SK28694A3

SK28694A3 - Imidazolidyl macrolides, processes for their production and pharmaceutical preparations on their basis

Info

Publication number: SK28694A3
Application number: SK286-94A
Authority: SK
Inventors: Mark Goulet; Peter J Sinclair; Frederick Wong; Matthew J Wyvratt
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1991-09-09
Filing date: 1992-09-02
Publication date: 1994-08-10
Also published as: JP3098032B2; DE69223583D1; WO1993005059A1; BG98640A; ATE161266T1; HU9400687D0; PL172789B1; ES2111615T3; NO940804D0; EP0536896A1; US5247076A; HUT67267A; FI941084A; NZ244154A; EP0536896B1; DE69223583T2; DK0536896T3; GR3025993T3; CA2116674A1; NO940804L

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka imidazolidylmakrolidov, spôsobov ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze.

Tieto zlúčeniny sú užitočné pre liečbu cicavcov, ktoré trpia autoimunitnými chorobami (ako sú juvenilná alebo skorá diabetes mellitus, sclerosis multiplex, reumatoidná artritis, choroba pečene, uveitis posterior, alergická encephalomyelitis a glomerulonephritis), imunodepresiou alebo infekčnými chorobami a/alebo za účelom prevencie odmietania cudzích transplantovaných orgánov (napríklad kostnej drene, obličiek, pečene, srdca, kože, tenkého čreva, transplantátov ostrovčekov pankreatických buniek, vrátane xeno-transplantátov), na topickú liečbu zápalových a hyperproliferatívnych kožných chorôb a kutánnych prejavov imunologický sprostredkovaných chorôb (ako je psoriasis, atopická dermatitis, kontaktná dermatitis a ďalšie ekzémové dermatitídy, seborrhoeická dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullozný Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria, angioedemy, vaskulitídy, erythemy, kutánna eosinophilie, Lupus erythematosus alebo Alopecia areata), alopecia mužského typu, alopecia senilis, reverzibilných obštrukčných chorôb dýchacích ciest, najmä astma, zápalov slizníc a ciev, cytomegalovírusových infekcií, rezistencie voči niekolkým liečivám, idiopatické tromboytopenné purpury, Behcetova syndrómu, conjunctivitis, Crohnovy choroby, Moorenova vredu, uveitis, prudkých intraokulárnych zápalov a/alebo ischemického poškodenia pečene. Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu môžu mať antagonistické vlastnosti, a preto môžu naliezť použitie pri reverzii imunosupresívnej aktivity a/alebo znižovaniu toxicity iných imunosupresívnych činidiel.

Vynález sa najmä týka zlúčenín všeobecného vzorca I

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, W a n majú ďalej uvedený význam.

Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín a iných látok na liečbu a prevenciu určitých porúch alebo chorôb.

Doterajší stav techniky

V niektorých amerických, európskych a japonských patentoch a patentových prihláškach firmy Fujisawa [US 4 894 366/ patent vydaný 16. 1. 1990, EP 0 184 162 a PBJ publikácia 63-17884] a v niektorých publikáciách pracovníkov tejto firmy (J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 a J. Antibiotics 1987, 40, 1249) je opísaný 17-alyl-l,14dihydroxy-12- [ 2 ' - (4 ' ' hydroxy-3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19, 21,27-tetrametyl-

11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón (FR-900506) (FK-506) (L-679,934), 17-etyl1,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' ' -hydroxy-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl3

11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón (FR-900520) a podobné zlúčeniny, ktoré predstavujú východiskové látky na výrobu zlúčenín podlá tohto vynálezu. Nedávno bol opísaný syntetický preparatívny postup na výrobu jednej z hore uvedených východiskových látok (FR-900506) (J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157). V európskej patentovej prihláške firmy Sandoz (EP 0 356 399) sú opísané stereoizoméry látky FR-900506 a jej deriváty v 17-polohe.

V európskej prihláške a v medzinárodnej prihláške (WIPO) firmy Fisons (EP 0 323 042; prihláška PCT s publikačným číslom WO 89/05304) sú uverejnené rôzne deriváty látok FR-900506, FR-900520 a podobné zlúčeniny. V európskej prihláške firmy Sandoz (EP 0 437 680) sú uverejnené chlór-, bróm-, jód- a azidoderiváty látok FR-900506, FR-900520 a podobných zlúčenín. V európskej patentovej prihláške firmy Merck (EP 0 428 365) sú uverejnené rôzne aminoderiváty látky FR-900506, FR-900520 a podobných zlúčenín. V britskej patentovej prihláške firmy Fujisawa (GB 2 245 891A) sú uverejnené rôzne aryl(nižší alkyl)- a heteroarylderiváty látok FR-900506, FR-900520 a podobných zlúčenín.

V amerických patentoch firmy Fujisawa (US 4 929 611, patent udelený 29. mája 1990; US 4 956 352, patent udelený 11. septembra 1990 a US 5 110 811, patent udelený 5. mája 1992) je uverejnené použitie zlúčenín typu FK-506 pri liečbe rezistencie voči transplantácii. V európskej patentovej prihláške firmy Sandoz (EP 0 315 978) je opísané použitie FR-900506 a podobných zlúčenín na topickú liečbu zápalových a hyperproliferatívnych kožných chorôb a kutánnych prejavov imunologický sprostredkovaných chorôb.

V medzinárodnej patentovej prihláške (WIPO) firmy Fisons (PCT publikácia WO 91/04025) je uverejnené použitie rôznych derivátov FR-900506 pri liečbe imunodepresie. V medzinárodnej patentovej prihláške (WIPO) firmy Fisons (PCT publikácia WO 90/14826) je opísané použitie FR-900506 a podobných zlúčenín pri liečbe reverzibilnej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, najmä astma. V európskej patentovej prihláške firmy Fujisawa (EP 0 423 7145) je opísané použitie látky FK7-506 a ich derivátov, ako revitalizačných činidiel pre vlasy. V rôznych štúdiách bola konštatovaná účinností látky FK-506 pri liečbe početných chorôb, ako je reumatoidná artritis (C. Arita a ďalšie, Clinical exp. Immunol., 1990, 82, 456 až 461; N. Inamura a ďalšie, Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 46, 82 až 90) diabetes so skorým nástupom (N. Murase a ďalšie, Diabetes, 1990, 39, 1584 až 1586; N. Murase a ďalšie, Lancet, 1990, 336, 373 až 374), uveitis posterior (H. Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265 až 1271), ischemické poškodenie pečene (M. Sakr a ďalšie, Life Sci., 1990, 47, 687 až 691), alergická encephalomyelitis (K. Deguchi a ďalšie, Brain Nerve, 1990, 42, 391 až 397), glomerulonephritis (J.

McCauley a ďalšie, Lancet, 1990, 335, 674), systemický lupus erythematosus (K. Takabayashi a ďalšie, Clin. Immunol. Immunopathol., 1989, 51, 110 až 117), rezistencia voči viacerým liečivám (M. Naito a ďalšie, Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29, 195 až 200), zápal sliznice a ciev (PCT publikácia WO 91/17754), cytomegalovírusová infekcia (GB 2 247 620A) a idiopatická trombocytofenná purpura a Basedowa choroba (PCT publikácia WO 21/19495).

Bolo zistené, že u celého radu autoimunitných a chronických zápalových chorôb, vrátane systemického lupus erythematosis, chronickej reumatoidnej artritis, diabetes mellitus typu 1, diabetes mellitus prepukajúcej u dospelých typu 2, zápalovej choroby čriev, biliárnej cirrhosis, uveitis, sclerosis multiplex a iných chorôb, ako je Crohnova choroba, ulcerativní colitis, bullózny pemphigoid, sarcoidosis, psoriasis, ichthyosis a Gravesova ophthalmopatie sa vyskytujú imunoregulačné abnormality.

Hoci základná patogenéza každej z týchto chorôb môže byt celkom odlišná, ich spoločným znakom je výskyt rôznych autoprotilátok a autoreaktívnych lymfocytov. Taká autoreaktivita môže byt sčasti dôsledkom straty homeostatických regulačných mechanizmov, prostredníctvom ktorých normálny imunitný systém funguje.

Podobne, po transplantácii kostnej drene alebo po transplantácii orgánu, hostitelské lymfocyty rozpoznajú antigény cudzieho tkaniva a začnú produkovat protilátky, čo má za následok odmietnutie transplantátu.

Autoimunitný proces a proces odmietania cudzieho tkaniva vedie k jedinému výsledku, tj. k deštrukcii tkaniva, vyvolané zápalovými bunkami a mediátormi, ktoré sú týmito bunkami uvoľňované. Protizápalové činidlá, ako sú nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID) a kortikosteroidy pôsobia v podstate tak, že blokujú účinok alebo sekréciu týchto mediátorov, ale nijako nemodifikujú imunologický základ týchto chorôb. Na druhej strane, cytotoxické činidlá, ako je cyklofosfamid, pôsobia tak nešpecifickým spôsobom, že je vyradená ako normálna, tak aj autoimunitná odpoved. Dochádza k tomu, že pre pacientov, ktorí sú liečený takými nešpecifickými imunosupresívnymi činidlami, môže byt rovnako fatálna infekcia, ktorú sa nakazia, ako ich vlastná autoimunitná choroba.

Liečivo, ktoré sa najčastejšie používa na zabránenie odmietania transplantovaných orgánov, je cyklosporín A, ktorý bol schválený Americkým úradom pre kontrolu liečiv (FDA) v roku 1983. Toto liečivo pôsobí tak, že inhibuje schopnosť imunitného systému tela mobilizovať rozsiahly arzenál prírodných ochranných činidiel, ktoré spôsobujú odmietnutie cudzieho proteínu z transplantátu. Cyklosporín A je síce účinný pri odstraňovaní odmietania transplantátov, je však nefrotoxický a je známe, že spôsobuje niekoľko nežiadúcich vedľajších účinkov, akým je zlyhanie obličiek, abnormálna funkcia pečene a špatný pocit v gastrointestinálnom trakte.

Preto v tejto oblasti trvá snaha vyvinúť nové bezpečnejšie liečivá, ktorá by vykazovala menej vedľajších účinkov.

Ukázalo sa, že 23-členná tricyklomakrolidová imunosupresívna látka, tacrolimus, FR-900506, FK-506, vzorca

CHgO OCH₃ (17-alyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-metoxycyklohexyl )-l' -metylvinyl ] — 23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22·3.1.0⁴ · ⁹]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraón) a podobné zlúčeniny, ktoré izolovali Tanaka, Kuroda a spol., od firmy Fujisawa Pharmaceutical Co. v Japonsku, vid J. Am. Chem. Soc. , 1987, 109, 5031 a US patent č. 4 89,4 366, vydaný 16. janára 1990) vykazujú výnimočnú imunosupresívnu účinnosť.

V amerických patentoch firmy Fujisawa (US 4 929 611, patent udelený 29. mája 1990; US 4 956 352, patent udelený 11. septembra 1990 a US 5 110 811, patent udelený 5. mája 1992) je uverejnené použitie zlúčenín typu FK-506 pri liečbe rezistencie proti transplantácii. Najmä sa tvrdí, že zlúčenina FR-900506 je lOOx účinnejšia ako cyklosporín pri potlačovaní imunitných systémov in vitro (J. Antibiotics 1987, 40, 1256). Okrem toho sa uvádza, že tieto zlúčeniny vykazujú topickú účinnosi pri liečbe zápalových a hyperproliferatívnych kožných chorôb a kutánnych prejavov imunologický sprostredkovaných chorôb (EP 0 315 978).

Zlúčenina FK-506 a podobné zlúčeniny boli d’alej označené ako užitočné pri liečbe obštrukčnej choroby dýchacích ciest, najmä astma (publikácia PCT WO 90/14826), alopecia mužského typu, alopecia senilis (EP 0 423 714), reumatoidná artritis (C. Arita a ďalšie, Clinicial Exp. Immunol., 1990, 82, 456 až 461; N. Inamura, a ďalšie, Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 46, 82 až 90), skoro prepukajúca diabetes (N. Murase a ďalšie, Diabetes, 1990, 39, 1584 až 1586; N. Murase, a ďalšie, Lancet, 1990, 336, 373 až 374, uveitis posterior (H. Kawashima, Invest, Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265 až 1271), ischemické poškodenie obličiek (M. Sakr, a ďalšie, Life Sci., 1990, 47, 687 až 691) alergická encephalomyelitis (K. Deguchi, a ďalšie, Brain Nerve, 1990, 42, 391 až 397), glomerulonephritis (J. Mc Cauley, a ďalšie, Lancet, 1990, 335, 674), systemický lupus erythematosus (K. Takabayashi, a ďalšie, Clin, Immunol. Immunopathol., 1989, 51, 110 až 117) rezistencia voči viacerým liečivám (M. Naito, a ďalšie, Cancer Chemother, Pharmacol., 1992, 29, 195 až 200), zápaly slizníc a ciev (PCT publikácia WO 92/17754), cytomegalovírusové infekcie (GB 2 247 620A), a idiopatická trombocytofenná purpura a Basedowa choroba.

Podstata vynálezu

Predmetom všeobecného vzorca vynálezu sú imidazolidylmakrolidy

I

(I) alebo ich farmaceutický vhodné soli, kde q

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca 1, 2, alebo 4

(D kde G predstavuje skupinu vzorca N-R⁶, 0, S, alebo S0₂

SO

(3)

(4)

R² predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) zvyšky uvedené vo významu symbolu R¹;

(2) vodík;

(3) fenylskupinu;

(4) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

(5) 1-a 2-naftylskupinu;

(6) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

(7) bifenylskupinu;

(8) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

(9) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(10) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) * alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho (i) vodík alebo (ii) alkylskupinu s Γ až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (a') fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškami X, Y a Z, (b·) -OH, (c') alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (ď) -co₂h, (e') -C0₂-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (f') cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a (g') -OR¹¹, q i Π alebo R a R , spoločne s atomom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavuje (iii) prípadne substituovaný troj- až sedemčlenný heterocyklický zvyšok, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 prídavné heteroatómy, nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho 0, S(0) , NR¹⁹, kde

Q _x

R predstavuje vodík alebo alkylskupinu * s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylskupinou a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, ako je zvyšok morfolínu, tiomorfolínu, piperidínu alebo piperazínu, (h) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok

- Q Ί Π obsahuje 1 az 6 atomov uhlíka a R a R majú hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu,

(D	substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z,
(m)	1- a 2-naftylskupinu,
(n)	substituovanú 1- a 2-naftylskupinu,	ktorá
	ako substituenty obsahuje zvyšky X,	Y a Z,
(o)	bifenylskupinu,
(P)	substituovanú bifenylskupinu, ktorá	ako
	substituenty obsahuje zvyšky X, Y a	z,
(q)	-OR¹¹ a
(r)	-S(0) -alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 ť až 6 atómov uhlíka;

(11) alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;

(12) substituovanú alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok * > Q obsahuje 1 az 6 atomov uhlíka a R ma hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako

substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z,
(m)	1- a 2-naftylskupinu,
(n)	substituovanú 1- a 2-naftylskupinu,	ktorá
	ako substituenty obsahuje zvyšky x,	Y a Z,
(o)	bifenylskupinu,
(P)	substituovanú bifenylskupinu, ktorá	ako
	substituenty obsahuje zvyšky X, Y a	z,
(q)	-OR¹¹ a
(r)	-S(O)_-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1
	až 6 atómov uhlíka;

(13) alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;

(12) substituovanú alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v

- alkylovom zvyšku, (g) -Nr9r10, kde R⁹ a R^-θ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R⁹ má hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu,

(n)	substituovanú 1- a 2-naftylskupinu,	ktorá
	ako substituenty obsahuje zvyšky X,	Y a Z,
(o)	bifenylskupinu,
(P)	substituovanú bifenylskupinu, ktorá	ako
	substituenty obsahuje zvyšky X, Y a	Z a
(q)	-OR¹¹; a

(15) -R¹¹;

R³ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka, alebo

R³ a R⁴ dohromady predstavujú dvojnú väzbu;

R⁵ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R^ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovanáj (a) hydroxyskupinou, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho (i) atóm vodíka, (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a (iii) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom x, Y a Z, (e) -OR¹¹, (3) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z alebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (4) fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y alebo Z;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (3) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (4) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam a m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3, (5) -CF₃, (6) -C0NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (7) R¹⁴O(CH2)_in- kde R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu, skupinu R⁴·⁴· alebo naftylskupinu a m má hore uvedený význam, (8) O

H

R¹⁴OC(CH2)_m~ kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam;

(9) fenyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (10) naftyl-(CH2)_m~, kde m má hore uvedený význam a nafty³lový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (11) bifenyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a bifenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (12) heteroaryl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (13) morfolinylskupinu a (14) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z;

R¹¹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) -PO(OH)O~M⁺, kde M⁺ predstavuje kladne nabitý anorganický alebo organický protiión, (b) -so₃m⁺, (c) -CO(CH₂)qCO₂ ^-M⁺, kde q predstavuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam a alkylový zvyšok, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (i) atóm vodíka, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (iii) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ majú hore uvedený význam, zr zr (iv) -COOR , kde R° má hore uvedený význam, (v) fenylskupinu, (vi) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (vii) heteroarylskupinu, (viii) -SH a (ix) -S-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

A predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho (1) väzbu;

(2) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(3) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atomov uhlíka a R ma hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá .ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)_-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 ť

až 6 atómov uhlíka;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jeden alkylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0-, -S(O)_n-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹C0-,

-nr⁹conr¹⁰-;

(5) alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, obsahujúcu jednu až štyri dvojné väzby, v ktorej je aspoň jeden alkenylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0-, -S(O)_p-, -C0₂-, “0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹C0-, -nr⁹conr¹⁰-;

číslo (7) kde s predstavuje číslo 0 až 6, skupinu vzorca až 6 a t predstavuje

kde r predstavuje číslo 1 až 3 a s a t majú hore uvedený význam;

Q predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹alebo atóm fluóru;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor skupín (H, OH);

X, Y a Z nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viace rými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (i) arylskupinu, (ii) substituovanú arylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanú heteroarylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (v) prípadne substituovanú aryloxyskupinu, ktorá ako substituenty arylového zvyšku obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -OCO₂R⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (c) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jeden alkylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0-, -S(O)p-, ~C0₂~, -0₂C-, -C0NR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-, -C0-, -CH(OH)-, alkenylskupinou alebo alkinylskupinou a alkylskupina je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (i) arylskupinu, (ii) substituovanú arylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanú heteroarylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (v) prípadne substituovanú aryloxyskupinu, ktorá ako substituenty arylového zvyšku obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -OCO₂R⁹, (X) -NR⁹R¹⁰, (Xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (d) halogén, (e) -NR⁹R¹⁰, (f)-CN, (g)-CHO, (h)-CF (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu, (j) -SOR¹⁵, (k) -so₂r¹⁵, (l) -CONR⁹R¹⁰, (m) R¹⁶O(CH₂) -, kde R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu, skupinu R^x alebo naftylskupmu a m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3, (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸) , kde R¹⁷ a R¹⁸ predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo obidva dohromady predstavujú etylový alebo propylový mostík, (o)O

II

R¹⁶CO(CH₂)_m~, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (P)O

II

R¹⁶OC(CH₂)_m ^_, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (q)-R alebo ktorékolvek dva zo symbolov X, Y a Z sú spojené, za vzniku nasýteného kruhu obsahujúceho 5, 6 alebo 7 kruhových atómov, tento kruh obsahuje 1 alebo 2 atómy kyslíka, pričom zvyšné kruhové atómy sú atómami uhlíka, ako je dioxolanylový alebo dioxanylový zvyšok;

X', Y' a Z' nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (c) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (d) atóm halogénu, (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹, R¹⁰ a m majú hore uvedený význam (f) -CN, * (g) -CHO, (h) -CF₃, (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (j) -SOR¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (k) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (l) -C0NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (m) R¹⁶O(CH₂) -, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸) , kde R¹⁷ a R¹⁸ majú hore uvedený význam, (Ο)Ο

U

R¹⁶CO(CH₂)_m~, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (p)0 n

R¹⁶OC(CH₂)_m~, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam a (q)-R n predstavuje číslo 1 alebo 2.

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu obsahujú asymetrické centrá a vyskytujú sa preto vo forme rôznych optických izomérov. Do rozsahu vynálezu padajú všetky optické izoméry, vrátane ich zmesí.

Okrem toho tie zlúčeniny, ktoré obsahujú dvojné väzby uhlík-uhlík, sa môžu vyskytovať v Z- a E-forme, pričom všetky také izomérne formy týchto zlúčenín rovnako padajú do rozsahu tohto vynálezu.

Pokial sa niektorá premenná (napríklad alkyl, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, X, Y, Z atd.) vyskytuje vo všeobecnom vzorci I viacej ako jednou, je pri každom výskytu jej definícia nezávislá na definícii rovnakej premennej pri inom výskyte.

Pod označením alkylová skupina alebo alkylový zvyšok sa rozumejú alkylové skupiny s uvedeným počtom atómov uhlíka v priamom, rozvetvenom alebo cyklickom reťazci. Ako príklady alkylových skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl a terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl apod. Pod označením alkoxyskupina apod. sa rozumie alkylová skupina s označeným počtom atómov uhlíka, ktorá je pripojená prostredníctvom kyslíkového mostíka, ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butóxy a pentoxy.

Pod označením alkanoylskupina apod. sa rozumejú alkylkarbonylové skupiny so špecifikovaným počtom atómov uhlíka. Ako príklady týchto skupín je možné uviest formyl, acetyl, propanoyl a butyryl. Pod označením alkanoyloxyskupina apod. sa rozumejú alkylkarbonylové skupiny so špecifikovaným počtom atómov uhlíka, ktoré sú pripojené prostredníctvom kyslíkového mostíka. Ako príklady takých skupín je možné uviest formyloxy, acetoxy, propionyloxy a butyryloxy. Pod označením alkenylskupina apod. sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky so špecifikovaným počtom atómov uhlíka a priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce prinajmenšom jednu nenasýtenosť, ktorá sa môže vyskytovať v ktoromkoľvek mieste reťazca, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimetylpentenyl apod. Alkenylskupiny zahŕňajú i prípadné E- a Z-formy. Pod označením arylalkylskupiny alebo aralkylskupiny apod. sa rozumejú arylové skupiny, definované hore, ktoré sú pripojené prostredníctvom priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad benzyl, fenetyl, 3,3--difenylpropyl apod. Pod označením halogén sa rozumí fluór, chlór, bróm a jód.

Heteroarylové skupiny zahŕňajú zvyšky akridínu, karbazolu, cinolínu, dibenzofuránu, dibenzotiofénu, chinoxalínu, pyrazolu, indolu, imidazolu, benzotriazolu, furánu, benzofuránu, chinolínu, izochinolínu, pyrazínu, pyridazínu, pyridínu, pyrimidínu a pyrolu, ktoré sú prípadne substituované.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I môže byť heteroarylová skupina prípadne substituovaná zvyškami X, Y a Z na ktoromkoľvek atómu uhlíka alebo dusíka (pokiaľ je atóm dusíka prítomný), ktorý je k dispozícii. Zlúčeniny nesúce niektoré zo zvyškov X, Y a Z priamo pripojené k dusíkovému atómu heteroarylového kruhu však môžu byť pomerne nestále, a preto sa im nedáva prednosť.

Arylové alebo aromatické skupiny zahŕňajú fenylové a naftylové skupiny, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zvyškov X, Y a Z.

Ako je zrejmé odborníkom v tejto oblasti, farmaceutický vhodné soli zahŕňajú soli s anorganickými kyselinami, ako sú hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, difosfáty, hydrobromidy a nitráty a soli s organickými kyselinami, ako sú maláty, maleáty, fumaráty, tartráty, sukcináty, citráty, acetáty, laktáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty alebo palmoáty, salicyláty a stearáty. Na hore uvedené soli sa rozsah vynálezu neobmedzuje. Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných katiónov je možné uviesť sodík, draslík, vápnik, hliník, lítium a amónium (najmä substituovaný amóniový katión odvodený od amínov všeobecného vzorca HNR⁹R¹⁰).

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa venuje prednosť tým zlúčeninám, v ktorých

R¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca 1, 2, 3 alebo 4

(D kde G predstavuje skupinu vzorca N-R⁶, O alebo S

>8 (2)

(4)

R² predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) vodík;

(2) fenylskupinu;

(3) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(5) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (d) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (g) -CHO, (6) (7) (8) (9) (h) fenylskupinu, (i) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; substituovanú alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (d) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ má hore uvedený význam, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; substituovanú alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíky, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (d) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ má hore uvedený význam, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z; a (10) -R¹¹;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R⁴ predstavuje atóm vodíka;

R⁵ predstavuje etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka,

alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je
prípadne substituovaná
(a)	hydroxyskupinou,
(b)	alkoxyskupinou s 1 až 6	atómami uhlíka,
(c)	fenylskupinou, ktorá je	prípadne
	substituovaná zvyškom X	, Y a Z,
(d)	-OR¹¹,

(3) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z alebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (4) fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y alebo Z;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (3) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (4) -CF₃, (5) R¹⁴O(CH2)_m- kde R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetyl-

1 skupinu, fenylskupinu, skupinu R alebo naftylskupinu a m má predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3, (6) O

II

R¹⁴OC(CH2)_m~ kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam;

(7) fenyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (8) heteroaryl-(CH₂)_m~, kde m má hore uvedený význam a heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (9) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z;

R¹¹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) -PO(OH)O^-M⁺, kde M⁺ predstavuje kladne nabitý anorganický alebo organický protiión, (b) -SO₃“M⁺, (c) -CO(CH₂)qCO₂”M⁺, kde q predstavuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR²⁰R²¹, kde R²⁰ ma hore uvedený význam a R predstavuje zvyšok zvolený zo súboru významov uvedených pre R ;

A predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho (1) väzbu;

(2) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(3)

kde s predstavuje číslo 0 až 2 a t predstavuje číslo 0 až 2;

Q predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo atóm fluóru;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor skupín (H, OH);

X, Y a Z nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (c) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (d) halogén, (e) -(CH₂)_m-NR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m majú hore uvedený význam (f) -(CH₂ )_m-CONR²®R²·’·, kde R²®, R²^ a m majú hore uvedený význam, (g) -(CH2.)_m-NR^2O-COR¹⁴, kde R¹⁴, R²⁰ a m majú hore uvedený význam, (h) -O-(CH₂)_m~CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m majú hore uvedený význam, (i)-CN, (j)-CHO, (k)-cf (l) R¹⁴O(CH₂ )_m-, kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam, (m) -R¹¹; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.

Ešte väčšia prednost sa venuje tým zlúčeninám všeobecného vzorca I, v ktorých

R¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R² predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R⁴ predstavuje atóm vodíka;

R⁵ predstavuje etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, benzylskupinu,

11

3—fluórbenzylskupinu, skupinu R alebo -alkyl-OR·*··¹· s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R⁷ a R⁸ predstavuje vždy zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, metyl, CH₃OCH₂-, HOCH₂~, fenyl, 3,5-difluórfenyl, 3-fluórfenyl, 3,4-difluórfenyl,

3.5- dichlórfenyl, 3-metoxyfenyl, 3-trifluórmetylfenyl,

3- hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl,

4- terc.butylfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, 3,5-trifluórmetylfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl,

3-trifluórmetoxyfenyl, 3,5-di(trifluórmetoxy)fenyl,

2-metoxyfenyl, 3-izopropyloxyfenyl, 3-etoxyfenyl,

3.5- dietoxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 3-hydroxyetyloxyfenyl, 3-propyloxyfenyl, 3-izobutyloxyfenyl,

3-metylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 3-etylfenyl,

3,5-dietylfenyl a fenyletyl;

A predstavuje -CH₂-, fenyl alebo benzyl;

Q predstavuje atóm vodíka alebo fluóru;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor skupín (H, OH); a n predstavuje číslo 1 alebo 2;

a ich farmaceutický vhodným soliam.

Ako prednostné zlúčeniny podlá tohto vynálezu je možné uviesť.

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(2'''-imidazolylmetyloxy )-3 ' ' -metoxycyklohexyl )-l' -metylvinyl ]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(3''''-(2'''-imidazolyl)propyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[ 22.. 3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy) — 3 ' ’ -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-metyl-2'''imidazolylmetyloxy )-3 ' ' -metoxycyklohexyl)-1' -metylvinyl ]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-metyl-5'''fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-metoxymetyl-5'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''“metoxycyklohexyl)-! '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy ) -3 ''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.0^{4 7 9}]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-(4'''-fenyl2' ’ ’-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl ]-23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l, 14-dj.hydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(ľ ’ ' -metyl-4 ' ' 'fenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-ľmetylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(ľ ' '-benzyl-2' ' 'imidazolylmetyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’—(4’’—(4’*'—(3’’'’,5''’’-bistrifluórmetoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13, 19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(ľ ''-m-fluórbenzyl2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(m-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴/⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(para-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3 ' ' -metoxycyklohexyl)-l' -metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2 ' - ( 4 ' ' - (ortho-2 ' ' ' -imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13, 19., 21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(meta-ľ ' ’-metyl2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-difluórfenyl-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28 dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [2’ -(4-(4',5' , 6''', 7' tetrahydro-2'''-benzimidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4' '-(3' ' '-(2''''-imidazolyl)fenyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'—(4’'-(4'''-p-terc.butylfenyl( 2'''-imidazolylmetyloxy)— 3 *’-metoxycyklohexyl) -ľ metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-m-hydroxyfenyl(2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-m-trifluórmetylf enyl- ( 2 ' ' ' -imidazolylmetyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl ) — 1 ’ — metylvinyl] — 2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4^,''-(3^,,'^,,5'^,'^,dichlórfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetra metyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4’’-(4’’^,-(3^,'’',4^,,·’difluórfenyl)-2’''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2 ' - (4 ' '-(4' ' ' -meta-metoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [2'-(4' '-(4' ' ' -meta-metoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón, hydrochlorid;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' -(4 ' '-(4' ' '-meta-tiometylfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3' ' '',4' ' ' ' metyléndioxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ] oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2 ’ — (4 ' '-(4' ' ' -meta-fluórfenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-ľ-metyl35 vinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2·—(4’·—(4·''—(3»··’_Λ5····-bis(trifluórmetyl)fenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-para-metoxyfenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-

4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4'’-(4’^,,-(3’’^,’,5’’’’-dimetoxyfenyl)-2'' ¹-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-trifluórmetoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^4,9]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-orthometoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^4,9]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-izopropoxyfenyl)-2’ ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl

11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-etoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-

2.3.10.16- tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'·'-(3'''',4'''', 5' '''-trimetoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-! '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',5''''ditiometoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-metá(hydroxyetyloxy)fenyl-2’''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl ) -1 '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11 ,J>8-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-propoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10.16- tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-izobutyloxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-!' metylvinyl] — 2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 ’ — (4 *'-(4'''-meta-metylfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-ľmetylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3''''-(2'''imidazolyl) propyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl J -23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,

10.16- tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ''-(4'''-hydroxymetyl5' ' '-fenyl-2'''-imidazolylmetoxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4'’-(meta-(4'''—(3’’’’— hydroxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolyl)benzyloxy-3' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2.3.10.16- tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' -(meta-( 4 ' ' ' -fenyl2' ' '-imidazolyl)benzyloxy-3''-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2 ' — (4 ' '-(4' ' ' -meta-dimetylfenyl-2' ' '-imidazolylmetoxy-3 ' '-metoxycyklohexyl)-ľ-metyl vinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-etylfenyl-2'''-imidazolylmetoxy-3''-metoxycyklohexyl)-l'-mety1 vinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenetylfenyl 2'''-imidazolylmetoxy-3''-metoxycyklohexyl)-1’-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Nasleduje opis výroby zlúčenín padajúcich do rozsahu tohto vynálezu.

Východiskové látky na výrobu zlúčenín podlá tohto vynálezu je možné znázorniť všeobecným vzorcom II

CH₃O och₃ kde

E predstavuje vodík alebo metylskupinu;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor zvyškov (H,

OH) ;

R³ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo

R³ a R⁴ dohromady predstavujú dvojnú väzbu;

R⁵ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu a n predstavuje číslo 1 alebo 2.

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca II je dobre známa z literatúry, kde sú tiež tieto zlúčeniny charakterizované (viď US 4 894 366, patent vydaný 16. januára 1990; US 4 929 611, patent vydaný 29. mája 1990; US 3 244 592, patent vydán 15. apríla 1966; EP 0 323 042; EP 0 356 399; publikácia PBJ 63-17884; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031;

J. Antibiotics, 1987, 40, 1249; J. Antibiotics, 1988, 41 (11), 1592; a J. Antibiotics, 1992, 45 (1), 118). V literatúre je možné nájsť: ako biologické fermentačné postupy, tak aj syntetické postupy. Syntetická cesta k zlúčeninám všeobecného vzorca II môže zahrňovať. modifikácie sekvencie opísanej v J.

Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157.

Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca II sa v súčasnom čase venuje prednost biologickej fermentácii, po ktorej nasleduje syntetická modifikácia. V izolovatelných množstvách je možné žiadúce zlúčeniny získat kultiváciou mikroorganizmov, ktoré náležia do rodu Streptomyces, ako je Streptomyces tsukubaensis, č. 9993 a Streptomyces hygroscopicus, var. ascomycetis, č. 14891 vo vodnom živnom prostredí. Živné prostredí obsahuje zdroj asimilovateíného uhlíka a dusíka, prednostne v aerobných podmienkach. Pri fermentácii vzniknú štyri zlúčeniny všeobecného vzorca II:

(A) E predstavuje metylskupinu, W predstavuje atóm kyslíka, R⁸ predstavuje hydroxyskupinu, R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁵ predstavuje alylskupinu a n predstavuje číslo 2;

(B) E predstavuje metylskupinu, W predstavuje atóm

O A , kyslíka, R^J predstavuje hydroxyskupinu, R predstavuje atóm vodíka, R⁵ predstavuje etylskupinu a n predstavuje číslo 2;

(C) E predstavuje metylskupinu, W predstavuje atóm kyslíka, R^J predstavuje hydroxyskupinu, R predstavuje atóm vodíka, R⁵ predstavuje metylskupinu a n predstavuje číslo 2;

(D) E predstavuje metylskupinu, W predstavuje atóm kyslíka, R predstavuje hydroxyskupinu, R predstavuje atóm vodíka, R⁵ predstavuje alylskupinu a n predstavuje číslo 1.

Lyofilizovaná vzorka izolovaného kmene Streptomyces tsukubaensis, č. 9993 bola uložená v ústave Fermentation Research Inštitúte, Agency of Industrial Science and Technology (č. 1 až 3, Higashi 1-chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, prefektúra Ibaraki, Japonsko) pod depozitným číslom FERM P-7886 (dátum uloženia: 5. októbra 1984) a potom na základe Budapeštianskej dohody obdržala v rovnakej zbierke 19. októbra 1985 nové depozitné číslo FERM BP-927.

Zlúčeniny A, B, C a D všeobecného vzorca II, organizmy na ich výrobu, podmienky fermentácie, separačnej techniky a chemická modifikácia získaných produktov sú podrobne opísané v US 4 894 366 (patent vydaný 16. januára 1990) a US 4 929 611 (patent vydaný 29. mája 1990).

Pri použití týchto štyroch zlúčenín, získaných fermentáciou, je možné ľahko vyrobiť zvyšné zlúčeniny všeobecného vzorca II. Alylová skupina v zvyšku R$ sa môže ľahko redukovať na propylskupinu známymi spôsobmi, ktoré sú O napríklad opísané v US 4 894 366. Hydroxyskupma v R moze byť chránená dobre známymi spôsobmi, napríklad spôsobom opísaným v EP 0 323 042. Podobne je možné tiež chrániť hydroxyskupinu v polohe C-4''. Okrem toho, hydroxyskupinu v R³ je možné redukovať na vodík alebo eliminovať, za vzniku dvoj nej väzby (spolu s R⁴) (viď spôsoby opísané v US 4 894 366, EP 0 323 042 a EP 0 413 532). Karbonylová skupina v zvyšku W sa môže redukovať na alkoholickú skupinu spôsobmi opísanými v EP 0 323 042 alebo EP 0 445 975.

Metylskupina v zvyšku E získanej zlúčeniny sa môže nahradiť vodíkom alebo sa táto zlúčenina môže demetylovať a potom, keď je to žiadúce, vhodným spôsobom chrániť. Demetylácia zlúčenín, v ktorých E predstavuje metylskupinu, sa môže uskutočňovať vo fermentačnej reakčnej zmesi pri použití zlúčenín všeobecného vzorca II, ako východiskových látok. Tak napríklad zlúčenina A, padajúca do rozsahu všeobecného vzorca II, sa môže demetylovať na zlúčeninu E, definovanú hore, pri použití mikroorganizmu Actinomycetales ATCC č. 53711 (viď US 4 981 792) alebo priamo vyrobiť pri použití mikroorganizmu Streptomyces tsukubaensis, č. 9993 (opísaného v EP 0 353 678). Podobne, zlúčenina B, padajúca do rozsahu všeobecného vzorca II, sa môže demetylovať na zlúčeninu E, definovanú hore, pri použití mikroorganizmu Actinoplanacete sp. ATCC č. 53771 (opísaného V EP 0 349 061).

Zlúčeninu všeobecného vzorca II, v ktorej E predstavuje atóm vodíka, W predstavuje atóm kyslíka, R³ predstavuje hydroxyskupinu, R⁴ predstavuje etylskupinu a n znamená číslo 2, sa môžu vyrábať priamo fermentáciou pri použití mutantného mikroorganizmu Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 53855 (čo je blokovaný mutant Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 14891) (viď EP 0 388 152). Podobne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca II, v ktorej E predstavuje atóm vodíka, W predstavuje atóm kyslíka, R³ predstavuje hydroxyskupinu, R⁴ predstavuje atóm vodíka, R⁵ predstavuje metylskupinu a n znamená číslo 2, vyrábať priamo fermentáciou pri použití mutantného mikroorganizmu Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 53855 (čo je blokovaný mutant Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 14891) (viď EP 0 388 152). Hydroxyskupina v polohe C-3'' môže byť chránená metódami, ktoré sa podobajú na metódy známe z ochrany hydroxyskupín v R³ a/alebo v polohe C-4'', viď napríklad US 4 894 366.

Vhodné chrániace skupiny pre hydroxylovú skupinu zahŕňajú také dobre známe skupiny, ako sú l-(nižší alkyltio)(nižší)alkylskupiny, kde nižší alkyl označuje alkylový zvyšok s priamym, cyklickým alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je nižší alkyltiometyl (napríklad metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, izopropyltiometyl, butyltiometyl, izobutyltiometyl, hexyltiometyl, atd.) apod, pričom prednostnou skupinou tohto typu je alkyltiometyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a najvýhodnejšou skupinou môže byť metyltiometyl; trisubstituované silylskupiny, ako je tri(nižší)alkylsilyl (napríklad trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, triizopropylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, triterc.butylsilyl, atd.), nižšie alkyldiarylsilylové skupiny (napríklad metyldifenylsilyl, etyldifenylsilyl, propyldifenylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, atd.) apod., pričom prednostnou skupinou tohto typu môže byt trialkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkyldifenylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a najvýhodnejšími skupinami tohto typu môžu byt terc.butyldimetylsilyl, triizopropylsilyl a terc.butyldifenylsilyl; acylové skupiny, ako sú alifatické acyly, aromatické acyly a alifatické acyly, substituované aromatickými skupinami, ktoré sú odvodené od karboxylových kyselín apod.

Zlúčeniny A, B, C a D všeobecného vzorca II, mikroorganizmy na ich výrobu, fermentačné podmienky, separačné techniky a chemické modifikácie získaných produktov sú podrobnejšie opísané v US 4 894 366 (patent vydaný 16. januára 1990), US 4 929 611 (patent vydaný 29 mája 1990) a US 5 110 811 (patent vydaný 5. mája 1992).

Nové spôsoby výroby nových zlúčenín podlá tohto vynálezu sú ilustrované číalej , pričom symboly R¹, R², R³, R⁴, r5, a, Q, W, n, paq majú hore uvedený význam, pokial nie je uvedené inakšie. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že iné zlúčeniny všeobecného vzorca I ako tie, ktoré sú uvedené v nasledujúcich reakčných schémach, je možné získat tak, že- sa pri syntéze nahradí použité reakčné zložky a činidlá inými vhodnými reakčnými zložkami a činidlami.

Reakčná schéma A

TBDNEtriflat

2, 6-lutidín

CH₂C1₂

0% TsOH

M=OH

CH₂C1₂

R³=OTBDhE

Reakčná schéma 3

CH₃O OCH₃ CHgO OCH₃

Reakčná schéma C

alkyl alebo aryl s ulf ono va kyselina benzen

60°C

Reakčná schéma

Bu₃SnH (Ph₃P)₄Pd

HOAc

Toluén

Reakčná schéma E

TBDM30

NH

CF₃SO₃H (kat. ) cyfclohexán ./

CH₂C1₂

TBDMSO

Reakčná schéma E - pokračovanie

) 1 0% Ts OH

NteOH

CH₂C1₂

2) Dess-hteirtinova oxidácia

CH₂C.l₂ or

TPAP C kat. ) NMD

A síió ch₂ci₂

Reakčná schéma F

(R³=OTBDNE)

TBDMSOCHj

Cyklohexán : CH₂C1₂ (2: 1 j

CF₃SO₃H (kat. )

Reakčná schéma G

Reakčná schéma

10% TsOH

MsOH

CH₂C1₂

Reakčná schéma I

CH₃O och₃

Cu(OAc)₂ch₂ci₂

ch₃o och₃

Reakčná schéma J

cyklohexán /

CH₂C1₂

CF₃SO₃H C kat. )

Reakčná schéma K

OsO₄ ( kat. )

NMD

THF or °^S°4 pyridín

Et₂O

Reakčná schéma L

1) R⁷

Nl^OH

Mg O H

2) HF/pyridín

THF

Reakčná schéma M

r⁶-lg

Ag₂O

CH₃CN

Seafc’ná schéma

Q

Reakčná schéma O

Reakčná schéma P

Ag₂0

Reakčná scaéma

CR³ = OTBDhE)

Reakčná schéma R

diizopropyletylamín

THF

Reakčná schéma S

TBSOTf

2, 6-lutidín

CH₂C1₂ *

Reakčná schéma S - pokračovanie

SeO₂Pyridín 95% EtOH

70°C

Reakčná schéma S - pokračovanie

DAST

CH₂C1₂

78°C

Reakčná schéma 3 - pokračovanie

HF-pyridín

THF

- 67 Ochrana C-3'', C-4'' a/alebo C-14 hydroxyskupiny sa môže uskutočňovať: spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky pre zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako napríklad reakciou s 2,6-lutidínom a triizopropylsilyltrifluórmetánsulfonátom v roztoku v metylénchloride, reakciou s 2,6-lutidínom a terc.butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom v roztoku v metylénchloride, reakciou s pyridínom a acetánhydridom v roztoku v metylénchloride, reakciou s pyridínom a benzoylchloridom v roztoku v metylénchloride, reakciou s pyridínom a p-nitrobenzoylchloridom v roztoku v metylénchloride, reakciou s imidazolom a terc.butyldifenylsilylchloridom v roztoku v metylénchloride apod. Tak napríklad, ako je zrejmé z reakčnej schémy A, C-4'', 14 dihydroxy C-3 ' '-metoxy- makrolid je možné chránili v polohe C-14 vytvorením terc.- butyldimetylsilyléteru reakciou s terc.butyldimetylsilyl- trifluórmetánsulfonátom v metylénchloridu, za vzniku C-4'',14-di-O-TBDMS makrolidu. Pôsobením toluénsulfónovej kyseliny v zmesi metanolu a metylénchloridu sa dosiahne selektívneho odštiepenia silyléterovej skupiny v polohe C-4'', za vzniku C-14-O-TBDMS makrolidu.

Ako je znázornené v reakčnej schéme B, na roztok ' ' , 4''-dihydroxymakrolidu v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, pentán, hexán, cyklohexán, heptán apod. alebo ich zmes, sa pôsobí alkyl-, alkenyl- alebo alkinyltrichlóracetimidátovým reakčným činidlom (ktoré sa pripraví reakciou príslušného alkoxidu sodného s trichlóracetonitrilom, spôsobom opísaným v Wessel H. P., Iversen T., Bundle D. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1985, 2247) v prítomnosti mierne kyslého katalyzátoru, ako je trifluórmetánsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-nitrobenzénsulfónová kyselina, p-brómbenzénsulfónová kyselina, p-chlórbenzénsulfónová kyselina alebo p-metoxybenzénsulfónová kyselina alebo ich zmesi, pri teplote od 20 do 50 °C, najmä pri teplote miestnosti, počas 1 hodiny až 7 dní, prednostne počas 1 dňa, za vzniku zmesi 3¹'-hydroxy-4''-O-alkyl-, -alkenylalebo -alkinylmakrolidu, 3*'-O-alkyl-, -alkenyl- alebo -alkinyl- 4''-hydroxymakrolidu a 3'', 4''-di-O-alkyl-, -alkenyl- alebo -alkinylmakrolidu.

Ako je zrejmé z reakčnej schémy C, 14-hydroxye i c η o skupinu makrolidu (kde R³, R^xz, R , W a n majú hore uvedený význam) je možné eliminovať pôsobením p-toluénsulfónovej kyseliny, benzénsulfónovej kyseliny, metánsulfónovej kyseliny, p-nitrobenzénsulfónovej kyseliny, p-brómbenzénsulfónovej kyseliny, p-chlórbenzénsulfónovej kyseliny alebo p-metoxybenzénsulfónovej kyseliny alebo ich zmesí v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén apod., pri teplote od 40 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne pri 60 °C, počas 0,5 až 6 hodín alebo v čase dostačujúcom pre elimináciu 14-hydroxyskupiny. Neutralizáciou vodným roztokom slabej bázy, ako je vodný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, sa získa 14,15-dehydromakrolid. 14-hydroxyskupinu je tiež možné eliminovať tak, že sa vykoná aktivácia a potom eliminácia v bázických podmienkach, spôsobom opísaným v US 4 894 366. (Výsledný olefín sa potom môže redukovať hydrogenačnými postupmi, ktoré sú v podstate opísané v reakčnej schéme 0. )

Zmenami sekvencie syntetických stupňov je možné dosiahnuť všetky možné variácie substitúcie. Tak napríklad je možné C-14 hydroxyskupinu eliminovať a výslednou dvojnú väzbu redukovať pred zavedením alkenylových alebo alkinylových substituentov do polohy C-3 ' ' a/alebo C-4'’.

Postupy opísané v reakčnej schéme C je prípadne možné uskutočňovať, pred postupmi opísanými v reakčnej schéme B. Alternatívne je možné uskutočniť tiež postupy opísané v reakčnej schéme D. Pri postupu podlá reakčnej schémy D sa makrolid (kde R a R majú hore uvedený význam a R , spoločne s R⁴ predstavuje dvojnú väzbu) redukuje tri-nbutylcínhydridom v prítomnosti katalyzátoru na báze tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a kyseliny octovej v organickom rozpúšťadle, ako je toluén alebo tetrahydrofurán pri teplote miestnosti alebo teplote jej blízkej počas asi 2 až asi 10 hodín, za vzniku redukovaného makrolidu.

Ako je zrejmé z reakčnej schémy E, roztok 3'',

4''-dihydroxymakrolidu (alebo 3''- alebo 4''-monosubstituovaného hydroxymakrolidu) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, pentán, hexán, cyklohexán, heptán apod. alebo ich zmes, sa nechá reagovať s hydroxysubstituovaným alkenyl- alebo alkinyltrichlóracetimidátom, ktorého hydroxyskupina je chránená (kde A má hore uvedený význam a obsahuje alylovú alebo benzylovú skupinu v susednej polohe, vzhladom k atómu kyslíka) (ktorý sa pripraví reakciou príslušného alkoxidu sodného s trichlóracetonitrilom, spôsobom opísaným v Wessel H. P., Iversen T., Bundle D. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1985, 2247) v prítomnosti mierne kyslého katalyzátoru, ako je trifluórmetánsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-nitrobenzénsulfónová kyselina, p-brómbenzénsulfónová kyselina, p-chlórbenzénsulfónová kyselina alebo p-metoxybenzénsulfónová kyselina alebo ich zmesi, pri teplote od 20 do 50 °C, najmä pri teplote 40 °C, počas hodiny až 7 dní, prednostne počas 6 hodín, za vzniku zmesi hydroxysubstituovaného 3''-O-alkenyl- alebo -alkinyl-4''hydroxymakrolidu, 3''-hydroxy-4'’-O-alkenylalebo -alkinylmakrolidu a 3'', 4' '-di-O-alkenyl- alebo

-alkinylmakrolidu. (Alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo skupiny je možné redukoval na zodpovedajúce alkylové skupiny spôsobmi, ktoré sú v podstate opísané v reakčnej schéme 0.)

Ako je d’alej zrejmé z reakčnej schémy E, silylová chrániaca skupina sa odstraňuje napríklad reakciou s toluénsulfónovou kyselinou v zmesi metanolu a metylénchloridu a výsledná primárna hydroxyskupina sa premení na aldehydickú skupinu Dess-Martinovou oxidáciou alebo prednostne pôsobením tetra-n-propylamóniumperutenátu (TPAP) a 4-metylmorfolínN-oxidu (MMO).

Podobne, ako je zrejmé z reakčnej schémy F, sa pôsobí na 3'',4''-dihydroxymakrolid (alebo 3''- alebo 4' monosubstituovaný hydroxymakrolid) chráneným benzyloxysubstituovaným alkenyl- alebo alkinyltrichlóracetimidátom (kde A má hore uvedený význam a obsahuje alylovú skupinu v susednej polohe, vzhľadom ku kyslíku) v podmienkach, ktoré sú v podstate opísané v reakčnej schéme E, za vzniku makrolidu s visiacou (pendantnou) chránenou benzyloxyskupinou.

Pri postupu podlá reakčnej schémy G sa na roztok ' ' ,4''-dihydroxymakrolidu (alebo 3''- alebo 4''-monosubstituovaného hydroxymakrolidu) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, benzén, toluén, chloroform apod. alebo ich zmes, pôsobí triarylbizmutdiacetátovým reakčným činidlom (kde arylovým zvyškom je zvyšok benzaldehydu, benzyloxyskupina, zvyšok benzimidazolu, benzotiazolu alebo benzoxazolu) (ktorý sa pripraví bezprostredne pred použitím prídavkom kyseliny octovej k suspenzii triarylbizmutkarbonátu v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform a pod.

alebo ich zmes) v prítomnosti katalytického množstva octanu meďnatého, pri teplote od 20 do 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas 1 hodiny až 7 dní, prednostne počas 1 dňa, za vzniku 3''- a/alebo 4''-O-arylmakrolidu. Alternatívne sa môže činidlo na báze triarylbizmutu(V) pripraviť reakciou triarylbizmutínu s vhodným oxidačným činidlom, ako je kyselina peroxooctová, jódbenzéndiacetát, bis(trifluóracetoxy)jódbenzén apod. v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, apod. Triarylbizmut(V) sa môže používať bez čistenia alebo po prečistení chromatografiou na silikagélu. Triarylbizmutiny sa môžu pripravovať reakciou vhodného arylsubstituovaného Grygnardova činidla s chloridom bizmutitým v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter, 1,4-dioxán alebo ich zmes, pri teplote miestnosti alebo teplote jej blízkej počas 1 až 48 hodín. Všeobecné postupy na výrobu a použitie triarylbizmutitých reakčných činidiel je možné nájsť v publikácii Varton D. H. E. a ďalšie, J. Chem. Soc. Chem. Sommun. 1986, str. 65 a v prameňoch, ktoré sú v tejto publikácii citované.

Pri postupu podlá reakčnej schémy H sa acetalová chrániaca skupina odštiepi z makrolidu (kde A má hore uvedený význam) pôsobením toluénsulfónovej kyseliny v metanole, za vzniku zodpovedajúceho benzaldehydu.

Podobne sa, ako je to znázornené v reakčnej schéme I, na roztok 3 ' ' , 4 ' '-dihydroxymakrolidu (alebo Stáleho 4 ' '-monosubstituovaného hydroxymakrolidu) v inertnom organickém rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, benzén, toluén, chloroform apod. alebo ich zmesi, pôsobí alkenyltriarylbizmutdiacetátovým reakčným činidlom (ktoré sa pripraví bezprostredne pred použitím prídavkom kyseliny octovej k suspenzii triarylbizmutkarbonátu v inertnom organickém rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform apod. alebo ich zmesi) v prítomnosti katalytického množstva octanu meďnatého pri teplote v rozmedzí od 20 do

50° C, prednostne pri 40 °C, v rozmedzí od 1 hodiny do 7 dní, prednostne 6 hodín, za vzniku 3''-O-styrén-4''hydroxymakrolidu a 3'',4''-di-O-styrénmakrolidu.

Pri postupu podlá reakčnej schémy J sa na

3'',4' '-dihydroxymakrolid (alebo 3''- alebo 4''-monosubstituovaný hydroxymakrolid) (kde A má hore uvedený význam a predstavuje metylénskupinu alebo obsahuje alylovú skupinu alebo benzylovú skupinu susediacej s atómom kyslíka) pôsobí alkenyltrichlóracetimidátom v podmienkach, ktoré sú v podstate opísané pri reakčnej schéme E, za vzniku 3''- alebo 4''-O-alkenylmakrolidu.

Podlá postupu znázorneného v reakčnej schéme K sa na O-alkenylmakrolid (kde A má hore uvedený význam a predstavuje metylénovú skupinu alebo obsahuje alylovú skupinu susediacej s atómom kyslíka) môže pôsobit stechiometrickým množstvom tetroxidu osmičelého v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti amínickej bázy, ako je pyridín, pri teplote miestnosti, alebo teplote jej blízkej, za vzniku zodpovedajúceho glykolu. Prednostne sa môže glykol pripraviť pri použití katalytického množstva tetroxidu osmičelého v inertnom organickém rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, v prítomnosti stechiometrického množstva oxidačného činidla, ako je 4-metylmorfolín-N-oxid (NMO). Reakciou glykolu s metajodistanom sodným v roztoku v zmesi tetrahydrofuránu a vody sa získa aldehyd. Alternatívne sa na -O-alkenylmakrolid môže pôsobiť metajodistanom sodným v prítomnosti katalytického množstva tetroxidu osmičelého v organickom rozpúšťadle a tak sa získa tento aldehyd priamo.

Zo zodpovedajúceho aldehydu sa môžu získať rôzne imidazoly, ako je ilustrované v reakčnej schéme L.

Aldehyd sa môže nechať reagoval: s glyoxalom, a-ketoaldehydom alebo a, β-diketónom (kde R⁷ a R⁸ majú hore uvedený význam) v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti hydroxidu amonného a tak sa získa zodpovedajúci imidazolylmakrolid. Pôsobením fluorovodíka v pyridínu sa odštiepia prípadné silylové chrániace skupiny, ktoré môžu byť prítomné.

Ako je znázornené v reakčnej schéme M, ktorýkoľvek volný atóm dusíka imidazolového substituentu sa môže alkylovať pôsobením vhodného alkyl-, alkenyl- alebo arylalkylhalogenidu (kde LG predstavuje jód, bróm alebo chlór) v prítomnosti oxidu strieborného, za vzniku požadovaného N-substituovaného imidazolylmakrolidu.

Ako je zrejmé z reakčnej schémy N, imidazol sa môže ďalej modifikovať metódami opísanými v reakčnej schéme G (kde R^ predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú skupinu alebo v reakčnej schéme E (kde R¹^ predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu). Tieto postupy sa dajú tiež uskutočňovať na dihydroxyimidazoloch a tak sa získajú disubstituované imidazolové makrolidy. Keď sa použijú vhodné chrániace skupiny, môžu sa získat zmiešané disubstituované imidazoly. Postupy znázornené v reakčných schémach L áž N sú ľahko aplikovateľné na výrobu zlúčenín nesúcich podobnú funkčnú skupinu v polohe C-3''.

Ako je znázornené v reakčnej schéme 0, makrolid (kde A predstavuje alkenylovú, substituovanú alkenylovú alebo alkinylovú alebo substituovanú alkinylovú skupinu) sa môže redukovať pod atmosférou vodíka v prítomnosti katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako je ródium na uhlíku alebo ródium na oxidu hlinitom, pri tlaku v rozmedzí od tlaku atmosférického do pretlaku 275 kPa, pri teplote miestnosti alebo pri teplote jej blízkej, v organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo etanol, počas asi 1 až 24 hodín alebo tak dlho, kým sa neabsorbuje množstvo vodíka, ktoré je potrebné na redukciu olefínu a získanie redukovaného makrolidu (kde A^a predstavuje alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu). Postupy znázornené v reakčnej schéme 0 sa môžu uskutočňovať pred vytvorením imidazolové skupiny.

Ako je znázornené v reakčnej schéme P, benzotiazolové zlúčeniny sa môžu pripravovať reakciou vhodne chráneného makrolidu s benzotiazolom obsahujúcim odstupujúcu skupinu (LG predstavuje halogén alebo OTf) s vhodnou bázou, ako je oxid strieborný.

Ako je znázornené v reakčnej schéme Q, benzoxazolové zlúčeniny sa môžu pripraviť reakciou vhodne chráneného makrolidu s benzotiazolom obsahujúcim odstupujúcu skupinu (LG predstavuje halogén alebo OTf) s vhodnou bázou, ako je oxid strieborný. Tieto zlúčeniny je možné modifikovať spôsobom, ktorý je v podstate opísaný v reakčných schémach M a N.

Ako je znázornené v reakčnej schéme R, zlúčeniny obsahujúce imidazolidyléterové seskupenie je možné pripravovať reakciou vhodne chráneného makrolidu s imidazolidylovým reakčným činidlom nesúcim odstupujúcu skupinu, ako je p-toluénsulfonát, p-nitrobenzénsulfonát, metánsulfonát, acetát, trifluóracetát, benzoát, p-nitrobenzoát apod. v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter, metylénchlorid, benzén alebo acetonitril, s aminickou bázou, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín, 2,6-dimetylpyridín apod., pri teplote miestnosti alebo pri teplote jej blízkej. Tieto zlúčeniny je možné modifikovať v podstate spôsobmi opísanými v reakčných schémach M a N.

Hydroxylovú skupinu alebo fluór je možné zavádzať do polohy C-20 v podstate spôsobmi opísanými v reakčnej schéme

S. Ako je znázornené v reakčnej schéme S, 4'',14-dihydroxymakrolid (alebo 14-deoxymakrolid) sa chráni vytvorením diterc.butyldimetylsilyléteru reakciou s terc.butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (triflátom) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform apod., v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je 2,6-lutidín. Dvojnásobne chránený makrolid sa oxiduje v polohe C-20 spôsobom znázorneným v reakčnej schéme S reakciou s oxidom seleničitým v alkoholickom rozpúšťadle, ako je etanol, v prítomnosti pyridínu, pri teplote spätného toku rozpúšťadla, za vzniku 20-hydroxymakrolidu. 20-hydroxymakrolid sa môže dalej derivatizovať alkyláciou, acyláciou alebo fosforyláciou, za vzniku éterového, esterového alebo fosfátového derivátu, pri použití postupov, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Ako je ilustrované ďalej, reakciou 20-hydroxy-4'',14-di-OTBS-makrolidu s dietylaminosulfurtrifluoridom v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform apod., pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi - 90 °C, prednostne pri asi - 78 °C, sa získa 20-fluór-4'',14-di-OTBS-makrolid. Odštiepením silyléterovej chrániacej skupiny reakciou s komplexom fluorovodík-pyridín v tetrahydrofuráne sa získa 20-fluór-414-dihydroxymakrolid, ktorý je možné ďalej derivatizovať ktorýmkoľvek z hore uvedených postupov. Postupy podľa reakčnej schémy S je tiež možné uskutočňovať na 3'',4'',14-trihydroxymakrolidu, za vzniku 20-fluór-3'', 414-trihydroxymakrolidu. Postupy oípsané v reakčnej schéme S je možné uskutočňovať pred postupmi znázornenými v reakčných schémach A až R, súčasne s nimi alebo po nich.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa získajú hore opísanými reakciami je možné obvyklým spôsobom izolovať a čistiť, napríklad extrakciou, zrážaním, frakčnou kryštalizáciou, prekryštalizovaním, chromatografiou apod.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I môže byť skupina R^O substituovaná v polohe C-3'' alebo C-4'' alebo ako v C-3' ' , tak C-4'', ale prednostne je skupina R^L0 substituovaná v polohe C-4''.

Je treba tiež uviesť, že pri hore uvedených reakciách a pri dodatočnom spracovaní reakčnej zmesi je možné stereoizomér alebo stereoizoméry východiskových a delových zlúčenín (ktorého alebo ktorých existencia je podmienená prítomnosťou aspoň jedného asymetrického uhlíka alebo aspoň jednej dvojnej väzby v štruktúre všeobecného vzorca I) príležitostne premieňať na iný stereoizomér alebo iné stereoizoméry a tieto prípady rovnako padajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu s asymetrickými centrami sa môžu vyskytovať v podobe racemátov, diastereomérnych zmesí a jednotlivých diastereomérov, pričom všetky tieto izomérne formy padajú do rozsahu tohto vynálezu. Je možné je pripravovať takými spôsobmi, ako sú spôsoby opísané v publikáciách, ktoré uvádzajú syntetické cesty k fragmentovému makrolidu FR-900506 a totálnu syntézu samotného makrolidu FR-900506 (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1157; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2998; J. Org. Chem. 1990, 55, 2786; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 277; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 281; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3895; J. Org. Che9m. 1988,9 53, 4643; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4245; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 94481; J. Org. Chem, 1989, 54, 9; J. Org. Chem. 1989, 54, 11; J. Org. Chem. 1989, 54, 12; J. Org. Chem. 1989, 54, 15; J. Org.

Chem. 1989, 54, 17; Tetrahedron Lett. 1989,9 30, 919; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 10973; J. Org. Chem. 1989, 54, 2785; J. Org. Chem. 1989, 54, 4267; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5235; Tetrahedron Lett. 1989. 30 6611; Tetrahedron Lett.

1989, 30, 6963; Synlett 1990, 38; J. Org. Chem. 1990, 55, 2284; J. Org. Chem. 1990, 55, 2771; J. Org. Chem. 1990, 55, 2776; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439; Tetrahedron Lett.

1990, 31, 1443; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3007; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3283, 3287).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné tvoriť soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami a bázami a také soli rovnako padajú do rozsahu tohto vynálezu. Ako príklady takých adičných solí s kyselinami (v ktorých zvyšok kyseliny tvorí negatívny protión M^-) je možné uviesť acetáty, adipáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, soli s kyselinou gáforovou a gáforsulfónovou, etánsulfonáty, fumaráty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, metánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, oxaláty, pamoáty, peroxosulfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázami (v ktorých zvyšok bázy tvorí kladný protión M⁺) zahŕňajú soli amonné, soli alkalických kovov, ako sú soli sodné, lítne a.draselné, soli kovov alkalických zemín, ako sú soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázami, ako sú soli s dicyklohexylamínom, N-metyl-D-glukamínom a soli s aminokyselinami, ako arginínom, lyzínom atd. Tiež bázické dusíkaté skupiny, ako je C-3 dusíkový atóm imidazolu, je možné kvaternizovať takými činidlami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako je metyl-, etyl-, propyla butylchlorid, -bromid a -jodid; dialkylsulfáty, ako je dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfát; halogenidy s dlhým reťazcom, ako je decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid; aralkylhalogenidy, ako je benzylbromid a ďalšie. Netoxickým fyziologicky vhodným soliam sa venuje prednosť, i keď aj iné soli sú užitočné, napríklad pri izolácii alebo čisteniu produktu.

Soli je možné vyrábal: bežnými postupmi, ako napríklad reakciou zlúčeniny vo forme voľnej bázy s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej kyseliny v rozpúšťadle alebo prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, ako je voda, ktoré sa potom odstráni odparením za zníženého tlaku alebo lyofilizáciou. Tiež sa môže použiť výmena aniónu v už existujúcej soli za iný anión na vhodnej ionexovej živici.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné používať ako imunosupresanty alebo antimikrobiálne činidlá takými spôsobmi a v takých dávkach, ak je to uvedené v doterajšom stave techniky v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca II. Tieto zlúčeniny vykazujú farmakologickú účinnosť, ako je imunosupresívna účinnosť, antimikrobiálna účinnosť apod. a sú preto užitočné pri liečbe alebo prevencii rezistencie voči transplantáciám alebo odmietaniu transplantovaných orgánov alebo tkanív (ako je srdce, pečeň, pľúca, kostná dreň, rohovka, pankreas, tenké črevo, končatiny, svaly, nervy, duodénum, tenké črevo, kože, ostrovčekovitých buniek pankreasu, atd., vrátane xenotransplantácií), liečbe chorôb spôsobených reakciou vrúbeľ-hostiteľ pri transplantácii kostnej drene, autoimunitných chorôb, ako je reumatoidná artritis, systemický lupus erythematosis, lupus s nefrotickým syndrómom, Hashimotova thyroiditis, sclerosis multiplex, myasthenia gravis, diabetes mellitus typu I, diabetes mellitus typu II, propukajúci u dospelých, uveitis, nefrotický syndróm, steroidne závislá a steroidne rezistentná nephrosis, palmo-planterová pustulosis, alergická encephalomyelitis, glomerulonephritis, atd. a infekčných chorôb spôsobených patogennými mikroorganizmami.

- 79 Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež užitočné pri liečbe zápalových proliferativnych a hyperproliferativnych kožných chorôb a kutánnych prejavov imunologický sprostredkovaných chorôb ako je psoriasis, psoriatická arthritis, atopická dermatitis, kontaktná dermatitis a ďalšie ekzémové dermatitídy, seborrhoeická dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullózna Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria, angioedemy, vaskulity, erythemy, kutánna eosinofilie, akné, Alopecia areata, eosinofilní fasciitis a atherosclerosis. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež najmä užitočné pri revitalizácii vlasov, ako pri liečbe alopecie mužského alebo ženského typu alebo alopecia senilis, prostredníctvom zaistenia prevencie epilácie, germinácie vlasov a/alebo povzbudzovania tvorby vlasov a ich rastu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej užitočné pri liečbe respiratorných chorôb, ako je napríklad sarcoidosis, fibróza plúca, idiopatická intersticiárná pneumónia a reverzibilné obštrukčné choroby dýchacích ciest, najmä astma, vrátane bronchiálneho astma, alergického astma, vrodeného astma, získaného astma a astma vyvolaného prachom, najmä chronického alebo zastaralého astma, (napríklad pozdného astma a hypercitlivosti dýchacích ciest), bronchitis apod. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež užitočné pri liečbe ischemického poškodenia pečene.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež indikované pri určitých očných chorobách, ako je keratoconjunctivitis, vernálna conjunctivitis, uveitis spojená s Behcetovou chorobou, keratitis, herpetická keratitis, konikálna cornea, dystorphia epithelialis corneae, leukómy rohovky, okulárna pemphigus, Moorenov vred, scleritis, Gravesova oftalmopatie, prudký intraokulárny zápal apod.

Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca I užitočné pri liečbe rezistencie nádorových buniek voči niekoíkým liečivám (tj. pre zvyšovanie účinnosti chemoterapeutických činidiel a/alebo citlivosti na ne) prevencii alebo liečbe zápalov slizníc alebo ciev (ako chorôb sprostredkovaných leukotriénom B₄, žalúdočných vredov, vaskulárneho poškodenia, spôsobeného ischemickou chorobou a trombózy, ischemické choroby čriev, zápalové choroby čriev (napríklad Crohnovy choroby a ulceratívnej kolitídy, nekrotizujúcej enterokolitídy) alebo intestinálnych lez, ktoré majú spojitosť s popáleninami, cytomegalovírusových infekcií, najmä infekcie HCMV.

Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca I užitočné tiež pri liečbe alebo prevencii chorôb obličiek, vrátane intersticiálnej nephritis, Goodpastureho syndrómu, hemolytického uremického syndrómu a diabetickej nefropatie; nervových chorôb, ako je myositis multiplex, GuillainBarreho syndróm, Menierova choroba a radikulopathie; endokrinných chorôb, ako je hyperthyroidismus a Basedowa choroba; hematických chorôb, ako je aplázia červených krviniek, aplastická anémie, hypoplastická anémie, idiopatická trombocytopenná purpura, autoimunitná hemolytická anémie, agranulocytosis a anerythroplasie; chorôb kostí, ako je osteoporóza; chorôb dýchacieho systému, ako je sarcoidosis, fibróza plúca a idiopatická intersticiálna pneumónie; chorôb kože, ako je dermatomyositis, leukoderma vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotoalergická citlivosť a lymfóm kutánnych T-buniek; chorôb obehového systému, ako je artérioskleróza, syndróm aortitis, polyarteritis nodóza a myocardosis; sklerodermie kolagénu (kolagenóza), Wegenerov granulóm a Sjogrenov syndróm; adiposis; eosinofilná fasciitis; periodontálna choroba; nefrotický syndróm; hemolytický uremický syndróm a muskulárna dystrofie.

Ďalej sú zlúčeniny podlá tohto vynálezu indikované pri liečbe takých chorôb, ako sú črevné zápaly a alergie, ako je choroba brušnej dutiny, proctitis, eosinofilná gastroenteritis, mastocytosis, Crohnova choroba a ulceratívna colitis a alergické choroby, ktoré majú spojitosť s potravou a ktorých symptómy sa prejavujú mimo gastrointestinální trakt, ako je napríklad migréna, rhinitis a ekzémy.

Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú tiež regeneračnú účinnosť a/alebo aktivitu pri stimulácii hypertrofie a hyperplázie hepatocytov. Sú preto užitočné pri liečbe a prevencii chorôb pečene, ako sú imunogenné choroby (napríklad chronická autoimunitná choroba pečene, vrátane autoimunitnej hepatitis, primárnej biliárnej cirrhosis a sklerotickej cholangitis) , čiastkovej resekcie pečene, akútnej nekrózy pečene (napríklad nekrózy spôsobenej toxínmy, vírusovou hepatitis, šokom alebo anoxiou), B-vírusová hepatitis, non-A/non-B hepatitis a cirrhosis.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež indikované pre použití ako antimikrobiálne činidlá a môžu sa preto používať pri liečbe chorôb vyvolaných patogénnymi mikroorganizmami apod.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tiež pôsobiť ako antagonisti makrocyklických imunosupresívnych zlúčenín, vrátane derivátov 12-(2¹-cyklohexyl-1¹-metylvinyl)-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatri4 9 cyklo[22.3.1.0 ' ]oktakos-18-enu a su preto užitočné pri liečbe imunodepresií [ako je AIDS, rakovina, senilná demencie, trauma (vrátane hojení rán, chirurgických aplikácií a šoku), chronických bakteriálnych chorôb a určitých porúch centrálneho nervového systému], predávkovania alebo toxických prejavov imunosupresívnych zlúčenín a ako prídavné látky pri podávaní antigénov pri očkovaní.

Farmaceutické prípravky na báze zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu mať napríklad podobu pevných, polopevných alebo kvapalných prípravkov, ktoré ako účinnú prísadu obsahujú jednu alebo viacej zlúčenín podľa tohto vynálezu, v zmesi s organickými alebo anorganickými nosičmi alebo excipientmi, ktoré sú vhodné pre externé, enterálne alebo parenterálne aplikácie. Účinná prísada môže byť napríklad zmiešaná s obvyklými netoxickými, farmaceutický vhodnými nosičmi, ktoré sa hodia na výrobu tabliet, peliet, kapsúl, čipkov, roztokov, emulzií, suspenzii alebo akýchkoľvek iných aplikačných foriem. Ako nosiče, ktoré je možné použiť, je možné uviesť vodu, glukózu, laktózu, živicu, želatínu, mannitol, škrobovú pastu, kremičitan horečnatý, mastenec, kukuričný škrob, keratín, koloidný oxid kremičitý, zemiakový škrob, močovinu a iné nosiče, ktoré sa hodia pre použitie pri výrobe pevných, polopevných alebo kvapalných prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako sú stabilizátory, zahusťovadlá, farbiace látky a parfumy. Tak napríklad je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I kombinovať s hydroxypropylmetylcelulózou, ak je to v podstate opísané v US 4 916 138 (patent vydaný 10. apríla 1990) alebo s povrchovo aktívnymi látkami, ak je to opísané v EP 0 428 169. Orálne dávkovacie formy je možné pripravovať v podstate spôsobom opísaným v T. Hondo a ďalšie, Transplantation Proceedings, 1987, XIX, Supp. 6, 17 až· 22. Dávkovacie formy pre vonkajšiu aplikáciu je možné vyrábať v podstate spôsobom opísaným v EP 0 423 714. Účinná zlúčenina podľa tohto vynálezu sa do takých farmaceutických prípravkov pridáva v množstve, ktoré postačuje pre dosiahnutie požadovaného účinku na priebeh alebo stav choroby.

Pri liečbe chorôb a stavov, ktoré sú spôsobené nepravidelnosťami imunity, sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu podávať orálne, topicky, parenterálne, vo forme inhalačného spreje alebo rektálne, v podobe jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanty a vehikulá. Pod pojmom parenterálne podávanie, ak sa používa v tomto opise, sa rozumie podávanie vo forme podkožných, vnútrožilných, intramuskulárnych alebo intrasternálnych injekcií alebo infúzií.

Pri liečbe reverzibiIných obštrukčných chorôb dýchacích ciest sa zlúčeniny všeobecného vzorca I prednostne podávajú inhalačnou formou do plúca, najmä v podobe prášku.

Pri modifikácii účinnosti a/alebo toxicity imunosupresantov typu FK-506 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu podávať pred zlúčeninou typu FK-506, súčasne s ňou alebo po nej .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú prípadne použiť v kombinovanej terapii spolu s anti-proliferatívnymi činidlami. Osobitná prednosť sa venuje kombinovanej liečbe s antiproliferatívnymi činidlami, zvolenými zo súboru zahŕňajúceho azatioprín (AZA), brechinar sodný, deoxyspergualín (DSG), mizaribín, kyselinu mykofenolovú, morfolino ester (RS-61443), cyklosporín a rapamycín.

Vhodná úroveň dávkovania zlúčenín podlá vynálezu pri liečbe hore uvedených chorôb je radovo od asi 0,005 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 0,1 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň (čo zodpovedá približne 0,7 až 3,5 mg účinnej látky na pacienta za deň, za predpokladu, že hmotnost pacienta je 70 kg). Zlúčeniny podlá vynálezu je okrem toho možné podávať prerušovane, tj. v denných, poltýždenných, týždenných, štrnáctdenných alebo mesačných intervaloch.

Množstvo účinnej prísady, ktoré sa kombinuje s nosičovými látkami pri výrobe jednotkovej dávkovacej formy, bude závislé od liečeného pacienta a konkrétne zvoleného spôsobu podávania. Tak napríklad prípravok určený pre orálne podávanie lud’om môže obsahovať 0,5 mg až 5 g účinnej prísady v zmesi s vhodným a účelným množstvom nosičovej látky, ktorej podiel v celkovom prípravku môže činiť asi 5 až asi 95 %. Jednotkové dávkovacie formy budú obyčajne obsahovať asi 0,01 až asi 500 mg a prednostne asi 0,5 až asi 100 mg účinnej prísady. Pre externé podávanie je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I spracovávať na prípravky, v ktorých je koncentrácia účinnej prísady v rozmedzí od 0,0001 % do 60 % hmotnostných, prednostne od 0,001 do 10 % hmotnostných a najvýhodnejšie od asi 0,005 do asi 0,8 % hmotnostného.

Je však samozrejmé, že konkrétna úroveň dávkovania u každého jednotlivého pacienta bude závisieť od radu faktorov, ako je účinnosť konkrétne zvolenej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava pacienta, čas podávania, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácie podávaných liečiv a závažnosť liečeného ochorenia.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady predvedenia vynálezu

Príklad 1

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ' (4' '-(2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 '-(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraónu sa pridá (59 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (50 μΐ 58% vodného roztoku) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 15 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (45 mg).

MASS: (FAB) 993 (M+Li) (¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 2

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’ — (4’'-(2' ' '-imidazolylmetyloxy) -3 ''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-

13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-(2'''-imidazolylmetyl-oxy)-3''metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13, 19, -

21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (45 mg v 0,75 ml tetrahydrofuránu vo flaštičke z polypropylénu sa pridá 50 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu (40% v zmesi (2:1) tetrahydrofurán:pyridín) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 20 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (19 mg).

MASS: (FAB) 879 (M+Li) Čiastková ¹H NMR 5: 7,01 (brs, 2H); 5,31M, 5,18m (brd J = 3.OHZ, 1H); 4,41 (brd J = 14Hz, 1H); 3,51 (s, 3H).

Príklad 3’

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[ 2 ’ (4' '-(4' ' '-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''“metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18- 87 én-2,3,10,16-tetraónu (77,5 mg v 1,0 ml metanolu) sa pridá fenylglyoxalmonohydrát (18,6 mg) a potom hydroxid amónny (150 μΐ 58% vodného roztoku) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 5 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla). Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (45 mg).

(¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 4

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-2'''imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-di.oxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyl)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl)-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (45 mg v 0,75 ml tetrahydrofuránu v polypropylénovej fíaštičke) sa pridá 50 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 22 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (4:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla). Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (23 mg).

MASS: (FAB) 954 (M+Li) Čiastková ¹H NMR 5: 7,75 (m); 7,36 (m); 5,3IM, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,85 m, 4,21M (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14Hz, 1H) .

Príklad 5

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ' (4' '-(4'''-metyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]—2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴ · ⁹ ] oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy )-12-( 2'-(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraónu (59 mg v 0,75 ml metanolu) sa pridá aldehyd kyseliny pyrohroznovej (7,5 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (40 μΐ 58% vodného roztoku) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (20 mg). (^H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 6

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4'''-fenyl-2' ' 'imidazolylmetyloxy) — 3 ’ ’ -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-íl,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 '-(4''-(4'''-metyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-! ''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl] -23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (20 mg v 1,0 ml tetrahydrofuránu v polypropylénovej flaštičke) sa pridá 400 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 20 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečisti flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (16 mg).

MASS: (FAB) 892 (M+Li) Čiastková¹!! NMR 5: 6,66 (s, 1H); 5,31M, 5,19 m brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,49 (s, 3 H); 2,22 (s, 3 H) .

Príklad 7

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'(4 ' ’ — C 4 *''-metyl-5'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraónu (59 mg v 0,75 ml’ metanolu) sa pridá

1-fenyl-l,2-propandión (10 μΐ) a potom hydroxid amonný (80 μΐ 58% vodného roztoku). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 5 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (4:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (54,7 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 8

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'- ( 4 ' '-(4' ' '-metyl-5' ''-fenylimidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-l '-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-d.ioxa-4-azatricyklo [22.3.1. O^4,9] oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)—12—[2' — (4''-(4'''-metyl-5'''-fenyl-2' ''-imidazolylmetyloxy)-! '’-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴’⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (54,7 mg v 1,0 ml tetrahydrofuránu v polypropylénovej flaštičke) sa pridá 600 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 24 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (28,6 mg).

MASS: (FAB) 962 (M+Li) Čiastková ¹H NMR δ: 7,39 (m); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,53 (s, 3 H); 2,42 (s, 3H).

Príklad 9

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ' (4 ' ' - (4'''-metoxymetyl-5''¹-fenyl-2'¹'-imidazolylmetyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-

K 6,4 mg l-fenyl-3-metoxy-l,2-propandionu sa pridá roztok 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy) -12[ 2 ' - (4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (59 mg v 0,75 ml metanolu) a potom hydroxid amonný (55 μΐ 58% vodného roztoku). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 4 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (10 mg).

(-*-η NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 10

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-5'''-fenyl2'''-imidazolylmetoxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-(4'''-metoxymetyl-5'''-fenyl-2''’-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^{4 7 9} ]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (54,7 mg v 1,0 ml tetrahydrofuránu v polypropylénovej flaštičke) sa pridá 100 μ.1 roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 18 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (5 mg).

MASS: (FAB) 992 (M+Li) Čiastková ¹H NMR δ: 7,47 (m, 5H); 5,31 M, 5,19 m (s, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,48 (dd J = 18, 10 Hz, 2 H); 3,37 (s, 3 H).

Príklad 11

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-etanaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4--azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (77,5 mg v 1,0 ml metanolu) sa pridá fenylglyoxalmonohydrát (18,6 mg) a potom hydroxid amonný (150 μΐ 58% vodného roztoku). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 5 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (45 mg).

MASS: (FAB) 954 (M+Li) čiastková NMR δ: 7,76 (d J = 8 Hz, 2 H); 7,38 (m, 3 H); 4,47 m, 4, 31 M (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,54 M (S, 3 H)

Príklad 12

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4'-(terc.butyldimetylsiloxy)3''-(2''',3'''-dihydroxypropyloxy)-cyklohexyl)-ľ-metylvinyl ] -23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4’-(terc.butyldimetylsiloxy)-3 ' ' -alyloxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22·3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (182 mg v 2 ml suchého dietyléteru) sa pridá 100 μΐ pyridinu a potom 880 μΐ 0,25M roztoku tetroxidu osmičelého v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa pridá 5 ml 20% roztoku hydrogensiričitanu sodného a zmes sa zriedi 10 ml etylacetátu. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa reextrahuje 20% roztokom hydrogensiričitanu sodného (3x5 ml), potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Skoncentrovaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (112 mg).

(NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 13

17- etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(terc.butyldimetylsiloxy)3''-etánaloxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-

13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.

1. O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(terc.butyldimetylsiloxy)-3 ' '-(2' '',3'''-dihydroxypropyloxy)cyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraónu (112 mg v 5 ml 40% vodného tetrahydrofuránu) sa pridá metajodistan sodný (38 mg) a zmes sa intenzívne mieša 2 hodiny. Potom sa pridá dalších mg metajodistanu sodného a po 2 hodinách sa zmes zriedi etylacetátom a extrahuje spoly nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:2) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (86 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 14

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(terc.butyldimetylsiloxy)3«'-(4«·'-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)cyklohexyl)-l'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4-''-(terc.butyldimetylsiloxy)-3''-etánaloxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ] -23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (25,6 mg v 0,5 ml metanolu) sa pridá fenylglyoxalmonohydrát (7,6 mg) a potom hydroxid amonný (50 μΐ 58% vodného roztoku) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (7 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 15

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-(4'''-fenyl-2'''imidazolylmetyloxy)cyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,2596 dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''(terc.butyldimetylsiloxy)-3''-(4'''-fenyl-2''’-imidazolylmetyloxy)cyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,

19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (7 mg v 400 μΐ tetrahydrofuránu v polypropylénovej fľaštičke) sa pridá 30 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (4:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (4 mg).

MASS: (FAB) 918 (M+)

Čiastková: ^XH NMR δ: 7,75 (m); 7,36 (t, J = 9 Hz, 2 H); 4,47 m, 4,31 M (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 16

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(ľ''-metyl-4'''-fenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo-[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

- 97 K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraónu (10 mg v 200 μΐ suchého acetonitrilu) sa pridá jódmetán (1,3 μΐ) a potom oxid strieborný (2,6 mg) a vzniknutá zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa zmes zriedi 1 ml etylacetátu a prefiltruje cez kremelinu a skoncentruje, potom sa zvyšok prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (4:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (4,5 mg).

MASS: (FAB) 762 (M+) čiastková ¹H NMR 6: 7,72 (d J = 8 Hz, 2 H); 7,34 (t J = 9 Hz, 2 H); 7,14 (s, J = 1 H); 5,31 M, 5, 19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,77 (s, 2 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,77 (s, 3 H).

Príklad 17

17- etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12- [ 2'- (4 ' '- (ľ ''-benzyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl] — 2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy ) -12- [ 2'-(4''-(2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklo-hexyl )-l' -metyl-vinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraónu (24 mg v 0,5 ml suchého acetonitrilu) sa pridá benzylbromid (6 μΐ) a potom oxid strieborný (6 mg) a vzniknutá zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa zmes zriedi 1,5 ml etylacetátu a prefiltruje cez kremelinu a skoncentruje, potom sa zvyšok prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu a potom 4:1 + 1% metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (10 mg).

(¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 18

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(ľ ' '-benzyl-2' ' ’-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ’ — (4 ' '-(1'''-benzyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)3 ' ' -metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,

19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (10 mg v 800 μ.1 tetrahydrofuránu v polypropylénovej fľaštičke) sa pridá 200 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 21 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (6 mg).

MASS: (FAB) 962 (M+) Čiastková ¹H NMR δ: 6,98 (s, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 5,31 M, 5,19 m (brs, 1 H); 5,28 (s, 2 H); 4,85 m, 4,20 M (s, 1 H); 4,69 (S, 2 H); 4,41 (brd J = 14 HZ, 1 H).

Príklad 19

17- etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'(4'' — (1'''-m-fluórbenzyl-2'’'-imidazolylmetyloxy)-3''metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy )-12-(2'-(4 ' ’ — (2’ ' '-imidazolylmetyloxy)-3' '-metoxycyklohexyl)-! '-metyl-vinyl] — 2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.O⁴'⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraónu (17,5 mg v 400 μΐ suchého acetonitrilu) sa pridá m-fluórbenzylbromid (4,5 μΐ) a potom oxid strieborný (4,5 mg) a vzniknutá zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Po 5 hodinách sa zmes zriedi 1,5 ml etylacetátu a prefiltruje cez kremelinu a skoncentruje, potom sa zvyšok prečisti flash chromátografiou na siligélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu a potom 4:1 + 1% metanolu, ako elučného činidla). Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (9 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 20

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(1'''-m-fluórbenzyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-ľ-metyl100 vinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-ázatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)“12-[2'-(4' ’-(ľ ' '-m-fluórbenzyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3' '-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]-oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (9 mg y 450 μΐ tetrahydrofuránu v polypropylénovej flaštičke) sa pridá 120 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 21 hodinách sa reakčná zmes· rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogen-> uhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (5,5 mg).

MASS: (FAB) 981 (M+) Čiastková¹!! NMR δ: 6,98 (s, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 4,85 m, 4,20 M (s, 1 H); 4,69 (s, 2 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 21 i

17- etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12- [ 2 ' - (4' '-(m-(terc.butyldimetylsiloxymetyl)benzyloxy)-3' '-metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

- 101

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4’'-hydroxy-3'’-metoxycyklohexyl)-l’-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (230 mg ve 3 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne) sa pridá m- (terc. butyldimetylsiloxymetyl )benzyltrichlóracetimidát (198 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešať. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (4,5 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po jednej hodine sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x8 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:2) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (165 mg).

(¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 22

17-etyl-l-hydroxy-14- (terc .butyldimetylsiloxy )-12- [ 2 ' (4 ' ' - (m-hydroxymetylbenzyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl ) -1' metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy) -12- [ 2 '-(4''-(m-(terc.butyldimetylsiloxymetyl)benzyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo102 [ 22.3.1.Ο⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (120 mg v 2,5 ml metylénchloridu) sa pridá 2,4 ml 10% roztoku kyseliny p-toluénsulfónovej v metanole a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 25 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom 3 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2x20 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:3) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (79 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 23

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'(4 ' ' - (m-formylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl) -1¹ metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-én--2,3,10,16tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-(m-hydroxymetylbenzyloxy)-3''metoxycyklohexyl )-l' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (79 mg v 1 ml suchého metylénchloridu) sa pridá 39 mg Dess-Martinova jodistanu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa pridá 1 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:2) + 1 % metanolu, ako elučného

103 činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (68,4 mg). (^XH NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 24

17- etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[ 2 ' - (4' '-(m-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-(m-formylbenzyloxy-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraónu (33,4 mg v 0,5 ml metanolu) sa pridá glyoxal (12 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (20 μΐ 58% vodného roztoku). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 20 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (20 mg).

(•’-H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 25 (17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' '-(m-2' ' '-imidazolylbenzyloxy) - 3 ' ' -metoxycyklohexyl )-l' -metylvinyl ]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy) —12—[2'-(4''-(m-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxy

104 cyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraónu (20 mg v 600 μΐ tetrahydrofuránu v polypropylénovej fľaštičke) sa pridá 75 μΐ roztoku komplexu fluorovodíka a pyridínu [40% roztok v zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu (2:1)] a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 24 hodinách sa reakčná zmes rozloží opatrným pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojený organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (4:1) + 1 % metanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% metanolu v metylénchloridu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (7,2 mg).

MASS: (FAB) 948 (M+)

Čiastková ^TH NMR δ: 7,89 (brs, 1 H); 7,76 (d J = 8 Hz, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,85 m, 4,20 M (brs, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 26 (17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(para-2¹ ' '-imidazolylbenzyloxy) -3 ''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 1 až 25, s tým rozdielem, že sa ako alkylačné činidlo použije p-(terc.butyldimetylsiloxymetyl)benzyltrichlóracetimidát.

105

MASS: (FAB) 948 (M+)

Čiastková NMR δ: 7,81 (dJ = 9 Hz, 2 H); 7,40 (d J = 9 Hz, 2 H); 7,14 (s, 2 H); 5,34 M, 5,20 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,71 (s, 2H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 27 (17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(ortho-2' ' '-imidazolylbenzyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl)-l' -metylvinyl ] -23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 1 až 25, s tým rozdielom, že sa ako alkylačné činidlo použije o-(terc.butyldimetylsiloxymetyl)benzyltrichlóracetamidát.

MASS: (FAB) 954 (M+Li), 948 (M+)

Čiastková ¹H NMR δ: 8,11 (d J = 8 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,37 (m, 2 H); 7,19 (m, 2 H); 5,38 M, 5,25 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 28 (17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(meta-ľ ' '-metyl2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladu 16, len s tým rozdielom, že sa ako východisková látka použije produkt z príkladu 25.

106

MASS: (FAB) 962 (M+)

Čiastková ¹H NMR δ: 7,61 (brs, 1 H); 7,49 (brd J = 6 Hz, 1 H); 7,41 (m, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 6,94 (s, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,71 (d J = 5 Hz, 2 H); 4,58 (brd J = 4,0 HZ, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,72 (s, 3H) .

Príklad 29 (17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' — (4 * '-(4' ' ' -meta-difluórfenyl-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,5-difluórfenylglyoxal.

MASS: (FAB) 1007 (M+)

Čiastková ¹H NMR δ: 6,95 (brs, 1 H); 6,62 (m, 3 H); 5,29 M, 5,16 m (brd, J = 3 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,51 (s, 2H).

Príklad 30 (17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4''',5''',6''',7'''tetrahydro-2 ' ''-benzimidazolylbenzyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom,

107 že sa ako dikarbonylový zdroj použije 1,2-cyklohexándión.

MASS: (FAB) 926)

Čiastková NMR δ: 5,28 M, 5,16 m (brd J = 3 Hz, 1 H); 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1 H); 3,72 (d J = 11 Hz), 1 H); 3,43 (s, 3 H).

Príklad 31 (17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-alyloxy-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ Joktakos18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku (17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''hydroxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (200 mg v 3,0 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne) sa pridá alyltrichlóracetimidát (88 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešat. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (4,5 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 18 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x5 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:2) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (156 mg).

MASS: (FAB) 838 (M+Li)

Čiastková ^XH NMR δ: 5,82 (m, 1 H); 4,85 (m), 4,20 (brs, 1 H);

4,59 (brd J - 4,5 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 4,03

108 (dt J = 4,0, 1,0 Hz, 2 H) .

Príklad 32

A. (17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-alyloxy-3' '-hydroxycyklohexyl)-l' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ’ ⁹]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraón a

B. 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(3''-alyloxy-4''-hydroxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.o⁴’⁹]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(3',4' 'dihydroxycyklohexyl-1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19 ,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ] oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (100 mg v 1,5 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne), sa pridá alyltrichlóracetimidát (53 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešať. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (2 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x5 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získajú sa zlúčeniny menované v nadpise (21 mg 4''-éteru a 17 mg 3''-éteru).

A. (4’'-éter):

Čiastková ^H NMR δ: 5,93 (m, 1 H); 4,87 m, 4,19 M (brs, 1 H);

- 109 -

4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,67 (brd J = 3,7 Hz, 1 H).

B. (3''-éter):

Čiastková ''H NMR δ: 5,93 (m, 1 H); 4,83 m, 4,23 M (brs, 1 H);

4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,63 (brs, 1 H).

Príklad 33

A. 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(3''-hydroxy-4''-izopropoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ Joktakos18-én-2,3,10,16-tetraón a

B. 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-izopropoxycyklohexyl )-l' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹ Joktakos18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(3',4''dihydroxycyklohexyl-1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19 ,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (110 mg v 1,5 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne), sa pridá izopropyltrichlóracetimidát (52 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešať. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (2 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x5 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zní-

110 ženého tlaku a zvyšok sa prečistí preparativnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získajú sa zlúčeniny menované v nadpise (15 mg 4''-éteru a 16 mg 3''-éteru).

A. (4''-éter):

MASS: (FAB) 826 (M+Li) Čiastková ¹H NMR δ: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1 H); 4,85 m, 4,18 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,40 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,63 (brs, 1 H).

B. (3''-éter):

MASS: (FAB) 826 (M+Li) Čiastková ¹H NMR δ: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1 H); 4,81 m, 4,22 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J =4,0 Hz, 1 H) ; 4,40 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,60 (brs, 1 H).

Príklad 34

17- etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-alyloxy-3''-izopropoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(3',4''-dihydroxycyklohexyl-1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (69 mg v 3 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne), sa pridá izopropyltrichlóracetimidát (22 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešať. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (2 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 24 hodinách sa

111 reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x8 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatograf iou na tenkej vrstve silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (12 mg).

MASS: (FAB) 803 (M+Li)

Čiastková ¹H NMR δ: 4,87 (brd J = 10 Hz, 1 H); 4,56 (d J = 4,0 Hz, 1 H); 4,42 m, 4,33 M (brs, 1 H); 2,61 (brs, 1 H); 1,16 (d J = 7,0 Hz, 6 H).

Príklad 35

A. 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-sek.butenyloxy-3''hydroxycyklohexyl )-l' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón a

B. 17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(3 ' ' -sek.butenyloxy-4 ' 'hydroxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,

21.27- tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(3',4''dihydroxycyklohexyl-1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,

21.27- tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (150 mg v 3 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne), sa pridá sek.butenyltrichlóracetimidát (62 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú minút miešať:. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou

- 112 pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (2 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x8 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu [pri použití zmesi etylacetát: hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla].

Získajú sa zlúčeniny menované v nadpise (11 mg 4’’-éteru a 13 mg 3''-éteru).

A. (4''-éter):

MASS: (FAB) 831 (M+Na)

Čiastková ¹H NMR S: 5,65 (m, 1 H); 5,32 (brd J = 3,0 Hz, 1

H); 4,87 m, 4,18 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

B. (3''-éter):

MASS: (FAB) 831 (M+Na) Čiastková ^XH NMR δ: 5,65 (m, 1 H); 5,31 (brs, 1 H); 4,82 m, 4,22 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 HZ, 1 H).

Príklad 36

17-etyl-l-hydroxy-12- [ 2 ¹ - ( 3 ' ' , 4'.' -dialyloxycyklohexyl-

I ’ -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

II , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(3¹,4''-dihydroxycyklohexyl-1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,

113

21.27- tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (20 mg v 0,75 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne), sa pridá alyltrichlóracetimidát (16 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú minút miešať. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (2 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 5 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x5 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetátxhexán (1:3) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (6,8 mg).

(¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 37

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(3'',4''-di-(2'¹'-imidazolymetyl )cyklohexyl-l ’ -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19 ,

21.27- tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴’⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa pripraví z 17-etyl-l-hydroxy-12-[2¹ -(3'',4''-dialyloxycyklohexyl)1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]-oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraónu v podstate spôsobom, ktorý je opísaný v príkladoch 12 až 13 a potom 1 až 2.

114 Príklad 38

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' - ( 2-etánaloxy)-3 ' ' metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Stupeň A: 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12-[2'-(4''-(terc.butyldimetylsiloxy)-3''metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''hydroxy-3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (2,35 g) v suchom metylénchloride (20 ml) sa pridá nadbytok 2,6-lutidínu (1,04 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 10 minútach sa injekčnou striekačkou pridá terc.butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (1,50 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:3) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (2,91 g).

η (H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň B: 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12-[2’-(4''-hydroxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^{4 f9}]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

115

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ' -(4''-(terc.butyldimetylsiloxy)-3''metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón (15 ml) sa pridá 2% roztok fluorovodíka vo vodnom acetonitrile a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa reakčný roztok zriedi etylacetátom a extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (1,51 g). (-’-H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň C: 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12-[2'-(4''-alyloxy-3''-metoxycyklohexyl) -1' metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy )-12-[ 2 '-(4 ' '-hydroxy-3' '-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón (820 mg v 9 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne) sa pridá alyltrichlóracetimidát (366 μΐ čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešať.. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (16 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 17 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x15 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom

116 horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi éter:hexán (2:3), ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (800 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň D: 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12-[2'-(4 ' '-(2'' ' ,3' ' '-dihydroxypropyloxy-3''metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy )-12- [2'-(4''-alyloxy-3''-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón (344 mg v 3 ml suchého dietyléteru) sa pridá 150 μΐ pyridínu a potom 1,6 ml 0,25M roztoku tetroxidu osmičelého v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa pridá 10 ml 20% roztoku hydrogensiričitanu sodného a zmes sa zriedi 20 ml etylacetátu. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa reextrahuje 20% roztokom hydrogensiričitanu sodného (3x20 ml), potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Skoncentrovaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu a potom zmesí metylénchlorid:hexán:metanol (10:2:1), ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (300 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň E: 17-ety,l-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12-[2'-(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl) — 1 ’ — metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetra

117 metyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy-12-[2 ’ -(4''-(2''',3'''-dihydroxypropyloxy-3''metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl] — 2 3,25-dimetoxy-13,19,21, 27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (284 mg v 6 ml 20% vodného tetrahydrofuránu) sa pridá metajodistan sodný (72,3 mg) a zmes sa intenzívne mieša 2 hodiny. Potom sa pridá dalších mg metajodistanu sodného a po 1,5 hodiny sa zmes zriedi etylacetátom a extrahuje spoly nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (151 mg).

(¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň F: 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(2-etánaloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ >⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy )-12-[2'-(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraónu (3,5 mg) v acetonitrile (100 μΐ) sa pridá 2% roztok fluorovodíka v acetonitrile (100 μΐ) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po dvoch hodinách sa roztok zriedi etylacetátom, extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhliči

118 tanú sodného a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým. Zlúčenina menovaná v nadpise sa získa prečistením koncentrátu pomocou flash chromatografie.

Príklad 39

17- etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4'' -(etánaloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

Stupeň A: 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4’’-alyloxy-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3. 1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy3 ' ' -metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,

21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (400 mg v 6 ml 33% metylénchloridu v cyklohexáne sa pridá alyltrichlóracetimidát (209 μΐ) čistej látky) a reakčné činidlá sa nechajú 5 minút miešať. K reakčnej zmesi sa pomaly injekčnou striekačkou pridá kyselina trifluórmetánsulfónová (9 μΐ čistej látky) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 6 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x10 ml). Spojený organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:3) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (320 mg).

119 (¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň B: 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(2''',3'''-dihydroxypropyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l’-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-alyloxy3 ' ' -metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl] — 23,25-dimetoxy-13,

19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (310 mg v 3,5 ml suchého éteru) sa pridá 350 μΐ pyridinu a 1,5 ml 0,25M roztoku tetroxidu osmičelého v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa pridá 10 ml 20% roztoku hydrogensiričitanu sodného a zmes sa zriedi 20 ml etylacetátu. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa reextrahuje 20% roztokom hydrogensiričitanu sodného (3x20 ml), potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Skoncentrovaný zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu a potom zmesi metylénchlorid:hexán:metanol (10:2:1), ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (232 mg).

('•H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň C: 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-etánaloxy-3''metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-2 3,2 5dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10, 16-tetraón

K toztoku 17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4' ' - ( 2 ' ' ' ,

3' ' '-dihydroxypropyloxy )-3 ' '-metoxycyklohexyl )-l'-metylvinyl ]-23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4

120 azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (232 mg v 25% vodného tetrahydrofuránu) sa pridá metajodistan sodný (70,2 mg) a zmes sa intenzívne mieša 4 hodiny. Potom sa zmes zriedi etylacetátom a extrahuje spoly nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát: hexán (1:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (112 mg).

(¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 40

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'(4 ' ' - (2-hydroxyetoxy)-3''-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4λ q . ° azatricyklo[22.3.1.0' ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4 ' '-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraónu (126 mg v 1,3 ml suchého tetrahydrofuránu) sa pri - 78 °C pridá trifenylbórhydrid draselný (3 20 μ.1 0,5M roztoku v tetrahydrofuráne. Po 45 minútach sa. reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného chloridu amonného a zohreje na teplotu miestnosti. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x15 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (2:1) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (80,2 mg).

(¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

121

Príklad 41

17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[ 2' (4 ’ * — ( 2 ' * ' ,3'''-dihydroxypropyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ' -(4' '-alyloxy-3' ¹-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraónu (1,0 g v 40 ml tetrahydrofuránu) sa pridá 0,8 ml destilované vody a potom 1,2 g hydrátu 4-metylmorfolín-Noxidu, potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa pridá tetroxid osmičelý (1,16 ml 0,25M roztoku v tetrahydrofuráne). Po 6 hodinách sa reakčná zmes rozloží prídavkom 20% roztoku hydrogensiričitanu sodného a zmes sa zriedi etylacetátom. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa reextrahuje 20% roztokom hydrogensiričitanu sodného (3x20 ml), potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Skoncentrovaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:1) + 1 % metanolu a potom 4:1 + 1 % metanolu. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (680 mg). (¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou)..

Príklad 42

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(3'''-dioxolanylfenyloxy)-3 ' ' -metoxycyklohexyl)-l’-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-

13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.

1. O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

122

K miešanému roztoku tri(3-dioxolanylfenyl)bizmutínu (300 mg, 0,46 mmol, 1,44 ekv.) v metylénchloride (4 ml) sa pridá peroxooctová kyselina (0,100 ml, 32% v kyseline octovej) a po 15 minútach sa pridá 17-etyl-l,14dihydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-metoxycyklohexyl) — 1 ’ — metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón (250 mg, 0,32 mmol, 1 ekv.) a octan meďnatý (25 mg, 0,138 mmol, 0,43 ekv.). Reakčná zmes sa mieša 2 dny pri teplote miestnosti, potom sa zriedi nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje metylénchloridom (2x). Extrakty sa spoja, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku. Produkt sa izoluje a prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (hexán:acetón, 3:1, ako eluční činidlo). Získa sa žiadúci produkt (105 mg). (¹H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 43

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(3'''-formylfenyloxy) 3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-

13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3 . 1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''(3' ' '-dioxolanylfenyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-én-2,3,1.0,16-tetraónu (20 mg v 1 ml metylénchloridu) sa pridá 1 ml 2,2% roztoku p-toluénsulfónovej kyseliny v metanole a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 20 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom 2 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje metylénchloridom a extrakt sa premyje

123 nasýteným roztokom chloridu sodného. Spojené organické podiely sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (hexán:acetón, 2:1, ako elučné činidlo). Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (6 mg).

('H NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 44

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'—(4''-(3'''-(2''¹'-imidazolyl)f enyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3·1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2' — (4' '-(3' ' ' f ormylfenyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴’⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraónu (50 mg v 0,75 ml metanolu) sa pridá glyoxal (25 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (75 μΐ 58% vodného roztoku). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 1,5 hodinách sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu [pri použití zmesi hexán:acetón (2:1), ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (20 mg).

MASS (FAB) 940 (M+Li) (^ΧΗ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Príklad 45

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 '-(4 ' '-(4 ' ' '-para-terc.butylfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-!'

124 metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije p-terc.butylfenylglyoxal.

MS (FAB) 1006 (M+H)

Čiastková ¹H NMR: 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,58 m, 3,50 M (s, 3 H); 1,29 (s, 9 H).

Príklad 46

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4’ '-(4' ' '-meta-trífluórmetylfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^4,9]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-trifluórmetylfenylglyoxal.

MS (FAB) 1016 (M+H)

Čiastková ^XH NMR: 7,99 (s, 1 H); 7,88 (t J = 4 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 5 Hz, 2 H); 5,30 M, 5, 17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 HZ, 1 H); 3,59 m, 3,52 M (s, 3 H).

125

Príklad 47

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2 '-( 4 ''-(4'''-meta-hydroxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-ľ-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-hydroxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 964 (M+)

Čiastková ¹H NMR: 6,99 (brd J = 10 Hz, 1 H); 6,70 (brd J = 7 Hz, 2 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 48

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' >-(4'''-(3'''',5''dichlórfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,5-dichlórfenylglyoxal.

MS (FAB) 1039 (M+Na)

Čiastková ^TH NMR: 7,60 (d, J = 2 Hz, 2 H); 7,32 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,15 (m, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,60 m, 3,50 M (s, 3 H).

126

Príklad 49

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',4 '’-dif luórfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,4-difluórfenylglyoxal.

MS (FAB) 1007 (M+Na)

Čiastková ¹H NMR: 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,51 (s, 3 H).

Príklad 50

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2 ' — (4 ''-(4''¹-metametoxyfenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije meta-metoxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 978 (M+)

Čiastková ^ΧΗ NMR: 6,75 (brd J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,83 (s, 3 H).

127

Príklad 51

Hydrochlorid 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’—(4’'-(4'''-metametoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl] -23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,

16- tetraónu

K roztoku 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''(4'''-meta-metoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3'’-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraónu (45,8 mg) v metanole (0,5 ml) sa pridá roztok kyseliny chlorovodíkovej (2,5 μΐ 2N roztoku) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 10 minútach sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku, zvyšok sa opäť rozpustí v benzénu a roztok sa lyofilizuje. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (47 mg).

čiastková ¹H NMR: 6,87 (brd J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 3,56 (s, 3 H).

Príklad 52

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' ’-(4”'-(3’^,''-4'”’metyléndioxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

128 že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,4-metyléndioxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 993 (M+H) čiastková ¹H NMR: 6,80 (d J = 8 Hz, 2 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,52 (s, 3 H).

Príklad 53

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-metafluórfenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-fluórfenylglyoxal.

MS (FAB) 967 (M+H) čiastková ^XH NMR: 6,89 (brt J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,52 (s, 3 H).

Príklad 54

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' ’-(4'-(3'',5''' '-bis- (trifluórmetyl)fenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^{4 7 9} joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,5-bis(trifluór129 metyl)fenylglyoxal.

MS (FAB) 1085 (M+H)

Čiastková ^XH NMR: 8,16 (s, 2 H); 7,69 (s, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 55

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-para-metoxyfenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije p-metoxyfenylglyoxal. MS (FAB) 978 (M+)

Čiastková ^XH NMR: 6,80 (d J = 7 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,80 (s, 3 H) .

Príklad 56

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2’ — (4'* — (4’’* — (Ι^’^δ’’’’ -dimetoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-! ' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,5-diraetoxyfenylglyoxal .

130

MS (FAB) 1009 (M+H)

Čiastková ¹H NMR: 6,35 (s, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,80 (s, 6 H).

Príklad 57

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-trifluórmetoxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3' '-metoxycyklohexyl )-l '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-trifluórmetoxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 1032 (M+) čiastková ¹H NMR: 7,35 (t J = 5 Hz, 1 H); 7,06 (brd J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 58

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-orthometoxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-díoxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije p-metoxyfenylglyoxal.

131 MS (FAB) 978 (M+)

Čiastková ¹H NMR: 6,98 (m, 2 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 HZ, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 3,50 (s, 3 H).

Príklad 59

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4' ' '-meta-izopropoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-izopropoxyfenylglyoxal.

Čiastková ¹H NMR: 6,65 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 1,23 (d J = 5 Hz, 6 H).

Príklad 60

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-etoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl ) -1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-etoxyfenylglyoxal.

- 132 MS (FAB) 998 (M+Li)

Čiastková ¹H NMR: 6,57 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 4,04 (q J = 5 Hz, 2 H); 1,37 (t J = 4 HZ, 3 H).

Príklad 61

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4' ' '-(3' ’,4 ' ' , 5' ' ' '-trimetoxyfenyl)-2 '''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-l '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije 3,4,5-t:rimetoxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 1039 (M+H)

Čiastková ^ΧΗ NMR: 6,93 (brs, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,90 (s, 6 H); 3,81 (s, 3 H);

3,52 (s, 3 H).

Príklad 62

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-(hydroxyetyloxy)fenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón

133 že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-hydroxyetyloxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 1009 (M+H)

Čiastková ¹H NMR: 6,94 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,56 (s, 3 H).

Príklad 63

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[24''-(4'''-meta-propoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-propoxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 1007 (M+H)

Čiastková ^ΧΗ NMR: 6,76 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 64

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-izobutyloxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

134

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-izobutyloxyfenylglyoxal.

Čiastková NMR: 6,86 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 0,99 (d J = 5 Hz, 6 H).

Príklad 65

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-metylfenyl-2''’-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-metylfenylglyoxal.

Čiastková ^XH NMR: 7,02 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,56 (s, 3 H); 2,35 (s, 3 H).

Príklad 66

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' imidazolyl )propyloxy-3 ' ' -metoxycyklohexyl )-l¹ -metylvinyl ]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

135

Stupeň A: 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12-[2'-(4''-butenaloxy-3''-metoxycyklohexyl)-ľ metylvinyl]—2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2 ’ —(4''-etánaloxy-3''-metoxycyklohexyl )-l '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraónu (94 mg v 1,0 ml metylénchloridu) sa pridá (trifenylfosforanylidén)acetaldehyd (60,2 mg) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zmes sa prečistí flash chromatografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:2) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (62 mg). (¼ NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň B: 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)12- [ 2 ' - ( 4 ' ' -butanaloxy-3 ' ' -metoxycyklohexyl ) -1' metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

K roztoku 17-etyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimetylsiloxy)-12-[2'-(4''-butenaloxy-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ ·⁹]oktakos18-én-2,3,10,16-tetraónu (62 mg v 1,0 ml suchého toluénu) sa pridá kyselina octová (8 μΐ) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (3,1 mg), potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti. Nakoniec sa injekčnou striekačkou pridá tributylcínhydrid (17,2 μΐ). Po 15 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom vody

136 (200 μΐ) a potom sa zmes extrahuje 20 ml zmesi acetonitril: hexán (3:1). Acetonitrilová vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagélu [pri použití zmesi etylacetát:hexán (1:2) + 1 % metanolu, ako elučného činidla]. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpisu (58,8mg). (·*·Η NMR je konzistentný s žiadúcou štruktúrou).

Stupeň C a stupeň D: 17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3''''(2'''-imidazolyl)propyloxy-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Tieto stupne sa uskutočňujú v podstate rovnako ako príklady 3 až 4 pri použití 40% vodného glyoxalu ako dikarbonylového zdroja.

MS (FAB) 900 (M+) čiastková ^ΧΗ NMR: 6,92 (s, 2 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) .

Príklad 67

Q

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-hydroxymetyl5' ' '-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^{4 7 9}]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 9 až 10, len s tým rozdielom,

137 že sa ako dikarbonylový zdroj použije 1-fenyl·- 3-hydroxy- l, 2-propandión.

MS (FAB) 1009 (M+H)

Čiastková ’-H NMR: 6,83 (d J = 6 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,83 (s, 3 H); 3,54 m, 3,50 M (s, 3 H).

Príklad 68

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (metá- (4'''—(3''''— hydroxyfenyl)-2'''-imidazolyl)benzyloxy-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 21 až 25, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-hydroxyfenylglyoxal.

MS (FAB) 1041 (M+H)

Čiastková ^ΣΗ NMR: 7,91 (s, 1 H); 7,75 (m, 1 H); 6,72 (m, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Príklad 69

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(meta-(4'''-fenyl-2'''imidazolyl )benzyloxy-3 ' ' -metoxycyklohexyl )-l' -metylvinyl ] -

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

138

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 21 až 25, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije fenylglyoxal.

MS (FAB) 1031 (M+Li)

Čiastková ¹H NMR: 7,97 (s, 1 H); 7,76 (m, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) .

Príklad 70

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-dimetylfenyl-2' ''-imidazolylmetyloxy-3''-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl] — 2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-dimetylfenylglyoxal. MS (FAB) 978 (M+)

Čiastková ¹H NMR: 7,11 (d J = 7 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,54 (s, 3 H); 2,27 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H).

Príklad 71

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-etylfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón

139

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije m-etylfenylglyoxal.

MS (FAB) 976 (M+)

Čiastková ¹H NMR: 7,28 (m, 5 H); 7,06 (d J = 7 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,65 (q J = 8 Hz, 2 H); 1,24 (t, J = 8 Zh, 3 H).

Príklad 72

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenetyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl]-

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón

Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí v podstate spôsobom opísaným v príkladoch 3 až 4, len s tým rozdielom, že sa ako dikarbonylový zdroj použije fenetylglyoxal.

MS (FAB) 977 (M+H)

Čiastková ¹H NMR: 7,30 (m, 5 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,48 (s, 3 H).

140

Príklad 73 - 106

Pri použití všeobecných postupov opísaných v príkladoch až 72 sa z vhodne substituovaných východiskových látok a reakčných činidiel získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁴ predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2.

141

Príklad č.	R¹	R²	R³
73	H	CH₃CH₂	H
74	X H	ch₃ch₂	OH
75	H	ch₃	OH
76	H	ch₃	OH
77	H	(CH₃)₂CH-	OH
78	cu H	(CH₃.)₂CHCH₂	OH
79	H	ch₂=chch₂-	OH
80 ⁶¹	H fT\ J	l š	H
V	H	ch₃-	OH

R⁵

CH₃CH₂ ch₃ch₂ ch₂=chch₂ch₃ch₂ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ch₂ ch₃ch₂ch₂ch₃ch₂

142

Príklad č.

R¹

R³

ch₃ oh

N'

H

R⁵

CH₃CH₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₃ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂

143

Príklad č.	R¹	R²		R³
91	C©	ch₃	ch₃	OH
92	ζΜ	ch₃	ch₃	OH
93		ch₃	ch₃	OH
94		ch₃	ch₃	OH
95	vu	ch₃	ch₃	OH
96	m í
	ch₃	ch₃	H
	λίΛι
97	s^Q\z	ch₃	ch₃	H

R⁵

CH₃CH₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂

144

Príklad č.

02

03

04

105

06

R²	R³	R³
CH₃	OH	CH₃CH₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂
ch₃	OH	ch₃ch₂

145

Príklad 107

Skúška proliferácie T-buniek

1. Príprava vzorky

Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v absolútnom etanole na koncentráciu 1 mg/ml.

2. Skúšobný postup

V sterilných podmienkach sa odoberú sleziny 6 myšiam C57B1 a jemne sa rozdelia v ladovo chladnom kultivačnom médiu RPMI 1640 (GIBO, Grand Island N. Y., USA), doplnenom 10 % tepelne inaktivovaného fetálneho teľacieho séra (GIBO). Bunky sa peletizujú osemminútovým odstreďovaním pri frekvencii otáčok 1500 min^-1. Kontaminujúce červené krvinky sa odstránia spracovaním pelety lýzovacím tlmivým roztokom s chloridom amonným (GIBO) 2 minúty pri 4 °C. Pridá sa chladné médium a bunky sa opäť 8 hodín odstreďujú pri frekvencii otáčok 500 min^-1. Potom sa izolujú T-lymfocyty separáciou bunečnej suspenzie na stĺpci nylonovej vaty. Stĺpec nylonovej vaty sa pripraví tak, že sa približne 4 g prepláchnutej a usušenej nylonovej vlny umiestni v 20 ml injekčnou striekačkou z plastu. Stĺpce sa sterilizujú 30 minútovým zohrievaním v autokláve pri teplote 25 °F.

Stĺpce s nylonovou vlnou sa zmáčajú teplým (37 °C) kultivačným médiom a potom rovnakým médiom prepláchnu. Potom sa na nylonovú vatu pomaly nanesú prepláchnuté bunky sleziny, resuspendovanej v teplom médiu. Stĺpce sa inkubujú vo vertikálnej polohe 1 hodinu pri 37 °C. T-lymfocyty, ktoré neprilipnú, sa eluujú zo stĺpcov teplým kultivačným médiom a bunečné suspenzie sa hore uvedeným spôsobom odstredia.

146

Prečistené T-lymfocyty sa resuspendujú na koncentráciu 2,5xl0⁵ buniek/ml v úplnom kultivačnom médiu, ktoré sa skladá z média RPMI 1640 obsahujúceho tepelne inaktivované fetálne teľacie sérum (v 10% koncentrácii), glutamin (v lOOmM koncentrácii), pyrohroznan sodný (v lmM koncentrácii), 2-merkaptoetanol (v 2xlO^_5M koncentrácii) a gentamicín (v koncentrácii 50 μg/ml). Tiež sa pridá ionomycin (v koncentrácii 250 ng/ml) a PMA (v koncentrácii 10 ng/ml). Potom sa bunečná suspenzia ihneď rozdelí na platne pre mikrokultúry s 96 jamkami s plochým dnom (Costar) tak, že na jamku pripadá 200 μΐ suspenzie. Potom sa do jamiek pridá skúšaná zlúčenina zriedená na rôznu koncentráciu, pričom každá koncentrácia sa skúša v 3 jamkách a objem roztoku pridaného do jamky je 20 μΐ. Zlúčenina 17-alyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 ¹ -(4 ' ' -hydroxy-3 ' ' -metoxycyklohexyl ) -1' metylvinyl]—2 3,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón sa používa ako štandard.

Potom sa kultivačné misky inkubujú pri 37 °C vo vlhkej atmosfére skladajúcej sa z 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu počas 44 hodín. Proliferácia T-lymfocytov sa merí pomocou zavádzania tritiovaného tymidínu. Po 44 hodinách kultivácie sa bunky pulzne označia 2 μΟί/^πύο tritiovaného tymidínu (NEN, Cambridge, MA, USA). Po ďalších 4 hodinách inkubácie sa kultúry zoberú na filtroch zo sklenených vláken pri použití zariadenia pre zber väčšieho počtu vzoriek. Rádioaktivita filtračných kotúčkov zodpovedajúcich jednotlivým jamkám sa zmerí štandardnou kvapalinovou scintilačnou počítacou metódou (Betacounter). Vypočítajú sa stredné hodnoty počtu rozpadov za minútu z replikovaných jamiek a výsledky sa vyjadria ako koncentrácia zlúčeniny, ktorej je zapotreby pre 50% inhibíciu prijímania tritiovaného tymínu T-bunkami.

147

Hore uvedeným spôsobom sa skúšajú určité vybrané zlúčeniny podlá vynálezu. Merí sa koncentrácia zlúčeniny, ktorej je zapotreby pre inhibíciu proliferácie T-buniek o 50 %. Dosiahne sa ďalej uvedených výsledkov.

Aktivitu pri inhibícii proliferácie T-buniek pri hore opísanej skúške vykazujú titulné zlúčeniny z nasledujúcich príkladov: 2, 4, 6, 8, 10, 11, 15, 16, 18, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30 a 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 a 72.

Výsledky tohto stanovenia sú reprezentatívne pre vlastnú imunosupresívnu účinnosť zlúčenín podlá vynálezu.

Za účelom stanovenia antagonistickej účinnosti sa hore uvedená skúška modifikuje tak, že sa kultivácie uskutočňujú pri použití rôzne zriedenej zlúčeniny 17-alyl-

I, 14-dihydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-

II, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraónu (ako štandardu). Používa sa 1,2nM koncentrácia, ktorá inhibuje proliferáciu T-buniek o 100 %, koncentrácia zlúčeniny potrebnej pre reverziu inhibície, dosiahnutej pri použití samotného štandardu, o 50 % a stanoví sa hodnota ED_5Q.

Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že hore uvedený opis, v ktorom sú uvedené základy tohto vynálezu a ilustratívne príklady jeho vykonávania, nie je rozhodujúci pre rozsah ochrany, ale že do tohto rozsahu padajú i všetky variácie, modifikácie a úpravy opísaného riešenia, vrátane prípadov, kedy sa niektoré znaky vynálezu vypúšťajú alebo sa naopak niektoré znaky pridávajú. Pre rozsah vynálezu sú rozhodujúce len pripojené nároky, ktoré je potrebné vykladať na podklade ekvivalentov.

Claims

1. Imidazolidylmakrolidy všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli, kde

R¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca 1,

2, 3 alebo 4 (D kde G predstavuje skupinu vzorca N-R⁶, 0, S, SO alebo SO₂ (2)

Z (3)

149 (4)

(2) vodík;

(3) fenylskupinu;

(5) 1-a 2-naftylskupinu;

(7) bifenylskupinu;

(9) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(10) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,

150 (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho (i) vodík alebo (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (a') fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškami X, Y a Z, (b’) -OH, (c') alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (ď) -co₂h, (e') -CO₂-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (f') cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a (g') -OR¹¹,

Q Ί Π alebo R a R , spoločne s atomom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavuje (iii) heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho zvyšok morfolínu, tiomorfolínu, piperidínu a piperazínu, (h) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 az 6 atomov uhlíka a R a R majú hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu,

151 (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(0) -alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 ť

až 6 atómov uhlíka;

(11) alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;

(12) substituovanú alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, · (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R⁹ má hore uvedený význam, (i) -COOR , kde R má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu,

152 (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(0) -alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1

H až 6 atómov uhlíka;

(13) alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;

(12) substituovanú alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R⁹ má hore uvedený význam,

Q Q (i) -COOR , kde R ma hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu,

153 (P) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z a (q) -OR¹¹; a (15) -R¹¹;

R⁴ predstavuje atóm vodíka, alebo

R³ a R⁴ dohromady predstavujú dvojnú väzbu;

R⁵ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho (i) atóm vodíka, (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a (iii) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (e) (3) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z alebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

154 (4) fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y alebo Z;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (3) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (4) -(CH₂)_m“NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam a m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3, (5) -CF₃, (6) -CONR⁹R¹⁸, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (7) R¹⁴O(CH₂)_m~ kde R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu, skupinu R alebo naftylskupinu a m má hore uvedený význam, (8) O

II

R¹⁴OC(CH₂) - kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam;

(9) fenyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (10) naftyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a naftylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (11) bifenyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a bifenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (12) heteroaryl-(CH₂) -, kde m má hore uvedený význam a heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (13) morfolinylskupinu a

155 (14) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z;

R¹¹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) -PO(OH)O~M⁺, kde M⁺ predstavuje kladne nabitý anorganický alebo organický protiión, zvolený zo súboru zahŕňajúceho amóniový ión, ión sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka a ión odvodený od dicyklohexylamínu, N-metyl-D-glukamínu, arginínu a lyzínu, (b) -so₃m⁺, (c) -CO(CH₂)qCO2~M⁺, kde q predstavuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam a alkylový zvyšok, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi. zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (i) atóm vodíka, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (iii) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ majú hore uvedený význam, (iv) -COOR , kde R má hore uvedený význam, (v) fenylskupinu, (vi) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (vii) imidazolidylskupinu, (viii) indolylskupinu, (ix) -SH a (x) -S-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

A predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho (1) väzbu;

(2) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

156 (3) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,

Q Ί O Q 10 (g) -NR R , kde R a R majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R⁹ má hore uvedený význam, (i) -C00R⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(0)_n-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jeden alkylový atóm uhlíka nahradený

Q skupinou zvolenou zo suboru zahŕňajúceho -NR -,

157 (5) (6)

-0-, -S(0)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-;

alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, obsahujúcou jednu až štyri dvojné väzby, v ktorej je aspoň jeden alkenylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo -0-, -s(o)_n-, -co₂-,

-NR⁹CONR¹⁰-;

skupinu vzorca súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-,

Z (CH₂)_c—J kde s predstavuje číslo 0 až 6, skupinu vzorca číslo

0 až 6 a t predstavuje kde r predstavuje uvedený význam;

číslo 1 až 3 a s a t majú hore predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹alebo atóm fluóru;

predstavuje atóm kyslíka alebo súbor skupín (H, OH);

X, Y a Z nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými

158 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (i) arylskupinu, (ii) substituovanú arylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanú heteroarylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (v) prípadne substituovanú aryloxyskupinu, ktorá ako substituenty arylového zvyšku obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -OCO₂R⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁹, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (c) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jeden alkylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0-, -S(O)p-, -CO₂-, -0₂C-, -CONR⁹-,, -NR⁹CO-, -NR⁹C0NR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, alkenylskupinou alebo alkinylskupinou a alkylskupina je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (i) arylskupinu, (ii) substituovanú arylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu,

159 (iv) substituovanú heteroarylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (v) prípadne substituovanú aryloxyskupinu, ktorá ako substituenty arylového zvyšku obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (d) halogén, (e) -NR⁹R¹⁰, (f)-CN, (g)-CHO, (h)-CF (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu, (j) -SOR¹⁵, (k) -so₂r¹⁵, (l) -CONR⁹R¹⁰, (m) R¹⁶O(CH₂) -, kde R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ alebo naftylskupinu a m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3,

160 (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo obidva dohromady predstavujú etylový alebo propylový mostík, (o)O n R¹⁶CO(CH₂)_m ^-, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (p)0

H

R¹⁶0C(CH₂)_n-, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (q)-R alebo ktorékoľvek dva zo symbolov X, Y a Z sú spojené, za vzniku nasýteného kruhu obsahujúceho 5, 6 alebo 7 kruhových atómov, tento kruh obsahuje 1 alebo 2 atómy kyslíka, pričom zvyšné kruhové atómy sú atómami uhlíka;

X', Y’ a Z' nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (c) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (d) atóm halogénu, (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹, R¹⁰ a m majú hore uvedený význam (f)-CN, (g)-CHO, (h)-CF (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (j) -SOR¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (k) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (m) R¹⁶O(CH₂)_m-, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ majú hore uvedený význam,

161

(o) 0 R¹⁶CO(CH₂)_m-, kde R¹⁶ (P) 0 n r¹⁶oc(ch₂)_m-, kde R¹⁶ (q) -R¹¹;

a a

m majú hore uvedený význam, m majú hore uvedený význam a n predstavuje číslo 1 alebo 2.

Zlúčeniny podlá nároku

I zodpovedá všeobecnému vzorci III

2.

figurácia vo všeobecnom vzorci

1, v ktorých absolútna kon- (III)

3. Zlúčeniny podlá nároku 1, v ktorých

R¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca 1, 2, 3 alebo 4 (D kde G predstavuje skupinu vzorca N-R⁶, 0 alebo (2)

162

(2) f enylskupinu;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(5) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, .

(b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (d) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (f) -COOR²⁽\ kde R²Q predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

163 (6) (7) (8) (9) alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; substituovanú alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (d) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ má hore uvedený význam, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z;

alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; substituovanú alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (d) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (f) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (g) -CHO,

164 (h) fenylskupinu, (i) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z; a (10) -R¹¹;

O

R predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R⁴ predstavuje atóm vodíka;

R⁵ predstavuje etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

(D atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, , Y a Z, (d) -OR¹¹,

(3) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z alebo

(c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (4) fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y alebo Z;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho

165 (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (3) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (4) -CF₃, (5) R¹⁴O(CH₂)_m ^- kde R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ alebo naftylskupinu a m má predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3, (6) O

II

R¹⁴OC(CH₂)_m- kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam;

(7) fenyl-(CH₂)_m~, kde m má hore uvedený význam a fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (8) heteroaryl-(CH₂)_m~, kde m má hore uvedený význam a heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (9) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z;

R¹¹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) -PO(OH)O“M⁺, kde M⁺ predstavuje kladne nabitý anorganický alebo organický protiión zvolený zo súboru zahŕňajúceho amóniový ión, ión sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka a ión odvodený od dicyklohexylamínu, N-metyl-D-glukamínu, arginínu a lyzinu, (b) -so₃m⁺, (c) -CO(CH₂)gCO₂”M⁺, kde q predstavuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR²⁰R²¹, kde R²⁰ ma hore uvedený význam a R²¹ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru významov

20 uvedených pre R ;

A predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho (1) väzbu;

166 (2) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

kde s predstavuje číslo 0 až 2 a t predstavuje číslo 0 až 2;

Q predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo atóm fluóru;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor skupín (H, OH);

X, Y a Z nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo

súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (c) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (d) halogén, (e) -(CH₂)_m-NR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m majú hore uvedený význam (f) -(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m majú hore uvedený význam,

(g) -(CH₂)_in-NR²⁰-COR·¹·⁴, kde R·*^-4, R²® a m majú hore uvedený význam, (h) -O-(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m majú hore uvedený význam, (í) -CN, (j) -CHO, (k) -CF₃, (l) R¹⁴O(CH₂) -, kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam, (m) -R¹¹; a

167 n predstavuje číslo 1 alebo 2.

4. Zlúčeniny podlá nároku 1, v ktorých

Ί

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R² predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R⁴ predstavuje atóm vodíka;

R⁵ predstavuje etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R⁶ predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, benzylskupinu,

Ί i ii

3-fluórbenzylskupinu, skupinu R alebo -alkyl-OR s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R⁷ a R⁸ predstavuje vždy zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, metyl, CH₃OCH₂~, HOCH₂-, fenyl, 3,5-difluórfenyl, 3-fluórfenyl, 3,4-difluórfenyl,

3.5- dichlorfenyl, 3-metoxyfenyl, 3-trifluórmetylfenyl,

3- hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl,

4- terc.butylfenyl, 3,4-metylendioxyfenyl, 3,5-trifluórmetylf enyl, 4-metoxyfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl,

3-trifluórmetoxyfenyl, 3,5-di(trifluórmetoxy)fenyl,

2-metoxyfenyl, 3-izopropyloxyfenyl, 3-etoxyfenyl,

168

3-metylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 3-etylfenyl,

3,5-dietylfenyl a fenyletyl;

A predstavuje -CH₂-, fenyl alebo benzyl;

Q predstavuje atóm vodíka alebo fluóru;

a ich farmaceutický vhodné soli.

5. Zlúčenina zvolená zo súboru zahŕňajúceho

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''—(2'''-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [2'-(4-(3''-(2' -imidazolyl )propyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy )-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl]-

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4' ' '-metyl-2' ' 'imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-l'-metylvinyl ]-

169

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ''-(4'''-metyl-5'''fenyl-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-metoxymetyl-5'''-fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-(4'''-fenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(ľ''-metyl-4'''fenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴’⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(ľ ' ' -benzy.1-2 ' ' ' imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22·3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

- 170

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4’'-(4' ' '-(3' “ ' ',5'' ''-bistrifluórmetoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-! ' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(ľ ' ' -m-f luórbenzyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-ľ-metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-

4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(m-2' ' '-imidazolylbenzyloxy )-3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(para-2 ' ' '-imidazolylbenzyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ] -23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(orto-2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ]-23,25dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' -(meta-1' ' ' -metyl2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3' '-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-difluórfenyl-2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-l' 171 metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-( 4 '^,-(4’^,,,5'’^,,6’^,,,7'’·tetrahydro-2 ' ' '-benzimidazolylbenzyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl ) -1' -metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21., 27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-( 4 ' '-(3'' '-(2'''’-imidazolyl) fenyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -ľ -metylvinyl ] -

23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l-hydroxy-12-[2'-(4¹'-(4'''-p-terc.butylfenyl(2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2’-(4 ' '-(4' ' '-m-hydroxyfenyl( 2 ' ' ' -imidazolylmetyloxy) -3 ' ’ -metoxycyklohexyl) — 1' — metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^{4 79}]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' '-m-trif luórmetylfenyl-(2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O^{4 7 9} ]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' ’-(4'''-(3'’^,',5''^,’dichlorf enyl)-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklo

172 hexyl)-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',4''''difluórfenyl)-2'' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’—(4''-(4'''-meta-metoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4' ' '-meta-metoxyfenyl-2’ ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18én-2,3,10,16-tetraón, hydrochlorid ;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'- (4 ' '-(4' ' ' -meta-tiometylfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos--18én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3' ' ' ',4' ' ' ' metylendioxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ Joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

173

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4’’-(4’’’-meta-fluórfenyl2' ' ’-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4 ' '-(4 ' ' '-(3 ' ' ' ' , 5 ’ ' ' '-bis(trifluórmetyl)fenyl)-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ joktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2 ' - (4 ' '-(4' ' ' -para-metoxyfenyl2' ' '-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl ]-23 ,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4 ' ' '-(3 ' ' ' ' ,5' ' ’ '-dimetoxyfenyl )-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-l ’-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-trifluórmetoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4' ''-ortometoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O^4,9]oktakos-18-én-

2,3,10,16-tetraón;

174

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-izopropoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’—(4’'-(4'''-meta-etoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2.3.10.16- tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4'’-(4'-(3'''',4''’', 5''''-trimetoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-l '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',5·'ditiometoxyfenyl)-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl )-l '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17- etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta(hydroxyetyloxy)fenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl ) -1 '-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-

18- én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-propoxyfenyl-2'''-imidazolylmetyloxy)-3''-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10.16- tetraón;

175

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-( 4 ' '-(4' ' ' -meta-izobutyloxyfenyl-2' ' '-imidazolylmetyloxy )-3 ' '-metoxycyklohexyl)-l'metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' ' -meta-metylfenyl-2 ' ' ’-imidazolylmetyloxy)-3 ' '-metoxycyklohexyl)-1'metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10,16-tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' ’-(4'''-(3''''-(2'''imidazolyl) propyloxy) -3 ' ' -metoxycyklohexyl) -1' -metylvinyl ]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,

10.16- tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4'' '-hydroxymetyl5' ' '-fenyl-2¹''-imidazolylmetoxy)-3''-metoxycyklohexyl)1' -metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16tetraón ;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(metá-(4 ''’-(3''''hydroxyfenyl)-2' ' '-imidazolyl)benzyloxy-3 ' '-metoxycyklohexyl )-1'-metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-

2.3.10.16- tetraón;

17-etyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' ’-(meta-(4' ' '-fenyl2 ' ' ' -imidazolyl)benzyloxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

176

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4''-(4'''-meta-dimetylfenyl-2'''-imidazolylmetoxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-etylfenyl-2' ''-imidazolylmetoxy-3''-metoxycyklohexyl)-1'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

17-etyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-fenetylfenyl 2' ' '-imidazolylmetoxy-3''-metoxycyklohexyl)-l'-metylvinyl ] -23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón;

a ich farmaceutický vhodné soli.

6. Farmaceutický vhodný prípravek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.

7. Zlúčeniny podľa nároku 1 pre liečbu imunoregulačných porúch alebo chorôb cicavcov.

8. Zlúčeniny podľa nároku 1 pre·liečbu zameranú na odstránenie rezistencie pri transplantáciách u cicavcov.

9. Zlúčeniny podľa nároku 1 pre topickú liečbu zápalových a hyperproliferatívnych kožných chorôb alebo kutánnych prejavov imunologický sprostredkovaných chorôb u cicavcov.

177

10. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí, kde

R¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca 1, 2, kde G predstavuje skupinu vzorca N-R⁶, O, S, alebo SO₂

3 alebo 4 (D

SO (2) (3) (4) ο - 178 R² predstavuje zvyšok, ktorý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) zvyšky uvedené vo významu symbolu R¹;

(2) vodík;

(3) fenylskupinu;

(5) 1-a 2-naftylskupinu;

(7) bifenylskupinu;

(9) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(10) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho (i) vodík alebo (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho

179 (a') fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškami X, Y a Z, (b') -OH, (c') alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (ď) -co₂h, (e') -CO₂-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (f') cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka a (g') -OR¹¹, q Ί Π alebo R a R , spoločne s atomom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavuje (iii) heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho zvyšok morfolínu, tiomorfolínu, piperidínu a piperazínu, (h) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok > Q 1 Π obsahuje 1 až 6 atomov uhlíka a R a R maju hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -cho, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(0) -alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje ť

1 až 6 atómov uhlíka;

(11) alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;

(12) substituovanú alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov

180 zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku' obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok _z „Q obsahuje 1 az 6 atomov uhlíka a R ma hore uvedený význam,

QQ (i) -COOR , kde R ma hore uvedený význam, (j)-CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O) -alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje ť

1 až 6 atómov uhlíka;

(13) alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;

(12) substituovanú alkinylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu,

181 (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 az 6 atomov uhlíka a R ma hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z a (q) -OR¹¹; a (15) -R¹¹;

o x * 1 Ί

R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu -OR alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka, alebo

R³ a R⁴ dohromady predstavujú dvojnú väzbu;

182

R⁵ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu;

R⁶ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovanáj (a) hydroxyskupinou, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (c) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho (i) atóm vodíka, (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a (iii) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (e) -OR¹¹, (3) alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z alebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (4) fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná zvyškom X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y alebo Z;

7 í?

R a R nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo suboru zahŕňajúceho (1) atóm vodíka, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (3) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (4) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam a m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3,

183

R¹¹ (5) -CF₃, (6) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (7) R¹⁴O(CH₂)_m ^- kde R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetyl- ti skupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ alebo naftylskupinu a m má hore uvedený význam, (8) O

II

R¹⁴OC(CH₂)_m~ kde R¹⁴ a m majú hore uvedený význam;

(9) fenyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (10) naftyl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a naftylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (11) bifenyl-(CH₂)_in-, kde m má hore uvedený význam a bifenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (12) heteroaryl-(CH₂)_m-, kde m má hore uvedený význam a heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z, (13) morfolinylskupinu a (14) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami X, Y a Z;

predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) -PO(OH)O~M⁺, kde M⁺ predstavuje kladne nabitý anorganický alebo organický protiión, zvolený zo súboru zahŕňajúceho amóniový ión, ión sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka a ión odvodený od dicyklohexylamínu, N-metyl-D-glukamínu, arginínu a lyzínu, (b) -SO₃“M⁺, (c) -CO(CH₂)gCO₂ ^-M⁺, kde q predstavuje číslo 1 až 3 a

184 (d) -CO-alkyl-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam a alkylový zvyšok, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (i) atóm vodíka, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (iii) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ majú hore uvedený význam, r zr (iv) -COOR , kde R má hore uvedený význam, (v) fenylskupinu, (vi) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (vii) imidazolidylskupinu, (viii) indolylskupinu, (ix) -SH a (x) -S-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

A predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho (1) väzbu;

(2) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;

(3) substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je jeden alebo viacej substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, (e) substituovanú fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá ako substituenty fenylového zvyšku obsahuje zvyšky X, Y a Z,

185 (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, (g) -NR⁹r1Q, kde R⁹ a R^-θ majú hore uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R⁹ má hore uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanú fenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu, (n) substituovanú 1- a 2-naftylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanú bifenylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)_D-alkyl, kde alkylový zvyšok obsahuje

1 až 6 atómov uhlíka;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jeden alkylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0-, -S(0)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹C0-, -NR⁹C0NR¹⁰-;

(5) alkenylskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, obsahujúcou jednu až štyri dvojné väzby, v ktorej je aspoň jeden alkenylový atóm uhlíka nahradený „ > > Q skupinou zvolenou zo suboru zahŕňajúceho -NR -, -0-, -S(0)_n-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹C0NR¹⁰-;

186 (6) skupinu vzorca kde s predstavuje číslo 0 až 6 a t predstavuje číslo 0 až 6, (7) skupinu vzorca kde r predstavuje číslo 1 až .3 a s a t majú hore uvedený význam;

Q predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu -OR alebo atóm fluóru;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor skupín (H, OH);

X, Y a Z nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho (i) arylskupinu, (ii) substituovanú arylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanú heteroarylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z',

187 (v) prípadne substituovanú aryloxyskupinu, ktorá ako substituenty arylového zvyšku obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -OCO₂R⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (Xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (c) alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jeden alkylový atóm uhlíka nahradený skupinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho -NR⁹-, -0-, -S(o)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹C0-, -NR⁹C0NR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, alkenylskupinou alebo alkinylskupinou a alkylskupina je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (i) arylskupinu, (ii) substituovanú arylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanú heteroarylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje zvyšky X', Y' a Z', (v) prípadne substituovanú aryloxyskupinu, ktorá ako substituenty arylového zvyšku obsahuje zvyšky X', Y' a Z¹, (vi) -OR⁹, (Vii) -OR¹¹,

188 (Vili) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (d) halogén, (e) -NR⁹R¹⁰, (f)-CN, (g)-CHO, (h)-cf (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu, (j) -SOR¹⁵, (k) -SO₂R¹⁵, (l) -CONR⁹R¹⁰, (m) R¹⁶O(CH₂)_m-, kde R¹⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu, skupinu R alebo naftylskupinu a m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3, (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo obidva dohromady predstavujú etylový alebo propylový mostík, (o) O

II

R¹⁶CO(CH₂)_m-, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam,

189 (P) O

I»

R¹⁶OC(CH₂)_m ^_, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (q) -R¹¹;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov X, Y a Z sú spojené, za vzniku nasýteného kruhu obsahujúceho 5, 6 alebo 7 kruhových atómov, tento kruh obsahuje 1 alebo 2 atómy kyslíka, pričom zvyšné kruhové atómy sú atómami uhlíka;

X', Y' a Z' nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) atóm vodíka, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, (c) alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (d) atóm halogénu, (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹, R¹⁰ a m majú hore uvedený význam (f)-CN, (g)-CHO, (h)-CF (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (j) -SOR¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (k) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ má hore uvedený význam, (l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú hore uvedený význam, (m) R¹⁶O(CH₂)_m~, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ majú hore uvedený význam, (o)0 ti

R¹⁶CO(CH₂)_m ^-, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam, (p)O

II

R¹⁶OC(CH₂) -, kde R¹⁶ a m majú hore uvedený význam a (q)-R

190 n predstavuje číslo 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým všeobecného vzorca Ila že sa zlúčenina kde (Ha)

E predstavuje vodík, metylskupinu alebo skupinu R , definovanú pri všeobecnom vzorci I;

W predstavuje atóm kyslíka alebo súbor zvyškov (H,

OH);

R³ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo

R³ a R⁴ dohromady predstavujú dvojnú väzbu;

R⁵ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo alylskupinu a predstavuje číslo 1 alebo 2,

191 uvedie do styku s triheteroarylbizmutdiacetátom všeobecného vzorca (R¹)3Bi(OAc)2 alebo (R²)3Bi(OAc)₂ kde R¹ a R² majú hore uvedený význam, v organickom rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, v prítomnosti oxidačného činidla a katalytického množstva meďnatej soli;

alebo trichlóracetimidátom všeobecného vzorca (R¹O)CNH(CC13) alebo (R²O)CNH(CC13) kde R¹ a R² majú hore uvedený význam, v organickom rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, v prítomnosti oxidačného činidla a katalytického množstva organickej alebo anorganickej kyseliny;

alebo alkylačným činidlom všeobecného vzorca

R¹-LG alebo R²-LG * 1 P kde LG predstavuje vhodnú odstupujucu skupinu a R a R majú hore uvedený význam, v organickom rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, v prítomnosti amínické bázy.