PT1421939E - Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus - Google Patents

Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus Download PDF

Info

Publication number
PT1421939E
PT1421939E PT04002277T PT04002277T PT1421939E PT 1421939 E PT1421939 E PT 1421939E PT 04002277 T PT04002277 T PT 04002277T PT 04002277 T PT04002277 T PT 04002277T PT 1421939 E PT1421939 E PT 1421939E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
formulation
hydrogen atom
cds
hydroxyl
Prior art date
Application number
PT04002277T
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Ueda
Rinta Ibuki
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Takashi Saitoh
Toshio Ideno
Fumio Shimojo
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1421939(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PT1421939E publication Critical patent/PT1421939E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
PREPARAÇÃO DA LIBERTAÇÃO SUSTENTADA DE UM COMPOSTO DE MACRÓLIDO COMO TRACOLIMUS
DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objecto uma formulação contendo um composto de macrólido e dotada de uma capacidade de libertação sustentada excelente, para ser utilizada nos domínios médicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Preparou-se uma formulação oral de um dos compostos de macrólido, nomeadamente tracolimus, com uma actividade imuno-supressora útil, sob a forma de composições em dispersão sólida, que possuem uma característica de libertação rápida, por meio da utilização de polímeros, tais como celulose hidroxipropilmetílica e um desintegrador (ver, por exemplo, a patente EP 0240773). Devido à presença desse desintegrador é uma formulação de libertação rápida. Teve uma apreciação muito positiva no campo da clínica devido à sua elevada capacidade de ser absorvida. Na prática clínica, alternativamente, espera-se a emergência de uma formulação oral de tacrolimus com uma acção suficientemente longa e uma excelente possibilidade de absorção oral. Contudo, constitui o estado da técnica para um especialista nesta matéria que a capacidade de ser absorvido por parte de um agente activo sob o ponto de vista farmacêutico que é administrado oralmente sob a forma de uma formulação de libertação sustentada, é geralmente reduzida e/ou observa-se uma variação da capacidade da absorção não negligenciável. Os requerentes da 1 presente invenção realizaram muitas investigações. Consequentemente, os requerentes descobriram formulações de libertação sustentada de composto de macrólido, de que é representativo o tacrolimus, caracterizadas pelo facto de o composto de macrólido ser excelentemente absorvido oralmente e/ou essa variação da sua possibilidade de ser absorvido ter sido suprimida.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma formação de libertação sustentada de um composto de macrólido, em que a dissolução do composto de macrólido é feita sob a forma de libertação sustentada.
Constitui um objecto da presente invenção providenciar uma formulação de libertação sustentada de um composto de macrólido, em que o tempo (T63,2 %) necessário para dissolver 63,2 % da quantidade máxima do composto de macrólido a ser dissolvido é de 0,7 a 15 horas, medido de acordo com a farmacopeia japonesa, 13a edição, ensaio de dissolução N°. 2 (processo de Puddle, 50 rpm) utilizando uma solução de ensaio, que é uma solução aquosa de celulose hidroxipropílica a 0,005 %, ajustada para pH 4,5.
Constitui um objecto da presente invenção providenciar uma composição numa dispersão sólida de um composto de macrólido, que se pode utilizar na formulação de libertação sustentada mencionada antes, em que o composto de macrólido está presente num estado amorfo num polímero solúvel em água, que se selecciona no grupo que consiste em celulose hidroxipropilmetílica, celulose metílica, polivinil- pirrolidona, celulose hidroxipropílica e polietileno-glicol, numa relação em peso de 0,2 para 0,4 em relação ao composto 2 de macrólido de fórmula (I) (1,0) e não estando contido nenhum desintegrador. O valor de T63,2 %, conforme determinado pelo ensaio de dissolução de acordo com a presente invenção, pode ser estimado a partir da curva de libertação construída pelos dados do ensaio num gráfico, em papel de gráfico. Contudo, o perfil de libertação de um fármaco pode ser analisado, de uma forma geral, por meio do ajustamento dos dados do ensaio de dissolução em relação a um modelo de libertação e esse modelo também pode ser utilizado em computador para determinar o referido valor de T63,2 %. O modelo para o ajustamento que pode ser utilizado inclui um modelo linear ou de primeira ordem, um modelo de ordem zero, um modelo de raiz cúbica, etc., conforme descrito em Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, p.138, mas como modelo, por meio do qual todos os modelos de libertação podem ser expressos com a maior validade, existe a função de Weibull, já conhecida, que está descrita no livro anterior e em L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), p.192-195. A função de Weibull é uma função tal que a taxa de dissolução (%) ao longo do tempo (T) pode ser expressa pela seguinte equação:
Taxa de dissolução (%) = Dmax x {l-exp[-( (T-Ti)n) /m] } em que Dmax representa a taxa máxima de dissolução num tempo infinito, m é um parâmetro de escala, que representa a velocidade de dissolução; n é um parâmetro de forma, que representa a forma da curva de dissolução, Ti é um parâmetro de posição, que representa o tempo que decorre até ao inicio 3 da dissolução e a característica de dissolução de um produto farmacêutico pode ser expressa utilizando esses parâmetros em combinação.
Para se ajustar os dados do ensaio de dissolução à função de Weibull e calcular os respectivos parâmetros, utiliza-se o método não linear dos mínimos quadrados descrito em Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, p.40, mencionado antes. Mais particularmente, determinam-se os parâmetros no momento em que a soma dos quadrados das diferenças entre os valores calculados pela equação anterior e os valores medidos em cada momento é mínima e a curva de dissolução calculada por meio da equação anterior, utilizando esses parâmetros, é a curva da dose que, de uma forma mais fiável, representa os valores medidos. 0 significado de cada parâmetro da função de Weibull vai ser agora explicado.
Dmax (taxa de dissolução máxima) é a taxa de dissolução máxima num tempo infinito, conforme mencionado antes e geralmente o valor de Dmax é, preferencialmente, tão próximo de 100 (%) quanto possível. m (parâmetro de escala) é um parâmetro que representa a velocidade de dissolução de um produto farmacêutico e quanto menor for o valor de m, mais elevada é a velocidade de dissolução e, do mesmo modo, quanto maior for o valor de m mais baixa será a velocidade de dissolução. n (parâmetro de forma) é um parâmetro que representa a forma de uma curva de dissolução. Quando o valor de n é 1, a função de Weibull pode ser escrita como a taxa de dissolução 4 (%) = Dmax x {1-exp [-(T-Ti)/m] } e, dado que é equivalente a uma cinética de primeira ordem, a curva de dissolução é linear. Quando o valor de n é inferior a 1, a curva de dissolução faz uma plataforma. Quando o valor de n é superior a 1, prevalece uma curva de dissolução sigmoidal.
Ti (parâmetro de posição) é um parâmetro que representa o tempo até se iniciar a dissolução. A formulação de libertação sustentada que compreende um composto de macrólido, de acordo com a presente invenção, pode também ser caracterizada por meio da referida função de Weibull. Assim, o objectivo da formulação de libertação sustentada pode ser implementado fixando Dmax (taxa de dissolução máxima) em 80 % ou mais, preferencialmente, 90 % ou mais, mais preferencialmente, 95 % ou mais, m (parâmetro de escala) em 0,7-20, preferencialmente, 1-12, mais preferencialmente, 1,5-8, n (parâmetro de forma) em 0,2-5, preferencialmente, 0,3-3, mais preferencialmente, 0,5-1,5 e Ti (parâmetro de posição) a 0-12, preferencialmente 0-8 e, mais preferencialmente, 0-4. O valor encontrado substituindo os valores dos parâmetros m e n, na função de Weibull anterior, em termos de m1/n, representa o tempo em que 63,2 % da quantidade máxima de dissolução do ingrediente activo é libertada da formulação (T63,2 %) . Quer isto dizer, T63,2 % (h) = m1/n. A caracteristica de libertação da formulação de libertação sustentada da presente invenção pode ser avaliada pelo ensaio de dissolução, método 2 (método de Paddle, 50 rpm) de JP XIII, utilizando uma solução de ensaio, que é uma solução aquosa a 0,005 % de celulose hidroxipropílica, ajustada para pH 4,5. Na formulação de libertação sustentada que compreende um composto de macrólido, de acordo com a presente invenção, 5 o tempo (Τ63,2 %) em que 63,2 % da quantidade máxima do composto de macrólido a ser dissolvido é libertada da formulação, é de 0,7-15 horas. No passado, embora já tivesse sido produzida a formulação de libertação rápida que compreende o composto de macrólido, não tinha sido produzida nenhuma formulação de libertação sustentada, em que T63,2 % corresponde a 0,7-15 horas e que é bastante útil na prática clinica. A presente invenção completou-a pela primeira vez. Se o valor de T63,2 % for inferior a 0,7 horas, a eficácia do composto de macrólido, no seguimento da administração oral, não será suficientemente sustentada. Quando a formulação tem um valor de T63,2 % maior do que 15 horas, a libertação do ingrediente activo será tão retardada que o ingrediente activo será eliminado do corpo antes de se atingir a concentração efectiva no sangue, não sendo assim apropriada como formulação da presente invenção. Quanto T63,2 % é de 1,0-12 horas, pode-se conseguir uma libertação sustentada mais favorável. Mais preferencialmente, T63,2 % é de 1,3-8,2 horas e, ainda mais preferencialmente, é uma formulação de libertação sustentada com um valor de T63,2 % de 2-5 horas. A expressão "composto de macrólido" para utilização de acordo com a presente invenção é o nome genérico dos compostos com 12 elementos ou mais, que pertencem às lactonas de anel grande. Estão incluidos na expressão composto de macrólido, abundantes compostos de macrólido gerados por microrganismos do género Streptomyces, tais como, rapamicina, tacrolimus (FK506) e ascomicina e os seus análogos e derivados também estão incluidos na expressão de composto de macrólido.
Como um exemplo particular do composto de macrólido, podemos exemplificar o composto triciclico de fórmula (I) que se segue. 6
OR 17 16 R (em que cada um dos pares adjacentes de R1 e R2, R3 e R4 e R5 e R6, independentemente (a) representam dois átomos de hidrogénio adjacentes, mas R2 pode também ser um grupo alquilo ou (b) podem formar outra ligação formada entre os átomos de carbono aos quais estão ligados; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido ou um grupo alcoxi ou um grupo oxo em conjunto com R1; R8 e R9 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo; R10 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, um grupo alcenilo, um grupo alcenilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou um grupo alquilo substituído por um grupo oxo; X representa um grupo oxo (um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxilo), (um átomo de hidrogénio e um átomo de hidrogénio) ou um grupo representado pela fórmula -CH2O-; Y representa um grupo oxo (um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxilo), (um átomo de hidrogénio e um átomo de hidrogénio) ou um grupo representado pela fórmula N-NR11R12 ou N-OR13; R11 e R12 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, representam, independentemente, um R18, R19, R22 e R23 átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; R24 representa um sistema de anel eventualmente substituído, que pode conter um ou i rais heteroátomos; n representa um número inteiro de 1 ou 2; e para além das definições anteriores, Y, R e R , em conjunto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, podem representar um anel heterociclico, saturado ou insaturado, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo azoto, enxofre e/ou oxigénio, eventualmente substituído por um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em alquilo, hidroxilo, alcoxi, benzilo, um grupo de fórmula -CH2Se(06¾) e um alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo.
Preferencialmente, R24 pode ser um grupo cicloalquilo (C5-7) e exemplificado por um dos seguintes grupos. (a) um grupo 3,4-di-oxo-ciclo-hexilo; (b) um grupo 3-R20-4-R21-ciclo-hexilo, em que R20 representa hidroxilo, um grupo alcoxi, um grupo oxo ou um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, e R21 representa um grupo hidroxilo, -OCN, um grupo alcoxi, um heteroariloxi que pode estar substituído por substituintes apropriados, um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, um grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, iodo, amino-oxaliloxi, um grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi ou R25R26CHCOO-, em que R25 representa, eventualmente, hidroxilo protegido ou amino protegido, e R26 representa hidrogénio ou metilo, ou R20 e R21, em conjunto, formam um átomo de oxigénio num anel de epóxido; ou (c) um grupo ciclopentilo substituído por metoximetilo, hidroximetilo eventualmente protegido, aciloximetilo (em que a parte acilo eventualmente contém ou um grupo dimetilamino que pode estar quaternizado ou um grupo carboxi que pode estar esterifiçado) , um ou mais grupos amino e/ou hidroxilo que podem estar protegidos ou amino-oxaliloximetilo. Um exemplo preferido é o grupo 2-formil-ciclopentilo.
As definições utilizadas na fórmula geral (I) anterior e os exemplos específicos e preferidos dessa fórmula vão agora ser explicados e estabelecidos em detalhe. 0 termo "inferior" significa, a menos que seja indicado de outra forma, um grupo com 1 a 6 átomos de carbono. 9
Exemplos preferidos de "grupos alquilo" e uma parte alquilo do "grupo alcoxi" incluem um resíduo de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, um grupo alquilo inferior, tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo e hexilo.
Exemplos preferidos de "grupos alcenilo" incluem um resíduo de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, com uma ligação dupla, por exemplo, um grupo alcenilo inferior, tal como, vinilo, propenilo (por exemplo, um grupo alilo), butenilo, metilpropenilo, pentenilo e hexenilo.
Exemplos preferidos dos "grupos arilo" incluem fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo e naftilo.
Os grupos de protecção preferidos nos "grupos hidroxilo protegidos" e o grupo amino protegido são grupos 1-((alquil inferior)tio)-alquilo inferior, tal como um grupo (alquil inferior)-tiometilo (por exemplo, metiltiometilo, etiltio-metilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), mais preferencialmente, um grupo (alquilo C1-C4)-tiometilo, ainda mais preferencialmente, um grupo metiltiometilo; um grupo sililo tri-substituído, tal como tri-(alquil inferior)-sililo (por exemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, terc-butildimetilsililo, tri-terc-butilsililo, etc.) ou (alquil inferior)-diarilsililo (por exemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, terc-butildifenil-sililo, etc.), mais preferencialmente, um grupo tri-(alquil C1-C4) -sililo e um grupo (alquil C1-C4) -difenilsililo, ainda mais preferencialmente, um grupo terc-butildimetilsililo e um grupo terc-butildifenilsililo; e um grupo acilo, tal como, um 10 grupo acilo aromático, alifático, um grupo acilo alifático substituído por um grupo aromático, que derivam de um ácido carboxílico, ácido sulfónico ou ácido carbâmico.
Exemplos de grupos acilo alifáticos incluem um grupo alcanoílo inferior, eventualmente com um ou mais substituintes apropriados, tais como, carboxilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxi-hexanoílo, etc.; um grupo ciclo-(alcoxi inferior)-(alcanoílo inferior), eventualmente com um ou mais substituintes apropriados, tais como, alquilo inferior, por exemplo, ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, ciclo-heptiloxibutirilo, mentiloxi-acetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxi-pentanoílo, mentiloxi-hexanoílo, etc.; um grupo canfor-sulfonilo; um grupo (alquil inferior)-carbamoílo, com um ou mais substituintes apropriados, tais como, carboxilo ou carboxilo protegido, por exemplo, um grupo carboxi-(alquil inferior)-carbamoílo (por exemplo, carboximetilcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo, carboxipropilcarbamoílo, carboxibutil-carbamoílo, carboxipentilcarbamoílo, carboxi-hexilcarbamoílo, etc.), um grupo tri-(alquil inferior)-silil-(alcoxi inferior)-carbonil-(alquil inferior)-carbamoílo (por exemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoílo, trimetilsilil-etoxicarbonilpropilcarbamoílo, trietilsililetoxicarbonil-propilcarbamoílo, terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropil-carbamoílo, tri-metilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoílo, etc.) e etc..
Exemplos de grupos acilo aromáticos incluem um grupo aroílo, eventualmente com um ou mais substituintes apropriados, tais como nitro, por exemplo, benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, 11 nitronaftoílo, etc.; e um grupo areno-sulfonilo, eventualmente com um ou mais substituintes apropriados, tais como halogéneo, por exemplo, benzeno-sulfonilo, tolueno-sulfonilo, xileno-sulfonilo, naftaleno-sulfonilo, fluoro-benzeno-sulfonilo, clorobenzeno-sulfonilo, bromobenzeno-sulfonilo, iodobenzeno-sulfonilo, etc.
Exemplos de grupos acilo alifáticos substituídos por um grupo aromático incluem grupos aralcanoílo inferior, eventualmente com um ou mais substituintes apropriados, tais como alcoxi inferior ou tri-halogeno-alquilo inferior, por exemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2-trifluoro-metil-2-fenilacetilo, 2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo, etc.
Entre os grupos acilo mencionados antes, os mais preferidos são os grupos acilo em que o grupo alcanoílo C1-C4 comporta eventualmente carboxilo, o grupo ciclo-(alcoxi Ci-Ce) ~ (alcanoílo C1-C4) com dois alquilos C1-C4 na parte cicloalquilo, um grupo canforsulfonilo, um grupo carboxi-(alquil C1-C4)-carbamoílo, um grupo tri-(alquil C1-C4)-silil-(alcoxi C1-C4) -carbonil- (alquil C1-C4) -carbamoílo, um grupo benzoílo, eventualmente com um ou dois grupos nitro, um grupo benzeno-sulfonilo com halogéneo ou um grupo fenil-(alcanoílo C1-C4) com um grupo alcoxilo C1-C4 e tri-halogeno-alquilo Ci~ C4. Entre estes, os mais preferidos são acetilo, carboxi-propionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, iodobenzeno-sulfonilo e 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo.
Exemplos preferidos do "anel heterocíclico com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo azoto, enxofre e/ou oxigénio" incluem um grupo pirrolilo e um grupo tetra-hidrofurilo. 12
Uma parte "heteroarilo que pode estar substituído por substituintes apropriados" do "heteroariloxi que pode estar substituído por substituintes apropriados" pode ser exemplificada por R1 do composto com a fórmula da patente EP-A-532.088, dando-se preferência a l-hidroxietilindol-5-ilo, cuja descrição se incorpora aqui como referência.
Os compostos tricíclicos (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para serem utilizados de acordo com a presente invenção, são bem conhecidos por terem uma excelente actividade imuno-supressora, uma excelente actividade anti-microbiana e outras actividades farma-colóqicas e, como tal, têm valor para o tratamento ou a prevenção de reacções de rejeição aos transplantes de órgãos ou de tecidos, doenças de enxerto vs hospedeiro, doenças auto-imunes e doenças infecciosas [EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532 0 8 8, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, W089/05303, W093/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495, WO93/5059, etc.].
Particularmente, os compostos que são designados por FR90 050 6 (=FK506), FR900520 (ascomicina), FR900523 e FR900525 são produtos produzidos por microrganismos do género Streptomyces, tais como, Streptomyces tsukubaensis N°. 9993 [depositado no National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (anteriormente designado por Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), em 1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japão, data de depósito - 5 de Outubro de 1984, número de acesso FERM BP-927] ou Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis N°. 7238 [depositado no National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology 13 (anteriormente designado por Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), em 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japão, data de depósito - 12 de Janeiro de 1985, número de acesso FERM BP-928] [EP-A-0184162]. O FK506 (nome genérico: tacrolimus) com a fórmula quimica que se segue, em particular, é um composto representativo.
Nome químico: 17-alil-l, 14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-me-toxiciclo-hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatrici-clo[22.3.1.04'9] octacos-18-eno-2,3, 10,16-tetra-ona
Os exemplos preferidos dos compostos tricíclicos (I) são aqueles em que cada um dos pares adjacentes de R3 e R4 ou R5 e R6, independentemente uns dos outros, formam outra ligação entre os átomos de carbono aos quais estão ligados; cada um de R8 e R23 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio; 14 R9 representa um grupo hidroxilo; R10 representa um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo ou um grupo alilo;
X Y representa (um átomo de hidrogénio e um átomo de hidrogénio) ou um grupo oxo; representa um grupo oxo; cada um de R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R22 R24 R21
R R 26 20 e r21 n representa um grupo metilo; representa um grupo 3-R20-4-R21-ciclo-hexilo, em que R20 representa hidroxilo, um grupo alcoxi, um grupo oxo ou um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, e representa hidroxilo, -OCN, um grupo alcoxilo, um heteroariloxilo que pode estar substituído por substituintes apropriados, um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, um grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, iodo, amino-oxaliloxilo, um grupo azido, p-toliloxitiocarbonil- oxilo ou R25R26CHCOO-, em que R25 está eventualmente protegido no hidroxilo ou protegido no grupo amino, e representa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto, formam um átomo de oxigénio num anel de epóxido; e representa um número inteiro de 1 ou 2.
Os compostos triciclicos (I) mais preferidos são, para além de FK506, derivados de ascomicina, tais como ascomicina halogenada (por exemplo, 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina), que está descrita na patente EP 427.680, exemplo 66a. 15
Tal como outro exemplo preferido de macrólidos como imuno-supressores podemos dar como exemplos rapamicina [THE MERCK INDEX (12a edição), N°. 8288] e os seus derivados. Exemplos preferidos dos derivados são os derivados substituídos em 0, em que o hidroxilo na posição 40 da fórmula A ilustrada na página 1 da patente WO 95/16691 está substituído por ORi, em que Ri representa hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo e aminoalquilo; por exemplo, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-0-(3-hidroxi)-propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina e 40-0-(2-acetaminoetil)-rapamicina. Estes derivados substituídos em 0 podem ser produzidos fazendo reagir a rapamicina (ou a di-hidro- ou a desoxo-rapamicina) com um radical orgânico ligado a um grupo eliminável (por exemplo RX, em que R representa o radical orgânico que se deseja como o substituinte de O, tal como, um alquilo, alilo, ou uma parte benzilo e X representa um grupo eliminável, tal como, CCI3C (NH) 0 ou CF3SO3) , nas condições de reacção apropriadas. As condições podem ser condições ácidas ou neutras, por exemplo, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoro-metano-sulfónico, ácido canforsulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico ou os seus respectivos sais de piridínio ou sais de piridínio substituídos, quando X representa CC13C(NH)O ou na presença de uma base, tal como piridina, piridina substituída, di-isopropiletilamina ou pentametilpiperidina, quando X representa CF3SO3. 0 mais preferido é 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que está descrito na patente W094/09010.
Os compostos tricíclicos (I) e a rapamicina e os seus derivados têm uma estrutura básica semelhante, isto é, a estrutura tricíclica de macrólido e, pelo menos, uma das suas 16 propriedades biológicas é similar (por exemplo, a actividade imuno-supressora).
Os compostos triciclicos (I) e a rapamicina e os seus derivados podem estar sob a forma do seu sal, que inclui sais convencionais, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tal como sais com bases inorgânicas ou orgânicas, especificamente um sal de metal alcalino, tal como, um sal de sódio e um sal de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como, um sal de cálcio e um sal de magnésio, um sal de amónio e um sal de amina, tal como, sal de trietilamina e sal de N-benzil-N-metilamina.
No que respeita ao composto de macrólido utilizado na presente invenção, deve entender-se que devem ter uma conformação semelhante e que também estão incluídos um ou mais dos seus estereoisómeros, tais como isómeros ópticos e geométricos devidos ao átomo de carbono assimétrico ou às ligações duplas e esses produtos conforme e os seus isómeros estão também incluídos dentro do âmbito dos compostos de macrólido na presente invenção. E, além disso, os compostos de macrólido podem estar sob a forma de um solvato, que está incluído no âmbito da presente invenção. 0 solvato preferencialmente inclui um hidrato e um etanolato.
Um dos exemplos específicos preferíveis das formulações de libertação sustentada de acordo com a presente invenção é a formulação que compreende uma composição sob a forma de uma dispersão sólida, em que o composto de macrólido está presente num estado amorfo numa base sólida, que exibe o seu T63,2 entre 0,7 até 15 horas. A presença ou a ausência de um pico de difracção detectado por cristalografia de raio X, análise térmica, etc., indica se o composto de macrólido está 17 ou não presente num estado amorfo na base sólida na composição sob a forma de uma dispersão sólida.
Qualquer base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, capaz de reter um composto de macrólido sob a forma de um estado amorfo e estando no estado sólido à temperatura ambiente é satisfatória como a base sólida para ser utilizada na composição sob a forma de uma dispersão sólida mencionada antes. Preferencialmente, a base sólida é uma base solúvel em água aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e, mais preferencialmente, a base é, por exemplo, um dos seguintes polimeros solúveis em água: polivinilpirrolidona (PVP), polímero de celulose [celulose hidroxipropilmetílica (CHPM), ftalato de celulose hidroxipropilmetílica, celulose metílica (CM) , celulose carboximetílica sódica (CMC-Na), celulose hidroxietílica, celulose hidroxipropílica (CHP), etc.], pectina, ciclodextrinas, galactomanano, polietileno-glicol (PEG) com um peso molecular médio de 4.000 ou mais, gelatina, etc.
Para esta utilização, além disso, utilizam-se individualmente polímeros solúveis em água utilizados isoladamente ou numa mistura de dois ou mais polímeros. Uma base solúvel em água que é a mais preferida é um polímero de celulose ou PVP; e a base solúvel em água mais preferida é a CPMC, a PVP ou uma combinação das duas. Em particular, a CPMC de um tipo com uma baixa viscosidade pode exercer um efeito de libertação sustentada mais desejável quando utilizada; uma solução aquosa a 2 % do tipo de CHPM a uma viscosidade de 1 até 4.000 cps, preferencialmente, de 1 a 50 cps, mais preferencialmente, de 1 a 15 cps, medida a 20 °C, por meio de um viscosímetro do tipo de Brookfield; em particular, CHPM 18 2910 a uma viscosidade de 3 cps (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co., Ltd.) é a base preferida. A relação em peso entre o composto de macrólido e essa base solúvel em água é preferencialmente de 1:0,05 até 1:2, mais preferencialmente, 1:0,1 a 1:1, sendo a mais preferencial 1:0,2 a 1:0,4.
Se desejado, pode-se adicionar, para além da base sólida descrita antes, excipientes apropriados (lactose, etc.), ligantes, agentes corantes, adoçantes, aromatizantes, diluentes, anti-oxidantes (vitamina E, etc.) e lubrificantes (por exemplo, silicato de aluminio sintético, estearato de magnésio, fosfato de hidrogénio e cálcio, estearato de cálcio, talco, etc.) para uma utilização comum, para preparar uma composição sob a forma de uma dispersão sólida. A composição sob a forma de uma dispersão sólida preferencialmente não contém praticamente nenhum agente de desintegração quando se preparam formulações de libertação sustentada da presente invenção. A dimensão das partículas da composição de dispersão sólida, quando o composto de macrólido está presente num estado amorfo numa base sólida, é preferencialmente igual ou menor a 500 pm. Mais preferencialmente, a composição tem uma dimensão de partícula que passa através de um peneiro de 350 pm, mais preferencialmente, um peneiro de 250 pm.
Além disso, a composição sob a forma de uma dispersão sólida de um composto de macrólido contida na formulação de libertação sustentada, de acordo com a presente invenção, pode ser produzida pelos processos descritos nas patentes EP 19 Ο 240 773 e WO 91/19495 e similares; os processos estão descritos, de forma mais especifica, a seguir.
Dissolve-se o composto de macrólido num dissolvente orgânico (por exemplo, etanol, diclorometano ou uma mistura aquosa deles, etc.), seguido da adição de uma quantidade apropriada de uma base sólida e a mistura resultante é dissolvida suficientemente ou transformada numa suspensão ou deixa-se que aumente de volume. Depois, a mistura é suficientemente homogeneizada. Depois de se eliminar o dissolvente orgânico da mistura, seca-se o residuo e mói-se e depois submete-se a uma redução da dimensão, por meio da qual se pode preparar uma composição sob a forma de uma dispersão sólida, em que o composto de macrólido está presente no estado amorfo numa base sólida. Durante o processo de mistura, além disso, pode-se adicionar, se necessário, lubrificantes, tais como, fosfato de hidrogénio e cálcio, excipientes, tal como, lactose e similares. A composição em dispersão sólida produzida pelos processos anteriores pode ser utilizada tal qual como uma formulação de libertação sustentada. Tendo em conta a capacidade de manuseamento sob a forma de uma formulação, a sua dispersibilidade em água e a dispersibilidade após a dosagem oral, a composição prepara-se, mais preferencialmente, sob a forma de uma formulação de libertação sustentada, sob a forma de um pó, pó fino, grânulos, comprimidos ou cápsulas por meio dos processos de formulação de rotina (por exemplo, moldagem por compressão).
Se desejado, pode então preparar-se a formulação de libertação sustentada misturando a composição em dispersão sólida, por exemplo, com diluentes ou lubrificantes (tais como, sacarose, lactose, amido, celulose cristalina, silicato 20 de alumínio sintético, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fosfato de hidrogénio e cálcio e talco) e/ou agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e agentes de desintegração para uma utilização de rotina. A mistura resultante é então cuidadosamente misturada para se preparar uma formulação de libertação sustentada. A formulação de libertação sustentada ou a composição em dispersão sólida da presente invenção podem ser previamente dispersas em água e num suco, para serem dadas oralmente sob a forma de uma formulação líquida. A dose efectiva do composto de macrólido varia consoante o tipo de composto, a idade do paciente, a sua doença, a sua severidade ou outros factores. Geralmente, o ingrediente efectivo utiliza-se numa dose de cerca de 0,001 a 1.000 mg, preferencialmente, de 0,01 a 500 mg, mais preferencialmente, de 0,1 a 100 mg por dia para o tratamento terapêutico da doença; geralmente, uma dose média, única, é de cerca de 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg e 500 mg.
Depois da administração oral, a formulação de libertação sustentada do composto de macrólido, de acordo com a presente invenção liberta, de uma forma característica, o composto de macrólido de uma maneira sustentada e a actividade farmacêutica mantém-se durante um longo período. De acordo com a presente invenção, a frequência de administração dos compostos de macrólido activos sob o ponto de vista farmacológico pode ir diminuindo. Mais particularmente, torna-se possível providenciar uma formulação farmacêutica compreendendo um macrólido, que pode ser administrada apenas uma vez por dia. Além disso, é a partir de agora possível providenciar uma composição farmacêutica que está isenta do risco dos efeitos indesejados causados por uma concentração transientemente excessiva e assegura a expressão da eficácia 21 farmacológica durante um período de tempo suficientemente extenso. A formulação de libertação sustentada da presente invenção é útil para o tratamento e/ou a prevenção das doenças e dos estados clínicos que se seguem por causa das actividades farmacológicas que esses compostos de macrólido possuem, particularmente, os compostos tricíclicos (I).
Reacções de rejeição a transplantes de órgãos ou de tecidos, tais como transplantes de coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestino delgado, membros, músculos, nervos, disco inter-vertebral, traqueia, mioblastos, cartilagem etc.; reacções do enxerto versus hospedeiro no seguimento de transplante de medula óssea;
Doenças auto-imunes, tais como, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, tiróidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes do tipo I, etc.; e infecções causadas por microrganismos patogénicos (por exemplo, Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.); Doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente (por exemplo, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite eczematóide, dermatite seborreica, lichen planus, penfigos, dermatite bulhosa penfigóide, epidermólise bulhosa, urticária, angioedema, vasculidites, eritema, eosinofilia dérmica, lúpus eritematoso, acne e alopécia em áreas); doenças auto-imunes dos olhos (por exemplo queratoconjuntivite, conjuntivite vérnia, uveíte associada com doença de Behcet, queratite, queratite herpética, queratite cónica, distrofia epitelial da córnea, queratoleucoma, 22
Mooren esclerite, Vogt-Koyanagi-(olhos secos), , oftalmopatia penfigos ocular, ulcera de oftalmopatia de Graves, síndrome de Harada, queratoconjuntivite seca flictenule, iridociclite, sarcoidose endócrina, etc.);
Doenças obstrutivas reversíveis das vias aéreas [asma (por exemplo, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca e asma dos pós), particularmente, asma crónica ou asma dos invertebrados (por exemplo, asma tardia e hipersensibilidade das vias respiratórias) bronquite, etc.];
Inflamações vasculares ou das mucosas (por exemplo, úlcera gástrica, traumatismos vasculares trombóticos ou inquémicos, doenças isquémicas do intestino, enterite, enterocolite necrotizante, danos dos intestinos associados a queimaduras térmicas, doenças mediadas pelo leucotrieno B4);
Inflamações intestinais/alergias (por exemplo, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn e colite ulcerosa);
Doenças alérgicas relacionadas com os alimentos com manifestações sintomáticas remotas do tracto gastrointestinal (por exemplo, enxaqueca, rinite, eczema);
Doenças renais (por exemplo, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémica hemolítica e nefropatia diabética);
Doenças nervosas (por exemplo, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere, neurite múltipla, neurite solitária, enfarte cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e radiculopatia); 23
Doenças isquémicas do cérebro (por exemplo, traumatismos cranianos, hemorragias cerebrais (por exemplo, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral), trombose cerebral, embolia cerebral, paragem cardiaca, acidente vascular, ataque isquémico temporário (AIT), encefalopatia hipertensiva, enfarte cerebral);
Doenças endócrinas (por exemplo, hipertiroidismo e doença de Basedow);
Doenças hemáticas (por exemplo, aplasia pura das células vermelhas do sangue, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolitica auto-imune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica e aneritroplasia); Doenças dos ossos (por exemplo, osteoporose);
Doenças respiratórias (por exemplo, sarcoidose, fibrose pulmonar e pneumonia intersticial idiopática);
Doenças da pele (por exemplo, dermatomiosite, leucoderma vulgaris, ictiose vulgaris, fotossensibilidade e linfoma cutâneo das células T);
Doenças circulatórias (por exemplo, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa e miocardose);
Doenças do colagénio (por exemplo, escleroderma, granuloma de Wegener e sindrome de Sjogren);
Adipose;
Fascite eosinofilica;
Doenças periodontais (por exemplo, danos na gengiva, periodôncio, osso alveolar ou substância óssea dentis); Sindrome nefrótico (por exemplo, glomerulonefrite); Alopécia do modelo do macho, alopécia senil;
Distrofia muscular;
Pioderma e síndrome de Sezary;
Doenças associadas com anomalias dos cromossomas (por exemplo, sindrome de Down); 24
Doença de Addison;
Doenças mediadas por oxigénio activo [por exemplo, traumas de órgãos (por exemplo, distúrbios circulatórios isquémicos de órgãos (por exemplo, coração, figado, rim, trato digestivo, etc.) associados com conservação, transplante ou doenças isquémicas (por exemplo, trombose, enfarte cardiaco, etc.)): doenças intestinais (por exemplo, choque endo-tóxico, colite pseudomembranosa e colite induzida por fármacos ou por radiação): doenças renais (por exemplo, insuficiência renal aguda isquémica, insuficiência renal crónica): doenças pulmonares (por exemplo, toxicose causada por oxigénio pulmonar ou fármacos (por exemplo, paracorte, bleomicina, etc.), cancro do pulmão e enfisema pulmonar): doenças oculares (por exemplo, cataratas, doenças de armazenagem de ferro (siderosis bulbi), retinite pigmentosa, placas senis, escaras vitrias, queimaduras alcalinas da córnea): dermatite (por exemplo, eritema multiforme, dermatite bulhosa linear de imunoglobulina A, dermatite do cimento): e outras doenças [(por exemplo, gengivite, periodontite, sépsia, pancreatite e doenças causadas pela poluição do ambiente (por exemplo, poluição do ar) , envelhecimento, doenças 25 carcinogénicas, metástases de carcinoma e hipo-baropatia)];
Doenças causadas pela libertação de histamina ou a libertação de leucotrieno C4;
Restenose da artéria coronária no seguimento de angioplastia e prevenção de adesões pós-cirúrgicas; Doenças auto-imunes e estados clínicos inflamatórios (por exemplo, edema primário da mucosa, gastrite atrófica auto-imune, menopausa prematura, esterilidade masculina, diabetes mellitus juvenil, pemphigus vulgaris, penfigóide, oftalmite simpatética, uveíte induzida por lentes, leucopénia idiopática, hepatite crónica activa, cirrose idiopática, lúpus eritematoso discóide, artrite orquite auto-imune (por exemplo, deformações da artrite ou policondrite);
Infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), SIDA; conjuntivite alérgica;
Cicatrizes hipertróficas e colóides devido a traumatismos, queimaduras ou cirurgia.
Além disso, os referidos macrólidos tricíclicos têm a actividade de regeneração do fígado e/ou actividades de estimulação de hipertrofia e hiperplasia de hepatócitos. Por isso, a composição farmacêutica da presente invenção é útil para aumentar o efeito da terapia e/ou da profilaxia de doenças do fígado [por exemplo, doenças imunogénicas (por exemplo, doenças auto-imunes do fígado, tais como, doenças hepáticas auto-imunes, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante) , ressecção parcial do fígado, necrose aguda do fígado (por exemplo, necrose causada por toxinas, hepatite virai, choque ou anóxia), hepatite B, hepatite não B e não A, hepatocirrose e insuficiência hepática (por exemplo, hepatite fulminante, hepatite de início tardio e insuficiência do 26 (insuficiência aguda do fígado em fígado "aguda ou crónica" doenças crónicas do fígado))]. E além disso, a presente composição é também útil para aumentar o efeito da prevenção e/ou o tratamento de várias doenças por causa da actividade farmacológica útil dos referidos macrólidos tricíclicos, tal como, aumentando a actividade do efeito quimioterapêutico, actividade de infecção de citomegalovírus, actividade anti-inflamatória, inibição da actividade contra isomerase ou rotamase de peptidil-prolilo, actividade anti-malária, actividade anti-tumor, etc. A presente invenção ainda tem por objecto um processo de ensaio de dissolução para uma formação sólida contendo o composto de macrólido, que utiliza uma solução de ensaio que contém uma quantidade apropriada de polímero de celulose. Em geral, o ensaio de dissolução para analisar uma característica de libertação de um ingrediente activo sob o ponto de vista medicinal dissolvido a partir de uma formulação sólida que o contém, realiza-se de acordo com o método e do ensaio de dissolução (método de Paddle, 50 rpm) , JP XIII ou o ensaio de dissolução ilustrado na USP 23, NF18 ou na European Pharmacopoeia (3a edição) . Contudo, quando se realiza um ensaio de dissolução, por exemplo, com uma formulação contendo uma pequena quantidade de um composto de macrólido, a libertação do composto de macrólido baseia-se no facto do seu teor intrínseco não puder atingir 100 % mesmo após algumas horas. Isto verifica-se porque, quando a quantidade do composto de macrólido é pequena, a absorção do composto de macrólido nas superfícies do recipiente de ensaio, no filtro, etc., vai exercer uma influência com uma enorme magnitude. Depois de muita investigação, os requerentes verificaram que adicionando uma quantidade 27 apropriada de polímero de celulose (tal como, CHPM, ftalato de hidroxipropil-celulose, MC, CMC-Na, celulose hidroxi-etílica, celulose hidroxipropílica (CHP), etc.) à solução de ensaio e, se necessário, adicionando ácido fosfórico ou similares à solução de ensaio, de modo a que o seu pH não seja superior a 7 para evitar o efeito adverso do consequente aumento no pH na estabilidade do composto de macrólido, a influência da absorção do composto de macrólido à superfície do aparelho de ensaio, pode ser inibida para se conseguir uma taxa de recuperação de praticamente 100 %. O polímero de celulose preferido é a celulose hidroxipropílica ou um seu equivalente, a viscosidade preferida é aquela que quando se dissolve 5,0 g em 95 mL de água e depois da centrifugação para, se necessário, eliminar a espuma, a viscosidade da solução é medida com um viscosímetro rotativo a 25 +_ 0,1 °C, e a solução exibe uma viscosidade de 75-150 cps. Por exemplo, a celulose hidroxipropílica, com um peso molecular médio de cerca de 100.000 está disponível a partir do correspondente composto de Aldrich. A "quantidade apropriada" de polímero de celulose a adicionar à solução de ensaio é de 0,001-0,1 %, preferencialmente, 0,002-0,01 % e, mais preferencialmente, 0,005 %, todas com base na quantidade total da solução de ensaio. O método 2, do ensaio de dissolução (método de Paddle), JP XIII e o ensaio de dissolução ilustrado no USP 23, NF18 ou na European Pharmacopoeia (3a edição) são métodos bem conhecidos para ensaiar a cinética de libertação do ingrediente activo a partir de um produto farmacêutico sólido. São ensaios de dissolução que utilizam um recipiente específico, com pás e outro equipamento, acompanhado de um controlo da quantidade da solução ensaio, da temperatura da 28 solução de ensaio, da velocidade de rotação e de outras condições.
Quando necessário, realiza-se o ensaio com a solução de ensaio ajustada para um pH apropriado. Na presente invenção, o pH, de preferência, não deve ser superior a 7. Na presente invenção, "o método 2 do ensaio de dissolução (método de Paddle, 50 rpm), JP XIII" significa " método 2 do ensaio de dissolução (método de Paddle), JP XIII, que se realiza com agitação a 50 voltas por minuto". A presente invenção será agora descrita nos exemplos que se seguem, mas não se limita a eles. Nos exemplos que se seguem, mistura-se FK506 sob a forma do seu mono-hidrato, quando se preparam composições que o contêm, embora a sua quantidade seja expressa como o peso de FK506, e não do seu mono-hidrato.
Exemplo Comparativo 1 FK506 1,0 mg CHPM2910 1,0 mg total 2,0 mg
Dissolveu-se FK506 em etanol e adicionou-se à solução resultante CHPM 2910 para permitir que o FK506 aumente suficientemente de volume. Depois, misturou-se a mistura reaccional. A mistura resultante foi transferida para um tabuleiro em aço inoxidável, e foi seco in vacuo e moeu-se com um moinho de café. Em seguida, submeteu-se o pó resultante a uma redução de dimensão pelos processos que se seguem, para preparar uma composição numa dispersão sólida (referida aqui como CDS) 1-1) até 1-6) . 29 (1) Fez-se passar os pós moídos através de um peneiro de 250 ym e designou-se a fracção remanescente no peneiro como CDS 1-1) (> 250 ym). (2) A fracção que passou através do peneiro no processo (1) foi passada através de um peneiro de 180 ym e designou-se a fracção remanescente no peneiro como CDS 1- 2) (180 - 250 ym). (3) A fracção que passou através do peneiro no processo (2) foi passada através de um peneiro de 150 ym e designou-se a fracção remanescente no peneiro como CDS 1- 3) (150 - 180 ym). (4) A fracção que passou através do peneiro no processo (3) foi passada através de um peneiro de 106 ym e designou-se a fracção remanescente no peneiro como CDS 1- 4) (106 - 150 ym). (5) A fracção que passou através do peneiro no processo (4) foi passada através de um peneiro de 75 ym e designou-se a fracção remanescente no peneiro como CDS 1- 5) (75 - 10 6 ym) . (6) A fracção que passou através do peneiro no processo (5) foi designada por CDS 1-6) (< 75 ym).
Exemplo Comparativo 2 30 A CDS 1-2), que se tinha obtido no exemplo 1, foi misturada de forma suficiente com lactose (58,0 mg) e encapsulou-se a mistura resultante para preparar uma cápsula.
Exemplo 3
De uma forma semelhante à do exemplo 1, preparou-se um pó mordo da CDS que se segue com as dimensões de partícula de 180 a 250 ym. CDS Composto de macrólido Base solúvel em água 3-1) FK506 (1,0 mg) CHPM 2910 (0,3 mg)
Depois, a CDS 3-1) foi misturada de forma suficiente com lactose (58,7 mg), e encapsulou-se a mistura resultante para preparar a cápsula 3-1).
Exemplo Comparativo 4
De uma forma semelhante à da CDS 1-2) do exemplo comparativo 1, prepararam-se as seguintes CDSs. CDS Composto de macrólido Base solúvel em água
4-1) (2,0 mg no total) FK506 (1,0 mg) MC (1, 0 mg) 4-2) (2,0 mg no total) FK506 (1,0 mg) PVP (1,0 mg) 4-3) (2,0 mg no total) FK506 (1,0 mg) CHPM 2910 (1,0 mg) 4-4) (2,0 mg no total) FK506 (1,0 mg) HPC (1,0 mg) 4-5) (2,0 mg no total) FK506 (1,0 mg) PEG (1,0 mg) 4-6) (2,0 mg no total) FK506 (1,0 mg) CHPM 2910 (0,8 (0,2 mg) mg) PVP
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 2, adicionou-se lactose (numa quantidade apropriada) e estearato de magnésio (0,6 mg) às respectivas CDSs, para preparar as respectivas cápsulas, cada uma delas com 60,0 mg no total. 31
Exemplo Comparativo 5
De uma forma semelhante à CDS SDC 1-2) no exemplo comparativo 1, preparou-se uma CDS utilizando uma FK506 (1,0 mg) e CHPM 2910 (1,0 mg) . De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 2, depois, adicionaram-se, respectivamente, os aditivos que se seguem à CDS, para preparar as cápsulas 5-1) até à 5-4), cada uma delas com 60,0 mg no total. N° . da Aditivo(s) Cápsula_ 5-1) estearato de magnésio e (quantidade apropriada) celulose cristalina (0,6 mg) 5-2) estearato de magnésio e fosfato (quantidade apropriada) de hidrogénio e cálcio (0,6 mg) 5-3) estearato de magnésio e lactose (quantidade apropriada) L-HPC (3,0 mg) (0,6 mg) 5-4) estearato de cálcio e amido de (quantidade apropriada) milho (0,6 mg)
Exemplo 6 FK50 6 1, 0 mg CHPM2910 0,3 mg total 1,3 mg
Dissolveu-se FK506 em etanol e adicionou-se à solução resultante CHPM 2910 para permitir um aumento suficiente de volume. Depois, misturou-se ou ingredientes. A substância misturada resultante foi transferida para um tabuleiro em aço inoxidável, foi seca in vacuo e moeu-se com um moinho de café. Em seguida, submeteu-se o pó resultante a uma redução 32 de dimensão pelos processos que se seguem, para preparar as CDSs 6-1) até 6-6). através de um peneiro remanescente no peneiro do peneiro no processo peneiro de 180 ym e no peneiro como CDS 6- do peneiro no processo peneiro de 150 ym e no peneiro como CDS 6- do peneiro no processo peneiro de 106 ym e no peneiro como CDS 6- do peneiro no processo peneiro de 75 ym e no peneiro como CDS 6- do peneiro no processo (1) Fez-se passar os pós moídos de 250 ym e designou-se a fracção como CDS 6-1) (> 250 ym). (2) A fracção que passou através (1) foi passada através de um designou-se a fracção remanescente 2) (180 - 250 ym). (3) A fracção que passou através (2) foi passada através de um designou-se a fracção remanescente 3) (150 - 180 ym). (4) A fracção que passou através (3) foi passada através de um designou-se a fracção remanescente 4) (106 - 150 ym). (5) A fracção que passou através (4) foi passada através de um designou-se a fracção remanescente 5) (75 - 10 6 ym) . (6) A fracção que passou através (5) foi designada por CDS 6-6).
Exemplo 7 A CDS 6-4) (1,3 mg) que foi obtida no exemplo 6, foi misturada cuidadosamente com lactose (58,1 mg) e estearato de magnésio (0,6 mg) e com a mistura resultante encheram-se cápsulas, que foram definidas como cápsulas 7.
Exemplo 8 33
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 1, prepararam-se as CDSs que se seguem com dimensões de partículas de 180-250 ym. CDSs Composto de macrólido Base solúvel em água 8-1) ascomicina (1,0 mg) CHPM 2910 (0,3 mg) 8-2) 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina (1,0 mg) CHPM 2910 (0,3 mg) 8-3) 40-0- (2-hidroxi)-etilrapamicina (1,0 mg) CHPM 2910 (0,3 mg)
De uma forma semelhante à do exemplo 7, preparou-se cada cápsula adicionando lactose (58,1 mg) e estearato de magnésio (0,6 mg) .
Exemplo 9 CDS 9 FK506 10 g CHPM 2910 3 g
Fosfato de hidrogénio e cálcio 3 g
Total 16 g
Formulação 9 CDS 9 16 g Lactose qs Estearato de magnésio 7 g Total 700 g
Dissolveu-se FK506 em etanol e adicionou-se CHPM 2910 a essa solução e misturou-se suficientemente com a solução resultante, seguido da adição de mais fosfato de hidrogénio e cálcio. Depois de se secar in vacuo, durante a noite, submeteu-se a mistura resultante a uma redução de dimensão utilizando um moinho de velocidade e um granulador de rolos; o pó resultante foi passado através de um peneiro com uma rede de 212 ym; a fracção que passou através do peneiro foi 34 designada por CDS 9. Misturou-se CDS 9, lactose e estearato de magnésio, para preparar a formulação 9. Com a formulação 9 encheram-se cápsulas N°. 1 de 350 mg e cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, que foram definidas como as formulações A e B, respectivamente.
Exemplo 10 CDS 10 FK50 6 10 g CHPM 2910 3 g Lactose 3 g Total 16 g
Formulação 10 CDS 10 16 g Lactose qs Estearato de magnésio 7 g Total 700 g
De uma forma semelhante à do exemplo 9, prepararam-se, respectivamente, a CDS 10 e a formulação 10.
Exemplo 11 CDS 11 FK506 10 g CHPM 2910 3 g
Fosfato de hidrogénio e cálcio 3 g
Total 16 g
Formulação 11 CDS 11 16 g 35 qs 7 g
Lactose
Estearato de magnésio
Total 700 g
Dissolveu-se FK506 em etanol e adicionou-se CHPM 2910 a essa solução e misturou-se suficientemente com a solução resultante, seguido da adição de mais fosfato de hidrogénio e cálcio. Depois de se secar a mistura resultante in vacuo, durante a noite, submeteu-se a mistura a uma redução de dimensão utilizando um moinho de velocidade e um granulador de rolos; o pó resultante foi passado através de um peneiro com uma rede de 250 ym e um peneiro de 180 ym; a fracção de 180-250 ym foi designada por CDS 11. Misturou-se CDS 11, lactose e estearato de magnésio, para preparar a formulação 11. Com a formulação 11 encheram-se cápsulas N°. 1 de 350 mg e cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, que foram definidas como as formulações C e D, respectivamente.
Exemplo Comparativo 12 CDS 12 FK50 6 2 g Monoestearato de glicerina 98 g CHPM 2910 20 g Total 120 g
Formulação 12 CDS 12 120 g
Estearato de magnésio 1,2 g
Total 121,2 g
Aqueceu-se monoestearato de glicerina e fundiu-se a 80 °C e adicionou-se-lhe FK506, sob agitação, para dissolver o FK506. À mistura resultante adicionou-se CHPM 2910, misturou- 36 se suficientemente e depois transferiu-se a mistura resultante para um tabuleiro para deixar em repouso sozinha para o arrefecimento espontâneo. A substância sólida obtida por arrefecimento foi moída com um moinho de café e depois foi peneirada com um peneiro de 500 ym. A fracção que passou através do peneiro foi definida como CDS 12. Misturou-se a CDS 12 com estearato de magnésio, para preparar a formulação 12, com a qual se encheram cápsulas N°. 5 de 60,6 mg. A cápsula resultante é definida como a formulação E.
Exemplo Comparativo 13 CDS 13 FK506 2~q
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit RL) 6 g
Fosfato de hidrogénio e cálcio 2 g
Total 10 g
Formulação 13 CDS 13 10 g
Lactose 130 g
Total 140 g
Dissolveu-se FK506 em etanol e copolímero de metacrilato de aminoalquilo, seguido da adição de fosfato de hidrogénio e cálcio e misturou-se suficientemente com a solução resultante. Secou-se a mistura resultante, in vacuo, durante a noite, moeu-se com um almofariz e graduou-se utilizando peneiros de 150 ym e 106 ym, para preparar uma fracção de 106~150 ym designada por CDS 13. Misturou-se CDS 13, lactose e preparou-se sob a forma da formulação 13 e depois encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, que foram preparadas como a formulação F. 37
Exemplo Comparativo 14 CDS 14 FK50 6 2 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit RL) 4,6 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit RS) 1,4 g
Fosfato de hidrogénio e cálcio 2 g
Total 10 g
Formulação 14 CDS 14 10 g
Lactose 130 g
Total 140 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 13, preparou-se a CDS 14 com uma dimensão de partícula de 106-150 pm e preparou-se a formulação 14. E depois com a formulação 14 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg para se preparar a formulação G.
Exemplo Comparativo 15 CDS 15 FK506 2 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit RL) 3 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit RS) 3 g
Fosfato de hidrogénio e cálcio 2 g
Total 10 g
Formulação 15 CDS 15 10 g
Lactose 130 g 38
Total 140 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 13, preparou-se a CDS 15 com uma dimensão de partícula de 106-150 ym e preparou-se a formulação 15. E depois, com a formulação 15, encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg para se preparar a formulação H.
Exemplo Comparativo 16 2 g 0,4 g 6 g CDS 16 FK50 6
Celulose etílica Lactose
Total 8,4 g
Formulação 16 CDS 16 8,4 g
Lactose 131,6 g
Total 140 g
Dissolveu-se FK506 em etanol e celulose etílica seguida da adição de lactose e misturou-se suficientemente a mistura resultante. Secou-se a mistura, in vacuo, durante a noite, moeu-se num almofariz e graduou-se utilizando peneiros de 150 ym e 106 ym, para preparar uma fracção de 106 - 150 ym designada por CDS 16. Misturou-se CDS 16 com lactose e preparou-se como formulação 16 e depois encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação I.
Exemplo Comparativo 17 CDS 17 39 2 g 1 g 6 g FK50 6
Celulose etílica Lactose
Total 9 g
Formulação 17 CDS 17 9 g
Lactose 131 g
Total 140 g
De uma forma semelhante ao exemplo comparativo 16, preparou-se CDS 17 com uma dimensão de partícula de 106 - 150 pm e preparou-se a formulação 17. E depois com a formulação 17 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação J.
Exemplo 18 2 g 0,4 g 0,6 g 6 g CDS 18 FK5 0 6
Celulose etílica Celulose hidroxipropilmetílica Lactose
Total 9 g
Formulação 18 CDS 18 9 g
Lactose 131 g
Total 140 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 16, preparou-se CDS 18 com uma dimensão de partícula de 106 - 150 pm e preparou-se a formulação 18. E depois, com a formulação 18, encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação K. 40
Exemplo 19 CDS 19 FK50 6 2 g Celulose etílica 0, 6 g CHPM 2910 0, 6 g Lactose 6 g Total 9, 2 g
Formulação 19 CDS 19 9,2 g
Lactose 130,8 g
Total 140 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 16, preparou-se CDS 19 com uma dimensão de partícula de 106 - 150 ym e preparou-se a formulação 19. E depois, com a formulação 19, encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação L.
Exemplo 20 CDS 20 FK50 6 10 g Celulose etílica 3 g CHPM 2910 3 g Lactose 50 g Total 66 g
Formulação 20 CDS 20 66 g
Lactose qs g 41
Estearato de magnésio 9 g
Total 700 g
Dissolveu-se FK506 em etanol e adicionou-se-lhe celulose etilica e dissolveu-se. Misturou-se suficientemente CHPM 2910 e lactose com a mistura resultante. Secou-se a mistura, in vacuo, durante a noite, reduziu-se a dimensão moendo num moinho eléctrico e num granulador de rolos; passou-se o pó resultante através de um peneiro de 250 ym; a fracção que passou através do peneiro foi designada por CDS 20. Misturou-se CDS 20 com lactose e estearato de magnésio, para preparar a formulação 20. Com a formulação 20 encheram-se cápsulas N°. 1 de 350 mg e cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, que foram definidas como as formulações M e N, respectivamente.
Exemplo 21 CDS 21 FK506 10 g
Celulose etilica 3 g CHPM 2910 3 g
Lactose 20 g
Total 36 g
Formulação 21 CDS 21 36 g
Lactose qs g
Estearato de magnésio 7 g
Total 700 g
De uma forma semelhante ao exemplo 20, a fracção que passou através do peneiro de 212 ym foi designada por CDS 21 e com ela preparou-se a formulação 21. Depois, com a formulação 21 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 1 de 350 42 mg e cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar as formulações O e P, respectivamente.
Exemplo Comparativo 22 CDS 22 FK506 T~q Éster de ácido gordo e sacarose (HLB=6) 1 g (Éster DK F-50)
Total 2 g
Formulação 22 CDS 22 2 g
Lactose 68 g
Total 70 g
Dissolveu-se FK506 em etanol/acetona (1/1). Depois de aquecer a solução a 75 °C, adicionou-se éster de ácido gordo e sacarose para dissolver e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Secou-se a mistura in vacuo, durante a noite, moeu-se num almofariz e graduou-se utilizando peneiros de 150 ym e de 106 ym, para preparar uma fracção de 106 - 150 ym como CDS 22. Misturou-se CDS 22 com lactose e preparou-se como formulação 22 e depois encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação Q.
Exemplo Comparativo 23 CDS 23 FK506 1 g 43 Éster de ácido gordo e sacarose (HLB=6) 0,75 g (Éster DK F-50) Éster de ácido gordo e sacarose (HLB=2) 0,25 g (Éster DK F-20W)
Total 2 g
Formulação 23 CDS 23 2 g Lactose 68 g Total 70 g
De uma forma semelhante ao preparou-se a CDS 13 com dimensão pm e a formulação 23. E depois com se cápsulas de gelatina N°. 5 de formulação R. Exemplo Comparativo 24 CDS 24 exemplo comparativo 22, de partícula de 106 - 150 a formulação 23 encheram-7 0 mg, para se preparar a FK50 6 1 g Éster de ácido gordo e sacarose (HLB=1) i g (Éster DK F-10) Lactose i g Total 3 g Formulação 24 CDS 24 3 g Lactose 67 g Total 70 g De uma forma semelhante ao exemplo comparativo 22, prepararam-se a CDS 24 com dimensão de partícula de 106 - 150 44 ym e a formulação 24. E depois com a formulação 24 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar como formulação S.
Exemplo Comparativo 25 CDS 25 FK5 0 6 T”g Éster de ácido gordo e sacarose (HLB=1) 1 g (Éster DK F—10)
Lactose 3 g
Total 5 g
Formulação 25 CDS 25 5 g
Lactose 65 g
Total 70 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 22, prepararam-se a CDS 25, com uma dimensão de partícula de 106 - 150 ym e a formulação 25. E depois com a formulação 25 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 7 0 mg, para se prepararem como formulação T.
Exemplo Comparativo 26 CDS 2 6 FK506 1 g Éster de ácido gordo e sacarose (HLB=1) 1 g (Éster DK F-10)
Lactose 5 g
Total 7 g
Formulação 26 45 CDS 26 7 g
Lactose 63 g
Total 70 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 22, prepararam-se a CDS 26 com uma dimensão de partículas de 106 - 150 ym e a formulação 26. E depois com a formulação 26 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar como formulação U.
Exemplo Comparativo 27 CDS 27 FK506 l~g Éster de ácido tri-gordo e tetraglicerina 30 g
Lactose 15 g
Total 46 g
Formulação 27 CDS 27 46 g
Lactose 24 g
Total 70 g
Fundiu-se éster do ácido tri-gordo e tetraglicerina por aquecimento a 80 °C e adicionou-se e dissolveu-se FK506 após a mistura. Adicionou-se-lhe lactose, misturou-se e depois arrefeceu-se espontaneamente num tabuleiro. Moeu-se a substância sólida resultante com um moinho de café e graduou-se utilizando peneiros de 150 ym e 106 ym para preparar uma fracção de 106 - 150 ym como CDS 27. Misturou-se a CDS 27 com lactose e preparou-se como a formulação 27 e depois com a formulação 27 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar como formulação V.
Exemplo Comparativo 28 46 CDS 28 CDS 28 ι g 30 g 0,3 g FK50 6 Éster de ácido tri-gordo e tetraglicerina Polisorbato
Total 31,3 g
Formulação 28 CDS 28 31,3 g
Lactose 38,7 g
Total 70 g
De uma forma semelhante à do exemplo comparativo 27, prepararam-se a CDS 28 com uma dimensão de partícula de 106 -150 ym e a formulação 28. E depois com a formulação 28 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar como formulação W.
Exemplo Comparativo 29 CDS 29 FK50 6 T~g Éster de ácido tri-gordo e tetraglicerina 1 g
Lactose 3 g
Total 5 g
Formulação 29 CDS 29 5 g Lactose 65 g Total 70 g Adicionou-se etanol ao éster do ácido tri-gordo e tetraglicerina. Depois fundiu-se a mistura resultante por 47 aquecimento a 40 °C e adicionou-se FK506 e fundiu-se com a mistura dos componentes. Adicionou-se-lhe lactose, misturou-se e depois arrefeceu-se espontaneamente num tabuleiro. Moeu-se a substância sólida resultante com um moinho de café, secou-se in vacuo durante a noite e graduou-se utilizando peneiros de 150 ym e 106 ym para preparar uma fracção de 106 - 150 ym como CDS 29. Misturou-se a CDS 29 com lactose e preparou-se como formulação 29 e depois com a formulação 29 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação X.
Exemplo Comparativo 30
Formulação 30 Pó fino de FK506 0,5 g
Lactose 29,2 g
Estearato de magnésio 0,3 g
Total 30 g
Moeram-se cristais de FK50 6 por meio de um moinho de jacto e depois misturou-se com lactose e estearato de magnésio para preparar a formulação 30. Depois com a formulação 30 encheram-se cápsulas de gelatina N°. 5 de 70 mg, para se preparar a formulação Z. O intervalo da dimensão de partículas dos pós finos de FK506 moídos num moinho de jacto foi de 1-10 ym e a sua dimensão média de partícula foi de cerca de 3 ym.
Exemplo 31
Ensaio de Dissolução Amostra de Ensaio: 48 (1) Formulações A e C, que tinham sido preparadas nos exemplos mencionados antes. (2) Formulação de controlo (formulação de libertação rápida), que é uma formulação de uma cápsula de 1 mg contendo os ingredientes que se seguem. Preparou-se, de uma forma semelhante à dos exemplos 1 e 2 da patente WO 91/19495, misturando os ingredientes (e) e (f) com a composição numa dispersão sólida composta pelos ingredientes (a) a (d) que seguem e depois encapsulou-se. (a) tacrolimus (FK506) 1 mg (b) celulose hidroxipropilmetílica 1 mg (c) lactose 2 mg (d) croscarmelose sódica 1 mg (e) lactose 59, 35 mg (f) estearato de magnésio 0, 65 : mg. Método de Ensaio:
De acordo com a 13a edição da Farmacopeia japonesa, realizou-se o ensaio de dissolução, N°. 2 (método de Puddle, 50 rpm) utilizando uma solução aquosa a 0,005 % de celulose hidroxipropilica, ajustada para pH 4,5, como solução de ensaio. Os dados obtidos estão ilustrados a seguir.
Tempo (h) Formulação A (%)
Tempo (h) Formulação C (%) 0 O O 0,5 17,4 1 35, 6 2 57, 6 3 71, 9 4 80, 9 6 89, 7 0 0,0 1 12,1 2 30, 9 4 55, 9 6 71,3 8 81, 6 10 87,0 49
Tempo (h) Formulação A (% ) Tempo (h) Formulação C (%) 9 95,2 12 90,4 Tempo (h) Controlo {%[ ) 0 0,0 0,17 30,1 0,5 68,4 1 92,8 2 100,1 Exemplo 32 De uma forma semelhante à do exemplo 31, realizou-se o ensaio de dissolução. No seguimento, obtiveram-se vários parâmetros na função de Weibull e T63,2 % por cálculo.
Resultado
Formulação Dmax () m n Ti T 63,2 % (h) Cápsula 7 101,7 2, 69 1,18 0,0 2,3 A 95, 9 2,24 1,03 0,0 2,2 C 92,5 6, 14 1,24 0,0 4,3 E 101, 6 1, 93 0, 60 0,0 3, 0 F 95, 6 2,51 1,00 0,0 2,5 G 99, 0 3, 69 0, 91 0,0 4,2 H 88,8 6, 34 0,88 0,0 8,2 I 95, 6 2,51 1,00 0,0 2,5 J 99, 0 3, 69 0, 91 0,0 4,2 K 101,2 1, 69 0,80 0,0 1, 9 L 91,4 2,48 0,75 0,0 3,3 M 90,4 1, 61 0, 62 0,0 2,1 0 83, 9 2,5 0, 67 0,0 3, 9 Q 104,7 1,89 0, 93 0,0 2,0 50
Formulação Dmax ("5 ) m n Ti 163,2 % : (h) R 92,1 2,09 0,82 0,0 2, 5 S 86, 0 3, 73 0,89 0,0 4, 4 T 87, 9 2, 00 0, 93 0,0 2, 1 U 93,4 1, 03 0,86 0,0 1, 0 V 83, 6 1, 14 0,54 0,0 1, 3 W 87,1 1,30 0, 69 0,0 1, 5 Z 85,7 1, 98 0,75 0,0 2, 5 Controlo 100,9 0,41 1,10 0,0 0, 4
Exemplo 33
Capacidade de absorção oral Amostra de ensaio: (1) Formulaçõs B e D, que foram preparadas nos exemplos mencionados antes. (2) Formulação de controlo (a mesma que no controlo do exemplo 31) . Método de Ensaio:
As amostras de ensaio foram dadas oralmente a 6 macacos cynomologus (a 1 mg/macaco como uma dose de FK506), para analisar a concentração de FK506 no sangue após a administração. Dezassete horas antes da administração, alimentaram-se os macacos cynomologus a partir de uma mesa de alimentação macacos que pesavam cerca de 6 kg. Depois deixaram-se os animais em jejum até 12 horas após a administração. Forneceu-se água ad libitum antes da iniciação do ensaio da administração das amostras de ensaio e, depois disso, também. No momento da dosagem, deu-se simultaneamente água (20 mL) aos animais. Em intervalos pré-determinados após 51 a dosagem, recolheu-se sangue da veia dos membros anteriores utilizando uma seringa esterilizada e colocou-se num tubo de plástico contendo heparina e armazenou-se a cerca de -80 °C até se fazer o ensaio da concentração de fármaco. Analisou-se a concentração do fármaco FK506 no sangue por meio de um imuno-ensaio especifico de enzimas FK506 (IAE) conhecido da patente JP-A-1-92659. A descrição da patente é citada aqui e está englobada na descrição da presente memória descritiva.
Valor Médio Tempo (h) Formulação B Formulação D 1 Controlo 0 0,00 0,00 0,00 0,5 0,44 0,28 0, 91 1 2,59 1,03 3, 02 2 4,26 2,27 7,13 4 3,89 3, 14 3,27 6 3, 48 4,42 3, 85 8 3, 47 4,12 2, 63 10 3, 70 4,06 2,48 12 3, 73 4,10 2,51 14 3, 85 4,13 2,27 16 3, 60 4,75 2,20 18 2, 96 3, 95 1,76 24 2,21 2,57 1,32 A concentração máxima no sangue (Cmax) é definida como o valor máximo do fármaco no sangue completo. Tmax é o tempo necessário para atingir a concentração máxima no sangue. MTR define-se como a média de tempo de retenção. A área sob a curva de concentração de sangue - tempo (ASC) foi calculada pelo método do trapezóide. E como indicador da variação da capacidade de absorção oral, calculou-se CV (desvio padrão sobre a média em %). 52
Resultados do Ensaio
Amostras de Ensaio Formulação N°. Cmax (ng/mL) (C.V. (%)) Tmax (h) (C.V. (%)) MTR (h) (C.V. (%)) ASC0-72h (ng-h/mL) (C.V. (%)) B 5,51 + 1,02 8,2 + 2,9 21,1 + 0,5 126,3 + 22,2 (45,4) (87,8) (5,5) (43,1) D 5,48 + 0,94 10,0 + 2,7 22,6 +1,0 144,3 + 21,0 (41,8) (66,9) (11,2) (35,7) Controlo 8,41 + 1,46 3,3 + 0,8 17,6 + 0,9 91,1 + 20,4 (42,6) (62,2) (12,7) (54,9)
Exemplo 34
De acordo com um processo semelhante ao do exemplo 33, analisaram-se as capacidades de absorção oral das várias formulações da presente invenção.
Resultados
Amostras de Ensaio Formulação N°. Cmax (ng/mL) (C.V. (%)) Tmax (h) (C.V. (%)) MTR (h) (C.V. (%)) ASC0-72h (ng-h/mL) (C.V. (%)) 9,36 + 1,08 6,3 + 1,7 20, 0 + 0,4 186,6+18, 5 [28,4] [67,5] [5,1] [24,3] 6,16 + 0,57 4,3 + 1,1 19,3 + 0,5 135,5 +17,7 J_l [22,6] [61,4] [6,9] [31,9] 4,70 + 0,39 5,0 + 1,7 21,4 + 1,6 122,6 + 10,2 Q [20,2] [83,0] [7,0] [20,3] 5,72 + 0,92 8,0 + 1,2 20,9+1,2 133,2 + 16,1 Δ [39,3)] [35,4] [13,7] [29,6] 12,27 + 2,60 1,4 + 0,3 14,3 +1,0 80,8+15,1 Controlo [51,8] [46,5] [17,7] [45,8]
Os resultados anteriores mostram que as formulações adoptadas nas experiências anteriores, depois da administração oral, têm uma Cmax menor, um Tmax suficientemente prolongado e uma MTR como as da formulação de libertação rápida (controlo). E comparando com a formulação de libertação rápida, a ASC ilustrada pelas formulações anteriores, foi praticamente a mesma ou maior. Ou as 53 formulações de libertação sustentada anteriores têm pequenas variações individuais de Cmax e/ou ASC, comparadas com as formulações de libertação rápida.
De acordo com o pedido de patente da presente invenção, as pequenas variações da concentração máxima do sanque em individuos ou da área sob a curva de concentração no sangue em função do tempo do composto de macrólido após a dosagem oral, comparada com as suas formulações de libertação rápida, podem ser determinadas utilizando um indicador da variação da capacidade de absorção do sangue do composto de macrólido, nomeadamente, o desvio padrão sobre a média (CV em %) da concentração máxima no sangue ou da área sob a curva de concentração no sangue em função do tempo. A expressão "pequena variação", significa um pequeno valor de CV; mais especificamente, a expressão significa que o valor de CV é menor do que o de uma formulação de libertação rápida tal como se descreveu antes. A descrição das patentes, pedidos de patentes e referências aqui citadas no presente pedido de patente estão englobadas na descrição da memória descritiva.
Lisboa, 5 de Julho de 2010. 54

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de libertação sustentada de um composto de macrólido, caracterizada pelo facto de o tempo (T63,2 %) necessário para que 63,2 % da quantidade máxima do composto de macrólido seja dissolvida, ser de 0,7 a 15 horas, medido de acordo com a Farmacopeia Japonesa, 13a edição, ensaio de dissolução N°. 2 (processo de Puddle, 50 rpm) utilizando uma solução de ensaio, que é uma solução aquosa de celulose hidroxipropilica a 0,005 %, ajustada para pH 4,5, em que o composto de macrólido é um composto triciclico (I) representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
    10 (I) em que cada um dos pares adjacentes de R1 e R2, R3 e R4 e R5 e R6, independentemente (a) representam dois átomos de hidrogénio adjacentes, mas R2 pode também ser um grupo alquilo ou 1 (b) podem formar outra ligação formada entre os átomos de carbono aos quais estão ligados; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo de protecção de hidroxilo ou um grupo alcoxilo ou um grupo oxo em conjunto com R1; R8 e R9 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo; R10 representa um átomo de hidro génio, um grupo alquilo, um grupo alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, um grupo alcenilo, um grupo alceni-lo substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou um grupo alquilo substituído por um grupo oxo; X representa um grupo oxo (um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxilo), (um átomo de hidrogénio e um átomo de hidrogénio) ou um grupo representado pela fórmula -CH2O-; Y representa um grupo oxo (um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxilo), (um átomo de hidrogénio e um átomo de hidrogénio) ou um grupo representado pela fórmula N-NR11R12 ou N-OR13; R11 e R12 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um 2 grupo tosilo; R17, representam,
    n independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; representa um sistema de anel eventualmente substituído, que pode conter um ou mais hetero-átomos; representa um número inteiro de 1 ou 2; e para além das definições anteriores, Y, R10 e R23, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem representar um anel heterociclico, saturado ou insaturado, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo azoto, enxofre e/ou oxigénio, eventualmente substituído por um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em alquilo, hidroxilo, alcoxilo, benzilo, um grupo de fórmula -CH2Se (06¾) e um alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, que compreende uma composição em dispersão sólida em que o composto de macrólido (I) está presente num estado amorfo num polímero solúvel em água, que se selecciona no grupo que consiste em celulose hidroxipropilmetílica, celulose metílica, polivinilpirrolidona, celulose hidroxipro-pílica e polietileno-glicol, numa relação de quantidade, em peso, de 0,2 a 0,4 em relação ao composto de macrólido de fórmula (I) (1,0) e não está contido nenhum desintegrador.
  2. 2. Formulação de libertação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição da dispersão sólida é caracterizada por conter lactose ou fosfato de hidrogénio e cálcio como excipiente e/ou lubrificante. 3
  3. 3. Formulação de libertação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o polimero solúvel em água ser celulose hidroxipropilmetílica.
  4. 4. Formulação de libertação sustentada, de acordo com a reivindicação 3, em que a composição em dispersão sólida é caracterizada por (1) ter contida lactose como excipiente. (2) a dimensão de partícula da referida composição em dispersão sólida ser igual ou inferior a 250 ym.
  5. Formulação de libertação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os compostos (I) serem aqueles em que cada um dos pares adjacentes de R3 e R4 ou R5 e R6, independentemente uns dos outros, formarem outra ligação entre os átomos de 23 carbono aos quais estão ligados; cada um de R6 e R' representar, independentemente, um átomo de hidrogénio; R- R 10 X representar um grupo hidroxilo; representar um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo ou um grupo alilo; representar (um átomo de hidrogénio e um átomo de hidrogénio) ou um grupo oxo; Y representar um grupo oxo; cada um de R14, representar um grupo metilo; R15, R16, R17, R18, R19 e R22 R24 representar um grupo 3-R20- hexilo, ,21 4 em que R20 representa hidroxilo, um grupo alcoxilo, um grupo oxo ou um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, e R21 r26 R20 e R21 n representar hidroxilo, -OCN, um grupo alcoxilo, um heteroariloxilo que pode estar substituído por substituintes apropriados, um grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, um grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, iodo, amino-oxaliloxilo, um grupo azido, p-toliloxitiocarbonil-oxilo ou R25R26CHCOO-, em que R25 representa, eventualmente, hidroxilo protegido ou amino protegido, e representar hidrogénio ou metilo, ou em conjunto, formarem um átomo de oxigénio num anel de epóxido; e representar um número inteiro de 1 ou 2.
  6. 6. Formulação de libertação sustentada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de o composto (I) ser tacrolimus ou um seu hidrato.
  7. 7. Formulação de libertação sustentada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de estar sob a forma de um pó, um pó fino, grânulos, comprimidos ou cápsulas.
  8. 8. Formulação de libertação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o tempo (T63,2 %) ser de 1,0 a 12 horas. 5
  9. 9. Formulação de libertação sustentada, de acordo reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o (T63,2 %) ser de 1,3 a 8,2 horas.
  10. 10. Formulação de libertação sustentada, de acordo reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o (T63,2 %) estar no intervalo de 2 a 5 horas. Lisboa, 5 de Julho de 2010. com a tempo com a tempo 6
PT04002277T 1998-03-26 1999-03-25 Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus PT1421939E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1421939E true PT1421939E (pt) 2010-07-12

Family

ID=26420115

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99909332T PT1064942E (pt) 1998-03-26 1999-03-25 Preparacao de libertacao sustentada de um macrolido
PT04002277T PT1421939E (pt) 1998-03-26 1999-03-25 Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus
PT10152774T PT2198858E (pt) 1998-03-26 1999-03-25 Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99909332T PT1064942E (pt) 1998-03-26 1999-03-25 Preparacao de libertacao sustentada de um macrolido

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT10152774T PT2198858E (pt) 1998-03-26 1999-03-25 Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6440458B1 (pt)
EP (3) EP1064942B9 (pt)
JP (4) JP3714970B2 (pt)
KR (3) KR100505464B1 (pt)
CN (1) CN1229111C (pt)
AR (1) AR023299A1 (pt)
AT (3) ATE464900T1 (pt)
AU (1) AU749623B2 (pt)
BR (1) BRPI9909201B8 (pt)
CA (1) CA2322516C (pt)
CZ (1) CZ300548B6 (pt)
DE (2) DE69942286D1 (pt)
DK (3) DK2198858T3 (pt)
ES (3) ES2343248T3 (pt)
HK (1) HK1038185A1 (pt)
HR (1) HRP20000707B1 (pt)
HU (1) HU230889B1 (pt)
ID (1) ID27825A (pt)
IL (1) IL138466A (pt)
ME (2) ME00189B (pt)
NO (1) NO330578B1 (pt)
NZ (1) NZ507211A (pt)
PL (1) PL193244B1 (pt)
PT (3) PT1064942E (pt)
RS (1) RS50164B (pt)
RU (1) RU2214244C9 (pt)
SI (1) SI1064942T1 (pt)
SK (1) SK286887B6 (pt)
TR (1) TR200002771T2 (pt)
TW (2) TWI235068B (pt)
WO (1) WO1999049863A1 (pt)
ZA (1) ZA200004963B (pt)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
PT1064942E (pt) * 1998-03-26 2004-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacao de libertacao sustentada de um macrolido
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
ATE334659T1 (de) * 2000-03-08 2006-08-15 Awd Pharma Gmbh & Co Kg Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung
ATE378039T1 (de) 2000-06-27 2007-11-15 Vectura Ltd Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung
DK1296651T3 (da) * 2000-06-27 2008-02-11 Vectura Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af partikler til anvendelse i et farmaceutisk præparat
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
ES2728739T3 (es) 2001-02-19 2019-10-28 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1383516B1 (en) 2001-03-27 2011-11-09 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
US20030119797A1 (en) * 2001-05-09 2003-06-26 Salah-Dine Chibout Methods for selective immunomodulation
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1443910A1 (en) 2001-11-02 2004-08-11 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
PL375698A1 (en) * 2002-09-06 2005-12-12 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
WO2004080391A2 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US7476403B2 (en) * 2003-06-16 2009-01-13 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
BRPI0412329A (pt) * 2003-07-09 2006-09-05 Chong Kun Dang Pharm Corp dispersão sólida de tacrolimus e método de processar a mesma
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
ATE531368T1 (de) * 2003-08-29 2011-11-15 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
AU2004267910B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-06 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions comprising tacrolimus
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
WO2005032525A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Lifecycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
EP1699456A1 (en) * 2003-12-30 2006-09-13 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
AU2005292339A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
TWI315310B (en) * 2004-12-01 2009-10-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of preparing pimecrolimus
EP1833835A1 (en) * 2005-01-05 2007-09-19 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Müködö R Szv Nytarsa Amorphous tacrolimus and preparation thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
ATE446087T1 (de) * 2006-01-23 2009-11-15 Yissum Res Dev Co Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
JPWO2008041553A1 (ja) * 2006-09-26 2010-02-04 アステラス製薬株式会社 タクロリムス徐放性製剤
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
EP2068865A4 (en) * 2006-12-28 2011-08-10 Limerick Biopharma Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THERAPEUTIC TREATMENT
EP2119442A4 (en) * 2006-12-28 2010-12-15 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TACROLIMUS MAINTAINED RELEASE
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
US9044391B2 (en) 2007-01-10 2015-06-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
NZ579811A (en) * 2007-03-29 2012-02-24 Panacea Biotec Ltd Modified dosage forms of tacrolimus
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
ES2634153T3 (es) 2007-05-30 2017-09-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Forma de dosificación oral de una vez al día que comprende tacrolimus
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
EP2162120B1 (en) 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
BRPI0814876A2 (pt) * 2007-07-31 2014-09-30 Limerick Biopharma Inc Análogos de pirona fosforilados e métodos
SI2200588T1 (sl) 2007-09-25 2019-08-30 Solubest Ltd. Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
US9724362B2 (en) 2007-12-06 2017-08-08 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
EP2313419A1 (en) * 2008-06-17 2011-04-27 Biotica Technology Limited Novel compounds and methods for their production
EP2358379B1 (en) 2008-10-24 2015-12-16 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
RS55118B1 (sr) 2010-02-17 2016-12-30 Veloxis Pharmaceuticals As Stabilizovana takrolimus kompozicija
JPWO2011105070A1 (ja) 2010-02-25 2013-06-20 パナソニック株式会社 需給制御装置、需給制御方法、およびプログラム
US8697746B2 (en) 2010-07-14 2014-04-15 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion of alpha-ketoamide derivatives
MA34586B1 (fr) * 2010-08-25 2013-10-02 Medis Lab Particules cristallines de tacrolimus micronise a surface modifiee et compositions pharmaceutiques associees
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
CN103732216A (zh) * 2011-08-16 2014-04-16 默沙东公司 无机基质和有机聚合物组合用于制备稳定的无定形分散体的用途
PE20141649A1 (es) * 2011-10-06 2014-11-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden 40-o-(2-hidroxi)etil-rapamicina
RU2658050C2 (ru) 2012-03-27 2018-06-19 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
CN104428308B (zh) * 2012-07-06 2016-11-09 合同酒精株式会社 环状大环内酯类化合物的分离方法
CA2905975A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
US20170072058A1 (en) 2014-11-21 2017-03-16 Solipharma Llc Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
KR102606938B1 (ko) 2016-04-15 2023-11-29 바이오아트라, 인코퍼레이티드 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
US9956158B2 (en) * 2016-09-08 2018-05-01 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
MX2019006090A (es) 2016-11-23 2019-08-21 Novartis Ag Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos.
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
EP3897731A1 (en) * 2018-12-18 2021-10-27 DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. A sustained release composition comprising an ethylcellulose
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL32929A (en) 1968-09-03 1973-08-29 Banker G Controlled-release pharmaceutical compositions containing a polymer for chemisorbing the active drug
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
WO1989005304A1 (en) 1987-12-09 1989-06-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
IE66485B1 (en) * 1989-07-05 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DK0427680T3 (da) 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
JPH05505798A (ja) 1990-03-13 1993-08-26 フアイソンズ・ピーエルシー 免疫抑制マクロ環状化合物
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5601844A (en) * 1992-11-18 1997-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release medicinal preparation
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
MX9605419A (es) * 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
JPH11512096A (ja) * 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
PT1064942E (pt) * 1998-03-26 2004-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacao de libertacao sustentada de um macrolido

Also Published As

Publication number Publication date
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
CN1229111C (zh) 2005-11-30
TWI235068B (en) 2005-07-01
US6440458B1 (en) 2002-08-27
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
NO330578B1 (no) 2011-05-16
WO1999049863A1 (fr) 1999-10-07
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
IL138466A (en) 2005-11-20
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
US8551522B2 (en) 2013-10-08
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
NZ507211A (en) 2003-07-25
ZA200004963B (en) 2002-03-27
AU2856399A (en) 1999-10-18
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
TW570814B (en) 2004-01-11
PL343096A1 (en) 2001-07-30
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
TW200306867A (en) 2003-12-01
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
AU749623B2 (en) 2002-06-27
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
AR023299A1 (es) 2002-09-04
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
MEP30008A (en) 2010-10-10
BR9909201A (pt) 2000-11-14
ID27825A (id) 2001-04-26
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
NO20004773L (no) 2000-11-23
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
US6576259B2 (en) 2003-06-10
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
PT2198858E (pt) 2011-09-01
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
RS50164B (sr) 2009-05-06
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
CA2322516C (en) 2010-10-05
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
YU58000A (sh) 2003-08-29
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
ME00189B (me) 2011-02-10
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
IL138466A0 (en) 2001-10-31
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
US6884433B2 (en) 2005-04-26
CN1301157A (zh) 2001-06-27
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
PT1064942E (pt) 2004-10-29
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1421939E (pt) Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus
CA2274485C (en) Medicinal composition
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations