bromoizatină (5 g, 22,1 mmol, 1 eq) în THF uscat (150 ml], s-a adăugat bromură de metilmagneziu (32 ml într-o soluție 1,4 M în toluen, 44,2 mmol, 2 eq] cu picătura prin seringă. După 45 minute, analiza TLC a arătat o cantitate mică de bromoizatină nereacționată. S-au adăugat 3,2 ml soluție de bromură de metilmagneziu. S-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacție a fost răcit la O°C. S-a adpugat hidrură de litiu și aluminiu (1,26 g, 33,15 mmol, 1 eq] în porțiuni și s-a agitat 30 min la O°C. S-a îndepărtat apoi baia de răcire și s-a agitat peste noapte. Amestecul a fost răcit la O°C și reacția a fost întreruptă cu grijă cu HCI 1N. S-a acidulat cu HCI 2N apos. S-a îndepărtat baia de răcire și s-a agitat timp de 3 h. Sa filtrat apoi amestecul prin celită, sa spălat celita cu THF. Filtratul s-a concentrat în vid.Reziduul diluat cu apă s-a extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Reziduul s-a încărcat pe un tampon de silicagel într-un filtru fritat și a fost eluat cu 4/1 hexani/acetonă. Fracțiile colectate conținând produsul dorit și concentrate în vid au dat 2,85 g de 5-bromo-3-metilindol.

Etapa B: 5-Bromo-1,3-dimetilindol. într-o soluție, sub agitare de 5-bromo-3-metilindol (2,85 g, 13,6 mmol, 1 eq) în DMF (35 ml) s-a adăugat NaH (651 mg, dintr-o dispersie 60%în ulei, 16,28 mmol, 1,2 eq). Amestecul a fost agitat 15 minute. La acest amestec s-a adăugat iodometan (0,930 ml, 14,93 mmol, 1,1 eq). Amestecul a fost agitat 2 h. DMF s-a îndepărtat în vid. Reziduul a fost diluat cu apă și extras de patru ori cu EbO. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru, filtrate și concentrate în vid dând 3,04 g 5-bromo-1,3-dimetilindol sub forma unui lichid roșiatic.

Etapa C: Tri( 1,3-dimetilindol-5-il)bismutină. într-o soluție agitată de 5-bromo-1,3dimetilindol (3,04 g, 13,5 mmol, 1 eq) în Et^O (50 ml) la -78°C sub azot, s-a adăugat t-butillitiu (16 ml, dintr-o soluție 1,7 M în hexani, 27,2 mmol, 2 eq) cu picătura prin seringă. Amestecul a fost agitat 10 min la -78°C. La reacție s-a adăugat o soluție de BiCI₃ (,28 g, 4,07 mmol, 0,3 eq)în THF (17 ml) rapid cu picătura prin seringă. Amestecul a fost agitat 5 min la -78°C. Baia de răcire a fost îndepărtată și amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost turnat într-o pâlnie separatoare conținând apă de gheață și extras de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Reziduul a fosttriturat cu Et/Z). Solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Filtratul a fost concentrat în vid, rezultând 1,28 g ulei brun. Analiza ¹H RMN a reziduului indică faptul că materialul este un amestec de aproximativ 1:2 tri( 1,3-dimetilindol-5il)bismutina:dimetilindol. Amestecul obținut a fost utilizat în etapa D următoare.

Etapa D: 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1,3-dimetilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil]1 ’-metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,1O,16-tetraonă. într-o soluție agitată de tri( 1,3-dimetil-indol-5-il)bismutină (aproximativ 420 mg de 1,28 g de material conținând o treime bismutină, 0,7 mmol, 1,2 eq)în clorură de metilen (12 ml) și THF (4 ml], s-a adăugat acid peracetic (0,193 ml dintr-o soluție 32% în acid acetic, 0,916 mmol, 1,3 eq). La acest amestec, s-a adăugat 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-metoxicicloh exil ]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (464 mg, 0,59 mmol, 1 eq) urmată de adăugarea de Cu(0Ac)₂ (30 mg, 0,176 mmol, 0,3 eq). Amestecul a

RO 114331 Bl fost agitat 4 zile. Reacția a fost întreruptă cu bicarbonat de sodiu apos saturat și extrasă de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (2:1 hexani/acetonă) și din nou (3,5% acid acetic/clorură de metilen) urmată de TLC preparativ (eluat cu 4:1 hexani/acetonă de patru ori), rezultând 5065 117 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1,3-dimetil-indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te trame ti 1-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă. MASS (FAB) 934 (M+). Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz) δ: 7,14-7,10 (m, 2H); 6,91 (dd, J=9 Hz, 1H); 6,76 (s, 1H); 4,57 (d, J=6 Hz, 1H); 4,39 (bd, J=13 Hz, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,24 (s, 3H). sovo

Exemplul 52 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -benzilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

într-o soluție agitată de tri(1-benzilindol-5-il)bismutină (1,28 g, 1,54 mmol, 1,2 5075 eq) în clorură de metilen (9 ml] și THF (3 ml) s-a adăugat acid peracetic (0,357 ml dintr-o soluție 32% în acid acetic diluat, 1,69 mmol, 1,3 eq). La acest amestec, s-a adăugat 17-etil-T , 14-dihidroxi-12-/2'-(3,4-dihidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28<lioxa/-azatri-ciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (1 g, 1,2 mmol, 1 eq) urmată de adăugarea de Cu(OAc)₂ (23 mg). Amestecul 5080 a fost agitat timp de 2 zile. Reacția a fost întreruptă cu bicarbonat de sodiu apos și extrasă de patru ori cu clorură de metilen. Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (2:1 hexani/acetonă) și din nou (3,5% acid acetic/clorură de metilen) și din nou (2:1 hexani/acetonă) rezultând 253 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1- 5085 benzilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatri-ciclo/22.3.1 .C/Voctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă. MASS/FAB) 990 (M+Li). Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz) δ: 7,30-7,05 (m, 8H); 6,82 (dd, J=2 Hz, H=8 Hz, 1H); 6,43 (d, J=3 Hz, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,58 (d, J=6 Hz, 1H); 4,40 (bd, J=13 Hz, 1H). 5090

Exemplul 53 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-1-(3-hidroxipropil)indol-6-il]oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^^/octacos-IS-en-S.S, 10,16-tetraonă se obține prin următoarele etape.

Etapa A: Bromură de 2-t-butildimetilsililoxietil. într-o soluție de 2-brometanol (50 mg, 0,40 mmol) în clorură de metilen 50 ml) s-a adăugat t-butilmetilclorosilan (63,4 5095 g, 0,42 mmol], trietilamină (45,4 g, 0,45 mmol] și dimetilaminopiridină (0,5 g). După agitare peste noapte, amestecul de reacție a fost spălat de trei ori cu apă. Fracția organică a fost uscată pe sulfat de sodiu, filtrată și concentrată în vid pentru a rezulta 85 g din compusul din titlu sub forma unui lichid galben descris. ¹H RMN (CDCI₃) δ:3,85 (t, 2H);

3,36 (t, 2H); 0,86 (s, 9H); 0,05 (s, 6H). 5100

Etapa B: 1-(2-butildimetilsililoxietil)-5-bromoindol într-un șlam de hidrură de sodiu (12 g, 0,3 mmol, dispersie 60% în ulei în DMF (200 ml), s-a adăugat sub formă de picături o soluție de 5-bromoindol (50 g, 0,255 mmol) în DMF (300 ml).După agitare timp de 15 minute, s-a adăugat sub formă de picături bromură de 2-t-butildimetilsililoxietil (60 g, 0,255 mmol, net) și amestecul de 5105 reacție a fost agitat 1 h. Amestecul de reacție a fost înpărțit între apă de gheață și

RO 114331 Bl etil eter. Fracția organică a fost spălată cu apă, uscată peste Na₂S0₄, filtrată și concentrată în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie de coloană (silice, 3:1 hexan/acetonă) pentru a obține 68,6 g din compusul din titlu sub forma unui ulei galben. RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,72 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 3H); 6,4 (d, 1H); 4,18 (t, 2H); 3,86 (t, 2H); 0,8 (s, 9H); 0,18 (s, 6H).

EtapaC: 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-{3-t-butil-dimetilsililoxipropil)indol-6-il)oxi3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

La o soluție de tri(1-(3-t-butildimetilsililoxipropil)indol-6-il)bismutină (0,917 mg, brut) în CH₂CI₂ (7 ml) la temperatura camerei, s-a adăugat acid peracetic (0,10 ml, 32% în acid acetic), urmat după 15 min de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3metoxi-ciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatnciclo/22.3.1.O^/octacos-IB-en^, 3,10,16-tetraonă (500 mg, 0,63 mmol) și Cu(0Ac)₂ (50 mg). Amestecul de reacție a fost agitat 2 zile. Reacția a fost oprită cu NaHC0₃ saturat și amestecul extras cu CH₂CI₂. Extractele organice au fost combinate, uscate peste Na₂S0₄, filtrate, și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC pregătitor pe silicagel (3:1 hexan/acetonă) pentru a obține 318 mg din compusul din titlu.

Etapa D: 7-EtiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(44iidroxipropil]indol-6-il]oxi-3-metoxiciclohexil)1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetram etil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etiH,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-{3-t-butildimetilsililoxipropil)indol-6il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^T azatri-ciclo/22.3.1 .O^/octacos-IS-en-B.S, 10,16-tetraonă (318 mg)în CH₂CI₂ (5 ml) la temperatura de reflux, s-a adăugat o soluție de acid p-toluen sulfonic (25 mg] în CH₃0H (5 ml). Amestecul de reacție a fpst agitat 3 h, oprit din reacție cu NaHC0₃ saturat, apoi extras cu CH₂CI₂. Extractele au fost combinate, uscate cu Na₂S0₄, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin TLC pregătitor pe silicagel (2:1 hexan/acetonă) pentru a se obține 190 mg din compusul din tilu.

Parțial Ή RMN (CDCI₃, 200 Hz) δ: 7,43 (d, J=9 Hz, 1H); 7,02 (d, J=2 Hz, 1H); 6,98 (d, J=3 Hz, 1H); 6,78 (dd, J=2 Hz și J= 9 Hz, 1H); 6,38 (d, J=3 Hz, 1H); 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H); 2,00 (m, 2H).

Exemplul 54 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-((2-(3'-dimetil-aminopropioniloxi]etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatri-ciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție agitată de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-hidroxietil]indol-5'il]oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4azatri-ciclo/22.3.1 .O^Voctacos-IS-en^.S, 10,16-tetraonă (200 mg, 0,210 mmol, 1 eq) în clorură de metilen (2 ml], sub azot, s-a adăugat 3-N,N-dietilamino-propionic acid hidroclorură (57 mg, 0,315 mmol, 1,5 eq), dimetilaminopiridină (26 mg, 0,210 mmol, 1 eq) și EDC (60 mg, 0,315 mmol, 1,5 eq). Reacția a fost agitată rimp de 1 oră. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu HCI apos 1N, saturat cu carbonat acid de sodiu și apoi saramură. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru, filtrat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin cormatografie rapidă pe coloană

RO 114331 Bl (3:2 hexani/acetonă) pentru a se obține 194 mg 17-etiH, 14-dihidroxi-1 2-/2'-(4-{2-(3'dietilminopropi.oniloxi]etil]indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă. MASS (FAB) 1079 (M⁺ +1). 5155

Exemplul 55 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(3.....-dimetil-aminopropioniloxi)etil)indol-5^,-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .CWVoctacos-IB-en^,3,10,16-tetraonă se prepară în același mod ca în exemplul 54 utilizând acid 3-N,N-dimetil-aminopropionoc.

Exemplul5617-EtiH, 14dihidroxi-12-/2'-(4-((2-{3’-aminopropioniloxi)etil)indoF5'- 516 o il]oxi-3<netoxiciclohexilȚT-metiMnil/-23,25<lirnetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,2EFdioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară în același mod ca în exemplul 54 folosind acid 3-aminopropionic sub formă adecvată protejată, urmată de deprotejarea grupei amino.

Exemplul 57 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(3.....-benzoiloxi-carbonil-2.....- 5165 benzoiloxicarbonilaminopropioniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul descris mai jos.

într-o soluție agitată de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(T-{2''-hidroxietil]indol-5'il)oxi-3-metoxiciclohexil>T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiM 1,28-dioxa^5i70 azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (500 mg, 0,526 mmol, 1 eq) în clorură de metilen (5 ml) sub azot, s-a adăugat acid N-Cbz-aspatic -β-benzil ester (225 mg, 0,63 mmol, 1,2 eq), dimetilaminopiridină (64 mg, 0,526 mmol, 1 eq) și EDC (120 mg, 0,631 mmol, 1,2 eq). Reacția a fost agitată timp de 2 h. Analiza TLC a indicat o reacție completă. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil spălat cu HCI apos 5175 1N, bicarbonat apos de sodiu saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu uscat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin comatografie rapidă pe coloană (70:30 hexani/acetonă) pentru a se obține 687 mg de 17-etiH, 14-dihidroxF12/2'-(4-{(2-(3.....-benziloxicarbonil-2'-benziloxicarbonilaminopropioniloxi)etil]indol-5^,-il]oxi-3metoxiciclohexil)-r-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4- siso azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

Exemplul 5817-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-((2-(aspartil-oxi]etil)indol-5^,-il]oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona se obține prin procedeul descris mai jos. 5185 într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{(2-(3.....-benzoiloxicarbonil-2.....benziloxicarbonilamino-propioniloxi]etil]indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en2,3,10,16-tetraonă (125 mg, 0,093 mmol, 1 echiv.) în metanol (2 ml), s-a adăugat hidroxid de paladiu pe carbon (25 mg). Vasul a fost încărcat cu hidrogen și s-a amestecat 5190 30 minute. Produsul de reacție a fost filtrat printr-o membrană 0,45 pm PTFE și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie în coloană cu trecere rapidă (100:10:5:0,5/ CHCI₃:MeOH:acid formic:Η_Ξ0) pentru a obține 95 mg de 17-etil1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(aspartiloxi]etil]indol-5'-il]oxi-3''-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/RO 114331 Bl

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8en-2,3,1O,16-tetraona. Masa (FAB) 1067 (M⁺).

Exemplul 5917-EtiH, 14<lihidroxi-12-/2'-{4-{(2-{1 '-imidazolilcarboniloxijetiljindol· 5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul descris mai jos.

într-o soluție agitată de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 'T2-hidroxi)etil)indol-5'il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (1,5 g, 1,58 mmol, 1 echiv.) în CH₂CI₂ (15 ml) sub azot, s-a adăugat carbonil diimidazol (256 mg, 1,58 mmol, 1 echiv.). După 45 minute, amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil spălat cu soluție apoasă 1 N de HCI și apoi cu saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgS0₄anhidru, filtrat și concentrat în vid. Reziduul a fost folosit fără o altă purificare.

Exemplul 60 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(1.....-piperazino-carboniloxi)etil] indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul descris mai jos.

într-o soluție agitată de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(1'-imidazolilcarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (1OO mg, 0,096 mmol, 1 echiv.) în THF (1 ml) la temperatura camerei, sub azot, a fost adăugată piperazină (82 mg, 0,956 mmol, 10 echiv.). Amestecul a fost agitat timp de 2 h la temperatura camerei, păstrat peste noapte în congelator și apoi amestecat încă 6 h la temperatura camerei. Produsul de reacție a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu HCI 1N, cu NaHC0₃ și apoi saturat cu saramură. Produsul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu trecere rapidă pe silicagel (5% metanol/CH₂CI₂ și apoi 5% metanol/CH₂CI₂ plus 1% NFțOH), pentru a obține 74 mg. Masa (FAB) 1064 (M⁺ + 1).

Exemplul 61 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 '-(2-(2'-hidroxi) etilaminocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul de mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-(T-(2-(1.....imidazolilcarboniloxi]etil)indol-5'-il) oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (100 mg, 0,096 mmol, 1 echiv.) în THF (1 ml) la temperatura camerei, sub azot, a fost adăugată etanilamină (29 pl, 0,478 mmol, 5 echiv.). Produsul de reacție a fost amestecat 30 min la temeperatura camerei. Produsul de reacție a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu HCI 1N, NaHC0₃ saturat și saramură. Produsul a fost purificat prin cromatografiere pe coloană rapidă pe silicagel (45/65 acetonă/hexan) pentru a obține 50 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-(2.....-hidroxij-etiaminolcarbonil- oxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă. Masa (FAB) 1061 (M⁺ + 1).

Exemplul 6217-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-izopropilaminocarboniloxi) etil]indol-5'-il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23_l25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametilRO 114331 Bl

11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .Cț’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul de mai jos. 5245 într-o soluție, sub agitare, de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1^,-(2-(1.....imidazolilcarboniloxi]etil)indol-5'-il) oxt-3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametiH 1,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .CT^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (116 mg, 0,111 mmol, 1 echiv) în THF (1 ml), la temperatura camerei sub azot, s-a adăugat izopropilamină (48 pl, 0,55 mmol, 5 echiv). Produsul de reacție a 5250 fost amestecat peste noapte. Produsul a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu HCI 1N și saramură. El a fost purificat prin cromatografie de coloană cu trecere rapidă pe silicagel (2:3 acetonă/hexan) pentru a obține 50 mg 17-etil-1, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2(izopropiamino-carboniloxi)etil)indol-5^,-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametiM 1,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16- 5255 tetraonă. Masa (FAB) 1043 (M⁺ + Li).

Exemplul G3 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-{2-(r-piridino carboniloxi) etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metil-vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul de mai jos. 5260 într-o soluție, sub agitare, de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4^,,-(1'-(2-(1.....imidazolilcarboniloxi)etil)indol-5'-il) oxi-3-metoxiciclohexil)-1'-metil-vinil/-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametiH 1,28-dioxa4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (150 mg, 0,143 mmol, 1 echiv) în THF (1 ml) la temperatura camerei, sub azot, s-a adăugat piperidină (42 μΙ, 0,717 mmol, 5 echiv.). Produsul de reacție a fost 5265 amestecat 1 oră, diluat cu acetat de etil, spălat cu HCI 1N și saramură. Produsul a fost purificat prin cromatografie de coloană cu trecere rapidă pe silicagel (4:1 hexan/acetonă) pentru a da 115 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-(Tpiperidinocarbonil-oxi]etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metil-vinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-5270 tetraonă. Masa (FAB) 1062 (M⁺)·

Exemplul 64 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-(T-(2-(1.....-morfilinocarboniloxi] etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă.

într-o soluție sub agitare de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4 -(1'-(2-(1.....- 5275 imidazolilcarboniloxi]etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^Faza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l Ben-2,3,10,16tetraonă (100 mg, 0,096 mmol, 1 echiv) în THF (1 ml) la temperatura camerei, sub azot, s-a adăugat morfilină (42 μΙ, 0,478 mmol, 5 echiv). Produsul de reacție a fost amestecat 4 h, s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu HCI 1H, soluție apoasă de NaHC0₃ 528o și saramură. Produsul a fost purificat prin TLC pregătitor pe silicagel (4% Me0H/CH₂CI₂] pentru a obține 85 mg produs. Compusul a fost în continuare purificat prin TLC pregătitor pe silicagel (4% MeOH/CH₂CL·,) pentru a da 67 mg de 17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T(2-(1.....-morfilinocarboniloxi)etil)indol-5^,-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l8-en- 5285

2,3,10,16-tetraonă. Masa (FAB) 1064 (M⁺).

Exemplul 65 17-Eti 1-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 '-(2-(difenilaminocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metil-vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă.

RO 114331 Bl într-o soluție, sub agitare, de 17-etiH,14-dihidroxM2-/2/4/1 /2-hidroxietil)indoL 5'-il)oxi-3-metoxi-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1.0’Voctacos-IS-en/’.S, 10,16-tetraonă (1OO mg, 0,105 mmol, 1 echiv.) în CH₂CI₂ (1 ml) sub azot, s-a adăugat clorură de difenilcarbamil (29 mg, 0,13 mmol, 1,2 echiv), trietilamină (22 pl, 0,16 mmol, 1,5 echiv] și dimetilamonopiridină (3 mg, 0,021 mmol, 0,2 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte. S-a adăugat mai multă clorură de difenilcarbamil (15 mg) și trietilamină (11 pl). După 3 h, amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de HCI 1N, apă și apoi saramură. Stratul organic a fost uscat peste MgS0₄ anhidru, filtrat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin TLC pregătitor (3% MeQH/CH/// pentru a obține 50 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'/4/1/2/difenilaminocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .C^^/octacos-IS-en^,3,10,16-tetraonă. Masa (FAB) 1064 (M⁺).

Exemplul 66 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'/4-(T-(2'^,/difenil-aminocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-r-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1 .C/Voctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul de mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de 17-etil-1,14dihidroxi-12-/2/4/1 /2'/iidroxietil)indol5'-il)oxi-3-metoxi-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28dioxa-4-aza-triciclo/22.3.1.O⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,1O,16-tetraonă (100 mg, 0,105 mmol, 1 echiv) în CH₂Ck (1 ml), în atmosferă de azot, s-a adăugat clorură de dietilcarbamil (16 μΙ, 0,131 mmol, 1,2 echiv), trietilamină (22 μΙ, 1,5 echiv) și dimetilaminopiridină (13 mg, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte. Amestecul a fost încălzit și menținut la reflux 4 zile, a fost apoi răcit, diluat cu acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de HC11N și apoi cu saramură. Stratul organic a fost uscat peste MgSO₄ anhidru, filtrat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin TLC pregătitor (3% MeCH/CH_aCL·,) pentru a obține 16 mg de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-(difenilaminocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă. Masa (FAB) 1057 (M⁺ + Li).

Exemplul 67 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2/4/T/2-metansulfonioxietil)indol-5^,il)oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metifvinil/-23,25-dimetoxM3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-aza-triciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

într-o soluție, sub agitare, de 17-etiH , 14-dihidroxi-12-/2/4/1 /2-hidroxietil)indol5'-il)oxi-3-metoxi-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .C/Voctacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (500 mg, 0,526 mmol, 1 echiv) în CH₂C(₂ ( 20 ml) în atmosferă de azot la 0°C, s-a adăugat trietilamină (147 μΙ, 1,053 mmol, 2 echiv.), urmată de clorură de sulfonil (54 μΙ, 0,579 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost agitat 10 min și baia de răcire a fost îndepărtată. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei 3 h, apoi a fost menținut în congelator peste noapte. Solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost folosit fără purificare ulterioară.

Exemplul 68 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'/4/T/2-azidoetil) indol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul de mai jos.

RO 114331 Bl într-o soluție, sub agitare, de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1'(2metansulfoniloxietil) indol-5'-il)oxi-3-metoxi-ciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (0,526 mmol, 1 echiv) în DMF (10 ml) sub azot, s-a adăugat azidă de sodiu (171 mg, 2,63 mmol, 5 echiv). Amestecul a fost încălzit la 60°C 2 h. Solventul a fost 5340 îndepărtat în vid. Reziduul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu saramură. Stratul apos a fost extras de 3 ori cu acetat de etil. Extractele organice au fost uscate peste Mg S0₄ anhidru, filtrat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu trecere rapidă pe silicagel (2/1 hexan/acetonă), obținându-se 310 mg de17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-azidoetil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1'- 5345 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,2 7-tetra metil-1 1 ,28-dioxa-4-azariciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă . Masa (FAB) 975 (M⁺).

Exemplul 6917-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-aminoetil)indol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxM3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxaH-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de 5350 mai jos.

într-o soluție, sub agitare, de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-(2-azidoetil) indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l8-en-2,3,10,16-tetraonă (260 mg, 0,27 mmol, 1 echiv) în THF (6 ml) s-a adăugat apă (7 picături] urmate de trifenilfosfină 5355 (87 mg, 0,33 mmol, 1,25 echiv). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei 16 h. Solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie de coloană rapidă pe silicagel (10% MeOH/CHgCIJ, obținându-se 227 mg de 17-etiH, 14-dihidroxi-12/2'-(4-(1'-(2-aminoetil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16- 5360 tetraonă. Masa (FAB) 956 (M⁺ + Li).

Exemplul 7017-Etîl-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-{ 1 ^,-t-butildimetil-sililoxietoxietilindo^5^,il]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metil-vinil/-23,25-dimetoxH 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-aza-triciclo/22.3.1 .O^/octacos-IS-en^J, 10,16-tetraonă (360 mg, 0,31 mmol) în CH₂CI₂ (3 ml) la temperatura de reflux, s-a adăugat acid peracetic (0,05 ml, 32% 5365 în acid acetic), urmat în 10 min de 17-etil-1,14-dihidroxM2-/2'-(3,4-dihidroxiciclohexil)-Tmetil-vinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,2 7-tetra metil-1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă (200 mg, 0,25 mmol) și Cu(OAc)₂(20 mg). Amestecul de reacție a fost agitat 18 h. Reacția a fost apoi oprită cu NaHC0₃saturat și extrasă cu CH₂CI₂. Extractele organice au fost combinate, uscate cu Na₂S0₄, 5370 filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC pregătitor (3:1, hexan/acetonă] pentru a obține 120 mg din compusul din titlu sub forma unui ulei de culoare închisă.

Exemplul 7117-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-hidroxietoxietilindol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4- 5375 azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă se prepară prin procedeul de mai jos.

într-o soluție de 17-eti!-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-t-butildimetilsililoxietoxietilindol5’-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l8-en-2,3,10,16-tetraonă (120mgjînCH₂CI₂ 5380 (3 ml) la temperatura de reflux, s-a adăugat o soluție de acid p-toluen sulfonic (20 mg)

RO 114331 Bl în CH₃0H (3 ml). Amestecul de reacție a fost amestecat 3 h, oprit cu NaHC0₃ saturat, apoi extras cu CH₂CI₂. Extractele au fost combinate, uscate peste Na₂S0₄, filtrate și concentrate în vid. Produsul a fost purificat prin TLC pregătitor pe silicagel (2/1 hexan/acetonă) pentru a da 51 mg din produsul din titlu. Parțial ¹H RMN (CDCI₃, 2OO Hz) δ: 7,19 (d, J=9 Hz, 1H); 7,17 (d, J=2 Hz, 1H); 7,08 (d, J=3,5 Hz, 1H); 6,89 (dd, J=2 Hz și J= 9 Hz, 1H); 6,34 (d, J=3,5 Hz, 1H); 4,22 (t, J=5 Hz, 2H); 3,73 (t, J=5 Hz, 2H); 3,57 (t, J=5 Hz, 2H); 3,39 (t, J=5 Hz, 2H).

Exemplul 72.17-EtiL1,14-dihidroxi-12-/2434netoxi-4-(T-{T'-oxoprop-3-il)indol5'-il)oxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

într-o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2/4/143-hidroxipropil)indol-5^,-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă (7OQ mg, 0,726 mmol)în CH2CL2 (25 ml) a fost adăugat DMSO (2 ml) și diizopropiletilamină (3,7 ml) urmată de trioxid de sulf piridină (650 mg, 4,1 mmol). Amestecul a fost agitat 20 min, apoi a fost turnat într-o soluție apoasă saturată de NaHC03. Produsul a fost extras în CH2CI2, uscat apoi în Na2S04, filtrat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie de coloană (silicagel, 4:1 hexan/acetonă] pentru a da 457 mg din compusul din titlu. Parțial ¹H RMN(CDCI3, 200 Hz] δ: 9,77(s, 1H); 7,19 (d, J=2 Hz, 1H); 7,15 (d, J=2 Hz, 1H); 7,04 (d, J=3,5 Hz, 1H); 6,89 (dd, J=2 Hz și J= 9 Hz, 1H); 6,33 (d, J=3,5 Hz, 1H); 4,39 (t, J=5 Hz, 2H); 2,94 (t, J=5 Hz, 2H).

Exemplul 7317-Etil-1,14-dihidroxi-12-/2/3-metoxi^’/T'/T'-carboxiet-2-il)indol5'-il)oxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă se obține prin procedeul de mai jos.

într-o soluție agitată de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2/3-metoxi-4'/T-(1 ''-oxoprop3-il)indol-5'-il)oxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă(1 OOmg),5-bromoindol (300 mg) și 2-metil-2-butenă (0,80 ml) în t-butanol (4 ml), s-a adăugat o soluție de dorit de sodiu (15 mg) și fosfat de sodiu dihidrogenat (15 mg) în apă (0,15 ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 0,5 h și apoi concentrat în vid. Reziduul a fost împărțit între 10 ml apă conținând 2 picături de HCI 2N și dietil eter. Extractul organic a fost uscat cu Na₂S0₄, filtrat și concentrat în vid. Produsul a fost purificat prin TLC pregătitor de 2 ori, întâi cu 2:1 hexan/acetonă apoi cu 7% CH₃0H în CH₂CI₂ și în final prin cromatografie de coloană rapidă pe coloană C_1B cu 60% CH₃CN în apă pentru a obține 11 mg din compusul din titlu. Masa (FAB) 1001 (M+Na).

Utilizând metodele generale descrise în exemplele 1-73, se obțin următorii compuși cu formula I (în care R⁴ este hidrogen, R⁵ este metil, etil, propil sau alil; R¹⁰ este hidrogen și n este 2] din materiile prime și reactanții substituiți corespunzător.

RO 114331 Bl

EXEMPLUL Nr.

R¹

R²

R³

R⁵

5430

OH CH₃CH₂

5435

5440

OH CH₃CH₂

5445

OH CH₃CH₂ ^5î50

OH CH₃CH₂

5460

5465

RO 114331 Bl

5

EXEMPLUL Nr. R¹ R² R R

CH,CH₃ HO s	ch₃	OH	CH₃CH₂
NVV / I	f ch₃	OH	ch₃ch₂
vu
HC'

OH CH₃CH₂

Test de proliferare a celulelor T

1. Prepararea probei. Compușii de testat au fost dizolvați în etanol absolut la 1 mg/ml.

2. Test. Spline de la șoareci C57BI/6 au fost prelevate în condiții sterile și disociate ușor în mediu de cultură RPMI 1640 rece-gheață (GICB), Grand Island, N.Y), suplimentate cu ser fetal de vițel inactivat la căldură 10% (GIBO)). Celulele au fost peletizate prin centrifugare la 1500 rpm timp de 8 h. Celulele roșii contaminante au fost îndepărtate

RO 114331 Bl prin tratarea peletei cu tampon de lizare clorură de amoniu (GIBOJ) timp de 2 min la 4°C. S-a adăugat mediu rece și celulele au fost din nou centrifugate la 1500 rpm timp 5515 de 8 minute. Au fost izolate linfocitele T prin separarea din suspensia de celule pe coloane de nylon lână, după cum urmează: coloanele de lână de nylon au fost preparate prin ambalarea a aproximativ 4 g de lână de nylon spălată și uscată în seringi de plastic de 20 ml. Coloanele au fost sterilizate în autoclavă la 25°F timp de 30 minute. Coloanele de lână de nylon au fost umezite cu mediu de cultură cald (37°C) și șterse cu același 5520 mediu. Celulele de splină spălate resuspendate în mediu cald au fost aplicate încet pe lâna de nylon. Coloanele au fost apoi incubate într-o poziție verticală la 37°C timp de 1 oră. Limfocitele T neaderente au fost eluate din coloană cu mediu cald de cultură și suspensiile de celule au fost toarse ca mai sus (răsucite).

Limfocitele T purificate au fost resuspendate la 2,5x10⁵ celule/ml în mediu complet 5525 de cultură compus din mediu RPMI 1640 cu 10% ser fetal de vițel inactivat la căldură, 100 mM glutamină, 1 mM piruvat de sodiu, 2x10'⁵M 2-mercaptoetanol și 50 pl/ml gentamicină. S-a adăugat ionomicină la 250 ng/ml și PMA la 10 ng/m. Suspensia celulară a fost distribuită imediat în 96 vase de microcultură cu fundul foarte plat (Costar) la 200 pl/vas. Diluțiile variate ale compusului de testat au fost apoi adăugate în vase triplicate 5530 la 20 pl/vas. Compusul 17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dim etoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă a fost folosit ca standard. Vasele de cultură au fost apoi incubate la 37°C într-o atmosferă umidifiată de 5% C0₂-95% aer timp de 44 h. Proliferarea lomfocitelor T a fost stabilită prin măsurarea incorporării 5535 de timidină tritiată. După 44 h de cultură celulele au fost marcate prin pulsații cu 2μ C/sursă de timidină tritiată (NEN, Cambridge, MA). După încă 4 h de incubație, culturile au fost recoltate pe filtre de fibră de sticlă folosind un dispozitiv multiplu de recoltare a probelor. Radioactivitatea discurilor de filtrare chspunzând surselor individuale a fost măsurată prin metode standard de numărare folosind scintilația lichidă (Betacounter). 5540 S-a făcut calculul principal per minut al surselor reproduse și s-au calculat și rezultatele exprimate în concentrația compusului necesară pentru a inhiba consumul de timidină tritiată al celulelor T la 50%.

O selecție de compuși au fost testați conform procedurii anterioare. Compușii obținuți în exemplele următoare au avut activitate în inhibarea proliferării celulelor T în 5545 testul menționat mai sus: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,23, 26, 28, 31,32, 33, 34, 35, 37, 39, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 60,, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 71, 72 și 73.

Rezultatele acestui test sunt reprezentative pentru activitatea imunosupresivă intrinsecă a compușilor prezentei invenții. 5550

Pentru determinarea activității antagoniste, procedura anterioară este modificată prin aceea că diluții de compuși sunt cultivați cu 17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3metoxi-ciclohexil)-1'-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,1 □, 16-tetraonă (ca standard) la o concentrație de 1,2 nM, concentrație care inhibă proliferarea celulelor T cu 100%. Este măsurată 5555 concentrația compusului necesar pentru a anula inhibiția obținută de standardul singur cu 50% și este determinată valoarea ED₅₀.

Claims

Revendicări

1. Derivați de O-heteroaril, O-alchilheteroaril, O-alchenilheteroaril și Oalchinilheteroarilmacrolide, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I :

sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care :

R¹ este ales dintre:

(1) heteroaril; (2) heteroaril substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (3) heteroaril-C^ C₁₀alchil; (4) heteroaril-C₁-C_1Qalchil substituit, în grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z iar partea alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) C^alcoxi; (d) aril-C_1<3alcoxi; [e] arii substituit -C_1<3alcoxi, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z; [f] ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z; (g) -OCO-C^alchil; (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt aleși în mod independent dintre:

(i) hidrogen; (ii) C^^alchil nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a') arii, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; (b') heteroaril, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; [c') -OH; (d') C_V6alcoxi; (e¹) -C02H; (f) -C02-C1Oalchil; (g'J C3.7cicloalchil; și (h’J OR¹¹; (iii) C3_₁₀alchenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a'J arii, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (b'J heteroaril care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (c') -OH, (d'J C_1Oalcoxi, (e'J -CO₂H, (f')-CO₂-C_1Oalchil, (g'J C₃_₇cicloalchil și (h') OR¹¹; (iv) sau în care R⁶ și R⁷ împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează un heterociclu de 3-7 atomi nesubstitiut sau substituit, care mai include unu sau doi heteroatomi aleși din grupul constituit din O, S(O)_P, NR¹⁴, unde R¹⁴

RO 114331 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) C_1Oalcoxi, (d) fenil-C_1<3alcoxi, (e) fenil substituit-C₁₃alcoxi, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C^alchil, (g) -NR⁶R⁷ în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (h) -NR⁶COC1_6alchil, în care R⁶ este definit anterior, (i) -COOR⁶, în care R⁶ este definit anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-naftil, (n) 1- sau 2-naftil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (r] -S(O)p-C_1Oalchil;

(13) C3_₁₀aclchinil; (14) C^^alchinil, în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C_1Oalcoxi, (d) fenil-C₁.₃alcoxi, (e) fenil substituit-C_V3alcoxi, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C^alchil, (g) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți mai jos, (h) -NR⁶CO-C₁_₆alchil, în care R⁶ este definit anterior, (I) -COOR³, în care R^B este definit anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-haftil, (n) 1- sau 2-naftil substituiți, în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil sunbstituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) OR¹¹; și (15) -R¹¹;

R³ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau C^alcoxi;

R⁴ este hidrogen, sau R³ și R⁴ formează împreună o dublă legătură;

R⁵ este metil, etil, propil sau alil;

R¹⁰ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ și fluor;

R¹¹ este ales dintre:

(a) -P0(0H)0'M⁺, în care M⁺ este un contraion anorganic sau organic încărcat pozitiv, (b) -S0₃M⁺, (c) -COtCH^CC^h/T, în care q este 1-3, și (d) -CO-Cț^alchil NR³R⁷, în care R^s și R⁷ sunt definiți anterior iar alchilul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) hidroxi, (ii) C₁₄₃alcoxi, (iii) -NR¹⁶R¹⁷, în care R¹⁶ și R¹⁷ sunt independent aleși dintre:

(a’J hidrogen, și (b’J C^alchil;

(iv) -COOR⁶, în care R⁶ este definit anterior, (v) fenil, (vi) fenil substituit, în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (vii) heteroaril, (viii) -SH, și (ix) -S-C₁₄₃alchil; W este O sau H, OH); X, Y și Z sunt independent aleși dintre:

(a) hidrogen, (b) C^^alchil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii) arii substituit, în care substituenții sunt X’, Y și Z', (iii) heteroaril, (iv) heteroaril substituit, în care substituenții sunt X', Y și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilului sunt X', Y și Z', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -0C0R⁶, (ix) OC02R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0Cț.6alchilR⁷, (xiii) -NFfCCțQ^alchil-R⁷, (xiv) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (xv) -OCONR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷, (c) C^Qalchil, în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici sunt înlocuiți cu -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -C0₂-, -0,0. -CONFT-, -NFf CO, -NF? CONR -, -CO, -CH(OH)-, alchenil, sau alchinil, iar alchilul poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z', (iii) heteroaril, (iv) heteroaril substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții arilici sunt X, Y și Z', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -0C0R⁶,

RO 114331 Bl este hidrogen sau C_1O alchil, nesubstituit sau substituit cu fenil, iar p este O, 1 sau 2;

(i) -NR⁶CO-C1galchiFR⁷; în care FF și FT sunt definiți anterior, (j) -NR CQ -Qg alchil-A , 5605 (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) -OCONRpR⁷, (m) -COOFf³, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) OR”, și (r) -S(O)p-C_1Oalchil;

(5) heteroaril-C_14Oalchil, în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici sunt înlocuiți de o grupă aleasă dintre -NR⁶, O-,-S(0)_p-, -CCț,-, -CțC-, -CONF? , NR CO-, NR CONR -;

(6) heteroaril-C_14Oalchil substituit, în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici 56io pot fi înlocuiți de o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONRP-, -NFPCO- și -NR⁶C0NR⁷-, grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z, iar grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C_1Oalcoxi, (d) aril-C_1Oalcoxi, (e) arii substituit-C_1<3alcoxi, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care 5615 substituenții arilului sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C^alchil, (hj -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (i) -NR⁶C0-Cwalchil-R⁷, (j) -NR⁶C0-C1_₆alchil-R⁷, (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) 0C0NR⁶R⁷, (m) -C00R⁶, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR”, și (r) -S(O)_p-C^alchil;

(7) heteroaril-C₃._1oalchenil, conținând de la una până la patru duble legături; 5620 (8) heteroaril-C_34Oalchenil, în care grupa alchenil conține de la una până la patru duble legături și în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici sunt înlocuiți printr-o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁶-, NR⁶C0-, și -NR⁶C0NR⁷-;

(9) heteroaril-C₃₄₀alchenil substituit, în care grupa alchenil conține de la una până la patru duble legături și în care unu sau mai mulți atomi de carbon alchilici pot fi înlocuiți 5625 cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(O)_p-, -C0₂-, -O^C-, -CONFF-, -NFF CO-, și -NR CONR -, grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z, iar grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C_1<3alcoxi, (e) arii substituit-C₁₃alcoxi, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care 5 630 substituenții arilului sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C^alchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (i) -NR⁶C0-C1O alchil, în care R³ este definit anterior, (j) -NFfCCȚ-Qg alchil, (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) OC0NR⁶R⁷, (m) -COOFP, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) OR”, și -S(O)p-C_1O-alchil;

R² este ales dintre: 5635 (I) definițiile lui R¹; (2) hidrogen; (3) fenil; (4) fenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (5) 1- sau 2-naftil; (6) 1- sau 2-naftil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (7) bifenil; (8) bifenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (9) C^^alchil;

(10) C₁₄₀alchil substituit, în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C^galcoxi, (e) arii substituit-C^alcoxi, în 564o care substitenții arilului sunt X, Y și Z. (f) ariloxi nesubstituit, în care substituenții arilului sunt X, Y și Z, (g) -0C0-C_1Oalchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (i) -NR⁶-CO-CU3alchil-R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (j) -C00R⁶, în care R⁶ este definit anterior, (k) -CHO, (I) fenil, (m) fenil substituit în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z, (n) 1- sau 2-naftil, (o) 1- sau 2-naftil substituiți, în care substituenții sunt X. 5645 Y și Z, (p) bifenil, (q) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (r) OR”, și (s) -S(O)p-C^alchil;

(II) C_s10alchenil; (12) C/₁₀alchenil substituit, în care unul sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

RO 114331 Bl

5700 (ix) -0C0₂R⁶, (x) - NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0C₁^alchil-R⁷, (xiii) -NR^O^^Ichil-R⁷, (xiv) -NR⁸C0NR⁶R⁷, (xv) -0C0NR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷, (d) halogen, (e) -NR⁸R⁷, (f) -CN, (g) -CHO, (h) -CF₃, (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C133alchil, trifluormetil, sau fenil, (j) -SOR⁸, (k) -SOgR⁸, (I) -C0NR⁸R⁷, (m) -R⁹0(CH2)_m-, în care Ff este hidrogen, C_1Oalchil, hidroxi-C^alchil, -CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil iar m este □, 1, 2 sau 3, (n) -CH(0R¹²](0R¹³), în care R¹² și R¹³ sunt C_1<3 alchil sau legați împreună formează o punte etil sau propil,

O O (o) R⁹0C(CH2)m-în care R⁹ și m sunt definiți anterior; (p) R⁹0C(CH2)_m, în care R⁹ și m sunt definiți anterior, și (q) -R¹¹;

sau oricare doi dintre X, Y și Z se pot lega între ei cu formarea unui ciclu saturat de 5, 6 sau 7 atomi în ciclu, acești atomi din ciclu cuprinzând 1 sau 2 atomi de oxigen, restul atomilor din ciclu fiind carbon;

X', Y' și Z' sunt aleși în mod independent dintre;

(a) hidrogen, (b) C^alchil, (c) C_2Oalchenil, (d) halogen, (e) -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, în care R⁶, R⁷ și m sunt definiți anterior, (f) -CN, (g) -CHO, (h) -CF3, (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C^alchil, trifluorometil sau fenil, (j) -SOR⁸, în care R⁸ este definit anterior, (k) -S02R⁸, în care R⁸ este definit anterior, (I) -C0NR⁸R⁷, în care R⁶ și R⁷ sunt definiți anterior, (m) R⁹0(CH₂)_m-, în care R⁹ și m sunt definiți anterior, (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ sunt definiți anterior,

O O (o) R⁹C0(CH2)m, în care R⁹ și m sunt definiți anterior, (p) R⁹0C(CH2)_m5705

5710

5715

5720 în care R⁹ și m sunt definiți anterior, și (q) -R¹¹; n este 1 sau 2,
2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au structura conform formulei generale III: p1 O\

5725

57 30

CTJC _> / ύ J

5740 ch₃o och₃

RO 114331 Bl în care semnificațiile pentru R¹, R² , R³ , R⁴ , Fr , R¹⁰ și W sunt cele menționate anterior.
3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că heteroarilul este (Piridina) (Piridazina)

Y Z

Y Z (Pirazina)

RO 114331 Bl
4. Derivați conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că heteroarilul este ales din grupul constituit din :

5790

5795

5800

5805

X

5810

5820

5825

RO 114331 Bl în care X este definit în revendicarea 1.
5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că heteroarilul este reprezentat prin formula :

în care ; R² este ales dintre :

(1) hidrogen; (2) metil; (3) etil;(4) propil; (5) alil; (6) R¹¹ ; (7) - C₂.₃alchil-0H; și (8)

-C₂.₃alchil-OR¹¹; R³ este ales dintre ; (1) hidrogen; (2) hidroxi ; (3) -OR¹¹ sau R³ și R⁴formează împreună o dublă legătură; R¹⁰ este hidrogen, hidroxi, fluor sau OR¹¹ ; W este □; iar n este 2.
6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul constituit din :

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{2-furanil)metoxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{2-furanil)metoxi-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-(2-furanil]metoxi-3-ciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetra o nă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-tiofen]metoxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-tiofen)metoxi-3''-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetox'h13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Lazatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(3-tiofen]metoxi-3-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-hidroxi-3-(2-tiofen)metoxi-ciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetox’h13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Lazatriciclo/22.3.1.0¹⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-hidroxi-3-(3-tiofen)metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-{2-tiofen)oxi-3-metoxiciclo-hexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(2-benzotienil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-5880 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-[5-indolil)oxi-3-metoxiciclo-hexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25-5885 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 5890

17-etil-1,20-dihidroxi-12-/2'-(4-{5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-[4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28^^3-4-323^01010/22.3.1.0^/0013005-18-en-58 95

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxM 2-/2'-{4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-5 900 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-{4-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetox‘h13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 5905

17-aliM ,2O-dihidroxi-12-/2'-(4^,,-(5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28π1ίοχ8^-8Ζ8ίΓίοΐϋΙο/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti 1-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-IQ-en-s/ic

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 . O^4-9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(5-indoli!)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25- 5915 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,1 9,21,2 7-tetra meti 1-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-

2,3,10,16-tetraonă; 5920

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-metil-5-indolil]ox'H3-hidroxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvini I/-23,25-di metoxi-1 3,19,21 ,2 7-tetra metil-1 1 , 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH ,20dihidroxi-12-/2'?4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3”-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-Ν^θίΤ5-^οΙίΙ]οχί-3+^ΓοχίοίοΙοΙΐ6χίΙ]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-elil-1,14-dihidroxM 2-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Lazatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,20<lihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3”-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^Tazatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1-N-metil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4Ozatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etiH, 14-dihidroxi-12-/2'-{4-{1 -N-metil-5-indolil)oxi-3-ariloxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-eti I-1 -hidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-metil-5-i ndol ii] oxi-3-aliloxicicl o hexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxhl 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2^,-(4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3-n-propiloxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-metil-5-indolil]oxi-3-n-prOpiloxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-5970 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-metil-5-indolil)oxi-3-i-propiloxiciclohexil]-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1 , 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .Q’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/244-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/597 5

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,20-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-etil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexîl)-1'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-te trame ti 1-1 1 , 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 5900

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-etil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-5985 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1'- 5990 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,2 7-tetrametil-1 1, 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-etil-5-indolinoxi-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18- en-2,3,10,16-tetraonă; 5995

17-alil-1,4-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-etil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1'-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-etil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-eooo

2,3,10,16-tetraonă;

17-aliH -hidroxi-12-/2’-{4-[ 1 -N-etil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-[4-(1 -N-etil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-600 5

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1’metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 6010

17-etil-1,14,2O-tri hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,2 5-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.311.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,20-trihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14Mihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil]oxi-3''-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-aliM ,20<lihidroxM2-/2'-(4-{1-N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxM3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-aliM, 14-dihidroxM2-/2'-(4-{1-N-propil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxM3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-{1-N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-propil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ‘-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiM 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxM2-/2'-{4-(1 -N-propil-5-indolil)oxi-3''-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-aliM, 14-dihidroxM 2-/2'-(4-( 1 -N-propil-5-indolil]oxi-3^,'-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/ -

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiM 1,28-dioxaM-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-1& en-2,3,10,16-tetraonă;

1 7-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-alil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxM 3,19,21,27-tetrametiM 1,28-dioxaM-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-alil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxhl 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-diox&4-azatriciclo/22.3.1.O¹·⁹/octacos-18-6060 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-alil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 meti I vinii/-23,25-di metoxi-1 3,19,21,2 7-tetra metil-1 1 , 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,20<lihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-6065

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-îetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-d ihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8- en-2,3,10,16-tetraonă; 6 07 o

17-alil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetra onă;

17-alil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-6075 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-alil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,-hidroxi-12-/2'-{4-(1-N-alil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,256080 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1,O⁴⁹/octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-{ 1 -N-alil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/ octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă; 6085

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-[1-N-alil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-alil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-lEHogo en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,20trihidroxi-12-/2'-{4-{ 1 -N-2-hidroxietil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-6 o 9 5 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 61 o o

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra metil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etiH, 14,20trihidroxi-12-/2'-(4-{1 -N-2-hidroxietil-5indolil)oxi-3-hidrQxiciclohexil}-'l meti I vinii/-23,2 5-di metoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3:1,O⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-2-hidroxietil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 'metil vi nil/-23,25-dim etoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1 , 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-2-hidroxietil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1-N-2-hidroxietil-5-indolil]oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 'metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3’’-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-benzil-5-indolil]oxi-3''-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxax4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-al i I-1,14,2O-trihidroxi-12-/2'-(4-{ 1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,2O-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-benzil-5-indolil)oxi-3'^,-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28<Ιίοχ3^-3Ζ3ίΓΪοΐοΙο/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4T1-l\l-benzil-5-indolil)oxi-3’^,-hidroxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa*4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-( 1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28<Ιιοχ3-Φ3Ζ3ίΓΪοίοΙο/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-alil-1 -hidroxi-12-/2'-{4-{1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3''-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametiH 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-6150 en-2,3,10,16-tetraonă ;

17-etiH, 14-dihidroxh12-/2'-(4-(1-Ν-όθηζΤ5-ΐηΰοΙίΙ)οχΗ3-θίοχίοίοΙοϊΐ6χίΙ}-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,28-diox&4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-benzil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/- 6155 23,2&dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa^4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-metoxicic[ohexil)-1 metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă; 6i6o

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1-N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4'^,-(1-N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3'^,-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4- 6165 azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-N-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-etoxiciclohexil]-r- 6170 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-alil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4''-(1-N-ciclopropil-5-indolil]oxi-3-etoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă; 6175

17-etil-1-hidroxi-12-/2'-{4-(1-î\l-ciclopropil-5-indolil)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-aliH -hidroxi-12-/2’-{4-(1 -N-ciclopropil-5-indolil]oxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil/-

23.25- dimetoxh13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1 .O^/octacos-l 8-618 7 en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-/2'-(4-metoxi-N-triptofanil-carbonilmetoxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etîl-1 -hidroxi-12-/2'-(4-3-indoliletilamino-carbonilmetoxi-3''-metoxiciclohexil}-1 '-6185 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^{4 9}/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-(3-hidroxipropil]indol-5-il)-oxi-3-hidroxiciclohexil]-1 'metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21 ,2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 6190

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3-hidroxi-4-( 1 -hidroxietilindol-5-il]oxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -hidroxietilindol-6-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3:1 .CT’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-(1-metilindol-6-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioxa4-azatriciclo/22.3.1 .O’Voctacos-l 8en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidrox'h12-/2*-{4-(1 -dibenzilfosfonoxi-etilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 ,27-tetrametil-1 1, 28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

sare de monopotasiu a 17-etiM , 14-dihidroxi-12-/2'-{4-{ 1 -fosfonoxi-etilindol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxaYlazatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 -dimetilgliciloxi)etilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil}-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1, 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-succiniloxi-etilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 , 2 7-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1-metil-3-fenil-indol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 , 27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

1 7-etil-1,14-dihidroxi-12-/2^,-(4-(1-metil-3-(2-hidroxietil)-indol-5-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

1 7-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1,3-dimetilindol-5-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1, 2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2’-(4-(1 -3-dimetilindol-5-il)oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1 , 2 8-d ioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(9'-metilcarbazol-3'-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(3.....-dietilamino-propioniloxi]etil)indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-((2-(3'-dietilamino-propioniloxi]etil)indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-[(2-(3.....-amino-propioniloxi]etil]indol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(3.....-benziloxicarbonil-2'-benziloxicarbonilaminopropioniloxi]etil]indol-5'-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.O^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-((2-{aspartiloxi)etil)indol-5'-il]oxi-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-1 3,19,21 , 27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4- 6240 azatriciclo/22.3.1,0⁴'⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-((2-(T-imidazolilcarboniloxi)etil)indol-5^,-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-[4-([2’’-{ 1.....-piperazino-carboniloxi)etil]indol-5'-il)oxi-3- 6245 metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O’Voctacos-l 8-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 ’-(2-(24iidroxi)-etilaminocarboniloxi)etil)indol-5'il)oxi-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 6250

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(T-{2-(izopropilamino-carboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .O^4,9/octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-{1 ^,-[2''-{1.....-piperidinocarboniloxi)etil]indol-5^,-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4- 6255 azatriciclo/22.3.1 .(T’Voctacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{T-(2-{1.....-morfilinocarboniloxi)etil)indol-5'-il)oxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.O⁴-⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-{T-{2-(difenilaminocarboniloxi)etil)indol-5'-il]oxi-3-62 60 metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,O⁴⁹/octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1^,-(2-(dietilaminocarboniloxi]etil]indol-5^,-il)oxi-3metoxiciclohexil)-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1. O^/octacos-l8-en-2,3,10,16-tetraonă; 6265

1 7-eti I-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-( 1 '-(2-metansulfoniloxietil]indol-5'-il]oxi-3metoxiciclohexil)-T-rnetilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-{2-azidoetil)indol-5'-il)oxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4- 6270 azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-{4-(1 '-(2-θηΊίηο6ίΐΙ)^ο^'-ίΙ]οχΐ-3-Γη6ίοχίοΐοΙοΐΊβχίΙ)-1 metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(4-(T-t-butildimetilsililoxi-etoxietilindol-5'-il)oxi-3- 6275 metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1.0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 , 14-dihidroxi-12-/2'-(4-(1 '-'-hidroxietoxietilindol-5'-il]oxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0⁴⁹/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; 6280

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-[3-metoxi-4-(1 '-(1 -oxoprop-3-il]indol-5·il)oxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1,0^4,9/octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă; și

RO 114331 Bl

17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2'-(3-metoxi-4-(1'-(1-carboxiet-2-il)indol-5'il]oxiciclohexil]-T-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo/22.3.1 .Cf^/octacos-l 8-en-2,3,10,16-tetraonă sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic.
7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea ca este constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat cu formula generală I, ca ingredient activ, asociată cu ingredienți uzuali din punct de vedere farmaceutic.
8. Metodă de tratament a tulburărilor sau bolilor imunoregulatoare, caracterizată prin aceea că intervenția se face direct pe organismele vii, cu compuși cu formula I sau cu săruri ale acestora, acceptabile farmaceutic, împreună cu un diluant sau purtător, administrat zilnic, de două ori pe săptămână, săptămânal, de două ori pe lună și lunar, prin metode convenționale, într-o doză de 0,005 ... 50 mg per kg corp.
9. Metodă de tratament a rezistenței la transplant, caracterizată prin aceea că intervenția se face direct pe organismele vii, cu compuși cu formula I sau cu săruri ale acestora, acceptabile farmaceutic, împreună cu un diluant sau purtător, administrat zilnic, de două ori pe săptămână, săptămânal, de două ori pe lună și lunar, prin metode convenționale, într-o doză de 0,005 ... 50 mg per kg corp.
10. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I :

sau a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, în care în care R¹ este ales dintr: (1 ] heteroaril; [2] heteroaril substituit în care substituienții suntX, Y și Z; (3) heteroaril-C_walchil; (4) heteroaril substituit-C_vl0alchil, în care grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z și radicalul alchil poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre;

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^-alcoxi, (d) aril-C^galcoxi, (e) arii substituit -C_V3alcoxi, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (f) ariloxi substituit sau nesubstituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) -0C0-C_1Oalchil, (h) -NR^BR⁷, în care R^B

RO 114331 Bl și R⁷ sunt aleși independent dintre:

(i) hidrogen; (ii) C^Qalchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a') arii, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (b'J heteroaril, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (c'J -OH, (d'J C^alcoxi, (e') -CO^H, (f) -C0₂-C^ ₆alchil, (g') -C₃.₇cicloalchil și (h') OR¹¹, (iii) C₃__1oalchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a') arii, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (b'j heteroaril, care este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (c') -OH, (d') C_1Oalcoxi, (e') -C0₂H, (f) -CO₂-C_{V 6}alchil, (g') -C^ cicloalchil și (h'J -OR¹¹, (iv) sau R^B și R⁷ împreună cu atomul de azot de care sunt legați pot forma un inel heterociclic cu 3-7 atomi care poate include unul sau doi heteroatomi suplimentari aleși dintre grupul constituit din O, S(O)p, NR¹⁴ unde R¹⁴este hidrogen sau C^alchil nesubstituit sau substituit cu fenil, și p este 0,1 sau 2, (i) -NR⁶ -NR⁶COC1Oalchil-R', în care R și R au semnificațiile date anterior, (j) -NR CQ -Qg alchil R⁷, (k) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (I) -OCONlTR⁷, (m) -COOR³, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹, și (r) -SfOȚ-C^alchil, (5) heteroaril-C_v1Qalchil în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai grupei alchil suntînclocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)_p-, -C0₂-, 0₂C-, -CONff-, -NFPCO-, -NR⁶C0NR⁷’· (6) heteroaril-C^^alchil substituit în care unu sau mai mulți atomi de carbon ai grupei suntînlocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)_p-, -C0₂-, -CONR⁶-, -NR^CO-, -NR⁶C0NR⁷-, grupa heteroaril este substituită cu X, Y și Z, și grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C_V3alcoxi, (e) aril-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C_1Oalchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (i) -NR⁶C0-C1_6alchil-R⁷, (j) -NR⁶CO2-C_V6alchil-R⁷, (k) NR⁶CONR⁶R⁷, (I) -0C0NR⁶R⁷, (m) -C00R⁶, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (r) -SfOJp-C^alchil;

(7) heteroaril-C_31Q alchenil în care alchenilul conține una până la patru duble legături;

(8) heteroaril-C₃._1oalchenil în care alchenilul conține una până la patru duble legături și în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai grupei alchil sunt înclocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)p-, -CO^-, -CȚC-, -CONFP-, -NF? CO-, -NR CONR -, (9) heteroarilC3.10alchenil în care grupa alchenil conține una până la patru duble legături și în care unu sau mai mulți atomi de carbon ai grupei alchil pot fi înclocuiți cu o grupă aleasă dintre: -NR⁶-, -O-, -S(0)p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁶-, -NR⁶C0-, -NR⁶C0NR⁷-, grupa heteroaril fiind substituită cu X, Y și Z și grupa alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C^alcoxi, (e) aril-C₁₃alcoxi substituit, în care substituenții grupei sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C^alchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (i) -NR⁶C0-C1_6alchil în care R⁶ are semnificațiile date anterior,, (j) -NR⁶CO2-C₁₄₃alchil-, (k) -NR⁶C0NFÎR⁷, (I) -OCONFfR⁷, (m) -COOR³, (n) -CHO, (o) arii, (p) arii substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) OR¹¹ și (r) -S(O)_p-C_1Oalchil;

6330

6335

6340

6345

6350

6355

6360

6365

6370

RO 114331 Bl

R^a este ales dintre:

(I) semnificațiile lui R¹; (2) hidrogen; [3] fenil; (4) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (5) 1- sau 2-naftil; (6) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (7) bifenil; (8) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (9) C^^alchil;

(10) C^^alchil substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C^alcoxi, (e) aril-C_V3alcoxi substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (f) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z, (g) -OCO-C_walchil, (h) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (i) -NR⁶C0-C1Îalchil, în care R⁶ și R⁷ au semnificațiile date anterior, (j) -cooR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (k) -CHO,, (I) fenil, (m) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (n) 1- sau 2-naftil, (o) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (p) bifenil, (q) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (r) -OR¹¹ și (s) -S(O)p-C_1Oalchil;

(II) C₃.₁₀alchenil;

(12) Cg-u^alchenil substituit în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) aril-C_v3alcoxi, (e) aril-C_V3alcoxi substituit, în care substituenții grupei fenil sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C^alchil, (g)-NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ au semnificațiile date anterior, (h) -NR⁶C0-Cwalchil, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (i) -COOR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-naftil, (n) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (r) -S(O)p-C_1Oalchil;

(13) C₃.₁₀alchil;

(14) C₃.₁₀alchinil substituit în care unu sau mai mulți substituenți sunt aleși dintre: (a) hidroxi, (b) oxo, (c) C^alcoxi, (d) fenil-C^galcoxi, (e) fenil-C_V3alcoxi substituit, în care substituenții grupei fenil sunt X, Y și Z, (f) -OCO-C^alchil, (g) -NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷au semnificațiile date anterior, (g) -NR⁶C0-C₁__Galchil, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (i) -COOR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (j) -CHO, (k) fenil, (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (m) 1- sau 2-naftil, (n) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil, (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (q) -OR¹¹ și (15) -R¹¹;

R³ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau C_1Oalcoxi;

R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ împreună formează o legătură dublă;

R⁵ este metil, etil, propil sau alil;

R¹⁰ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau fluor;

R¹¹ este ales dintre:

(a) -PO(OH)OM⁺, în care ΓΥΓ este un contraion organic încărcat pozitiv, (b) -S0₃M, (c) -COlCHJqCO/M*, în care q este 1-3, și (d) -C0-C_)Îalchil-NR⁶R⁷, în care R⁶ și R⁷ au semnificațiile date anterior și alchilul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) hidroxi, (ii) C₁₆alcoxi, (iii) -NR¹⁶R¹⁷, în care R¹⁶ și R¹⁷ sunt aleși independent dintre:

(a'J hidrogen și (b'J C^alchil, (iv) -COOR⁶, în care R⁶ are semnificațiile date anterior, (v) fenil, (vi) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z, (vii) heteroaril, (viii) -SH și (ix) -S-C_1Oalchil;

RO 114331 Bl

W este O sau (H, OH);

X, Y și Z sunt aleși independent dintre:

(a) hidrogen, (b) C_11oalchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii) arii substituit în care substituenții sunt X, Y¹ și Z', (iii) heteroaril, (iv) heteroaril substituit în care substituenții suntX, Y și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit, în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z', (vi) OR⁶, (vii) OR¹¹, (viii) -OCOFP, (ix) -0C02F? , (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0C1Îalchil-R', (xiii) -NF? CO^alchil-R , (xiv) -NR CONR R , (xv) -OCONR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷; (c) C^^alchil în care unul sau mai mulți atomi de carbon ai grupei sunt înlocuiți cu o grupă aleasă dintre -NR⁶-, -O-, -S(0)_p, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁶-, -NR⁶CO-, -NR⁶C0NR⁷-, -CO-, CH(OH)-, alchenil sau alchinil și alchilul poate fi nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre:

(i) arii, (ii) arii substituit, în care substituenții sunt X, Y' și Z', (ii) heteroaril, (iv) heteroaril substituit în care substituenții sunt X, Y și Z', (v) ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituenții grupei arii sunt X, Y și Z', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -0C0FÎ³, (ix) -OCQ2R , (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) - NRPCOC^alchil-R⁷, (xiii) -NF? CO^ alchil-R , (xiv) -NR CONR R , (xv) -0C0NR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷; (d) halogen; (e) -NR⁶R⁷; (f) -CN; (g) -CHO; (h) -CF3; (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C1Oalchil, trifluormetil sau fenil; (j) -SOR⁸, (k) -S02R⁸; (I) -C0NR⁶R⁷; (m) R⁹0(CH2)m, în care R⁹ este hidrogen, C^alchil, hidroxi-C2.₃alchil, -CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil și m este O, 1, 2 sau 3; (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ sunt C^alchil sau împreună formează o punte etil sau propil; R⁹C0(CH₂)_m, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior; II

O

O

II (p) R⁹0C(CH₂)_m, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior; și (q) R¹¹; sau oricare dintre X, Y și Z luați câte doi pot fi uniți pentru a forma un ciclu saturat având 5, 6 sau 7 atomi, acest ciclu conținând 1 sau 2 atomi de oxigen, atomii din ciclul rămași fiind atomi de carbon, X, Y' și Z' sunt în mod independent aleși dintre;

(a) hidrogen, (b) C^alchil, (c) C^alchenil, (d) halogen, (e) -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, în care R⁶, R⁷ și m au semnificațiile date anterior, (f) -CN, (g) -CHO, (h) -CF3, (i) -SR⁸, în care R⁸ este hidrogen, C1Oalchil, trifluormetil, sau fenil, (j) -SOR⁸, în care R⁸ are semnificațiile date anterior, (k) -S02R⁸, în care R⁸ are semnificațiile date anterior, (I) -C0NR⁶R⁷ în care R⁶ și R⁷ au semnificațiile date anterior, (m) R⁹0(CH2)_m)-, în care Ff³ și m au semnificațiile date anterior, (n) -CH(0R¹²)(0R¹³), în care R¹² și R¹³ au semnificațiile date anterior,

O (o) R⁹C0(CH₂)_m, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior,

O (p) R⁹0C(CH₂)_m-, în care R⁹ și m au semnificațiile date anterior, și (q) -R¹¹; n este 1 sau 2; caracterizat prin aceea că se contactează un compus cu formula structurală lla

6420

6425

6430

6435

6440

6445

6450

6455

6460

RO 114331 Bl

HO în care

E este hidrogen, metil sau R²; W este □ sau (H, OH]; R³ este hidrogen, hidroxi sau C^alcoxi; R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ împreună formează o legătură dublă; R⁵este metil, etil, propil sau alil; și n este 1 sau 2; cu un diacetat de triheteroarilbismut cu formula: (R¹ )₃Bi(0Ac]_a sau (FF^BîCGAc^, în care R și R au semnificațiile date anterior, într-un solvent organic la o temperatură de la °C la temperatura de reflux a solventului, în prezența unui agent oxidant și a unei cantități catalitice de sare de cupru (II).
11. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se contactează un compus cu formula structurală generală lla, cu tricloracetimidat cu formula: (R¹0]C=NH[CCI3) sau (R²0]C=NH(CCI3) în care R¹ și R² au semnificațiile date anterior, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O°C și temperatura de reflux a solventului, în prezența unei cantități catalitice de acid organic sau anorganic.
12. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se contactează un compus cu formula structurală generală lla, cu un agent de alchilare cu formula R¹-LG sau R²-LG în care LG este o grupă labilă adecvată și R¹ și R² au semnificațiile date anterior, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O°C și temperatura de reflux a solventului, în prezența unei baze aminice.