JP3098032B2 - イミダゾリジルマクロライド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は、哺乳類の患者における（若年型糖尿病また
は壮年型糖尿病、多発性硬化症、およびリウマチ様関節
炎、肝疾患、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、
および糸球体腎炎）のような自己免疫疾患、免疫低下、
感染症の治療および／または異種器官移植（例えば、異
種移植を含む骨髄、腎臓、肝臓、心臓、皮膚、小腸およ
び膵島細胞移植）の拒絶防止、炎症性および亢進性皮膚
病ならびに（幹せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎さ
らに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、苔せん、天疱瘡、水
疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、血
管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデスまた
は円形脱毛症のような）免疫介在疾病の皮膚における発
現、壮年性脱毛症、老年性脱毛症、可逆性閉塞性気道疾
患、特に喘息、粘膜および血管の炎症、サイトメガロウ
イルス感染、複合薬物抵抗性、特発性血小板減少性紫
斑、ベーチェット症候群、結膜炎、クローン病、モーレ
ン潰瘍、ぶどう膜炎、重症の眼内性炎症および／または
虚血関連肝損傷の局所治療に有用であるイミダゾリジル
マクロライド類に関する。更に、本発明の化合物のいく
つかは、拮抗性を有することから逆免疫抑制活性および
／または他の免疫抑制薬の毒性低減に有用である。

更に詳しくは、本発明は一般式Ｉで表される化合物に
関する： （ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｑ、Ｗおよびｎについ
ては後に定義する）。

また、本発明は、一定の苦痛、疾病および疾患の治療
ならびに予防用の本化合物を含有する医薬組成物ならび
に本化合物および他の薬剤の使用方法に関する。

公知技術の簡単な説明 藤沢薬品の米国、ヨーロッパおよび日本の特許ならび
に特許出願（1990年１月16日発行された米国特許第4,89
4,366、EPO特許出願0,184,162およびPBJ開示63−1788
4）および文献（J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5031および
J.Antibiotics 1987,40,1249）は、17−アリル−1,14
−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メトキシビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（FR−900506）（FK−506）（Ｌ−679,934）、17−エ
チル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒド
ロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（FR−900520）および上記化合物調製用出発物質であ
る関連化合物を開示している。前述の出発物質（FR−90
0506）の合成調製法について近年報告されている（J.A
m.Chem.Soc.,1989,111,1157）。Sandoz社のヨーロッパ
特許出願（EPO特許出願0,356,399）は、FR−900506の立
体異性体および17位における誘導体を開示している。Fi
sonsのヨーロッパおよびWIPO特許出願（EPO特許出願0,3
23,042およびPCT特許出願WO89/05304）は、FR−90050
6、FR−900520および関連化合物の種々の誘導体を開示
している。Sandozのヨーロッパ特許出願（EPO特許出願
0,437,680）は、FR−900506、FR−900520および関連化
合物のクロロ、ブロモ、ヨードおよびアジド誘導体を開
示している。メルク社のヨーロッパ特許出願（EPO特許
出願0,428,365）は、FR−900506、FR−900520および関
連化合物の種々のアミノ誘導体を開示している。藤沢薬
品のUK特許出願（UK特許出願GB2,245,891A）は、FR−90
0506、FR−900520および関連化合物の種々のアリール
（低級アルキル）およびヘテロアリール誘導体を開示し
ている。

藤沢薬品の米国特許（1990年５月29日発行された米国
特許第4,929,611、1990年９月11日発行された米国特許
第4,956,352および1992年５月５日発行された米国特許
第5,110,811）は、移植に対する抵抗の治療におけるFK
−506型化合物の応用について開示している。Sandoz社
のヨーロッパ特許出願（EPO特許出願0,315,978）は、炎
症性および亢進性皮膚病ならびに免疫介在疾病の皮膚に
おける発現の局所治療におけるFR−900506および関連化
合物の応用について開示している。FisonsのWIPO特許出
願（PCT特許出願WO 91/04025）は、免疫低下におけるF
R−900506の種々の誘導体の応用について開示してい
る。FisonsのWIPO特許出願（PCT特許出願WO 90/1482
6）は、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息の治療におけ
るFR−900506および関連化合物の応用について開示して
いる。藤沢薬品のヨーロッパ特許出願（EPO特許出願0,4
23,714）は、育毛剤としてのFK−506および誘導体の利
用について開示している。種々の研究が、リウマチ様関
節炎（C.Arita等,Clinical exp.Immunol.,1990年,82,45
6−461;N.Inamura等,Clin.Immunol.Immunopathol.1988,
46,82−90）、壮年型糖尿病（N.Murase等,Diabetes,199
0年，39,1584−86;N.Murase等,Lancet,1990年，336,373
−74）、後部ぶどう膜炎（H.Kawashima,Invest.Ophthal
mul.Vis.Sci.,1988年，29,1265−71）、虚血に関連した
肝損傷（M.Sakr等,Life Sci.,1990年,47,687−91）、ア
レルギー性脳脊髄炎（K.Deguchi等,Brain Nerve,1990
年,42,391−97）、糸球体腎炎（J.McCauley等,Lancet,1
990年，335,674）、全身性エリテマトーデス（K.Takaba
yashi等,Clin.Immunol.Immunopathol.,1989年,51,110−
117）、複合薬物抵抗性（M.Naito等,Cancer Chemother.
Pharmacol.,1992年,29,195−200）、粘膜および血管の
炎症（PCT特許出願WO 91/17754）、サイトメガロウイル
ス感染（UK特許出願GB2,247,620A）、ならびに特発性血
小板減少性紫斑およびバセドウ病（PCT特許出願WO 91/1
9495）を含む多数の疾病の治療におけるFK−506の効能
について示唆している。

発明の背景 免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性リウ
マチ様関節炎、Ｉ型糖尿病、II型壮年性糖尿病、炎症性
腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症およ
び、慢性病のような他の疾患、潰瘍性大腸炎、水疱性類
天疱瘡、サルコイドーシス、幹せん、魚りんせんおよび
グレーヴス病を含む広範な“自己免疫”疾患および慢性
炎症性疾患に存在することが示されてきた。これらの各
病態の潜在的病因は全く異なり得るが、種々の自己抗体
および自己反応性リンパ球が共通して出現する。このよ
うな自己反応性は、一つには、正常な免疫系が作動する
ホメオスタティック制御の消失に起因しているのかもし
れない。

同様に、骨髄または器官移植に伴い、宿主リンパ球
は、異種組織抗原を認識し、移植片拒絶をもたらす抗体
を生産し始める。

自己免疫または拒絶過程の最終結果の一つは、炎症細
胞およびこれが放出する媒体によって引き起こされる組
織破壊である。NSAIDおよびコルチコステロイドのよう
な抗炎症剤は、主として、これらの媒体の作用または分
泌を遮断することにより作用するが、疾病の免疫学的根
幹を変革するようなことは何もしない。他方、シクロホ
スファミドのような細胞毒は、正常および自己免疫応答
の両方を停止するような非特異的様式で作用する。事
実、このような非特異的免疫抑制剤を施した患者は、自
己免疫疾患と同じくらい感染のため死ぬこともある。

1983年米国FDAにより認可されたシクロスポリンＡ
は、現在移植器官の拒絶を防止するために用いられる主
要薬物である。この薬物は、移植片の異種蛋白を拒絶す
るために生体免疫系が本来の多量の防御機構を動員する
のを阻害することによって作用する。シクロスポリンＡ
は、移植片拒絶に対しては効果的であるが、腎毒性であ
り、かつ、腎不全、肝臓機能異常および胃腸不快を含む
いくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが知ら
れている。

副作用が少ないより新規で安全な薬物が、当分野で絶
えず探求されている。

日本の藤沢薬品の田中、黒田および共同研究者等によ
り単離され構造決定された、23員のトリシクロ−マクロ
ライド免疫抑制剤、tacrolimus、FR−900506、FK−50
6、 （17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］−オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン）および関連の化合物（J.Am.Chem.So
c.,1987年，109,5031,および1990年１月16日発行された
米国特許第4,894,366参照）は、卓越した免疫抑制活性
を有することを示している。藤沢薬品の米国特許（1990
年５月29日発行された米国特許第4,929,611、1990年９
月11日発行された米国特許第4,956,352および1992年５
月５日発行された米国特許第5,110,811）は、移植に対
する抵抗の治療におけるFK−506型化合物の応用につい
て開示している。特に、この化合物FR−900506は、イン
ビトロ免疫系の抑制においてシクロスポリンに比し100
倍効果的であることが報告されている（J.Antibiotics
1987年,40,1256）。更に、これらの化合物は、炎症性お
よび亢進性皮膚病ならびに免疫介在疾病の皮膚における
発現の治療に局所的活性を有するとされている（EPO特
許出願0,315,978）。

化合物FK−506および関連化合物は、更に閉塞性気道
疾患、特に喘息（PCT特許出願WO 90/14826）、壮年性
脱毛症または老年性脱毛症（EPO特許出願0,423,714）、
リウマチ様関節炎（C.Arita等,Clinical exp.Immunol.,
1990年，82,456−461;N.Inamura等,Clin.Immunol.Immun
opathol.1988年炎，46,82−90）、壮年型糖尿病（N.Mur
ase等,Diabetes,1990年，39,1584−86;N.Murase等,Lanc
et,1990年，336,373−74）、後部ぶどう膜炎（H.Kawash
ima,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1988年，29,1265−7
1）、虚血に関連した肝損傷（M.Sakr等,Life Sci.,1990
年，47,687−91）、アレルギー性脳脊髄炎（K.Deguchi
等,Brain Nerve,1990年，42,391−97）、糸球体腎炎
（J.McCauley等,Lancet,1990年，335,674）、全身性エ
リテマトーデス（K.Takabayashi等,Clin.Immunol.Immun
opathol.,1989年，51,110−117）、複合薬物抵抗性（M.
Nait等,Cencer Chemother.Pharmacol.,1992年,29,195−
200）、粘膜および血管の炎症（PCT特許出願WO 92/1775
4）、サイトメガロウイルス感染（UK特許出願GB 2,247,
620A）、ならびに特発性血小板減少性紫斑およびバセド
ウ病（PCT特許出願WO 91/19495）の治療において有用で
あることが示唆されている。

発明の詳細な説明 A.本発明の範囲 本発明の新規な化合物は、一般式Ｉで表される化合物
または薬学上許容し得るその炎である： （ここで、 R¹は、ＧがＮ−R⁶、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO₂である （１）： （２）： （３）： および（４）： から選ばれ、 R²は、 （１）R¹を定義したもの； （２）水素； （３）フェニル； （４）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル； （５）１−ナフチルまたは２−ナフチル； （６）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
フチルまたは２−ナフチル； （７）ビフェニル； （８）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
ニル； （９）C_1-10アルキル； （10）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が下記から独立に選ばれる−NR⁹R¹⁰: （ｉ）水素、または （ii）未置換または、一つ以上の置換基が下記から選ば
れる置換されたC_1-6アルキル： （ａ′）Ｘ、ＹおよびＺで置換されてもよいフェニル、 （ｂ′）−OH、 （ｃ′）C_1-6アルコキシ、 （ｄ′）−CO₂H、 （ｅ′）−CO₂−C_1-6アルキル、 （ｆ′）−C_3-7シクロアルキルおよび （ｇ′）−OR¹¹、 （iii）またはR⁹およびR¹⁰およびそれらが付加されるＮ
は、未置換または置換された３−７員の、モルホリン、
チオモルホリン、ピペリジンまたはピペラジンのよう
な、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｐ、NR¹⁹（ここでR¹⁹は、水素また
は、未置換のまたはフェニルによって置換されたC_1-6ア
ルキルであり、ｐは、０、１または２である）から成る
群から独立に選ばれる１個または２個の更なる異原子を
含むことができる複素環を形成することができる、 （ｈ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹CO
−C_1-6アルキル−R¹⁰、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （11）C_3-10アルケニル； （12）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_3-10アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （13）C_3-10アルキル； （14）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_3-10アルキニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （15）−R¹¹から独立に選ばれ； R³は、水素、ヒドロキシ、−OR¹¹またはC_1-6アルコキ
シであり； R⁴は、水素または、R³およびR⁴は一緒になって二重結
合を形成し； R⁵は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであ
り； R⁶は、下記からなる群から選ばれ： （１）水素、 （２）未置換または下記置換基で置換されたC_1-6アルキ
ル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）R¹²およびR¹³が下記から独立に選ばれた−NR¹²R
¹³: （ｉ）水素、 （ii）C_1-6アルキル、または （iii）C_3-6アルケニル、 （ｄ）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
ニル、 （ｅ）−OR¹¹、 （３）未置換または下記置換基で置換されたC_3-6アルケ
ニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
ニル、または （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （４）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
ニル、 （５）−R¹¹、 （６）Ｘ、ＹまたはZ; R⁷およびR⁸は、下記から成る群から独立に選ばれ： （１）水素、 （２）C_1-7アルキル、 （３）C_2-6アルケニル、 （４）−（CH₂）_ｍ−NR⁹R¹⁰（ここでR⁹およびR¹⁰は上記
で定義した通りであり、ｍは０、１、２または３であ
る） （５）−CF₃、 （６）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−CONR⁹
R¹⁰、 （７）R¹⁴O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁴は、水素、C_1-6ア
ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは上記で定義した通
りである）、 （８） （ここで、R¹⁴およびｍは上記で定義した通りであ
る）、 （９）フェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
義した通りであり、フェニルは未置換であるかまたは
Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （10）ナフチル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
義した通りであり、ナフチルは未置換であるかまたは
Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （11）ビフェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で
定義した通りであり、ビフェニルは未置換であるかまた
はＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （12）ヘテロアリール−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上
記で定義した通りであり、ヘテロアリールは未置換であ
るかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （13）モルホリニル、および （14）−CH＝CH−フェニル（ここで、フェニルは未置換
であるかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）； R¹¹は、下記から選ばれ： （ａ）−PO（OH）O^-M⁺（ここで、M⁺は正に荷電した無機
または有機の対イオンである）、 （ｂ）−SO₃ ^-M⁺、 （ｃ）−CO（CH₂）_qCO₂ ^-M⁺（ここで、ｑは１から３であ
る）、および （ｄ）−CO−C_1-6アルキル−NR⁹R¹⁰（ここで、R⁹および
R¹⁰は上記で定義した通りであり、アルキルは未置換で
あるかまたは下記から選ばれる一つ以上の置換基で置換
される： （ｉ）水素、 （ii）C_1-6アルコキシ、 （iii）−NR¹²R¹³（ここで、R¹²およびR¹³は上記で定義
した通りである）、 （iv）−COOR⁶（ここで、R⁶は上記で定義した通りであ
る）、 （ｖ）フェニル、 （vi）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル、 （vii）ヘテロアリール、 （viii）−SH、および （ix）−Ｓ−C_1-6アルキル）； Ａは、下記から成る群から選ばれ： （１）単結合、 （２）C_1-10アルキル； （３）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （４）一つ以上のアルキル炭素が−NR⁹−、−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂C−、−CONR⁹−、−NR⁹CO
−、−NR⁹CONR¹⁰−から選ばれる基によって置換される
−C_1-10アルキル； （５）−C_3-10アルケニル（ここで、アルケニルは１個
から４個の二重結合を含み、一つ以上のアルキル炭素が
−NR⁹−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂C
−、−CONR⁹−、−NR⁹CO−、および−NR⁹CONR¹⁰−から
選ばれる基によって置換される）； （６） （ここで、ｓは０から６であり、ｔは０から６である） （７） （ここで、ｒは１から３であり、ｓおよびｔは上記で定
義した通りである）； Ｑは、水素、ヒドロキシ、−OR¹¹またはフルオロであ
り； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； Ｘ、ＹおよびＺは、下記から成る群から独立に選ば
れ： （ａ）水素、 （ｂ）未置換であるかまたは下記から選ばれる一つ以上
の置換基で置換されたC_1-10アルキル： （ｉ）アリール、 （ii）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′で置換されたアリ
ール、 （iii）ヘテロアリール、 （iv）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
ヘテロアリール、 （ｖ）アリール上の置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′であ
る未置換または置換されたアリーロキシ、 （vi）−OR⁹、 （vii）−OR¹¹、 （viii）−OCOR⁹、 （ix）−OCO₂R⁹、 （ｘ）−NR⁹R¹⁰、 （xi）−CHO、 （xii）−NR⁹COC_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiii）−NR⁹CO₂C_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiv）−NR⁹CONR⁹R¹⁰、 （xv）−OCONR⁹R¹⁰、 （xvi）−CONR⁹R¹⁰、 （ｃ）C_1-10アルキル（ここで、一つ以上のアルキル炭
素が−NR⁹−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂
C−、−CONR⁹−、−NR⁹CO−、−NR⁹CONR¹⁰−、−CO−、
−CH（OH）−、アルケニルまたはアルキニルから選ばれ
る基によって置換されており、アルキルは、未置換であ
ってもよいしまたは下記から選ばれる一つ以上の置換基
で置換されてもよい： （ｉ）アリール、 （ii）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
アリール、 （iii）ヘテロアリール、 （iv）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
ヘテロアリール、 （ｖ）アリール上の置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′であ
る未置換または置換されたアリーロキシ、 （vi）−OR⁹、 （vii）−OR¹¹、 （viii）−OCOR⁹、 （ix）−OCO₂R⁹、 （ｘ）−NR⁹R¹⁰、 （xi）−CHO、 （xii）−NR⁹COC_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiii）−NR⁹CO₂C_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiv）−NR⁹CONR⁹R¹⁰、 （xv）−OCONR⁹R¹⁰、 （xvi）−CONR⁹R¹⁰）、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−NR⁹R¹⁰、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）−CF₃、 （ｉ）−SR¹⁵（ここで、R¹⁵は、水素、C_1-6アルキル、
トリフルオロメチル、またはフェニルである）、 （ｊ）−SOR¹⁵、 （ｋ）−SO₂R¹⁵、 （ｌ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｍ）R¹⁶O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁶は、水素、C_1-6ア
ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは、０、１、２、ま
たは３である）、 （ｎ）−CH（OR¹⁷）（OR¹⁸）（ここで、R¹⁷およびR
¹⁸は、C_1-3アルキルであるか、または一緒になってエチ
ルもしくはプロピル橋を形成する）、 （ｏ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
る）、 （ｐ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
る）、 （ｑ）−R¹¹; または、Ｘ、ＹおよびＺのうち二つは、５個、６個も
しくは７個の環原子を有する飽和した環を形成するため
に加わることができ、これらの環原子はジオキソラニル
またはジオキサニルのように１個または２個の酸素原子
を含み、かつ残りの環原子が炭素であり;X′、Ｙ′およ
びＺ′は、独立に下記から選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）C_1-7アルキル、 （ｃ）C_2-6アルケニル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−（CH₂）_ｍ−NR⁹R¹⁰（ここで、R⁹、R¹⁰およびｍ
は、上記で定義した通りである）、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）−CF₃、 （ｉ）−SR¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通りで
ある）、 （ｊ）−SOR¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通りで
ある）、 （ｋ）−SO₂R¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通り
である）、 （ｌ）−CONR⁹R¹⁰（ここで、R⁹およびR¹⁰は、上記で定
義した通りである）、 （ｍ）R¹⁶O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁶およびｍは上記で
定義した通りである、）、 （ｎ）−CH（OR¹⁷）（OR¹⁸）（ここで、R¹⁷およびR
¹⁸は、上記で定義した通りである）、 （ｏ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
る）、 （ｐ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
る）、 （ｑ）−R¹¹;nは、１または２である）。

本発明の化合物は、非対称中心を有し、本発明には全
ての光学異性体およびその混合物が含まれる。

更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物は、Ｚ−型
およびＥ−型で存在することができ、これらの化合物の
すべての異性型は、本発明に含まれるものとする。

可変因子または一般式Ｉ中にいずれかの可変因子（例
えば、アルキル、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹、Ｘ、Ｙ、Ｚ
等）が２回以上発生する場合、各発生に対する定義は、
その他すべての発生に対する定義から独立している。

ここで用いた“アルキル”には、直鎖、分枝鎖または
環状のいずれかの意図された数の炭素原子のアルキル基
が含まれる。“アルキル”の例としては、メチル、エチ
ル、ロピル、イソプロピル、ブチル、セク−ブチル、タ
ート−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられる。
“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシおよびペントキシのような、酸素橋を介して付
加している指示された数の炭素原子のアルキル基を表
す。“アルカノイル”は、ホルミル、アセチル、プロパ
ノイルおよびブチリルによって例示される、指定された
数の炭素原子のアルキルカルボニル基を含むものとし；
“アルカノイロキシ”は、ホルミロキシ、アセトキシ、
プロピオノイロキシおよびブチリロキシによって例示さ
れる、酸素橋を介して付加している指定された数の炭素
原子のアルキルカルボニル基を含むものとする。“アル
ケニル”は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ジメチルペンテニル等のように、直鎖または分枝
鎖のいずれかの形状で鎖のいずれの位置であってもよい
が少なくとも１個の不飽和を有する指定された数の炭素
原子の炭化水素鎖を含むものとし、当てはまる場合には
Ｅ型およびＺ型も含まれ；“アリールアルキル”は、例
えばベンジル、フェネチル、3,3−ジフェニルプロピル
等のような、１個から６個までの炭素原子の直鎖または
分枝鎖のアルキル基を介して付加している、本明細書で
定義したようなアリール基を表す。ここで用いた“ハロ
ゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意
味する。

ここで用いたヘテロアリール基としては、任意に置換
される、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、ジベ
ンゾフラン、ジベンゾチオフェン、キノキサリン、ピラ
ゾール、インドール、イミダゾール、ベンゾトリアゾー
ル、フラン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、
ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロー
ルが挙げられる。

一般式Ｉで表される化合物において、ヘテロアリール
基は、利用し得る炭素原子または（存在するとしたら）
窒素原子をＸ、ＹおよびＺで任意に置換することができ
るが、ヘテロアリール環の窒素原子を直接置き換えた
Ｘ、ＹおよびＺにより生じた化合物には、比較的不安定
なものがあり好ましくない。

アリール基または芳香族基は、Ｘ、ＹおよびＺから成
る群から独立に選ばれる１員から３員により任意に置換
されるフェニルまたはナフチルを含むことができる。

当業者に当然のこととして理解されるように、薬学上
許容し得る塩としては、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐
酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のような無機酸との塩
または、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、スクシン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくは
パルモエート、サリシル酸塩およびステアリン酸塩のよ
うな有機酸との塩が挙げられるがこれらに限定されるわ
けではない。同様に、薬学上許容し得る陽イオンとして
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ム、リチウムおよびアンモニウム（特に一般式HNR⁹R¹⁰
で表されるアミン類とのアンモニウム塩）が挙げられる
がこれらに限定されるわけではない。

本発明において、一般式Ｉで表される化合物の中で下
記のものが好ましい:R¹は、ＧがＮ−R⁶、ＯまたはＳで
ある （１）： （２）： （３） および（４）： から選ばれ、R²は、下記から独立に選ばれ： （１）水素； （２）フェニル； （３）置換がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル； （４）C_1-10アルキル； （５）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｄ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｆ）−COOR₂₀（ここで、R₂₀は、水素まはC_1-6アルキ
ルである）、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）フェニル、および （ｉ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル； （６）C_3-10アルケニル； （７）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_3-10アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｄ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｆ）−COOR₂₀（ここで、R₂₀は、上記で定義した通り
である）、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）フェニル、および （ｉ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル； （８）C_3-10アルキニル； （９）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
C_3-10アルキニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｄ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｆ）−COOR₂₀（ここで、R₂₀は、上記で定義した通り
である）、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）フェニル、および （ｉ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
ル； （10）−R¹¹;R³は、水素またはヒドロキシであり； R⁴は、水素であり;R⁵は、エチル、プロピルまたはアリ
ルであり； R⁶は、下記から成る群から選ばれ： （１）水素、 （２）未置換または下記のもので置換されたC_1-6アルキ
ル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）未置換またはＸ、ＹおよびＺで置換されたフェニ
ル、 （ｄ）−OR¹¹、 （３）未置換または下記のもので置換されたC_3-6アルケ
ニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）未置換またはＸ、ＹおよびＺで置換されたフェニ
ル、または （ｃ）C_1-6アルコキシ、および （４）未置換またはＸ、ＹおよびＺで置換されたフェニ
ル、 （５）−R¹¹、 （６）Ｘ、ＹまたはZ;R⁷およびR⁸は、下記から成る群か
ら独立に選ばれ： （１）水素、 （２）C_1-7アルキル、 （３）C_2-6アルケニル、 （４）−CF₃、 （５）R¹⁴O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁴は、水素、C_1-6ア
ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは０、１、２または
３である）、 （６） （ここで、R¹⁴およびｍは上記で定義した通りであ
る）、 （７）フェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
義した通りであり、フェニルは未置換であるかまたは
Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （８）ヘテロアリール−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上
記で定義した通りであり、ヘテロアリールは未置換であ
るかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （９）−CH＝CH−フェニル（ここで、フェニルは未置換
であるかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）； R¹¹は、下記から選ばれ： （ａ）−PO（OH）O^-M⁺（ここで、M⁺は正に荷電した無機
または有機の対イオンである）、 （ｂ）−SO₃ ^-M⁺、 （ｃ）−CO（CH₂）_qCO₂ ^-M⁺（ここで、ｑは１から３であ
る）、および （ｄ）−CO−C_1-6アルキル−NR²⁰R²¹（ここで、R²⁰は上
記で定義した通りであり、R²¹はR²⁰を定義したものの中
から選ばれる）； Ａは、下記から成る群から選ばれる： （１）単結合、 （２）C_1-10アルキル、および （３） （ここで、ｓは０から２であり、ｔは０から２であ
る）； Ｑは、水素、ヒドロキシ、またはフルオロであり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； Ｘ、ＹおよびＺは、下記から成る群から独立に選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）C_1-7アルキル、 （ｃ）C_2-6アルケニル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−（CH₂）_ｍ−NR²⁰R²¹（ここで、R²⁰、R²¹および
ｍは、上記で定義した通りである）、 （ｆ）−（CH₂）_ｍ−CONR²⁰R²¹（ここで、R²⁰、R²¹およ
びｍは、上記で定義した通りである）、 （ｇ）−（CH₂）_ｍ−NR²⁰−COR¹⁴（ここで、R¹⁴、R²⁰お
よびｍは、上記で定義した通りである）、 （ｈ）−Ｏ−（CH₂）_ｍ−CONR²⁰R²¹（ここで、R²⁰、R²¹
およびｍは、上記で定義した通りである）、 （ｉ）−CN、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）−CF₃、 （ｌ）R¹⁴O（CH₂）_ｍ（ここで、R¹⁴およびｍは、上記で
定義した通りである）、 （ｍ）−R¹¹;そしてｎは、１または２である。

本発明において、一般式Ｉで表される化合物の中で下
記のもの及び薬学上許容し得るその塩が更に好ましい:R
¹は、下記一般式で表され： R²は、水素またはメチルであり； R³は、水素またはヒドロキシであり； R⁴は、水素であり； R⁵は、エチル、プロピルまたはアリルであり； R⁶は、水素、メチル、ベンジル、３−フルオロベンジ
ル、R¹¹または−C_1-4アルキル−OR¹¹であり； R⁷およびR⁸は、下記から独立に選ばれ： 水素、メチル、CH₃OCH₂−、HOCH₂−、フェニル、3,5
−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、３−メ
トキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,5
−ジヒドロキシフェニル、４−第三ブチルフェニル、3,
4−メチレンジオキシフェニル、3,5−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシ
フェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、3,5−
ジ（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−イソプロピロキシフェニル、３−エトキシ
フェニル、3,5−ジエトキシフェニル、3,4,5−トリメト
キシフェニル、３−ヒドロキシエチロキシフェニル、３
−プロピロキシフェニル、３−イソブチロキシフェニ
ル、３−メチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、３
−エチルフェニル、3,5−ジエチルフェニルおよびフェ
ニルエチル； Ａは、−CH₂−、フェニルまたはベンジルであり； Ｑは、水素またはフルオロであり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； ｎは、１または２である。

本発明の好ましい化合物は、下記の通りに表示される
化合物または薬学上許容し得るその塩である： 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（３−（２−イミダゾリル）−プロピルキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メチル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メチル−５−フェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メトキシメチル−５−フェニル−２−イ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（４−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−（４−フェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−シクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（１−メチル−４−フェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3,1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（１−ベンジル−２−イミダゾリルメチロキシ）
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ビス−トリフルオロメトキシフ
ェニル）−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（１−ｍ−フルオロベンジル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（ｍ−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（パラ−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″−
メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（オルト−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（メタ−１−メチル−２−イミダゾリルベンジロ
キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−４−メタ−ジフルオロフェニル−２−イミダゾリ
ルベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４,5,6,7−テトラヒドロ−２−ベンジン
ジミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（３−（２−イミダゾリル）−フェニロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（４−ｐ−第三ブチルフェニル−（２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−ｍ−ヒドロキシ−フェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−２−イ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ジクロロフェニル）−２−イ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,4−ジフルオロフェニル）−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタメトキシフェニル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタメトキシフェニル）−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン塩酸塩； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタチオメチルフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,4−メチレンジオキシフェニル）−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタフルオロフェニル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−パラ−メトキシフェニル）−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ジメトキシフェニル）−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−トリフルオロメトキシェニル−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−オルト−メトキシフェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−イソプロポキシフェニル−２−イミ
ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−エトキシフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,4,5−トリメトキシフェニル）−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ジチオメチルフェニル）−２
−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン
−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−（ヒドロキシエチロキシ）フェニル−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−プロポキシフェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−イソブチロキシフェニル−２−イミ
ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−メチルフェニル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3−10,16−
テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３−（２−イミダゾリル）−プロピロ
キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（メタ−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−２
−イミダゾリル）ベンジロキシ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（メタ−（４−フェニル−２−イミダゾリル）ベ
ンジロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−ジメチルフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−エチルフェニル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−フェネチルフェニル−２−イミダゾリルメ
チロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン。

B.本発明の範囲に入る化合物の調製 本発明の化合物調製のための出発物質は、一般式IIに
より表される： （ここで、 Ｅは、水素またはメチルであり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； R³は、水素、ヒドロキシ、C_1-6アシロキシ、またはC_1-6
アルコキシであり； R⁴は、水素であるか、 またはR³およびR⁴が一緒になって二重結合を形成し； R⁵は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり； ｎは、１または２である）。

一般式IIで表される化合物の製法および構造決定は、
文献により公知である（1990年１月16日発行された米国
特許第4,894,366;1990年５月29日発行された米国特許第
4,929,611;1966年４月15日発行された米国特許第3,244,
592;EPO特許出願0,323,042;EPO特許出願0,356,399;PBJ
開示63−17884;J.Am.Chem.Soc.,1987年，109,5031;J.An
tibiotics,1987年，40,1249;J.Antibiotics,1988年，41
（11）,1592;およびJ.Antibiotics,1992年，45（１）,1
18参照）。生物学的発酵法および合成法の両方が見い出
されている。一般式IIで表される化合物への合成経路に
は、J.Am.Chem.Soc.,1989年，111,1157に記載された経
路を改変したものが含まれる。

生物学的発酵、続く合成による改変が、現在、一般式
IIで表される化合物の製造法として業界で好まれてい
る。水性栄養培地に接種された、Streptomyces tsukuba
ensis,No.9993およびStreptomyces hygroscopicus,var.
ascomycetis,No.14891のようなStreptomyces属に属する
微生物は、単離可能な量で所望の化合物を生産する。栄
養培地は、資化可能な炭素および窒素源を含有し、好ま
しくは有酸素条件下にある。発酵生産物は、一般式IIで
表される４種類の化合物、（Ａ）（ここで、Ｅはメチル
であり、ＷはＯであり、R³はヒドロキシルであり、R⁴は
水素であり、R⁵はアリルであり、ｎは２である）；
（Ｂ）（ここで、Ｅはメチルであり、ＷはＯであり、R³
はヒドロキシルであり、R⁴は水素であり、R⁵はエチルで
あり、ｎは２である）；（Ｃ）（ここで、Ｅはメチルで
あり、ＷはＯであり、R³はヒドロキシルであり、R⁴は水
素であり、R⁵はメチルであり、ｎは２である）；（Ｄ）
（ここで、Ｅはメチルであり、ＷはＯであり、R³はヒド
ロキシルであり、R⁴は水素であり、R⁵はアリルであり、
ｎは１である）である。

単離した、Streptomyces tsukubaensis,No.9993の凍
結乾燥サンプルは、工業技術院微生物工業技術研究所
（茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３）にFERM Ｐ−
7886の寄託番号で寄託され（寄託日:1984年10月５
日）、これは1985年10月19日、新しい寄託番号FERM BP
−927でブタペスト条約ルートに変更された。

一般式IIで表される化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、これ
らを生産する微生物、発酵条件、分離技法ならびに生産
物の化学的改変については、1990年１月16日発行された
米国特許第4,894,366および1990年５月29日発行された
米国特許第4,929,611に詳細に述べられている。

上記の発酵において生産された４種類の化合物を用
い、一般式IIで表される残りの化合物を容易に製造する
ことができる。例えば、米国特許第4,894,366に記載さ
れているように、R⁵のアリルは、周知の方法によりプロ
ピルに容易に還元することができる。例えば、EPO特許
出願0,323,042に開示されているように、R³のヒドロキ
シは、周知の方法により保護することができる。同様
に、Ｃ−４″のヒドロキシルも保護することができる。
更に、R³のヒドロキシは、（米国特許第4,894,366、EPO
特許出願0,323,042またはEPO特許出願0,413,532に開示
された方法により）水素に還元することもできるし、ま
たは除去してR⁴と二重結合を形成することもできる。Ｗ
のカルボニルは、EPO特許出願0,323,042に開示された方
法またはEPO特許出願0,445,975に開示された方法により
アルコールに還元することができる。

生産されたそのままのＥのメチルは、必要あれば、水
素で置換してもよいし、脱メチル化した後、所望に応じ
て保護してもよい。Ｅがメチルである化合物のこの脱メ
チル化は、原料として一般式IIで表される化合物を用い
発酵反応で行いてもよい。例えば、上記一般式IIで表さ
れるＡと命名された化合物は、微生物Actinomycetales
ATCC NO.53771（米国特許第4,981,792に記載）を用い上
記Ｅの位置で脱メチル化することもできるし、また微生
物Streptomyces tukubaensis,No.9993（EPO特許出願0,3
53,678に記載）を用い直接生産することもできる。

同様に、上記一般式IIで表されるＢと命名された化合
物は、微生物Actinoplanacete sp.ATCC No.53771（EPO
特許出願0,349,061に記載）を用い上記Ｅの位置で脱メ
チル化することができる。更に、一般式IIで表される化
合物で、ＥはＨであり、ＷはＯであり、R³はヒドロキシ
であり、R⁴はエチルであり、ｎは２であるものは、（EP
O特許出願0,388,152に記載されているように）突然変異
体微生物Streptomyces hygroscopicus sup.ascomycetic
us,No.53855（Streptomyces hygroscopicus sup.ascomy
ceticus No.14891の遮閉変異体）を用い発酵により直接
製造することができる。同様に、一般式IIで表される化
合物で、Ｅは水素であり、ＷはＯであり、R³はヒドロキ
シであり、R⁴は水素であり、R⁵はメチルであり、ｎは２
であるものは、（EPO特許出願0,388,153に記載されてい
るように）突然変異体微生物Streptomyces hygroscopic
us sup.ascomyceticus,No.53855（Streptomyces hygros
copicus sup.ascomyceticus No.14891の遮閉変異体）を
用い発酵により直接製造することができる。Ｃ−３″の
ヒドロキシは、例えば米国特許第4,894,366に開示され
ているように、R³および／またはＣ−４″のヒドロキシ
ル基を保護することで知られた方法と同様の方法により
保護することができる。

ヒドロキシルにとって好適な保護基としては、当業者
に周知の下記の基が挙げられる:1−（低級アルキルチ
オ）（低級）アルキル（ここで、“低級アルキル”と
は、直鎖、環式または分枝鎖の１個から６個までの炭素
原子を指す）、例えば低級アルキルチオメチル（例えば
メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメ
チル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イ
ソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等であり、そ
の中で好ましいものは、C₁−C₄アルキルチオメチルであ
り、最も好ましいものは、メチルチオメチルであり；ト
リ（低級）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−ｉ−
プロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ
−ブチルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル
（例えば、メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェ
ニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、ｔ−ベチル
ジフェニルシリル等）等（その中で好ましいものは、ト
リ（C₁−C₄）アルキルシリルおよびC₁−C₄アルキル−ジ
フェニルシリルであり、最も好ましいものは、第三ブチ
ル−ジメチルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリルおよび
第三ブチル−ジフェニルシリルである）のようなトリ置
換シリル；脂肪族アシル、芳香族アシルおよび、芳香族
基で置換された脂肪族アシル等のカルボン酸から誘導さ
れるアシル基。

一般式IIで表される化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、これ
らを生産する微生物、発酵条件、分離技法ならびに生産
物の化学的改変については、1990年１月16日発行された
米国特許第4,894,366、1990年５月29日発行された米国
特許第4,929,611および1992年５月５日に発行された米
国特許第5,110,811に詳細に述べられている。

本発明の新規な化合物の新規な調製法について以下に
説明する（ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａ、Ｑ、Ｗ、
ｎ、ｐおよびｑは特に断わらない限り上記で定義した通
りである）。以下に示す合成において、適当な反応剤を
用い、試薬を置換すれば、一般式Ｉで表される他の化合
物を合成することができることは、以下に記載した合成
経路を検討することにより当業者に容易に明白となるで
あろう。

Ｃ−３″、Ｃ−４″および／またはＣ−14のヒドロキ
シル基の保護は、メチレンクロリド溶液中で2,6−ルチ
ジンおよびトリイソプロピルシリルトリフルオロメタン
スルホネート；メチレンクロリド溶液中で2,6−ルチジ
ンおよびｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート；メチレンクロリド溶液中でピリジンおよ
び無水酢酸；メチレンクロリド溶液中でピリジンおよび
ベンゾイルクロリド；メチレンクロリド溶液中でピリジ
ンおよびｐ−ニトロベンゾイルクロリド；メチレンクロ
リド溶液中でイミダゾールおよびｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリド等を用いて処理するような一般式IIで表
される化合物のための従来技術において公知の方法によ
り行うことができる。例えば、反応図式Ａに示すよう
に、Ｃ−４″,14−ジヒドロキシＣ−３″−メトキシマ
クロライドは、Ｃ−４″,14−ジ−Ｏ−TBDMSマクロライ
ドを生じさせるためにメチレンクロリドに溶解したｔ−
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
で処理することによりｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルとしてＣ−14の位置で保護することができる。メタノ
ールおよびメチレンクロリドの混合液に溶解したトルエ
ンスルホン酸を用いた処理は、Ｃ−４″シリルエーテル
の選択的除去をもたらし、Ｃ−14−Ｏ−TBDMSマクロラ
イドが生じる。

反応図式Ｂに示すように、メチレンクロリド、クロロ
ホルム、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン等またはそれらの混合物のような不活性な有機溶媒に
溶解した３″,4″−ジヒドロキシマクロライド溶液を、
トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン
酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、またはｐ−メトキ
シベンゼンスルホン酸またはそれらの混合物のような穏
和な酸触媒の存在下、20〜50℃の温度で、好ましくは室
温で、１時間から７日間、好ましくは１日間、（Wesse
l,H.P.,Iversen,T.,Bundle,D.R.,J.Chem.Soc.,Perkin T
rans,I,1985,2247によって述べられたように、適当なア
ルコキシドナトリウムとトリクロロアセトニトリルとの
反応により調製した）アルキル、アルケニルまたはアル
キニルトリクロロアセトイミデート試薬で処理し、３″
−ヒドロキシ−４″−Ｏ−アルキル、−アルケニルまた
は−アルキニル、３″−Ｏ−アルキル、−アルケニル、
または−アルキニル−４″−ヒドロキシマクロライド、
および、３″,4″−ジ−Ｏ−アルキル、−アルケニルま
たは−アルキニルマクロライドの混合物が生じる。

反応図式Ｃに示すように、マクロライド（ここでR⁵、
R¹²、R¹³、Ｗおよびｎは、上記で定義した通りである）
の14−ヒドロキシル基は、40℃から溶媒還流温度で、好
ましくは60℃で、約0.5から６時間または14−ヒドロキ
シル基を除去するのに充分な時間、ベンゼンまたはトル
エン等のような不活性有機溶媒に溶解したｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、
ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸またはｐ−メ
トキシベンゼンスルホン酸またはそれらの混合物で処理
することにより除去することができる。飽和した重炭酸
ナトリウム水溶液のような弱塩基の水溶液で中和するこ
とにより14,15−デヒドロマクロライドが生じる。ま
た、14−ヒドロキシ基は、別国特許第4,894,366に記載
されているように活性化に続く塩基性除去により除去す
ることができる。（その結果できたオレフィンは、この
後反応図式Ｏで実質的に開示した水素化法により還元す
ることができる。） 合成工程の順序を変えることにより、置換により可能
な全ての変形を達成することができる。例えば、Ｃ−14
ヒドロキシル基を除去し、その結果できた二重結合を、
Ｃ−３″および／またはＣ−４″の位置にアルケニルま
たはアルキニル置換基を導入する以前に還元することが
できる。

反応図式Ｃに記載した手法を、反応図式Ｂの手法の前
に行うこともできる。あるいは、反応図式Ｄに記載した
手法を行うことができる。反応図式Ｄにおいて、マクロ
ライドで、R¹²およびR¹³は上記で定義した通りである。
R³およびR⁴は一緒になって二重結合を形成するものを、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）触媒および、トラエンまたはテトラヒドロフラン
のような有機溶媒中の酢酸の存在下、室温またはそれに
近い温度で約２から10時間、トリ−ｎ−ブチルチンハイ
ドライドで還元し、還元マクロライドが生じる。

反応図式Ｅに示すように、メチレンクロリド、クロロ
ホルム、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはヘ
プタン等またはそれらの混合物のような不活性な有機溶
媒に溶解した３″,4″−ジヒドロキシマクロライド（ま
たは３″−または４″−モノ−置換ヒドロキシマクロラ
イド）溶液は、トリフルオロメタンスルホ酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、または
ｐ−メトキシ−ベンゼンスルホン酸またはそれらの混合
物のような穏和な酸触媒の存在下、20〜50℃の温度で、
好ましくは40℃で、１時間から７日間、好ましくは６時
間、（Wessel,H.P.,Iversen,T.,Bundle,D.R.,J.Chem.So
c.,Perkin Trans,I,1985年,2247によって述べられたよ
うに、適当なアルコキシドナトリウムとトリクロロアセ
トニトリルとの反応により調製した）保護された−ヒド
ロキシ置換された−アルケニルまたはアルキニルトリク
ロロアセトイミデート（ここで、Ａは、上記で定義した
通りであり、酸素に隣接するアリル性基またはベンジル
性基を含有する）で処理し、保護されたヒドロキシ置換
３″−Ｏ−アルケニルまたは−アルキニル４″−ヒドロ
キシマクロライド、３″−ヒドロキシ−４″−Ｏ−アル
ケニルまたは−アルキニルマクロライドおよび３″,4″
−ジ−Ｏ−アルケニルまたは−アルキニルマクロライド
の混合物が生じる。（アルケニルまたはアルキニル基
は、実質的に反応図式Ｏに記載した手法により相当する
アルカンに還元することができる。） 更に反応図式Ｅに示すように、例えば、メタノールお
よびメチレンクロリドの混合液に溶解したトルエンスル
ホン酸で処理することによりシリル保護基を除去し、そ
の結果できた一級ヒドロキシル基を、Dess−Martin酸
化、即ち好ましくはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム
ペルルテネート（TPAP）および４−メチルモルホリン−
Ｎ−オキシド（NMO）で処理することによりアルデヒド
に変換する。

同様に、反応図式Ｆに示すように、適当な３″,4″−
ジヒドロキシマクロライド（または３″−もしくは４″
−モノ−置換ヒドロキシマクロライド）を、実質的に反
応図式Ｅに記載した通りの条件下で、保護されたベンジ
ロキシ−置換されたアルケニルまたはアルキニルトリク
ロロアセトイミデート（ここで、Ａは、上記で定義した
通りであり、酸素に隣接するアリル性基を含有する）で
処理し、張り出した保護ベンジロキシ基を有するマクロ
ライドが生じる。

反応図式Ｇに示すように、メチレンクロリド、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム等、またはそれらの混合物
のような不活性な有機溶媒に溶解した３″,4″−ジヒド
ロキシマクロライド（または３″−もしくは４″−モノ
−置換ヒドロキシマクロライド）溶液を、触媒量の酢酸
銅（II）の存在下、20〜50℃の温度で、好ましくは室温
で、１時間から７日間、好ましくは１日、（メチレンク
ロリドまたはクロロホルム等またはそれらの混合物のよ
うな不活性な有機溶媒に懸濁したトリアリールビスマス
カーボネートの懸濁液に酢酸を添加することにより使用
直前に調製した）トリアリールビスマスジアセテート試
薬（ここで、アリールは保護されたベンズアルデヒド、
ベンジロキシ、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール
またはベンゾキサゾールである）で処理し、３″−およ
び／または４″−Ｏ−アリール−マクロライドが生じ
る。あるいは、トリアリールビスマス（Ｖ）試薬は、エ
チレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等
のような不活性な溶媒に溶解した過酢酸、ヨードベンゼ
ンジアセテート、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨー
ドベンゼン等のような適当な酸化剤でトリアリールビス
ムチンを処理することにより調製することができる。ト
リアリールビスマス（Ｖ）試薬は、精製することなく用
いることもできるしまたは、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製することもできる。トリアリールビスム
チンは、室温またはそれに近い温度で１から48時間、適
当なアリールグリニャール試薬とテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルまたは1,4−ジオキサンまたはそれら
の混合物のような不活性の有機溶媒に溶解したビスマス
トリクロリドとを反応させることにより調製することが
できる。トリアリールビスマス試薬の一般的調製方法お
よび使用方法については、Barton,D.H.E.等,J.Chem.So
c.Chem.Commun.,1986年,65およびそこに引用された参考
文献を参照することができる。

反応図式Ｈに示すように、メタノールに溶解したトル
エンスルホン酸で処理することによりマクロライド（こ
こでＡは上記で定義した通りである）からアセタール保
護基が除去され、相当するベンズアルデヒドが生じる。

同様に、反応図式Ｉに示すように、メチレンクロリ
ド、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等、またはそれ
らの混合物のような不活性な有機溶媒に溶解した３″,
4″−ジヒドロキシマクロライド（または３″−もしく
は４″−モノ−置換ヒドロキシマクロライド）溶液を、
触媒量の酢酸銅（II）の存在下、20〜50℃の温度、好ま
しくは40℃で、１時間から７日間、好ましくは６時間、
（メチレンクロリドまたはクロロホルム等またはそれら
の混合物のような不活性な有機溶媒に懸濁したトリアリ
ールビスマスカーボネートの懸濁液に酢酸を添加するこ
とにより使用直前に調製した）アルケニルトリアリール
ビスマスジアセテート試薬で処理し、３″−Ｏ−スチレ
ン−４″−ヒドロキシマクロライド、３″−ヒドロキシ
−４″−Ｏ−スチレンマクロライドおよび３″,4″−ジ
−Ｏ−スチレンマクロライドが生じる。

反応図式Ｊに示すように、３″,4″−ジヒドロキシマ
クロライド（または３″もしくは４″モノ−置換ヒドロ
キシマクロライド）（ここで、Ａは、上記で定義した通
りCH₂であるかまたは酸素に隣接するアリル性基もしく
はベンジル性基を含有する）を、実質的に反応図式Ｅに
記載した通りの条件下でアルケニルトリクロロアセトイ
ミデートで処理し、３″または４″−Ｏ−アルケニルマ
クロライドが生じる。

反応図式Ｋに示すように、Ｏ−アルケニルマクロライ
ド（ここで、Ａは、上記で定義した通りCH₂であるかま
たは酸素に隣接するアリル性基を含有する）を、ピリジ
ンのようなアミン塩基の存在下、室温またはそれに近い
温度で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの
ような不活性な有機溶媒に溶解した化学量論量の四酸化
オスミウムで処理し、相当するグリコールを生じさせる
ことができる、好ましくは、グリコールは、４−メチル
モルホリン−Ｎ−オキシド（NMO）のような化学量論的
酸化剤の存在下、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルのような不活性な有機溶媒に溶解した触媒量の四
酸化オスミウムを用いることにより調製することができ
る。テトラヒドロフラン／水溶液中でメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムでグリコールを処理することによりアルデヒド
が生じる。あるいは、有機溶媒に溶解した触媒量の四酸
化オスミウムの存在下、−Ｏ−アルケニルマクロライド
をメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理し、直接アルデヒド
を生じさせることができる。

反応図式Ｌに図解したように、相当するアルデヒドか
ら種々のイミダゾール類を調製することができる。アル
デヒドは、水酸化アンモニウムの存在下、メタノールの
ようなアルコール性溶媒に溶解した、グリオキサール、
α−ケトアルデヒドまたはα，β−ジケトン（ここで、
R⁷およびR⁸は上記で定義した通りである）と反応させ
て、相当するイミダゾリルマクロライドを生じさせるこ
とができる。フッ化水素／ピリジンを用いた処理は、存
在する場合のシリル保護基を除去する。

反応図式Ｍに示すように、イミダゾール置換基の遊離
の窒素は、酸化銀（Ｉ）の存在下適当なアルキル、アル
ケニルまたはアリールアルキルハロゲン化物（ここで、
LGはＩ、BrまたはClである）で処理することによりイミ
ダゾールのどちらかの窒素原子の位置でアルキル化し、
所望のＮ−置換イミダゾリルマクロライドを生じさせる
ことができる。

反応図式Ｎに示すように、イミダゾールは、反応図式
Ｇ（ここで、R¹ _aは、未置換であるかまたは置換された
フェニル、ナフチルまたはビフェニルである）または反
応図式Ｅ（ここで、R¹ _bは、未置換であるかまたは置換
されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
の方法を用いることにより更に改変することができる。
また、このような手法は、ジヒドロキシイミダゾール類
に対しても行うことができ、二置換イミダゾールマクロ
ライドが生じ、そして適当な保護基を導入することによ
り混合二置換イミダゾール類が生じる。反応図式Ｌ〜Ｎ
に記載した手法は、Ｃ−３″の位置に類似の官能性が生
じる化合物の調製に容易に応用される。

反応図式Ｏに示すように、マクロライド（ここで、Ａ
は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置
換アルキニルである）を、炭素に担持したロジウム触媒
またはアルミナに担持したロジウム触媒のような貴金属
触媒の存在下、大気圧から40psigの圧力で、室温または
室温に近い温度で、酢酸エチルまたはエタノールのよう
な有機溶媒中で約１から24時間、または必要量の水素を
吸収するまで、水素雰囲気で還元し、オレフィンが還元
されて還元マクロライド（ここで、A^aは、アルキルまた
は置換アルキルである）が生じる。図式Ｏの手法は、イ
ミダゾール基形成前に行うことができる。

反応図式Ｐに示すように、ベンゾチアゾール化合物
は、酸化銀（Ｉ）のような適当な塩基を有する脱離基
（LG＝ハロゲンまたはOTf）を含有するベンゾチアゾー
ルで、適切に保護されたマクロライドを処理することに
より調製することができる。

反応図式Ｑに示すように、ベンゾキサゾール化合物
は、酸化銀（Ｉ）のような適当な塩基を有する脱離基
（LG＝ハロゲンまたはOTf）を含有するベンゾチアゾー
ルで、適切に保護されたマクロライドを処理することに
より調製することができる。このような化合物は、実質
的に反応図式ＭおよびＮに記載した通りに改変すること
ができる。

反応図式Ｒに示すように、イミダゾリジルエーテルを
含有する化合物は、室温またはほぼ室温で、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、メチレンクロリド、ベン
ゼン、アセトニトリル等の不活性な溶媒中で、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,
6−ジメチルピリジンのようなアミン塩基と、ｐ−トル
エンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート、
メタンスルホネート、アセテート、トリフルオロアセテ
ート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート等のよう
な、脱離基を有するイミダゾリジル試薬で適切に保護さ
れたマクロライドを処理することにより調製することが
できる。このような化合物は、実質的に反応図式Ｍおよ
びＮに記載した通りに改変することができる。

ヒドロキシルまたはフルオロ基は、実質的に反応図式
Ｓの手法によりＣ−20の位置に導入することができる。
反応図式Ｓに示すように、４″,14−ジヒドロキシマク
ロライド（または14−デオキシマクロライド）は、2,6
−ルチジンのような非求核塩基の存在下、メチレンクロ
リドまたはクロロホルム等のような不活性な有機溶媒に
溶解したｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで処理
することによりジ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）として保護される。更に反応図式Ｓに示すように、
二保護マクロライドは、ピリジンの存在下、溶媒還流温
度で、エタノールのようなアルコール性溶媒に溶解した
二酸化セレニウムで処理することによりＣ−20の位置で
酸化し、20−ヒドロキシマクロライドが生じる。20−ヒ
ドロキシマクロライドは、当業者に周知の手法により、
アルキル化、アシル化またはホスホリル化により更に修
飾し、エーテル、エステルまたはホスフェート誘導体を
生じさせることができる。更に説明するように、約０℃
から−90℃の温度で、好ましくは約−78℃でメチレンク
ロリドまたはクロロホルム等のような不活性な有機溶媒
に溶解したジエチルアミノサルファトリフルオライドで
20−ヒドロキシ４″,14−ジ−OTBSマクロライドを処理
することにより、20−フルオロ−４″,14−ジ−OTBSマ
クロライドが生じる。テトラヒドロフランに溶解したフ
ッ化水素−ピリジン錯体で処理することによるシリルエ
ーテル保護基の除去により、20−フルオロ−４″,14−
ジヒドロキシマクロライドが生じ、これは、前述のいず
れかの方法により更なる誘導体に修飾することができ
る。また、反応図式Ｓは、３″,4″,14−トリヒドロキ
シマクロライドに対しても行うことができ、20−フルオ
ロ−３″,4″,14−トリヒドロキシマクロライドが生じ
る。反応図式Ｓの手法は、図式Ａ〜Ｒの手法の前、同時
または後に行うことができる。

上記で説明した通りの反応により得られた一般式Ｉで
表される目的とする化合物は、従来の方法、例えば、抽
出、沈澱、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィー等に
より単離および精製することができる。

一般式Ｉで表される化合物において、R¹O−は、Ｃ−
３″またはＣ−４″或いはＣ−３″およびＣ−４″の両
方の位置で置換することができるが、R¹O−は、Ｃ−
４″の位置で置換することが好ましい。

前述の反応およびそれにより生じた反応混合物の後処
理において、出発物質および目的とする化合物の立体異
性体は、不斉炭素原子の存在により、または、他の立体
異性体へと転移することのある一般式Ｉで表される対象
化合物の二重結合によるものであり、このようなケース
も本発明の範囲に含まれるものであることを特記する。

本発明において、ラセミ化合物、ジアステレオマー混
合物および個々のジアステレオマーのように非対称中心
を有する化合物が生じることもあるが、これらの化合物
の全ての異性型は、本発明に含まれるものとする。これ
らは、マクロライドFR−900506の断片への合成経路およ
びマクロライドFR−900506そのものの全合成について述
べた、文献（J.Am.Chem.Soc.1989年，111,1157;J.Am.Ch
em.Soc.1990年，112,2998;J.Org.Chem.1990年，55,278
6;J.Am.Chem.Soc.1990年、112,5583;Tetrahedron Lett.
1988年，29,277;Tetrahedron Lett.1988年，29,281;Tet
rahedron Lett.1988年，29,3895;J.Org.Chem.1988年，5
3,4643;Tetrahedron Lett.1988年，29,4245;Tetrahedro
n.Lett.1988年，29,4481;J.Org.Chem.1989年，54,9;J.O
rg.Chem.1989年，54,11;J.Org.Chem.1989年，54,12;J.O
rg.Chem.1989年，54,15;J.Org,Chem.1989年，54,17;Tet
rahedron Lett.1989年，30,919;Tetrahedron Lett.1989
年，30,1037;J.Org.Chem.1989年，54,2785;J.Org.Chem.
1989年，54,4267;Tetrahedron Lett.1989年，30,5235;T
etrahedron Lett.1989年，30,6611;Tetrahedron Lett.1
989年，30,6963;Synlett 1990年,38;J.Org.Chem.1990
年，55,2284;J.Org.Chem.1990年，55,2771;J.Org.Chem.
1990年，55,2776;Tetrahedron Lett.1990年，31,1439;T
etrahedron Lett.1990年，31,1443;Tetrahedron Lett.1
990年，31,3007;Tetrahedron Lett.1990年，31,3288,32
87）に開示されているような方法により調製することが
できる。

本発明の化合物は、種々の無機および有機の酸および
塩基と共に塩を形成することが可能であり、このような
塩も本発明の範囲に入る。このような酸付加塩（これら
は本書でM^-で表した負の対イオンである）の例として
は、アセテート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼン
スルホネート、ビスルフェート、ブチレート、サイトレ
ート、カンホレート、カンホルスルホネート、エタンス
ルホネート、フマレート、ヘミスルフェート、ヘプタノ
エート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロ
マイド、ヒドロヨーダイド、メタンスルホネート、ラク
テート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタ
レンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペルス
ルフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネー
ト、スクシネート、タートレート、トシレート、および
ウンデカノエートが挙げられる。塩基塩（これらは本書
でM⁺で表した正の対イオンである）としては、アンモニ
ウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との
塩、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩が挙
げられる。また、イミダゾールのＣ−３窒素のような塩
基性窒素を含有する基は、下記のような試薬を用いて四
級化することができる：メチル、エチル、プロピルおよ
びブチルクロリド、ブロマイドおよびヨーダイドのよう
な低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジ
ブチルのようなジアルキルスルフェート；ジアミルスル
フェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステア
リルクロリド、ブロマイドおよびヨーダイドのような長
鎖ハロゲン化物；ベンジルブロマイドのようなアラルキ
ルハロゲン化物他非毒性の生理学的に許容し得る塩が好
ましいが、他の塩も製品の単離または精製目的に有用で
ある。

これらの塩は、遊離の塩基型の生成物と１当量以上の
適当な酸とをこの塩が不溶性である溶媒または媒体、ま
たは真空もしくは凍結乾燥により除去される水のような
溶媒中で反応させる、または適当なイオン交換樹脂上
で、既に存在する陰イオンを他の陰イオンと交換するこ
とによるような従来の方法により形成させることができ
る。

C.本発明の範囲に入る化合物の効用 一般式Ｉで表される化合物は、一般式IIで表される化
合物のための従来技術において公知の方法および投与量
により免疫抑制剤または抗菌化合物として用いることが
出来る。これらの化合物は、免疫抑制活性、抗菌活性等
のような医薬活性を有することから、（異種移植を含
む、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、
手足、筋肉、神経、骨髄質、十二指腸、小腸、皮膚、膵
島細胞等のような）器官もしくは組織の移植に対する抵
抗または移植拒絶、骨髄質移植による移植片対宿主疾
患、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフ
ローゼ狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力
症、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、ぶどう膜炎、ネフローゼ
症候群、ステロイド依存およびステロイド抵抗性ネフロ
ーゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎
等のような自己免疫疾患、および病原菌により引き起こ
される感染症の治療および予防に有用である。

また、一般式Ｉで表される化合物は、炎症性、増殖性
および亢進性皮膚病ならびに乾せん、乾せん性関節炎、
アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎さらに湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、苔せん、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水
疱症、じんま疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸
球増加症、円形脱毛症アクネ、好酸球性筋膜炎およびア
テローム性動脈硬化症のような、免疫介在疾病の皮膚に
おける発現の治療に有用である。更に詳しくは、一般式
Ｉで表される化合物は、毛髪の再生、例えば、壮年性も
しくは婦人性脱毛症または老年性脱毛症の脱毛防止、発
毛、および／または発毛および育毛の促進を提供するこ
とによる治療において有用である。

更に、一般式Ｉで表される化合物は、呼吸器疾患、例
えばサルコイドーシス、線維化肺、特発性間質性肺炎、
ならびに気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外
因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または常習性喘息
（例えば晩期喘息および気道過敏性）を含む喘息のよう
な症状を含む可逆性閉塞性気道疾患、気管支炎等の治療
に有用である。また、一般式Ｉで表される化合物は、虚
血関連肝損傷の治療にも有用である。

また、本発明の化合物は、角結膜炎、春季カタル、ベ
ーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス
性角膜炎、円錐角膜、上皮異栄養性角膜炎、角膜白斑、
眼球天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、ブレーヴス病、重
症の眼内性炎症等のような一定の眼疾患において有効と
される。

また、一般式Ｉで表される化合物は、潰瘍細胞の複合
薬物抵抗性の治療（即ち、化学療法薬の活性および／ま
たは感受性を増強する）、（ロイコトリエンB₄介在疾
患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こさ
れた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例えばク
ローン病および潰瘍性大腸炎）懐死性小腸結腸炎のよう
な）粘膜または血管の炎症、または熱傷に関連した腸疾
患、サイトメガウイルス感染、特にHCMV感染の予防また
は治療に有用である。

更に、一般式Ｉで表される化合物は、間質性腎炎、グ
ッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症性症候群および糖
尿病性ネフロパシーを含む腎疾患；多発性筋炎、ギラン
・バレ症候群、メニエール病および神経根障害などの神
経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ病を含む内分
泌腺疾患；真性赤血球系無形成、再生不良性貧血、形成
不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑、溶血性貧血、無
顆粒球症および無赤血球症を含む血液疾患；骨粗しょう
症を含む骨疾患；サルコイドーシス、線維化肺および特
発性間質性肺炎を含む呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白
斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギーおよび皮膚Ｔ細胞リン
パ腫を含む皮膚疾患；動脈硬化症、大動脈炎症候群、多
発性動脈炎および心筋炎を含む循環器疾患；強皮症、ウ
ェゲナー肉芽腫症およびシェーグレン症候群を含む膠原
病；肥満；好酸性筋膜炎；歯周病；ネフローゼ症候群；
溶血性尿素症性症候群；および筋ジストロフィーの治療
または予防にも有用である。

更に、本発明の化合物は、腹腔疾患、直腸炎、好酸性
胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；
ならびに胃腸管から遠く離れて症状が発現する食物に関
連したアレルギー疾患、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹
のような腸炎／アレルギーを含む疾患の治療に有効とさ
れる。

また、本発明の化合物は、肝臓再生活性および／また
は肝細胞の肥大および増殖を刺激する活性も有する。従
って、これらは、免疫原性疾患（例えば、自己免疫肝
炎、原発性胆汁性硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自
己免疫肝臓疾患）、部分的肝切除、急性肝壊疽（例え
ば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素によ
り引き起こされる壊疽）、Ｂ型ウイルス性肝炎、非A/非
Ｂ型肝炎および硬変症のような肝疾患の治療および予防
にも有用である。

また、本発明の化合物は、抗菌剤としての用途にも必
要とされることから、病原菌等により引き起こされた疾
病の治療に用いることができる。

また、一般式Ｉで表される化合物は、12−（２′−シ
クロヘキシル−１′−メチルビニル）−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エンの誘導体を含
め、大環状免疫抑制化合物の拮抗薬としても作用するこ
とができることから、（AIDS、癌、老年性痴呆、（創傷
治癒、手術およびショックを含む）外傷、慢性細菌感染
および一定の中枢神経系疾患のような）免疫低下、この
ような免疫抑制化合物の過量投与または毒性の治療にお
いて、ならびに予防接種における抗原投与の補助剤とし
て有用である。

本発明の医薬組成物は、外用、経腸または非経口投与
に好適な有機もしくは無機の担体もしくは医薬用添加剤
との混合物中に有効成分として本発明の化合物の１種類
以上を含有する医薬調製物の形態、例えば固形、半固形
または液体の形態で用いることができる。有効成分は、
例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳
剤、懸濁剤および使用に好適な他の形態用の通常の非毒
性の薬学上許容し得る担体と調合することができる。用
いることのできる担体は、水、ブトウ糖、乳糖、アカシ
アガム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、マグ
ネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイドシリカ、じゃがいも澱粉、尿素およ
び、固形、半固形または液体の形態の調製物製造に用い
るのに適した他の担体であり、更に医薬添加剤、安定
剤、粘稠化剤、着色剤および香料を用いることができ
る。例えば、一般式Ｉで表される化合物は、実質的に、
1990年４月10日に発行された米国特許第4,916,138に記
載された通りのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
または実質的にEPO特許出願0,428,169に記載された通り
の表面活性剤と共に用いることができる。経口投与形態
物は、実質的にT.Hondo等,Transplantation Proceeding
s,1987年、XIX,Supp.6,17−22に記載された通りに調製
することができる。外用投与形態物は、実質的にEPO特
許出願0,423,714に記載された通りに調製することがで
きる。目的の活性化合物は、疾病の過程または症状によ
り所望の効果をあげるのに充分な量で医薬組成物中に含
有する。

免疫不整によって引き起こされるこれらの症状および
疾病の治療のために、一般式Ｉで表される化合物を、従
来の非毒性の薬学上許容し得る担体、アジュバントおよ
び媒体を含有する投与単位の配合組成で経口的に、局所
的に、非経口的に、吸入スプレーによりまたは経肛門に
より投与することができる。ここで用いた非経口には、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または
注入技法が含まれる。

可逆性閉塞性気道疾患の治療のためには、一般式Ｉで
表される化合物を、特に粉末の形態で肺への吸入により
投与するのが好ましい。

FK−506型免疫抑制剤の活性および／または毒性を改
変するためには、一般式Ｉで表される化合物をFK−506
型化合物投与の前に、共にまたは後に投与することがで
きる。

一般式Ｉで表される化合物は、任意に、増殖抑制剤と
の共治療に用いることができる。特に好ましくは、アザ
チオプリン（AZA）、ブレキナールナトリウム、デオキ
シスパーガリン（DSG）、ミザリビン、ミコフェノール
酸モノホリノエステル（RS−61443）、シクロスポリン
およびラパマイシンから成る群から選ばれる増殖抑制剤
との共治療である。

本発明の化合物の投与量レベルは、１日当り体重１キ
ログラムにつき約0.005mgから50mgの桁であり、好まし
くは１日当り体重１キログラムにつき約0.1mgから約10m
gが上記症状の治療に有用である（体重70kgの患者を想
定した場合、患者１人につき１日当り約0.7mgから約3.5
mg）。更に、本発明の化合物は、断続的に、即ち、１
日、半週、１週、半月、１月間隔で投与することができ
る。

単一の投与形態物を製造するために担体材料と組み合
わせることのできる有効成分の量は、治療する患者およ
び特に投与様式により変える。例えば、ヒトの経口投与
を意図した配合組成物は、全組成物の約５から約95パー
セントまで変えることのできる好ましく都合のよい量の
担体材料を調合した0.5mgから5mgの有効成分を含有する
ことができる。投与単位形態物は、一般に、約0.01mgか
ら約500mg、好ましくは約0.5mgから約100mgの有効成分
を含む。外用のためには、一般式Ｉで表される化合物
は、例えば、0.0001から60重量％、好ましくは0.001か
ら10重量％、最も好ましくは約0.05から0.8重量％の範
囲内で処方することができる。

しかしながら、特定の患者のための特定の投与レベル
が、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般
的健康度、性、食事、投与の時間、投与経路、排せつの
割合、薬物の組み合わせおよび治療を行う特定の疾病の
重症度を含む種々の因子に依存することは、当然であ
る。

以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、
本発明の範囲または精神は、これによって制限されるも
のではない。

実施例１ 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（0.75mlのメタノール中に59mg溶解）溶液に、グリオキ
サール（40％水溶液15μｌ）、続いて水酸化アンモニウ
ム（58％水溶液50μｌ）を加え、この混合液を室温で撹
拌した。15時間後、溶液を真空で濃縮し、この混合物を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノール、次に塩化メ
チレンに溶解した２％水酸化アンモニウムおよび５％メ
タノール）により精製して、標記化合物を得た（45m
g）。

質量分析：（FAB）993（Ｍ＋Li） （¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例２ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２−イミダ
ゾリルメチル）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（ポリプロピレンの瓶に入れた0.75mlのテ
トラヒドロフラン中に45mg溶解）溶液に、50μｌのフッ
化水素−ピリジン錯体溶液（2:1のテトラヒドロフラ
ン：ピリジンに40％濃度）を加え、この混合液を室温で
撹拌した。20時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを慎重
に加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出
した。この合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水
し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノール、次に塩
化メチレンに溶解した２％水酸化アンモニウムおよび５
％メタノール）により精製して、標記化合物を得た（19
mg）。

質量分析：（FAB）879（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:7.01（brs,2H）;5.31M,5.18m（brd,J
＝3.0Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.51（s,3H）。

実施例３ 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−フェニル
−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラエン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（1.0mlのメタノール中に77.5mg溶解）溶液に、フェニ
ルグリオキサール一水和物（18.6mg）、続いて水酸化ア
ンモニウム（58％水溶液150μｌ）を加え、この混合液
を室温で撹拌した。５時間後、溶液を真空で濃縮し、こ
の混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノール）
により精製して、標記化合物を得た（45mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例４ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−フェニ
ル−２−イミダゾリルメチル）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン（ポリプロピレンの瓶に
入れた0.75mlのテトラヒドロフラン中に45mg溶解）溶液
に、50μｌのフッ化水素−ピリジン錯体溶液（2:1のテ
トラヒドロフラン：ピリジンに40％濃度）を加え、この
混合液を室温で撹拌した。22時間後、飽和した重炭酸ナ
トリウムを慎重に加えることにより反応を停止させ、酢
酸エチルで抽出した。この合わせた有機層を硫酸マグネ
シウム上で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（4:1）＋１％メタ
ノール、次に塩化メチレンに溶解した２％水酸化アンモ
ニウムおよび５％メタノール）により精製して、標記化
合物を得た（23mg）。

質量分析：（FAB）954（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:7.75（ｍ）;7.36（ｍ）;5.31M,5.19m
（brd,J＝3.0Hz,1H）;4.85m,4.21M（brs,1H）;4.41（br
d,J＝14Hz,1H）。

実施例５ 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−メチル−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（0.75mlのメタノール中に59mg溶解）溶液に、ピルビン
アルデヒド（40％水溶液7.5μｌ）、続いて水酸化アン
モニウム（58％水溶液40μｌ）を加え、この混合液を室
温で撹拌した。４時間後、溶液を真空で濃縮し、この混
合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノール、次
に塩化エチレンに溶解した２％水酸化アンモニウムおよ
び５％メタノール）により精製して、標記化合物を得た
（20mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例６ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メチル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−メチル
−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン（ポリプロピレンの瓶
に入れた1.0mlのテトラヒドロフラン中に20mg溶解）溶
液に、400μｌのフッ化水素−ピリジン錯体溶液（2:1の
テトラヒドロフラン：ピリジンに40％濃度）を加え、こ
の混合液を室温で撹拌した。20時間後、飽和した重炭酸
ナトリウムを慎重に加えることにより反応を停止させ、
酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機層を硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メ
タノール、次に塩化メチレンに溶解した２％水酸化アン
モニウムおよび５％メタノール）により精製して、標記
化合物を得た（16mg）。

質量分析：（FAB）892（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:6.66（S,1H）;5.31M,5.19m（brd,J＝
3.0Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.49（s,3H）;2.2
2（s,3H）。

実施例７ 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−メチル−
５−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9
コクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（0.75m
lのメタノール中に59mg溶解）溶液に、１フェニル−1,2
−プロパンジオン（10μｌ）、続いて水酸化アンモニウ
ム（58％水溶液80μｌ）を加え、この混合液を室温で撹
拌した。５時間後、溶液を真空で濃縮し、この混合物を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン（4:1）＋１％メタノール）により精製
して、標記化合物を得た（54.7mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例８ 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メチル−５−フェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−メチル
−５−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（ポリプロピレンの瓶に入れた1.0mlのテトラヒドロフ
ラン中に54.7mg溶解）溶液に、600μｌのフッ化水素−
ピリジン錯体溶液（2:1のテトラヒドロフラン：ピリジ
ンに40％濃度）を加え、この混合液を室温で撹拌した。
24時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを慎重に加えるこ
とにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。この
合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン（2:1）＋１％メタノール、次に塩化メチレン
に溶解した２％水酸化アンモニウムおよび５％メタノー
ル）により精製して、標記化合物を得た（28.6mg）。

質量分析：（FAB）962（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:7.39（ｍ）;5.31M,5.19m（brd,J＝3.0
Hz,1H）;4.59（brd,J＝4.0Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,
1H）;3.53（s,3H）;2.42（s,3H）。

実施例９ 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−メトキシ
メチル−５−フェニル−２−イミダゾリルメチロキ
シ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 6.4mgの１−フェニル−３−メトキシ−1,2−プロパン
ジオンに17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチ
ルジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロ
キシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（0.75mlのメタノール中に59mg溶解）溶液、続いて水酸
化アンモニウム（58％水溶液55μｌ）を加え、この混合
液を室温で撹拌した。４時間後、溶液を真空で濃縮し、
この混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノー
ル）により精製して、標記化合物を得た（10mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例10 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メトキシメチル−５−フェニル−２−イ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（４−メトキ
シメチル−５−フェニル−２−イミダゾリルメチロ
キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（ポリプロピレンの瓶に入れた1.0mlのテトラヒドロ
フラン中に54.7mg溶解）溶液に、100μｌのフッ化水素
−ピリジン錯体溶液（2:1のテトラヒドロフラン：ピリ
ジンに40％濃度）を加え、この混合液を室温で撹拌し
た。18時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを慎重に加え
ることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。
この合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真
空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノール、次に塩化メチ
レンに溶解した２％水酸化アンモニウムおよび５％メタ
ノール）により精製して、標記化合物を得た（5mg）。

質量分析：（FAB）992（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:7.47（m,5H）;5.31M,5.19m（s,1H）;
4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.48（dd,J＝18,10Hz,2H）;3.
37（s,3H）。

実施例11 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（４−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
エタナロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン（1.0mlのメタノール中に77.5mg溶解）溶液
に、フェニルグリオキサール一水和物（18.6mg）、続い
て水酸化アンモニウム（58％水溶液150ml）を加え、こ
の混合液を室温で撹拌した。５時間後、溶液を真空で濃
縮し、この混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタ
ノール）により精製して、標記化合物を得た（45mg）。

質量分析：（FAB）954（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:7.76（d,J＝8Hz,2H）;7.38（m,3H）;
4.47m,4.31M（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.58
m,3.54M（s,3H）。

実施例12 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−（２,3−
ジヒドロキシプロピロキシ）シクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−アリロキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン（無水ジエチルエーテ
ルに182mg溶解）溶液に、100μｌのピリジン、続いてTH
Fに溶解した0.25Mの四酸化オスミウム溶液880μｌを加
え、この混合液を室温で撹拌した。15分後、20％重亜硫
酸ナトリウム5mlを加え、混合液を10mlの酢酸エチルで
希釈した。層を分離し、有機部分を、20％重亜硫酸ナト
リウムで（３×5ml）再抽出した後、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物を、シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン（2:1）＋１％メタノール）により精製して、
標記化合物を得た（112mg）。

（所望の構造と一致した¹H NMR） 実施例13 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−エタナロキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−（２,3−
ジヒドロキシプロピロキシ）シクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（40％テトラヒドロフラン水溶液5mlに112mg溶
解）溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（38mg）を加
え、混合液を２時間激しく撹拌した。この時、更なるメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム20mgを加えた。２時間後、混合
液を酢酸エチルで希釈し、半分飽和した重炭酸ナトリウ
ムで抽出した。有機部分を、硫酸マグネシウム上で脱水
し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン（1:2）＋１％メタノール）により
精製して、標記化合物を得た（86mg）。

（所望の構造と一致した¹H NMR） 実施例14 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−（４−フェ
ニル−２−イミダゾリルメチロキシ）シクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−エタナロキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン（0.5mlのメタノール
に25.6mg溶解）溶液に、フェニルグリオキサール一水和
物（7.6mg）、続いて水酸化アンモニウム（58％水溶液5
0μｌ）を加え、混合液を室温で撹拌した。４時間後、
溶液を真空で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メ
タノール）により精製して、標記化合物を得た（7m
g）。

（所望の構造と一致した¹H NMR） 実施例15 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−（４−フェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）シクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（第三ブチルジメチルシロキシ）−３″−（４−フェ
ニル−２−イミダゾリルメチロキシ）シクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン（ポリプロピレンの瓶に入れた400
μｌのテトラヒドロフラン中に7mg溶解）溶液に、30μ
ｌのフッ化水素−ピリジン錯体溶液（2:1のテトラヒド
ロフラン：ピリジンに40％濃度）を加え、この混合液を
室温で撹拌した。３時間後、飽和した重炭酸ナトリウム
を慎重に加えることにより反応を停止させ、酢酸エチル
で抽出した。この合わせた有機層を硫酸マグネシウム上
で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン（4:1）＋１％メタノール、
次に塩化メチレンに溶解した２％水溶液アンモニウムお
よび５％メタノール）により精製して、標記化合物を得
た（4mg）。

質量分析：（FAB）918（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:7.75（ｍ）;7.36（t,J＝9Hz,2H）;4.4
7m,4.31M（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例16 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（１−メチル−４−フェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−（４−フェニル−２−イミダゾリルメチロ
キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（200μｌの無水アセトニトリル10mg溶解）溶液に、
ヨードメタン（1.3μｌ）、続いて酸化銀（Ｉ）（2.6m
g）を加え、この混合液を室温で激しく撹拌した。４時
間後、混合液を1mlの酢酸エチルで希釈し、けいそう土
を介して濾過した。濃縮物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（4:1）＋
１％メタノール）により精製して、標記化合物を得た
（4.5mg）。

質量分析：（FAB）762（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:7.72（d,J＝8Hz,2H）;7.34（t,J＝9H
z,2H）;7.14（s,J＝1H）;5.31M,5.19m（brd,J＝3.0Hz,1
H）;4.77（S,2H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.77（s,3
H）。

実施例17 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（１−ベンジル
−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２−イミダ
ゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（0.5mlの無水アセトニトリルに24mg溶
解）溶液に、ベンジルブロマイド（６μｌ）、続いて酸
化銀（Ｉ）（6mg）を加え、この混合液を室温で激しく
撹拌した。４時間後、混合液を1.5mlの酢酸エチルで希
釈し、けいそう土を介して濾過した。濃縮物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン（2:1）＋１％メタノール、次に（4:1）＋１％メ
タノール）により精製して、標記化合物を得た（10m
g）。

（所望の構造と一致した¹H NMR）。

実施例18 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（１−ベンジル−２−イミダゾリルメチロキシ）
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（１−ベンジ
ル−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシ
シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン（ポリプロピレンの瓶
に入れた800μｌのテトラヒドロフラン中に10mg溶解）
溶液に、200μｌのフッ化水素−ピリジン錯体溶液（2:1
のテトラヒドロフラン：ピリジンに40％濃度）を加え、
この混合液を室温で撹拌した。21時間後、飽和した重炭
酸ナトリウムを慎重に加えることにより反応を停止さ
せ、酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機層を硫酸
マグネシウム上で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１
％メタノール、次に塩化メチレンに溶解した２％水酸化
アンモニウムおよび５％メタノール）により精製して、
標記化合物を得た（6mg）。

質量分析：（FAB）962（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:6.98（s,1H）;6.85（s,1H）;5.31M,5.
19m（brs,1H）;5.28（s,2H）;4.85m,4.20M（s,1H）;4.6
9（s,2H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例19 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（１−ｍ−フル
オロベンジル−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3.10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２−イミダ
ゾリルメチロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（400μｌの無水アセトニトリル中に17.5m
g溶解）溶液に、ｍ−フルオロベンジルプロマイド（4.5
μｌ）、続いて酸化銀（Ｉ）（4.5mg）を加え、この混
合液を室温で激しく撹拌した。５時間後、混合液を1.5m
lの酢酸エチルで希釈し、けいそう土を介して濾過し
た。濃縮物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノー
ル、次に（4:1）＋１％メタノール）により精製して、
標記化合物を得た（9mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例20 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（１−ｍ−フルオロベンジル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（１−ｍ−フ
ルオロベンジル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（ポリプロピレンの瓶に入れた450μｌのテトラヒドロ
フラン中に9mg溶解）溶液に、120μｌのフッ化水素−ピ
リジン錯体溶液（2:1のテトラヒドロフラン：ピリジン
に40％濃度）を加え、この混合液を室温で撹拌した。21
時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを慎重に加えること
により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。この合
わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン（2:1）＋１％メタノール、次に塩化メチレンに
溶解した２％水酸化アンモニウムおよび５％メタノー
ル）により精製して、標記化合物を得た（5.5mg）。

質量分析：（FAB）981（Ｍ＋１） 部分的¹H NMR δ:6.98（s,1H）;6.85（s,1H）;5.31M,5.
19m（brd,J＝3.0Hz,1H）;5.30（s,2H）;4.85m,4.20M
（s,1H）;4.69（s,2H）;4.41（brd,J＝14Hz。1H）。

実施例21 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−（第三ブチ
ルジメチルシロキシメチル）ベンジロキシ）−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン3ml中に2
30mg溶解）溶液に、ｍ−（第三ブチルジメチルシロキシ
メチル）−ベンジルトリクロロアセトイミデート（198
μｌをそのまま）を加え試薬を５分間混合した。トリフ
ルオロメタンスルホン酸（4.5μｌをそのまま）を注射
器を介して徐々に加え、混合液を室温で撹拌した。１時
間後、飽和した重炭酸ナトリウムを加えることにより反
応を停止させ、酢酸エチルで（３×8ml）抽出した。合
わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
脱水した。濃縮物をシリカゲル上で分取TLC（酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:2）＋１％メタノール）により精製し
て、標記化合物を得た（165mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例22 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−ヒドロキシ
メチル−ベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−（第三ブ
チルジメチルシロキシメチル）ベンジロキシ）−３″−
メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（塩化メチ
レン2.5ml中に120mg溶解）溶液に、メタノールに溶解し
た10％ｐ−トルエンスルホン酸溶液2.4mlを加え混合液
を室温で撹拌した。25分後、飽和した重炭酸ナトリウム
3mlを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで
（２×20ml）抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮物をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン（1:3）＋１％メタノール）により精製して、標記
化合物を得た（79mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例23 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−ホルミルベ
ンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−ヒドロキ
シメチルベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン（無水塩化メチレン1ml中に79mg溶
解）溶液に、39mgのDess−Martinペルヨージナンを加え
混合液を室温で撹拌した。15分後、飽和した重炭酸ナト
リウム1mlを加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。有
機部分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水
し、真空で濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:2）
＋１％メタノール）により精製して、標記化合物を得た
（68.4mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例24 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−２−イミ
ダゾリルベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−ホルミル
ベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（メタノール0.5ml中に33.4mg溶解）溶液
に、グリオキサール（40％水溶液12μｌ）、続いて水酸
化アンモニウム（58％水溶液20μｌ）を加え、混合液を
室温で撹拌した。20時間後、溶液を真空で濃縮し、混合
物ををシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン（2:1）＋１％メタノール、次
に塩化メチレンに溶解した２％水酸化アンモニウムおよ
び５％メタノール）により精製して、標記化合物を得た
（20mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例25 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（ｍ−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ｍ−２−イ
ミダゾリルベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン（ポリプロピレンの瓶に入れた6
00μｌのテトラヒドロフラン中に20mg溶解）溶液に、75
μｌのフッ化水素−ピリジン錯体溶液（2:1のテトラヒ
ドロフラン：ピリジンに40％濃度）を加え、この混合液
を室温で撹拌した。24時間後、飽和した重炭酸ナトリウ
ムを慎重に加えることにより反応を停止させ、酢酸エチ
ルで抽出した。この合わせた有機層を硫酸マグネシウム
上で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン（4:1）＋１％メタノー
ル、次に塩化メチレンに溶解した２％水酸化アンモニウ
ムおよび５％メタノール）により精製して、標記化合物
を得た（7.2mg）。

質量分析：（FAB）948（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:7.89（brs,1H）;7.76（d,J＝8Hz,1
H）;7.13（s,1H）;5.31M,5.19m（brd,J＝3.0Hz,1H）;4.
85m,4.20M（brs,1H）;4.72（s,2H）;4.58（brd,J＝4.0H
z,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例26 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（パラ−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″−
メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、アルキル化剤としてｐ−（第三ブチル
ジメチルシロキシメチル）−ベンジルトリクロロアセト
イミデートを用い、実質的に実施例21〜25に記載された
通りに調製した。

質量分析：（FAB）948（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:7.81（d,J＝9Hz,2H）;7.40（d,J＝9H
z,2H）;7.14（s,2H）;5.34M,5.20m（brd,J＝3.0Hz,1
H）;4.71（s,2H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例27 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（オルト−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、アルキル化剤としてｏ−（第三ブチル
ジメチルシロキシメチル）−ベンジルトリクロロアセト
イミデートを用い、実質的に実施例21〜25に記載された
通りに調製した。

質量分析：（FAB）954（Ｍ＋Li）,948（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:8.11（d,J＝8Hz,1H）;7.49（m,2H）;
7.37（m,2H）;7.19（m,2H）;5.38M,5.25m（brd,J＝3.0H
z,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例28 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（メタ−１−メチル−２−イミダゾリルベンジロ
キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン 標記化合物を、実施例25の生成物を用い、実質的に実
施例16に記載された通りに調製した。

質量分析：（FAB）962（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:7.61（brs,1H）;7.49（brd,J＝6Hz,1
H）;7.41（m,2H）;7.09（s,1H）;6.94（s,1H）;5.30M,
5.17m（brd,J＝3.0Hz,1H）;4.71（d,J＝5Hz,2H）;4.58
（brd,J＝4.0Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.72
（s,3H）。

実施例29 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ジフルオロフェニル）−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,5−ジフルオ
ロフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜
４に記載された通りに調製した。

質量分析：（FAB）1007（Ｍ＋Na） 部分的¹H NMR δ:6.95（brs,1H）;6.62（m,3H）;5.29M,
5.16m（brd,J＝3Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.51
（s,2H）。

実施例30 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４,5,6,7−テトラヒドロ−２−ベンズイ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として1,2−シクロへ
キサンジオンを用い、実質的に実施例３〜４に記載され
た通りに調製した。

質量分析：（FAB）926（Ｍ＋） 部分的¹H NMR δ:5.28M,5.16m（brd,J＝3Hz,1H）;4.41
（brd,J＝14Hz,1H）;3.72（d,J＝11Hz,1H）;3.43（s,3
H）。

実施例31 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−アリロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メ
チレン3.0ml中に200mg溶解）溶液に、アリルトリクロロ
アセトイミデート（88μｌをそのまま）を加え、これら
の試薬を５分間混合した。トリフルオロメタンスルホン
酸（4.5μｌをそのまま）を注射器を介して徐々に加
え、混合液を室温で撹拌した。18時間後、飽和した重炭
酸ナトリウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸
エチルで（３×5ml）抽出した。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン（1:2）＋１％メタノール）により精製
して、標記化合物を得た（156mg）。

質量分析：（FAB）838（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:5.82（m,1H）;4.85（ｍ）,4.20（brs,
1H）;4.59（brd,J＝4.5Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1
H）;4.03（dt,J＝4.0,1.0Hz,2H）。

実施例32 A. 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アリロキシ−３″−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオンおよび B. 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″−アリロキシ−４″−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン1.5m
l中に100mg溶解）溶液に、アリルトリクロロアセトイミ
デート（53μｌをそのまま）を加え、これらの試薬を５
分間混合した。トリフルオロメタンスルホン酸（２μｌ
をそのまま）を注射器を介して徐々に加え、混合液を室
温で撹拌した。３時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを
加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで（３×
5ml）抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
（1:1）＋１％メタノール）により精製して、標記化合
物を得た（21mgの４″−エーテル;17mgの３″−エーテ
ル）。

A. （４″−エーテル）： 部分的¹H NMR δ:5.93（m,1H）;4.87m,4.19M（brs,1
H）;4.59（brd,J＝4.0Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1
H）;2.67（brd,J＝3.7Hz,1H）。

B. （３″−エーテル）： 部分的1H NMR δ:5.93（m,1H）;4.83m,4.23M（brs,1
H）;4.59（brd,J＝4.0Hz,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1
H）;2.63（brs,1H）。

実施例33 A. 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″−ヒドロキシ−４″−イソプロポキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオンおよび B. 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−ヒドロキシ−３″−イソプロポキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン1.5m
l中に110mg溶解）溶液に、イソプロピルトリクロロアセ
トイミデート（52μｌをそのまま）を加え、これらの試
薬を５分間混合した。トリフルオロメタンスルホン酸
（２μｌをそのまま）を注射器を介して徐々に加え、混
合液を室温で撹拌した。３時間後、飽和した重炭酸ナト
リウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチル
で（３×5ml）抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカ
ゲル上で分取TLC（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％
メタノール）により精製して、標記化合物を得た（15mg
の４″−エーテル;16mgの３″−エーテル）。

A. （４″−エーテル）： 質量分析：（FAB）826（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:5.31（d,J＝3.0Hz,1H）;4.85m,4.18M
（brs,1H）;4.58（brd,J＝4.0Hz,1H）;4.40（brd,J＝14
Hz,1H）;2.63（brs,1H）。

B. （３″−エーテル）： 質量分析：（FAB）826（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:5.31（d,J＝3.0Hz,1H）;4.81m,4.22M
（brs,1H）;4.58（brd,1＝4.0Hz,1H）;4.40（brd,J＝14
Hz,1H）;2.60（brs,1H）。

実施例34 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
ドロキシ−３″−イソプロポキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,
4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン3ml中に6
9mg溶解）溶液に、イソプロピルトリクロロアセトイミ
デート（22μｌをそのまま）を加え、これらの試薬を５
分間混合した。トリフルオロメタンスルホン酸（２μｌ
をそのまま）を注射器を介して徐々に加え、混合液を室
温で撹拌した。24時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを
加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで（３×
8ml）抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲル上で
分取TLC（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％メタノー
ル）により精製して、標記化合物を得た（12mg）。

質量分析：（FAB）803（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR δ:4.87（brd,1＝10Hz,1H）;4.56（d,J＝
4.0Hz,1H）;4.42m,4.33M（brs,1H）;2.61（brs,1H）;1.
16（d,J＝7.0Hz,6H）。

実施例35 A. 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−第二ブテニロキシ−３″−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン
−2,3,10,16−テトラオンおよび B. 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″−第二ブテニロキシ−４″−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン
−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（３″,4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メ
チルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン3ml
中に150mg溶解）溶液に、第二ブテニルトリクロロアセ
トイミデート（62μｌをそのまま）を加え、これらの試
薬を５分間混合した。トリフルオロメタンスルホン酸
（２μｌをそのまま）を注射器を介して徐々に加え、混
合液を室温で撹拌した。15分後、飽和した重炭酸ナトリ
ウムを加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで
（３×8ml）抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲ
ル上で分取TLC（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％メ
タノール）により精製して、標記化合物を得た（11mgの
４″−エーテル;13mgの３″−エーテル）。

A. （４″−エーテル）： 質量分析：（FAB）831（Ｍ＋Na） 部分的¹H NMR δ:5.65（m,1H）;5.32（brd,J＝3Hz,1
H）;4.87m,4.18M（brs,1H）;4.58（brd,J＝4.0Hz,1H）;
4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

B. （３″−エーテル）： 質量分析：（FAB）831（Ｍ＋Na） 部分的¹H NMR δ:5.65（m,1H）;5.31（brs,1H）;4.82m,
4.22M（brs,1H）;4.58（brd,J＝4.0Hz,1H）;4.41（brd,
J＝14Hz,1H）。

実施例36 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジアリロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,
4″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン0.75ml中
に20mg溶解）溶液に、アリルトリクロロアセトイミデー
ト（16μｌをそのまま）を加え、これらの試薬を５分間
混合した。トリフルオロメタンスルホン酸（2.0μｌを
そのまま）を注射器を介して徐々に加え、混合液を室温
で撹拌した。５時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを加
えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで（３×5m
l）抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
（1:3）＋１％メタノール）により精製して、標記化合
物を得た（6.8mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した） 実施例37 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（３″,4″
−ジ−（２−イミダゾリルメチルオキシ）シクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、17−エチル−１−ヒドロキシ−12−
［２′−（３″,4″−ジアリロキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオンから実質的に実施例12〜13、次に１〜２に
記載の通りに調製した。

実施例38 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（２−エタナロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 工程A:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−（第三ブチ
ルジメチルシロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解した17−エチル−1,
14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（2.35g）溶液に、過剰に2,6−ルチジン（1.04ml）を加
え、混合液を室温で撹拌した。10分後、第三ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート（1.50ml）
を注射器を介して加えた。１時間後、反応混合液を、酢
酸エチルで希釈し、飽和した重炭酸ナトリウムで抽出
し、食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で脱
水した。溶媒を真空で除去し、シリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:3）
＋１％メタノール）にかけて、標記化合物を得た（2.91
g）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程B:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−ヒドロキシ
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン アセトニトリル（15ml）に溶解した17−エチル−１−
ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチルシロキシ）−12
−［２′−（４″−（第三ブチルジメチルシロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（2.91g）溶液に、水性アセトニトリルに溶解した２％
フッ化水素溶液（2ml）を加え、混合液を室温で撹拌し
た。４時間後、溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和した
重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシ
ウム上で脱水した。濃縮物を、シリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）
＋１％メタノール）により精製して、標記化合物を得た
（1.51g）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程C:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−アリロキシ
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン9ml中に8
20mg溶解）溶液に、アリルトリクロロアセトイミデート
（366μｌをそのまま）を加え、これらの試薬を５分間
混合した。トリフルオロメタンスルホン酸（16μｌをそ
のまま）を注射器を介して徐々に加え、混合液を室温で
撹拌した。17時間後、飽和した重炭酸ナトリウムを加え
ることにより反応を停止させ、酢酸エチルで（３×15m
l）抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン（2:
3））により精製して、標記化合物を得た（800mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程D:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２,3
−ジヒドロキシプロピロキシ）−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−アリロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（3mlの乾燥ジエチルエーテルに344mg溶解）溶液に、15
0μｌのピリジン、続いてTHFに溶解した0.25Mの四酸化
オスミウム溶液1.6mlを加え、混合液を室温で撹拌し
た。15分後、20％重亜硫酸ナトリウム溶液10mlを加え、
混合液を酢酸エチル20mlで希釈した。層を分離し、有機
部分を20％重亜硫酸ナトリウム（３×20ml）で再抽出し
た後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し
た。濃縮物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％メタノー
ル、次に塩化メチレン：ヘキサン：メタノール（10:2:
1））により精製して、標記化合物を得た（300mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程E:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロキ
シ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２,3−ジ
ヒドロキシプロピロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン（6mlの20％テトラヒドロフラン
水溶液に284mg溶解）溶液に、メタ過沃素酸ナトリウム
（72.3mg）を加え、混合液を２時間激しく撹拌した。こ
の時、更なるメタ過沃素酸ナトリウム50mgを加えた。1.
5時間後、混合液を酢酸エチルで希釈し、半飽和重炭酸
ナトリウムで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウム上
で脱水し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％メタノール）
により精製して、標記化合物を得た（151mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程F:17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−（２−エタナロキシ）−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン アセトニトリル（100μｌ）に溶解した17−エチル−
１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチルシロキシ）
−12−［２′−（４″−（エタナロキシ）−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（3.5mg）溶液
に、水性アセトニトリル（100μｌ）に溶解した２％HF
溶液を加え、混合液を室温で撹拌した。２時間後、溶液
を酢酸エチルで希釈し、飽和した重炭酸ナトリウムで抽
出し、有機相を硫酸マグネシウム上で脱水した。シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、標記化合物を得た。

実施例39 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（エタナロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 工程A:17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−
（４″−アリロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（シクロヘキサンに溶解した33％塩化メチレン6m
l中に400mg溶解）溶液に、アリルトリクロロアセトイミ
デート（209μｌをそのまま）を加え、これらの試薬を
５分間混合した。トリフルオロメタンスルホン酸（９μ
ｌをそのまま）を注射器を介して徐々に加え、混合液を
室温で撹拌した。６時間後、飽和した重炭酸ナトリウム
を加えることにより反応を停止させ、酢酸エチル（３×
10ml）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン（1:3）＋１％メタノール）により精製して、標
記化合物を得た（320mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程B:17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−
（４″−（２,3−ジヒドロキシプロピロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（アリロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（3.5mlの乾燥エーテル中に310mg溶解）溶
液に、350μｌのピリジン、続いてTHFに溶解した0.25M
の四酸化オスミウム溶液1.5mlを加え、混合液を室温で
撹拌した。15分後、20％重亜硫酸ナトリウム溶液10mlを
加え、混合液を酢酸エチル20mlで希釈した。層を分離
し、有機部分を20％重亜硫酸ナトリウム（３×20ml）で
再抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で脱水した。濃縮物を、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％
メタノール、次に塩化メチレン：ヘキサン：メタノール
（10:2:1））により精製して、標記化合物を得た（32m
g）。（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程C:17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−
（４″−エタナロキシ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
（２,3−ジヒドロキシプロピロキシ）−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（25％テトラヒ
ドロフラン水溶液に232mg溶解）溶液に、メタ過沃素酸
ナトリウム（70.2mg）を加え、混合液を激しく撹拌し
た。４時間後、混合液を酢酸エチルで希釈し、半飽和重
炭酸ナトリウムで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:1）＋１％メタノー
ル）により精製して、標記化合物を得た（112mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

実施例40 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン −78℃の17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブ
チルジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナ
ロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（1.3ml乾燥テトラヒドロフラン中に126mg溶解）溶液
に、トリフェニル水素化硼素カリウム（THFに溶解した
0.5M溶液320μｌ）を加えた。45分後、飽和した塩化ア
ンモニウムを加えることにより反応を停止させ、室温ま
で温めた。混合液を酢酸エチル（３×15ml）で抽出し、
硫酸マグネシウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン（2:1）＋１％メタノール）により精製して、標記化
合物を得た（80.2mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した。） 実施例41 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメチ
ルシロキシ）−12−［２′−（４″−（２,3−ジヒ
ドロキシプロピロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−２′−（４″−アリロキシ−３″
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（40mlのテ
トラヒドロフラン中に1.0g溶解）溶液に、0.8mlの蒸留
水、続いて1.2gの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
水和物を加え、混合液を室温で撹拌した。15分後、四酸
化オスミウム（THFに溶解した0.25M溶液1.16ml）を加え
た。６時間後、20％重亜硫酸ナトリウム溶液を加えるこ
とにより反応を停止させた。酢酸エチルを加えて層を分
離させた。有機部分を20％重亜硫酸ナトリウム（３×20
ml）で再抽出した後、飽和した食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水した。濃縮物をシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:
1）＋１％メタノール、次に（4:1）＋１％メタノール）
により精製して、標記化合物を得た（680mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した。） 実施例42 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（３−ジオキソラニルフェニロキシ）−３″−メト
キシシクロヘシシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 塩化メチレン（4ml）に溶解したトリ（４−ジオキソ
ラニルフェニル）ビスムチン（300mg、0.46ミリモル、
1.44eq.）溶液に、撹拌しながら過酢酸（酢酸に32％溶
解、0.100ml）、続いて15分かけて17−エチル−1,14−
ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒドロキシ−３″
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（250mg、0.
32ミリモル、1eq）およびCu（OAc）_２（25mg、0.138ミ
リモル、0.43eq）を加えた。反応混合液を室温で２日間
撹拌した。この後、混合液を飽和した重炭酸ナトリウム
水溶液で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。抽出物
を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真
空で濃縮した。生成物を単離し、シリカゲル上で分取TL
C（3:1のヘキサン／アセトン）により精製して、所望の
生成物を得た（105mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した。） 実施例43 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（３−ホルミルフェニロキシ）−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−（３−ジオキソラニルフェニロキシ）−３″
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（1ml塩化メ
チレン中に20mg溶解）溶液に、メタノールに溶解した2.
2％ｐ−トルエンスルホン酸溶液1mlを加え、混合液を室
温で撹拌した。20分後、飽和した重炭酸ナトリウム2ml
を加えることにより反応を停止させ、塩化メチレンで抽
出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウム上で脱水し、濃縮物を、シリカゲル上で分取TLC
（2:1のヘキサン／アセトン）により精製して、標記化
合物を得た（6mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した。） 実施例44 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（３−（２−イミダゾリル）−フェニロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−
（４″−（３−ホルミルフェニロキシ）−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコ
ス−18−エン−2,3.10,16−テトラオン（0.75mlメタノ
ール中に50mg溶解）溶液に、グリオキサール（40％水溶
液25μｌ）、続いて水酸化アンモニウム（58％水溶液75
μｌ）を加え、混合液を室温で撹拌した。1.5時間後、
溶液を真空で濃縮し、混合物をシリカゲル上で分取TLC
（2:1のヘキサン／アセトン）により精製して、標記化
合物を得た（20mg）。

質量分析（FAB）940（Ｍ＋Li） （¹H NMRは所望の構造と一致した。） 実施例45 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−パラ−第三ブチルフェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｐ−第三ブチル
フェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４
に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1006（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14
Hz,1H）;3.58m,3.50M（s,3H）;1.29（s,9H）。

実施例46 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−４″−
（４−メタ−トリフルオロメチルフェニル−２−イ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−トリフルオ
ロメチルフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施
例３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析（FAB）1016（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:7.99（s,1H）;7.88（t,J＝4Hz,1H）;7.43
（d,J＝5Hz,2H）;5.30M,5,17m（brs,1H）;4.41（brd,J
＝14Hz,1H）;3.59m,3.52（s,3H）。

実施例47 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−ヒドロキシフェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−ヒドロキシ
フェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４
に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）964（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:6.99（brd,J＝10Hz,1H）;6.70（brd,J＝7
Hz,2H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1
H）。

実施例48 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ジクロロフェニル）−２−イ
ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,5−ジクロロ
フェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４
に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1039（Ｍ＋Na） 部分的¹H NMR:7.60（d,J＝2Hz,2H）;7.32（d,J＝2Hz,2
H）;7.15（m,1H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J
＝14Hz,1H）;3.60m,3.50M（s,3H）。

実施例49 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,4−ジフルオロフェニル）−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,4−ジフルオ
ロフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜
４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1007（Ｍ＋Na） 部分的¹H NMR:5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14
Hz,1H）;3.51（s,3H）。

実施例50 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−メトキシフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてメタ−メトキシ
フェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４
に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）978（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:6.75（brd,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（br
s,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.83（s,3H）。

実施例51 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−メトキシフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン塩酸塩 メタノール（0.5ml）に溶解した17−エチル−1,14−
ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−（４−メタ−メ
トキシフェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（45.8mg）に、塩酸溶液（2N溶液2.5μｌ）を加え、混
合液を室温で撹拌した。10分後、反応液を真空で濃縮
し、ベンゼンに再溶解し、凍結乾燥して、標記化合物
（47mg）を得た。

部分的¹H NMR:6.87（brd,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（br
s,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.85（s,3H）;3.56
（s,3H）。

実施例52 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,4−メチレンジオキシフェニル）−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,4−メチレン
ジオキシフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施
例３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）993（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.80（d,J＝8Hz,2H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.52（s,3H）。

実施例53 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−フルオロフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−フルオロフ
ェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に
記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）967（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.89（brt,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（br
s,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.52（s,3H）。

実施例54 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニルグリオキサールを用い、実
質的に実施例３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1085（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:8.16（s,2H）;7.69（s,1H）;7.38（s,1
H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例55 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−パラ−メトキシフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｐ−メトキシフ
ェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に
記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）978（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:6.80（d,J＝7Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.80（s,3H）。

実施例56 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,5−ジメトキシフェニル）−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,5−ジメトキ
シフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜
４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1009（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.35（s,1H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.
41（brd,J＝14Hz,1H）;3.80（s,6H）。

実施例57 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−トリフルオロメトキシフェニル−２
−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘ
キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン
−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−トリフルオ
ロメトキシフェニルグリオキサールを用い、実質的に実
施例３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1032（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:7.35（t,J＝5Hz,1H）;7.06（brd,J＝6Hz,
1H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1
H）。

実施例58 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−オルト−メトキシフェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｏ−メトキシフ
ェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に
記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）978（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:6.98（m,2H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.
41（brd,J＝14Hz,1H）;3.91（s,3H）;3.50（s,3H）。

実施例59 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−イソプロポキシフェニル−２−イミ
ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−イソプロポ
キシフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３
〜４に記載した通りに調製した。

部分的¹H NMR:6.65（d,J＝6Hz,1H）;5.30M 5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;1.23（d,J＝5Hz,6H）。

実施例60 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−エトキシフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−エトキシフ
ェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に
記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）998（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR:6.75（d,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;4.04（q,J＝5Hz,2H）;1.
37（t,J＝4Hz,3H）。

実施例61 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−（３,4,5−トリメトキシフェニル）−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−1128−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として3,4,5−トリメ
トキシフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例
３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1039（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.93（brs,1H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;
4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.90（s,6H）;3.81（s,3H）;
3.52（s,3H）。

実施例62 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−（ヒドロキシエチロキシ）フェニル−
２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−ヒドロキシ
エチロキシフェニルグリオキサールを用い、実質的に実
施例３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1009（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.94（d,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.56（s,3H）。

実施例63 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−プロポキシフェニル−２−イミダゾ
リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−プロポキシ
フェニルグリオキサールを用い、実施的に実施例３〜４
に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1007（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.76（d,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例64 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−イソブチロキシフェニル−２−イミ
ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−イソブチロ
キシフェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３
〜４に記載した通りに調製した。

部分的¹H NMR:6.86（d,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;0.99（d,J＝5Hz,6H）。

実施例65 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−メチルフェニル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−メチルフェ
ニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に記
載した通りに調製した。

部分的¹H NMR:7.02（d,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd J＝14Hz,1H）;3.56（s,3H）;2.35（s,3
H）。

実施例66 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（３−（２−イミダゾリル）−プロピロキシ）−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 工程A:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−ブテナロキ
シ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−エタナロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（塩化メチレン1.0ml中に94mg溶解）溶液に、（トリフ
ェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（60.2mg）
を加え、混合液を室温で撹拌した。18時間後、溶媒を真
空で除去し、混合物をシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（1:2）＋１％メ
タノール）により精製して、標記化合物を得た（62m
g）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程B:17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチル
ジメチルシロキシ）−12−［２′−（４″−ブタナロキ
シ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−エチル−１−ヒドロキシ−14−（第三ブチルジメ
チルシロキシ）−12−［２′−（４″−（ブテナロキ
シ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（1.0mlの乾燥トルエン中に62mg溶解）溶液に、酢酸
（８μｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（3.1mg）を加え、混合液を室温で撹拌
した。最後に、水素化トリブチル錫（17.2μｌ）を注射
器を介して加えた。15分後、水（200μｌ）を加えるこ
とにより反応を停止させ、混合液を20mlのアセトニトリ
ル：ヘキサン（3:1）で抽出した。アセトニトリル層を
硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮物を、シリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン（1:2）＋１％メタノール）により精製して、標記化
合物を得た（58.8mg）。

（¹H NMRは所望の構造と一致した）。

工程Ｃ＆工程D:17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２′−（４″−（３−（２−イミダゾリル）−プ
ロポキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン ジカルボニル源として40％水性グリオキサールを用
い、実質的に実施例３〜４に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）900（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:6.92（s,2H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.
41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例67 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−
イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
2,3,10−16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源として１−フェニル−
３−ヒドロキシ−1,2−プロパンジオンを用い、実質的
に実施例９〜10に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1009（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:6.83（d,J＝6Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.83（s,3H）;3.54m,3.5
0M（s,3H）。

実施例68 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（メタ−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−２
−イミダゾリル）ベンジロキシ）−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−ヒドロキシ
フェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例21〜25
に記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）1041（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:7.91（s,1H）;7.75（m,1H）;6.72（m,1
H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例69 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（メタ−（４−フェニル−２−イミダゾリル）ベ
ンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてフェニルグリオ
キサールを用い、実質的に実施例21〜25に記載した通り
に調製した。

質量分析：（FAB）1031（Ｍ＋Li） 部分的¹H NMR:7.97（s,1H）;7.76（m,1H）;5.30M,5.17m
（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）。

実施例70 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−ジメチルフェニル−２−イミダゾリ
ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−ジメチルフ
ェニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に
記載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）978（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:7.11（d,J＝7Hz,1H）;5.30M,5.17m（brs,
1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;3.54（s,3H）;2.27（s,3
H）;2.24（s,3H）。

実施例71 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−メタ−エチルフェニル−２−イミダゾリル
メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてｍ−エチルフェ
ニルグリオキサールを用い、実質的に実施例３〜４に記
載した通りに調製した。

質量分析：（FAB）976（Ｍ＋） 部分的¹H NMR:7.28（m,5H）;7.06（d,J＝7Hz,1H）;5.30
M,5.17m（brs,1H）;4.41（brd,J＝14Hz,1H）;2.65（q,J
＝8Hz,2H）;1.24（t,J＝8Hz,3H）。

実施例72 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
−（４−フェネチル−２−イミダゾリルメチロキ
シ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 標記化合物を、ジカルボニル源としてフェネチルグリ
オキサールを用い、実質的に実施例３〜４に記載した通
りに調製した。

質量分析：（FAB）977（Ｍ＋Ｈ） 部分的¹H NMR:7.30（m,5H）;5.30M,5.17m（brs,1H）;4.
41（brd,J＝4Hz,1H）;3.48（s,3H）。

実施例73〜106 実施例１から72に記載の一般的手法を用い、適当に置
換された出発材料および試薬から一般式Ｉで表される下
記化合物（ここで、R⁴は水素であり、ｎは２である）を
調製した。

実施例107 Ｔ細胞増殖アッセイ 1.サンプル調製 アッセイしようとする化合物を無水エタノールに1mg/
mlで溶解させた。

2.アッセイ C57B1/6系マウス由来の脾臓を無菌条件下で採取し、
加熱により不活性化した10％仔牛胎児血清（GIBO）を追
加した氷冷RPMI1640培養培地（GIBC）（グランドアイラ
ンド、N.Y.）中で静かに解離させた。細胞を1500rpmで
８分間遠心分離によりペレット化した。ペレットを塩化
アンモニウム溶解バッファー（GIBO）で４℃で２分間処
理することにより、混在する赤血球を除去した。冷培地
を加え、細胞を再度1500rpmで８分間遠心分離した。し
かる後、以下のようにナイロンウールカラム上で細胞懸
濁液を分離することによりＴリンパ球を単離した：洗浄
し乾燥させた約４グラムのナイロンウールを20mlのプラ
スチックの注射器中に充填することによりナイロンウー
ルカラムを調製した。カラムを25゜Fで30分間オートク
レーブにかけることにより滅菌した。ナイロンウールカ
ラムを温（37℃）培養培地で濡らし、同じ培地で洗浄し
た。温培地に再懸濁した洗浄脾臓細胞をナイロンウール
にゆっくり供した。しかる後、カラムを直立にして37℃
で１時間インキュベートした。非付着Ｔリンパ球を温培
養培地でカラムから溶出し、細胞懸濁液を上記のように
遠心分離した。

精製したＴリンパ球を、加熱により不活性化した10％
仔牛胎児血清、100mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリ
ウム、２×10^-5Mの２−メルカプトエタノールおよび50
μg/mlゲンタマイシンを有するRPMI1640培地から成る完
全培養培地に2.5×10⁵細胞/mlで再懸濁させた。イオノ
マイシンを250ng/mlでPMAを10ng/mlで加えた。直ちに、
細胞懸濁液を96ウェルの平底マイクロカルチャープレー
ト（Costar社）に200μl/ウェルで分注した。しかる
後、テストしようとする化合物を種々の希釈度で20μl/
ウェルで各々３つのウェルに加えた。化合物17−アリル
−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒドロキ
シ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンを
標準として用いた。しかる後、培養プレートを、５％CO
₂−95％空気の湿潤雰囲気下で37℃で44時間インキュベ
ートした。トリチウム化チミジン取り込みを測定するこ
とによりＴリンパ球の増殖を評価した。培養44時間後
に、細胞は２μCi/ウェルのトリチウム化チミジン（NE
N、ケンブリッジ、MA）でパルス標識された。更なる４
時間のインキュベーション後、マルチプルサンプルハー
ベスターを用いガラスファイバーフィルター上で培養物
を回収した。個々のウェルに相当するフィルターディス
クの放射能活性を、標準液体シンチレーションカウント
法（ベータカウンター）により測定した。重複したウェ
ルの１分当りの平均カウントを算定し、結果を、Ｔ細胞
のトリチウム化チミジン取り込みを50％まで阻害するの
に必要な化合物の濃度として表した。

選択した化合物について、前記手法により吟味した。
Ｔ細胞の増殖を50％まで阻害するのに必要な化合物の濃
度を測定した。結果は以下の通りである。

以下の実施例の標記化合物は、前述のアッセイにおい
てＴ細胞増殖を阻害する活性を有する:2、４、６、８、
10、11、15、16、18、20、25、26、27、28、29、30、お
よび44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、5
5、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、6
7、68、69、70、71および72。

このアッセイの結果は、本発明の化合物が本質的な免
疫抑制活性を有することの代表例である。

拮抗活性を測定するために、Ｔ細胞増殖を100％まで
阻害する濃度である1.2nMの濃度で、（標準として）17
−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″−
ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオンを用い、化合物の希釈物と共に培養し、標準のみ
によって得られた阻害を50％まで逆転するのに必要な化
合物の濃度を測定し、ED₅₀値を決定するというように、
前述の手法を改良した。

以上、本明細書は、具体的な説明を目的として提供し
た実施例により本発明の本質を教示している。本発明の
実施に当っては、下記の特許請求の範囲およびそれと均
等の範囲に入る限り、ここで述べた手法および手順の改
変、応用、改良、欠落または付加の全てが含まれること
は、当然である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/428 31/428 31/436 31/436 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 (72)発明者 シンクレア，ピーター・ジエイ アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・ 08904、ハイランド・パーク、メイプ ル・コート・92 (72)発明者 ワング，フレデリツク アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・ 07028、グレン・リツジ、ハイ・ストリ ート・16 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・ 07092、マウンテンサイド、プデイング ストーン・ロード・1130 (56)参考文献 特開 昭61−148181（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／2736（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 498/18 A61K 31/4178 A61K 31/4184 A61K 31/422 A61K 31/423 A61K 31/427 A61K 31/428 A61K 31/436 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉで表される化合物または薬学上許
   容し得るその塩： （ここで、 R¹は、ＧがＮ−R⁶、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO₂である
   （１）： （２）： （３）： および（４）： から選ばれ、 R²は、 （１）R¹を定義したもの； （２）水素； （３）フェニル； （４）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル； （５）１−ナフチルまたは２−ナフチル； （６）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル； （７）ビフェニル； （８）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル； （９）C_1-10アルキル； （10）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が下記から独立に選ばれる−NR⁹R¹⁰: （ｉ）水素、または （ii）未置換または、一つ以上の置換基が下記から選ば
   れる置換されたC_1-6アルキル： （ａ′）Ｘ、ＹおよびＺで置換されてもよいフェニル、 （ｂ′）−OH、 （ｃ′）C_1-6アルコキシ、 （ｄ′）−CO₂H、 （ｅ′）−CO₂−C_1-6アルキル、 （ｆ′）−C_3-7シクロアルキルおよび （ｇ′）−OR¹¹、 （iii）またはR⁹およびR¹⁰およびそれらが付加されるＮ
   は、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピ
   ペラジンから成る群から選ばれる複素環を形成すること
   ができる、 （ｈ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹CO
   −C_1-6アルキル−R¹⁰、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （11）C_3-10アルケニル； （12）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_3-10アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
   ¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
   ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （13）C_3-10アルキル； （14）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_3-10アルキニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
   ¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
   ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （15）−R¹¹から独立に選ばれ； R³は、水素、ヒドロキシ、−OR¹¹またはC_1-6アルコキシ
   であり； R⁴は、水素であるか、または、R³およびR⁴は一緒になっ
   て二重結合を形成し； R⁵は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり； R⁶は、下記からなる群から選ばれ： （１）水素、 （２）未置換または下記置換基で置換されたC_1-6アルキ
   ル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）R¹²およびR¹³が下記から独立に選ばれた−NR¹²R
   ¹³: （ｉ）水素、 （ii）C_1-6アルキル、または （iii）C_3-6アルケニル、 （ｄ）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
   ニル、 （ｅ）−OR¹¹、 （３）未置換または下記置換基で置換されたC_3-6アルケ
   ニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
   ニル、または （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （４）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
   ニル、 （５）−R¹¹、 （６）Ｘ、ＹまたはZ; R⁷およびR⁸は、下記から成る群から独立に選ばれ： （１）水素、 （２）C_1-7アルキル、 （３）C_2-6アルケニル、 （４）−（CH₂）_ｍ−NR⁹R¹⁰（ここでR⁹およびR¹⁰は上記
   で定義した通りであり、ｍは０、１、２または３であ
   る） （５）−CF₃、 （６）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−CONR⁹
   R¹⁰、 （７）R¹⁴O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁴は、水素、 C_1-6アルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フ
   ェニル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは上記で定義し
   た通りである）、 （８） （ここで、R¹⁴およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （９）フェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
   義した通りであり、フェニルは未置換であるかまたは
   Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （10）ナフチル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
   義した通りであり、ナフチルは未置換であるかまたは
   Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （11）ビフェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で
   定義した通りであり、ビフェニルは未置換であるかまた
   はＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （12）ヘテロアリール−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上
   記で定義した通りであり、ヘテロアリールは未置換であ
   るかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （13）モルホリニル、および （14）−CH＝CH−フェニル（ここで、フェニルは未置換
   であるかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）； R¹¹は、下記から選ばれ： （ａ）−PO（OH）O^-M⁺（ここで、M⁺は正に荷電した無機
   または有機の対イオンであり、アンモニウム、ナトリウ
   ム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
   ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
   ン、アルギニンおよびリジンから成る群から選ばれ
   る）、 （ｂ）−SO₃ ^-M⁺、 （ｃ）−CO（CH₂）_qCO₂ ^-M⁺（ここで、ｑは１から３であ
   る）、および （ｄ）−CO−C_1-6アルキル−NR⁹R¹⁰（ここで、R⁹および
   R¹⁰は上記で定義した通りであり、アルキルは未置換で
   あるかまたは下記から選ばれる一つ以上の置換基で置換
   される： （ｉ）水素、 （ii）C_1-6アルコキシ、 （iii）−NR¹²R¹³（ここで、R¹²およびR¹³は上記で定義
   した通りである）、 （iv）−COOR⁶（ここで、R⁶は上記で定義した通りであ
   る）、 （ｖ）フェニル、 （vi）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （vii）イミダゾリジル、 （viii）インドリル、 （ix）−SH、および （ｘ）−Ｓ−C_1-6アルキル）； Ａは、下記から成る群から選ばれ： （１）単結合、 （２）C_1-10アルキル； （３）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
   ¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
   ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （４）一つ以上のアルキル炭素が−NR⁹−、−Ｏ−、−
   Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂C−、−CONR⁹−、−NR⁹CO
   −、−NR⁹CONR¹⁰−から選ばれる基によって置換される
   −C_1-10アルキル； （５）−C_3-10アルケニル（ここで、アルケニルは１個
   から４個の二重結合を含み、一つ以上のアルキル炭素が
   −NR⁹−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−CO₂−、−O₂C
   −、−CONR⁹−、−NR⁹CO−、および −NR⁹CONR¹⁰−から選ばれる基によって置換される）； （６） （ここで、ｓは０から６であり、ｔは０から６である） （７） （ここで、ｒは１から３であり、ｓおよびｔは上記で定
   義した通りである）； Ｑは、水素、ヒドロキシ、−OR¹¹またはフルオロであ
   り； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； Ｘ、ＹおよびＺは、下記から成る群から独立に選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）未置換であるかまたは下記から選ばれる一つ以上
   の置換基で置換されたC_1-10アルキル： （ｉ）アリール、 （ii）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   アリール、 （iii）ヘテロアリール、 （iv）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   ヘテロアリール、 （ｖ）アリール上の置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′であ
   る未置換または置換されたアリーロキシ、 （vi）−OR⁹、 （vii）−OR¹¹、 （viii）−OCOR⁹、 （ix）−OCO₂R⁹、 （ｘ）−NR⁹R¹⁰、 （xi）−CHO、 （xii）−NR⁹COC_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiii）−NR⁹CO₂C_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiv）−NR⁹CONR⁹R¹⁰、 （xv）−OCONR⁹R¹⁰、 （xvi）−CONR⁹R¹⁰、 （ｃ）C_1-10アルキル（ここで、一つ以上のアルキル炭
   素が−NR⁹−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂
   C−、−CONR⁹−、−NR⁹CO−、−NR⁹CONR¹⁰−、−CO−、
   −CH（OH）−、アルケニルまたはアルキニルから選ばれ
   る基によって置換され、アルキルは、未置換であっても
   よいしまたは下記から選ばれる一つ以上の置換基で置換
   されてもよい： （ｉ）アリール、 （ii）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   アリール、 （iii）ヘテロアリール、 （iv）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   ヘテロアリール、 （ｖ）アリール上の置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′であ
   る未置換または置換されたアリーロキシ、 （vi）−OR⁹、 （vii）−OR¹¹、 （viii）−OCOR⁹、 （ix）−OCO₂R⁹、 （ｘ）−NR⁹R¹⁰、 （xi）−CHO、 （xii）−NR⁹COC_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiii）−NR⁹CO₂C_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiv）−NR⁹CONR⁹R¹⁰、 （xv）−OCONR⁹R¹⁰、 （xvi）−CONR⁹R¹⁰、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−NR⁹R¹⁰、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）−CF₃、 （ｉ）−SR¹⁵（ここで、R¹⁵は、水素、C_1-6アルキル、
   トリフルオロメチル、またはフェニルである）、 （ｊ）−SOR¹⁵、 （ｋ）−SO₂R¹⁵、 （ｌ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｍ）R¹⁶O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁶は、水素、C_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
   ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは、０、１、２、ま
   たは３である）、 （ｎ）−CH（OR¹⁷）（OR¹⁸）（ここで、R¹⁷およびR
   ¹⁸は、C_1-3アルキルであるか、または一緒になってエチ
   ルもしくはプロピル橋を形成する）、 （ｏ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｐ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｑ）−R¹¹; または、Ｘ、ＹおよびＺのうち二つは、５個、６個もし
   くは７個の環原子を有する飽和した環を形成するために
   加わることができ、これらの環原子は１個または２個の
   酸素原子を含み、かつ残りの環原子が炭素であり； Ｘ′、Ｙ′およびＺ′は、独立に下記から選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）C_1-7アルキル、 （ｃ）C_2-6アルケニル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−（CH₂）_ｍ−NR⁹R¹⁰（ここで、R⁹、R¹⁰およびｍ
   は、上記で定義した通りである）、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）−CF₃、 （ｉ）−SR¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通りで
   ある）、 （ｊ）−SOR¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通りで
   ある）、 （ｋ）−SO₂R¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通り
   である）、 （ｌ）−CONR⁹R¹⁰（ここで、R⁹およびR¹⁰は、上記で定
   義した通りである）、 （ｍ）R¹⁶O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁶およびｍは上記で
   定義した通りである、）、 （ｎ）−CH（OR¹⁷）（OR¹⁸）（ここで、R¹⁷およびR
   ¹⁸は、上記で定義した通りである）、 （ｏ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｐ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｑ）−R¹¹; ｎは、１または２である； Ｐは、０、１または２である。）
2. 【請求項２】一般式Ｉにおける絶体配置が一般式III: において定義した通りである、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、 R¹は、ＧがＮ−R⁶、ＯまたはＳである（１）： （２）： （３）： および（４）： から選ばれ、 R²は、下記から独立に選ばれ： （１）水素； （２）フェニル； （３）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル； （４）C_1-10アルキル； （５）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｄ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｆ）−COOR²⁰（ここで、R²⁰は、水素またはC_1-6アル
   キルである）、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）フェニル、および （ｉ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル； （６）C_3-10アルケニル； （７）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_3-10アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｄ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｆ）−COOR²⁰（ここで、R²⁰は、上記で定義した通り
   である）、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）フェニル、および （ｉ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル； （８）C_3-10アルキニル； （９）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_3-10アルキニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｄ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｆ）−COOR⁹（ここで、R⁹は、上記で定義した通りで
   ある）、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）フェニル、および （ｉ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル； （10）−R¹¹; R³は、水素またはヒドロキシであり； R⁴は、水素であり； R⁵は、エチル、プロピルまたはアリルであり； R⁶は、下記から成る群から選ばれ： （１）水素、 （２）未置換または下記のもので置換されたC_1-6アルキ
   ル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）未置換またはＸ、ＹおよびＺで置換されたフェニ
   ル、 （ｄ）−OR¹¹、 （３）未置換または下記のもので置換されたC_3-6アルケ
   ニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）未置換またはＸ、ＹおよびＺで置換されたフェニ
   ル、または （ｃ）C_1-6アルコキシ、および （４）未置換またはＸ、ＹおよびＺで置換されたフェニ
   ル、 （５）−R¹¹、 （６）Ｘ、ＹまたはZ; R⁷およびR⁸は、下記から成る群から独立に選ばれ： （１）水素、 （２）C_1-7アルキル、 （３）C_2-6アルケニル、 （４）−CF₃、 （５）R¹⁴O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁴は、水素、C_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
   ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは０、１、２または
   ３である）、 （６） （ここで、R¹⁴およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （７）フェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
   義した通りであり、フェニルは未置換であるかまたは
   Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （８）ヘテロアリール−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上
   記で定義した通りであり、ヘテロアリールは未置換であ
   るかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （９）−CH＝CH−フェニル（ここで、フェニルは未置換
   であるかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）； R¹¹は、下記から選ばれ： （ａ）−PO（OH）O^-M⁺（ここで、M⁺は正に荷電した無機
   または有機の対イオンであり、アンモニウム、ナトリウ
   ム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
   ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
   ン、アルギニンおよびリジンから成る群から選ばれ
   る）、 （ｂ）−SO₃ ^-M⁺、 （ｃ）−CO（CH₂）_qCO₂ ^-M⁺（ここで、ｑは１から３であ
   る）、および （ｄ）−CO−C_1-6アルキル−NR²⁰R²¹（ここで、R²⁰は上
   記で定義した通りであり、R²¹はR²⁰を定義したものの中
   から選ばれる）； Ａは、下記から成る群から選ばれ： （１）単結合、 （２）C_1-10アルキル、および （３） （ここで、ｓは０から２であり、ｔは０から２であ
   る）； Ｑは、水素、ヒドロキシ、またはフルオロであり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； Ｘ、ＹおよびＺは、下記から成る群から独立に選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）C_1-7アルキル、 （ｃ）C_2-6アルケニル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−（CH₂）_ｍ−NR²⁰R²¹（ここで、R²⁰、R²¹および
   ｍは、上記で定義した通りである）、 （ｆ）−（CH₂）_ｍ−CONR²⁰R²¹（ここで、R²⁰、R²¹およ
   びｍは、上記で定義した通りである）、 （ｇ）−（CH₂）_ｍ−NR²⁰−COR¹⁴（ここで、R¹⁴、R²⁰お
   よびｍは、上記で定義した通りである）、 （ｈ）−Ｏ−（CH₂）_ｍ−CONR²⁰R²¹（ここで、R²⁰、R²¹
   およびｍは、上記で定義した通りである）、 （ｉ）−CN、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）−CF₃、 （ｌ）R¹⁴O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁴およびｍは、上記
   で定義した通りである）、 （ｍ）−R¹¹; ｎは、１または２であるところの、請求項１に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】請求項１に記載の化合物または薬学上許容
   し得るその塩であって、 R¹は下記式で表され： R²は、水素またはメチルであり； R³は、水素またはヒドロキシであり； R⁴は、水素であり； R⁵は、エチル、プロピルまたはアリルであり； R⁶は、水素、メチル、ベンジル、３−フルオロベンジ
   ル、R¹¹または−C_1-4アルキル−OR¹¹であり； R⁷およびR⁸は、下記から独立に選ばれ： 水素、メチル、CH₃OCH₂−、HOCH₂−、フェニル、3,5−
   ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、3,4−ジ
   フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、３−メト
   キシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−
   ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,5−
   ジヒドロキシフェニル、４−第三ブチルフェニル、3,4
   −メチレンジオキシフェニル、3,5−トリフルオロメチ
   ルフェニル、４−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシ
   フェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、3,5−
   ジ（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−メトキシフ
   ェニル、３−イソプロピロキシフェニル、３−エトキシ
   フェニル、3,5−ジエトキシフェニル、3,4,5−トリメト
   キシフェニル、３−ヒドロキシエチロキシフェニル、３
   −プロピロキシフェニル、３−イソブチロキシフェニ
   ル、３−メチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、３
   −エチルフェニル、3,5−ジエチルフェニルおよびフェ
   ニルエチル； Ａは、−CH₂−、フェニルまたはベンジルであり； Ｑは、水素またはフルオロであり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； ｎは、１または２であるところの、請求項１に記載の化
   合物および薬学上許容し得るその塩。
5. 【請求項５】下記から成る群から選ばれる化合物または
   薬学上許容し得るその塩： 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシ
   シクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジ
   メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
   サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−1
   8−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（３−（２−イミダゾリル）−プロピロキシ）−
   ３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）
   −３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メチル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
   ３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ13,19,21,27−テトラメチル−
   11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］
   オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メチル−５−フェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メトキシメチル−５−フェニル−２−イ
   ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
   3,10,16−テトラオン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
   （４−フェニル−２−イミダゾリルメチロキシ）−
   ３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−ヒ
   ドロキシ−３″−（４−フェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−シクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（１−メチル−４−フェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（１−ベンジル−２−イミダゾリルメチロキシ）
   −３″−メトキシシクロヘキシル）−１′メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（１−ｍ−フルオロベンジル−２−イミダゾリル
   メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（ｍ−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″−メ
   トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
   5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
   ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
   コス−18−エン−2,3−10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（パラ−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″−
   メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−2
   3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
   −ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
   タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（オルト−２−イミダゾリルベンジロキシ）−３″
   −メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−
   23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,2
   8−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オク
   タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（メタ−１−メチル−２−イミダゾリルベンジロ
   キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
   メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
   1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −４−メタ−ジフルオロフェニル−２−イミダゾリ
   ルベンジロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４,5,6,7−テトラヒドロ−２−ベンジミ
   ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル
   −１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,2
   1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
   シクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
   16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（３−（２−イミダゾリル）−フェニロキシ）−
   ３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−１−ヒドロキシ−12−［２′−（４″−
   （４−ｐ−第三ブチルフェニル−２−イミダゾリル
   メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−ｍ−ヒドロキシ−フェニル−２−イミダゾ
   リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−２−イ
   ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
   3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,5−ジクロロフェニル）−２−イ
   ミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
   3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,4−ジフルオロフェニル）−２−
   イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
   3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
   ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
   2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−メトキシフェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン塩酸塩； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−メトキシフェニル）−２−イミダゾ
   リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン;17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−
   ［２′−（４″−（４−メタ−チオメチルフェニル−
   ２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,4−メチレンジオキシフェニル）−
   ２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−フルオロフェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
   ェニル）−２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メ
   トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,2
   5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
   ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタ
   コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−パラ−メトキシフェニル）−２−イミダゾ
   リルメロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,5−ジメトキシフェニル）−２−
   イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
   3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
   ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
   2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,5−ジチオメチルフェニル）−２
   −イミダゾリル−メチロキシ）−３″−メトキシシクロ
   ヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキ
   シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エ
   ン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,5−ビス−（トリフルオロメトキ
   シ）フェニル）−２−イミダゾリルメチロキシ）−
   ３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
   ル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
   −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
   0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−トリフルオロメトキシフェニル−２
   −イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘ
   キシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ
   −13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
   アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン
   −2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−オルト−メトキシフェニル−２−イミダゾ
   リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−イソプロポキシフェニル−２−イミ
   ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
   3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−エトキシフェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３,4,5−トリメトキシフェニル）−
   ２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−（ヒドロキシエチロキシ）フェニル−
   ２−イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−プロポキシフェニル−２−イミダゾ
   リルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−イソブチロキシフェニル−２−イミ
   ダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシ
   ル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,
   19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,
   3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−メチルフェニル−２−イミダゾリル
   メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3−10,16−
   テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−（３−（２−イミダゾリル）−プロピロ
   キシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
   メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.
   1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
   ン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−
   イミダゾリルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキ
   シル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−1
   3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
   ザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−
   2,3,10,16−テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（メタ−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−２
   −イミダゾリル）ベンジロキシ−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル］−23,25−ジメト
   キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−
   エン−2,3,10,16−テトラオン； 17−メチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（メタ−（４−フェニル−２−イミダゾリル）ベ
   ンジロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
   2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
   ラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−ジメチルフェニル−２−イミダゾリ
   ルメチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−
   １′−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
   27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
   −テトラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−メタ−エチルフェニル−２−イミダゾリル
   メチロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
   テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［22.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
   トラオン； 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２′−（４″
   −（４−フェネチルフェニル−２−イミダゾリルメ
   チロキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
   トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
   2.3.1.0^4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
   ラオン。
6. 【請求項６】医薬担体および治療上効果的な量の請求項
   １に記載の化合物を含むことを特徴とする免疫抑制剤組
   成物。
7. 【請求項７】構造式Ｉで表される化合物： （ここで、 R¹は、ＧがＮ−R⁶、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO₂である （１）： （２）： （３）： および（４）： から選ばれ、 R²は、 （１）R¹を定義したもの； （２）水素； （３）フェニル； （４）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル； （５）１−ナフチルまたは２−ナフチル； （６）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル； （７）ビフェニル； （８）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル； （９）C_1-10アルキル； （10）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が下記から独立に選ばれる−NR⁹R¹⁰: （ｉ）水素、または （ii）未置換または、一つ以上の置換基が下記から選ば
   れる置換されたC_1-6アルキル： （ａ′）Ｘ、ＹおよびＺで置換されてもよいフェニル、 （ｂ′）−OH、 （ｃ′）C_1-6アルコキシ、 （ｄ′）−CO₂H、 （ｅ′）−CO₂−C_1-6アルキル、 （ｆ′）−C_3-7シクロアルキルおよび （ｇ′）−OR¹¹、 （iii）またはR⁹およびR¹⁰およびそれらが付加されるＮ
   は、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピ
   ペラジンから成る群から選ばれる複素環を形成すること
   ができ、 （ｈ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹CO
   −C_1-6アルキル−R¹⁰、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （11）C_3-10アルケニル； （12）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_3-10アルケニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
   ¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
   ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （13）C_3-10アルキル； （14）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_3-10アルキニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
   ¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
   ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （15）−R¹¹から独立に選ばれ； R³は、水素、ヒドロキシ、−OR¹¹またはC_1-6アルコキシ
   であり； R⁴は、水素であるか、R³およびR⁴は一緒になって二重結
   合を形成し； R⁵は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり； R⁶は、下記からなる群から選ばれ： （１）水素、 （２）未置換または下記置換基で置換されたC_1-6アルキ
   ル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C_1-6アルコキシ、 （ｃ）R¹²およびR¹³が下記から独立に選ばれた−NR¹²R
   ¹³: （ｉ）水素、 （ii）C_1-6アルキル、または （iii）C_3-6アルケニル、 （ｄ）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
   ニル、 （ｅ）−OR¹¹、 （３）未置換または下記置換基で置換されたC_3-6アルケ
   ニル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
   ニル、または （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （４）未置換または、Ｘ、ＹおよびＺで置換されたフェ
   ニル、 （５）−R¹¹、 （６）Ｘ、ＹまたはZ; R⁷およびR⁸は、下記から成る群から独立に選ばれ： （１）水素、 （２）C_1-7アルキル、 （３）C_2-6アルケニル、 （４）−（CH₂）_ｍ−NR⁹R¹⁰（ここでR⁹およびR¹⁰は上記
   で定義した通りであり、ｍは０、１、２または３であ
   る） （５）−CF₃、 （６）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−CONR⁹
   R¹⁰、 （７）R¹⁴O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁴は、水素、C_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
   ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは上記で定義した通
   りである）、 （８） （ここで、R¹⁴およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （９）フェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
   義した通りであり、フェニルは未置換であるかまたは
   Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （10）ナフチル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で定
   義した通りであり、ナフチルは未置換であるかまたは
   Ｘ、ＹおよびＺで置換される）、 （11）ビフェニル−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上記で
   定義した通りであり、ビフェニルは未置換であるかまた
   はＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （12）ヘテロアリール−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍは上
   記で定義した通りであり、ヘテロアリールは未置換であ
   るかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）、 （13）モルホリニル、および （14）−CH＝CH−フェニル（ここで、フェニルは未置換
   であるかまたはＸ、ＹおよびＺで置換される）； R¹¹は、下記から選ばれ： （ａ）−PO（OH）O^-M⁺（ここで、M⁺は正に荷電した無機
   または有機の対イオンであり、アンモニウム、ナトリウ
   ム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
   ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
   ン、アルギニンおよびリジンから成る群から選ばれ
   る）、 （ｂ）−SO₃ ^-M⁺、 （ｃ）−CO（CH₂）_qCO₂ ^-M⁺（ここで、ｑは１から３であ
   る）、および （ｄ）−CO−C_1-6アルキル−NR⁹R¹⁰（ここで、R⁹および
   R¹⁰は上記で定義した通りであり、アルキルは未置換で
   あるかまたは下記から選ばれる一つ以上の置換基で置換
   される： （ｉ）水素、 （ii）C_1-6アルコキシ、 （iii）−NR¹²R¹³（ここで、R¹²およびR¹³は上記で定義
   した通りである）、 （iv）−COOR⁶（ここで、R⁶は上記で定義した通りであ
   る）、 （ｖ）フェニル、 （vi）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （vii）イミダゾリジル、 （viii）インドリル、 （ix）−SH、および （ｘ）−Ｓ−C_1-6アルキル； Ａは、下記から成る群から選ばれ： （１）単結合、 （２）C_1-10アルキル； （３）一つ以上の置換基が下記から選ばれる置換された
   C_1-10アルキル： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）C_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル上の置換基がＸ、ＹおよびＺである置換
   されたフェニル−C_1-3アルコキシ、 （ｆ）−OCO−C_1-6アルキル、 （ｇ）R⁹およびR¹⁰が上記で定義した通りである−NR⁹R
   ¹⁰、 （ｈ）R⁹が上記で定義した通りである−NR⁹CO−C_1-6ア
   ルキル、 （ｉ）R⁹が上記で定義した通りである−COOR⁹、 （ｊ）−CHO、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたフェニ
   ル、 （ｍ）１−ナフチルまたは２−ナフチル、 （ｎ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換された１−ナ
   フチルまたは２−ナフチル、 （ｏ）ビフェニル、 （ｐ）置換基がＸ、ＹおよびＺである置換されたビフェ
   ニル、 （ｑ）−OR¹¹、および （ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−C_1-6アルキル； （４）一つ以上のアルキル炭素が−NR⁹−、−Ｏ−、−
   Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂C−、−CONR⁹−、−NR⁹CO
   −、−NR⁹CONR¹⁰−から選ばれる基によって置換される
   −C_1-10アルキル； （５）−C_3-10アルケニル（ここで、アルケニルは１個
   から４個の二重結合を含み、一つ以上のアルキル炭素が
   −NR⁹−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−CO₂−、−O₂C
   −、−CONR⁹−、−NR⁹CO−、および−NR⁹CONR¹⁰−から
   選ばれる基によって置換される）； （６） （ここで、ｓは０から６であり、ｔは０から６である） （７） （ここで、ｒは１から３であり、ｓおよびｔは上記で定
   義した通りである）； Ｑは、水素であり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； Ｘ、ＹおよびＺは、下記から成る群から独立に選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）未置換であるかまたは下記から選ばれる一つ以上
   の置換基で置換されたC_1-10アルキル： （ｉ）アリール、 （ii）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   アリール、 （iii）ヘテロアリール、 （iv）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   ヘテロアリール、 （ｖ）アリール上の置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′であ
   る未置換または置換されたアリーロキシ、 （vi）−OR⁹、 （vii）−OR¹¹、 （viii）−OCOR⁹、 （ix）−OCO₂R⁹、 （ｘ）−NR⁹R¹⁰、 （xi）−CHO、 （xii）−NR⁹COC_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiii）−NR⁹CO₂C_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiv）−NR⁹CONR⁹R¹⁰、 （xv）−OCONR⁹R¹⁰、 （xvi）−CONR⁹R¹⁰、 （ｃ）C_1-10アルキル（ここで、一つ以上のアルキル炭
   素が−NR⁹−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−CO₂−、−O₂
   C−、−CONR⁹−、−NR⁹CO−、−NR⁹CONR¹⁰−、−CO−、
   −CH（OH）−、アルケニルまたはアルキニルから選ばれ
   る基によって置換され、アルキルは、未置換であっても
   よいしまたは下記から選ばれる一つ以上の置換基で置換
   されてもよい： （ｉ）アリール、 （ii）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   アリール、 （iii）ヘテロアリール、 （iv）置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′である置換された
   ヘテロアリール、 （ｖ）アリール上の置換基がＸ′、Ｙ′およびＺ′であ
   る未置換または置換されたアリーロキシ、 （vi）−OR⁹、 （vii）−OR¹¹、 （viii）−OCOR⁹、 （ix）−OCO₂R⁹、 （ｘ）−NR⁹R¹⁰、 （xi）−CHO、 （xii）−NR⁹COC_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiii）−NR⁹CO₂C_1-6アルキル−R¹⁰、 （xiv）−NR⁹CONR⁹R¹⁰、 （xv）−OCONR⁹R¹⁰、 （xvi）−CONR⁹R¹⁰、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−NR⁹R¹⁰、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）−CF₃、 （ｉ）−SR¹⁵（ここで、R¹⁵は、水素、C_1-6アルキル、
   トリフルオロメチル、またはフェニルである）、 （ｊ）−SOR¹⁵、 （ｋ）−SO₂R¹⁵、 （ｌ）−CONR⁹R¹⁰、 （ｍ）R¹⁶O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁶は、水素、C_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキル、−CF₃、フェニ
   ル、R¹¹またはナフチルであり、ｍは、０、１、２、ま
   たは３である）、 （ｎ）−CH（OR¹⁷）（OR¹⁸）（ここで、R¹⁷およびR
   ¹⁸は、C_1-3アルキルであるか、または一緒になってエチ
   ルもしくはプロピル橋を形成する）、 （ｏ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｐ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｑ）−R¹¹; または、Ｘ、ＹおよびＺのうち二つは、５個、６個もし
   くは７個の環原子を有する飽和した環を形成するために
   加わることができ、これらの環原子は１個または２個の
   酸素原子を含み、かつ残りの環原子が炭素であり； Ｘ′、Ｙ′およびＺ′は、独立に下記から選ばれ： （ａ）水素、 （ｂ）C_1-7アルキル、 （ｃ）C_2-6アルケニル、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）−（CH₂）_ｍ−NR⁹R¹⁰（ここで、R⁹、R¹⁰およびｍ
   は、上記で定義した通りである）、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−CHO、 （ｈ）−CF₃、 （ｉ）−SR¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通りで
   ある）、 （ｊ）−SOR¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通りで
   ある）、 （ｋ）−SO₂R¹⁵（ここで、R¹⁵は、上記で定義した通り
   である）、 （ｌ）−CONR⁹R¹⁰（ここで、R⁹およびR¹⁰は、上記で定
   義した通りである）、 （ｍ）R¹⁶O（CH₂）_ｍ−（ここで、R¹⁶およびｍは上記で
   定義した通りである、）、 （ｎ）−CH（OR¹⁷）（OR¹⁸）（ここで、R¹⁷およびR
   ¹⁸は、上記で定義した通りである）、 （ｏ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｐ） （ここで、R¹⁶およびｍは上記で定義した通りであ
   る）、 （ｑ）−R¹¹; ｎは、１または２である； Ｐは、０、１または２である。） または薬学上許容し得るその塩の調製方法であって、 構造式II aで表される化合物： （ここで、 Ｅは、水素、メチルまたはR²であり； Ｗは、Ｏまたは（Ｈ、OH）であり； R³は、水素、ヒドロキシ、またはC_1-6アルコキシであ
   り； R⁴は、水素であるか、またはR³およびR⁴が一緒になって
   二重結合を形成し； R⁵は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり； ｎは、１または２である）を、 酸化剤および触媒量の銅（II）塩の存在下０℃から溶媒
   還流温度で有機溶媒中で一般式： （R¹）₃Bi（OAc）_２または （R²）₃Bi（OAc）_２ （ここで、R¹およびR²は上記で定義した通りである）で
   表されるトリヘテロアリールビスマスジアセテート試薬
   と； または触媒量の有機もしくは無機酸の存在下０℃から溶
   媒還流温度で有機溶媒中で一般式： （R¹O）CNH（CCl₃）または （R²O）CNH（CCl₃） （ここで、R¹およびR²は上記で定義した通りである）で
   表されるトリクロロアセトイミデート試薬と； またはアミン塩基の存在下０℃から溶媒還流温度で有機
   溶媒中で一般式： R¹−LGまたはR²−LG （ここで、LGは適当な脱離基であり、R¹およびR²は上記
   で定義した通りである）で表されるアルキル化剤と触媒
   させることを特徴とする、上記調製方法。