RO112620B1 - Derivati de imidazolidil-macrolide, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda de tratament - Google Patents

Description

Invenția de față se referă la derivați de imidazolidil macrolide și la un procedeu pentru prepararea acestora. De asemenea, invenția se mai referă la o compoziție farmaceutică ce conține acești derivați și la o metodă de tratament pentru bolile autoimune.

Deci prezenta invenție se referă la imidazolidil macrolide care sunt utile pentru un subiect mamifer în tratamentul bolilor autoimune cum ar fi atacurile juvenile sau recente ale diabetelor melitice, ale sclerozelor multiple, și în tratamentul artritelor reumatoide, afecțiunilor ficatului, uveitisul posterior, encefalomielita alergică și glomerulonefrita, imunodepresia, bolile infecțioase și/sau prevenirea respingerii transplanturilor de organe străine (de exemplu, măduvă osoasă, rinichi, ficat, inimă, piele, intestin subțire, și transplanturi de celule insulare pancreatice, incluzând xenotransplanturile), tratamentul local al bolilor de piele inflamatorii și hiperproliferative și manifestările cutanale ale afecțiunilor mediate imunologic (cum ar fi psoriazis, dermatite nespecifice, dermatitele de contact și alte dermatite eczematoase, dermatite seboreice, Lichen planus, Pemphigus, Pemfigoid bulos, Epidermolisis bulosa, urticarie, angiodeme, vasculatide, eriteme, eusinofilias cutanală, Lupus eritematos sau Alopecia areata) alopeciei model masculin, alopeciei senile, bolilor obstructive reversibile ale căilor respiratorii, în particular astm, inflamația mucoasei și a vaselor de sânge, infecțiilor citomegalovirotice, rezistenței multimedicamentoase, purpurii trombocitopenice idiopatice, sindromului lui Behcet, conjunctivitei, bolii lui Crohn, ulcerului lui Mooren, uveitis, inflamațiilor intraoculare severe și a leziunii hepatice asociată cu ischemia. în plus, unii dintre compușii din această invenție prezintă utilitate ca reversori ai activității imunosupresive și/sau în diminuarea toxicității altor agenți imunosupresivi.

Brevetul US 4894366, Publicația EP 0184162 și JP 63-17884 și publicațiile J. Am. Chem. Soc., 1987, 109,5031 și J.Antibiotics 1987, 40,

1249 descriu compușii 17-alil-1,14-dihidroxi-12-(2'-4-hidroxi-3-metoxiciclohexilJ1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1 .D⁴⁹]-octacos-18-en2,3,10,16-tetraona (FR-9OO5O6) (FK506) (L-679934), 17-etil-1,14-dihidroxi12-[2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1. O^4,9)octacos-1 8-en2,3,10,16-tetraona (FR-900520 și compușii înrudiți care sunt materii prime pentru prepararea acestor compuși. Prepararea pe cale sintetică a materiei prime menționate mai sus (FR 900520) a fost descrisă de curând [J.Am.Chem. Soc. 1989, 111, 1157]. Cererea de brevet european a firmei Sandoz (publicația EPO 0356399] descrie stereoizomeri de FR 900506 și derivați ai acestora în poziția 17. Cererile de brevet european și publicația internațională a lui Fisons (publicație EP 0323042 și publicația PCT WO 89/05304] descriu diverși derivați de FR 900506. FR 900520 și compușii înrudiți. Cererea de brevet european a lui Merck (publicația EP 0428365] descrie diverși derivați aminici de FR 900506, FR 900520 și compuși înrudiți. Cererea de brevet publicată GB 2245891A a lui Fujisawa descrie diverși derivați arii (alchil inferior) și heteroaril de FR 900506, FR-900520 și a compușilor înrudiți.

Brevetele lui Fujisawa (US 4929611, 4956352 și 5110811) dezvăluie utilizarea compușilor de tip FK506 pentru tratarea rezistenței la transplant. Cererea de brevet EP a lui Sandoz [EPO publicație nr. 0315978] dezvăluie utilizarea FR 900506 și a compușilor înrudiți pentru tratamentul local al bolilor de piele inflamatorii și hiperproliferative și a manifestărilor cutanale ale bolilor mediate imunologic. Cererea de brevet PCT publicată sub nr. W091/04025 a lui Fisons dezvăluie utilizarea diverșilor derivați de FR 900506 în tratamentul imunodepresiei. Cererea de brevet PCT publicată sub nr. 14/0 90/14826 dezvăluie utilizarea compusului FR-900506 și

RO 112620 Bl a compușilor înrudiți în tratamentul bolilor obstructive reversibile a căilor respiratorii, în mod special a astmului. Cererea de brevet EP 0423714 a lui Fujisawa dezvăluie utilizarea compusului 5 FK-506 și a derivaților acestuia, drept agenți de revitalizare a părului. Diverse studii au sugerat eficacitatea compusului FK-506 în tratamentul unui număr de suferințe, incluzând artrita reumatoidă io (C. Arita, etal., Clincial exp. Immunol., 1990, 82, 456 - 461; N.lnamura, et al., Clin. Immunol. Immunopathol 1988 46, 82-90], a diabetului instalat recent [N. Murase, etal., Diabetes, 1990, 39, 15 1584 - 86; N. Murase, et al, Lancet, 1990,336,373-74] a uveitelor posterioare (H.Kawashima, Invest, Ophtalmul. Vis. Soi., 1988, 29, 1265-71], a vătămării hepatice asociată ischemiei 20 [M.Sakr. etal. LifeSci., 1990, 47, 68791], a encefalomielitei alergice [K. Deguchi, et al. Brain Nerve, 1990, 42, 391 - 97], a glomeralonefritei [J.

McCauley, et al., Lancet, 1990 335, 25 674], a lupusului eritematos sistemic [K.Takabayashi, et al. Clin. Immunol. Immunopathol. 1989, 51, 110-117], a rezistenței multimedicamentoase [M.

Naito, et al., Cancer Chemother. 30 Pharmacol, 1992, 29, 195-200] a inflamației mucoasei și a vaselor de sânge (publicația PCT WO 91/17754], a infecției cu citomegalovirus (publicația GB 224762OA], și a purpurii trombocito- 35 penice idiopatice și a bolii lui Basedow (publicația PCT WO 91/19495].

Existența anormalităților imunoregulatorii a fost arătată într-o varietate largă de boli autoimune și de boli infla- 40 matorii cronice, incluzând lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă cronică, diabetele melitice de tip 1, diabetele recente de tip 2 la adulți, boala inflamatorie a intestinului, ciroza biliară, 45 uveita, scleroza multiplă și alte suferințe cum ar fi boala Chrons, colita ulcerativă, penfigoidul bulos, sarcoidoza, psoriazisul, ihtioza, și oftalmopatia Graves. Deși patogeneza fiecăreia dintre aceste boli 50 poate fi foarte diferită, ele pot avea în comun apariția unei diversități de autoanticorpi și limfocite autoreactive. O astfel de autoreactivitate se poate datora, în parte, pierderii controalelor homeostatice sub care operează sistemul imun normal.

în mod similar, după un transplant de măduvă osoasă sau a unui organ, limfocitele gazdă recunosc antigenele din țesutul străin și încep să producă anticorpi, care duc la respingerea grefei.

Un rezultat final al unui proces autoimun sau de respingere este distrugerea țesutului cauzată de celulele inflamatorii și a mediatorilor pe care îi eliberează. Agenții antiinflamatori cum ar fi NSAID și corticosteroizii acționează în principal prin blocarea efectului sau secreției acestor mediatori, dar nu face nimic pentru a modifica baza imunologică a bolii. Pe de altă parte, agenții citotoxici cum ar fi ciclofosfamida, acționează în mod atât de nespecific încât sunt împiedicate atât răspunsul normal cât și cel autoimun. într-adevăr, pacienții tratați cu astfel de agenți imunosuperiori nespecifici este tot atât de probabil să sucombe datorită infecției cât și din cauza bolii lor autoimune.

Ciclosporina A care a fost aprobată de US FDA în 1983 este în mod curent principalul medicament utilizat pentru a preveni respingerea organelor transplantate. Medicamentul acționează prin inhibarea sistemului imun al corpului de la a-și mobilita vastul său arsenal de agenți protectori, naturali pentru a respinge proteinele străine ale transplantului. Deși ciclosporina A este eficace în lupta împotriva respingerii transplantului, aceasta este nefrotoxică și este știut că provoacă mai multe efecte secundare, nedorite incluzând disfuncția rinichiului, funcționarea anormală a ficatului și discomfort gastrointestinal.

în domeniul de specialitate sunt căutate în mod constant medicamente noi, mai sigure prezentând mai puține efecte secundare.

Triciclo-macrolida conținând 23 membri, imunosupresantă, tacrilimus FR-9OO5O6, FK-506,

RO 112620 Bl

(1 7-alil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-hidroxi3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28- 15 dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O⁴’⁹]-octacos18-en-2,3,1O,16-tetraonă) și compușii înrudiți care au fost izolați și caracterizați de Tanaka, Kuroda și colaboratorii Fujisawa Pharmaceutical Co. în Japonia, 20 vezi J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 5031 și brevet US 4894366/16 ianuarie 1990 au demonstrat o activitate imunosupresivă excepțională. Brevetele lui

Fujisawa (US 4929611, 4956352 și 25 5110811) descriu utilizarea compușilor de tip FK-506 la tratarea rezistenței la transplant. în mod special, compusul FR900506 a fost raportat ca fiind de 1000 de ori mai eficace decât ciclo- 30 sporina în suspensia sistemului imun in vitro [J.Antibiotics 1987, 40, 1256]. în plus, acești compuși sunt reputați ca posedând activitate locală în tratamentul bolilor inflamatorii de piele și hiperpro- 35 liferative și a manifestărilor cutanale ale bolilor mediate imunologic (publicația EP 0315978].

Compusul FK-506 și compușii înrudiți cu acesta au mai fost prezentați ca 4 o fiind utili și în tratamentul bolii obstructive a căilor respiratorii, în special a astmului (publicația POT WO 90/ 14826], a alopeciei de tip masculin sau a alopeciei senile (publicația EP 0423714], a 45 artritei reumatice [C.Arita, etal., Clincial exp. Immunol. 1990, 82, 456-461; N. Inamura, et al., Clin Immunol. Immunopathol. 1988, 46, 82-90, a diabetelor instalate recent (A/. Murase, et al., 50 Diabetes, 1990, 39, 1584-86; N.

Murase, etal., Lancet, 1990, 336 373

74], uveitei posterioare [H. Kawashima, Invest. Ophtalmol. Vis. Soi., 1988, 29, 1265-71] a leziunii hepatice asociate cu ischemia [M.Sakr et al., Life Soi., 1990, 47, 687-91], a encefalomielitei alergice [K.Deguchi, et al., Brain Nerve, 1990, 42, 391-97], a glomeluronefritei [J. McCauley. el al. Lancet, 1990, 335, 674], a lupusului eritematos sistemic [K.Takabayashi, et al., Clin. Immunol. Immunipathol, 1989, 51, 110-117} a rezistenței multimedicamentoase [M. Naito et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29, 195-200], a inflamației mucoasei și a vaselor de sânge (publicația PCT WO 92/17754], a infecției cu citomegalovirus (publicația GB 224762OA] și a purpurei trombocitopenice idiopatice și a bolii lui Basedow (publicația PCT WO 91/19495].

Prezenta invenție se referă la un nou compus cu formula structurală I:

CH3O och₃ (I) sau sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care:

R¹ este selectat dintre

R^e

(1) în care G este N-R^e, □, S, SO sau S0₂,

(3) și

RO 112620 Bl

R² este selectat în mod independent dintre:

(I) semnificațiile lui R¹; (2) hidrogen; (3) fenil; (4) fenil substituit în care substituienții sunt X, Y și Z; (5) 1 sau 2-naftil;

(6) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (7) bifenil; (8) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; [9] alchil C^; [10] alchil C^ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi 0_1-6; (d) fenil alcoxi C_v3; (e) fenil substituit alcoxi C^g, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) OCO-alchil C^; [g] NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt selectați în mod independent dintre:

(i) hidrogen, sau (ii) alchil C_1O nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a') fenil care poate fi substituit cu X, Y și Z; (b'J -OH; (c’J alcoxi C_1O; (d'J - C0₂H; (e') -CO₂-alchil C_v6; (f) cicloalchil C₃₇ si (g’)-OR¹¹;

(iii)sau în care R⁹ și R¹⁰ împreună cu atomul de N la care ei sunt atașați pot forma un ciclu heterociclic selectat din grupa constând din: morfolină, tiomorfolină, piperidină și piperazină;

(h) -NR⁹C0-alchil C^-R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus;

(i) -COOR⁹ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus, (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) 1- sau 2naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z; (q) OR¹¹, și (r) -S(O)_p-aichil C_1O;

(II) alchenil C₃.₁₀; (12) alchenil C₃.₁₀ substituit cu unul sau mai mulți substituenți (s) care sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C_1O; (d) fenil alcoxi C_1<3; (e) fenil substituit alcoxi C^g, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C_1O; (g) -NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹C0-alchil C_1O, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) -COOR⁹ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care sunstituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) 1sau 2-naftil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (q) -OR¹¹, și (r) -S(O)_p-alchil C_1O; (13) alchinil C₃.₁₀;

(14) alchinil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C^; (d) fenil alcoxi Ο_1<3; (e) fenil sunstituit alcoxi C_V3 în care substituenții fenilului sunt X, Y și Z; (f) -OCO alchil C_1O; (g) -NR⁹R^1Q în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹ CO-alchil Ο_1Έ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) -COOR⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus, (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) 1- sau 2naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituentii sunt X, Y si Z; (q) -OR¹¹; și (15) -R¹¹ ’

R³ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau alcoxi C^; R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură; R⁵ este un radical metil, etil, propil sau alil; R⁶ este selectat din grupa constând din: (1) hidrogen; (2) alchil C_1O, nesubstituit sau substituit cu;

(a) hidroxi; (b) alcoxi C^; (c) -NR¹²R¹³ în care R¹² și R¹³ sunt selectați în mod independent dintre:

(i) hidrogen; (ii) alchil C^ sau (iii) alchenil C_M;

(d) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Yși Z; (e) OR¹¹;

(3) alchenil C_3Î, nesubstituit sau substituit cu:

(a) hidroxi; (b) fenil, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z sau (c) alcoxi C₁₄₃;

(4) fenil, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; (5) -R¹¹; (6) X, Y sau Z;

R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(1) hidrogen; (2) alchil C_V7; (3) alchenil C_2Î; (4) (CH₂]_m-NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰

RO 112620 Bl sunt așa cum au fost definiți mai sus și m este □, 1, 2 sau 3; (5) -CF₃; (6) -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R^1Q sunt așa cum au fost definiți mai sus; (7) R¹⁴0 (CH2)m- în care R¹⁴ este hidrogen, alchil 5 (¾. hidroxi alchil C2.₃, -CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil și m este așa cum a fost definit mai sus;

(8) R^⁴0C(0H₂)m^_ în care R¹⁴ și m io sunt așa cum au fost definiți mai sus;

(9) fenil - (CH₂)_m - în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu

X, Y și Z; 15 (10) Onaftil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus, radicalul naftil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

(11) bifenil -(CH₂)_m- în care m este așa 20 cum a fost definit mai sus și radicalul bifenil este nesubstituit sau substituit cu

X, Y și Z;

(12) heteroaril -(CH₂)_m în care m este așa cum a fost definit mai sus și 25 radicalul este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

(13) morfolinil, și (14) -CH=CH-fenil în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; 30

R¹¹ este selectat dintre:

(a) -P0(0H)0'M⁺, în care M⁺ este un cation anorganic sau organic, selectat din grupa constând din: amoniu, sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu, diciclo- 35 hexilamină, N-metil-D-glucamină, arginină și lizină: (b) -S03M⁺, (c) -COiOHgȚCOgMȚ în care q este 1 până la 3 și (d) -C0alchil C1_₆-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus și 40 radicalul alchil este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre;

(i) un hidrogen; (ii) alcoxi C^; (iii) -NR¹²R¹³, în care R¹² și R¹³ sunt așa 45 cum au fost definiți mai sus, (iv) -C00R⁶, în care R⁶ este așa cum a fost definit mai sus; (v) fenil; (vi) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (vii) imidazolidil; (viii) indolil; (ix) -SH, și (x) -S- 50 alchil C₁₇₃;

A este selectat din grupa constând din; (1) o legătură; (2) alchil C.^; (3) alchil substituit, în care unul sau mai mulți substituenți (s) sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi ϋ_1Έ; (d) fenil alcoxi C_V3; (e) fenil substituit-alcoxi C^g, în care substituentii radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C^; (g) -NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹-C0-alchil C_1O în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) -C00R⁹ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil;

(I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (η) 1sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y si Z, (q) -OR¹¹ si (r) -S(0)_p-alchil C^;

(4) alchil C_n.₁₀în care unul sau mai mulți atomi de carbon de radicalul alchil sunt înlocuiti cu o grupare selectată dintre -NR⁹-, -O-, -S(0)_p, C0₂, -OL>C-, -CONRP-, -NR⁹C0-, -NR⁹CONR¹⁰-;

(5) alchenil Cg_₁₀ în care radicalul alchenil conține de la una la patru duble legături și în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre: -NR⁹-, -0-, -S(0)_n-, -C0₂-, -0₂C-, -C0NR⁹-, -NR⁹C0-, și -NR⁹CONR¹⁰-;

Hch₂)

(6) în care s este un număr de la zero până la 6 și t este un număr de la zero până la 6;

F(CH,)

(7) în care r este un număr de la 1 până la 3 și s și t sunt așa cum au fost definiți mai sus;

Q este hidrogen, hidroxi, OR¹¹ sau fluor;

W este 0 sau (H, OH);

X, Y și Z sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

RO 112620 Bl (a) hidrogen; (b) alchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) arii; (ii) arii substituit în care substituenții sunt X', Y' și Z'; (iii) heteroaril; (iv) 5 heteroaril substituit în care substituenții sunt X', Y* și Z'; (v) nesubstituit sau substituit ariloxi în care substituenții arilului sunt X, Y' si Z'; (vi) -OR⁹; (vii) -OR¹¹; (viii) -0C0R⁹;' (ix) -0C02R⁹; (x) io -NR⁹R¹⁰; (xi) -OHO; (xii) -NR⁹CO alchil C-i-g-R¹⁰; (xiii) NR⁹C02 alchil C^-R¹⁰; (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰; (xv) -OCONR⁹R¹⁰; (xvi) -CONR⁹R¹⁰; (c) alchil Ο14ο în care unul sau mai mulți atomi de carbon din 15 radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre -NR⁹-, -O-, -S(O)p-, -CO₂-, -O₂C-, -C0NR⁹-, -NR⁹C0, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, alchenil sau alchinil și radicalul achil poate fi nesubstituit sau 20 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) arii; (ii) arii substituit în care substituenții sunt X', Y' și Z' (iii) heteroaril; (iv) heteroaril substituit în care substituenții 25 sunt X', Y' și Z'; (v) ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituenții arilului suntX', Y' și Z'; (vi) -OR⁹-; (vii) -OR¹¹; (viii) -0C0R⁹; (ix) -0C02R⁹; (x) -NR⁹R¹⁰; (xi) -OHO; (xii) -NR⁹C0 alchil C^-R¹⁰; (xiii) 30 -NR⁹C02 alchil C^-R¹⁰; (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰; (xv) -OCONR⁹R¹⁰; (xvi) -CONR⁹R¹⁰;

(d) halogen; (e) -NR⁹R¹⁰; (f) -CN; (g) -OHO; (h) -CF3; (i) -SR¹⁵, în care R¹⁵ este 35 hidrogen, alchil C^, trifluormetil, sau fenil, (j) -SOR¹⁵; (k) -S02R¹⁵; (I)

-CONR⁹R¹⁰; (m) R¹⁶O(CH2)m-în care R¹⁶ este hidrogen, alchil C1O, hidroxi- alchil C₂.₃, -CF₃-, fenil, R¹¹ sau naftil și m 40 este □, 1, 2 sau 3, (n) -CH(0R¹⁷)(0R¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt alchil-C_1<3, sau luați împreună formează o punte etil sau propil;

O (o) R¹⁶0C ( CH₂ )_m în care R¹⁶ și m 45 sunt cum au fost definiți mai sus;

O (p) R¹⁶OC(CH2 >_m în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus și (q) -R¹¹; sau doi atomi oricare dintre X, Y și Z pot fi uniți pentru a forma un ciclu saturat având 5, 6 sau 7 atomi în ciclu, respectivii atomi ai ciclului cuprinzând 1 sau 2 atomi de oxigen, restul atomilor din ciclu fiind carbon;

X, Y' și Z' sunt selectați în mod independent dintre:

(a) hidrogen; (b) alchil C₁₇; (c) alchenil β ;

(d) halogen; (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care R⁹, R^1a și m sunt definiți ca mai sus; (f) -CN; (g) -OHO; (h) -CF3; ’(i) -SR¹⁵, în care R¹⁵ este așa cum a fost definit mai sus, (j) -SOR¹⁵, în care R¹⁵ este așa cum a fost definit mai sus; (k) -S02R¹⁵ în care R¹⁵ este definit ca mai sus, (I) -CONR⁹R¹⁰, în care R^a și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (m) R¹⁶0 (CH₂)_m- în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus; (n) -CH(0R¹⁷)(0R¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt așa cum au fost

O definiți mai sus; (o) R^^0C(CH2 )m^_ în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost

O definiți mai sus; (p) R¹⁶OC(CH₂ )_mîn care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus și (q) -R¹¹;

n este 1 sau 2.

□e asemenea prezenta invenție mai descrie compuși cu configurația absolută conform formulei generale structurale III:

(III)

RO 112620 Bl

Compușii preferați descriși în prezenta invenție sunt derivați de imidazolidil macrolide cu formula generală I în care R¹ este selecționat dintre:

(1) în care G este N-R⁶, O sau S;

R² este selectat în mod independent dintre:

(1) hidrogen; (2) fenil; (3) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (4) alchil C^c,; (5) alchil Ο_η._1ο substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

(а) hidroxi; (b) alcoxi C₁₃₃; (c) fenil alcoxi C^; (d) fenil substituit-alcoxi C₁.₃ în care substituentii radicalului fenil sunt X, Y si Z; (e) -OCCkalchil C₁₄₃; (f) -COOR²⁰, în care R²⁰ este hidrogen sau alchil C_1O; (g) -CHC; (h) fenil, și (i) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z;

(б) alchenil C^gj (7) alchenil C^g substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

(a] hidroxi; (b) alcoxi C_1O; (c) fenil-alcoxi C_1<3; (d) fenil substituit-alcoxi C₁₃₃, în care substituentii fenilului sunt X, Y si Z; (e) -OCO alchil'C^; (f) -COOR²⁰, în care R²⁰ este așa cum a fost definit mai sus; (g) -CHO; (h) fenil, și (i) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z;

(8) alchinil C₃.₁₀; [9] alchinil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substitenți sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) alcoxi C₁₃₃; [c] fenil-alcoxi C_V3; (d) fenil substituit-alcoxi C_1<3 în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (e) -OCO-alchil C_1O; (f) -COOR⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (g) -CHO; (h) fenil; (i) fenil substituit în care substituentii sunt X, Y si Z; si (10) -R¹¹;

R₃ este hidrogen sau hidroxi; R₄ este hidrogen; R₅ este un radical etil, propil sau alil; R_s este selectat din grupa constând din:

(1) hidrogen; (2) alchil C_1O, nesubstituit sau substituit cu:

(a) hidroxi; (b) alcoxi 0_1Έ; (c) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z, (d]-OR¹¹, (3) alchenil C₃.₆, nesubstituit sau substituit cu:

(a) hidroxi; [b] fenil; nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z sau [c] alcoxi și (4) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Yși Z; (5J-R¹¹, (6) X, Y sau Z;

R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(1) hidrogen; (2) alchil C₁₇; (3) alchenil C_2Î; (4) -CF₃;

(5) R¹⁴0(CH2)m- în care R¹⁴ este hidrogen, alchil C1O, hidroxi-alchil C₂.₃; CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil și m este □, 1, 2 sau 3

O (6) R¹⁴0C(CH2>_m- în care R¹⁴ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

(7) fenil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z;

(8) heteroaril -(CH₂)_rn- în care m este așa cum a fost definit mai sus și heteroarilul este nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z, și (9) -CH=CH-fenil în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z;

R¹¹ este selectat dintre:

(a) -P0(0H)0M⁺, în care M⁺ este un cation anorganic sau organic selectat din grupa constând din: amoniu, sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu, dicilohexil amină-N-metil-D-glucamină, arginină și lizină;

(b) -S0₃ M⁺; (c) C0(CH2)qC02M⁺, în care q este 1 până la 3; și [d] -CO- alchil Cv6 -NR²⁰R²¹, în care R²⁰ este așa cum a

RO 112620 Bl fost definit mai sus și R²¹ este selectat dintre semnificațiile lui R²⁰;

A este selectat din grupa constând din: (1) o legătură; (2) alchil și (3) x Y în care s este □ până la 2 și t este ϋ până la 2;

Q este hidrogen, hidroxi sau fluor;

W este □ sau (H, OH);

X, Y și Z sunt în mod independent selectați din grupa constând din:

(a) hidrogen; (b) alchil C₁₇; (c) alchenil C₂. ₆; (d) halogen;

(e) -(CH₂)_m-NR^2QR²¹ în care R²⁰, R²¹ și m sunt asa cum au fost definiți mai sus; (f) -(CH2)m-CQNR²⁰R²¹, în care R²⁰, R²¹ și m sunt asa cum au fost definiți mai sus; (g) -(CH2)_m-NR^2O-C0R¹⁴, în care R¹⁴, R²⁰ și m sunt asa cum au fost definiți mai sus; (h) -0-(CH2)m-C0NR^2OR²¹ în care R²⁰, R²¹ și m sunt asa cum au fost definiți mai sus; (i) -CN; (j) -CHO; (k) -CF3; (I) R¹⁴0(CH₂)_mîn care R¹⁴ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus; (m) -R¹¹;

n este 1 sau 2.

Mai sunt preferați derivații de imidazolidil macrolide cu formula generală I în care R¹ este:

R² este hidrogen sau metil; R³ este hidrogen sau hidroxi; R⁴ este hidrogen; R⁵ este un radical etil, propil sau alil;

R^B este hidrogen, metil, benzii, 3-fluorbenzil, R¹¹ sau alchil C^-OR¹¹; R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent dintre hidrogen, metil, CH₃0CH₂-, H0CH₂-, fenil, 3,5-difluorfenil; 3-fluorfenil; 3,4-difluorfenil; 3,5-diclorfenil; 3-metoxifenil; 3-trifluormetil-fenil; 3-hidroxifeni; 4-hidroxifenil; 3,5-dihidroxifenil-4-terț-butilfenil; 3,4metilendioxifenil; 3,5-trifluormetilfenil; 4metoxi-fenil; 3,5-dimetoxifenil; 3-trifluormetoxifenil; 3,5-di(trifluormetoxi)fenil; 2metoxifenil, 3-izopropiloxifenil; 3-etoxifenil; 3,5-dietoxifenil, 3,4,5-trimetoxifenil;

3-hidroxietiloxifenil; 3-propiloxifenil; 3-izobutiloxifenil; 3-metilfenil; 3,5-dimetilfenil; 3-etilfenil; 3,5-dietilfenil și feniletil;

A este -CH₂-, fenil sau benzii; Q este hidrogen sau fluor; W este O sau (H, OH);

n este 1 sau 2;

și sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.

Compușii conform prezentei invenții au centri asimetrici și această invenție include toți izomerii optici și amestecuri ale acestora.

în plus compușii conform invenției cu dublă legătură carbon-carbon pot apărea în forme Z și E cu toate formele izomerice ale acestora.

Atunci când oricare dintre radicali (de exemplu, alchil R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, X, Y, Z, etc.) apar mai mult decât o dată în oricare variantă sau în formula I, definiția acestora la fiecare apariție este independentă de definiția acestora la oricare altă apariție.

Așa cum se utilizează în această descriere termenul alchil include acele grupe alchil cu un număr de atomi de carbon, desemnat de configurația fie liniară, fie ramificată sau ciclică. Exemplele de alchil includ metil, etil, propil, izopropil, butii, sec și terț-butil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbornil, și alții asemenea. Termenul alcoxi reprezintă o grupă alchil, cu număr de atomi de carbon indicat atașată printr-o punte de oxigen, cum ar fi metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și pentoxi.

Termenul alcanoil este considerat ca incluzând acele grupe alchilcarbonil cu număr de atomi de carbon specificat, care sunt exemplificate prin formil, acetil, propanoil și butiril. Termenul alcanoiloxi” este considerat ca incluzând acele grupări alchil-carbonil cu număr de atomi de carbon specificat, atașate printr-o punte de oxigen, care sunt exemplificate prin formiloxi, acetoxi, propioniloxi, și butiriloxi. Termenul alche nil este considerat ca incluzând catene hidrocarbonate cu un număr de atomi de carbon specificat de o configurație liniară ramificată și cu cel puțin o nesaturare,

RO 112620 Bl care poate apare oriunde de-a lungul catenei, cum ar fi etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetilpentenil, și alții asemenea, și include formele E și Z, acolo unde este cazul. Termenul arilalchil reprezintă grupe arii așa cum au fost definite aici care sunt atașate printr-o grupare alchilică lineară sau ramificată cu de la unu la șase atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, benzii, fenetil; 3,3-difenilpropil, și alții asemenea. Termenul halogen, așa cum este utilizat în această descriere, înseamnă fluor, clor, brom și iod.

Grupa heteroaril așa cum este utilizată în această descriere include acridină, carbazol, cinolină, dibenzofuran, dibenzotiofen, chinoxalină, pirazol, îndoi, imidazol, benzotriazol, furan, benzofuran, chinolină, izochinolină, pirazina, piridazină, piridină, pirimidină, pirol, care sunt opțional substituite.

în compușii de formula I grupa heteroaril poate fi substituită opțional cu X, Y și Z, la oricare atom de carbon sau atom de azot [dacă acesta este prezent) accesibil, dar compușii având anumiți X, Y și Z substituiți direct la un atom de azot a ciclului heteroaril pot fi relativ instabili și nu sunt preferați.

Grupa arii sau aromatică poate include fenil sau naftil care sunt substituiți opțional cu de la unu la trei membri selectați în mod independent din grupa constând din X, Y și Z.

Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ, dau nu se limitează la săruri cu acizi anorganici cum ar fi clorhidrat, sulfat, fosfat, difosfat, bromhidrat și nitrat sau săruri cu acizi organici cum ar fi malat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, acetat, lactat, metansulfonat, p-toluensulfonat sau palmoat, salicilat și stearat. Cationi similari acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu se limitează la sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, litiu și amoniu (în special săruri de amoniu cu amine având formula NHR⁹R¹⁰).

Derivații de imidazolidil macrolide conform invenției sunt următorii:

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2·-(4-2'imidazolil-metiloxi)-3-metoxiciclohexil)-T metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1. 0^4,9]octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(3-(2'imidazolil)-propiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1 .O^4,9]octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-fenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4’-metil5'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,2 5dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(4'metoxi-metil-5'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi]3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O^4,9]octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1-hidroxi-12-[2'-(4-(4’-fenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,O^4,9]octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-[2’-(4-hidroxi-3(4'fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-ciclohexil-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 . O^4,9]octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(1'-metil4’-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(1 ’-benzilRO 112620 Bl

2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-18-en2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1 _>14-dihidroxi-12-[2'-(4-(T-mfluorobenzil-2’-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O^4,9]octacos-

18- e n-2,3,1 □, 16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(m-2'imidazolilmetiloxi]-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-di metoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1, 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 . O⁴·⁹] octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(para-2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3,1.O^4,9] octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(orto-2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^4,9] octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(meta-1 metil-2'-imidazolilbenziloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^Joctacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4’-metadifluoro-fenil-2'-imidazolilbenziloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(4', 5', 6',7'-tetrahidro-2^,-benzimidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(3'-(2imidazolil]-feniloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^4,9] octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1 -hidroxi-12-[2'-(4-(4'-p-terț-butilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexi I)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4- azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4”-(4’-mhidroxi-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3”metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25- io dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(4^,-mtrifluorometilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3- metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-

18- e n-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-d ihidroxi-12-[2'-(4-(4’2 o (3, 5-diclorofenil)-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O⁴'⁹]octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-d ihid roxi-12-[2^,-[4-(4'(3!4-dif|Uorofenil)-2^,-imidaz_Olilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihid roxi-12-[2'-(4-{4'-metametoxi-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etiH, 14-dihidroxi-12Ț2’-(4-(4^,-metametoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴⁹]octacos-

18- e n-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metatiometil-fenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3- metoxiciclohexil)- 1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,1 4-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(4'50 (3,4-metilendioxifenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]

RO 112620 Bl octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(4’metafluorofenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴⁹]octacos18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2'-imidazolilmetiloxi]-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-

23.25- d i m etoxi-13,19,21,2 7-tetra meti I-

11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-parametoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

7-eti I-1,14-dihidroxi-12-[244-(4’(3,5-dimetoxifenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-

23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'(3,5-ditiometilfenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .0^4,9] octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[244-(4'(3,5-bis(trifluorometoxi)fenil]-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹] octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1, 14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metatrifluorometoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^Joctacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-ortometoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metaisopropoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-322 metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etiH, 14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metaetoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

18- en-2,3,1O,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-1

4,5-trimetoxifenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti I-

11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta(hidroxietiloxi)fenil-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo(22.3.1,O^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-(2'-(4-(4'-metapropoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetra metil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metaisobutiloxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2^,-{4-(4^,-metametilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2^,-(4-(4'-(3 (2'-imidazolil)-propiloxi)-3-metoxi ciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi

13,19,21,2 7-tetra meti 1-11,28-dioxa-4 azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-1 8-enă

2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,1 4-dihidroxi-1 2-(244-(4' hidroximetil-5'-fenil-2'imidazolilmetiloxi] 3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28 dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17-etil-1,14-dihidroxi-12-(2'-(4-(metaRO 112620 Bl

(4^,-(3-hidroxifenil)-2'-imidazolil)benziloxi3-metoxiciclohexil)-1 ’-meti Ivi n i I ]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴'⁹]octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-d i hidroxi-12-[2'-(4-(meta(4^,-fenil-2'-imidazolil)benziloxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo(22.3.1.O^4,9]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4’-metadimetilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .□⁴⁹]octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metaetilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^Joctacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă;

7-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2’-(4-(4'fenetil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă;

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

Un alt obiect al invenției constă în prepararea derivaților de imidazolidil macrolide cu formula generală structurală I,

(l) sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acesteia în care R¹ este selectat dintre:

(1) în care G este N-R⁶, O, S, SO sau S0₂,

dintre:

(1) semnificațiile lui R¹; (2) hidrogen; (3) fenil; (4) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (5) 1- sau 2-naftil; (6) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (7) bifenil; (8) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (9) alchil C₁₄₀; (10) alchil C_14D substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi 0_1Έ; (d) alcoxi C₁₃ fenil; (e) fenil substituit alcoxi C^g în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C^; (g) NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt selectați în mod independent dintre:

(i) hidrogen, sau (ii) alchil 0_1Έ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selctați dintre:

(a') fenil poate fi substituit cu X, Y si Z; (b*) -OH; (c') alcoxi C^; (d') -CO₂H; (e') C0₂- alchil 0_1Έ; (f) -cicloalchil C₃.₇, și (g') -OR·! _ή;

(iii) sau R⁹ și R¹⁰ împreună cu azotul la care sunt ei atașați pot forma un heterociclu selectat din grupa constând din: morfolină; tiomorfolină; piperidină și piperazină;

(h) -NR⁹C0-alchil C_V6-R^1Q, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus;

RO 112620 Bl (i) -C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) -fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil;

(n) - 1- sau 2- naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z;

(q) -OR” și (r) -S(O)-alchil C_1O;

(11) alchenil C₃.₁₀; (12) alchenil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre;

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C_w; (d) fenil alcoxi C.,.₃; (e) fenil substituit alcoxi C₁₃, în care substituenții radicalului sunt: X, Y q in și Z; (fi -OCO-alchil Ci-b; (g) -NR R în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹CO alchil C_1O, în care R⁹ este așa cum este definit mai sus; (i) -C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil;

(I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (η) 1sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (q) -OR¹¹ și (r) -S(O)_p-alchil C_1O;

(13) alchinil C₃_₁₀; (14) alchinil substituit C₃.₁₀ în care unul sau mai mulți substituenți (s) sunt selectați dintre:

(a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C^; (d) fenil alcoxi 0_η_₃; (e) fenil substituit alcoxi C_1<3, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil Ο_1Έ; (g) -NR⁹R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹C0 alchil Ο1Έ, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹C0-alchil Ο1Έ, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) -C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (η) 1sau 2-naftil substituit sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituentii sunt X, Y si Z; (q) OR¹¹; si (15) -R” '

R³ este hidrogen, hidroxi, OR”, sau alcoxi Ο_1Έ;

R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură;

R⁵ este un radical metil, etil, propil sau alil;

R⁶ este selectat din grupa constând din: (1) hidrogen; (2) alchil nesubstituit sau substituit cu:

(a) hidroxi; (b) alcoxi C_1O; (c) -NR¹²R¹³în care R¹² și R¹³ sunt selectați în mod independent dintre:

(i) hidrogen; (ii) alchil Ο_1Έ sau (iii) alchenil ^3-6’ (d) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Yși Z; (e) -OR” (3) alchenil C₃.₆ nesubstituit sau substituit cu:

(a) hidroxi; (b) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, sau (c) alcoxi (C_v δ):

(4) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

(5) -R”; (6) X, Yși Z;

R⁷ și R^B sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(I) hidrogen; (2) alchil C₁₇; (3) alchenil C_2Î; (4) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; m este Ο.Ί, 2 sau 3; (5) -CF3;’(6) -ONR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (7) R¹⁴0 (CH2)_m- în care R¹⁴ este hidrogen; alchil C_1O, hidroxi alchil C₂.₃-; CF₃, fenil, R” sau naftil și n este așa cum a fost definit mai sus;

(8) R^^0C(CH2)_m- în care R¹⁴ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

(9) fenil-(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z;

(10) naftil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul naftil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

(II) bifenil-(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și bifenilul este nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z;

(12) heteroaril-(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și heteroarilul este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

(13) morfolinil, și (14) -CH=CH-fenil în care radicalul fenil este nesubstituit sau

RO 112620 Bl substituit cu X, Y și Z.

R¹¹ este selectat dintre:

(a) -PO(OH)PM⁺, în care M⁺ este un cation anorganic sau organic selectat din grupa constând din: amoniu, sodiu, litiu, 5 potasiu, calciu, magneziu, diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină, arginină și lizină; (b) -S03M⁺; (c) -CO-fCH^CO/IVr, în care q este 1 până la 3, și (d) -CO-alchil C143-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa io cum au fost definiți mai sus și radicalul alchil este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) hidrogen; (ii) alcoxi C_w; (iii) -NR¹²R¹³ în 15 care R^ia și R¹³ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (iv) -C00R^s, în care R⁶ este așa cum a fost definit mai sus; (v) fenil; (vi) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (vii) imidazolil; (viii) 20 indolil; (ix) -SH, și (x) S-alchil C_1O;

A este selectat din grupa constând din: (1) o legătură; (2) alchil (3) alchil substituit C_V1O în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre: hidroxi; 25 oxo; alcoxi Cq-θ; fenil alcoxi CȚ.3, fenil substituit alcoxi C_1<3, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; -OCO-alchil Ο_1Έ; -NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; -NR⁹C0- 30 alchil CV6, în care R⁹ a fost definit mai sus, -C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; -CHO; fenil; fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; 1- sau 2-naftil; 1- sau 2-naftil substi- 35 tuit în care sunt substituenți X, Y și Z; bifenil, bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; -OR¹¹, și -S(0)p alchil C₁₄₃; (4) alchil C^q în care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul alchil 40 sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre: -NR⁹-, -O-, -S(O)p-, -COa; -02C, CONR⁹, NR⁹C0-, -NR⁹CONR¹⁰; (5) alchenil C3.₁₀ în care radicalul alchenil conține de la una la patru duble legături și în 45 care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupă selectată dintre: -NR⁹, -O, -S(O)_n-, C0₂; -0₂C-, CONR⁹-, NR⁹C0, și

NR⁹CONR¹⁰-, 50

în care s este O până la 6 și t este O până la 6 x γ

CHj) _t-CH=CH-< CH_a) _r J (7) în care r este un număr de la 1 până la 3 și s și t sunt așa cum au fost definiți mai sus;

Q este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau fluor; W este și O sau (H, QH);

X, Y și Z sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(a) hidrogen; (b) alchil C^q, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: arii, arii substituit în care substituenții sunt X, Y' și Z', heteroaril; heteroaril substituit în care substituenții X', Y' și Z', ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituenții arilului sunt X, Y' și Z’; -OR⁹; -OR”; -0C0R⁹; -OCOgR⁹, -NR⁹R¹⁰, -CHO; NFfCO alchil Cv6-R¹⁰; -NR⁹C02 alchil C₁₄₃-R¹⁰; -NR⁹C0NR⁹R¹°; OCONR⁹R¹⁰; -CONRPR¹⁰;

(c) alchil Ο_π.₁₀ în care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre -NR⁹-, '-O-, -S(O)p-, C02-, -O2C, -CONR⁹-, -NR⁹C0-, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, alchenil sau alchinil și radicalul alchil poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: arii, arii substituit în care substituenții suntX', Y¹ și Z', heteroaril; heteroaril substituit în care substituenții sunt X', Y și Z'; ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituentii arilului sunt X, Y' si Z'; -OR⁹, OR¹¹, -0C0R⁹; -0C02R⁹; -NR⁹R¹⁰; -CHO; NR⁹C0 alchil Cv6-R¹⁰; NR⁹C02 alchil C_W-R^1Q; -NR⁹CONR⁹R¹⁰; -0C0NR⁹R¹°; -CONFER¹⁰; (d) halogen; (e) -NR⁹R¹⁰; (f) -CN; (g) -CHO; (h) -CF₃;

(i) -SR¹⁵, în care R¹⁵ este hidrogen; alchil C^; trifluormetil, sau fenil; (j) -S0R¹⁵; (k) -S02R¹⁵; (I) -CONR⁹R¹⁰; (m) R¹⁶0(CH2)_mîn care R¹⁶ este hidrogen; alchil C^;

RO 112620 Bl hidroxi- alchil C₂.₃, -CFg, -CF ₃ fenil, R¹¹ sau naftil si m este □, 1, 2 sau 3; (n) -CH(0R¹⁷) (OR¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt alchil C_1<3 sau luați împreună formează o punte de etil sau propil;

(o) R¹⁶C0(CH₂)_m- în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

O (p) R¹⁶0C(CH₂)_m ^{în care r16} ?' ^m sunt așa cum au fost definiți mai sus și (q) -R¹¹; sau doi oricare dintre X, Y și Z pot fi luați împreună pentru a forma un ciclu saturat având 5, 6 sau 7 atomi în ciclu, respectivii atomi ai ciclului cuprinzând 1 sau 2 atomi de oxigen, restul atomilor fiind carbon;

X, Y' și Z' sunt selectați în mod independent dintre: hidrogen; alchil C_V7; alchenil C_M; halogen, -(CH₂)_m NR⁹R¹⁰, în care R⁹, R¹⁰ și m sunt definiți ca mai sus; -CN; -CHQ; -CF3; -SR¹⁵, în care R¹⁵ este definit ca mai sus, -SOR¹⁵, R¹⁵ este definit ca mai sus; S02R¹⁵, R¹⁵ este definit ca mai sus; -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus; R¹⁸0 (CH₂]_m-, în care R¹⁶ si m sunt definiți ca mai sus;

-CH(0R¹⁷)’(0R¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt definiți ca mai sus;

R16cO(CH₂)_m în care R¹⁶ și m sunt i a ¹¹ definiți ca mai sus; R^lo0C(CH₂)_m în care R¹⁸ și m sunt definiți ca mai sus, și -R¹¹; n este 1 sau 2; prin reacția dintre un compus cu formula generală structu-

în care E este un atom de hidrogen, un radical metil sau R²; W este O sau (H, □H);

R³ este hidrogen, hidroxi sau alcoxi C^; R⁴ este hidrogen, sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură, R⁵ este metil, etil, propil sau alil, și n este 1 sau 2, cu diacetat de triheteroarilbismut având formula: (R¹)3 Bi (ΟΑο)2, sau (R²)3 Bi(0Ac)₂, în care R¹ și R² sunt definiți ca mai sus, în mediu de solvent organic la o temperatură de la 0°C până la temperatura de reflux a solventului, în prezența unui agent oxidant și a unei cantități catalitice de sare de cupru (II).

Un alt procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I constă în aducerea în reacție a unui compus cu formula generală Ila de mai sus, cu tricloracetimidat având formula III: (R¹0) CNH (CCI3) (III) sau (R²0) CNH (CCI3) (III), în care R¹ și R² sunt așa cum au fost definiți mai sus, în mediu de solvent organic la o temperatură de la □°C până la temperatura de reflux a solventului, în prezența unei cantități catalitice dintr-un acid organic sau anorganic.

De asemenea, un alt procedeu de preparare a derivaților cu formula generală I, constă în aducerea în reacție a unui compus cu formula generală II de mai sus, cu un agent de alchilare având formula generală IV de mai jos:

R¹ - LG sau R² - LG (IV) în care LG este o grupare scindabilă adecvată și R¹ și R² sunt așa cum au fost definiți mai sus, în mediu de solvent organic, la o temperatură de la O°C la temperatura de reflux a solventului, în prezența unei baze de amină.

Obținerea și caracterizarea compușilor cu formula generală II este bine cunoscută în literatură (vezi brevet US 4894366, brevet US 4929611, publicația EP 0323042; publicația EP □356399; descrierea JP 63-17884; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5031; J. Antibiotics, 1987, 40, 1249; J. Antibiotics, 1988, 41, (11), 1592; și J. Antibiotics, 1992, 45 (1), 118). De asemenea mai sunt și atât procedee de

RO 112620 Bl fermentare biologică cât și sintetice pentru obținerea acestor compuși. O cale sintetică pentru obținerea compușilor cu formula II poate implica modificări ale unei sinteze descrise în J.Am.Chem. Soc. 1989, 111, 1157.

Fermentarea biologică urmată de modificări sintetice este în prezent considerată favorabilă în domeniul de specialitate ca un procedeu pentru obținerea compușilor cu formula generală II. Organismele aparținând genului Streptomyces cum ar fi Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 și Stretomyces hydroscopicus, varianta ascomycetis Nr. 14891 plasate într-un mediu nutritiv vor produce compuși doriți în cantități izolabile. Mediul nutritiv conține surse de carbon și azotasimilabile, preferabil în condiții aerobice. Prin fermentație sunt produși patru compuși având formula generală II, (A), în care E este metil, W este □, R³ este hidroxil, R⁴ este hidrogen, R⁵ este alil și n este 2; (B) în care E este metil, W este O, R³ este hidroxil, R⁴ este hidrogen, R⁵ este etil și n este 2; (C) în care E este metil, W este O, R³ este hidroxil, R⁴ este hidrogen, R⁵ este metil, și n este 2; (D) în care E este metil, W este O, R³ este hidroxil, R⁴ este hidrogen, R⁵ este alil și n este 1.

O probă liofilizată de Streptomyces tsukubaensis, Nr. 9993 a fost depusă la Fermentation Research Institute, Agenția de Știință și tehnologie Industrială (Nr. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japonia) sub numărul de depozit FERM P-7886 (data de depozit 5 octombrie 1984), și apoi a fost transformat pe calea Tratatului de la Budapesta pentru pentru același depunător în 19 octombrie 1985 sub noul număr de depozit FERM-BP-927.

Compușii A, B, C și □ având formula generală II, organismele pentru producerea lor, condițiile de fermentare, separare tehnică, și modificare chimică a produselor sunt descrise în întregime în brevetele US 4894366 și 4929611.

Utilizând cei patru compuși obținuți prin fermentația arătată mai sus, se pot produce restul compușilor cu formula generală II, cu ușurință. Radicalul arii de la R⁵ poate fi redus convenabil la radicalul propil prin metode binecunoscute, de exemplu așa cum se descrie în brevetul US 4894366. Radicalul hidroxil de la R³ poate fi protejat prin metode binecunoscute, de exemplu așa cum se descrie în publicația EP O323O42. în mod asemănător se poate proteja de asemenea grupa hidroxil de la C-4. în plus, grupa hidroxil de la R³ poate fi redusă la hidrogen sau poate fi eliminată pentru a forma o dublă legătură cu R⁴ (prin metodele descrise în brevetul US 4894366, publicațiile EP 0323042 și 0413532). Carbonilul (X) poate fi redus la alcool prin metodele descrise în publicația EP 0323042 sau prin metode descrise în publicația EP 0445975. Radicalul metil de la E poate fi înlocuit cu hidrogen, sau compusul poate fi demetilat și ulterior protejat după dorință dacă este necesar. Această demetilare a compușilor în care E este metil poate fi realizată printr-o reacție de fermentare utilizând compuși cu formula generală II drept materie primă. De exemplu, compusul A numit pentru compusul cu formula II de mai sus, poate fi demetilat la E, prin utilizarea microorganismului Actinomycetales ATCC Nr. 53771 (descris în brevetul US 4981792) sau poate fi produs direct utilizând microorganismul Streptomyces tsukubaensis No. 9993 (descris în publicația EPO 0353678). în mod similar, compusul B din formula generală II de mai sus poate fi dimetilat la E utilizând microorganismul Actinoplanacete sp. ATCC Nr. 53771 (descris în publicația EP 0349061). în plus, compusul cu formula generală II, în care E este H, W este O, R³ este hidroxi, R⁴ este etil și n este 2, poate fi produs direct prin fermentare utilizând

RO 112620 Bl microorganismul mitant Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 53855 (fiind un mutant blocat al Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 14891) (așa cum a fost 5 descris în publicația EP 0388152). în mod similar, compusul cu formula generală II în care E este hidrogen, W este O, R³ este hidroxi, R⁵ este metil și n este 2 poate fi produs direct prin io fermentare utilizând microorganismul mutant Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 53855 (fiind un mutant blocat de Streptomyces hygroscopicus sus ascomyceticus, Nr. 15 14891), așa cum a fost descris în publicația EP 0388153). Grupa hidroxil din C-3 poate fi protejată prin metode similare celor cunoscute pentru protejarea grupărilor hidroxil ale radicalului R³ 20 și/sau C-4 de exemplu așa cum s-a descris în brevetul US 4894366).

Grupele protectoare adecvate pentru hidroxil includ acele grupări bine cunoscute în domeniu: 25

-(tioalchil inferior)alchil(inferior), în care grupa alchil inferior indică o catenă liniară ciclică sau ramificată cu de la unu la șase atomi de carbon, cum ar fi alchiltiometil inferior (de exemplu 30 metiltiometil, etiltiometil, propiltiometil, izopropil-topmetil, butiltiometil, izobutiltiometil, hexiltiometil etc.), și alții asemenea, în care preferat poate fi radicalul alchil C^Cg tiometil și cel mai preferat 35 poate fi metiltiometil; silii trisubstituit cum ar fi trialchil inferior silii (de exemplu trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, tri-i-propilsilil, t-butilidimetilsilil, tri-t-butilsilil etc.) alchil inferior diarilsilil (de exemplu metil- 40 difenilsilil, etil-difenilsilil, propil-difenilsilil, tbutildifenilsilil etc.) și alții asemenea, în care preferat poate fi radicalul trialchil C.i-C₄ silii și alchil C₁-C₄-difenilsilil, și cei mai preferați pot fi terț-butil-dimetilsilil, 45 tri-i-propilsilil și terț-butil-difenilsilil; acil cum ar fi acil alifatic, acil aromatic și acil alifatic substituit cu o grupă aromatică, care sunt derivați de la acizi carboxilici, și alții asemenea.

Compușii A, B, C și D având formula generală II, organismele pentru a-i produce, condițiile de fermentare, separare tehnică și modificare chimică a produșilor sunt descrise pe larg în brevetele US 4894366, 4929611 și 5110811.

Noile procedee pentru prepararea compușilor conform invenției sunt ilustrate după cum urmează, în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, Q, W, n, p și q sunt așa cum au fost definite mai sus cu excepția cazului în care se indică altfel. Va fi evident pentru un specialist în domeniu ca prin modificări ale căilor de sinteză prezentate mai jos se pot sintetiza și alți compuși cu formula generală I prin substituirea reactanților și agenților potriviți în schemele de reacție prezentate mai jos.

SCHEMA DE REACȚIE A

Ό TBDt-Etriflat

2, 6-lut idinâ

CH₂C1₂

2) 10% TsOH

ΜξΟΗ

CH₂C1₂

r³=otbdis

RO 112620 Bl

35		36
	SCHEMA DE REACȚIE B

SCHEMA DE REACȚIE C

acid alchil sau acid sulfonic benzen

60°C

RO 112620 Bl

SCHEMA DE REACȚIE D

Bu₃SnH (Ph₃p)₄pd

HOAc

Toi ue n

SCHEMA DE REACȚIE E (CONTINUARE)

CH₂C1₂

O

SCHEMA DE REACȚIE E

SCHEMA DE REACȚIE F

HO

CH₃O och₃

NH

CF₃SQ₃H (cat. ) ci-clohexan /

CH₂C1₂

(R³=OTBDbB)

TBDhECXZHj

RO 112620 Bl

SCHEMA DE REACȚIE G

SCHEMA DE REACȚIE I

Cu(OAc)₂

CH₂C1₂

SCHEMA DE REACȚIE H

SCHEMA DE REACȚIE J

0% TsOH t-feOH CH₂C1₂

ch₃o och₃

RO 112620 Bl

SCHEMA DE REACȚIE K

Os O, (Cat. )

NM3

THF or

OsO, plridir.&

Et₂O

SCHEMA DE REACȚIE L

SCHEMA DE REACȚIE M

NH^OH hfeOH

2) HF/piridină

THF

RO 112620 Bl

SCHEMA DE REACȚIE N

CH,O OCH₃

SCHEMA DE REACȚIE O

SCHEMA DE REACȚIE P

H₂

Rh/C

EtOAc (or EtOH)

Ag₂O

RO 112620 Bl

SCHEMA DE REACȚIE Q

SCHEMA DE REACȚIE S

(R³ = OTBDhS)

TBSOTf

2, 6-Iutidină

CH₂C1₂ '

SCHEMA DE REACȚIE R

SCHEMA DE REACȚIE S (CONTINUARE)

diis opropLIeti L amini

THF

RO 112620 Bl

SCHEMA DE REACȚIE S (CONTINUARE)

SCHEMA DE REACȚIE S (CONTINUARE)

DAST

CH₂C1₂ ’7B°C

Protecția grupei hidroxi în poziția C-3, C-4 și/sau c-14 poate fi realizată prin metode cunoscute în stadiul tehnicii pentru compușii cu formula generală II ca de exemplu prin tratarea cu: 2,6- 35 lutidină și trifluormetansulfonat de triizopropilsilil într-o soluție de clorură de metilen; 2,6-lutidină și trifluormetansulfonat de t-butildimetilnitril într-o soluție de clorură de metilen; piridină și anhidridă 40 acetică într-o soluție de clorură de metilen; piridină și clorură de benzii într-o soluție de clorură de metilen; piridină și clorură de p-nitrobenzoil într-o soluție de clorură de metilen; imidazol și clorură de 45 t-butildifenilsilil într-o soluție de clorură de metilen; și altele asemenea.

De exemplu, după cum este prezentat în schema A de reacție, C-4, 14dihidroxi C-3-metoxi macrolida poate fi 50 protejată la C-14 ca eter t-butildimetilsilil, prin tratare cu trifluormetansulfonat de t-butildimetilsilil în clorură de metilen pen tru a da 04, 14-di-OTBDMS macrolida. Tratarea cu acid toluensulfonic într-un amestec de metanol și clorură de metilen rezultă că printr-o îndepărtare selectivă a eterului 04 silii se obține O14-0 TBDFMS macrolida.

După cum este prezentat în schema B de reacție, 3,4-dihidroxi macrolida într-un solvent organic inert ca de exemplu clorură de metilen, cloroform, pentan, hexan, ciclohexan, heptan sau altele asemenea sau amestecurile acestora, este tratată cu un reactiv tricloracetimidat alchinil alchil, alchenil sau (preparat prin reacția unui alcoxid de sodiu corespunzător cu tricloracetonitril conform celor descrise de Wesswl H.P., Iversen, T., Bundle, D.R., J.Chem Soc., Perkin Trans. I, 1985, 2247) în prezența unui catalizator ușor acid ca de exemplu acid trifluormetansulfonic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid p-nitrobenzensulfonic, acid

RO 112620 Bl p-brombenzensulfonic, acid p-clorbenzen sulfonic sau acid p-metoxibenzensulfonic sau amestecurile acestora la temperatura de 2O-5O°C, de preferință la temperatura camerei timp de o oră până la șapte zile, de preferință o zi, pentru a da un amestec de 3-hidroxi 4-0-alchil, alchenil sau alchinil, 3-0-alchil, -alchenil sau -alchinil 4-hidroxi macrolida și 3-diO-alchil, alchenil sau -alchinil macrolida.

Conform celor prezentate în schema C de reacție grupa 14-hidroxi a macrolidei (în care R⁵, R¹², R¹³, W și n sunt definite ca mai sus) poate fi eliminată prin tratament cu acid p-toluensulfonic, acid benzensulfonic, acid metansulfornic, acid p-nitrobenzensulfonic, acid p-brombenzensulfonic, acid p-clorbenzen sulfonic, sau acid p-metoxibenzensulfonic sau amestecurile acestora, într-un solvent organic inert ca de exemplu, benzen sau toluen sau alții de acest gen, la temperatura de 40°C până la temperatura de reflux a solventului, de preferință 6O°C timp de aproape 0,5 până la 6 h sau o perioadă suficientă de timp pentru a elimina grupa 14-hidroxi. Neutralizarea cu o soluție apoasă dintr-o bază slabă ca de exemplu bicarbonatul de sodiu saturat apos conduce la obținerea 14,15dihidro macrolidei.

Grupa 14-hidroxi poate fi de asemenea eliminată prin activare bazică, conform celor descrise în brevetul US 4894366. (Olefina rezultantă poate fi apoi redusă prin metode de hidrogenare descrise în special în schema 0 de reacție).

Prin schimbarea ordinii etapelor de sinteză se obțin toate variantele posibile de substituție. De exemplu, grupa 14-hidroxi poate fi eliminată și dubla legătură rezultată poate fi redusă înaintea introducerii substituenților alchenil sau alchinil la C-3 și/sau C4.

Procedurile descrise în schema C de reacție poate fi opțional dirijată înaintea procedurilor din schema D de reacție. în schema de reacție D, macrolida (în care R¹² și R¹³ sunt definiți ca mai sus și R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură] este redusă cu hidrură de tri-n-butilstaniu în prezență de catalizator de tetrakis (trifenilfosfină) de paladiu (□) și acid acetic într-un solvent organic ca de exemplu toluen sau tetrahidrofuran la temperatura camerei, sau aproape la temperatura camerei timp de două până la zece ore pentru a da macrolida redusă.

Conform celor descrise în schema E de reacție, o soluție de 3,4-dihidroxi macrolida (sau hidroxi macrolida 3- sau 4-mono substituită) într-un solvent organic inert, ca de exemplu clorură de metilen, cloroform, pentan, hexan, ciclohexan, heptan sau altul de acest tip, sau amestecurile acestora, este tratată cu triclor-acetimidat de alchenil sau alchinil substituit cu hidroxi protejat (în care A este definit ca mai sus și conține o grupă alil sau o grupă benzii adiacentă la oxigen) (preparată prin reacția dintre un alcoxid de sodiu specific cu tricloracetonitril, conform celor descrise de Wessel, H.P. Iversen., T.Bundle, D.R. J.Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, 2247), în prezența unui catalizator slab acid, ca de exemplu acidul trifluormetansulfonic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid p-nitrobenzensulfonic, acid p-brombenzensulfonic, acid pclorbenzensulfonic sau acid p-metoxibenzensulfonic sau amestecurile acestora, la o temperatură de 2O-5O°C, de preferință 4D°C, timp de o zi până la 7 zile, de preferință 6 h, pentru a se obține un amestec de 3-0-alchenil sau alchinil 4hidroxi macrolidă substituite hidroxiprotejate, 3-hidroxi 4-0-alchenil sau alchinil macrolida și 3, 4-di-0-alchenil sau alchinil macrolida. (grupele alchenil sau alchinil pot fi reduse la aleanul corespunzător prin proceduri descrise în schema 0 de reacție).

Conform celor descrise în continuare în schema E de reacție grupa de protecție silii este îndepărtată prin tratare cu acid toluensulfonic într-un amestec de metanol și clorură de metilen, iar grupa hidroxi primară rezultată este transformată la aldehidă prin oxidare DessMartin sau preferabil prin tratare cu perutenat de tetra-n-propilamoniu (TPAP)

RO 112620 Bl și 4-metilmorfolin-N-oxid.

Similar, conform celor prezentate în schema F de reacție, 3,4-dihidroxi macrolida propriu-zisă (sau hidroxi macrolida 3- sau 4-mono substituită) este tratată cu tricloracetimidat de alchenil sau alchinil substituit cu benziloxi protejat (în care A este definit ca mai sus și conține o grupă alil adiacentă la oxigen) în condițiile care au fost descrise în principiu în schema E de reacție, pentru a se obține macrolida ce poartă o grupă benziloxi protejată independentă.

Conform celor descrise în schema G de reacție, o soluție de 3, 4-dihidroxi macrolidă (sau hidroxi macrolidă 3- sau 4-mono substituită) într-un solvent organic inert ca de exemplu clorură de metilen, benzen, toluen, cloroform, sau altul asemenea, sau amestecurile acestora, este tratată cu un reactiv diacetat de trialilbismut (în care arii este o grupă benzaldehidă protejază, benziloxi, benzimidazol, benzotiazol sau benzoxazol) (preparat imediat înaintea folosirii prin adiție de acid acetic la o suspensie de carbonat de trialilbismut într-un solvent organic inert ca de exemplu clorură de metilen, cloroform sau altul asemenea sau amestecurile acestora), în prezența unei cantități catalitice de acetat de cupru (II) la o temperatură de 205O°C, de preferință la temperatura camerei timp de o oră până la șapte zile, de preferință o zi, pentru a se obține 3și/sau 4-O-aril-macrolida. Alternativ, reactivul triarilbismut (V) poate fi preparat prin tratarea unei triarilbismutine cu un oxidant corespunzător ca de exemplu acid peracetic, diacetat de iodbenzen, bis (trifluoracetoxi) iodbenzen, sau altul asemenea, într-un solvent, ca de exemplu clorură de metilen, cloroform, benzen, toluen, sau altul asemenea. Reactivul triarilbismut (V) poate fi utilizat fără purificare, sau poate fi purificat prin cromatografie pe silica gel. Triarilbismutinele pot fi preparate prin reacția dintre un reactiv Grignard arilic corespunzător și triclorura de bismut, într-un solvent organic inert, ca de exemplu, tetrahidrofuran, dietil eter, sau 1,4-dioxan, sau un amestec al acestora la temperatura camerei sau aproape de temperatura camerei timp de una până la 48 de ore. Procedeele generale de preparare și utilizare a reactivilor de triarilbismut sunt descrise în Barton, D.H.E., et al., J.Chem. Soc. Chem Commun, 1986, 65 și referințele citate în acest material.

Conform celor prezentate în schema H de reacție, grupa de protecție acetal este îndepărtată din macrolidă (în care A este definit ca mai sus) prin tratare cu acid toluensulfonic în metanol pentru a se forma benzoaldehida corespunzătoare.

Similar, conform celor descrise în schema I de reacție, o soluție de 3,4dihidroxi macrolidă (sau hidroxi macrolida 3- sau 4-mono-substituită) într-un solvent organic inert ca de exemplu, clorură de metilen, benzen, toluen, cloroform sau altul asemenea, sau amestecurile acestora, este tratat cu un reactiv diacetat alchenil triarilbismut (preparat imediat înainte de utilizare prin adiție de acid acetic la o suspensie de carbonat de triarilbismut într-un solvent organic inert ca de exemplu clorură de metilen, cloroform sau altul asemenea, sau amestecurile acestora) în prezența unei cantități catalitice de acetat de cupru (II) la o temperatură de 2O-5O°C de preferință 40°C timp de o oră până la șapte zile, de preferință 6 ore, pentru a se obține un amestec de 3”-0-stiren-4hidroxi macrolidă, 3-hidroxi-4-0-stiren macrolida și 3,4-di-O-stiren-macrolidă.

Conform celor prezentate în schema J de reacție, 3-, 4-dihidroxi macrolida (sau hidroxi macrolida 3 sau 4 mono-substituită) ( în care A este definit ca mai sus și este CH₂ sau conține o grupă alil, sau o grupă benzii adiacentă la oxigen) este tratată cu un tricloracetilmidat de alchenil în condiții descrise în principal în schema E de reacție pentru a se obține 3- sau 4-0alchenil macrolida.

Conform celor prezentate în schema K de reacție O-alchenil macrolida (în care A este definit ca mai sus și este CH₂ sau conține o grupă alil adiacentă

RO 112620 Bl oxigenului) poate fi tratată cu o cantitate stoichiometrică de tetraoxid de amoniu într-un solvent organic inert ca de exemplu dietileter sau tetrahidrofuran în prezența unei amine bazice ca de exemplu piridina, la temperatura camerei sau aproape de temperatura camerei pentru a se obține glicolul corespunzător. De preferință, glicolul poate fi preparat utilizând o cantitate catalitică de tetraoxid într-un solvent organic inert ca de exemplu tetrahidrofuran sau dietil eter, în prezența unei cantități stoichiometrice de oxidant ca, de exemplu 4metilmorfolin-N-oxid (NMC). Tratarea glicolului cu metaperiodat de sodiu într-o soluție de tetrahidrofuran/apă, conduce la formarea aldehidei. Alternativ, -0alchenil macrolida poate fi tratată cu metaperiodat în prezența unei cantități catalitice de tetraoxid de osmiu într-un solvent organic pentru a se obține direct aldehida.

O varietate de imidazoli poate fi preparată din aldehidele corespunzătoare conform celor ilustrate în schema L de reacție. Aldehida poate fi supusă reacției cu glioxal, o α-ceto aldehidă sau o α,β-dicetonă (în care R⁷ și R^a sunt definiți ca mai sus] într-un solvent alcoolic, ca de exemplu metanol, în prezența hidroxidului de amoniu, pentru a se obține imidazol macrolida corespunzătoare. Tratarea cu acid florhidric / piridină, elimină orice grupă silii de protecție care poate fi prezentă.

Conform schemei de reacție M, azotul liber din substituentul imidazolic poate fi alchilat la oricare atom de azot din imidazol prin tratare cu o halogenură de alchil, alchenil sau arilalchil potrivită (în care LG este I, Br sau CI), în prezență de oxid de argint (I) pentru a se obține imidazolil macrolida N-substituită dorită.

Conform celor prezentate în schema N de reacție, imidazolul poate fi modificat în continuare prin utilizarea metodelor schemei G de reacție (în care R¹a este fenil, naftil sau bifenil nesubstituit sau substituit) sau schemei E de reacție (în care R¹b este un radical alchil, alchenil sau alchinil nesubstituit sau substituit). Este de notat faptul că procedurile pot fi de asemenea realizate pe dihidroxil imidazoli pentru a se obține imidazol macrolide disubstituite și prin folosirea grupelor protectoare corespunzătoare pentru a se obține imidazoli disubstituiți în amestec. Procedurile descrise în schemele de reacție L-N sunt aplicabile deja pentru prepararea compușilor ce suportă funcționalitate analoaqă la C-3.

Conform schemei de reacție, O, macrolida (în care A este alchenil, alchenil substituit, alchinil sau alchinil substituit) este redusă în atmosferă de hidrogen în prezența unui catalizator pe bază de metal nobil ca de exemplu, catalizator de rodiu pe cărbune sau catalizator rodiu pe alumină, la o presiune cuprinsă între presiunea atmosferică și 2,8D kgf/cm² (40 psig), la temperatura camerei sau aproape de temperatura camerei, într-un solvent organic ca de exemplu, acetat de etil sau etanol timp de aproape o oră până la 24 ore, sau până când cantitatea necesară de hidrogen este absorbită pentru a reduce olefina și a se obține macrolida redusă, în care A^a este alchil sau alchil substituit. Procedurile schemei 0, pot fi dirijate înaintea formării grupării imidazol.

Conform schemei de reacție P, compușii benzotiazol pot fi preparați prin tratarea macrolidei protejate corespunzătoare cu un benzotiazol ce conține o grupă scindabilă (LG = halogen sau OTf] cu o bază corespunzătoare ca de exemplu oxid de argint (I).

Conform schemei de reacție □, compușii benzimidazol pot fi preparați prin tratarea macrolidei protejate corespunzătoare cu un benzotiazol ce conține o grupă scindabilă (LG = halogen sau QTf] cu o bază corespunzătoare ca de exemplu oxid de argint (I). Astfel de compuși pot fi modificați în principal conform celor prezentate în schemele de reacție M și N.

Conform schemei de reacție R, compușii ce conțin imidazolidil eter, pot fi preparați prin tratarea unei macrolide protejate corespunzătoare cu un reactiv

RO 112620 Bl imidazolidilic ce suportă un rest de grupă, ca de exemplu p-toluensulfonat, pnitrobenzensulfonat, metansulfonat, acetat, trifluoracetat, benzoat, p-nitrobenzoat și alta asemenea, într-un solvent organic inert ca de exemplu tetrahidrofuran, dietileterclorură de metilen, benzen, acetonitril cu o amină bazică, cum este de exemplu trietilamină, diizopropiletil amină, piridină, 2,6-dimetilpiridină sau alte asemenea, la temperatura camerei sau aproape de temperatura camerei. Astfel de compuși pot fi modificați în principal conform celor descrise în schemele de reacție M și N.

□ grupă hidroxi sau fluor poate fi introdusă la C-2O în special prin procedurile schemei de reacție B. Conform schemei S de reacție, 4,14-dihidroxi macrolida (sau 14-deoxi macrolida) este protejată ca di(ț-butildimetilsilil eter) prin tratare cu ț-butildimetilsilil triflat într-un solvent inert ca de exemplu, clorură de metil, cloroform sau altul asemenea, în prezența unei baze non-nucleofolice ca de exemplu, 2,6-lutidina. Macrolida deprotejată este oxidată la C-2O după cum se arată în continuare în schema S de reacție prin tratare cu dioxid de seleniu, într-un solvent alcoolic, ca de exemplu etanol, în prezență de piridină la temperatura de reflux a solventului pentru a se obține 20-hidroxi macrolida. Hidroxi macrolida poate fi mai departe transformată într-un derivat, prin alchilare, acilare sau fosforilare pentru a se obține derivați de eter, ester sau fosfat prin procedee bine cunoscute specialiștilor în domeniu. După cum este ilustrat mai departe, tratarea 20 hidroxi 4, 14di-OTBS macrolidei cu trifluorură de dietilaminosulf într-un solvent organic ca de exemplu, clorură de metilen, cloroform sau altul asemenea, la o temperatură de aproape O°C până la -9O°C, de preferință aproape -78°C conduce la obținerea 20 fluor 4, 14-di-OTBS macrolidei. îndepărtarea grupelor protectoare de silii eter prin tratare cu complex de piridină - acid fluorhidric în tetrahidrofuran conduce la obținerea 20 fluor 4,14-dihidroxi macrolidei, care poate fi mai departe modificată prin oricare din metodele descrise anterior. Schema de reacție S poate fi aplicată și în cazul 3,4,14-trihidroxi macrolidei pentru a se obține 2D fluor 3,4,14trihidroxi macrolida. Procedeul conform schemei de reacție S poate fi dirijat înainte, o dată cu, sau ulterior procedeului conform schemelor de reacție A-R.

Compușii cu formula generală I obținuți conform reacțiilor explicate mai sus, pot fi izolați și purificați într-un mod convențional de exemplu prin extracție, precipitare, cristalizare fracționată, recristalizare, prin cromatografie sau asemenea.

în compușii cu formula generală I, R¹0- poate fi substituit la C-3 sau C-4 sau atât la C-3 cât și la C-4, dar este de preferat ca R¹0 să fie substituit la C-4.

Este de notat faptul că în reacțiile menționate mai sus și în post -tratarea amestecului de reacție, stereoizomerul (II) a compusului(șilor) de pornire (a materiilor prime) și finali datorită atomului(ilor) asimetric (i) de carbon sau dublei(lor) legături a compușilor finali cu formula generală I pot fi ocazional transformați în alți stereoizomer(i), aceste cazuri fiind de asemenea incluse în cadrul prezentei invenții.

Conform prezentei invenții, compușii cu centrii asimetrici se pot manifesta ca racemici, ca amestecuri diastereomerice și ca diasteromeri individuali, toate formele izomere ale compușilor fiind incluse în prezenta invenție. Acestea pot fi preparate prin metode ca cele dezvăluite în publicațiile ce descriu căile de sinteză a fragmentelor de macrolide FR-900506 și sintezele totale ale macrolidei însăși FR-900506 (J.Am. Chem.Soc. 1989, 111, 1157; J.Am. Chem.Soc. 1990, 112, 2998; J.Org. Chem. 1990, 55,2786; J.Am.Chem. Soc. 1990, 112, 5583. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 277; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 281; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3895; J.Org.Chem. 1988, 53, 4643; Tetrahedron Lett. 1988, 29,

RO 112620 Bl

4245; Tetrahedron Lett; 1988, 29, 4481; J.Org.Chem. 1989, 54, 9; J. □rg. Chem. 1989, 54, 11; J.Org. Chem. 1989, 54, 12; J.Org.Chem. 1989, 54, 15; J.Org.Chem. 1989, 54, 17; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 919; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1037; J. Org. Chem. 1989, 54, 2785; L. Org.Chgem. 1989, 54, 4267;

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5235; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6611; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6963; Synlett 1990, 38; J.Org.Chem. 1990, 55, 2284; J.Org. Chem. 1990, 55, 2771; J. Org.Chem. 1990, 55, 2776; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439:

Tetrahedron Lett. 1990, 31.1443;

Tetrahedron Lett. 1990, 31,3007;

Tetrahedron Lett. 1990, 31,3283,

3287).

Compușii conform prezentei invenții sunt capabili de a forma săruri cu diferiți acizi anorganici sau organici și baze. Exemple de astfel de săruri de adiție acide (care sunt ioni negativi definiți ca M) pot fi acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, etansulfonat, fumarat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, metansulfonat, lactat, maleat, 2-naftalensulfonat, oxalat, pamoat persulfat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tosilat și undecanoat. Săruri bazice (care sunt ioni pozitivi definiți ca M⁺) pot fi săruri de amoniu, săruri de metale alcaline ca de exemplu săruri de sodiu, litiu și potasiu, săruri de metale alcalino-pământoase, ca de exemplu săruri de calciu și mangan, săruri cu baze organice ca de exemplu săruri de diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină și săruri cu amino acizi ca de exemplu arginină, lizină și așa mai departe. De asemenea grupele ce conțin azot bazic ca de exemplu azotul de la C-3 al unui imidazol, poate fi cuaternizat cu agenți cum ar fi halogenuri de alchil inferior ca de exemplu clorură de metil, etil, propil și butii, bromuri și ioduri, dialchil sulfați cum ar fi dimetil, dietil, dibutil, diamil sulfați, halogenuri cu catenă ca de exemplu cloruri de decil, laurii, miriștii și stearil, bromuri și ioduri; halogenuri de aralchil ca de exemplu bromură de benzii și altele. Sunt preferate sărurile acceptabile fiziologic și netoxice; totuși chiar și alte săruri sunt utile cum sunt acelea pentru izolarea și purificarea produsului.

Sărurile pot fi obținute prin mijloace convenționale, ca de exemplu prin reacția sub formă de bază liberă a produsului cu unul sau mai mulți echivalenți ai acidului corespunzător, într-un solvent sau mediu în care sarea este insolubilă sau într-un solvent ca de exemplu apa, care este îndepărtată in vacuo sau prin uscare, prin congelare sau prin schimbarea anionilor unei sări existente în alt anion pe o rășină schimbătoare de ioni.

Invenția de față tratează și o compoziție farmaceutică ce conține o cantitate eficientă de derivați având formula generală structurală I drept ingredient activ, asociat cu ingredienți uzuali din punct de vedere farmaceutic.

Un alt obiect al invenției îl constituie o metodă de tratament caracterizată prin faptul că intervenția asupra organismelor vii se face direct cu un compus cu formula generală structurală I sau cu o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, în asociere cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, într-o doză zilnică de cca 0,005 50 mg/kg corp, care se administrează în mod convențional.

Compușii cu formula generală I pot fi utilizați drept imunosupresanți sau compuși antimicrobieni prin metode și la doze cunoscute în stadiul tehnicii pentru compușii cu formula generală II. Acești compuși posedă activitate farmaceutică ca de exemplu activitate imunosupresivă, activitate antimicrobiană sau altele asemenea și de aceea sunt folosiți pentru tratamentul și prevenirea rezistenței față de transplant, sau respingerii transplantului de organe sau țesuturi (ca de exemplu inimă, rinichi, ficat, plămâni, măduvă osoasă, mușchi, nervi, cornee, pancreas, membre, medulla ossium, duoden, intestin subțire, piele, celule pancreatice etc. incluzând xeno transplantul], afecțiunile grefă-contra-gazdă

RO 112620 Bl prin transplantul modulla ossium, bolilor autoimunitare ca de exemplu artrita reumatoidă, eritematoză lupus sistemică, sindrom lupus nefrotic, tiroidită Hashimoto, scleroză multiplă, miasthenia-gravis, diabet mellitus de tip I, diabet de tip II instalat brusc la adult, uveită, sindrom nefrotic, nefroză steroid-dependentă și steroid rezistentă, pustuloză Palmi-planter, encefalomielite alergice, glomerulonefrite și boli infecțioase cauzate de microorganisme patogene.

Compușii cu formula generală I sunt de asemenea utili pentru tratarea bolilor inflamatorii, proliferative și hiperproliferative de piele și manifestărilor cutanate ale îmbolnăvirilor mediate imunologic ca de exemplu: psoriazis, artrite psoriatice, dermatite atopice, dermatite de contact și alte dermatite eczematoase, dermatită seboreică, lichen plan, Pemphigus, bullous Penphigoid, Epidermolysis bullosa, urticarie, angioedeme, vasculidite, eritem, eozinofilie cutanată, acnee Alopecia areata, rasciită eozinofilică și ateroscleroză. în mod special compusul cu formula generală I este util pentru revitalizarea părului, ca de exemplu în tratarea alopeciei la bărbați și femei și alopeciei senile asigurând prevenirea epilării, germinarea părului și/sau intensificarea regenerării părului și creșterea părului.

Compușii cu formula generală I sunt folosiți de asemenea în tratamentul bolilor respiratorii, cum sunt sarcoidoza, plămân fibroid, pneumonie interstițială idiopatică, boala obstructivă reversibilă a căilor respiratorii incluzând forme cum ar fi astm, incluzând astm bronșic, astm alergic, astm intrinsec, astm extrinsec, astm la praf și în special cronic sau inveterat [de exemplu astm întârziat și hipersensibilitatea căilor respiratorii], bronșite și altele asemenea. Compușii cu formula generală I pot fi de asemenea utilizați în vederea tratării leziunilor hepatice asociate cu ischemie.

Compușii conform invenției sunt de asemenea indicați în anumite boli de ochi ca de exemplu keratoconjuctivite, conjunctivite de primăvară, uveită asociată cu boala lui Behcet, keratite, kera tită herpetică, cornee conică, distorfie epitelială a corneei, leukomacorneală, pemphigus ocular, ulcerul lui Mooren, Scleritis, oftalmopatia lui Grave, inflamații intraoculare severe și așa mai departe.

Compușii cu formula generală I sunt de asemenea utilizați pentru tratarea rezistenței multimedicamentoa-, se a celulelor tumorale (adică prin creșterea activității și/sau senzitivității agenților chemoterapeutici) prevenirea sau tratarea inflamațiilor mucoasei sau vaselor de sânge (ca de exemplu boli mediate de leukotrienă BJ ulcere gastrice leziuni vasculare cauzate de boli ischemice și tromboze, boli ischemice ale intestinului, boli inflamatorii ale intestinului (de exemplu boala lui Crohn și colita ulcerativă, enterocolite necrotice) sau leziuni intestinale asociate cu arsuri, infecții citomegalovirotice în mod special infecții HCMV.

De asemenea, conpușii cu formula generală I sunt utili pentru tratarea și prevenirea bolilor renale incluzând nefrite interstițiale, sindromul lui Goodpasture, sindrom hemolitic - uremie și nefropatie diabetică; boli nervoase cum sunt, miozite multiple, sindrom Guillain-Barre, boala lui Meniere și radiculopatie; boli endocrine incluzând hipertiroidism și boala lui Basedow, boli de sânge incluzând aplasia celulei roșii pure, anemia aplastică, anemia hipoplastică, purpura trombocitopenică idiopatică, anemia hemolitică autoimunitară, agranulocitozia și aneritroplazia, boli ale osului incluzând osteoporoza; boli respiratorii incluzând sarcoidoza, plămân fibroid și pneumonie interstițială idiopatică; boli de piele incluzând dermatomizita, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, sensibilitate fotoalergică și limfonul cutanal al ceulei T; boli ale aparatului circulator incluzând arterioscleroza, sindrom aortic poliarterite nodulare și miocardioză, scleroderma incluzând colagenul, granulomul lui Wegener și sindromul lui Sjogren; adipoza, fasciita eozinofilică; boală periodontală; sindrom nefrotic, sindrom hemolitic - uremie și distrofie musculară.

Compușii conform invenției sunt indicați în tratamentul bolilor incluzând

RO 112620 Bl inflamații/alergii intestinale ca de exemplu boala Coeliac, proctitis, gastroenterite eozinofilice, mastocitoze, boala lui Crohn și colite ulcerative; și boli alergice datorită alimentației care au manifestări simptomatice străine de tractul gastrointestinal, de exemplu migrena, rinite și eczema.

Compușii conform invenției au de asemenea o activitate generativă a ficatului și/sau activitate în stimularea hipertrofiei și hiperplaziei hepatocitelor. De aceea, sunt utili în tratamentul și prevenirea bolilor hepatice ca de exemplu boli imunogenice (de exemplu boli de ficat autoimunitare incluzând hepatite autoimunitare, ciroze biliare primare și colangita sclerozantă) rezecția parțială a ficatului, necroza acută a ficatului (de exemplu necroza cauzată de toxine, hepatită virală, șoc sau anoxia], hepatita virus B, hepatita non-A/non-B și ciroze.

Compușii conform invenției sunt de asemenea indicați pentru utilizare ca agenți antimicrobieni și astfel pot fi utilizați în tratamentul bolilor cauzate de microorganisme patogenice și altele asemenea.

Compușii cu formula generală I pot de asemenea acționa ca antagoniști ai compușilor imunosupresivi macrociclici, incluzând derivați de 12-(2'-ciclohexil-1 -metilvinil)-13,19,21, 27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04,9] octacos-18-ena fiind de asemenea utilizați în tratamentul imunodepresiei (ca de exemplu SIDA, cancer, demența senilă, traume incluzând vindecarea bolilor, intervenții chirurgicale și șoc, infecții bacteriale cronice și anumite afecțiuni ale sistemului nervos central] supradozarea sau toxicitatea unor astfel de compuși imunosupresivi și ca un auxiliar în administrarea unui antigen în vaccinare.

Compozițiile farmaceutice conform acestei invenții pot fi utilizate sub forma unor preparate farmaceutice de exemplu sub formă solidă, semisolidă sau lichidă ce conține unul sau mai mulți din compușii conform invenției ca ingredient activ, în amestec cu un suport organic sau excipient corespunzător pentru administrare externă, enterală sau parenterală. Ingredientul activ poate fi compactat de exemplu cu suporturi uzuale netoxice, acceptabile farmaceutic pentru tablete, pelete, capsule, supozitoare, soluții, emulsii, suspensii și a oricăror alte forme corespunzătoare utilizării. Suporturile ce se pot folosi sunt apa, glucoza, lactoza, acacia gelatina, manitolul, pasta de amidon, trisilicatul de magneziu, talcul, amidonul de cereale, keratina, silicea coloidală, amidonul de cartofi, ureea și alte suporturi corespunzătoare pentru obținerea preparatelor în formă solidă semisolidă sau lichidă, iar adițional se pot folosi agenți auxiliari de stabilizare, întărire și colorare și substanțe parfumate.

De exemplu, compusul cu formula generală I poate fi utilizat cu hidroxipropil metilceluloză în principiu conform celor descrise în brevetul EP 0428169. Formele de dozaj orale pot fi preparate în principiu conform celor descrise de T.Hondo, et al. Transplantation Proceedings 1987, XIX, Supp. 6, 17-22. Formele de dozaj pentru admisitrare externă pot fi preparate în principiu conform celor descrise în brevetul EP 0423714. Compusul activ esre inclus în compoziția farmaceutică într-o cantitate suficientă pentru a produce efectul dorit asupra procesului sau formei bolii.

Pentru tratamentul acestor stări și boli cauzate de imunoiregularitate se poate administra un compus cu formula generală I oral, local, parenteral, prin spray de inhalare sau rectal în formulări unitare de dozare conținând suporturi convenționale, non-toxice, acceptabile farmaceutic, adjuvanți și purtători. Termenul parenteral după cum este utilizat în această descriere, include injecții subcutanate, intravenoase, intramusculare, injecții intrasternale sau tehnici de infuzie.

Pentru tratamentul afecțiunilor căilor obstructive reversibile este de preferat ca compusul să fie administrat prin inhalație în plămâni în special sun forma unei pulberi.

RO 112620 Bl

Pentru modificarea activității și/ sau toxicității imuno-supresanților de tip GK-506 se poate administra un compus cu formula generală I înainte de, o dată cu, sau ulterior administrării a tipului FK506 dintr-un compus.

Compusul cu formula generală I poate fi opțional folosit în co-terapie cu agenți anti-proliferativi.

în mod special este de preferat co-terapia cu un agent selectiv antiproliferativ selectat din grupa constând din azatioprină (AZA), sodiu brequinar, deoxispergualină (DSG), mizaribină, acid micofenolic, ester morfolinic (RS-61443), ciclosporină și rapamicină.

Nivelurile de dozare ale compușilor conform prezentei invenții sunt de ordinul de la 0,0005 mg până la aproape 50 mg per kilogram corp pe zi, de preferință de la aproape 0,1 mg la aproape 10 mg pe kilogram corp pe zi, care sunt folosite în tratamentul suferințelor indicate mai sus (de la aproape 0,7 mg la aproape 3,5 mg pe pacient pe zi considerând un pacient în greuatte de 70 kg). Suplimentar, compușii conform prezentei invenții pot fi administrați în mod intermitent; adică zilnic și săptămânal, săptămânal, bilunar sau lunar.

Cantitatea de ingredient activ ce poate fi combinată cu materialele suport pentru a realiza o doză de administrare va varia funcție de gazda ce este tratată și de modul particular de administrare.

De exemplu, o formulare pentru administrare orală la oameni poate conține de la 0,5 mg la 5 mg de agent activ compactat cu o cantitate convenabilă dintr-un suport corespunzător care poate varia de la circa 5 la circa 95 procente din totalul compoziției. Forme unitare de dozare vor conține în general de la circa 0,01 mg la circa 500 mg de preferință circa 0,5 mg la circa 100 mg din ingredientul activ. Pentru administrarea externă, compusul cu formula generală I, poate fi formulat în intervalul, de exemplu, de 0,0001% până la 60% din greutate de preferință de la 0,001 la 1 □% din greutate și mai de preferință de la circa 0,005 la 0,8% din greutate.

Trebuie înțeles totuși că nivelul dozei specifice pentru fiecare pacient în parte va depinde de o varietate de factori incluzând activitatea compusului specific utilizat, vârstă, greutate corporală, starea generală a sănătății, sexul, dieta, timpul de administrare, modul de administrare, viteză, excreție, combinația de medicamente și severitatea bolii care este supusă terapiei.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate antimicrobiană mărită.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:

Exemplul 1. 17-Etil-1-hidroxi-14(terț-buti Id imetilsiloxi)-12-[2'-(4-(2’imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetil-13,1 9,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^{4 9}]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetil-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (59 mg în 0,75 ml metanol) s-a adiționat glicol (15 pl dintr-o soluție apoasă 40%), apoi hidroxid de amoniu (50 pl dintr-o soluție apoasă 58%) după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 h soluția a fost concentrată in vacuo, iar amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil; hexan (2:1) +1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (45 mg) MASS: (FAB) 993 (M + Li).

(¹H RMN a fost compatibil cu structura dorită).

Exemplul 2. 17-Etil-1-14-dihidroxi1 2-[2'-(4-(2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi]-12-[2'-(4-(2'

RO 112620 Bl imidazolilmetil)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (45 mg în 0,75 ml tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 50 pl soluție de complex acid fluorhidric-piridină (40% în 2:1) tetrahidrofuran-piridină), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 20 h, reacția a fost liniștită prin adăugarea atentă a bicarbonatului de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul combinat a fost uscat pe sulfat de magneziu concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etil:hexan (2:1)+1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (19 mg).

MASS: (FAB) 879 [M + Li).

¹H RMN parțial 6: 7,01 (brs, 2H);

5,31 M, 5,18 m (lord J = 3,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz); 3,51 (s, 3H).

Exemplul 3. 17-Etil-1-hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-l 2-[2'-(4-(4'-fenil2'-imidazolilmetilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil)-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi]-1 2-[2'-(4etanaloxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴·⁹]octacos-1 8-en-2,3,10,1 6-tetraonă (77,5 mg în 1,0 ml metanol) s-a adăugat monohidrat de fenilglioxal (18,6 mg) și apoi hidroxid de amoniu (150 pl dintr-o soluție apoasă 58%), iar amestecul obținut a fost agitat la temperatura camerei. După 5 ore, soluția a fost concentrată in vacuo iar amestecul a fost purificat princromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etihhexan (2:1) +1% metanol) pentru a da compusul din titlu (45 mg).

(¹H RMN a fost compatibil cu structura dorită.)

Exemplul 4. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3”-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]66

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.18- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(4'fenil-2'-imidazolilmetil)-3-metoxiciclohexi I)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-

2.3.10.16- tetraonă (45 mg în 0,75 ml tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 50 pl soluție de complex acid fluorhidric/piridină (40% în (2:1) tetrahidrofuran piridină), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 22 h reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etil:hexan (4:1) + 1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a da compusul din titlu 23 mg).

MASS: (FAB) 954 (M + Li).

¹H RMN parțial δ: 7,75 (m); 7,36 (m); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,85 m, 4,21 M (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 5. 17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-12-(2'-(4-(4^,-metil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-1 1,1 8-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-1 8-en-

2.3.10.16- tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(te rț-b utildimeti Isiloxi)-1 2-[2'-(4etanaloxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.18- dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0⁴·⁹]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (59 mg în 0,75 ml metanol) s-a adăugat aldehidă piruvică (7,5 pl dintr-o soluție apoasă 40%), apoi hidroxid de amoniu (40 pl dintr-o soluție apoasă 58%), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 4 h, soluția a fost concentrată in vacuo, iar amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etihhexan (2:1) + 1%

RO 112620 Bl metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (20 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura dorită.

Exemplul 6. 17-Etil-1,14-hidroxi12-[2'-(4-(4'-metil-2'-imidazolilmetiloxi) -3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(4'metil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxicicloh exi I)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]-octacos-18-en-

2.3.10.16- tetraonă (20 mg în 1,0 ml tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 400 pl dintr-o soluție de complex acid fluorhidric/ piridină (40% în (2:1) tetrahidrofuran: piridină] iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 20 h, reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu și extrasă cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etil:hexan +1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (16 mg).

' MASS: (FAB) 892 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 6,66 (s, 1H); 5, 31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,49 (s, 3H); 2,22 (s, 3H).

Exemplul 7. 17-Etil-1-hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(4'-metil5'-fenil-2’-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1 O^4,9]-octacos-18-en-

2.3.10.16- tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi1 4-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4etanaloxi]-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (59 mg în 0,75 ml metanol) s-a adăugat 1fenil-1,2-propandionă (10 pl), apoi hidroxid de amoniu (80 pl soluție apoasă 58%), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 5 h, soluția a fost concentrată in vacuo iar amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (4:1) +1% metanol) pentru a da compusul din titlu (54,7 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura dorită.

Exemplul 8. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-metil-5'-fenil-2'imidazolilmetiloxi]-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-[terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(4·metil-5'fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (54,7 mg în 1,0 ml tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă] s-au adăugat 600 pl soluție de complex acid fluorhidricpiridină (40% în (2:1) tetrahidrofuran: piridină), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 24 h, reacția a fost liniștită prin adiție atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etikhexan (2:1) +1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (28,6 mg).

MASS: (FAB) 962 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 7,39 (m); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,53 (s, 3H); 2,42 (s, 3H).

Exemplul 9. 17-Etil-1-hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxiJ-1 2-[2'-(4-(4'metoximetil-5'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi]3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18

RO 112620 Bl dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O^4,3]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La 6,4 mg de 1 -fenil-3-metoxi-1,2propandionă, s-a adăugat o soluție de

17- etil-1 -hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)12-[2'-(4-etanaloxi]-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-1 1,1 8-dioxa-4-azatriciclo[23.3.1.O⁴'⁹]-octacos-1 8-en-

2.3.10.16- tetraonă (59 mg în 0,75 ml metanol) urmată de hidroxid de amoniu (55 pl soluție apoasă 58%), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 4 ore, soluția a fost concentrată in vacuo, iar amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (2:1) +1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (10 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 10. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metoximetil-5'-fenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,

21,27-tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴’⁹]-octacos-1 8-en-

2.3.10.16- tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(4'metoximetil-5'-fenil-2^,-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-

18- en-2,3,10,16-tetraonă (54,7 mg în 1,0 ml tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 100 pl soluție de complex acid fluorhidricpiridină (40% în (2:1) tetrahidrofuran piridină), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 18 ore, reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu; concentrat în vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etil: hexan (2:1) +1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a da compusul din titlu (5 mg).

MASS: (FAB) 992 (M+) ¹H RMN parțial δ: 7,47 (m, 5H);

5,31 M, 5,19 m (s, 1HJ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,48 (dd J = 18,10 Hz, 2H); 3,37 (s, 3H).

Exemplul 11. 17-Etil-1 -hidroxi-12[2'-(4-(4'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴'⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2'-(4-etanaloxi]-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-1 1 ,1 8-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă (77,5 mg în 1,0 ml metanol) s-a adăugat monohidrat de fenilglioxal (18,6 mg), după care hidroxid de amoniu (150 ml dintr-o soluție apoasă 58%), apoi amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 5 ore, soluția a fost concentrată in vacuo, iar amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (2:1) + 1% metanol) pentru a da compusul din titlu (45 mg).

MASS: (FAB) 954 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 7,76 (d J = 8 Hz, 2H); 7,38 (m, 3H); 4,47 m, 4,31 M (brs, 1H); 4,41 (brs J = 14 Hz, 1H);

3,58 m, 3,54 M (s, 3H).

Exemplul 12.17-Etil-1 -hidroxi-12[2'-(4-(terț-butildimetilsiloxi)-3-(2', 3'dihidroxipropiloxi)-ciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo(22.3.1,0⁴·⁹)octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2'-(4-(terț-butil-dimetilsiloxi)-3-aliloxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă (182 mg în 2 ml dietil eter uscat) s-au adăugat 100 pl piridină, apoi 880 pl soluție de tetraoxid de osmiu 0,25 M în THF, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 minute, s-au adăugat 5 ml soluție de 20% bisulfit de sodiu, după care amestecul a fost diluat cu 10 ml acetat de etil. Straturile au fost separate, stratul organic fiind re-extras cu 20% bisulfit de sodiu (3x5 ml) și apoi

RO 112620 Bl spălat cu soluție saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de sodiu. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (2:1) + 1% metanol] pentru a se obține compusul din titlu (112 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 13. 17-Eti I-1-hidroxi-12[2'-(4-(terț-butildimetilsiloxi]-3etananaloxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O⁴⁹]-octacos18-en-2,3,1 □, 1 B-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi1 2-[2'-(4-[terț-butil-dimetilsiloxi)-3(2',3'-dihidroxipropiloxi)-ciclohexil]-1'metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (112 mg în 5 ml tetrahidrofuran apos 40%) s-a adăugat metaperiodat de sodiu (30 mg], după care amestecul a fost agitat timp de 2 ore. în acest timp s-au mai adăugat suplimentar 20 mg metaperiodat de sodiu. După două ore, amestecul a fost diluat cu acetat de etil și extras cu bicarbonat de sodiu semisaturat. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu și purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (2:1) +1% metanol] pentru a se obține compusul din titlu (86 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 14. 17-Etil-1-hidroxi-12[2'-(4-(terț-butildimetilsiloxi)-3-(4'-fenil2'-imidazolilmetiloxi)-cicloxexil)-1 'metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi1 2-[2'-(4-(terț-butil-dimetilsiloxi]-3etanaloxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9)-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (25,6 mg în 0,5 ml metanol) s-a adăugat monohidrat de fenilglioxal (50 pl soluție apoasă 58%), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După patru ore, soluția a fost concentrată in vacuo, iar amestecul purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil hexan (2:1) +1% metanol pentru a se obține compusul din titlu (7 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exempull 15.17-Etil-1 -hidroxi-12[2'-(4-fenil-2'-imidazolilmetiloxi]-ciclohexil)-1 '-metilvinil)-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0⁴-⁹]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2'-(4-(terț-butildimetil siloxi)-3-(4',fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-ciclohexil)-1 'metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9)-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (7 mg în 400 pl tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 30 pl dintr-o soluție de complex (40% în (2/1) tetrahidrofuran-piridină) după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 3 ore, reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etikhexan (4:1) +1% metanol apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (4 mg).

MASS: (FAB) 918 (M+) ¹H RMN parțial δ: 7,75 (m); 7,36 (t J = 9Hz, 2H); 4,47 m, 4,31 M (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 16. 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2^,-(4-(T-metil-4'-fenil-2'imidazolilmetiloxi])-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-fenil-2^,-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23, 25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11, 18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴-⁹)-octa

RO 112620 Bl cos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă (1 □ mg în 200 μΙ acetonitril uscat) s-a adăugat iodmetan (1,3 μΙ), apoi oxid de argint (I) (2,6 mg), după care amestecul a fost agitat viguros la temperatura camerei.

După 4 ore, amestecul a fost diluat cu 1 ml acetat de etil și filtrat prin pământ diatomee. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (4:1) +1% metanol) pentru a da compusul din titlu (4,5 mg).

MASS: (FAB) 762 (M+) ¹H RMN parțial δ: 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,34 (t J = 9 Hz, 2H); 7,14 (s, J = 1H); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,77 (s, 2H); 4,41 (brd J = 14 Hz), 1H); 3,77 (s, 3H).

Exemplul 17.17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxiJ-12-[2'-(4-(Γbenzil-2'imidazolilmetoxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(2'imidazolilmetoxi]-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .D⁴⁹]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (24 mg în 0,5 ml acetonitril anhidru) s-a adăugat bromură de benzii (6 μΙ), apoi oxid de argint (I) (6 mg), după care amestecul a fost agitat viguros la temperatura camerei. După 4 ore, amestecul a fost diluat cu 1,5 ml acetat de etil și filtrat pe pământ diatomee. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (2:1) + 1% metanol, apoi (4:1) + 1% metanol) pentru a se obține compusul din tilu (10 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 18. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(1 '-benzil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi

14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(1 benzil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxicicloh exi I)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo [22.3.1.0⁴'⁹]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă (10 mg în 800 μΙ tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 200 μΙ soluție de complex acid fluorhidric-piridină (40% în 2:1) tetrahidrofuran:piridină), după care amestecul a fost agitat la tmeperatura camerei. După 21 h, reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etikhexan (2:1 + 1% metanol apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (6 mg).

' MASS: (FAB) 962 (M+) ¹HRMN6: 6,98 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 5,31 M, 5,19 m (brs, 1H); 5,28 (s, 2HJ; 4,85 m, 4,20 M (s, 1H); 4,69 (s, 2H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 19.17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-l2-[2'-(4-(1 ’-mfluorobenzil-2'imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0⁴'⁹)-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (17,5 mg în 400 μΙ acetonitril uscat] s.a adăugat bromură de m-fluorbenzil (4,5 μΙ), iar apoi oxid de argint (I) (4,5 mg], amestecul fiind apoi agitat viguros la tmeperatura camerei. După 5 ore, amestecul a fost apoi diluat cu 1,5 ml acetat de etil și filtrat pe pământ diatomee. Concnetratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etikhexan (2:1) + 1% metanol, apoi (4:1) + 1% metanol) pentru a da compusul din titlu (9 mg).

H RMN a fost compatibil cu

RO 112620 Bl structura compusului dorit.

Exemplul 20. 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(1 '-m-fluorbenzil2'imidazolil metiloxi]-3-metoxiciclohexil)1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1 ,O⁴-⁹]-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi]-12-[2'-(4-(Tm-fluorbenzil-2'imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilj-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (9 mg în 450 pl tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă) s-au adăugat 120 pl soluție de complex acid fluorhidric-piridină (40% în (2:1) tetrahidrofuran piridină, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După un timp de 21 h, reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etiLhexan (2:1) +1% metanol,apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (5,5 mg).

MASS: (FAB) 981 (M+1) ¹H RMN parțial δ: 6,98 (s, 1H);

6,85 (s, 1H); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H; 5,30 (s, 2H); 4,85 m; 4,20 M (s, 1H); 4,69 (s, 2H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 21.17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-l 2-[2'-(4-(m-(terțbutildimetilsiloximetil)benziloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (230 mg în 3 ml 33% clorură demetilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de /77-(terț-butildimetilsiloximetil)-benzil (198 μΙ pur), după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. Acidul trifluormetansulfonic (4,5 μΙ pur) s-a adăugat ușor cu o seringă, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După o oră, reacția a fost liniștită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil (3x8 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preliminar pe silica gel (acetat de etil:hexan [1:2) + 1% metanol) a condus la obținerea compusului din titlu (165 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 22. 17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-l 2-[2'-(4-(mhidroximetil-benziloxi)-3-metoxiciclohexil)T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10.16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(mterț-butildimetilsiloximetil)benziloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴'⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (120 mg în 2,5 ml clorură de metilen) s-au adăugat

2,4 ml soluție de acid p-toluensulfonic în metanol, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 25 de minute, reacția a fost liniștită prin adăugare de 3 ml bicarbonat de sodiu saturat, extras cu acetat de etil (2 x 2D ml) și spălat cu saramură. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, iar concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etihhexan (1:3) +1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (79 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 23. 17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxiJ-1 2-[2'-(4-(mformilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,1 9,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo

RO 112620 Bl [22.3.1 .CT’^-octacos-l 8-en-2,3,1 0,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi]-12-[2'-(4-(mhidroximetilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-1 1 ,1 8-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9]-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă (79 mg într-un ml clorură de metilen anhidră) s-au adăugat 39 mg periodinan Dess-Martin, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 minute, s-a adăugat 1 ml de bicarbonat de sodiu saturat și amestecul a fost extras cu acetat de etil. Partea organică a fost spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată in vacuo. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:2 +1% metanol) a condus la formarea compusului din titlu (68,4 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 24. 17-Etil-1-hidroxi-14(terț-butildi meti Isi loxi)-12-[2'-(4-(m2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1 -hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-(/7tformilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^l-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (33,4 mg în 0,5 ml metanol] sa adăugat glicol (12 pl dintr-o soluție apoasă 40%), apoi hidroxid de amoniu (20 pl dintr-o soluție apoasă 58%), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 20 h, soluția a fost concentrată in vacuo iar amestecul purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (2:1) +1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a da compusul din titlu (20 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 25. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(m-2'imidazolilbenziloxi)78

3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos18-en-2,3,1O,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-{4-(m-2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^)-0013005-18-60-2,3,10,16tetraonă (20 mg în 600 pl tetrahidrofuran conținut într-o fiolă de polipropilenă, s-au adăugat 75 pl soluție de complex acid fluorhidric -piridină (40% în 2:1) tetrahidrofuran:piridină] după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 24 h, reacția a fost liniltită prin adăugare atentă de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat in vacuo și purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etil, hexan (4:1) 1% metanol, apoi 2% hidroxid de amoniu, 5% metanol în clorură de metilen) pentru a se obține compusul din titlu (7,2 mg).

MASS: (FAB) 948 (M+) ¹H RMN parțial δ: 7,89 (brs. 1H); 7,76 (D J = 8 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H);

5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H);

4,85 m, 4,20 M (brs, 1H) 4,72 (s, 2H);

4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 26. 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(para-2'-imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 21-25 utilizând tricloracetimidat de p-(terț-butildimetilsiloximetil)benzil ca agent de alchilare.

MASS (DAB( 948 (M+) ¹H RMN parțial δ: 7,81 (d J = 9 Hz, 2H); 7,40 (d J = 9 Hz, 2H); 7,14 (s, 2H) 5,34 M, 5,20 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,71 [s, 2H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 27. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(orto-2'-imidazolil benzii

RO 112620 Bl oxi)-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil]23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplul 21-25 utilizând tricloracetimidat de o-(terț-butil-dimetilsiloximetil]-benzil ca agent de alchilare.

MASS (FAB) 954 (M + Li), 948 (M+) ¹H RMN δ: 8,11 (d J = 8 Hz, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,19 (m, 2H); 5,38 M, 5,25 m (brd J = 3,0 Hz; 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 28.17-Etil-1,14dihidroxi-1 2-[2'-(4-(meta-1 '-metil-2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-2,3,1 □, 16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu ca în exemplul 16 folosind produsul din exemplul 25.

MASS (FAB) 962 (M+) ¹H RMN parțial δ; 7,61 (brs, 1H); 7,49 (brd J = 6 Hz,' 1H); 7,41 (m, 2H); 7,09 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,71 (d J = 5 Hz, 2H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).

Exemplul 29. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'(meta-difluorfenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor prezentate în exemplul 3-4 utilizând 3,5-difluorfenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MASS (FAB) 1007 (M + Na) ¹H RMN parțial δ: 6,95 (brs, 1H); 6,62 (m 3H); 5.29 M, 5,16 m (brd, J = 3 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,51 (s, 2H).

Exemplul 30. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-i2'-(4-(4', 5', 6’, 7’-tetrahidro2'-benzimidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi80

13.19.21.27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând 1,2-ciclohexandionă ca sursă dedicarbonil.

MASS (FAB) 926 (M+) ¹H RMN parțial δ: 5,28 M, 5,16 m (brd J = 3 Hz, 1H); 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H); 3,72 (d J = 11 Hz, 1H); 3,43 (s, 3H).

Exemplul 31. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4-aliloxi-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-1 1 ,1 8-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-1 8-en-

2.3.10.16- tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexi I]-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos-1 8-en-

2.3.10.16- tetraonă (200mg în 3,0 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) sa adăugat tricloracetimidat de alil (88 pl pur), după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adăugat încet cu o seringă acid trifluormetansulfonic, după care amestecul s-a agitat la tmeperatura camerei. După 18 ore, reacția a fost liniștită prin adăugare de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de alil (3x5 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă (acetat de etil; hexan (1:2) +1% metanol) a condus la obținerea compusului din titlu (156 mg).

MASS: (FAB) 838 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 5,82 (m, 1H);

4,85 (m), 4,20 (brs, 1H); 4,59 (brd J =

4,5 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 4,03 (dt J = 4,0, 1,0 Hz, 2H).

Exemplul 32. A 17-EtiH ,14-dihidroxi-12-[2'-(4-aliloxi-3-hidroxiciclohexil)1 ^,-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă și

B. 17-Etil-1,14<lihidroxi-12-[2'-(3RO 112620 Bl aliloxi-4-hidroxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O⁴·⁹]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(3,4-dihidroxiciclohexil)-1 ’metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.^)-0013005-18-60-2,3,10,16tetraonă (100 mg în 1,5 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de alil (53 μΙ pur), după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adiționat ușor printr-o serigă acid trifluormetansulfonic (2 μΙ pur), după care amestecul a afost agitat la temperatura camerei. După trei ore, reacția a fost liniștită prin adiționare de bicarbonat saturat de sodiu și extras în acetat de etil (3 x 50 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:1)+ 1% metanol) a condus la formarea compusului din titlu (21 mg 4-eter; 17 mg 3eter).

A. (4-eter) ¹H RMN parțial δ: 5,93 (m, 1H); 4,87 m 4,19 M (brs, 1H); 4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 2,67 (brd J = 3,7 Hz, 1H).

B. (3 -eter);

Ή RMN parțial δ: 5,93 (m, 1H); 4,83 m, 4,23 M (brs, 1H); 4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 2,63 (brs, 1H).

Exemplul 33. A.17-Etil-1,14-dihidroxi-12-(2'-(3-hidroxi-4-izopropoxiciclohexi I)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă si

B. 17-Etil-1,14dihidroxi-12-[2'-(4hidroxi-3-izopropoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametiH 1,18-dioxe^Lazatriciclo[22.3.1.O⁴·⁹]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-3,4-dihidroxi-ciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27 tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (110 mg în 1,5 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de izopropil (52 μΙ pur), după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adiționat ușor cu o seringă acid trifluormetansulfonic, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 3 ore, reacția a fost liniștită prin adăugare de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil (3x5 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativă pe silica gel (acetat de etil: hexan (1:1) + 1% metanol) a condus la obținerea compusului din titlu (15 mg 4eter; 16 mg 3-eter).

A. (4-eter):

MASS: (FAB) 826 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1H); 4,85 m, 4,18 M (brs, 1H];

4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,40 (brd J = 14 Hz, 1H); 2,63 (brs, 1H).

B. (3-eter):

MASS: (FAB) 826 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1H); 4,81 m, 4,22 M(brs, 1H);

4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,40 (brd J = 14 Hz, 1H); 2,60 (brs, 1H).

Exemplul 34.17-Etil-1 -hidroxi-12[2'-(4-hidroxi-3-izoptopoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octa cos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2'-(3,4”-dihidroxi-ciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,1 9,21,27tetrametil-1 1,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (69 mg în 3 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de izopropil (22 μΙ pur], după care reactivii au fost lăsați să se amestece 5 minute. S-a mai adăugat apoi ușor, cu o seringă, acid trifluormetansulfonic (2 μΙ pur), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 24 h, reacția a fost liniștită prin

RO 112620 Bl adăugare de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil (3x8 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativă pe silica gel (acetat de etil hexan (1:1) + 1% metanol) conduce la obținerea compusului din titlu (12 mg).

MASS: (FAB) 803 (M + Li) ¹H RMN parțial δ: 4,87 (brd J = 10 Hz, 1H); 4,56 (d J = 4,0 Hz, 1H); 4,42 m, 4,33 M (brs, 1H); 2,61 (brs, 1H); 1,16 (d J = 7,0 Hz, 6H)

Exemplul 35.A. 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-sec-buteniloxi-3hidrooxiciclohexil)-1 '-metilvinil)-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo(22.3.1,0^4,9)-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă și

B. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(3sec-buteniloxi)-4-hidroxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(3,4-dihidroxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (150 mg în 3 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de sec-butenil (6 pl pur), după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adiționat încet cu o seringă acid trifluormetansulfonic, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 minute, reacția a fost liniștită prin adiționare de bicarbonat de sodiu saturat extras cu acetat de etil (3x8 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin TLC preparativă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:1) +1 % metanol) a condus la obținerea compusului din titlu (11 mg 4eter; 13 mg 3-eter).

A. (4-eter):

MASS: (FAB) 831 (M + Na] ¹H RMN parțial δ: 5,65 (m, 1H);

5,32 (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,87 m, 4,18 M (brs, 1H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

B. (3-eter):

MASS: (FAB) 831 (M + Na) ¹H RMN parțial δ: 5,65 (m, 1H); 5,31 (brs, 1H); 4,82 m, 4,22 M (brs, 1H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 36. 17-Etil-1 -hidroxi-12[2'-(3,4-dialiloxiiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-1 8-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2'-(3,4-dihidroxi ciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (20 mg în 0,75 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de alil (16 pl pur) după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adăugat apoi ușor cu o seringă, acid triflormetansulfonic (2,0 pl pur), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 5 ore, reacția a fost liniștită prin adiționare de bicarbonat de sodiu saturat și extras cu acetat de etil (3x5 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:3) + 1% metanol) conduce la formarea compusului din titlu (6,8 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 37. 17-Eti I-1 -hidroxi-12[2'-(3,4-dA(2'-imidazolilmetil] ciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat din 17-etil-1 -hidroxi-12-[2'-(3,4-dialiloxici cloh exi I)-1 ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10, 16-tetraonă, în principiu, conform celor descrise în exemplele 12 - 13, apoi 1-2.

RO 112620 Bl

Exemplul 38. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(2-etanaloxi)-3’'-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0⁴'⁹]-octacos-18-en-

2.3.10.16- tetraonă.

Etapa A: 17-EtiI-1 -hidroxi-14-(terțbutildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-(terț-butildimetilsiloxi]-1 2-[2'-(4-(terț-butildimetilsililoxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O^4,9)-octacos-18-en-2,3,1 □, 16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-

2.3.10.16- tetraonă (2,35 g] în clorură de metilen uscată (20ml) s-a adăugat 2,6-lutidină în exces (1,04 ml), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 10 minute, s-a adăugat cu o seringă triflormetansulfonat de terț-butildimetilsilil (1,50 ml). După o oră, amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil extras din bicarbonatul saturat de sodiu, spălat cu saramură iar faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu. în urma îndepărtării in vacuo a solventului și cromatografiei rapide pe silica gel (acetat de etil hexan (1:3) + 1% metanol) s-a obținut compusul din titlu (2,91 g).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa B: 17-Etil-1-hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-hidroxi-3’’metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^J-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terC-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(terțbutildimetilsiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (2,91 g) în acetonitril (15 ml) sa adăugat o soluție de acid fluorhidric 2% în acetonitril apos (2 ml), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 4 ore, soluția a fost diluată cu acetat de etil, extras cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, după care faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:1)+1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (1,51 g).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa C: 17-Etil-1-hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-aliloxi-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4hidroxi-3’’-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.18- dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (820 mg în 9 ml 33% clorură de metilen în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de alil (366 pl pur), după care reactanții au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adăugat încet cu o seringă acid trifluormetansulfonic (15 pl pur), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 17 h reacția a fost liniștită prin adăugare de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și extras cu acetat de etil (3x15 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silica gel (eter: hexan (2:3)) a condus la obținerea compusului din titlu (800 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa D: 17-Etil-1-hidroxi-14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-(2',3'-dihÎdroxipropiloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.18- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 Ό⁴·⁹]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butilsimetilsiloxi)-12-{2'-(4-aliloxi)3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil)-23,25

RO 112620 Bl dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^)-0^00318-en-2,3,10,16-tetraonă (344 mg în 3 ml dietil eter] s-au adăugat 150 μΙ, piridină, apoi 1,6 ml soluție de tetraoxid de osmiu 0,25 M în THF, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 minute, s-au adăugat 10 ml soluție de 20% bisulfit de sodiu și amestecul a fost diluat cu 20 ml acetat de etil. Straturile au fost separate, iar partea organică re-extrasă cu bisulfit de sodiu 20% (3 x 20 ml], apoi spălată cu o soluție saturată de saramură, după care a fost uscat pe sulfat de sodiu. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:1] + 1% metanol, apoi clorură de metilen:hexan:metanol (10:2:1]) pentru a da compusul din titlu (300 mg], ¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa E: 17-Etil-1 -hidroxi-14-(tert-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-etanaloxi-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4(2',3'-dihidroxipropiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O⁴⁹]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă (284 mg în 6 ml tetrahidrofuran apos 20%) s-a adăugat metaperiodat de sodiu (72,3 mg), după care amestecul a fost agitat viguros timp de 2 ore. în acest timp s-au mai adăugat încă 50 mg metaperiodat de sodiu. După 1,5 h amestecul a fost diluat cu acetat de etil și extras din bicarbonat de sodiu semi-saturat. Partea organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și purificată prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil: hexan (1:1) + 1% metanol] pentru a da compusul din titlu (151 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa F: 17-EtiH, 14-dihidroxi-12-[2'-(4(2-etanaloxi)-3-metoxi-ciclohexil)-1 ' metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴⁹]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi]-1 2-[2'-(4(etanaloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 meti I vi n i l ]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l8-en-2,3,10,16tetraonă (3,5 mg] în acetonitril (100 pl) s-a adăugat o soluție de 2% HF în acetonitril, soluție apoasă (100 μΙ), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După două ore, soluția a fost diluată cu acetat de etil, extrasă cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, după care faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie pe silica gel a condus la obținerea compusului din titlu.

Exemplul 39. 17-Etil-1 -hidroxi-12[2'-(4-(etanaloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Etapa A: 17-Etil-1-hidroxi-12-[2'-(4-aliloxi3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2'-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă (400 mg în 6 ml clorură de metilen 33% în ciclohexan) s-a adăugat tricloracetimidat de alil (209 μΙ pur), după care reactivii au fost lăsați să se amestece timp de 5 minute. S-a adăugat apoi, încet printr-o seringă acid trifluormetansulfonic (9 μΙ pur), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 6 h reacția a fost liniștită cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și extrasă cu acetat de eril (3x10 ml). Amestecul organic a fost spălat cu saramură și uscat pe sulfat de magneziu. Purificarea concentratului prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:

RO 112620 Bl hexan (1: 3) +1% metanol) a dat compusul din tilu (320 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa B: 17-Etil-1-hidroxi-12-[2'-(4-(2'. 3'-dihidroxipropiloxi) -3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,

21,27-tetrametil-11, 18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O⁴⁹]-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1 -hidroxi1 2-[2'-(4-aliloxi-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴⁹]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (310 mg în 3,5 ml eter anhidru) s-au adăugat 350 pl piridină, iar după aceea 1,5 ml soluție de tetraoxid de osmiu 0,25 M în THF, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 minute, s-au adăugat 10 ml soluție de 20% bisulfit de sodiu după care amestecul a fost diluat cu 20 ml acetat de etil. Straturile au fost separate, iar partea organică a fost reextrasă cu bisulfit de sodiu 20% (3 x 20 ml) apoi spălată cu o soluție saturată de saramură, după care amestecul a fost uscat pe sulfat de sodiu. Concentratul a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:1) + 1% metanol, apoi clorură de metilen:hexan: metanol (10:2:1) pentru a da compusul din titlu (232 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa C: 17-Etil-1-hidroxi-12-[2'-(4etanaloxi-3-metoxiciclo hexil)-1 ’-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi12-[2’-(4-(2’,3'-dihidroxipropiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0⁴⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (232 mg în tetrahidro- furan apos 25%) s-a adăugat metaperiodat de sodiu (70,2 mg), după care amestecul a fost agitat viguros. După 4 ore, amestecul a fost diluat cu acetat de etil și extras din soluție semi saturată de bicarbonat de sodiu.

Partea organică a fost uscată pe sulfat de magneziu și purificată prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil.hexan (1:1) +1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (112 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 40.17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butild imetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-(2hidroxipropiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .□^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4etanaloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (126 mg în 1,3 ml tetrahidrofuran anhidru), la -78°C, s-a adăugat trifenilborohidrură de potasiu (320 pl dintr-o soluție 0,5 M THF). După 45 minute, reacția a fost liniștită prin adăugare de soluție saturată de clorură de amoniu și s-a încălzit la temperatura camerei. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (3x15 ml) și uscat pe sulfat de magneziu. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil: hexan (2:1) + 1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (80,2 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 4*1.17-Etil-1 -hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2^,-(4-(2^,,3'dihidroxipropiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^)-0^005-18-60-2,3,10,16tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi)-12-[2'-(4-aliloxi3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴-⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (1,0 g în 40 ml de tetrahidrofuran] s-au adăugat 0,8 ml de apă distilată, apoi 1,2 g de hidrat de 4-metilmorfolin-N-oxid, după

RO 112620 Bl care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 15 minute, s-a mai adăugat tetraoxid de osmiu (1,16 ml de soluție 0,25 M în THF). Reacția a fost liniștită după 6 h prin adăugare de soluție de bisulfit de sodiu 20%.

S-a adăugat acetat de etil și s-au separat straturile. Partea organică a fost re-extrasă cu bisulfit de sodiu 20% (3 x 2D m), după care a fost spălată cu soluție saturată de saramură și uscată pe sulfat de sodiu. Concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:1)+ 1% metanol, apoi (4:1) +1% metanol] pentru a se obține compusul din titlu (680 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 42.17-EtiH , 14-dihidroxi-12-[2'-(4-(3'-dioxolanilfeniloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^4,a]-octacos18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă.

La o soluție de tri(3-dioxolanilfeniljbismutină (300 mg, D,46 mmol, 1,44 echiv.) în clorură de metilen (4 ml), sub agitare, s-a adăugat acid peracetic (□,100 ml, 32% în acid acetic), apoi după 15 min s-a adăugat 17-etil-1,14dihidroxi-1 2-[2'-(4-hidroxi]-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă (250 mg 0,32 mmol, 1 echiv.) și Cu (0Ac)₂ (25 mg, 0,138 mmoli) 0,43 echiv.. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 zile. Apoi a fost diluat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și extras (2 x clorură de metilen). Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat anhidru de sodiu, filtrate și concentrate in vacuo. Produsul a fost izolat și purificat prin TLC preparativă pe silica gel (3:1), hexan/acetonă) pentru a se obține produsul dorit (105 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 43. 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(3'-formilfeniloxi)-3''metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14dihidroxi-12-[2'-(4-(3'-dioxolanilfeniloxi)3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴⁹]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (20 mg întrun ml clorură de metilen) s-a adăugat 1 ml soluție de acid p-toluensulfonic în metanol, după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 20 de minute, reacția a fost liniștită prin adăugare de 2 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, s-a extras cu clorură de metilen și s-a spălat cu saramură. Amestecul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu iar concentratul purificat prin TLC preparativă pe silica gel (2:1, hexan (acetonă) pentru a da compusul din titlu (6 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 44. 1 7-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(3'-(2-imidazolil)feniloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0⁴·⁹]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(3’-formilfeniloxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^J-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă (50 mg în 0,75 ml metanol) s-a adăugat glioxal (25 pl de soluție apoasă 40%), apoi s-a adăugat hidroxid de amoniu (75 pl dintr-o soluție apoasă 58%), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 1,5 ore, soluția a fost concentrată in vacuo, iar amestecul a fost purificat prin TLC preparativă pe silica gel (2:1 hexan/acetonă) pentru a se obține compusul din titlu (20 mg).

MASS (FAB) 940 (M + Li) ¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Exemplul 45. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-para-terț-butilfenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-TRO 112620 Bl metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O⁴⁹]-octacos-1 B-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând p-terț-butilfenilglioxal ca sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1006 (Μ + H).

¹H RMN parțial: 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 [brd J = 14 Hz, 1H); 3,58 m, 3,50 M (s, 3H); 1,29 (s, 9H).

Exemplul 46. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-[4'-meta-trifluormerilfenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,

21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1. O^4,9)-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând m-trifluoemetilfenilglioxal ca sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1016 (Μ + H) ¹H RMN parțial: 7,99 (s, 1H); 7,88 (t J = 4 Hz, 1H); 7,43 (d J = 5 Hz, 2H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,59 m, 3,52 M (s, 3H).

Exemplul 47. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-metahidroxifenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0⁴⁹]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând m-hidroxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 964 (M +) ¹H RMN: 6,99 (brd J = 10 Hz, 1H); 6,70 (brd J = 7 Hz, 2H); 5,30 M,

5,17 m (brd, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 48. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-(3_l5-diclorfenil)-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O⁴⁹)-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând 3,5-diclorfenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1039 (M + Na) ¹H RMN: 7,60 (d J = 2 Hz, 2H); 7,32 (d J = 2 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H);

5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J . = 14 Hz, 1H); 3,60 m, 3,50 M (s, 3H).

Exemplul 49. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3,4-difluorfenil)2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat conform celor descrise în exemplele 3 4 utilizând 3,4-difluorfenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1007 (M + Na) ¹H RMN parțial: 5,30 M, 5,18 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,51 (s, 3H).

Exemplul 50. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metametoxifenil2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxicic(ohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴-⁹]-octacos-18-en-2,3,1O,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând meta-metoxifenilglioxal drept masă de dicarbonil.

¹H RMN parțial: 6,75 (brd J = 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H).

Exemplul 51. Clorhidrat de 17etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metametoxi fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0^4,9)-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metametoxifenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (45,8 mg) în metanol (0,5 ml)

RO 112620 Bl s-a adăugat soluție de acid clorhidric (2,5 μΙ soluție 2N), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 10 minute, amestecul de reacție a fost concentrat in vacuo, dizolvat în benzen și liofilizat pentru a se obține compusul din titlu (47 mg).

¹H RMN parțial: 6,87 (brd J = 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,56 (s, 3H).

Exemplul 52. 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-(4'-(3,4-metilendioxifenill-2^,-imidazolilmetiloxil-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplul 3 - 4 utilizând 3,4-metilendioxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 993 (Μ + H) ¹H RMN parțial: 6,80 (d J = 8 Hz, 2H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,52 (s, 3H).

Exemplul 53. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metafluorfenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvi n i I ]-23,25-d i metoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^)-0^005-18^-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând m-fluorfenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 967 (Μ + H) ¹H RMN parțial: 6,89 (brd J = 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1H; 3,52 (s, 3H).

Exemplu 54. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3,5-bis (trifluormetil)fenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^J-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplul 3-4 utilizând 3,5-bis(trifluor metil) fenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1085 (Μ + H) ¹H RMN parțial: 8,16 (s, 3H); 7,69 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 5,30 M,

5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 55. 17-Etil-1,14-dihi-. droxi-12-[2'-(4-(4'-para-metoxifenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-2,3,1O,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând p-metoxifenilglioxal ca sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 978 (M +) ¹H RMN parțial: 6,80 (d J = 7 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs J = 14 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H).

Exemplu 56. 17-EtiH ,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-(3,5-dimeoxifenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1^^1-0013005-18^-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat ăn principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând 3,5-dimetoxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1009 (m + H) ¹H RMN parțial: 6,35 (s, 1H);

5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,80 (s, 6H).

Exemplul 57. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta-trifluormetoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexi I )-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând m-trifluormetoxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1032 (m+) ¹H RMN parțial: 7,35 (t J = 5 Hz, 1H); 7,06 (brd J = 6 Hz, 1H); 5,30 M,

RO 112620 Bl

5,17 m (brs, 1H]; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 58. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[244-(4'-orto-metoxifenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O⁴'⁹]-octacos-1 8-en-2,3,1O,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând p-metoxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS [FAB] 978 (M +) ¹H RMN parțial: 6,98 (m, 2H);

5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1HJ; 3,91 (s, 3HJ; 3,50 (s, 3H).

Exemplul 59. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta-izopropoxifenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând m-izopropoxifenilglioxal drept masă de dicarbonil.

¹H RMN parțial: 6,65 (d J = 6Hz, 1H]; 5,30 M 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 1,23 (d J = 5 Hz, 6H).

Exemplul BO. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta-etoxifenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând m-etoxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 998 (M + Li) ¹H RMN parțial: 6,75 (d J = 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 4,04 (q J = 5 Hz, 2H); 1,37 (tJ = 4 Hz, 3H).

Exemplul 61. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3,4,5-trimetoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclo hexil]-1 ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,

21.27- tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹]-octacos-1 8-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând 3,4,5-trimetoxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1039 (Μ + H) ¹H RMN parțial: 6,93 (brs, 1H);

5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,90 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 3,52 (s, 3H).

Exemplul 62. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta-hidroxietiloxi) fenil-2’-imidazolilmetiloxi]-3-metoxiciclohexil)-1 '-metil vi nil]-23,25-dimetoxi-

13.19.21.27- tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând m-hidroxietiloxifenilglioxai drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1009 (Μ + H) ¹H RMN parțial: (9,4 (d J= 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,56 (s, 3H).

Exemplul 63. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(4'-meta-propoxifenil-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l8-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând m-propoxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 1007 (Μ + H) ¹H RMN parțial: 6,76 (d J= 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 64. 17-EtiH, 14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta-izobutiloxifenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴’⁹]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în

RO 112620 Bl exemplele 3 - 4 utilizând m-izobutiloxifenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

¹H RMN parțial: 6,86 (d J= 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 0,99 (d J = 5 Hz, 6H).

Exemplul 65. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-(244^(4^-/7^3-016^6^1-2^imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴⁹]-octacos-18-en-2,3,1O,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând m-metilfenilglioxal drept sursă de dicarbonil.

¹H RMN parțial: (7,02 (d J= 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,56 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).

Exemplul 66. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3-(2'-imidazolil)propiloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.18- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹]- octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă. Etapa A: 17-Etil-1 -hidroxi-14-( terțbutildimetilsiloxi]-12-[2'-(4-butenaloxi-3'metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^J-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-etil-1-hidroxi14-(terț-butildimetilsiloxi]-12-[2'-(4etanaloxi-3'-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

11.18- dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă (94 mg în 1,0 ml) clorură de metilen s-a adăugat (trifenilfosforaniliden) acetaldehidă (60,2 mg), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. După 18 h solventul a fost îndepărtat in vacuo și apoi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (etil acetat: hexan (1:2) + 1% metanol) pentru a se obține compusul din titlu (62 mg).

¹H RMN a fost compatibil cu structura compusului dorit.

Etapa B: 17-Etil-1-hidroxi-14(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4-butenaloxi-3'

100 metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

La o soluție de 17-Etil-1-hidroxi14(terț-butildimetilsiloxi)-1 2-[2'-(4butenaloxi-3'-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă (62 mg în 1,0 ml de toluen anhidru) s-a adăugat acid acetic (8 pl) și tetrakis (trifenilfosfină)paladiu (3,1 mg), după care amestecul a fost agitat la temperatura camerei. în final, s-a adăugat hidrură de tributilstaniu (17,2 pl) cu ajutorul unei seringi. După 15 minute, reacția a fost liniștită prin adiționare de apă (200 pl) apoi amestecul a fost extras din 20 ml acetonitril:hexan (3:1). Stratul de acetonitril a fost uscat pe sulfat de magneziu, după care concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silica gel (acetat de etil:hexan (1:2 + 1% metanol) pentru a da compusul din titlu (58,8 mg).

¹H RMN compatibil cu structura dorită.

Etapa C și

Etapa D: Ί 7-EtiH, 14-dihidroxi-12-[2'-(4(4'-(3-(2'-imidazolil)-propiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-^Lazatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă.

Reacția se desfășoară în principiu conform celor descrise în exemplele 3 4 utilizând glioxal apos 40% drept sursă de dicarbonil.

MS (FAB) 900 (M+) ¹H RMN parțial: 6,92 (s, 2H);

5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H).

Exemplul 67. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-hidroximetil-5'-fenil2'-imidazolilmetiloxi)-3'-metoxiciclohexil)1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în

RO 112620 Bl

101 exemplul 9-10 utilizând 1 -fenil-3-hidroxi1,2-propandină drept sursă de carbonil.

MS (FAB] 1009 (M+H) ¹H RMN parțial: 6,83 (d J = 6 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,54 m, 3,50 M (s, 3H).

Exemplul 68. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2^,-(4-(meta-(4'-(3'-hidroxifenil2'-imidazolil]benziloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

13,19,21,27-tetrametil-11,18-dioxa-4azatriciclo [22.3.1,O⁴'⁹]-octacos-18-en-

2,3,10,16-tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplul 21-25 utilizând m-hidroxifenilglioxal drept sursă de carbonil.

MS (FAB) 1041 (M+H) ¹H RMN parțial: 7,91 (s, 1H);

7.75 (m, 1H); 6,72 (m, 1H); 5,30 M,

5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 hz, 1H).

Exemplul 69. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(mei;a-(4'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3'-metoxiciclohexil]-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplul 21-25 utilizând fenilglioxal drept sursă de carbonil.

MS (FAB) 1031 (M+Li) ¹H RMN parțial: 7,97 (s, 1H);

7.76 (m, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 hz, 1H).

Exemplul 70. 17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta-dimetilfenil-2'imidazolilmetiloxi)-3'-metoxiciclohexil)-1 metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în

102 exemplele 3-4 utilizând m-dimetilfenilglioxal drept sursă de carbonil.

MS (FAB) 978 (M+) ¹H RMN parțial: 7,11 (d J = 7 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H);

4,41 (brd J = 14 hz, 1H); 3,54 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,24 s, 3H).

Exemplul 71 17-Etil-1,14-dihidroxi-1 2-[2’-(4-(4'-meta-etilfenil-2'imidazolilmetiloxi)-3'-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^J-octacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3 - 4 utilizând m-etilfenilglioxal drept sursă de carbonil.

MS (FAB) 976 (M+) ¹H RMN parțial: 7,28 (m, 5H); 7,06 (d J = 7 Hz, 1H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 2,65 (q J = 8 Hz, 2H); 1,24 (t J = 8 Hz, 3H).

Exemplul 72. 17-EtiH, 14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-fenetil-2^,-imidazolilmetiloxi)-3'-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,1 9,21,27tetrametil-11,18-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9)-octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă.

Compusul din titlu a fost preparat în principiu conform celor descrise în exemplele 3-4 utilizând fenetilglioxal drept sursă de carbonil.

MS (FAB) 977 (M+H) ¹H RMN parțial: 7,30 (m, 5H);

5,30 M, 5,17 m (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1H); 3,48 (s, 3H).

Exemplul 73 - 106. Utilizând procedurile generale descrise în exemplele 1 la 72 au fost preparați compușii următori având formula generală I (în care R⁴ este hidrogen și n este 2) din materiile prime substituite corespunzător și din reactivii corespunzători.

RO 112620 Bl

103

104

EXEMPLUL Nft. R¹

R² R³ R⁵

CH₃ OH

CH₃CH₂CH₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ch₂

H

RO 112620 Bl

105

106

EXEMPLUL NR.

R² R³ R⁵

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₃

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

RO 112620 Bl

107

108

ch₃ch₂

RO 112620 Bl

109

110

EXEMPLUL NR. R¹

'--N

06

R2	R3	Rs
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2
ch3	OH	ch3ch2

RO 112620 Bl

111

Exemplul 107

Analiza proliferării celulei T

1. Prepararea probei

Compușii ce se analizează au fost dizolvați în etanol absolut la 1 mg/ml.

2. Analiza

Au fost luate în condiții sterile spline de la șoareci C57B 1 /6 și au fost disociate ușor în mediu de cultură RPMI 1640 (GIBC) (Grand Island, N.Y.) rece gheață, suplimentat cu ser de vițel fetal 10% inactivat la cald (GIBO). Celulele au fost peletizate prin centrifugare la 1500 rpm timp de 8 minute. Celulele roșii contaminate au fost îndepărtate prin tratarea peletelor cu soluție tampon lizantă de clorură de amoniu (GIBO) timp de 2 min la 4°C. S-a adiționat mediu rece, iar celulele au fost din nou centrifugate la 1500 rpm timp de 8 minute. Limfocitele T au fost apoi izolate prin separare de suspensie celulare pe coloane de vată de nylon după cum urmează. Coloanele din vată de nylon au fost preparate prin introducerea a aproximativ 4 grame de vată de nylon udată și uscată în seringi de plastic de 20 ml. Coloanele au fost sterilizate prin autoclavare, la 25°F timp de 30 de minute. Coloanele din vată de nylon au fost umezite cu mediu cald de cultură (37°C) și clătite cu același mediu. Celulele de splină spălate nesuspendate în mediu cald au fost aplicate ușor pe vată de nylon. Coloanele au fost apoi incubate în poziția verticală la 37°C timp de o oră. Limfocitele T ne-aderente au fost eluate din coloane cu mediu cald de cultură, iar suspensiile celulare au fost prelucrate ca mai sus.

Limfocitele T purificate cu fost resuspendate la 2,5 x 10⁵ celule/ml în mediu complet de cultură compus din mediu RPMI 1640 cu ser de vițel fetal 10% inactivat la cald, 100 mM glutamimă, 1 mM piruvat de sodiu, 2 χ 10'⁵ M mercaptoetanol și 50 pg/ml gentamicină. S-a adiționat ionomicină la 250 pg/ml și PMA la 10 pg/ml. Suspensiile de celule au fost imediat distribuite în plăci de microcultură (Coster) cu 96 de adâncituri cu fundul plat cu 10 μΙ/adâncitură.

112

Compusul 17-alil-1,14-dihidroxi12-[2'-(4-hidroxi-3-metoxi ciclohexil)-Tmetilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,1 8-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^Țoctacos-l 8-en-2,3,10,16tetraonă a fost utilizat ca standard. Plăcile de cultură au fost apoi incubate la 37°C în atmosferă umedă de 5% C0₂ - 95% aer timp de 44 ore. Proliferarea limfocitelor T a fost măsurată prin măsurarea încorporării de timidină tritiată. După 44 h de cultură celulele au fost marcate cu 2 pCi/adâncitură de timidină tritiată (NEN, Cambridge, MA). După alte 4 h de incubare, culturile au fost recoltate pe filtre de fibră de sticlă utilizând un recoltator de probă multiplu. A fost măsurată radioactivitatea discurilor de filtru prin metode de numărare standard prin scintilație lichidă (Betacounter).

Media numărătorilor per minut ale adânciturilor replicate au fost calculate, iar rezultatele au fost exprimate sub formă de concentrația compusului dorit pentru a inhiba preluarea de timidină tritiată de către celulele T cu 50%.

A fost testată o selecție de compuși conform procedurii anterioare. A fost măsurată concentrația compusului necesară inhibării proliferării celulelor T aproape de 50%.

Compușii din titlu exemplele următoare au avut activitate în inhibarea proliferării celulelor T în analiza menționată mai sus: 2, 4, 6, 8, 10, 11, 15, 16, 18, 20, 25, 26, 27, 28, 30 si 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, și 72.

Rezultatele acestei analize sunt reprezentative pentru activitatea imunosupresivă intrinsecă a compușilor conform prezentei invenții.

Pentru determinarea activității antagoniste procedura anterioară este modificată în sensul că diluțiile compușilor sunt cultivați cu ί 7-alil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4-hidroxi-3'metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,18dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O⁴-⁹]-octacos

RO 112620 Bl

113

18-en-2,3,10,16-tetraonă [ca standard] la o concentrație de 1,2 μΜ, fiind măsurată o concentrație care inhibă proliferarea celulelor T până aproape de 100%, concentrația compusului dorit pentru a anula inhibarea obținută numai de standard singur până aproape de 50% si a fost determinată valoarea ed₅₀. '

Claims (13)

1. Revendicări

   1. Derivați de imidazolidil macrolide caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I de mai jos:

   O sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care:

   R¹ este selectat dintre

   R® X-N r’A/X*' (D în care G este N-R⁶, O, S, SO, sau S0₂, ’(2) ^Z O) și

   114

   R² este selectat în mod independent dintre:

   [1] semnificațiile lui R¹; [2] hidrogen; [3] fenil; [4] fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; [5] 1 sau 2-naftil;

   (6) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; [7] bifenil; [8] bifenil substituit în care substituenții sunt. X, Y și Z; [9] alchil C₁_₁₀; [10] alchil substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   (a) hidroxi; [b] oxo; [c] alcoxi C₁₄₃; [d] fenil alcoxi [e] fenil substituit alcoxi C_V3, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) OCO-alchil C_1O; [g] NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt selectați în mod independent dintre:

   [i] hidrogen, sau [ii] alchil 0^1-6 nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

   [a'] fenil care poate fi substituit cu X, Y și Z; (b'J ΌΗ; (c'J alcoxi C_w; [d'J - C0₂H; [e')

   - C0₂-alchil C^; [f] cicloalchil C₃₇ si (g']-OR¹¹;

   (iii)sau în care R⁹ și R¹⁰ și N la care ei sunt atașați pot forma un ciclu heterociclic selectat din grupa constând din: morfolină, tiomorfolină, piperidină și piperazină;

   Ch) -NR⁹C0-alchil C_w-R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; [i]

   - C00R⁹ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus, [j] -CHO; (k) fenil; [I] fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; [m] 1- sau 2-naftil; [n] 1- sau 2naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; [p] bifenil substituit, în care substituenții sunt X, Y si Z; [q] OR¹¹, și (r) -S[O)_p-alchil C₁₄₃;

   [11] alchenil C₃.₁₀; [12] alchenil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   (a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C^; (d) fenil alcoxi C_V3; [e] fenil substituit alcoxi C^g, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; [f] -OCO-alchil C^; [g] -NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; [h] -NR⁹C0-alchil C^, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; [i] -C00R⁹ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; [j] -CHO; [k] fenil; [I] fenil substituit în care substituenții

   RO 112620 Bl

   115 sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) 1sau 2-naftil substituit, în care substituenții sunt X, Y și Z, (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (q) -OR¹¹, și (r) -S(O)_p-alchil C₁₄₃; (13) alchinil C₃.₁₀;

   (14) alchinil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   (a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi Ο_1Έ; (d) fenil alcoxi C₁₃; (e) fenil substituit alcoxi C_1<3 în care substituentii fenilului sunt X, Y și Z; (f) -OCO alchil C^; (g) -NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹ CO alchil C_1O în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus, (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) 1- sau 2naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituentii sunt X, Y și Z; (q) OR¹¹; și (15)-R¹¹

   R³ este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau alcoxi C_1O; R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură; R⁵ este un radical metil, etil, propil sau alil; R⁶ este selectat din grupa constând din: (1) hidrogen; (2) alchil C^, nesubstituit sau substituit cu:

   (a) hidroxi; (b) alcoxi C_1O; (c) -NR¹²R¹³în care R¹² și R¹³ sunt selectați în mod independent dintre:

   (i) hidrogen; (ii) alchil sau (iii) alchenil C_3O;

   (d) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Yși Z; (e) -OR¹¹;

   (3) alchenil 0₃_θ, nesubstituit sau substituit cu:

   (a) hidroxi; (b) fenil, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z sau (c) alcoxi C₁₄₃;

   (4) fenil, nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; (5) -R¹¹; (6) X, Y sau Z;

   R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

   (1) hidrogen; (2) alchil C_v7; (3) alchenil C_2O; (4) (CH₂)_m-NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus și m este O, 1, 2 sau 3; (5) -CF₃; (6) CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (7) R¹⁴0

   116 (CH₂)_m- în care R¹⁴ este hidrogen, alchil C^, hidroxi alchil Cg_O, -CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil și m este așa cum a fost definit mai sus;

   (8j R¹⁴OC(CH2)m- în care r¹⁴ șj m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

   (9) fenil - (CH₂]_m - în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Yși Z;

   (10) naftil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus, radicalul naftil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

   (11) bifenil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul bifenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

   (12) heteroaril -(CH_a)_m în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

   (13) morfolinil, și (14) -CH=CH-fenil în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

   R¹¹ este selectat dintre:

   (a) -P0(0H)0'M⁺, în care M⁺ este un cation anorganic sau organic, selectat din grupa constând din: amoniu, sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu, diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină, arginină și lizină: (b) -S03M⁺, (c) -C0(CH2)_qC0^-M⁺ _> în care q este 1 până la 3 și (d) -C0alchil C_1O-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt așa cum au fost definiți mai sus și radicalul alchil este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

   (i) un hidrogen; (ii) alcoxi 0_1Έ; (iii) -NR^iaR¹³, în care R¹² și R¹³ sunt așa cum au fost definiți mai sus, (iv) -C00R⁶, în care R⁶ este așa cum a fost definit mai sus; (v) fenil; (vi) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (vii) imidazolidil; (viii) indolil; (ix) -SH, și (x) -Salchil C_1O;

   A este selectat din grupa constând din: (1) o legătură; (2) alchil (3) alchil substituit, în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   RO 112620 Bl

   117 (a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C_1O; (d) fenil alcoxi C^; (e) fenil substituit alcoxi C.^, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C_1O; (g) -NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹-C0-alchil în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) -C00R⁹ în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) îsau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y si Z, (q) -OR¹¹ si (r) -S(O)_p-alchil C^;

   (4) alchil în care unul sau mai mulți atomi de carbon de radicalul alchil sunt înlocuiti cu o grupare selectată dintre -NR⁹-, ’-O-, -S(O)_p, -C0₂-, -0₂C-, -C0NR⁹-, -NR⁹C0-, -NR⁹CONR¹⁰-;

   (5) alchenil C₃.₁₀ în care radicalul alchenil conține din la una la patru duble legături și în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre: -NR⁹-, -O-, -S(O]_n-, -C0₂-, -0₂C-, -C0NR⁹-, -NR⁹C0-, și -NR⁹CONR¹⁰-;

   în care s este un număr de la zero până la 6 și t este un număr de la zero până la 6;

   x Y

   CHj) _ț- CH= CH- ( CHj ) _r -ț (7) în care r este un număr de la 1 până la 3 și s și t sunt așa cum au fost definiți mai sus;

   Q este hidrogen, hidroxi, -OR¹¹ sau fluor;

   W este O sau (H, OH);

   X, Y și Z sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

   (a) hidrogen; (b) alchil C,.^, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

   118 fi) arii; (ii) arii substituit în care substituenții sunt X', Y¹ și Z'; (iii) heteroaril; (iv) heteroaril substituit în care substituenții sunt X', Y¹ și Z'; (v) nesubstituit sau substituit ariloxi în care substituenții arilului sunt X', Y' și Z'; (vi) -OR⁹; (vii) -OR¹¹; (viii) -OCOR⁹;' (ix) - OCOaR⁹; (x) -NR⁹R¹⁰: (xi) -CHO; (xii) -NR⁹C0 alchilC^-R¹⁰; (xiii) -NR⁹C02 alchil C_%6-R^1Q; (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰; (xv) -0C0NR⁹R¹°; (xvi) -CONR⁹R¹⁰; (c) alchil în care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre -NR⁹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -0₂C-, -C0NR⁹-, -NR⁹C0-, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, alchenil sau alchinil și radicalul achil poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

   (i) arii; (ii) arii substituit în care substituenții sunt X', Y' și Z' (iii) heteroaril; (iv) heteroaril substituit în care substituenții sunt X', Y' și Z'; (v) ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituentii arilului suntX', Y și Z'; (vi) OR⁹-; (vii) -OR¹¹; (viii) -OCOR⁹; (ix) -0C02R⁹; (x) -NR⁹R¹⁰; (xi) -CHO; (xii) -NR⁹C0 alchil C^-R¹⁰; (xiii) -NR⁹C02 alchil C^-R¹⁰; (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰; (xv) -OCONR⁹R¹⁰; (xvi) -CONR⁹R¹⁰;

   (d) halogen; (e) -NR⁹R¹⁰; (f) -CN; (g) -CHO; (h) -CF3; (i) -SR¹⁵, în care R¹⁵ este hidrogen alchil C1O, trifluormetil, sau fenil, (j) -SOR¹⁵; (k) -S02R¹⁵; (I) -CONR⁹R¹⁰; (m) R¹⁶0(CH2)_m- în care R¹⁶ este hidrogen alchil C_1O, hidroxi- alchil C₂.₃, -CF₃-, fenil, R¹¹ sau naftil și m este O, 1, 2 sau 3, (n) -CH(0R¹⁷)(0R¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt alchil-C^g, sau luați împreună formează o punte etil sau propil;

   O (o) R^1€>C0(CH2)_m— în c are R¹⁸ și m sunt cum au fost definiți mai sus; (p) 0

   R¹⁶0C(CH2)_m- ÎH ^care FI¹⁸ Ș' ^m sunt așa cum au fost definiți mai sus și (q) -R¹¹; sau doi atomi oricare dintre X, Y și Z pot fi uniți pentru a forma un ciclu saturat având 5, 6 sau 7 atomi în ciclu, respectivii atomi ai ciclului cuprinzând 1 sau 2 atomi de oxigen, restul ato

   RO 112620 Bl

   119 milor din ciclu fiind carbon;

   X', Y' și Z' sunt selectați în mod independent dintre:

   (a) hidrogen; (b) alchil C^y; (c) alchenil ^2-6’ (d) halogen; (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care R⁹, R¹⁰ si m sunt definiți ca mai sus; (f) -CN; (g) -CHO; (h) -CF3; (i) -SR¹⁵, în care R¹⁵ este așa cum a fost definit mai sus, (j) -S0R¹⁵, în care R¹⁵ este așa cum a fost definit mai sus; (k) -S02R¹⁵ în care R¹⁵ este definit ca mai sus; (I) -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (m) R¹⁶0 (CH_a)_m- în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus; (n) -CH(0R¹⁷)(0R¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (o) R^iOC0(CH₂ )_m- în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost 0 definiți mai sus; (p) R¹⁶0C(CH₂)_m în care R^1B și m sunt așa cum au fost definiți mai sus și (q) -R¹¹;

   n este 1 sau 2.
2. 2. Derivați de imidazolidil macrolidă conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, au configurația absolută conform formulei generale structurale III, (III)
3. 3. Derivați de imidazolidil macrolidă conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ este selectat dintre: R⁸

   V-N (D

   12D în care G este N-R⁶, □ sau S;

   R² este selectat în mod independent dintre:

   (1] hidrogen; (2) fenil; (3) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (4) alchil C^q; (5) alchil Ο_νιο substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   (а) hidroxi; (b) alcoxi C_1O; (c) fenil alcoxi C_1<3; (d) fenil substituit alcoxi C^ în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y si Z; (e) -Ocdalchil C_1O; (f) -COOR²⁰, în care R²⁰ este hidrogen sau alchil C_w; (g) -CHO; (h) fenil, și (i) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z;

   (б) alchenil C_S1O; (7) alchenil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   (a) hidroxi; (b) alcoxi C_1O; (c) fenil-alcoxi C_1<3; (d) fenil substituit alcoxi C_1<3, în care substituentii fenilului sunt X, Y si Z; (e) -OCO-alchilC^; (f) -COOR²⁰, în care R²⁰ este așa cum a fost definit mai sus; (g) -CHO; (h) fenil, și (i) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z;

   (8) alchinil Cg.^; (9) alchinil C₃.₁₀ substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

   (a) hidroxi; (b] alcoxi 0_1Έ; (c) fenil alcoxi C_1<3; (d) fenil substituit alcoxi 0_ν3 în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (e) -0C0 alchil C^; (f) -COOR⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (g) -CHO; (h) fenil; (i) fenil substituit în care substituentii sunt X, Y si Z; si (10) -R¹¹;

   R₃ este hidrogen sau hidroxi; R₄ este hidrogen; R₅ este un radical etil, propil

   RO 112620 Bl

   121 sau alil; R₆ este selectat din grupa constând din:

   (1) hidrogen; (2) alchil C^, nesubstituit sau substituit cu:

   (a) hidroxi; (b) alcoxi C₁₄₃; (c) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, (d) OR¹¹, (3) alchenil C₃_g, nesubstituit sau substituit cu:

   (a) hidroxi; (b) fenil; nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z sau (c) alcoxi și (4) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z; (5)-R,'(6) X, Y sau Z;

   R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

   (1) hidrogen; (2) alchil (3) alchenil C_M; (4) -CF₃;

   (5) R¹⁴0(CH2)m- în care R¹⁴ este hidrogen, alchil C143, hidroxi alchil C₂.₃-CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil și m este □, 1,2 sau 3 (6) Rⁱ⁴0C(CH₂) _m~ în care R¹⁴ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

   (7) fenil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

   (8) heteroaril -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și heteroarilul este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z, și (9) -CH=CH-fenil în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

   R¹¹ este selectat dintre:

   (a) -P0(0H)0M⁺, în care M⁺ este un cation anorganic sau organic selectat din grupa constând din: amoniu, sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu, dicilohexilamină-N-metil-D-glucamină, arginină și lizină.

   (b) -S0₃ M⁺; (c) C0{CH2)qC02M⁺, în care q este 1 până la 3; și (d) -CO alchil C1O NR²⁰R²¹, în care R²⁰ este așa cum a fost definit mai sus și R²¹ este selectat dintre semnificațiile lui R²⁰;

   A este selectat din grupa constând din: (1) o legătură; (2) alchil Ο^θ si (3)

   X Y

   122 în care s este □ până la 2 și t este □ până la 2;

   Q este hidrogen, hidroxi sau fluor;

   W este □ sau (H, OH);

   X, Y și Z sunt în mod independent selectați din grupa constând din:

   (a) hidrogen; (b) alchil C_V7; (c) alchenil C₂^; (d) halogen;

   (e) -(CH₂)_m-NR^2OR²¹ în care R²⁰, R²¹ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus; (f) -(CH2)rn-CONR^2OR²¹, în care R²⁰ și m sunt asa cum au fost definiți mai sus; (g) -(CH2)_m-NR²°-C0R¹⁴, în care R¹⁴, R²⁰ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -0-(CH₂)_m-C0NR^2OR²¹ în care R²⁰, R⁸¹ și m sunt asa cum au fost definiți mai sus;

   (i) -CN; (j) -CHO; (k) -CF₃; (I) R¹⁴0(CH₂)_mîn care R¹⁴ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus; (m) -R¹¹;

   n este 1 sau 2.
4. 4. Derivați de imidazolidil macrolide conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală I, în care

   R² este hidrogen sau metil; R³ este hidrogen sau hidroxi; R⁴ este hidrogen; R⁵ este un radical etil, propil sau alil;

   R⁶ este hidrogen, metil, benzii, 3-fluorbenzil, R¹¹ sau alchil C^-OR¹¹; R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent dintre hidrogen, metil, CH₃0CH₂-, H0CH₂-, fenil,

   3.5- didluorfenil, 3-fluorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,5-diclorfenil, 3-metoxifenil, 3-trifluormetil-fenil, 3-hidroxifenil, 4-hidroxifenil, 3,5-dihidroxifenil-4-terț-butilfenil, 3, 4-metilendioxifenil, 3,5-trifluormetilfenil; 4-metoxifenil; 3,5-dimetoxifenil; 3-trifluormetoxifenil; 3,5-di(trifluormetoxi)fenil; 2metoxifenil,3-izopropiloxifenil; 3-etoxifenil;

   3.5- dietoxifenil, 3,4,5-trimetoxifenil;3-hidroxietiloxifenil; 3-propiloxifenil; 3-izobutiloxifenil;3-metilfenil; 3, 5-dimetilfenil; 3etilfenil; 3,5-dietilfenil și feniletil;

   A este -CH₂-, fenil sau benzii;

   Q este hidrogen sau fluor; W este O su (H, OH);

   n este 1 sau 2;

   (6)

   RO 112620 Bl

   123 și sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
5. 5. Derivați de imidazolidil macrolide conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa constând din:

   17-eti 1-1,14-dihidroxi-1 2-[2'-(4-2'imidazolil-metiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19, 21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴⁹]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(3-(2'imidazolil)-propiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-fenil2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-1 3,1 9,

   21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,

   10.16- tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metil2^,-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)1 ’-m eti I vi n i IJ-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O^4,9]octacos-18-en-2,3, 1 □, 16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metil5^,-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13.19.21.27- tetrametil-11, 28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹] octacos-18-en-

   2.3.10.16- tetraonă;

   1 7-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'metoxi-metil-5'-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]octacos-

   18- en-2,3,1O, 16-tetraonă;

   17-etil-1-hidroxi-12-[2'-(4-(44βηΐΙ-2'imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19, 21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴⁹]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1 -hidroxi-12-[2^,-(4-hidroxi-3(4'fenil-2'-imidazolilmetiloxi]-ciclohexil-1'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo

   124 [22.3.1.O⁴⁹]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(T-metil4^,-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0⁴⁹] octacos-18-en-

   2,3,10,16-tetraonă;

   17-etiH, 14-dihidroxi-12-[2'-(4-(1 ’-benzil2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)1 ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,1 9,

   21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .□^4,9]octacos-1 8-en-

   2.3.10.16- tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(1'-mfluorobenzil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-

   18- en-2,3,10,16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(m-2’imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19, 21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,O^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(para-2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13, 19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,3]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1,14-d ihidroxi-12-[2'-(4-(orto-2'imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil]-1 'metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴'⁹]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-f2'-(4-{meta-1 metil-2'-imidazolilbenziloxi)-3-metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23, 25-dimetoxi-

   13.19.21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,

   3.10.16- tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-{4'-metadifluoro-fenil-2'-imidazolilbenziloxi)-3metoxiciclohexil]-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9]octacos-

   18- en-2,3,10, 16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4',5^,, 6',7^,-tetrahidro-2'-benzimidazolil metil

   RO 112620 Bl

   125 oxi)-3-metoxiciclohexil]-1 ’-metilvinil]-

   23.25- d imetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti I-

   11.28- dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,3] octacos-18-en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2^,-(4-(3'-(2imidazolil]-feniloxi]-3-metoxiciclohexil)-Tmetilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0⁴'⁹]octacos-18-en-2,3,10,16tetraonă;

   17-etil-1 -hidroxi-12-[2’-(4-(4'-p-terț-butilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi13,19,21,2 7-tetra meti 1-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-

   2,3,10,16-tetraonă ;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4’-mhidroxi-fenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti 1-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-

   18- en-2,3,10,16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-mtrifluorometilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinilJ-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]octacos-

   18- en-2,3,10, 16-tetraonă;

   1 7-etil-1,14-d i h id roxi-12-[2'-(4-(4'(3,5-diclorofenil)-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]octacos18-en-2,3,10, 16-tetraonă;

   1 7-etil-1,14-d ih id roxi-12-[2'-(4-(4'(3,4-difluorofenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-

   23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

   11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3,10, 16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metametoxi-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23, 25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹] octacos-

   18- en-2,3,10,16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metametoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴⁹]octacos-

   18- en-2,3,10, 16-tetraonă;

   126

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metatiometil-fenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0^4,9]octacos-

   18- en-2,3,10, 16-tetraonă;

   1 7-etil-1,14-d ih idroxi-1 2-[2'-(4-(4'(3_i4-_metilendioxifenil)-2'-imidazolil-metiloxil-S'-metoxiciclohexilJ-T-metilvinil]-

   23.25- dimetoxi-13,19,21,2 7-tetra meti I-

   11.28- dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3,10, 16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-metafluorofenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-18-en-2,

   3,10,16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3,5-bis(trifluorometil]fenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]-1'-metilvinil]-

   23.25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

   11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0⁴·⁹] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-parametoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-

   18- en-2,3,10,16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3, 5-dimetoxifenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .O^Joctacos-

   18- en-2,3,10,16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4’-(3, 5-ditiometilfenil)-2'-imidazolilmetiloxi]3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^Joctacos-

   18- en-2,3,10, 16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-(3, 5-bis(trifluorometoxi]fenil)-2'-imidazolilmetiloxi]-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-

   23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

   11.28- dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3,10,16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metatrifluorometoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28

   RO 112620 Bl

   127 dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^Joctacos18-en-2,3,1O, 16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-[4'-ortometoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O⁴⁹]octacos-

   18- en-2,3,1O, 16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(4'-metaisopropoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvi nil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.O^4,9]octacos-

   18- en-2,3,1O, 16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(4’-metaetoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1 .O^4,9]octacos-18-en-2,

   3.10.16- tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2^,-(4-(4’-(3,4,5-trimetoxifenil)-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1 ’-metilvinil]-

   23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-

   11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3, 10,16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-meta(hidroxietiloxi)fenil-2'-imidazolilmetiloxi)3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9]octacos-

   18- en-2,3,1O, 16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-{4'-metapropoxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^Joctacos-

   18- en-2,3,1 □, 16-tetraonă;

   17- etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metaisobutiloxifenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3metoxiciclohexil)-1 '-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1 .O^Joctacos-

   18- en-2,3,1O, 16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4^,-metametilfenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-18-en-

   2.3.10.16- tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-(3(2'-imidazolil)-propiloxi]-3-metoxiciclo

   128 hexil]-1 '-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,

   21.27- tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,O^4,9]octacos-18-en-2,3,

   10.16- tetraonă;

   1 7-etil-1,14-dihidroxi-12-[2^,-[4-(4’hidroximetil-5'-fenil-2'imidazolilmetiloxi]3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo [22.3.1,0⁴ⁱ⁹]octacos18-en-2,3,10,16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-[4-[meta(4'-(3-hidroxifenil)-2'-imidazolil) benziloxi-3-metoxiciclohexil)-1 '-metilvi ni IJ-2 3, 25-dimetoxi-1 3,1 9,21,27-tetrametil-

   11.28- dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0^4,9] octacos-18-en-2,3, 10,16-tetraonă;

   17-eti I-1,14-dihidroxi-12-[2'-[4-(meta(4'-fenil-2'-imidazolil)benziloxi-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-18-en-

   2.3.10.16- tetraonă;

   17- etiH, 14-dihidroxi-12-t2'-[4-{4'-metadimetilfenil-2'-imidazolilmetiloxi]-3metoxiciclohexil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0^4,9]octacos-

   18- en-2,3,10,16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2'-(4-(4'-metaetilfenil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil]-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O^4,9]octacos-18-en-

   2,3,10,16-tetraonă;

   17-etil-1,14-dihid roxi-1 2-[2^,-(4-(4'fenetil-2'-imidazolilmetiloxi)-3-metoxiciclohexil)-T-metilvinil]-23,25-dimetoxi-

   13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1,0⁴-⁹]octacos-18-en-

   2,3,10,16-tetraonă;

   sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
6. 6. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate eficientă de derivați având formula generală structurală I drept ingredient, activ asociat cu ingredienți uzuali din punct de vedere farmaceutic.
7. 7. Derivați conform revendicării

   1, caracterizați prin aceea că, se utilizează în tratamentul dereglărilor sau bolilor imunoregulatorii, prin administra

   RO 112620 Bl

   129 rea la o specie de mamifer care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantități eficace dintr-un derivat cu formula generală I.
8. 8. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, se utilizează în tratamentul rezistenței la transplant, prin administrarea la o specie de mamifer care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantități eficace de derivat cu formula generală I.
9. 9. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, se utilizează în tratamentul local al bolilor inflamatorii și hiperproliferative a pielii și a manifestărilor cutanale ale bolilor mediate pe cale imunologică, prin administrarea la o specie de mamifer care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantități eficace de derivat cu formula generală I.
10. 10. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I (l) sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acesteia în care R¹ este selectat dintre:

    (1) (2) (3) și

    R² este selectat în mod independent dintre:

    (I) semnificațiile lui R¹; (2) hidrogen; (3) fenil; (4) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (5) 1- sau 2-naftil;

    (6) 1- sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (7) bifenil; (8) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; [9] alchil C·^; (10) alchil substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

    (a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C₁₄₃; (d) alcoxi C_1<3 fenil; [e] fenil substituit alcoxi 0_ν3 în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C_1O; (g) NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt selectați în mod independent dintre:

    (i) hidrogen, sau (ii) alchil C_w nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selctați dintre:

    (a'J fenil poate fi substituit cu X, Y și Z; (b'J -OH; (c¹) alcoxi C^; (d') -C0₂H;’ (e') -C0₂- alchil C₁₄₃; (f) -cicloalchil C₃.₇, și (g') -ORni (iii) sau R⁹ și R¹⁰ și azotul la care sunt ei atașați pot forma un heterociclu selectat din grupa constând din: morfolină; tiomorfolină; piperidină si piperazină;

    (h) -NR⁹C0-alchil C^-R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus;

    (i) -C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) -fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil;

    (n) - 1- sau 2- naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X. Y și Z;

    (q) -OR¹¹ și (r) -S(O)-alchil 0_1Έ;

    (II) alchenil C₃.₁₀; (12) alchenil substituit în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre:

    RO 112620 Bl

    131 (a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C_1O; (d) fenil alcoxi 0μ₃; (e) fenil substituit alcoxi C_u, în care substituenții radicalului sunt: X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C^; (g) -NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹C0 alchil C₁₄₃, în care R⁹ este așa cum este definit mai sus; [i] -CQ0R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil;

    (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (n) 1sau 2-naftil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (q) -OR¹¹ și (r) -S(O)_p-alchil C^;

    (13) alchinil C₃.₁₀; (14) alchinil substituit C₃.₁₀ în care unul sau mai mulți substituenți (s) sunt selectați dintre:

    (a) hidroxi; (b) oxo; (c) alcoxi C^; (d) fenil alcoxi C^gj (e) fenil substituit alcoxi C^, în care substituentii radicalului fenil sunt X, Y și Z; (f) -OCO-alchil C_1O; (g) -NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹C0 alchil Ο1Έ, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (h) -NR⁹CO-alchil C133, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (i) -C00R⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; (j) -CHO; (k) fenil; (I) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (m) 1- sau 2-naftil; (η) 1sau 2-naftil substituit sunt X, Y și Z; (o) bifenil; (p) bifenil substituit în care substituentii sunt X, Y si Z; (q) -OR¹¹; si (15) -R¹¹ '

    R³ este hidrogen, hidroxi, OR¹¹, sau alcoxi Ο-ι,θ;

    R⁴ este hidrogen sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură;

    R⁵ este un radical metil, etil, propil sau alil;

    R⁶ este selectat din grupa constând din: (1) hidrogen; (2) alchil C_1O nesubstituit sau substituit cu:

    (a) hidroxi; (b) alcoxi C_w; (c) -NR¹²R¹³în care R¹² și R¹³ sunt selectați în mod independent dintre:

    (i) hidrogen; (ii) alchil C^ sau (iii) alchenil (+3-6 (d) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Yși Z; (e) -OR¹¹ (3) alchenil C₃₄₃ nesubstituit sau substi

    132 tuit cu:

    (a) hidroxi; (b) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y si Z, sau (c) alcoxi (CiJ;

    (4) fenil nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

    (5) -R¹¹; (6) X, Yși Z;

    R⁷ și R⁸ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

    (I) hidrogen; (2) alchil 0μ₇; (3) alchenil C_2Î; (4) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; m este 0, 1, 2 sau 3; (5) -CF3; (6) -CONR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (7) R¹⁴0 (CH2)_m- în care R¹⁴ este hidrogen; alchil C₁₄₅, hidroxi alchil C₂.₃-; CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil și n este așa cum a fost definit mai sus;

    (8)R¹⁴0C(CH₂)_m în care R¹⁴ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

    (8) fenil-(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

    (10) naftil -(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și radicalul naftil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

    (II) bifenil-(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și bifenilul este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z;

    (12) heteroaril-(CH₂)_m- în care m este așa cum a fost definit mai sus și heteroarilul este nesubstituit sau substituit cu X, Y șu Z;

    (13) morfolinil, și (14) -CH=CH-fenil în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu X, Y și Z.

    R¹¹ este selectat dintre:

    (a) -P0(0H)P'M⁺, în care M⁺ este un cation anorganic sau organic selectat din grupa constând din; amoniu, sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu, diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină, arginină și lizină; (b) -S03 M⁺; (c) -ΟΟ-ίΟΗ^ΟΟ,ΐνΓ, în care q este 1 până la 3, și (d) -CQ-alchil C1î-NR⁹R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa

    RO 112620 Bl

    133

    134 cum au fost definiți mai sus și radicalul alchil este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

    (i) hidrogen; (ii) alcoxi C_1O; (iii) -NR¹²R¹³ în 5 care R¹² și R¹³ sunt așa cum au fost definiți mai sus; (iv) -COOR⁶, în care R⁶ este așa cum a fost definit mai sus; (v) fenil; (vi) fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; (vii) imidazolil; (viii) io indolil; (ix) -SH, și (x) S-alchil C_V6;

    A este selectat din grupa constând din: (1) o legătură; (2) alchil C^^; (3) alchil substituit C_v10 în care unul sau mai mulți substituenți sunt selectați dintre; hidroxi; 15 oxo; alcoxi C_1O; fenil alcoxi C_1<3 fenil substituit alcoxi C_1<3, în care substituenții radicalului fenil sunt X, Y și Z; -OCO-alchil C_r6; -NR⁹R^1Q, în care R⁹ și R¹⁰ sunt așa cum au fost definiți mai sus; -NR⁹C0- 20 alchil C^, în care R⁹ a fost definit mai sus, -COOR⁹, în care R⁹ este așa cum a fost definit mai sus; -CHO; fenil; fenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; 1- sau 2-naftil; 1- sau 2-naftil substi- 25 tuit în care sunt substituenți X, Y și Z; bifenil, bifenil substituit în care substituenții sunt X, Y și Z; -OR¹¹, și -S(O]p alchil C^; (4) alchil Cj.10 în care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul 30 alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre: -NR⁹-, -O-, -S(O)p-, -C0₂; -0₂C, CONR⁹, NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰; (5) alchenil C3_1Q în care radicalul alchenil conține de la una la patru duble legături și în 35 care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupă selectată dintre: -NR⁹, -O, -S(O)n-, C0₂; -0₂C-, CONR⁹-, NR⁹C0, și

    NR⁹CONR¹⁰-, 40 (6) în care s este O până la 6 și t este O 45 până la 6 x y

    CHj) _t-CH=CH-( CH₃) _r J (7) 50 în care r este un număr de la 1 până la 3 și s și t sunt așa cum au fost definiți mai sus;

    Q este hidrogen, hidroxi, OR¹¹ sau fluor; W este și O sau (H, OH);

    X, Y și Z sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

    (a) hidrogen; (b) alchil C^q, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: arii, arii substituit în care substituenții sunt X', Y' și Z', heteroaril; heteroaril substituit în care substituenții X, Y și Z', ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituentii arilului sunt X, Y’ și Z'; -OR⁹; -OR¹¹; -0C0R⁹; -OCOgR⁹, -NFTR¹⁰, -CHO; NffCO alchil C^-R¹⁰; -NR⁹C0₂ alchil C^-R¹⁰; -NR⁹CONR⁹R¹⁰; -ΟΟΟΝΠ⁹^⁰; -CONFER¹⁰;

    (c) alchil Ο_ν1ο în care unul sau mai mulți atomi de carbon din radicalul alchil sunt înlocuiți cu o grupare selectată dintre -NR⁹-, -O-, -S(O)p-, -C02-, -O2C, -CONR⁹-, -NR⁹C0-, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-. -CH(OH)-, alchenil sau alchinil și radicalul alchil poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: arii, arii substituit în care substituenții suntX', Y și Z', heteroaril; heteroaril substituit în care substituenții sunt X', Y și Z'; ariloxi nesubstituit sau substituit în care substituentii arilului sunt X, Y' si Z'; -OR⁹, -OR¹¹, -0C0R⁹; -0C02R⁹; -NR⁹R¹⁰; -CHO; NR⁹C0 alchil C^-R¹⁰; NR⁹C02 alchil C^-R¹⁰; -NR⁹CONR⁹R¹⁰; -OCONR⁹R¹⁰; -CONFER¹⁰; (d) halogen; (e) -NR⁹R¹⁰; (f) -CN; (g) -CHO; (h) -CF3;

    (i) -SR¹⁵, în care R¹⁵ este hidrogen; alchil Ο1Έ; trifluormetil, sau fenil; (j) -SOR¹⁵; (k) -S0aR¹⁵; (I) -CONR⁹R¹⁰; (m) R¹⁶0(CH2)mîn care R¹⁶ este hidrogen; alchil C1O; hidroxi-alchil C₂_₃, -CF₃, -CF₃, fenil, R¹¹ sau naftil si m este O, 1, 2 sau 3; (n) -CH(0R¹⁷) (OR¹⁸), în care R¹⁷ și R¹⁸ sunt alchil C_1<3 sau luați împreună formează o punte de etil sau propil;

    (o) R^1€>CO(CH2)nr în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus;

    O
11. 11. ¹¹ (p) R^lbOC(CH2)_m în care R¹⁶ și m sunt așa cum au fost definiți mai sus și (q) R¹¹; sau doi oricare dintre X, Y și Z pot

    RO 112620 Bl

    135

    136 fi luați împreună pentru a forma un ciclu saturat având 5, 6 sau 7 atomi în ciclu, respectivii atomi ai ciclului cuprinzând 1 sau 2 atomi de oxigen, restul atomilor fiind carbon; 5

    X', Y' și Z' sunt selectați în mod independent dintre: hidrogen; alchil C_V7; alchenil C_2Î; halogen, -(CH₂)_m -NR⁹R¹°, în care R⁹, R¹⁰ și m sunt definiți ca mai sus;

    -CN; -CHO; -CF₃; -SR¹⁵, în care R¹⁵ este io definit ca mai sus, -S0R¹⁵, R¹⁵ este definit ca mai sus; -S02R¹⁵, R¹⁵ este definit ca mai sus; -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus; R^1BO (CH2)_m-, în care R¹⁶ și m sunt definiți ca 15 mai sus; -CH(0R¹⁷) (OR¹⁹), în care R¹⁷ și R¹⁹ sunt definiți ca mai sus;

    O

    R¹⁶CO(CH₂)_m- în care R¹⁶ și m sunt definiți ca mai sus;

    R¹⁶OC(CH2)ln Țn care R¹⁶ și m sunt 20 definiți ca mai sus, și -R¹¹; n este 1 sau 2; caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus cu formula generală structurală II a:

    radical metil sau R²; W este O sau (H, OH); 4 0

    R³ este hidrogen, hidroxi sau alcoxi C_1O;

    R⁴ este hidrogen, sau R³ și R⁴ luați împreună formează o dublă legătură, R³ este metil, etil, propil sau alil, și n este 1 sau 2, cu diacetat de triheteroarilbismut având formula: (R¹)3 Bi (0Ac)2, sau (R²)3 Bi(0Ac)₂, în care R¹ și R^a sunt definiți ca mai sus, în mediu de solvent organic la o temperatură de la O°C până la temperatura de reflux a solventului, în prezența unui agent oxidant și a unei cantități catalitice de sare de cupru (II).

    11. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I, de mai sus, caracterizat prin aceea că, se aduce în reacție un compus cu formula generală lla de mai sus, cu tricloracetimidat având formula III:

    (R¹O) CNH (CCI3) (III) sau (R²0) CNH (CCI3) (III), în care R¹ și R² sunt așa cum au fost definiți mai sus, în mediu de solvent organic la o temperatură de la □°C până la temperatura de reflux a solventului, în prezența unei cantități catalitice dintr-un acid organic sau anorganic.
12. 12. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula generală I, de mai sus, caracterizat prin aceea că, se aduce în reacție un compus cu formula generală II de mai sus, cu un agent de alchilare având formula generală IV de mai jos:

    R¹ - LG sau R² - LG (IV) în care LG este o grupare scindabilă adecvată și R¹ și R² sunt așa cum au fost definiți mai sus, în mediu de solvent organic, la o temperatură de la O°C la temperatura de reflux a solventului, în prezența unei baze de amină.
13. 13. Metodă de tratament, caracterizată prin aceea că, intervenția asupra organismelor vii se face direct cu un compus cu formula I sau su o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, în asociere cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, într-o doză zilnică de circa 0,005-50 mg/kg corp, care se administrează în mod convențional.