JPH06104669B2 - 免疫抑制活性を有するアミノマクロライドおよび誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は1989年11月13日に出願された同時係属中の出願
番号第434,158号の一部継続出願である。

本発明は哺乳類宿主に於ける自己免疫疾患（若年型糖尿
病、多発性硬化症、変形関節炎等）、感染症の治療及び
／又は、異種臓器移植例えば骨髄や心臓移植の拒否反応
の防止に有用でありまた炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患
及び免疫性疾患の皮膚発現の局所治療にも有用である化
合物に関する。更に本発明の化合物のいくつかは拮抗作
用を持ち、従って他の免疫抑制剤の免疫抑制作用の逆反
応に利用することができる。

更に詳細には、本発明は一般構造式 （式中R,R¹,R²,R³,R⁴,X及びｎは後に定義される） で表わされる化合物に関する。

本発明は、またこれらの化合物を含む医薬組成物及び自
己免疫疾患、感染症、異種臓器移植の拒否反応、炎症性
及び過剰増殖性皮膚疾患及び／又は免疫性疾患の皮膚発
現を治療するための本化合物及び他の薬剤の使用方法に
関する。

藤沢の米国、欧州及び日本特許（米国特許第4,894,366
号、登録日1990年１月16日、欧州特許第0,184,162号及
び特開昭63-17884）及び刊行物（J.Am.Chem.Soc.1987
年，第109巻,5031頁及びJ.アンチバイオチクス1987年，
第40巻,1249頁）には17−アリル−1,14−ジヒドロキシ
−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン（FR-900506）、17−
エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（FR-900520）及び関連化合物が開示されており、
これらは記載した化合物を製造するための出発物質であ
る。前述の出発物質（FR-900506）の合成方法は最近報
告されている（J.Am.Chem.Soc.1989年，第111巻,1157
頁）。フィソンズ（Fisons）の欧州特許第0,323,042号
にはFR-900506、FR-900520及び関連化合物の種々の誘導
体が開示されている。藤沢の米国特許第4,929,611号
（登録日1990年５月29日）には移植に対する抵抗性を治
療するためにFK-506型化合物の使用が開示されている。
サントス（Sandoz）の欧州特許第0,315,978号には炎症
性及び過剰増殖性皮膚疾患及び免疫性疾患の皮膚発現を
局所治療するためにFR-900506及び関連化合物の使用が
開示されている。

免疫調節異常は全身性紅斑性狼瘡、慢性リウマチ様関節
炎、タイプ１糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、葡
萄膜炎、多発性硬化症及び他の疾病例えばクローン病、
潰瘍性大腸炎、水疱性夭疱瘡、類肉腫症、乾癬、魚鱗癬
及びグレーブス眼病を含む種々の“自己免疫”及び慢性
炎症疾患に存在することが知られている。これらの症状
の各々の基礎にある病因は全く異なっているが、共通し
て種々の自己抗体及び自己反応性リンパ球を持ってい
る。この自己反応性は一部には正常な免疫系が作用する
恒常性維持制御の不全によるものである。

同様に骨髄又は臓器移植後、宿主のリンパ球は異種組織
抗原を認識し、移植片拒絶を生ずる抗体を生産し始め
る。

自己免疫又は拒否反応過程の最終結果は炎症細胞及びこ
れらが放出する伝達因子による組織破壊である。NSAID
やコルチコステロイド系のような抗炎症剤は主にこの伝
達因子の作用又は分泌を阻止することによって作用する
が疾患の免疫根本を変更することは何もしない。他方、
シクロホスファミドのような細胞障害剤は、正常応答及
び自己免疫応答の両方を阻止するような非特異的な方法
で作用する。事実このような非特異的免疫抑制剤で治療
した患者は自己免疫疾患でと同様に感染症でおそらく死
亡する。

1983年に米国FDAで許可されたシクロスポリンＡは現
在、移植された臓器の拒否反応を防止するために用いら
れる主導的薬剤である。この薬剤は移植片の異種タンパ
ク質を拒絶する莫大な量の自然防御物質を移動させるこ
とによって体の免疫系を抑制して作用する。シクロスポ
リンＡは移植片拒絶反応を抑えるのには有効であるが、
腎毒性があり、腎不全、肝機能異常及び胃腸の不快感を
含む望ましくないいくつかの副作用を生ずることが知ら
れている。

この分野に於て副作用のない新しく安全な薬剤が絶えず
探索されている。

日本の藤沢薬品工業社、田中、黒田と共同研究者によっ
て単離、確認された23員のトリシクロマクロマイド免疫
抑制剤、FR-900506 及び関連化合物（J.Am.Chem.Soc.1987年，第109巻,5031
頁及び米国特許第4,894,366号、登録日1990年１月16日
参照）は、例外的な免疫抑制作用を有することが知られ
ている。藤沢の米国特許第4,929,611号（登録日1990年
５月29日）には移植に対する抵抗性を治療するためにFK
−506型化合物の使用が開示されている。特に化合物FR-
900506は試験管内免疫系の抑制に於てソクロスポリンよ
り100倍以上有効であることが報告されている（J.アン
チバイオチクス,1987年，第40巻,1256頁）。更にこれら
の化合物は、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患及び免疫性
疾患の皮膚発現を治療するための局所作用を有すると考
えられている（欧州特許第0,315,978号）。

従って本発明の目的は（１）抗炎症剤より早い時点で作
用することによって免疫系の治療及び抑制機序のバラン
スを回復させ（２）体の感染に対する感受性を増加させ
ずにサプレッサー細胞回路による特異的長期移植耐性を
誘発させるこれらのトリシクロマクロライドの新しい類
縁体を提供することである。

本発明の目的は更に拮抗作用を有するこれらのトリシク
ロマクロライド免疫抑制剤の新規な類縁体を提供するこ
とである。これらの類縁体は他の免疫抑制剤の免疫抑制
作用の逆反応に有用性があり、従って免疫抑制剤の過剰
投与量に対して解毒剤となる。

本発明の別の目的は炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患及び
免疫性疾患の皮膚発現を治療するための局所作用を有す
るこれらのトリシクロマクロライドの類縁体を提供する
ことである。

本発明の目的は更に本発明の有効な免疫抑制剤の１種以
上を治療を必要としている患者に投与するための医薬組
成物を提供することである。

また更に本発明の目的は新規な免疫抑制剤の１種以上の
十分量を治療を必要としている哺乳類に投与することに
よって移植片拒絶、自己免疫及び慢性炎症疾患を制御す
る方法を提供することである。

最後には本発明の目的は本発明の有効な化合物の製造方
法を提供することである。

A.発明の範囲 本発明の新規な化合物は構造式Ｉ 又はその医薬的に使用し得る塩を有する。

式中 Ｒは１）メチル、 ２）エチル、 ３）プロピル又は ４）アリルである。

R¹及びR²は独立して １）-N₃、 ２）‐NHCN、 ３）-NR⁵R⁶(R⁵及びR⁶は独立して ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はR⁷及びR⁸で置換されたC₁〜C₁₂
アルキル ｛R⁷及びR⁸は独立して ｉ）水素 ii）‐OH、 iii）C₁〜C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁〜C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹及びR¹⁰は独立して水素又は置換されな
いか又はフェニルで置換されたC₁〜C₆アルキルである） vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO₂H、 viii）-CO-O-C₁〜C₆アルキル、 ix）-S-C₁〜C₆アルキル、 ｘ）-SO-C₁〜C₆アルキル、 xi）-SO₂-C₁〜C₆アルキル、 xii）ハロ、例えばCl,Br,F又はＩ、 xiii）-C₃〜C₇-シクロアルキル、 xiv）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹで置換されたフ
ェニル、 （Ｍ、Ｗ及びＹは独立して Ａ）水素、 Ｂ）C₁〜C₆アルキル、 Ｃ）‐OH、 Ｄ）C₁〜C₆アルコキシ、 Ｅ）-O-CO-C₁〜C₆アルキル、 Ｆ）-NR⁹R¹⁰(R⁹及びR¹⁰は上で定義した通りである）、 Ｇ）-CONR⁹R¹⁰、 Ｈ）-CO₂H、 Ｉ）-CO-O-C₁〜C₆アルキル、 Ｊ）ハロ、例えばCl,Br,F又はＩ、 Ｋ）-NO₂、 Ｌ）‐CN及び Ｎ）-CF₃からなる群から選択される） xv）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 xvi）-CF₃からなる群から選択される｝ ｃ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₃〜C₁₂アルケニル、 ｄ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 ｆ）-SO₂-フェニル｛フェニルは置換されないか又は
Ｍ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義した通りであ
る）で置換される｝ ｇ）-SO₂-C₁〜C₆アルキルであるか又は ｈ）R⁵とR⁶とこれらが結合したＮはＯ、Ｓ又はNR⁹(R⁹は
上で定義した通りである）からなる群から独立して選択
される１又は２個の別のヘテロ原子を含むことができる
置換されないか又は置換された３〜７員の複素環例えば
モルホリン、チオモウホリン、ピペリジン、ピペラジン
を形成することができ、複素環の炭素原子に結合した置
換基は独立して ｉ）水素、 ii）‐OH、 iii）C₁〜C₆アルコキシ iv）-O-CO-C₁〜C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹及びR¹⁰は独立して水素又は置換されな
いか又はフェニルで置換されたC₁〜C₆アルキルであ
る）、 vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO₂H、 viii）-CO-O-C₁〜C₆アルキル、 ix）‐SH、 ｘ）ハロ、例えばCl,Br,F又はＩ、 xi）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 xii）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ、及び
Ｙは上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 及び xiii）-CF₃からなる群から選択される〕 ４）-N(R⁵)CO-O-R¹¹{R⁵は上で定義した通りであり、R¹¹
は置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義し
た通りである）で置換されたC₁〜C₁₂アルキルである｝ ５）-N(R⁵)CO-R¹²(R⁵は上で定義した通りであり、R¹²は ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₁〜C₁₂アルキル、 ｃ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₃〜C₁₂シクロアルキ
ル、 ｄ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたナフチルである
か又は ｆ）R⁵とR¹²とこれらが結合した‐NCO-はＯ、Ｓ又はNR⁹
(R⁹は上で定義した通りである）からなる群から独立し
て選択される１又は２個の別のヘテロ原子を含むことが
できる置換されないか又は置換された５〜７員の複素
環、例えばピロリドン又はピペリジノンを形成すること
ができる｝、 ６）-N(R¹³)COCH(R¹²)NR⁵R⁶(R⁵、R⁶及びR¹²は上で定義し
た通りであり、R¹³はR⁵の定義から選択される）、 ７）-N(R¹³)CO(CH₂)_mNR⁵R⁶（ｍは０又は２〜６であり、
R⁵及びR⁶は上で定義した通りであり、R¹³はR⁵の定義か
ら選択されるか、又はR¹³とR⁵とこれらが結合した-NCO
(CH₂)_mN-は置換されないか又は置換された５〜７員の複
素環、例えば２−イミダゾリドンを形成することができ
る） ８）-N=C(R¹³)-NR⁵R⁶(R⁵及びR⁶は上で定義した通りであ
り、R¹³はR⁵の定義から選択され、R⁵あるいはR⁶が水素
である場合、互変異性体構造-NHC(R¹³)=NR⁵又は⁶も可能
である。） ９）-N(R¹⁴)₃ ⁺A^-(R¹⁴は置換されないか又はフェニル又
はナフチルで置換されたC₁〜C₆アルキルであり、A^-は対
イオンである）。

10） ｛R¹⁵及びR¹⁶は独立して ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 ｃ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 ｄ）‐CN、 ｅ）-CF₃、 ｆ）-CO-C₁〜C₆アルキル又は ｇ）-CO-O-C₁〜C₆アルキルである｝ 11）ヒドロキシ又はC₁〜C₆アルコキシ（但し、R¹とR²と
が同時にヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ又はそのそれら
の組合わせである場合を除く）であり、 12）R¹とR²が一緒に結合した場合には、式 〔ｐは０又は１であり、R⁵は上で定義した通りであり、
Ｚは ａ）‐CO-、 ｂ）‐CS-、 ｃ）-CO-C₁-アルキル、 ｄ）-CS-C₁-アルキル又は ｅ）C₁〜C₂-アルキル｛アルキルは置換されないか又は
次の ｉ）‐OH、 ii）C₁〜C₆アルキル、 iii）C₁〜C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁〜C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹とR¹⁰は上で定義した通りである）、 vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO₂H、 viii）-CO-O-C₁〜C₆アルキル、 ix）-S-C₁〜C₆アルキル、 ｘ）-SO-C₁〜C₆アルキル、 xi）-SO₂-C₁〜C₆アルキル、 xii）ハロ、例えばCl、Br、Ｆ又はＩ xiii）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 xiv）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹ
は上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 の１個以上で置換されることができる｝ である〕 で表わされる３〜７員の複素環を形成する。

R³は水素、ヒドロキシ又はC₁〜C₆アルコキシである。

R⁴は水素であるか又はR³とR⁴とが一緒に結合して二重結
合を形成する。

Ｘは０又は（Ｈ、OH）である。

ｎは１又は２である。

本発明の化合物は不斉中心を有し、本発明は光学異性体
の全て及びその混合物を含む。

更に炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ−及びＥ−
形態で生じ、これらの化合物の全ての異性体は本発明に
包含される。

いかなる置換基（例えばアルキル、アリール、R⁵、R⁶、
R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³等）も置換基又は式Ｉに於て
１回以上出てくるとき各々の定義はその定義ごとに独立
している。

本明細書で用いられる“アルキル”は指定された炭素数
を有する分枝鎖及び直鎖両飽和脂肪族炭化水素基を包含
することを意味し、代表例としては、メチル、エチル、
イソプロピル、tert−ブチル及びsec−ブチルがあり
“アルコキシ”は、酸素橋により結合した指定された炭
素数を有するアルキル基を表わし、“C₃〜C₇−シクロア
ルキル”は飽和環基、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロペプ
チルを含むことを意味する。“アルカノイル”は指定さ
れた炭素数のアルキルカルボニル基を包含することを意
味し、ホルミル、アセチル、プロパノイル及びブタノイ
ルによって例示され、“アルケニル”は直鎖あるいは分
枝鎖配置の炭化水素鎖とその鎖に沿ったあらゆる点で存
在することができる１個の不飽和、例えばエテニル、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル等を含むことを意味
し、使用し得るＥ及びＺ形態を含み、“アリールアルキ
ル”は指定された炭素数を有する直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基により結合した本明細書で定義したアリール基、例
えばベンジル、フェネチル、3,3−ジフェニルプロピ
ル、３−インドリメチル等を表す。本明細書で用いられ
る“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意
味し、“対イオン”は、負電荷の小さいイオン、例えば
塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硝酸、酢酸、クエン酸、安
息香酸、過塩素酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、半酒
石酸、マレイン酸イオン等を表わすために用いられる。

脂肪族アシルは、１個以上の適当な置換基を有すること
ができる低級アルカノイル（１〜６個の炭素原子を有す
る）（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシ
プロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサ
ノイル等）、低級アルキルのような１個以上の適当な置
換基を有することができるシクロ（低級）アルキルオキ
シ（低級）アルカノイル（例えばシクロプロピルオキシ
アセチル、シクロブチリルオキシプロピオニル、シクロ
ヘプチルオキシブチリル、メチルオキシアセチル、メチ
ルオキシプロピオニル、メチルオキシブチリル、メチル
オキシヘプタノイル、メチルオキシヘキサノイル等）等
を包含することができる。

芳香族アシルは、アロイル及び置換アロイルを包含する
ことができる。芳香族アシルの具体例としてはベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等があ
る。

芳香族基で置換された脂肪族アシルは低級アルコキシや
トリハロ（低級）アルキルのような１個以上の適当な置
換基を有することができるアリール（低級）アルカノイ
ル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メト
キシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフ
ルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオ
ロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等）
等を包含することができる。

アリール又は芳香族基はアミノ、C₁〜C₄アルコキシ、CO
₂-C₁〜C₄-アルキル、CO₂H、C₁〜C₇アルキル、シアノ、
ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ及びトリフルオロメチ
ルからなる群から独立して選択される１〜３個によって
任意に置換されたフェニル又はナフチルを包含すること
ができる。

本発明に於て、式Ｉの化合物の Ｒが１）エチル、 ２）プロピル又は ３）アリルであり R¹及びR²が独立して １）-N₃、 ２）-NR⁵R⁶〔R⁵及びR⁶は独立して ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はR⁷及びR⁸で置換されたC₁〜C₁₂
アルキル、 ｛R⁷及びR⁸は独立して ｉ）水素、 ii）‐OH、 iii）C₁〜C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁〜C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹及びR¹⁰は独立して水素又は置換されな
いか又はフェニルで置換されたC₁〜C₆アルキルである） vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO-O-C₁〜C₆アルキル、 xiii）ハロ、例えばCl、Br、Ｆ又はＩ、 ix）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹで置換されたフェ
ニル（Ｍ、Ｗ及びＹは独立して Ａ）水素、 Ｂ）C₁〜C₆アルキル、 Ｃ）‐OH、 Ｄ）C₁〜C₆アルコキシ、 Ｅ）-O-CO-C₁〜C₆アルキル、 Ｆ）-NR⁹R¹⁰(R⁹及びR¹⁰は上で定義した通りである） Ｇ）-CONR⁹R¹⁰、 Ｈ）-CO₂H、 Ｉ）-CO-O-C₁〜C₆アルキル、 Ｊ）ハロ例えばCl、Br、Ｆ又はＩ、 Ｋ）-NO₂、 Ｌ）‐CN及び Ｎ）-CF₃からなる群から選択される） ｘ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたナフチル及び xi）-CF₃からなる群から選択される｝ ｃ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₃〜C₁₂アルケニル、 ｄ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上でに定
義した通りである）で置換されたC₃〜C₇シクロアルキ
ル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたナフチル、 ｆ）-SO₂-フェニル｛フェニルは置換されないか又は
Ｍ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは上で定義した通りであ
る）で置換される｝ ｇ）-SO₂-C₁〜C₆アルキルである〕、 ４）-N(R⁵)CO-O-R¹¹(R⁵は上で定義した通りであり、R¹¹
は置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義し
た通りである）で置換されたC₁〜C₁₂アルキルである｝ ５）-N(R⁵)CO-R¹²{R⁵は上で定義した通りであり、R¹²は ａ）水素、 ｂ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₁〜C₁₂アルキル、 ｃ）置換されないか又はR⁷及びR⁸(R⁷及びR⁸は上で定義
した通りである）で置換されたC₃〜C₁₂シクロアルキ
ル、 ｄ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、Ｗ及びＹは
上で定義した通りである）で置換されたフェニル、 ｅ）置換されないか又はＭ、Ｗ及びＹ（Ｍ、ＷおよびＹ
は上で定義した通りである）で置換されたナフチルであ
る｝ ６）-N(R¹³)COCH(R¹²)NR⁵R⁶(R⁵、R⁶及びR¹²は上で定義し
た通りであり、R¹³はR⁵の定義から選択される）、 ７）-N(R¹³)CO(CH₂)_mNR⁵R⁶（ｍは０又は２〜６であり、
R⁵及びR⁶は上で定義した通りであり、R¹³はR⁵の定義か
ら選択される）、 ８）-N=C(R¹³)-NR⁵R⁶(R⁵及びR⁶は上で定義した通りであ
り、R¹³はR⁵の定義から選択され、R⁵あるいはR⁶が水素
である場合、互変異性体構造-NHC(R¹³)=NR⁵又は⁶も可能
である）、 ９）-N(R¹⁴)₃ ⁺A^-(R¹⁴は置換されないか又はフェニル又
はナフチルで置換されたC₁〜C₆アルキルであり、A^-は対
イオンである）、 10）R¹⁵及びR¹⁶で置換された１−（1,2,3−トリアゾリ
ル）（R¹⁵及びR¹⁶は ａ）水素、 ｂ）フェニル又は ｃ）-CO-O-C₁〜C₆アルキルである）、 11）ヒドロキシ又はC₁〜C₆アルコキシ（但し、R¹とR²は
同時にヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ又はそれらの組合
わせである場合を除く）であり、 12）R¹とR²が一緒に結合した場合には式 （ｐは１であり、R⁵は上で定義した通りであり、Ｚは ａ）‐CO-、 ｂ）-CO-C₁-アルキル又は ｃ）C₁〜C₂-アルキルである） で表わされる３〜７員の複素環を形成する〕であり、 R³は水素又はヒドロキシであり、 R⁴は水素であり、 ＸがＯ又は（H,OH）であり、 ｎが１又は２であるか 又はその医薬的に使用し得る塩であることが好適であ
る。

本発明に於て式Ｉの化合物の Ｒがエチル、プロピル又はアリルであり、 R¹及びR²が独立して N₃-;H₂N-;CH₃NH-;(CH₃)₂N-;PhCH₂NH-;HOCH(CH₃)CH₂NH-;
CH₂=CHCH₂NH-;⁺(CH₃)₃N-;CH₃CONH-;CH₃COOCH₂CONH-;PhN
HCONH-;HCONH-;CH₃CH₂OCONH-;CH₃OCONH-;PhCH₂OCONH-;H
N=C(CH₃)NH-;HN=C(CH₂Ph)NH-;HN=CHNH-； （Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニ
ン）アミド、 （Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン）アミド、 （Ｄ−フェニルアラニン）アミド、 （Ｌ−フェニルアラニン）アミド、 シクロプロカルボキサミド、 アダマンチルカルボキサミド、 １−（4,5−ジカルボエトキシ−1,2,3−トリアゾール）
又は ヒドロキシ又はC₁〜C₆アルコキシであり、但し、R¹とR²
は同時にヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、又はその組合
わせではなく、 R³が水素又はヒドロキシであり、 R⁴が水素であり、 Ｘは０であり、 ｎは０であるか 又はその医薬的に使用し得る塩であることが更に好適で
ある。

本発明の好ましい化合物は下記化合物である： 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−Ｎ−（２−プロペニル）−アミノ−３″−メトキシシ
クロヘキシル］−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−Ｎ−メチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−Ｎ
−メチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−１−アダマンタンカルボキサミド）−３″−メトキ
シシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ
−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−シクロプロパンカルボキサミド−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ホルムアミド−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（４,5−ジカルボエトキシ−１,2,3−トリ
アゾール）−３″−メトキシシクロヘキシル］−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−エチル−１−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−
アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
セチルアミノ−３″−メトキシ−シクロヘキシル）−
１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（３″
−アミノ−４″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン； 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン； 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ〔22.3.1.0^4,9〕−オクタコサ−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン； 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
セチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］−オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン； 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
2.3.1.0^4,9〕オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ヒドロキシ−３″−アミノシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−β−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−α−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−β
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−α
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［2
2.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
−アミノ−３′−エトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−エトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−メ
チルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ベ
ンジルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アセトアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ベ
ンズアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ホ
ルムアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（Ｌ−フェニルアラニル）−アミド−３″−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（Ｌ−フェニルアラニル）アミド−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（Ｄ−フェニルアラニル）−アミド−３″−メトキシ
シクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（Ｄ−フェニルアラニル）アミド−３″−メトキシシク
ロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（アミノアセチルアミノ）−３″−メトキシシクロヘ
キシル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン
−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−ア
ミノアセチルアミノ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３″−メトキシ
シクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（１−
アザ−４−オキサビシクロ−［4.4.0］デカ−６−イ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（１−アザ
−４−オキサビシクロ［4.4.0］デカ−６−イル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン；及び 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−トリメチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコサ−18−エン−2,3,10,
16−テトラオンヨージド。

B.本発明の範囲内に属する化合物の製造 本発明の化合物の製造に関する出発物質は下記式IIで示
される： 上記式中Ｒはメチル、エチル、プロピル又はアリルであ
る；R¹及びR²は各々独立してヒドロキシ又はメトキシで
ある；R³は水素、ヒドロキシ又はC₁-C₆アルコキシであ
る；R⁴は水素であるか又はR³及びR⁴は一緒になって二重
結合を形成する;Xは０である;nは１又は２である。

式IIの化合物の製造及び特徴は文献で周知である〔1990
年１月16日付発行米国特許第4,894,366号;1990年５月29
日付発行米国特許第4,929,611号;1966年４月15月付発行
米国特許第3,244,592号；欧州特許出願第323,042号;PBJ
公開第63-17884号；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）,1987年、第109
巻、第5031頁；ジャーナル・オブ・アンチバイオティク
ス（J.Antibiotics）、1987年、第40巻、第1249頁参
照〕。生物発酵及び合成プロセスの双方がわかってい
る。式IIの化合物への合成経路ではジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ、1989年、第111
巻、第1157頁で記載された経路の修正を伴うことがあ
る。

生物発酵しかる後合成修正が式IIの化合物を製造するた
めの方法として現在当業界では好ましい。水性栄養培地
におかれたストレプトミセス・ツクバエンシス（Strept
omyces tsukubaensis）No.9993及びストレプトミセス・
ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）No.7
238のようなストレプトミセス属に属する生物は単離可
能な量で望ましい化合物を産生する。栄養培地は好まし
くは好気的条件下で同化性炭素及び窒素源を含有してい
る。（Ａ）Ｒはアリル、R¹はメトキシ、R²及びR³はヒド
ロキシ、R⁴は水素、Ｘは０及びｎは２である；（Ｂ）Ｒ
はエチル、R¹はメトキシ、R²及びR³はヒドロキシ、R⁴は
水素、Ｘは０及びｎは２である；（Ｃ）Ｒはメチル、R¹
はメトキシ、R²及びR³はヒドロキシ、R⁴は水素、Ｘは０
及びｎは２である；並びに（Ｄ）Ｒはアリル、R¹はメト
キシ、R²及びR³はヒドロキシ、R⁴は水素、Ｘは０及びｎ
は１である式IIの４種の化合物が発酵で産生される。

単離されたストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9993
の凍結乾燥サンプルは工業技術院微生物工業技術研究所
（茨城県筑波群谷田部町東１丁目１番３号）に寄託No.F
ERM P-7886として寄託され（寄託日:1984年10月５
日）、しかる後1985年10月19日付で同一寄託機関のブダ
ペスト条約ルートに新寄託No.FERMBP-927として移し替
えられた。

上記発酵で産生された化合物４種を用いれば、式IIの残
りの化合物が容易に産生される。Ｒのアリルは例えば米
国特許第4,894,366号明細書で開示されるような周知の
方法で便宜上プロピルに還元してもよい。R²はR³のヒド
ロキシは例えば欧州特許公開第323,042号明細書で開示
されるような周知の方法で保護してもよい。R²のヒドロ
キシは欧州特許公開第323,042号明細書で開示された方
法でメトキシに変換される。加えて、R³のヒドロキシは
（米国特許第4,894,366号又は欧州特許公開第323,042号
明細書で開示された方法により）水素に還元しても又は
脱離させてR⁴で二重結合を形成させてもよい。R²のヒド
ロキシはR³が保護ヒドロキシである場合ここで開示され
たような方法でケトンに酸化される。Ｘのカルボニルは
欧州特許出願第323,042号明細書で開示された方法でヒ
ドロキシに還元される。

産生されるようなR¹のメトキシはヒドロキシで置換して
も又は脱メチル化してもよく、しかる後必要であれば所
望のとおりに保護される。R¹のこの脱メチル化は原料と
して式IIの化合物を用い発酵反応で行うことができる。
例えば、前記式IIで示された化合物Ａは微生物アクチノ
ミセタレス（Actinomycetales）ATTCC No. 53771（欧州
特許公開第349,049号明細書で記載）を用いるか又は微
生物ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9993（欧州
特許公開第353,678号明細書で記載）を用いて前記R¹で
脱メチル化される。同様に、前記式IIで示された化合物
Ｂは微生物アクチノプラナセテ種（Actinoplanacete s
p.）ATCC No. 53771（欧州特許公開第349,061号明細書
で記載）を用いて前記R¹で脱メチルされる。加えて、R¹
がヒドロキシ、Ｘが０、R³がヒドロキシ、R⁴が水素、Ｒ
がエチル及びｎが２である式IIの化合物は変異微生物ス
トレプトミセス・ヒグロスコピカス亜種アスコミセチカ
ス（Streptomyces hygroscopicus sup.ascomyceticus）
No.53855（ストレプトミセス・ヒグロスコピカス亜種ア
スコミセチカスNo.14891のブロック変異体である）（19
89年３月15日付で出願された米国特許出願第323,653号/
1990年３月13日付で出願された欧州特許出願第90,302,6
69.8号明細書で記載されている）を用いて発酵で直接産
生される。同様に、R¹がヒドロキシ、Ｘが０、R³がヒド
ロキシ、R⁴が水素、Ｒがメチル及びｎが２である式IIの
化合物は変異微生物ストレプトミセス・ヒグロスコピカ
ス亜種アスコミセチカスNo.53855（ストレプトミセス・
ヒグロスコピカス亜種アスコミセチカスNo.14891のブロ
ック変異体である）（1989年３月15日付で出願された米
国特許出願第323,655号/1990年３月13日付で出願された
欧州特許出願第90,302,670.6号明細書で記載されてい
る）を用いて発酵で直接産生される。Ｃ−３″のヒドロ
キシは例えば米国特許第4,894,366号明細書で開示され
るようなR³及び／又はＣ−４″のヒドロキシの保護に関
する公知の方法と同様の方法で保護してもよい。

ヒドロキシに関して適切な保護基としては当業界で周知
の下記基がある：“低級アルキル”が炭素原子１〜６の
直鎖、環状又は分岐鎖を示す１−（低級アルキルチオ）
（低級）アルキル、例えば低級アルキルチオメチル（例
えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピル
チオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチ
ル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等）そ
の他、好ましい基はC₁-C₄アルキルチオメチルであり、
最も好ましい基はメチルチオメチルである；三置換シリ
ル、例えばトリ（低級）アルキルシリル（例えば、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
トリ−ｔ−ブチルシリル等）、低級アルキルジアリール
シリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフ
ェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル等）その他、好ましい基はトリ（C₁-C
₄）アルキルシリル及びC₁-C₄アルキルジフェニルシリル
であり、最も好ましい基はtert−ブチルジメチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル及びtert−ブチルジフェニ
ルシリルである；カルボン酸から得られるアシル、例え
ば脂肪族アシル、芳香族アシル及び芳香族基で置換され
た脂肪族アシル；その他。

式IIの化合物A,B,C及びＤ、それらを産生する生物、発
酵条件、分離技術並びに生成物の化学的修正については
欧州特許公開第184,162号明細書で詳細に記載されてい
る。この文献は参考のため本明細書に組込まれる。

式Ｉで示される本発明の化合物は下記反応経路で示され
る方法により製造されるが、その場合においてR,R¹,R²,
R³,R⁴,X及びｎは他に指摘のないかぎり前記と同様であ
る。式Ｉに属する他の化合物が下記合成において適切な
反応剤及び試薬の代用により合成されうることは、下記
合成経路を検討すれば当業者にとって容易に明らかとな
るであろう。

反応経路Ａで示されるように、C-14-OTIPS保護マクロラ
イドは４″,14−ジヒドロキシマクロライドから製造さ
れ、Ｃ−４″位にアジド置換基を導入するためトリフェ
ニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下
でジフェニルホスホリルアジドと反応させられる。C-14
の保護基は除去され、トリフェニルホスフィン／水によ
るアジドの還元でＣ−４″アミノ化合物を得る。この経
路はＣ−３″アミノマクロライドを同様に製造するため
修正してもよい。

Ｃ−４″又はＣ−３″アミノ置換化合物に至るもう１つ
の経路は反応経路Ｂで示されている。マクロライドはモ
ノ又はジＣ−４″及び／又はＣ−３″ｏ−ニトロベンゼ
ンスルホニル誘導体を得るため必要であれば保護されて
アミン塩基存在下でｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドと反応させられる。ｏ−ニトロベンゼンスルホニル
基はアジ化ナトリウムとの処理で置換され、保護基は必
要であればフッ化水素との処理で除去され、アジドはア
ミノ化合物を得るためトリアリールホスフィン／水又は
トリアルキルホスフィン／水で還元される。アジドは硫
化水素、プロパン−1,3−ジチオールもしくはチオ酢酸
のような当業界で公知の他の試薬で又は適切な触媒下接
触還元で還元してもよい。

反応経路Ｃで示されるように、得られるアミノ化合物の
反対の立体化学性は合成中間体としてエポキシドを介し
て進めることにより得られる。Ｃ−３″−β、Ｃ−４″
−α−ジヒドロキシマクロライド（R³は水素又は保護ヒ
ドロキシである）とｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドとの反応、しかる後異性体の分離及びトリエチルア
ミンのような三級アミン塩基との処理で２種の可能なエ
ポキシドを得る。β−エポキシドはＣ−３″−β−ヒド
ロキシ−Ｃ−４″−α−アジドマクロライドを得るため
アジドとの処理で開環してもよい。Ｃ−３″−ヒドロキ
シ基は（反応経路Ｂの方法で）アジドからアミンへの還
元前にアルキル化又は保護してもよく、得られたアミン
は反応経路Ｄで記載された方法により更に修正してもよ
い。

アミノ置換基は反応経路Ｄで示されるようにケト置換マ
クロライドの還元アミノ化でＣ−４″に導入してもよ
い。Ｃ−４″のケトンは適切に保護されたヒドロキシマ
クロライドのスワーン（Swern）酸化によって製造され
る。適切なアミンによるケトンの還元アミノ化でＣ−
４″におけるエピマーの混合物として対応アミノマクロ
ライドを得る。

Ｃ−３″及び／又はＣ−４″アミノ置換基を有する化合
物は、反応経路Ｅで例示されるような当業界で公知の方
法により更に修正してもよい。これらの方法としては格
別限定されないが、対応アミドを得るためアミン塩基存
在下における適切な酸ハライド又は酸無水物でのアシル
化、対応アミドを得るため適切なカルボン酸とのカップ
リング、尿素誘導体を得るためイソシアネートとの反
応、対応ウレタンを得るために相当するクロロギ酸エチ
ルとの処理あるいは対応二級、三級又は四級アルキルア
ミンを得るため適切なアルキルハライドでのアルキル化
のような方法がある。

アミノに関して適切な保護基としては当業界で周知の下
記基がある：ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジ
ルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）、ベンジ
ルスルホニル、２−ブロモエチルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ
カルボニル、２−クロロエチルオキシカルボニル、ジ−
ｔ−アミルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルホニル、フ
タロイル、2,2,2−トリクロロ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメタン及
びビニルオキシカルボニル基等、好ましい基はｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（カル
ボベンジルオキシ）、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル及び４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である；更に好まし
い基はｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシ
カルボニル（カルボベンジルオキシ）基である。

前記反応に従い得られる式Ｉの目的化合物は、例えば抽
出、沈殿、分別結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー
等のような常法で単離及び精製することができる。

前記反応及びその反応混合物の後処理において、式Ｉの
目的化合物の不斉炭素原子又は二重結合に基づく出発及
び目的化合物の立体異性体は場合により他の立体異性体
に変換してもよく、かかるケースも本発明の範囲内に含
まれることに留意すべきである。

本発明において、不斉中心のある化合物はラセミ体、ラ
セミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる
が、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。こ
れらはマクロライドFR-900506のフラグメントに至る合
成経路及びマクロライドFR-900506自体の全合成につい
て記載する文献中で開示されるような方法で製造される
〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）,19
88年、第29巻、第277頁；テトラヘドロン・レターズ、1
988年、第29巻、第281頁；テトラヘドロン・レターズ、
1988年、第29巻、第4481頁；ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）1989年、第54
巻、第９頁、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー、1989年、第54巻、第11頁；ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、1989年、第54巻、第15
頁；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
1989年、第54巻、第17頁；ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ、1989年、第111巻、第1157
頁〕。

本発明の化合物は様々な無機及び有機酸と塩を形成する
ことができ、このような塩も本発明の範囲内に属する。
かかる酸付加塩の例としては酢酸塩、アジピン酸塩、安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸
塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びウン
デカン酸塩がある。無毒性の生理学上許容される塩が好
ましいが、但し他の塩であっても生成物を単離又は精製
する場合等には有用である。

塩は塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中又は減圧もし
くは凍結乾燥で除去される水のような溶媒中において遊
離塩基形の生成物を１当量以上の適切な酸と反応させる
かあるいは適切なイオン交換樹脂で存在塩の陰イオンを
別の陰イオンと交換するような常法に従い形成される。

更に、塩基性窒素含有基は塩化、臭化及びヨウ化メチ
ル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキル
ハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル
硫酸のようなジアルキル硫酸；塩化、臭化及びヨウ化デ
シル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長
鎖ハライド；臭化ベンジルのようなアラルキルハライド
等の如き物質で四級化してもよい。

C.本発明の範囲内に属する化合物の有用性 式Ｉの化合物は式IIの化合物に関する従来技術で公知の
方法及び用量により免疫抑制剤又は抗菌化合物として用
いられる。これらの化合物は免疫抑制活性、抗菌活性等
のような薬理活性を有し、したがって心臓、腎臓、肝
臓、骨髄、皮膚等のような器官又は組織の移植抵抗又は
移植拒絶、骨髄移植による移植片対宿主疾患、自己免疫
疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋
本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿
病、ブドウ膜炎等及び病原微生物による感染症の治療及
び予防に有用である。式Ｉの化合物は炎症及び高増殖性
皮膚疾患並びに免疫学的媒介病の皮膚発現、例えば乾
癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮
水疱症、じんま疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚好
酸球増加症又は円形脱毛症を治療する上でも有用であ
る。

本発明の医薬組成物は、外用、内用又は非経口用に適し
た有機又は無機の担体又は賦形剤と混合して１種以上の
本発明の化合物を活性成分として含有する例えば固体、
半固体又は液体形の医薬製剤形で用いることができる。
活性成分は例えば使用に適した錠剤、ペレット、カプセ
ル、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液及び他のいずれかの形
のために通常無毒性の薬学上許容される担体と配合され
る。使用可能な担体は固体、半固体又は液体形で製剤を
製造する場合に使用上適した水、グルコース、ラクトー
ス、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン
ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスタ
ーチ、ケラチン、コロイド性シリカ、ポテトスターチ、
尿素及び他の担体であって、更に補助剤、安定剤、増粘
剤、着色剤及び芳香剤も用いてよい。活性な目的化合物
は、疾患のプロセス又は症状に望ましい効果を与える上
で十分な量で医薬組成物中に含有される。

免疫不規則性に起因するこれら症状及び疾患の治療のた
め、式Ｉの化合物は慣用的な無毒性の薬学上許容される
担体、アジュバント及びビヒクルを含有した投薬単位処
方で経口、局所、非経口、吸収スプレー又は経直腸投与
される。ここで用いられる非経口という用語は皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。

本発明の化合物の投与レベルは約0.01〜約50mg/kg体重
／日程度であり、好ましくは約0.1〜約10mg/kg体重／日
が前記症状の治療に有用である（70kg患者と仮定した場
合、約0.7mg/約3.5g/患者／日）。加えて、本発明の化
合物は断続的ベースで、即ち半週、１週、半月又は１月
間隔で投与される。

単一投薬形を得るため担体物質と混合される活性成分の
量は治療される宿主及び具体的投与方式に応じて様々で
ある。例えば、ヒトの経口投与用処方剤は全組成物中約
５〜約95％の適切かつ好都合な量の担体物質と配合され
た活性剤0.5mg〜5gを含有している。投薬単位形は通常
約0.5〜約500mgの活性成分を含有する。大型哺乳動物に
おける局所投与の場合には、濃度１〜３％の活性剤を含
有した製剤が用いられる。

しかしながら、特定患者に関する具体的用量レベルは用
いられる具体的化合物の活性、年令、体重、一般的健康
度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物
組合せ及び治療をうける具体的疾患の程度を含めた様々
なファクターに依存していることが理解されるであろ
う。

下記実施例は本発明を説明する目的で示されており、本
発明の範囲又は精神に関する制限として解釈されるべき
ではない。

下記の実施例は本発明を説明する目的のためであり、本
発明の範囲或は精神を限定するものと解釈されるべきで
はない。

実施例１ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 工程A: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ト
リイソプロピルシリルオキシ−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−14−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオンの製造 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン（120mg）の乾燥塩化メチレン（15ml）冷溶
液（０℃）に2,6−ルチジン（64.3mg）、続いてトリイ
ソプロピルシリル・トリフルオロメタンスルフォネート
（184mg）を加えた。反応温度は室温に上昇した、そし
て窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応を10mlの水を加え
て停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、
飽和NaHCO₃、飽和NaCl）し、乾燥した（無水MgSO₄）。
溶媒除去後、シリカゲル・クロマトグラフィー（70％ヘ
キサン／酢酸エチル）にかけ150mgの製品を得た。

MASS:（FAB）1110（M⁺+Li）。

工程B: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−14−トリイソプロピルシリルオキシ−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オ
クタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンの製造 実施例1Aで得た化合物（680mg）を塩化メチレン（45m
l）に溶かし、メタノール（45ml）中ｐ−トルエンスル
フォン酸の10％溶液を攪拌しながら加えた。混合物を室
温で攪拌し、TLC分析をした。４時間後、反応を飽和重
炭酸ナトリウムで停止し、酢酸エチルで３回抽出した。
通常に処理し、溶媒を除去し、ついでシリカゲル・カラ
ム（80％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、560mgの
製品を白色固体として得た。

MASS:（FAB）954（M⁺+Li）。

工程C: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−14−トリイソプロピルシリルオキシ−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンの製造 トリフェニルフォスフィン（78.6mg）及びジエチルアゾ
ジカルボキシレート（52.2mg）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（THF、2ml）溶液を実施例1Bで得た化合物（284mg）
のTHF（10ml）溶液中に加え、ついでジフェニルフォス
フォリルアジド溶液（THF1ml中82.6mg）を加えた。反応
混合物を45℃で攪拌し、TLC分析でモニターした。反応
を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で除
去し、残渣をついでシリカゲルTLC（66％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、製品（96mg）を得た。

MASS:（FAB）979（M⁺+Li）。

IR:2080^-cm(-N₃)。¹ H NMR：δ4.6（bs,1H,4″-H）。

工程D: 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオンの製造 実施例1Cで得た化合物（10mg）のアセトニトリル（1m
l）溶液に攪拌しながら0.2mlの弗化水素（48％）を室温
で加えた。反応混合物を６時間攪拌し、反応を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。
溶媒を除去し、ついでシリカゲル・クロマトグラフィー
（５％i-PrOH/CH₂Cl₂）にかけて精製し、6.5mgの標記化
合物を得た（MASS、IR、¹H及び¹³C NMRのデータは所期
の構造と一致）。

MASS:（FAB）823（M⁺+Li）。

IR:2080^-cm(-N₃)。

実施例２ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（別途経路） 工程A: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−14−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオンの製造 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン（395mg）の乾燥塩化メチレン（15ml）冷溶
液（０℃）に2,6−ルチジン（160mg）、続いてｔ−ブチ
ルジメチルシリル・トリフルオロメタンスフォネート
（250mg）を加えた。反応温度は室温に上昇した、そし
て窒素雰囲気下で一晩攪拌した。６時間後、反応を10ml
の水を加えて停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
洗浄（水、飽和NaHCO₃、飽和NaCl）し、乾燥した（無水
MgSO₄）。溶媒を減圧で除去して、500mgの粗製品を得
た。

MASS:（FAB）1023（M⁺+Li）。

工程B: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−14−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オ
クタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンの製造 実施例2Aで得た粗製品（500mg）をアセトニトリル（20m
l）に溶かし、100μｌの弗化水素（48％）を加えた。反
応を室温で20分間攪拌して行ない、飽和重炭酸ナトリウ
ムで停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で除去
し、ついでシリカゲル・クロマトグラフィ−（80％酢酸
エチル／ヘキサン）で精製し、300mgの製品を得た（MAS
S、¹H及び¹³C NMRのデータは所期の構造と一致）。

工程C: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−｛４″−
（２−ニトロベンゼンスルフォニル）−３″−メトキ
シシクロヘキシル｝−１′−メチルビニル］−14−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオンの製造 実施例2Bで得た化合物（721.8mg）の乾燥塩化メチレン
（20ml）溶液中にジイソプロピルエチルアミン（247.4m
g）を加え、ついで２−ニトロベンゼンスルフォニル・
クロライド（358.8mg）を、更にN,N−ジメチルアミノピ
リジン（122.2mg）を加えた。黄色の溶液を室温で４時
間窒素雰囲気下で攪拌し、反応を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で停止した。有機層を洗浄（水、飽和NaHCO₃、飽
和NaCl）し、乾燥（無水MgSO₄）し、溶媒を真空で除去
した。シリカゲル・クロマトグラフィー（65％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、700mgの標記化合物を得た（M
ASS、¹H及び¹³C NMRのデータは所期の構造と一致）。

工程D: 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−14−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンの製造 実施例2Cで得た化合物（390mg）の乾燥ジメチルフォル
ムアミド（5ml）溶液に攪拌しながらナトリウムアジド
（115.7mg）を一度に加えた。反応混合物を窒素雰囲気
下で80℃、４時間加熱した。反応混合物を室温間で冷却
し、水（50ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常
に処理し、シリカゲルTLC（2000μｍ、33％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し、170mgの製品を得た（MASS、¹H
及び¹³C NMRのデータは所期の構造と一致）。

工程E: 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオンの製造 実施例2Dで得た化合物（150mg）のアセトニトリル溶液
に室温で弗化水素酸（48％、1.5ml）を攪拌しながら加
えた。反応を1.5時間攪拌して行ない、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を
除去し、残渣をシリカゲルTLC（2000μｍ、50％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、128mgの標記化合物を得
た。

MASS:（FAB）823（M⁺+Li）。

実施例３ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（28mg）とトリフェニルフォスフィン（9mg）を1
mlの含水トルエンに溶かし、一晩70℃で攪拌した。溶媒
を減圧で除去し、残渣をシリカゲルTLC（1000μｍ、５
％i-PrOH/CH₂Cl₂中１％NH₄OH）で精製し、19mgの標記化
合物を得た。

MASS:（FAB）791（M⁺+H）。

実施例４ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（30mg）の乾燥塩化メチレン（0.2ml）溶液にト
リエチルアミン（10μｌ）、ついで無水酢酸の塩化メチ
レン溶液（1ml中10mg）を室温で加えた。30分間攪拌
し、溶媒を窒素気流中で除去した。粗製品をシリカゲル
TLC（100μｍ、６％i-PrOH/CH₂Cl₂）で精製し、25mgの
標記化合物を得た。

MASS:（FAB）833（M⁺+H）。¹ H NMR：δ5.6（d,1H,NH）,4.21（b.s,1H,4″-H）,2.0
（s,3H′s,COCH ₃）。¹³ C NMR:δ170（CH₃ CONH-）。

実施例５ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−Ｎ−（２−プロペニル）アミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（30mg）を攪拌機、冷却器付きの乾燥フラスコに
入れ、乾燥トルエン（1ml）についでジイソプロピルエ
チルアミン（13mg）及び新たに蒸留したアリルブロマイ
ド（40.5mg）を攪拌しながら０℃で加えた。反応物を徐
々に70℃に上げ、２時間攪拌した。反応物を冷却し、溶
媒を窒素気流中で除去した。残渣をシリカゲルTLC（100
0μｍ、10％MeOH/CH₂Cl₂）で精製し、20mgの標記化合物
を得た。

MASS:（FAB）831（M⁺+H）。¹ H NMR:5.89（ddt,1H,ビニル−Ｈ）。

実施例６ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニ
ン）アミド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（44.7mg）の乾燥塩化メチレン（2ml）溶液に102
mgの新たに調製した無水BOC-D−フェニルアラニン（J.
M.スチュワート及びJ.D.ヤング（Pierce Chemical Comp
any）の“Solid Peptide Synthesis）”、32頁、記載の
方法により調製）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を室
温で攪拌し、反応をTLC分析で監視した。2.5時間後、反
応物を通常に処理し、シリカゲルTLC（1000μｍ、５％i
-PrOH/CH₂Cl₂）精製にかけ、50mgの標記化合物を得た。

MASS:（FAB）1044（M⁺+Li）。¹ H NMR:δ7.23（m,5H′s,芳香族）,5.89（d,1H,4″-N
H）,4.3（bt,1H,CH（CO）Ｎ）,1.42（s,9H′s,t−ブチ
ル）。

実施例７ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン）アミド−３″−メトキシシクロヘキシル］−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標記化合物をBOL-L−フィニルアラニン無水物を用いて
実施例６の方法で調製した。

MASS:（FAB）1044（M⁺+Li）。

実施例８ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アセトキシアセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン0.4ml中17−エチル−1,14−ジヒドロ
キシ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン40mgの溶液を０℃に冷
却した。この溶液に塩化メチレン0.5ml中塩化アセトキ
シアセチル9mgの溶液を加えた。反応混合物を０℃で30m
in攪拌し、メタノールの滴下により反応停止させた。シ
リカゲル上調製薄層クロマトグラフィ（1000μｍ、５％
i-PrOH/CH₂Cl₂）による精製で標記化合物36mgを得た。

MASS:（FAB）891（M⁺+H）。¹ H NMR:δ6.25（d,1H,4″‐ＮH）,4.52（s,2H′s,COCH ₂
CO）,2.13（s,3H′s,COCH ₃） 実施例９ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−１−アダマンタン−カルボキシアミド−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン0.4ml中17−エチル−1,14−ジヒドロ
キシ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン35mgの溶液を０℃に冷
却した。この溶液にトリエチルアミン10μｌを、続い
て、塩化メチレン0.1ml中１−アダマンタンカルボニル
クロライド9mgの溶液を加えた。反応混合物を０℃で20m
in攪拌した。反応物をシリカゲル上調製薄層クロマトグ
ラフィ（1000μｍ、５％i-PrOH/CH₂Cl₂）にて精製し標
記化合物26mgを得た。

（質量スペクトルは、¹Hと¹³Cデータが、提案された構
造に一致した。

実施例10 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−シクロプロパンカルボキシアミド−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン0.4ml中実施例３からの17−エチル−
1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−アミノ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン3
2mgの溶液を０℃に冷却した。この溶液にトリメチルア
ミン10μｌを、続いて、塩化メチレン0.1ml中シクロプ
ロパンカルボニルクロライド5mg溶液を加えた。反応混
合物を０℃で30min攪拌した。反応混合物をシリカゲル
上調製薄層クロマトグラフィ（1000μｍ、５％i-PrOH/C
H₂Cl₂）にて精製し標記化合物20mgを得た。

（質量スペクトルは、¹Hと¹³Cデータが、提案された構
造に一致した。

実施例11 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４″−
フォルムアミド−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 化合物17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン30mgをメチルホルメート0.5mlに混合し０
℃で1h攪拌した。反応混合物を室温まで温まるに任しそ
れから一晩攪拌した。過剰のメチルホルメートを窒素流
にて除去し、粗混合物をシリカゲル上調製薄層クロマト
グラフィ（1000μｍ、５％i-PrOH/CH₂Cl₂）にて精製し
標記化合物25mgを得た。

（質量スペクトルは、¹Hと¹³Cデータが、提案された構
造に一致した。

実施例12 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−（４
,5−ジカルボエトキシ−１,2,3−トリアゾー
ル）−３−メトキシシクロヘキシル］−１′−メチル
ビニル｝−22,23−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 純粋のジエチルアセチレンジカルボキシレート0.1ml中1
7−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン20mgの混合物を室温で一晩攪拌した。シクロ付加生
成物をシリカゲル上調製薄層クロマトグラフィ（1000μ
ｍ、５％i-PrOH/CH₂Cl₂）にて分離し標題化合物20mgを
得た。

MASS:(FAB)993(M⁺+Li)。

実施例13 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン ベンゼン7ml中17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２′−（４″−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン500mgの溶液をｐ−トルエンスル
ホン酸10mgで処理し、溶液を60℃で2h加熱した。反応混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、エチ
ルアセテートで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上フ
ラッシュクロマトグラフ（66％酢酸エチル:33％ヘキサ
ン:1％メタノール）に付し生成物350mgを得た。この物
質をエチルアセテート10mlに溶解し、５％Rh/C 15mgで
処理した。水素バルーンを反応混合物上に配置し、反応
が完了するまで混合物を攪拌した。混合物を珪藻土で濾
過し、濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（75
％ CH₂Cl₂:5％MeOH:20％ヘキサン）にかけて生成物294
mgを得た。塩化メチレン2ml中この物質61mg、ジイソプ
ロピルエチルアミン33μｌ及びN,N−ジメチルアミノピ
リジン23.2mgの溶液を窒素下でｏ−ニトロベンゼンスル
フォニルクロライド35.4mgで処理した。反応混合物を4.
5h攪拌しそれから水性炭酸水素ナトリウム溶液で稀釈し
た。この混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わ
せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィに付し生成物
72.5mgを得た。この物質をDMF1.1mlに溶解しナトリウム
アジド24.4mgで処理した。反応混合物を窒素下80℃で4h
攪拌し、水で稀釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、
合わせた留分を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣を調製薄層クロマトグラフ
ィ（66％酢酸エチル:33％ヘキサン:1％MeOH）で精製
し、アジド28mgを得た。トリフェニルホスフィン7.8mg
を含む湿潤トルエン0.5ml中このアジド23mgの溶液を70
℃で17h加熱した。反応混合物を調製薄層クロマトグラ
フィ（88％CH₂Cl₂:10％MeOH:2％NH₄OH）にかけて標題化
合物9mgを得た。

MASS:(FAB)775(M⁺)。

実施例14 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−［４″
−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）−３″−ヒドロキ
シシクロヘキシル］−１′−メチルビニル｝−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス
−18−エン−2,3,10,16−テトラオン及び 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−［４″
−ヒドロキシ−３″−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニ
ル）シクロヘキシル］−１′−メチルビニル｝−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン15ml中17−エチル−1,14−ジヒドロキ
シ−12−［２′−（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン787mgの０℃に冷却された溶液に
ジイソプロピルエチルアミン492.4mg、続いてｏ−ニト
ロベンゼンスルホニルクロライド281mg、そして触媒量
のN,N−ジメチルアミノピリジンを加える。その黄色溶
液を室温で3h窒素雰囲気下で攪拌し、飽和の水性炭酸水
素ナトリウムで反応停止させる。有機層を水、飽和NaHC
O₃、飽和NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を真
空除去する。シリカゲル上のクロマトグラフィで標題化
合物を得る。

実施例15 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 乾燥ジメチルホルムアミド1ml中17−エチル−1,14−ジ
ヒドロキシ−12−｛２′−［４″−（ｏ−ニトロベンゼ
ンスルホニル）−３″−ヒドロキシシクロヘキシル］−
１′−メチルビニル｝−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン87mgの攪拌溶液にナトリウムアジド16.7mg
を一度に加える。反応物を80℃で窒素雰囲気下で3h加熱
する。反応混合物を冷却し、水5ml中に注ぎ酢酸エチル
で抽出する。通常の排出に続いてシリカゲル上調製薄層
クロマトグラフィにより標題化合物を得る。

実施例16 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ヒドロキシ−３″−アジド−シクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標題化合物は17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
｛２′−［４″−ヒドロキシ−３″−（ｏ−ニトロベン
ゼンスルホニル）シクロヘキシル］−１′−メチルビニ
ル｝−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
を用いて実施例15の方法によって調製される。

実施例17 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 湿潤トルエン1ml中17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−1
2−［２′−（４″−アジド−３″−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン28mg及びトリフェニルホス
フィン9mgの溶液を70℃で一晩攪拌する。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をシリカゲル上の調製薄層クロマトグラ
フィで精製して標題化合物を得る。

実施例18 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ヒドロキシ−３″−アミノ−シクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標題化合物は、17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２′−（４″−ヒドロキシ−３″−アジドシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオンを用いて実施例17の方法で調製
される。

実施例19 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″−メ
トキシ−４″−オキソシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−14−トリイソプロピルシリルオキシ−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン CH₂Cl₂中塩化オキザリル2Mの−78℃冷却溶液1.5mlにジ
メチルスルホキサイド361mgを滴下し、続けて乾燥塩化
メチレン3ml中17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−14−トリイソプロピ
ルシロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン947mgの溶液を加えた。反応混合物を−78℃で30min攪
拌しそれからトリエチルアミン1mlを加えた。反応温度
を室温にまで上げ、反応物を水20mlに注ぎ、３回酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和のNaHCO₃で
洗浄し、無水のNa₂SO₄で乾燥し、濾過した。溶媒の除去
後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（40％酢酸エチ
ル:60％ヘキサン）で精製し、標題化合物870mgを得た。

実施例20 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（３″
−メトキシ−４″−オキソシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン アセトニトリル20ml中実施例19からの17−エチル−１−
ヒドロキシ−12−［２′−（３″−メトキシ−４″−オ
キソシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−14−ト
リイソプロピルシリルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン870mgの攪拌溶液に48％フッ化水素
酸1mlを室温で加えた。反応の進行を薄層クロマトグラ
フィ分析で監視し、4h後、反応混合物を飽和水性炭酸水
素ナトリウムで反応停止させた。有機層を分離し水性層
を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和Na
HCO₃、飽和NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し
た。溶媒を除去し続いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合
物600mgを得た。

実施例21 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ベンジルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 乾燥イソプロピルアルコール3ml中実施例20からの17−
エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（３″−メ
トキシ−４″−オキソシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 79.7mgにベンジルアミン86.5mgを加える。混合物を室温
で30min攪拌し、−78℃に冷却する。この溶液にイソプ
ロピルアルコール0.5ml中ナトリウムシアノボロハイド
ライド6.7mgの溶液を加える。反応物を−78℃で攪拌し
氷水中に注ぐ。酢酸エチルによる抽出とそれに続く精製
により標題化合物を、Ｃ−４″に於けるエピマーの混合
物として得る。

実施例22 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−トリメチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオンアイオダイド 実施例３からの17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオンを肉厚のガラス管内で無水エタノ
ールに溶解させる。大過剰のヨウ化メチルとNaHCO₃を加
え、管を封じ、加熱する。反応の進行を、薄層クロマト
グラフィ上の出発物質アミンの消失とより多くの対極の
新しいスポットの出現を観測することによって追跡す
る。反応の終結で、四半量のヨウ化物を過剰のヨウ化メ
チルと溶媒の蒸発によって得る。

実施例23 17−エチル−1,2,14−トリヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−3,1
0,16−トリオン 乾燥THF1ml中サマリウム63mgの懸濁液にジヨードエタン
溶液（THF1ml中56mg）を室温で加え、1h攪拌する。その
暗青色溶液を−78℃に冷却し、この混合物に50％THF/Me
OH 3ml中実施例４の17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−
12−［２′−（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン166mgの溶液を加え
る。反応物を−78℃で10min攪拌し、10min以上かけて室
温にまで暖まるがままにする。それから炭酸カリウム飽
和溶液で反応停止させる。有機層をエーテル／酢酸エチ
ルで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥す
る。溶媒を除去しシリカゲル上のクロマトグラフィに付
して、標題化合物を得る。

実施例23 17−エチル−1,2,14−トリヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
3,10,16−トリオン 乾燥THF（1ml）中サマリウム懸濁液にジヨードエタン
（56mg）溶液を室温で加え、１時間攪拌した。暗青色の
溶液を−78℃に冷却し、この混合液に50％THF/MeOH（3m
l）中17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン（166mg、実施例４）溶液を加え
た。反応液を10分間−78℃で攪拌し、10分間にわたって
室温まで加熱し、次に飽和炭酸ナトリウムで反応を停止
させた。有機相をエーテル／酢酸エチルで抽出し、洗浄
（飽和NaCl）し、乾燥（無水Na₂SO₄）した。溶媒を除去
し、シリカゲルによるクロマトグラフィーで標記化合物
を得た。

実施例24 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−オキサデカヒドロキノール−２−オン−６″−イル）
−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 塩化メチレン（5ml）中17−エチル−1,14−ジヒドロキ
シ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１′−メトルビニル〕−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン（77mg）冷却（０℃）
溶液にトリエチルアミン（20μｌ）を加え、続いて塩化
メチレン（1ml）中クロロアセチルクロリド（12mg）溶
液を加えた。反応温度を室温まで上げて、全出発物質が
消費されるまで反応液を攪拌した。水を用いて反応を停
止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥
（無水硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去し、粗クロロ
アセチルアミドを得た。乾燥エタノール（2ml）中この
粗化合物溶液にエタノール（5ml、0.1ミリモル）中ナト
リウムエトキシド溶液に加え、そしてこの溶液を室温で
攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、減
圧下で濃縮した。シリカゲルによるプレパラティズ（pr
eparative）TLCで残査を精製し、標記化合物を得た。

実施例25 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−オキサデカヒドロキノール−２−オン−７″−イル）
−１′−メチルビニル］23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 出発物質として17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２′−（３″−アミノ−４″−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオンをし利用し、実施例24の方法に
より標記化合物を製造した。

実施例26 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−［４″
−（Ｎ′−フェニルアミノ−カルボニル）アミノ−３″
−メトキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル｝−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 塩化メチレン（2ml）中17−エチル−1,14−ジヒドロキ
シ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン（40mg）溶液にフェニル
イソシアネート（12mg）を０℃で攪拌しながら加えた。
反応混合液を室温まで加熱し、反応の進行をTLC分析で
追跡した。反応混合液を窒素気流下濃縮し、シリカゲル
によるプレパラティブTLCにより精製し、標記化合物を
得た。

実施例27 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−［４″
−（エトキシカルボニル）−アミノ）−３″−メトキシ
シクロヘキシル］−１′−メチルビニル｝−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン 塩化メチレン（2ml）中17−エチル−1,14−ジヒドロキ
シ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン（40mg）溶液にトリエチ
ルアミン（10μｌ）を続いてエチルクロロホルメート
（15μｌ）を０℃で攪拌しながら加えた。反応混合液を
室温まで加温し、反応の進行をTLC分析で追跡した。溶
液をメタノールの滴下により反応停止させ、シリカゲル
によるプレパラティブTLCにより精製し、標記化合物を
得た。

実施例28 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−｛２′−［４″−
（アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 乾燥CH₂Cl₂（0.5ml）中実施例13からの17−エチル−１
−ヒドロキシ−12−｛２′−（４″−アミノ−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（60mg）溶液に、実施例４に記載されるように、Et₃N
（20μｌ）を加え、続いて無水酢酸（1ml中20mg）溶液
を加えた。反応を仕上げ、シリカゲルにより精製し、標
記化合物を得た。

実施例29 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 乾燥塩化メチレン（4ml）中17−エチル−1,14−ジヒド
ロキシ−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−３″−イソ
プロピルオキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（145mg）（実施例56）溶液に2,6−ルチジン（62μｌ）
を過剰に加え、混合液を室温で攪拌した。10分後、tert
−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート（81μｌ）を注射器で加えた。15分後、反応混合液
を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出
し、塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:2）
＋１％メタノール）を行ない、ビス−保護化合物（130m
g）を得た。アセトニトリル（4ml）中この化合物溶液に
水性アセトニトリル（70μｌ）中２％HF溶液を加え、混
合液を室温で攪拌した。5.5時間後、溶液を酢酸エチル
で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:
2）＋１％メタノール）で濃縮物の精製を行ない。モノ
−保護化合物（80mg）を得た。乾燥塩化メチレン（1m
l）中この化合物溶液に過剰のジイソプロピルエチルア
ミン（36μｌ）とｏ−ニトロフェニルスルホニルクロリ
ド（39mg）を加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン
（22mg）を加えた。混合液を室温で５時間攪拌し、その
時酢酸エチルで稀釈し、半飽和重炭酸ナトリウムで抽出
し、塩水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:2）＋１％メタノー
ル）で濃縮物を精製し、生成物（87mg）を得た。N,N−
ジメチルホルムアミド（1ml）中この化合物溶液にナト
リウムアジド（25mg）を過剰に加え、混合液を70℃に加
熱した。7.5時間後、反応混合液を室温まで冷却し、酢
酸エチルで稀釈し、半飽和塩化アンモニウムで抽出し、
塩水で洗浄した。合せた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキシル（1:2）＋１％メタノール）で
精製し、アジト化合物（38mg）を得た。アセトニトリル
（1ml）中この保護アジド溶液に水性アセトニトリル（1
50μｌ）中２％HF溶液を加え、混合液を室温で攪拌し
た。4.5時間後、溶液を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭
酸ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン（1:2）＋１％メタノール）
で濃縮物を精製し、脱保護化合物（22.5mg）を得た。10
％水性トルエン（0.5ml）中アジド化合物溶液にトリフ
ェニルホスフィン（10.7mg）を加え、混合液を攪拌しな
がら70℃に加熱した。18時間後、反応混合液を冷却し、
次に真空下で10％容積に濃縮し、シリカゲルによるプレ
パラティブTLC（塩化メチレン中２％水酸化アンモニウ
ム、２％メタノール）で精製し、標記化合物（5.5mg）
を得た。

部分¹H NMR δ:5.19（brs,1H）;4.59（brd,J＝4Hz,1
H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;1.16（d,J＝7Hz）;1.13
（d,J＝7Hz,3H）。

実施例30 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 乾燥塩化メチレン（3.5ml）中17−エチル−１−ヒドロ
キシ−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−３″−イソプ
ロピルオキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］
−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（158m
g）（実施例55）溶液に過剰のジイソプロピルエチルア
ミン（82μｌ）及びｏ−ニトロフェニルスルホニルクロ
リド（87mg）を加え、続いて４−ジメチルアミノピリジ
ン（58mg）を加えた。混合液を室温で23時間攪拌し、そ
の時酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋
１％メタノール）で精製し、活性化化合物（130mg）を
得た。N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）中この化合物
溶液に過剰のナトリウムアジド（43mg）を加え、混合液
を70℃に加熱した。４時間後、反応混合液を室温に冷却
し、酢酸エチルで稀釈し、半飽和塩化アンモニウムで抽
出し、塩水で洗浄した。合せた有機相は硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:2）＋１％メタノー
ル）で精製し、アジド化合物（50mg）を得た。10％水性
ベンゼン（1.7ml）中この化合物溶液にトリフェニルホ
スフィン（24mg）を加え、混合液を攪拌しながら70℃に
加熱した。17時間後、反応混合液を冷却し、真空下で10
％容積に濃縮し、直接シリカゲルカラムに入れ、フラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:
1）＋１％メタノール、次に塩化メチレン中２％水酸化
アンモニウム、５％メタノール）で精製し、標記化合物
（38mg）を得た。

質量：(FAB) 802 (M⁺) 部分¹H NMR δ:4.58（brs,J＝4Hz,1H）； 4.41（brd,J＝4Hz,1H）;3.87（dd,J＝12,3Hz,1H）。

実施例31 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラ
オン 乾燥ベンゼン40ml中17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−
12−［２′−（４″−アジド−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン
−2,3,10,16−テトラオン（210mg、実施２工程Ｅ）と触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸を窒素雰囲気下2.5時間
還流させた。溶媒を減圧下除去し、暗茶色の残渣をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィー（40％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、標記化合物を得た。質量：
（FAB） 799 （Ｍ＋Ｈ）。

実施例32 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥トルエン3ml中17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−（４″−アジド−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−14,18−ジエン
−2,3,10,16−テトラオン（55mg、実施例31）、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（10mg）及び酢
酸（10μｌ）の溶液を窒素雰囲気下室温で５分間攪拌し
た。この黄色溶液にトリブチルスズハイドリド（40μ
ｌ）を加え、室温で別に45分間攪拌した。茶色反応混合
液をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（最初
ヘキサンで、次に50％酢酸エチル／ヘキサンで抽出す
る）を行ない、標記化合物50mgを得た。

（質量及び¹H NMRデータは提案した構造と一致してい
た。） 実施例33 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アセタミジイン−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン ジメチルアセタミド（DMAC）500μｌ中エチルアセタミ
デートヒドロクロリド（6.3mg）溶液にジイソプロピル
エチルアミン９μｌを加え、溶液が澄むまで０℃で攪拌
した。この溶液をDMAC500μｌ中17−エチル−1,14−ジ
ヒドロキシ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（40mg、実施例
３）溶液に−10℃で加えた。反応温度を室温に徐々に上
げて、反応の進行をTLC分析で監視した。室温で２時間
攪拌後、トリフルオロ酢酸（TFA）100μｌを加え、生成
物をTFA塩として水で砕いて分離した。

質量：（FAB） 832 （Ｍ＋Ｈ−TFA）。

実施例34 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ベ
ンズアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（40mg、実施例13）及びメチルベンズイミデート塩酸塩
（11mg）のDMAC（500μｌ）溶液を０℃に冷却した。こ
の溶液にジイソプロピルエチルアミン（30μｌ）を窒素
雰囲気下添加した。反応温度を室温に上昇させ、この温
度でさらに２時間攪拌し続けた。TFA（100μｌ）を添加
し生成物を水で摩砕することによりTFA塩として単離し
た。

マススペクトル：（FAB） 864 （Ｍ＋Ｈ−TFA）。

実施例35 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ホ
ルムアミジン−３″−メトキシ−シクロヘキシル］−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（35mg、実施例13）の乾燥DMAC（500μｌ）溶液を−10
℃に冷却した。この溶液に新たに製造したベンジルホル
ムイミデート塩酸塩（100mg）、続いてジイソプロピル
エチルアミン（27μｌ）を添加し、この混合物を窒素雰
囲気下攪拌した。反応温度を室温に上昇させ、この温度
で２時間攪拌した。この時間にすべての出発物質は生成
物に変換した。TFA（200μｌ）を添加し、生成物を水で
摩砕することによりTFA塩として単離した。

実施例36 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−メ
チルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（37mg、実施例13）の乾燥メチレンクロリド（500μ
ｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（15μｌ）、続
いてメチルクロロホルメート（５μｌ）を窒素雰囲気下
添加した。この反応混合物を室温で15分間攪拌し、メタ
ノールで反応を止めた。粗物質を調整したシリカゲル上
のTLC（５％ MeOH/ CH₂Cl₂）により精製して標記化合物
36mgを得た。

マススペクトル：（FAB） 871 （Ｍ＋Na）。

実施例37 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ベ
ンジルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（40mg、実施例13）の乾燥メチレンクロリド（500μ
ｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（24μｌ）、
続いてベンジルクロロホルメート（17μｌ）を窒素雰囲
気下添加した。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、
メタノールで反応を止めた。粗物質を調整したシリカゲ
ル上のTLC（５％MeOH/CH₂Cl₂）により精製し標記化合物
28mgを得た。

マススペクトル：（FAB） 847 （Ｍ＋Na）。

実施例38 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（210mg）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の
乾燥ベンゼン（40ml）溶液を窒素雰囲気下４時間還流し
た。溶媒を減圧下留去し、暗褐色残渣をシリカゲル（７
％i-PrOH/CH₂Cl₂）上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製し17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−
（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−14,18−ジエン−2,3,10,16−テ
トラオン（180mg）を白色固体として得た。この物質を
エタノール（20ml）に溶解し、５％ Rh/C （40mg）で処
理した。水素を風船を経て30分間導入し、混合物をセラ
イトにより濾過した。溶媒留去、続くシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより標記化合物172mgを得た
（マススペクトル、¹H及び¹³C-NMRデータは所望の構造
と一致した）。

実施例39 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（２−ニトロベンゼン−スルホニルオキシ）−３″−
ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（Ａ）及び 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［３″−
（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４″−ヒ
ドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（Ｂ） 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（200mg,実施例38）の乾燥メチレンクロリド（20ml）溶
液にジイソプロピルエチルアミン（150μｌ）、続いて
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（60mg）、そし
て４−ジメチルアミノピリジン（27mg）を添加した。こ
の黄色溶液を窒素雰囲気下室温で４時間攪拌し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で反応を止めた。有機層を洗浄
（水、飽和NaHCO₃水、飽和NaCl水）、乾燥（無水Na₂S
O₄）し溶媒を真空下留去した。シリカゲル上のクロマト
グラフィー（2:1 AcOEt/ヘキサン）により標記化合物
Ａ、70mg及び標記化合物Ｂ、60mgを得た（マススペクト
ル、¹H及び¹³C-NMRデータは構造と一致した）。

実施例40 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″
（Ｒ）,4″（Ｓ）−エポキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−２
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−ヒドロ
キシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（60mg,化合物A,
実施例39）の乾燥メチレンクロリド（3ml）溶液にトリ
エチルアミン（1ml）を添加し室温で３日間攪拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（2:3ヘキサン/AcOEt）により精製して
標記化合物42mgを得た。

マススペクトル：（FAB） 744 （Ｍ＋Ｈ）、766（Ｍ＋N
a）。

実施例41 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″
（Ｓ）,4″（Ｒ）−エポキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 出発物質として17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−［３″−（２−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４″−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン（実施例39,化合物Ｂ）を用いて実施例40の製
法により標記化合物を製造した。

実施例42 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23, 25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″
（Ｒ）,4″（Ｓ）−エポキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（200mg,実施例40）のエタノール（5ml）溶液に
アジ化ナトリウム（100mg）及び塩化アンモニウム（14m
g）の温水（250ml）混合液を添加した。この反応混合物
を油浴中60℃に４時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を
真空下留去し、続いてシリカゲル（60％ AcOEt/ヘキサ
ン）上のクロマトグラフィーにより標記化合物132mgを
得た。

IR:2100cm^-1(N₃)。

実施例43 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″−ア
ジド−４″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン 出発物質として17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−（３″（Ｓ）,4″（Ｒ）−エポキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン（実施例41）を用いて実施例42
の製法により標記化合物を製造した。

実施例44 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（20mg,実施例42）及び酸化銀（20mg）のヨウ化メチ
ル（1.5ml）懸濁液を気密ボトル中４日間還流した。黄
色固体を濾取し、過剰のヨウ化メチルを除去した。粗物
質を調整したシリカゲル上のTLC（1:1ヘキサン/AcOEt）
により精製し標記化合物4mgを得た。

マススペクトル：（FAB） 807 （Ｍ＋Li）。

実施例45 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−α
−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−α
−アミド−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（20mg,実施例44）及びトリフェニルホスフィン（7
mg）の10％水／ベンゼン（3ml）溶液を油浴中16時間還
流した。溶媒を真空下留去し、粗物質をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（最初は５％MeOH/CH₂Cl₂、
次に１％ NH₄OH含有５％MeOH/CH₂Cl₂で溶出した）によ
り標記化合物12mgを得た。

マススペクトル：（FAB） 775 （Ｍ＋Ｈ）、799（Ｍ＋N
a）。

実施例46 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−エトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（200mg,実施例38）のエーテル（6ml）溶液に三フッ化
ホウ素エーテラート（10ml）、続いて新たに製造したジ
アゾエタン（100倍過剰）を添加した。この混合物を室
温で15分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応
を止めた。有機層を分離し、洗浄（飽和NaCl水）、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、続いて調
整したシリカ上のTLCにより位置異性体を分離して標記
化合物を得た。

実施例47 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−エ
トキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−エトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（200mg,実施例46）の乾燥メチレンクロリド（2m
l）溶液にジイソプロピルエチルアミン（150μｌ）、続
いて２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（60mg）、
次に４−ジメチルアミノピリジン（27mg）を添加する。
この黄色溶液を窒素雰囲気下室温で４時間攪拌し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で反応を止める。有機層を洗浄
し（水、飽和NaHCO₃水、飽和NaCl水）、乾燥（無水Na₂S
O₄）、溶媒を真空下留去する。シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより標記化合物を得る。

実施例48 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−ア
ジド−３″−エトキシシクロヘキシル］−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（２ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−エト
キシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（87mg,実施例4
7）の乾燥DMF（1ml）攪拌溶液にアジ化ナトリウム（16.
7mg）を一度に添加する。この反応物を窒素雰囲気下80
℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（5ml）
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。調整したシリカゲル上の
TLCによる常法処理により標記化合物を得る。

実施例49 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−ア
ミノ−３″−エトキシシクロヘキシル］−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−ア
ジド−３″−エトキシシクロヘキシル］−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（28mg,実施例48）及びトリフェニルホスフィン（9mg）
の湿性ベンゼン（1ml）溶液を一晩還流する。溶媒を真
空下留去し、残渣をシリカゲル上のカラムにより精製し
て標記化合物を得る。

実施例50 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（200mg,実施例38）のエーテル（6ml）溶液に三フッ化
ホウ素エーテラート（10ml）、続いて新たに製造した１
−ジアゾプロパン（100培過剰）を添加する。この混合
物を室温で15分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で反応を止める。有機層を分離、洗浄（飽和NaCl水）、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、調整
したシリカゲル上のTLCにより標記化合物を得る。

実施例50 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−ｎ−プロピルオキシ−シクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン エーテルの6ml中の17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（200mg,実施例38）の溶液に三弗化ホウ素
エーテラーテ（10ml）を加え、次に新たに製造した１−
ジアゾプロパン（100倍過剰）を加えた。この混合物を
室温において15分間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液で反応を停止した。有機層を分離し、洗浄し（飽和
NaCl水溶液）し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤
を除去し、シリカ上の調製用薄層クロマトグラフ（tl
c）にかけて、標記の化合物を得た。

実施例51 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−ア
ミノ−３″−ｎ−プロピルオキシ−シクロヘキシル］−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 乾燥塩化メチレン（2ml）中の17−エチル−１−ヒドロ
キシ−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−３″−ｎ−プ
ロピルオキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］
−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（130m
g,実施例50）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（67μｌ）を加え、次に２−ニトロベンゼンスルホニル
クロライド（72mg）を加え、そして４−ジメチルアミノ
ピリジン（47mg）を加えた。黄色の溶液を、窒素雰囲気
下において室温で16時間攪拌した後に、重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液で反応を停止した。有機層を（水、飽和
NaHCO₃、飽和NaCl）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、真
空下において溶剤を除去した。シリカゲル上でクロマト
グラフにかけて、17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−［４″−（２−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル］−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオンをオフ−ホワイトの固体として得た。こ
オフ−ホワイトの固体（111mg）を乾燥DMF（1ml）に溶
解し、この溶液にナトリウム−アジド（32mg）を分割し
て加え、窒素雰囲気下において80℃に5.5時間加熱し
た。この反応混合物を冷却し、水（5ml）中に注下し、
酢酸エチルで抽出した。この有機層を集め食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフ（2:1酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アジド−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオンの52mgを得た。この化合物（46mg）を
湿潤ベンゼンの1ml中のトリフェニルホスフィン（29m
g）とを6.5時間還流した。真空下で溶剤を除去し、残渣
をシリカゲルカラム（溶離剤：最初は５％MeOH/CH₂C
l₂、次に５％MeOH/CH₂Cl₂中の１％ NH₄OH）で精製し
て、標題の化合物37mg〔MASS:（FAB） 803 （Ｍ＋
Ｈ）〕を得た。

実施例52 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル〕−14−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン（10ml）中の17−エチル−1,14−ジヒ
ドロキシ−12−［２′−（３″,4″−ジヒドロキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン（500mg）の冷却溶液に、
2,6−ルチジン（740ml）を加え、次にｔ−ブチルジメチ
ルシリルトリフラート（580ml）を加え、室温において
一晩攪拌した。1NHClで反応を停止し、塩化メチレンで
抽出した。有機層を集め洗浄（飽和NaHSO₃溶液および食
塩水）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
溶剤を揮発させて、粗製の17−エチル−１−ヒドロキシ
−12−［２′−（３″,4″−ジ−tert−ブチルジメチル
シリルオキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］
−14−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオンの680mgを淡黄色の泡
体として得た。これ（600mg）を塩化メチレン（40ml）
に溶解し、メタノール（40ml）中のｐ−トルエンスルホ
ン酸の10％溶液を、攪拌しながら加えた。４時間後に、
飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止し、酢酸
エチルで抽出した。常法通りに仕上げ操作を行ない、溶
剤を除去し、シリカゲル・カラムクロマト（７％MeOH/C
H₂Cl₂）上で精製して、標題の化合物420mgを白色の固体
として得た。

実施例53 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（２−ニトロベンゼン−スルホニルオキシ）−３″−
ヒドロキシシクロヘキシル〕−１′−メチルビニル］−
14−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン（Ａ）および17−エチ
ル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［３″−（２−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシ）−４″−ヒドロキシシ
クロヘキシル］−１′−メチルビニル］−14−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン（Ｂ） 出発物質として、17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−14−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（実施例52）を使用し、実施例39の方法によって、標題
の化合物を製造した。

実施例54 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−α
−アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 塩化メチレン（50ml）中の17−エチル−１−ヒドロキシ
−12−［２′−［４″−（２−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−３″−ヒドロキシシクロヘキシル］−
１′−メチルビニル］−14−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（120mg,実施例53の化合物Ａ）の溶液を、トリエチルア
ミン（1ml）と共に室温にて攪拌した。18時間後に、溶
剤を除去して黄色の残渣を得た。これをシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（3:2ヘキサン／酢酸エチル）
で精製して、17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′
−［３″（Ｒ）,4″（Ｓ）−エポキシシクロヘキシル］
−１′−メチルビニル］−14−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（105mg）を白色固体として得た。この固体（100m
g）をエタノール（4ml）に溶解し、この溶液に、温水
（120ml）中のナトリウムアザイド（75mg）と塩化アン
モニウム（12mg）との混合物を加えた。３時間、還流し
て反応を行ない、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣
をシリカ上の調製用薄層クロマトグラフ（4:3ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して17−エチル−１−ヒドロキシ
−12−［２′−（４″−アジド−３″−ヒドロキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−14−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（80mg）を得た。この物質（76mg）を45
分間10％HF（水中40％）／アセトニトリルの5mlで処理
し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ソーダ溶液と食塩
水とで洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、濾過
し、溶剤を真空下で除去した。粗製物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフ（1:1酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して、17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−
（４″アジド−３″−トロキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオンを白色固体（65mg）として得た。この物質（20
mg）を湿潤ベンゼン（5mg）中でトリフェニルホスフィ
ン（14mg）と共に16時間還流し、真空下で濃縮し、シリ
カゲル（最初に５％MeOH/CH₂Cl₂で、次に７％ MeOH/CH₂
Cl₂中の１％ NH₄OHで溶離した）上で直接クロマトグラ
フにかけ、標題の化合物〔MASS: （FAB） 791 （Ｍ＋
Ｈ）〕14mgを得た。

実施例55 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン エーテル（6ml）中の17−エチル−１−ヒドロキシ−12
−［２′−（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（200mg,実施例38）の溶液に三弗化ホウ
素エテラート（10ml）を加え、次に新たに調製した２−
ジアゾプロパン（100倍過剰）を加えた。この混合物を
室温において15分間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液で反応を停止した。有機層を分離し、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去
し、シリカの調製用薄層クロマトグラフで精製して標題
の化合物とその４″−異性体とを得た。

実施例56 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−ヒドロキシ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン エーテル（6ml）中の17−エチル−1,14−ジヒドロキシ
−12−［２′−（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン（200mg）に、三弗化ホウ素エーテ
ラート（10mg）を加え、次に新たに調製した２−ジアゾ
プロパン（100倍過剰）を加えた。この混合物を室温で1
5分間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を
停止した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を除去し、シリカ
の調製用薄層クロマトグラフで精製して標題の化合物と
その４″−異性体とを得た。

実施例57 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン 乾燥ベンゼンの40ml中の、17−アリル−1,14−ジヒドロ
キシ−12−（２′−（４″−ヒドロキシ）−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル）−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（800mg）と触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸との溶液を窒素雰囲気下に
おいて1.5時間還流した。減圧下で溶剤を除去し、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフ（エーテルで溶離）に
よって精製して、17−アリル−１−ヒドロキシ−12−
（２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル）−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−14,18−ジ
エン−2,3,10,16−テトラオンの720mgを白色固体として
得た。この物質（500mg）を乾燥トルエン（30ml）に溶
解し、この溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（50mg）と酢酸（50ml）とを室温において加え
た。この黄色溶液に、トリ−ｎ−ブチル錫ハイドライド
（200mg）を加え、この混合物を１時間攪拌した。褐色
の溶液を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ（最初に
ヘキサンで溶離、次にエーテルで溶離）に直接かけて、
標題の化合物〔MASS: （FAB） 788（Ｍ＋Ｈ）,810（Ｍ
＋Na）〕380mgを得た。

実施例58 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−（２′−（４″−ア
ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル〕−14−ｔ−ブチルジメチル−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン（10ml）中の17−アリル−１−ヒドロ
キシ−12−〔２′−（４″−ヒドロキシ）−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（176mg,実施例5
7）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（117ml）を
加え、次に２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド
（104mg）を加え、そして４−ジメチルアミノプリジン
（55mg）を加えた。この黄色溶液を窒素雰囲気下におい
て室温で５時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
で反応を停止した。有機層を洗浄（水、飽和NaHCO₃、飽
和NaCl）し、乾燥し（無水Na₂SO₄）、溶剤を真空下で除
去した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって17
−アリル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−（２
ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオンをオフホワイトの固体
（120mg）として得た。このオフホワイトの固体（100m
g）を乾燥DMF（1ml）に溶解し、この溶液にナトリウア
ザイト（33mg）を分割して加え、窒素雰囲気下において
80℃に5.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（5m
l）中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集
め、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル
／ヘキサン）で精製して、17−アリル−１−ヒドロキシ
−12−〔２′−（４″−アジド−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン（66mg）を得た。この物質
（60mg）とトリフェニルホスフィン（19mg）とを湿潤ベ
ンゼン（2ml）中で6.5時間還流した。溶剤を真空中で除
去し、残渣をシリカゲル上で（最初に５％MeOH/CH₂Cl₂
で溶離、次に５％MeOH/CH₂Cl₂中の１％ NH₄OHで溶離）
精製して、標題の化合物〔MASS: （FAB）787（Ｍ＋
Ｈ）〕36mgを得た。

実施例59 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−トリメチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオンヨージド メチルヨージドの0.5ml中の17−エチル−1,14−ジオキ
シ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン（30mg,実施例３）と重炭
酸ナトリウム（10mg）との懸濁物をガス密封瓶中で27時
間攪拌した。固体を濾別し、過剰のメチルヨージドを除
去した、粗製物をエーテル中で摩砕して、標題の化合物
〔MASS: （FAB）833（Ｍ−127）〕30mgをオフホワイト
の固体として得た。

実施例60 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−Ｌ−フェニルアラニン−アミド−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（Ｎ′−ｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニン）アミド−３″−メトキシシクロヘキシル〕−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（50mg,実施例７）を小型のフラスコに
入れ、氷・アセトン浴で−15℃に冷却した。この冷溶液
にTFA（300μｌ）を加え、この温度で攪拌した。30分後
に、反応混合物を−78℃に冷却して凍結乾燥して、黄色
の固体を得た。この粗製物を、シリカゲル上の調製用薄
層クロマトグラフ（50％ｉ−PrOH/CH₂Cl₂中の１％ NH₄
OH）で精製して標題の化合物〔MASS:（FAB）938（Ｍ＋
Ｈ）〕34mgを得た。

実施例61 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−Ｄ−フェニルアラニン−アミド−３″−メトキシシク
ロヘキシル−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン 出発物質として17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２′−（４″−（Ｎ′−ｔ−ブトキシ−カルボニル−
Ｄ−フェニルアラニン）アミド−３″−メトキシシクロ
ヘキシル〕−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン（実施例６）を用いて実施
例60の方法によって標題の化合物を製造した。

実施例62 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−［４″−
（２−ヒドロキシプロピル）−アミノ−３″−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 乾燥メタノール（1ml）中の17−エチル−１−ヒドロキ
シ−12−［２′−（４″−アミノ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン（52mg,実施例13）の溶液
に、大過剰のプロピレンオキシド（20ml）を加え、次に
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を室温で加えた。この
温度において20時間攪拌した後に、溶液を濃縮し、シリ
カゲル上の調製用薄層クロマトグラフ（５％ｉ−PrOH/C
H₂Cl₂中１％ NH₄OH）で精製して、標題の化合物〔MAS
S:（FAB）832（Ｍ＋Ｈ＋Li）〕35mgを得た。

実施例63 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アザビシクロ−［4.1.0］ヘプタン）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン 31mgの17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル〕−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオンをトリフェニルホスフィン15mgを含む湿
性トルエン2mlに溶解したものを70℃に加熱した。この
温度で５時間保ったのち、溶液を濃縮し、粗生成物を調
製用TLC（シリカゲル、５％MeOH/CH₂Cl₂）で精製して標
題のアジリジン化合物3.5mgを得た。

質量分析：（FAB） 765 （Ｍ＋Li） 実施例64 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−
ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オ
クタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（Ａ）お
よび 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［３″
−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−
ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オ
クタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（Ｂ） 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（３
,4−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン389mgを10mlの塩化メチレンに溶解したものに122mgの
２−ニトロベンゼンスルフォニルクロリドを加え、つい
でN.N−ジメチルアミノピリジン40mgを加えた。黄色の
溶液を室温で３時間攪拌し、1N HClを加えて反応を停止
させた後、塩化メチレンで抽出した。シリカゲルクロマ
トグラフィ（4:1 酢酸エチル／ヘキサン）をともなう
通常の操作により75mgの化合物Ａと45mgの化合物Ｂが得
られた。

実施例65−１ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−［４″
−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３″−
ヒドロキシシクロヘキシル］−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オ
クタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（実施例6
4、化合物Ａ）105mgを乾燥DMF1mlにナトリウムアジド22
mgとともに溶解したものを50℃で３時間加熱した。反応
液を冷却して水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有
機溶媒層を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、シリカゲルクロマトグラフィ（2:1酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製した。32mgの17−エチル−1,14−ジ
ヒドロキシ−12−［２′−（４″−アジド−３″−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン32mgが得られ
た。本化合物30mgとトリフェニルホスフィン15mgを1ml
の湿性ベンゼン中で6.5時間還流した。溶媒を真空中で
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５％MeOH
/CH₂Cl₂で、次いで１％ NH₄OH/CH₂Cl₂で溶出）により
精製して12mgの標題化合物を得た。

実施例65−２ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（３″
−アミノ−４″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標題化合物は実施例65−１の方法に従い、17−エチル−
1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−〔３″−（２−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシ）−４″−ヒドロキシシ
クロヘキシル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン（実施例64,化合物
Ｂ）を出発物質として用いて調製した。

実施例66 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−（2,2−ジメトキシ）−シクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル〕−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（実施例42）25mgと酸化銀25mgを2mlのブロモアル
デヒドジメチルアセタールに懸濁した液を70℃で４日間
加熱した固形物を濾過で除いた後、液を酢酸エチルで洗
浄し真空で濃縮した。得られた油状物室は調製用シリカ
ゲルTLCで精製し、標題化合物を得た。

あるいは17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アジド−３″−ヒドロキシシクロヘキシル］−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（実施例42）25mgを0.2mlの乾燥DMEに溶解
した液を、水酸化カリウムの懸濁液（0.5mlのDME中１当
量）に攪拌しながら加え、直ちにブロモアセトアルデヒ
ドジメチルアセタールの大過剰量（0.2ml）を加えた。
２時間後反応液に飽和の塩化アンモニウムを加えて反応
を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生
成物は調製用シリカゲルTLCで精製し、標題化合物を得
た。

実施例67 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−エタナールオキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−（2,2−ジメトキシエトキシ）−シクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオンの溶液（アセトン1ml中10m
g）に15mgの酸性イオン交換樹脂（Amberlyst-15）を加
え室温で４時間攪拌した。懸濁液をケイソウ土を通して
濾過し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルTLCで精
製し、標題化合物を得た。

実施例68 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（１−アザ
−４−オキサ−ビシクロ−［4.4.0］デセ−１−エン−
６−イル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ア
ジド−３″−エタナールオキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオンの溶液（1mlベンゼン中5.0mg）に蒸留水200
μｌを加え次いでトリフェニルホスフィン3.0mgを加え
てマントルヒーターで70℃６時間加熱した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、液層を分離させた。有機層を真
空下で濃縮し、シリカゲルTLCで精製し、標題化合物を
得た。

実施例69 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（１−アザ
−４−オキサ−ビシクロ−［4.4.0］デシ−６−イル）
−１′メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（１−アザ
−４−オキサ−ビシクロ−［4.4.0］デセ−１−エン−
６−イル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオンの溶液（400μｌのテトラ
ヒドロフラン中5mg）に酢酸10μｌを加え混合物を−78
℃に冷却した。トリフェニルボロヒドリドカリウムの0.
5MTHF溶液26μｌを加えて混合物を−78℃で攪拌した。
1.5時間後、２分の１飽和の硫酸アンモニウム液を加え
て反応を停止させ酢酸エチルを加えて希釈し液層を分離
させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃
縮した。調製用シリカゲルTLCで精製し標題化合物を得
た。

実施例70 Ｔ細胞増殖アッセイ 1.サンプル調製 アッセイを行なう化合物は純エタノールに1mg/mlとなる
ように溶解した。

2.アッセイ C57B1/6マウスの脾臓を無菌状態で採取し、氷冷した10
％熱非働化牛胎児血清（GIBO）を加えたRPMI 1640培地
（GIBC,Grand Island,N.Y.）中で穏やかにかい離させ
た。1500rpm 8分の遠心で細胞をペレットにし、混入す
る赤血球はペレットを塩化アンモニウム溶解バッファー
（GIBO）で４℃２分間処理して除去した。冷培地を加え
て細胞を再遠心した。ついでＴリンパ球は以下に述べる
ように細胞懸濁液をナイロンウールカラムにかけて分離
した。ナイロンウールカラムは約4gの洗浄して乾燥した
ナイロンウールを20ml容量のプラスチックシリンジに詰
めて調製した。カラムは121℃（250°Ｆ）で30分間オー
トクレーブして殺菌した。ナイロンウールカラムは温か
い（37℃）培地で湿らせ、同じ培地でゆすいだのち、温
かい培地に再懸濁した洗浄脾臓細胞をゆっくりとカラム
にのせた。カラムを立てた状態で37℃１時間インキュベ
ートしたのち非吸吸着のＴ細胞を温かい培地でカラムか
ら溶出させ、細胞懸濁液を上述の様に遠心した。

精製したＴリンパ球は2.5×10⁵細胞/mlとなるように完
全培地（10％熱非働化牛胎児血清、100mMグルタメー
ト、1mMピルビン酸ナトリウム、２×10^-5Ｍの２−メル
カプトエタノール、ゲンタマイシン50μg/mlを含むRPMI
1640培地）に再懸濁した。イオノマイシンを250ng/ml、
PMAを10ng/mlとなるように加えた。この細胞懸濁液は直
ちに97穴の平底ミクロカルチャープレート（Costar）に
200μl/ウエルづつ分注した。テストする化合物を様々
な濃度に希釈した液を30μl/ウエルづつ各濃度３連で分
注した。17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル］−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ−［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオンを標準物質として用いた。培養
プレートは37℃５％CO₂−95％空気加湿雰囲気下で44時
間培養した。Ｔリンパ球の増殖はトリチウム化チミジン
の取り込みを測定して評価した。44時間培養後細胞を２
μci/ウエルのトリチウムチミジン（NEN,Cambridge,M
A）でパルスラベルした。さらに４時間インキュベート
したのち、培養物をマルチサンプルハーベスターを用い
てグラスフィルター上に集めた。個々のウエルに相当す
るフィルター上の放射活性を標準的液体シンチレーショ
ン計測法（ベータカウンター）で測定した。重複したウ
エルの１分あたりの平均カウントを計算し結果をＴ細胞
のトリチウムチミジン取り込みを50％阻害するのに必要
な化合物濃度として表わした。

前述の方法に従い、化合物を選んで試験を行なった。Ｔ
細胞のトリチウムチミジン取り込みを50％阻害するのに
必要な化合物濃度を測定した結果は次のとおりである。生成化合物の実施例No. IC₅₀(M) 1 <1×10^-6 3 <1×10^-6 4 <1×10^-6 5 <1×10^-6 10 <1×10^-6 11 <1×10^-6 12 <1×10^-6 13 <1×10^-6 本アッセイの結果は本発明の化合物の固有の免疫抑制活
性の代表的なものである。

以上の明細書は説明のための実施例とともに本発明の原
理を開示するものであるが、発明の実施にあたっては、
ここに述べられた手法、プロトコールは特許請求の範囲
とその均等物の範囲にある通常の変法、応用、変更、削
除、追加をも包含することは当然である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フユン オー．オク アメリカ合衆国，08820 ニユージヤーシ イ，エジソン，ローラ アヴエニユー 48 (72)発明者 マシユー ジエー．ワイヴラツト アメリカ合衆国，07092 ニユージヤーシ イ，マウンテンサイド，パデイングストン ロード 1130

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉの化合物 〔式中： Ｒは １）メチル、 ２）エチル、 ３）プロピル、又は ４）アリル であり； R¹およびR²は、それぞれ独立に、 １）-N₃； ２）‐NHCN; ３）-NR⁵R⁶(R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、 ａ）水素、 ｂ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₁-C₁₂アルキル
   （R⁷およびR⁸はそれぞれ独立に： ｉ）水素、 ii）‐OH、 iii）C₁-C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁-C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立に、水素、又
   はフェニルで置換されていてもよいC₁-C₆アルキルであ
   る。）、 vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO₂H、 viii）-CO-O-C₁-C₆アルキル、 ix）-S-C₁-C₆アルキル、 ｘ）-SO-C₁-C₆アルキル、 xi）-SO₂-C₁-C₆アルキル、 xii）ハロ、 xiii）-C₃-C₇-シクロアルキル、 xiv）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹはそれぞれ独立に： Ａ）水素、 Ｂ）C₁-C₆アルキル、 Ｃ）‐OH、 Ｄ）C₁-C₆アルコキシ、 Ｅ）-O-CO-C₁-C₆アルキル、 Ｆ）-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰は上記に定義したとおりであ
   る。）、 Ｇ）-CONR⁹R¹⁰、 Ｈ）-CO₂H、 Ｉ）-CO-O-C₁-C₆アルキル、 Ｊ）ハロ、 Ｋ）-NO₂、 Ｌ）‐CN、および Ｎ）-CF₃ から成る群より選択される。）、 xv）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   および xvi）-CF₃ から成る群より選択される。）、 ｃ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₃-C₁₂アルケニ
   ル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりである。）、 ｄ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₃-C₇シクロア
   ルキル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりであ
   る。）、 ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｆ）フェニルがＭ、ＷおよびＹで置換されていてもよい
   -SO₂-フェニル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとお
   りである。）、 ｇ）-SO₂-C₁-C₆アルキル、又は ｈ）R⁵およびR⁶並びにそれらがついているＮが置換され
   ていてもよい３乃至７員複素環を形成したもの（この複
   素環は、Ｏ、Ｓ又はNR⁹(R⁹は上記に定義したとおりであ
   る。）から成る群より選択される１個又は２個のヘテロ
   原子をさらに含んでいてもよく（たとえばモルホリン、
   チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジンなど）、その
   複素環中の炭素原子に結合する１又は２以上の置換基
   は： ｉ）水素、 ii）‐OH、 iii）C₁-C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁-C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立に、水素、又
   はフェニルで置換されていてもよいC₁-C₆アルキルであ
   る。）、 vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO₂H、 viii）-CO-O-C₁-C₆アルキル、 ix）‐SH、 ｘ）ハロ、 xi）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 xii）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   および xiii）-CF₃ から成る群よりそれぞれ独立に選択されたものであ
   る。） から選択される。）； ４）-N(R⁵)CO-O-R¹¹(R⁵は上記に定義したとおりであ
   り、R¹¹はR⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₁-C₁₂ア
   ルキル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりである。）
   である。）； ５）-N(R⁵)CO-R¹²(R⁵は上記に定義したとおりであり、 R¹²は ａ）水素、 ｂ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₁-C₁₂アルキル
   （R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりである。）、 ｃ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₃-C₁₂シクロア
   ルキル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりであ
   る。）、 ｄ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   又は ｆ）R⁵およびR¹²並びにそれらが結合している‐NCO-が
   置換されていてもよい５乃至７員複素環を形成したもの
   （この複素環は、Ｏ、Ｓ又はNR⁹(R⁹は上記に定義したと
   おりである。）から成る群より選択される１個又は２個
   のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい（たとえばピロ
   リドン、ピペリジノンなど）。） である。）； ６）-N(R¹³)COCH(R¹²)NR⁵R⁶(R⁵、R⁶およびR¹²は上記に定
   義したとおりであり、R¹³はR⁵の定義から選択され
   る。）； ７）-N(R¹³)CO(CH₂)_mNR⁵R⁶（ｍは０又は２〜６であり、
   R⁵およびR⁶は上記に定義したとおりであり、R¹³はR⁵の
   定義から選択されるか、又はR¹³およびR⁵並びにそれら
   が結合している-NCO(CH₂)_mN-は置換されていてもよい５
   乃至７員複素環（例えば２−イミダゾリドン）を形成し
   てもよい。）； ８）-N=C(R¹³)-NR⁵R⁶(R⁵およびR⁶は上記に定義したとお
   りであり、R¹³はR⁵の定義から選択され、もしR⁵又はR⁶
   のいずれかが水素であるときは、その互変異性構造すな
   わち-NHC(R¹³)=NR⁵又は⁶であってもよい。）； ９）-N(R¹⁴)₃ ⁺A^-(R¹⁴はフェニル又はナフチルで置換さ
   れていてもよいC₁-C₆アルキルであり、A^-は対イオンで
   ある。）； 10） （R¹⁵およびR¹⁶はそれぞれ独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｃ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｄ）‐CN、 ｅ）-CF₃、 ｆ）-CO-C₁-C₆アルキル、又は ｇ）-CO-O-C₁-C₆アルキル である。）； 11）ヒドロキシ又はC₁-C₆アルコキシ（ただし、R¹とR²
   とが同時にヒドロキシ、C₁-C₆アルコキシ、又はそれら
   の組み合わせである場合を除く。）；および 12）R¹およびR²の両方が連結して の形の３乃至７員複素環を形成したもの （ｐは０又は１であり、R⁵は上記に定義したとおりであ
   り、Ｚは ａ）‐CO-、 ｂ）‐CS-、 ｃ）-CO-C₁アルキル、 ｄ）-CS-C₁アルキル、又は ｅ）C₁-C₂アルキル であり、このアルキルは ｉ）‐OH、 ii）C₁-C₆アルキル、 iii）C₁-C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁-C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰は上記に定義したとおりであ
   る。）、 vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO₂H、 viii）-CO-O-C₁-C₆アルキル、 ix）-S-C₁-C₆アルキル、 ｘ）-SO-C₁-C₆アルキル、 xi）-SO₂-C₁-C₆アルキル、 xii）ハロ（例えばCl、Br、Ｆ又はＩ）、 xiii）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   又は xiv）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。） の１又は２以上で置換されていてもよい。） であり； R³は水素、ヒドロキシ、又はC₁-C₆アルコキシであり； R⁴は水素、又はR³とR⁴とで二重結合を形成するものであ
   り； ＸはＯ又は（Ｈ、OH）であり； ｎは１又は２である。〕、又はその製薬上許容し得る
   塩。
2. 【請求項２】式Ｉの絶対配置が式III で定められるものである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒが １）エチル、 ２）プロピル、又は ３）アリル であり； R¹およびR²が、それぞれ独立に、 １）-N₃； ２）-NR⁵R⁶(R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、 ａ）水素、 ｂ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₁-C₁₂アルキル
   （R⁷およびR⁸はそれぞれ独立に： ｉ）水素、 ii）‐OH、 iii）C₁-C₆アルコキシ、 iv）-O-CO-C₁-C₆アルキル、 ｖ）-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立に、水素、又
   はフェニルで置換されていてもよいC₁-C₆アルキルであ
   る。）、 vi）-CONR⁹R¹⁰、 vii）-CO-O-C₁-C₆アルキル、 xiii）ハロ、 ix）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹはそれぞれ独立に： Ａ）水素、 Ｂ）C₁-C₆アルキル、 Ｃ）‐OH、 Ｄ）C₁-C₆アルコキシ、 Ｅ）-O-CO-C₁-C₆アルキル、 Ｆ）-NR⁹R¹⁰(R⁹およびR¹⁰は上記に定義したとおりであ
   る。）、 Ｇ）-CONR⁹R¹⁰、 Ｈ）-CO₂H、 Ｉ）-CO-O-C₁-C₆アルキル、 Ｊ）ハロ、 Ｋ）-NO₂、 Ｌ）‐CN、および Ｎ）-CF₃ から成る群より選択される。）、 ｘ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   および xi）‐CF から成る群より選択される。）、 ｃ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₃-C₁₂アルケニ
   ル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりである。）、 ｄ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₃-C₇シクロア
   ルキル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりであ
   る。）、 ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、 ｆ）フェニルがＭ、ＷおよびＹで置換されていてもよい
   -SO₂-フェニル（Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとお
   りである。）、 ｇ）-SO₂-C₁-C₆アルキル であり； ４）-N(R⁵)CO-O-R¹¹(R⁵は上記に定義したとおりであ
   り、R¹¹はR⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₁-C₁₂ア
   ルキル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりである。）
   である。）； ５）-N(R⁵)CO-R¹²(R⁵は上記に定義したとおりであり、 R¹²は ａ）水素、 ｂ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₁-C₁₂アルキル
   （R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりである。）、 ｃ）R⁷およびR⁸で置換されていてもよいC₃-C₁₂シクロア
   ルキル（R⁷およびR⁸は上記に定義したとおりであ
   る。）、 ｄ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいフェニル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。）、
   又は ｅ）Ｍ、ＷおよびＹで置換されていてもよいナフチル
   （Ｍ、ＷおよびＹは上記に定義したとおりである。） である。）； ６）-N(R¹³)COCH(R¹²)NR⁵R⁶(R⁵、R⁶およびR¹²は上記に定
   義したとおりであり、R¹³はR⁵の定義から選択され
   る。）； ７）-N(R¹³)CO(CH₂)_mNR⁵R⁶（ｍは０又は２〜６であり、
   R⁵およびR⁶は上記に定義したとおりであり、R¹³はR⁵の
   定義から選択される。）； ８）-N=C(R¹³)-NR⁵R⁶(R⁵およびR⁶は上記に定義したとお
   りであり、R¹³はR⁵の定義から選択され、もしR⁵又はR⁶
   のいずれかが水素であるときは、その互変異性構造すな
   わち-NHC(R¹³)=NR⁵又は⁶であってもよい。）； ９）-N(R¹⁴)₃ ⁺A^-(R¹⁴はフェニル又はナフチルで置換さ
   れていてもよいC₁-C₆アルキルであり、A^-は対イオンで
   ある。）； 10）R¹⁵およびR¹⁶で置換された１−（1,2,3−トリアゾ
   リル）（R¹⁵およびR¹⁶は ａ）水素、 ｂ）フェニル、又は ｃ）-CO-O-C₁-C₆アルキル である。）； 11）ヒドロキシ又はC₁-C₆アルコキシ（ただし、R¹とR²
   とが同時にヒドロキシ、C₁-C₆アルコキシ、又はそれら
   の組み合わせである場合を除く。）；および 12）R¹およびR²の両方が連結して の形の３乃至７員複素環を形成したもの （ｐは１であり、R⁵は上記に定義したとおりであり、Ｚ
   は ａ）‐CO-、 ｂ）-CO-C₁アルキル、又は ｃ）C₁-C₂アルキル であり。）； R³は水素又はヒドロキシであり； R⁴が水素であり； ＸがＯ又は（Ｈ、OH）であり； ｎが１又は２である請求項１記載の化合物、又はその製
   薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】Ｒはエチル、プロピル、又はアリルであ
   り、 R¹は独立的に N₃-;H₂N-;CH₃NH-;(CH₃)₂N-;PhCH₂NH-； HOCH(CH₃)CH₂NH-;CH₂=CHCH₂NH-;⁺(CH₃)₃N-； CH₃CONH-;CH₃COOCH₂CONH-;PhNHCONH-； HCONH-;CH₃CH₂OCONH-;CH₃OCONH-； PhCH₂OCONH-;HN=C(CH₃)NH-； HN=C(CH₂Ph)NH-;HN=CHNH-； （Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニ
   ン）アミド； （Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
   ン）アミド； （Ｄ−フェニルアラニン）アミド； （Ｌ−フェニルアラニン）アミド； シクロプロピルカルボキサミド； アダマンチルカルボキサミド； １−（4,5−ジカルボエトキシ−1,2,3−トリアゾー
   ル）； 又はヒドロキシ又はC₁-C₆アルコキシである、 ただしR¹及びR²は同時にヒドロキシ、C₁-C₆アルコキ
   シ、又はそれらの組み合わせである場合を除き、 R³は水素又はヒドロキシであり、 R⁴は水素であり、 Ｘは０であり、そして ｎは２である、 請求項１の化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
   〔２′−（４″−アジド−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,
   3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
   チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
   ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
   3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
   オン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アセチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −Ｎ−（２−プロペニル）−アミノ−３″−メトキシシ
   クロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメ
   トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
   −４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18
   −エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −メチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−メ
   チルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
   2.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
   ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −（１−アダマンタンカルボキサミド）−３″−メト
   キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25
   −ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
   オキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコ
   ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −シクロプロパンカルボキサミド−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −ホルムアミド−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−〔４″
   −（４,5−ジカルボエトキシ−１,2,3−トリ
   アゾール）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル｝−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
   2.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
   ラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   ミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
   ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
   チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
   0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   セチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
   2.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
   ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −ヒドロキシ−３″−アミノシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
   2.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
   ラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   ミノ−３″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
   メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
   1.0^4,9〕−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
   オン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ヒ
   ドロキシ−３″−アミノシクロヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
   メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
   1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ベ
   ンジルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   〔22.3.1.0^4,9〕−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
   テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −ベンジルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −エトキシカルボニル）−アミノ−３″−（メトキシシ
   クロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメ
   トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
   −４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕−オクタコス−1
   8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−｛２′−〔４″
   −（Ｎ′−フェニルアミノカルボニル）−アミノ−３′
   −メトキシシクロヘキシル〕−１′−メチルビニル｝−
   23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
   8−ジオキサ−４−アザトリシクロ−〔22.3.1.0^4,9〕オ
   クタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −β−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −α−アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−β
   −アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
   チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
   ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
   3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
   オン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−α
   −アミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メ
   チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
   ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザシクロ−〔22.3.
   1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アミノ−３″−イソプロピルオキシシクロヘキシル）
   −１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,2
   1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
   シクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,
   16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   ミノ−３″−イソプロピル−オキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,
   16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アミノ−３″−ｎ−プロピルオキシシクロヘキシル）
   −１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,2
   1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
   シクロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
   0,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   ミノ−３″−ｎ−プロピルーシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
   〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アミノ−３′−エトキシ−シクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
   〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   ミノ−３″−エトキシシクロ−ヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
   メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−〔22.
   3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
   オン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−メ
   チルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,
   16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ベ
   ンジルカルバメート−３″−メトキシシクロヘキシル）
   −１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,2
   1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
   シクロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
   0,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アセトアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,
   16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ベ
   ンズアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   −〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
   テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ホ
   ルムアミジン−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   −〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
   テトラオン； 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −アミノ−３″−メトキシ−シクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−
   〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ア
   ミノ−３″−メトキシ−シクロヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
   メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ−〔22.
   3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
   オン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −（Ｌ−フェニルアラニル）−アミド−３″−メトキシ
   シクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジ
   メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
   サ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−1
   8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−
   （Ｌ−フェニルアラニル）アミド−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −（Ｄ−フェニルアラニル）−アミド−３″−メトキシ
   シクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジ
   メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
   サ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−1
   8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−
   （Ｄ−フェニルアラニル）アミド−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18
   −エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −（アミノアセチルアミノ）−３″−メトキシシクロヘ
   キシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ
   −13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
   アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン
   −2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−
   （アミノアセチルアミノ）−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−1
   3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
   ザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−
   2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（４″
   −（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３″−メト
   キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25
   −ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
   オキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコ
   ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−
   （２−ヒドロキシプロピル−アミノ）−３″−メトキ
   シシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−23,25−
   ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
   キサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス
   −18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２′−（１−
   アザ−４−オキサビシクロ−〔4.4.0〕デカ−６−イ
   ル）−１′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−
   2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（１−アザ
   −４−オキサビシクロ−〔4.4.0〕デカ−６−イル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ−〔22.3.1.0^4,9〕−オクタコス−18−エン−2,3,1
   0,16−テトラオン；及び 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−〔２′−（４″−ト
   リメチルアミノ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ−〔22.3.1.0^4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,
   16−テトラオン−ヨージド の群から選択される一つである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】治療上有効な量の請求項１記載の化合物及
   び医薬キャリヤーを含む免疫調節異常又は疾患を治療す
   るための医薬組成物。
7. 【請求項７】治療上有効な量の請求項１記載の化合物及
   び医薬キャリヤーを含む移植に対する抵抗性を治療する
   ための医薬組成物。