JP6830907B2 - マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 - Google Patents
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Description
[1]ポリアスパラギン酸誘導体の側鎖カルボキシ基に、ポリエチレングリコールセグメント及びタクロリムスのアルコール性水酸基が結合しているタクロリムスの高分子誘導体。
[2]下記一般式(1)で表される前記[1]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[3]下記一般式(2)で表される前記[1]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[4]X1が結合である前記[2]又は[3]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[5]X1がアスパラギン酸誘導体である前記[2]又は[3]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[6]X1が、下記一般式(3)又は一般式(4)である前記[2]又は[3]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[7]R8、R9が共に水素原子であり、及びCY−CZがCH−CHである前記[6]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[8]R4のポリエチレングリコールセグメントが、下記一般式(5)である前記[2]乃至[7]の何れかの一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[9]R1が炭素数(C1〜C6)のアルキル基又は下記一般式(6)で表されるポリエチレングルコールセグメントである前記[2]乃至[8]の何れかの一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[10]R2が炭素数(C1〜C6)のアシル基であり、oが10〜3000の整数であり、及び(a+b+c+d+e)又は(f+g+h+i+j+k+l+m+n)が4〜250の整数である前記[8]又は[9]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[11]R2が炭素数(C1〜C3)のアシル基であり、oが20〜1500の整数であり、及び(a+b+c+d+e)又は(f+g+h+i+j+k+l+m+n)が8〜200の整数である前記[8]又は[9]に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[12]R1がメチル基であり、及びR2がアセチル基である前記[2]乃至[11]の何れか一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
[13]ポリアスパラギン酸誘導体の側鎖のカルボキシ基に、タクロリムスのアルコール性水酸基及びポリエチレングリコールセグメントを、有機溶媒中、脱水縮合剤を用いて結合させることを特徴とする前記[1]乃至[12]の何れか一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体の製造方法。
[14]前記[1]乃至[12]の何れか一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体を有効成分とするマクロライド系免疫抑制剤。
直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−へキシル基等を挙げることができる。
分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、t−ブチル基、1−メチル−プロピル基、2−メチル−プロピル基、2,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
置換基を有していても良い炭素数(C7〜C20)の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアラルキルアミノ基としては、例えば、ベンジルアミノ基、2−フェニルエチルアミノ基、4−フェニルブチルアミノ基、8−フェニルオクチルアミノ基等が挙げられる。
置換基を有していても良い炭素数(C5〜C20)の芳香族アミノ基としては、例えば、アニリノ基、4−メトキシアニリノ基、4−ジメチルアミノアニリノ基、4−ヒドロキシアニリノ基等が挙げられる。
又、α−アスパラギン酸数(a)として1〜200個、好ましくは2〜150個程度、特に好ましくは2〜100個程度、若しくは2〜40個程度である。
又、α−アスパラギン酸数(b)として1〜200個、好ましくは1〜150個程度、特に好ましくは1〜100個程度、若しくは2〜40個程度である。
又、タクロリムスの結合したアスパラギン酸数(f+g)は1〜200個、好ましくは2〜150個程度、特に好ましくは2〜100個程度、若しくは2〜40個程度である。
又、タクロリムスの結合したアスパラギン酸数(h+i)は1〜200個、好ましくは1〜150個程度、特に好ましくは1〜100個程度、若しくは2〜40個程度である。
PEGの質量含有率(%)=PEG総分子量/TACの高分子誘導体分子量×100
注)PEG:ポリエチレングリコールセグメント
注)TAC:タクロリムス
TACの質量含有率(%)=TACの総分子量/TACの高分子誘導体分子量×100
注)TAC:タクロリムス
ポリエチレングリコール−αβ−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(ポリエチレングリコール分子量12000、ポリアスパラギン酸重合数95)の合成(化合物1)
片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、10.0g)をジメチルスルホキシド(DMSO、130mL)に溶解後、γ−ベンジル−L−アスパラギン酸−N−カルボン酸無水物(BLA−NCA、13.8g、200当量)を加え、32.0℃にて一夜攪拌した。反応液を、エタノール(755mL)及びジイソプロピルエーテル(3101L)の混合溶媒中に1時間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(41.8g)を得た。
得られた固形物(40.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、800mL)に溶解し、無水酢酸(1.26mL)を加えて32.5℃にて撹拌した。反応液を、エタノール(800mL)及びジイソプロピルエーテル(7200mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(32.2g)を得た。得られた固形物(30g)をアセトニトリル(MeCN、1200mL)に懸濁後、0.2規定の水酸化ナトリウム水溶液(1200mL)及び精製水(180mL)を加えて、23℃にて加水分解を行った。反応液に2規定の塩酸を加えて中和したのち、減圧濃縮にてアセトニトリルを除去後、酢酸エチル(1800mL)を用い濃縮液を3回洗浄した。水層を減圧濃縮後、1規定の水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のpHを10.7に調整し、食塩(60.8g)を添加後、分配吸着樹脂カラムクロマトグラフィー及びイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製・脱塩し、溶出した溶液を減圧濃縮したのち、凍結乾燥し、化合物1(15.1g)を得た。0.1規定の水酸化カリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は94.9であった。
ポリエチレングリコール−αβ−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(ポリエチレングリコール分子量12000、ポリアスパラギン酸重合数43)の合成(化合物2)
合成例1記載の方法に準じ、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコールに対してBLA−NCAを52.2当量用いることにより、表記化合物2を得た。0.1規定の水酸化カリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は43.2であった。
ポリエチレングリコール−αβ−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(ポリエチレングリコール分子量12000、ポリアスパラギン酸重合数73)の合成(化合物3)
片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、10.0g)をDMSO(190mL)に溶解後、BLA−NCA(8.89g、129当量)を加え、32℃にて一夜攪拌した。反応液を、エタノール(400mL)及びジイソプロピルエーテル(1600mL)の混合溶媒中に1時間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(26.5g)を得た。
得られた固形物(23.0g)をアセトニトリル(460mL)に溶解し、無水酢酸(724mL)を加えて35℃にて3時間撹拌した後23℃まで冷却した.反応液に0.2規定の水酸化ナトリウム(539mL)を滴下し、23℃にて加水分解を行った。反応液に2規定の塩酸を加えて中和したのち、減圧濃縮にてアセトニトリルを除去後、酢酸エチル(720mL)を用い濃縮液を3回洗浄した。水層を減圧濃縮後、1規定の水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のpHを10.6に調製し、食塩(57.5g)を添加後、分配吸着樹脂カラムクロマトグラフィー、続いてイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、溶出した溶液を減圧濃縮したのち、凍結乾燥し、化合物3(13.0g)を得た。0.1規定の水酸化カリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は72.8であった。
αβ−ポリアスパラギン酸重合体(ポリアスパラギン酸重合数78)の合成(化合物4)
n−ブチルアミン(東京化成製、18.3mg)をDMSO(30mL)に溶解後、BLA−NCA(5.61g、90当量)を加え、30℃にて一夜攪拌した。反応液を、エタノール(120mL)及びジイソプロピルエーテル(480mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物を得た。得られた固形物全量に1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI、35mL)を加え、78℃にて溶解後、70℃にて無水酢酸2.5mLを加えた。3時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(175mL)及びジイソプロピルエーテル(700mL)の混合溶液中に滴下し、室温にて一夜撹拌した.沈析物を濾取後、真空乾燥し固形物(3.74g)を得た。
得られた固形物(3.74g)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、0.2規定の水酸化ナトリウム水溶液(138mL)を添加し、室温にて加水分解を行った。反応後、減圧濃縮にてアセトニトリルを除去後、酢酸エチル(420mL)を用い濃縮液を3回洗浄した。水層を減圧濃縮後、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、凍結乾燥を行い、化合物4(2.29g)を得た。NMRに基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は78であった。
αβ−ポリアスパラギン酸重合体(ポリアスパラギン酸重合数112)の合成(化合物5)
n−ブチルアミン(東京化成製、15.8mg)をDMSO(30mL)に溶解後、BLA−NCA(7.26g、135当量)を加え、30℃にて一夜攪拌した。反応液を、エタノール(120mL)及びジイソプロピルエーテル(480mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(5.37g)を得た。得られた固形物(5.37g)にDMI(35mL)を加え、80℃にて溶解後、68℃にて無水酢酸2.5mLを加えた。3時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(200mL)及びジイソプロピルエーテル(800mL)の混合溶液中に滴下し、室温にて一夜撹拌した.沈析物を濾取後、真空乾燥し固形物(5.16g)を得た。
得られた固形物(5.16g)をアセトニトリル(22mL)に溶解し、0.2規定の水酸化ナトリウム水溶液(167mL)を添加し、室温にて加水分解を行った。反応後、減圧濃縮にてアセトニトリルを除去後、酢酸エチル(510mL)を用い濃縮液を3回洗浄した。水層を減圧濃縮後、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、凍結乾燥を行い、化合物5(3.00g)を得た。NMRに基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は112であった。
ポリエチレングリコール−α−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(ポリエチレングリコール分子量12000、ポリアスパラギン酸重合数87)の合成(化合物6)
片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、6.0g)をDMSO(114mL)に溶解後、BLA−NCA(15.0g、120当量)を加え、30℃にて一夜攪拌した。反応液を、エタノール(228mL)及びジイソプロピルエーテル(912mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(23.8g)を得た。得られた固形物全量をDMF(200mL)に溶解し、無水酢酸(0.75mL)を加えて30℃にて3時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル(200mL)及びジイソプロピルエーテル(1800mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(15.8g)を得た。
得られた固形物(8.72g)を1−メチル−2−ピロリドン(NMP、140mL)に溶解後、10%パラジウム−炭素(0.87g)を加えて、35℃にて一夜加水素分解を行った。反応液に活性炭を加えて1時間撹拌したのち、10%パラジウム−炭素を濾別した。濾液を、酢酸エチル(200mL)及びジイソプロピルエーテル(1000mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて一夜攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(4.18g)を得た。固形物全量を精製水(418mL)に溶解し、食塩(20.9g)を添加、溶解し、2規定の水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のpHを11.0に調製後、分配吸着樹脂カラムクロマトグラフィー、続いてイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、溶出した溶液を減圧濃縮したのち、凍結乾燥することによって、化合物6(760mg)を得た。NMRに基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は87であった。
ポリエチレングリコール−α−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(ポリエチレングリコール分子量12000、ポリアスパラギン酸重合数40)の合成(化合物7)
合成例6記載の方法に準じ、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコールに対してBLA−NCAを51.3当量用いることにより、表記化合物7を得た。この際、NMPの代わりにDMFを使用した。0.1規定の水酸化カリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は40.2であった。
ポリエチレングリコール−α−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(ポリエチレングリコール分子量12000、ポリアスパラギン酸重合数90)の合成(化合物8)
片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、10.0g)をDMSO(200mL)に溶解後、BLA−NCA(28.7g、140当量)を加え、32.5℃にて一夜攪拌した。反応液を、エタノール(400mL)及びジイソプロピルエーテル(1600mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(28.6g)を得た。得られた固形物(18.1g)をNMP(181mL)に溶解し、無水酢酸(0.57mL)を加えて30℃にて一夜撹拌した。反応液を、ジイソプロピルエーテル(2000mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物を得た。
得られた固形物(15.3g)をNMP(155mL)に溶解後、10%パラジウム−炭素(3.46g)を加えて、35℃にて一夜加水素分解を行った。反応液に活性炭を加えて30分間撹拌したのち、10%パラジウム−炭素を濾別した。濾液を、ジイソプロピルエーテル(3700mL)の混合溶媒中に滴下し、室温にて攪拌した。沈殿物を濾取後、真空乾燥し固形物(5.64g)を得た。得られた固形物(4.53g)を精製水(453mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のpHを11.0に調製後、陰イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィー、続いて陽イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、溶出した溶液を減圧濃縮したのち、凍結乾燥することによって、化合物8(3.43g)を得た。0.1規定の水酸化カリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のアスパラギン酸の重合数は90.0であった。
一般式(2)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、f+g+h+i+j+k+l+m+nの平均値が43.2、f+gの平均値が7.0、h+iの平均値が5.2である高分子誘導体(化合物9)
化合物2(245mg)、タクロリムス(250mg)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、862mg)をNMP(6.2mL)に溶解し、25℃にてN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP、37.9mg)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI、192μL)を加えて一夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(186mL)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(7mL)に溶解後、精製水(7mL)及びイオン交換樹脂(7mL)を加え、撹拌した後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物9(1.12g)を得た。化合物9のタクロリムス含量は6.84%と計算された。
一般式(2)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、f+g+h+i+j+k+l+m+nの平均値が72.8、f+gの平均値が14.1、h+iの平均値が5.0である高分子誘導体(化合物10)
化合物3(130mg)、タクロリムス(240mg)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、382mg)をNMP(4.6mL)に溶解し、25℃にてDMAP(28.3mg)、DIPCI(143μL)を加えて一夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(139mL)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(5mL)に溶解後、精製水(5mL)及びイオン交換樹脂(5mL)を加え、撹拌した後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物10(528mg)を得た。化合物10のタクロリムス含量は12.3%と計算された。
一般式(2)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、f+g+h+i+j+k+l+m+nの平均値が94.9、f+gの平均値が7.4、h+iの平均値が12.8である高分子誘導体(化合物11)
化合物1(5.30g)、タクロリムス(12g)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、34.7g)をNMP(430mL)に溶解し、25℃にてDMAP(1.31g)、DIPCI(6.59mL)を加えて二夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(13L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により固形物(41.5g)を得た。得られた固形物(41.0g)をDMF(575mL)に溶解し、イオン交換樹脂(130mL)を加え1時間撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液をジイソプロピルエーテル(18.5L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により固形物(39.5g)を得た。得られた固形物(37.0g)をアセトニトリル(370mL)に溶解後、精製水(370mL)を加え、減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物11(37.2g)を得た。化合物11のタクロリムス含量は3.22%と計算された。
一般式(2)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、f+g+h+i+j+k+l+m+nの平均値が72.8、f+gの平均値が5.5、h+iの平均値が9.1である高分子誘導体(化合物12)
化合物3(4.50g)、タクロリムス(4.13g)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、24.1g)をNMP(229mL)に溶解し、25℃にてDMAP(979mg)、DIPCI(4.97mL)を加えて二夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(6.0L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物(28.8g)をDMF(404mL)に溶解し、イオン交換樹脂(95.1mL)を加え1時間撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液をジイソプロピルエーテル(13.0L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(294mL)に溶解後、精製水(294mL)を加え、減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物12(27.3g)を得た。化合物12のタクロリムス含量は3.24%と計算された。
一般式(2)においてR1がn−ブチル基、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11がメチル基、R12がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、f+g+h+i+j+k+l+m+nの平均値が78、f+gの平均値が7.4、h+iの平均値が10.1である高分子誘導体(化合物13)
化合物4(83.2mg)、タクロリムス(150mg)をNMP(7.5mL)に溶解し、25℃にてDMAP(44.1mg)、DIPCI(223μL)を加えて1時間撹拌後、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、1.12g)を添加し35℃に昇温し一夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(225mL)に滴下し、一夜撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(40mL)に溶解し、精製水(40mL)を加え、イオン交換樹脂(20mL)を加え、氷冷化で撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物13(1.16g)を得た。化合物13のタクロリムス含量は4.40%と計算された。
一般式(2)においてR1がn−ブチル基、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11がメチル基、R12がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、f+g+h+i+j+k+l+m+nの平均値が112、f+gの平均値が10.4、h+iの平均値が14.6である高分子誘導体(化合物14)
化合物5(85.8mg)、タクロリムス(150mg)をNMP(7.5mL)に溶解し、25℃にてDMAP(45.6mg)、DIPCI(230μL)を加えて1時間撹拌後、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、1.12g)を添加し35℃に昇温し一夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(225mL)に滴下し、一夜撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(40mL)に溶解し、精製水(40mL)を加え、イオン交換樹脂(20mL)を加え、氷冷化で撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物14(1.18g)を得た。化合物14のタクロリムス含量は4.41%と計算された。
一般式(1)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、a+b+c+d+eの平均値が40.2、aの平均値が5.9、bの平均値が5.0である高分子誘導体(化合物15)
化合物7(3.30g)、タクロリムス(4.81g)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、11.9g)をNMP(160mL)に溶解し、35℃にてDMAP(500mg)、DIPCI(2.47mL)を加えて二夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(4.8L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により固形物(15.1g)を得た。得られた固形物(15.0g)をDMF(210mL)に溶解し、イオン交換樹脂(50mL)を加え1時間撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液をジイソプロピルエーテル(6.8L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により固形物(14.2g)を得た。得られた固形物(13.7g)をアセトニトリル(275mL)に溶解後、精製水(275mL)を加え、減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物15(12.4g)を得た。化合物16のタクロリムス含量は5.74%と計算された。
一般式(1)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、a+b+c+d+eの平均値が87、aの平均値が19.4、bの平均値が5.0である高分子誘導体(化合物16)
化合物6(157mg)、タクロリムス(375mg)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、425mg)をNMP(5.5mL)に溶解し、35℃にてDMAP(38.0mg)、DIPCI(191μL)を加えて二夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(165mL)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(13mL)に溶解し、精製水(13mL)を加え、イオン交換樹脂(6.5mL)を加え、氷冷化で撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、化合物16(630mg)を得た。化合物16のタクロリムス含量は14.9%と計算された。
一般式(1)においてR1として一般式(6)の構造を有し、R2がアセチル基、R3がタクロリムスのアルコール性水酸基の残基、R4として一般式(5)の構造を有し、R5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、R11及びR13がメチル基、R12及びR14がトリメチレン基、R13がメチル基、R14がトリメチレン基、X1が結合、X2が−NH−基、o及びpの平均値が272、a+b+c+d+eの平均値が90.0、aの平均値が21.6、bの平均値が5.3である高分子誘導体(化合物17)
化合物8(3.0g)、タクロリムス(7.27g)、片末端メトキシ基及び片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日油社製、平均分子量12キロダルトン、8.50g)をNMP(80.3mL)に溶解し、35℃にてDMAP(733mg)、DIPCI(3.72mL)を加えて二夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(3150mL)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物(14.0g)をDMF(196mL)に溶解し、イオン交換樹脂(46mL)を加え撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液をジイソプロピルエーテル(6.3L)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥することによって、化合物17(12.9g)を得た。化合物17のタクロリムス含量は16.6%と計算された。
タクロリムス結合ポリエチレングリコール−αβ−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(化合物18)
化合物2(350mg)、タクロリムス(366mg)をDMF(6.0mL)に溶解し、15℃にてDMAP(10.9mg)、DIPCI(315μL)を加えて一夜撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテル(180mL)に滴下し、撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥により得られた固形物をアセトニトリル(17mL)に溶解後、精製水(17mL)及びイオン交換樹脂(7mL)を加え、氷冷化で3時間撹拌後、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、下記式(12)で表される化合物18(499mg)を得た。化合物18のタクロリムス含量は33.2%と計算された。
カラム :Shim-pack XR-ODSIII、2.0φ×200mm
カラム温度:40℃
溶離液 A液:0.1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル
A液/B液=80/20
流 速 :0.5mL/分
検出器(検出波長):UV(254nm)
カラム :Shim-pack XR-ODSIII、2.0φ×200mm
カラム温度:40℃
溶離液 A液:0.1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル
A液/B液=80/20から10/90へのグラジエント溶出
流 速 :0.5mL/分
検出器(検出波長):蛍光(励起波長:450nm、蛍光波長:590nm)
リン酸緩衝生理食塩水中の薬剤放出性試験
実施例1〜9、比較例1の化合物をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に1.0mg/mLとなるように溶解し、37℃にて定温放置した。放出されたタクロリムス量をHPLCにて経時的に測定し、使用した化合物中の全タクロリムス量に対する放出されたタクロリムス量の割合を求めた。実施例1及び比較例1の結果を図1に、実施例1、2、5、6及び8の結果を図2に、実施例3、4、7及び9の結果を図3に示す。
ラット血中濃度推移(1)
8週齢雌性SDラット(日本チャールズ・リバー株式会社)にタクロリムスまたは実施例1、2、8及び比較例1の化合物5mg/kgを各群2匹ずつ単回尾静脈内投与した。投与後5分、1、6、24及び72時間にイソフルラン麻酔下で頸静脈から継時的に0.3mLずつ採血し、採取血液中のタクロリムス濃度を測定した。実施例1、2、8、比較例1及びタクロリムスの結果を図4に示す。また、各化合物の血中濃度パラメータを表2に示す。ただし実施例1、2、8及び比較例1の結果はミセルから切り出されたタクロリムスの濃度及びパラメータである。
また、比較例1と比べ実施例1、2及び8では、より長い血中濃度半減期及びMRTinf.を示した。
ラット血中濃度推移(2)
8週齢雌性SDラット(日本チャールズ・リバー株式会社)に実施例3、7及び9の化合物15mg/kgを各群2匹ずつ単回尾静脈内投与した。投与後5分、1、6、24及び72時間後にイソフルラン麻酔下で頸静脈から継時的に0.2mLずつ採血し、採取血液中のタクロリムス濃度を測定した。実施例3、7及び9の結果を図5に示す。また、各化合物の血中濃度パラメータを表3に示す。ただし、実施例3、7及び9の結果はミセルから切り出されたタクロリムスの濃度及びパラメータである。
ラットコラーゲン関節炎に対する抗炎症効果(1)
ウシ関節軟骨由来タイプIIコラーゲン(免疫グレード:コラーゲン技術研修会有限会社)0.3mgを9週齢雌性DAラット(日本エスエルシー株式会社)の背部に皮内投与することにより、コラーゲン関節炎を誘発した。タイプIIコラーゲン感作日及び感作後7日、14日、21日目に比較例1、実施例1、2及び8の化合物の生理食塩水(5mg/kg)を各群5匹ずつ尾静脈内に投与した。対照としては未投与群を設定した。関節炎の判定は、目視によるスコア化により行った。比較例1の化合物の結果を図6に、実施例1の化合物の結果を図7に、実施例2及び8の化合物の結果を図8にそれぞれ示す。また、コラーゲン感作後28又は29日目の平均関節炎スコアを表4に示す。
ラットコラーゲン誘導関節炎に対する抗炎症効果(2)
試験例4と同様の方法で、DAラットにコラーゲン関節炎を誘発した。タイプIIコラーゲン感作日及び感作後14日目に実施例3、7及び9の化合物の生理食塩水(15mg/kg)を各群5匹ずつ尾静脈内に投与した。対照としては未投与群を設定した。関節炎の判定は、目視によるスコア化により行った。結果を図9に示す。また、コラーゲン感作後28日目の平均関節炎スコアを表4に示す。
Claims (13)
- ポリアスパラギン酸誘導体の側鎖カルボキシ基に、ポリエチレングリコールセグメント及びタクロリムスのアルコール性水酸基が結合しているタクロリムスの高分子誘導体であって、
下記一般式(1)で表される、タクロリムスの高分子誘導体。
- ポリアスパラギン酸誘導体の側鎖カルボキシ基に、ポリエチレングリコールセグメント及びタクロリムスのアルコール性水酸基が結合しているタクロリムスの高分子誘導体であって、
下記一般式(2)で表される、タクロリムスの高分子誘導体。
- X1が結合である請求項1又は請求項2に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- X1がアスパラギン酸誘導体である請求項1又は請求項2に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- X1が、下記一般式(3)又は一般式(4)である請求項1又は請求項2に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- R8、R9が共に水素原子であり、及びCY−CZがCH−CHである請求項5に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- R2が炭素数(C1〜C6)のアシル基であり、oが10〜3000の整数であり、及び(a+b+c+d+e)又は(f+g+h+i+j+k+l+m+n)が4〜250の整数である請求項7又は8に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- R2が炭素数(C1〜C3)のアシル基であり、oが20〜1500の整数であり、及び(a+b+c+d+e)又は(f+g+h+i+j+k+l+m+n)が8〜200の整数である請求項7又は8に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- R1がメチル基であり、及びR2がアセチル基である請求項1乃至10の何れか一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体。
- ポリアスパラギン酸誘導体の側鎖のカルボキシ基に、タクロリムスのアルコール性水酸基及びポリエチレングリコールセグメントを、有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合、アミド結合及び/又はチオエステル結合させることを特徴とする請求項1乃至11の何れか一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体の製造方法。
- 請求項1乃至11の何れか一項に記載のタクロリムスの高分子誘導体を有効成分とするマクロライド系免疫抑制剤。
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