ES2634153T3 - Forma de dosificación oral de una vez al día que comprende tacrolimus - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende de 0,1 mg a 15 mg de tacrolimus en un vehículo hidrófilo o miscible en agua para un tratamiento inmunosupresor una vez al día de un paciente que lo necesite, cuya forma de dosificación libera la sustancia activa con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero durante un período prolongado de tiempo definido por la liberación del punto temporal de 2 horas al punto temporal de 10 horas cuando se somete a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolución 10 de la USP II (paleta) o la forma de ensayo de disolución de la USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotación de 50 rpm, definiéndose la liberación sustancialmente de orden cero como un perfil de liberación lineal, con una desviación de como máximo +/- el 15 %, en el que el vehículo hidrófilo o miscible en agua se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-épsilon caprolactona, glicéridos poliglicolizados, polivinilpirrolidonas, copolímeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA), alcohol polivinílico (PVA), polímeros polimetacrílicos, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos, gomas de xantano y mezclas de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Forma de dosificacion oral de una vez al dia que comprende tacrolimus
La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende como sustancia activa tacrolimus para su uso en un tratamiento inmunosupresor de una vez al dia de un paciente que lo necesite, forma de dosificacion que libera la sustancia activa durante un periodo de tiempo muy prolongado y que proporciona in vivo una alta biodisponibilidad y un perfil farmacocinetico mejorado en comparacion con formas de dosificacion convencionales.
El tacrolimus, tambien conocido como FK-506 o FR-900506, es el ingrediente activo de Prograf®, Protopic® y Advagraf®, aprobado por la Agencia Europea para la Evaluacion de Productos Medicinales (EMEA, por sus siglas en ingles) el 23 de abril de 2007. Durante el desarrollo de Advagraf® el producto fue conocido como MR4. Los detalles de Advagraf se describen en las EPAR (Informes de Evaluacion Publicos Europeos, del ingles European Public Assessment Reports) para productos medicinales autorizados para su uso humano incluyendo el articulo Scientific Discussion hecho publico por la EMEA tras la aprobacion y la Informacion del Producto (ficha tecnica, 25/01/2008 Advagraf-HC-7l2-T-03). El tacrolimus (Prograf®) fue aprobado por la FDA en abril de 1994 con el N.° NDA 050708 para la profilaxis del rechazo de organos en pacientes que reciben trasplantes de higado alogenos. Tambien esta aprobado en la Union Europea, Japon, Canada y Suiza y una diversidad de otros paises con la misma marca. Esta aprobado para la profilaxis del rechazo de organos en pacientes que reciben trasplantes alogenos de higado, rinon o corazon. Se ha estimado que el 72 % de todos los receptores de trasplante de rinon y el 89 % de todos los de higado estan recibiendo tacrolimus.
El tacrolimus, administrado como capsulas de Prograf, presenta una gran variabilidad inter e intraindividual de su absorcion y metabolismo. Debido a esta variabilidad, la dosificacion convencional no es un indicador preciso de la concentracion. En el uso clinico, con frecuencia se requieren ajustes de la dosis de tacrolimus basados en el control de las concentraciones minimas en sangre de tacrolimus. El tacrolimus aparece en forma de cristales de color blanco o polvo cristalino. Es practicamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo.
La preparacion de tacrolimus se describe en el documento EP-A-0 184 162 y se desvelan analogos de tacrolimus por ejemplo en el documento EP-A-0 444 659 y en el documento US 6.387.918.
El tacrolimus es un compuesto macrolido con actividad inmunosupresora util, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacologicas y es valioso para el tratamiento o la prevencion de reacciones de rechazo por trasplante de organos o tejidos, enfermedades de injerto contra huesped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas.
El tacrolimus inhibe la activacion de los linfocitos T, aunque se desconoce el mecanismo de accion exacto. Las pruebas experimentales indican que el tacrolimus se une a una proteina intracelular, FKBP-12. Despues, se forma un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina y se inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina. Este efecto puede evitar la desfosforilacion y la translocacion del factor nuclear de los linfocitos T activados, un componente nuclear que se piensa que inicia la transcripcion genica para la formacion de linfocinas. El resultado neto es la inhibicion de la activacion de linfocitos T, es decir, la inmunosupresion.
El tacrolimus se metaboliza exhaustivamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el higado. La isoenzima CYP3A4 esta presente o se expresa en todos los segmentos del tracto gastrointestinal incluyendo el colon. Se ha observado que la absorcion se ve influida negativamente por la ingestion simultanea de alimentos. Por tanto, la velocidad y extension de la absorcion del tacrolimus fueron mayores en condiciones de ayuno.
Se sabe que el tacrolimus induce efectos secundarios significativos, de origen nefro o neurotoxico, asi como efectos secundarios Gl y otros.
La absorcion del tacrolimus desde el tracto gastrointestinal despues de la administracion oral es rapida con un tiempo medio hasta la concentracion pico (tmax) de aproximadamente 1-2 horas despues de la administracion a sujetos sanos o pacientes con trasplante de rinon o de higado, pero incompleta y variable. La biodisponibilidad es generalmente tan baja como aproximadamente del 20 % como maximo despues de la administracion oral.
Los efectos secundarios observados frecuentemente son vomitos y nauseas, pero tambien se observaron efectos secundarios como temblor, dolor de cabeza, hipertension, disfuncion renal, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiperglucemia, insomnio, diarrea, estrenimiento, dolor abdominal, nefrotoxicidad y neurotoxicidad.
Para la administracion oral, el tacrolimus se formula y se comercializa originalmente como capsulas de gelatina blanda que comprenden el equivalente de 0,5, 1 o 5 mg de tacrolimus anhidro y se comercializa con el nombre comercial Prograf®. La dosis oral inicial recomendada es de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg/dia en los pacientes. La dosis apunta a un cierto nivel minimo en plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. El Prograf® esta indicado para la profilaxis del rechazo de organos en pacientes que reciben trasplantes alogenos de higado o rinon. Se describen detalles de farmacologia clinica, farmacocinetica y estudios clinicos en la ficha tecnica
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aprobada por la FDA el 27/04/2006 para Prograf, N.° de NDA 50708.
Sigue existiendo una necesidad de composiciones farmaceuticas novedosas y/o formas de dosificacion que comprendan tacrolimus que presenten una biodisponibilidad potenciada y propiedades farmacocineticas mejoradas. Una biodisponibilidad mejorada en combinacion con una formulacion de liberacion prolongada puede permitir una reduccion en las unidades de dosificacion tomadas por un paciente, por ejemplo, hasta una sola dosis diaria sin riesgo de falta de efecto clinico debido a dosis bajas en la ultima parte del intervalo de dosificacion. Ademas, pueden reducirse de manera significativa las fluctuaciones en el perfil de concentracion en plasma frente al tiempo. Ademas, una biodisponibilidad potenciada tambien puede dar como resultado un perfil de liberacion mas reproducible (es decir, menos variable comparada con la del Prograf®).
Se describen formulaciones de tacrolimus de liberacion sostenida en el documento WO99/49863 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) entre otros concedidos como las patentes de los EE.UU. N.° US 6.440.458, US 6.576.259 y US 6.884.433 relativas a una formulacion donde el tiempo para la disolucion del 63,2 % (valor T63,2 %) del tacrolimus es de entre 0,7 y 15 horas. Sin embargo, una formulacion en la que el 63,2 % se libera en 42 minutos parece ser solo ligeramente diferente de la formulacion de liberacion inmediata convencional de tacrolimus que tiene el 68,4 % liberado en 30 minutos. Se indica claramente que cuando la formulacion tiene un valor T63,6 de mas de 15 horas, la liberacion del ingrediente activo sera tan retardado que el ingrediente activo se eliminara del cuerpo antes de alcanzar la concentracion en sangre eficaz. La realizacion mas preferida es una formulacion de liberacion sostenida con un valor T63,6 de 2-5 horas. Las formulaciones preparadas de acuerdo con los ejemplos de la solicitud tienen todas un valor T63,6 % de desde 1,9, la formulacion con la liberacion mas rapida, a 8,2 horas para la formulacion con la liberacion mas lenta. Se indica adicionalmente que el tacrolimus se absorbe de forma excelente y la variacion de su capacidad de absorcion se suprime con las formulaciones de liberacion sostenida. A partir de los ejemplos en los mismos se obtiene una biodisponibilidad mejorada con todas las formulaciones sometidas a ensayo. Los valores T63,6 % desvelados para estas formulaciones son 3,0, 3,3, 2,0 y 2,5, respectivamente.
Los inventores de la presente solicitud sometieron a ensayo en la solicitud de patente WO 2005/020993 diferentes formulaciones de tacrolimus en perros Beagle y cerdos enanos, demostrando sin embargo que tanto una comprimido de liberacion rapida (Ejemplo 18) como un comprimido de liberacion lenta (Ejemplo 19) pueden dar como resultado una biodisponibilidad mejorada en comparacion con Prograf®. Esto indica que una biodisponibilidad mejorada podria estar vinculada a tener el tacrolimus en un estado disuelto en la forma de dosificacion que tambien aparece en el documento WO 2005/020994 de los mismos inventores relacionado con dispersiones solidas que comprenden tacrolimus. El producto convencional de liberacion rapida Prograf® comprende tacrolimus en una mezcla fisica de HPMC, lactosa, croscarmelosa de sodio como se describe en el Ejemplo 31 en el documento WO99/49863 mencionado anteriormente y propiedad de Fujisawa Pharmaceutical Co (ahora Astellas) y el creador de Prograf®.
Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende tacrolimus para la administracion una vez al dia (Advagraf (R)) se desvela en M. Roy First y col., Yonsei Medical Journal, vol. 45, n.° 6, paginas 1127-1131.
Un problema importante con las formas de dosificacion de liberacion modificada o prolongada se basa en la dificultad de obtener una absorcion suficiente en la parte inferior del tracto gastrointestinal ya que las formas de dosificacion orales que entran en el colon pueden excretarse facilmente antes de haya tenido lugar una liberacion sustancial. La liberacion generalmente disminuye debido a la falta de liquidos y a la interaccion fisica de las formas de dosificacion con el contenido cada vez mas solido del colon. Ademas, la superficie de absorcion es varias veces menor que la superficie de absorcion del intestino delgado y este factor aumenta el tiempo en el que la sustancia activa liberada se somete a la posible degradacion y atrapamiento en los solidos presentes en el colon.
En general se acepta que extender demasiado la liberacion puede afectar seriamente a la biodisponibilidad incluso con sustancias que se espera que tengan una buena permeacion en el colon. Para sustancias que son sustratos para CYP3A4, puede esperarse una ventaja de la menor concentracion de las enzimas metabolizadoras en el tracto Gl inferior desde el punto de vista de la biodisponibilidad. Por otro lado, la mayor concentracion relativa del sistema transportador, P-glicoproteina, en el tracto Gl inferior que incluye el colon normalmente contrarresta el efecto de la baja concentracion de las enzimas CYP3A4 porque las moleculas que han entrado en el enterocito se transportan de nuevo al lumen intestinal por el transportador. El tacrolimus es un sustrato conocido para estos mecanismos, tanto el metabolismo por CYP3A4 como el sistema transportador de la P-glicoproteina. En consecuencia, una biodisponibilidad aumentada no puede correlacionarse con una extension de una liberacion de una manera lineal simple. La liberacion puede ajustarse cuidadosamente para nivelar varios factores que se contrarrestan. Estos factores incluyen, en el colon, un area inferior para la absorcion, un menor contenido de fluidos, un mayor contenido de solidos, la degradacion bacteriana, un mayor impacto del sistema transportador de la glicoproteina P, una menor motilidad, diferencias en la barrera mucosa y/o la composicion mucosa y diferencias en el pH a lo largo del colon en comparacion con el intestino delgado. En consecuencia, el control y la sincronizacion de la liberacion in vivo de la forma de dosificacion de liberacion prolongada con el fin de obtener una liberacion predecible en las diferentes condiciones fisicas presentes a lo largo del tracto GI es un reto, especialmente teniendo en cuenta que el tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplantes requiere concentraciones en sangre dentro de limites muy estrechos para equilibrar eficacia (falta de rechazo) y los efectos secundarios (infecciones, nefrotoxicidad, enfermedades metabolicas y cardiovasculares, etc). Proporcionar una formulacion mejorada para un tratamiento de
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una vez al dia, en el que la liberacion se prolongue al nivel exacto en el que los parametros farmacocineticos resultantes esten completamente optimizados sin comprometer la seguridad, es decir, si la varianza intra e interpaciente es alta sobre los parametros farmacocineticos importantes, si la correlacion entre la concentracion minima y la biodisponibilidad no esta presente, un factor crucial en el tratamiento con un farmaco de indice terapeutico estrecho tal como el tacrolimus en el que el fracaso del tratamiento esta estrechamente relacionado con el rechazo de organos y el ajustes de dosis debe tener lugar sobre una base segura. Otros factores que disminuyen el riesgo de exito clinico con una formulacion de una vez al dia en trasplantes de organos incluyen la alta prevalencia de complicaciones gastrointestinales que tienen impacto en los parametros gastrointestinales incluyendo los tiempos de transito, el pH, la composicion bacteriana y otras funciones del sistema Gl. Estas complicaciones incluyen nauseas, vomitos y, muy frecuentemente, diarrea. La presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende de 0,1 mg a 15 mg de tacrolimus en un vehiculo hidrofilo o miscible en agua para un tratamiento inmunosupresor una vez al dia de un paciente que lo necesite, forma de dosificacion que libera la sustancia activa con un perfil de liberacion sustancialmente de orden cero durante un periodo de tiempo prolongado definido por la liberacion del punto temporal de 2 horas al punto temporal de 10 horas, cuando se someten a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion 10 de la USP II (paleta) o la forma de ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm, definiendose la liberacion sustancial de orden cero como un perfil de liberacion lineal, con una desviacion de como maximo +/- el 15 %, en la que el vehiculo hidrofilo o miscible en agua se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicoles, oxidos de polioxietileno, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli- epsilon caprolactona, gliceridos poliglicolizados, polivinilpirrolidonas, copolimeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA), alcohol polivinilico (PVA), polimeros polimetacrilicos, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos , gomas de xantano y mezclas de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende de 0,1 mg a 15 mg de tacrolimus en un vehiculo hidrofilo o miscible en agua para un tratamiento inmunosupresor una vez al dia de un paciente que lo necesite, forma de dosificacion que libera la sustancia activa con un perfil de liberacion sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado de tiempo definido por la liberacion del punto temporal de 8 horas al punto temporal de 15 horas cuando se somete a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o la de ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm, definiendose la liberacion sustancial de orden cero como un perfil de liberacion lineal, con una desviacion de como maximo +/- el 15 %, en la que el vehiculo hidrofilo o miscible en agua se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicoles, oxidos de polioxietileno, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon caprolactona, gliceridos poliglicolizados, polivinilpirrolidonas, copolimeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA), alcohol polivinilico (PVA), polimeros polimetacrilicos, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos , gomas de xantano y mezclas de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion de liberacion prolongada de la invencion para su uso en el tratamiento inmunosupresor de un paciente que lo necesite en un regimen de una vez al dia.
Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.
En consecuencia, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que una forma de dosificacion que libera tacrolimus durante un periodo de tiempo muy prolongado y controlado es capaz de entregar tacrolimus in vivo de manera que el tacrolimus al mismo tiempo se absorba suficientemente, entendiendose en la manera en la que el tacrolimus no se pierda en el tracto gastrointestinal inferior, la liberacion sea lo suficientemente lenta para permitir una tasa de absorcion muy baja por lo que la concentracion maxima se controla a un valor mas bajo y la concentracion minima aumente asegurando la eficacia del tratamiento para el intervalo de dosificacion completo de 24 horas. De forma muy importante, la concentracion minima obtenida 24 horas despues de la administracion con una formulacion de liberacion prolongada de la presente invencion es muy predecible y por tanto puede usarse como un marcador para la biodisponibilidad global porque se consigue una alta correlacion entre la concentracion minima y la biodisponibilidad real observada en las 24 horas anteriores antes de la medicion de la concentracion minima. Por tanto, la concentracion minima puede usarse con seguridad como una herramienta para la dosificacion y los ajustes durante el tratamiento.
Se cree que los procedimientos de disolucion in vitro convencionales se correlacionan con o al menos reflejan el perfil de liberacion modificada in vivo real en el hombre. En consecuencia, se espera que una diferencia en vitro en la velocidad de liberacion entre dos formulaciones sometidas a ensayo en las mismas condiciones refleje una diferencia en la velocidad de liberacion in vivo. Sin embargo, pueden aplicarse excepciones si por ejemplo una formulacion tiene una liberacion dependiente del pH y la otro no, y los valores de pH reales para los ensayos no se eligen para detectar dicha diferencia. Un claro ejemplo es cuando se somete a ensayo una formulacion con revestimiento enterico a pH alto, proporciona una liberacion inmediata in vitro y una liberacion retardada in vivo. Adicionalmente, cuando se comparan dos formulaciones prolongadas con diferentes mecanismos de liberacion, por ejemplo, un mecanismo de liberacion osmotica en comparacion con un mecanismo de liberacion dependiente erosionable, los mismos perfiles de liberacion in vitro para los dos productos pueden en teoria dar como resultado diferentes perfiles in vitro, sin embargo disminuir o aumentar la velocidad de disolucion se reflejara in vivo para cada
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producto. En consecuencia, a menos que se evidencie lo contrario, y a condicion de que los procedimientos se realicen de acuerdo con las prescripciones de las farmacopeas, los procedimientos de disolucion convencionales son herramientas utiles para diferenciar entre formulaciones y las correspondientes propiedades in vivo. De acuerdo con esto, la presente invencion proporciona, en su primer aspecto, una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende como sustancia activa tacrolimus para un tratamiento inmunosupresor una vez al dia de un paciente que lo necesite, forma de dosificacion que libera la sustancia activa durante un periodo de tiempo muy prolongado. En un aspecto adicional, la liberacion se caracteriza por una liberacion sustancial de orden cero para la mayor parte de la liberacion.
Los procedimientos convencionales de disolucion in vitro incluyen los procedimientos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en ingles) la autoridad oficial publica de establecimiento de normas para todos los medicamentos con receta y de venta libre en los EE.UU. y farmacopeas similares para Europa y Japon. Los procedimientos preferidos incluyen el procedimiento de disolucion I (cesta) y el procedimiento II (paletas) de la USP a 50 rpm, el uso de HPC para evitar la adherencia del farmaco al equipo y un pH de 4,5 por razones de estabilidad. Como el tacrolimus no se protona, pH no afecta a la solubilidad del farmaco, sin embargo, una modificacion del pH puede ser relevante en caso que se usen excipientes inactivos sensibles al pH en la formulacion ya que un pH de 4,5 no es un pH generalmente presente en el tracto Gl. En consecuencia, puede ser relevante describir el grado de prolongacion de la liberacion con procedimientos de disolucion alternativos. Ademas, la formulacion prolongada en consecuencia puede caracterizarse adicionalmente mediante procedimientos adicionales de disolucion, procedimientos, entre otros, con diferentes velocidades de rotacion, diferentes valores de pH, el uso de medios de disolucion que simulan condiciones GI (por ejemplo de simulacion del estado en ayunas y alimentado, medios FaSSIP y FeSSIP), el uso de aditivos en el medio de disolucion, tales como SLS para aumentar la humectabilidad o la solubilidad del tacrolimus con lo que el tiempo de disolucion total medido disminuye (aumentando la velocidad de disolucion).
Los inventores han descubierto que la biodisponibilidad del tacrolimus aumenta significativamente y los parametros farmacocineticos mejoran sustancialmente cuando el tacrolimus se administra a un mamifero en una composicion de liberacion prolongada en la que la liberacion y una sincronizacion de liberacion del ingrediente activo, es decir, un perfil de liberacion in vitro e in vivo, se prolonga por mas de 15 horas medidas por procedimientos de disolucion convencionales utilizados para las formas de dosificacion de tacrolimus y medidas in vivo a traves de parametros farmacocineticos de relevancia clinica y relevantes para probar la prolongacion de la liberacion in vivo. Estos parametros farmacocineticos incluyen: tiempo prolongado sustancial para alcanzar la concentracion maxima; concentraciones maximas bajas; concentraciones minimas altas, tiempos de residencia media prolongados y al mismo tiempo asegurar una biodisponibilidad sorprendentemente alta y una excelente correlacion entre las concentraciones minimas y la biodisponibilidad.
La presente memoria descriptiva tambien describe el uso de la composicion de liberacion prolongada para un tratamiento inmunosupresor mas seguro debido al perfil farmacocinetico mejorado obtenido en sujetos y pacientes sanos, y demostrado por varios ensayos farmacocineticos de dosis unica y en estado estacionario en comparacion con formas de dosificacion convencionales disponibles en el mercado. El tratamiento inmunosupresor seguro tambien se refiere a un regimen de dosificacion especifico para la conversion de un tratamiento de un Prograf® dos veces al dia, en el que la conversion se va a realizar con una dosificacion en una relacion de 1:0,66-0,80 (de acuerdo con la resistencia del comprimido mas cercana disponible). Dicho regimen de dosificacion da como resultado concentraciones en sangre promedio comparables durante el intervalo de dosificacion medidas antes y despues de la conversion asi como una exposicion bioequivalente a Prograf® similar con otros parametros tales como el ABC y la concentracion minima.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, la expresion "ingrediente activo" o "ingrediente farmaceutico activo" significa cualquier componente que tiene por objeto proporcionar actividad farmacologica u otro efecto directo en el diagnostico, cura, mitigacion, tratamiento o prevencion de la enfermedad, o afectar a la estructura o cualquier funcion del cuerpo del hombre u otros animales. La expresion incluye los componentes que pueden sufrir modificaciones quimicas en la fabricacion del producto farmaceutico y estan presentes en el producto farmaceutico en una forma modificada que tiene por objeto proporcionar la actividad o efecto especificado.
En el presente contexto, el termino "hidrofilo" describe que algo a lo que 'le gusta el agua', es decir, una molecula o una porcion de una molecula hidrofila es una que normalmente esta polarizada electricamente y es capaz de formar enlaces de hidrogeno con moleculas de agua, permitiendo que se disuelva mas facilmente en el agua que en aceite u otros disolventes "no polares".
En el presente contexto, el termino "anfifilo" describe una molecula (como un tensioactivo) que tiene un grupo polar hidrosoluble unido a una cadena hidrocarbonada insoluble en agua. Por tanto, un extremo de la molecula es hidrofilo (polar) y el otro es hidrofobo (no polar).
En el presente contexto, el termino "hidrofobo" indica un compuesto que tiende a ser electricamente neutro y no polar y que prefiere por tanto otros disolventes o entornos moleculares neutros y no polares.
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Como se usa en el presente documento, el termino "vehiculo" significa cualquier disolvente o fluido de vehiculo en un producto farmaceutico que no tiene ningun papel farmacologico. Por ejemplo, el agua es el vehiculo para la xilocaina y el propilenglicol es el vehiculo para muchos antibioticos.
En el presente contexto, el termino "dispersion solida" denota un farmaco o ingrediente activo o sustancia dispersa en un nivel de particulas en un vehiculo inerte, excipiente, diluyente o matriz en el estado solido, es decir, por lo general una dispersion de particulas finas.
En el presente contexto, la expresion "solucion solida" denota un farmaco o ingrediente activo o sustancia disuelta en un nivel molecular en un vehiculo inerte, excipiente, diluyente o matriz en el estado solido.
El termino "farmaco" significa un compuesto que tiene por objeto ser utilizado en el diagnostico, cura, mitigacion, tratamiento o prevencion de la enfermedad en el hombre u otros animales.
En este contexto, la expresion "forma de dosificacion" significa la forma en la que el farmaco se entrega al paciente. Esta podria ser parenteral, topica, comprimido, oral (liquida o en polvo disuelto), supositorio, inhalacion, transdermica, etc.
Como se usa en el presente documento, el termino "biodisponibilidad" denota el grado al que un farmaco u otra sustancia se vuelven disponibles para el tejido diana despues de la administracion. Como se usa en el presente documento, el termino "bioequivalencia" denota una base cientifica sobre la que se comparan los farmacos genericos y de marca entre si. Por ejemplo, los farmacos son bioequivalentes si entran en la circulacion a la misma velocidad cuando se administran en dosis similares en condiciones similares. Son parametros utilizados con frecuencia en estudios de bioequivalencia tmax, cmax, ABC0-infinito, ABC0-t. Otros parametros relevantes pueden ser W50, W75 y/o TMR. En consecuencia, al menos uno de estos parametros puede aplicarse cuando se determina si la bioequivalencia esta presente. Ademas, en el presente contexto, dos composiciones se consideran como bioequivalentes si el valor del parametro utilizado esta dentro del 80-125 % del de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus disponible en el mercado similar al utilizado en el ensayo.
En el presente contexto, "tmax" denota el tiempo para alcanzar la concentracion en plasma maxima (Cmax) despues de a administracion; ABC0-infinito denota el area bajo la curva de la concentracion en plasma frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; ABC0-t denota el area bajo la curva de la concentracion en plasma frente al tiempo desde el tiempo 0 al tiempo t; W50 denota el tiempo en el que la concentracion en plasma es del 50 % o mas de la Cmax; W75 denota el tiempo en el que la concentracion en plasma es del 75 % o mas de la Cmax; y TMR representa el tiempo de residencia medio del tacrolimus. La oscilacion denota (Cmax-Cmm)/Cmm y la fluctuacion (Cmax-Cmm)/Cpromedio. La fluctuacion es adecuada para la comparacion de formas de dosificacion que proporcionan diferente biodisponibilidad.
En el presente contexto, el termino "medicamento" significa un compuesto utilizado para tratar enfermedades, lesiones o el dolor. El medicamento se separa justamente en "profilactico", es decir, el arte de conservar la salud y "terapeutico", es decir, el arte del restablecimiento de la salud.
En el presente contexto, las expresiones "liberacion controlada" y "liberacion modificada" pretenden ser terminos equivalentes que incluyen cualquier tipo de liberacion de tacrolimus de una composicion de la invencion que es apropiada para obtener una respuesta terapeutica o profilactica especifica despues de la administracion a un sujeto. Un experto en la materia sabe como la liberacion controlada/liberacion modificada se diferencia de la liberacion de los comprimidos o las capsulas normales. Las expresiones "liberacion de una manera controlada" o "liberacion de una manera modificada" tienen el mismo significado que se ha indicado anteriormente. Las expresiones incluyen la liberacion lenta (que da como resultado una menor Cmax y un tmax mas tardio, pero t1/2 permanece sin cambios), de liberacion prolongada (que da como resultado una menor Cmax, un tmax mas tardio, pero el t/ aparente es mas largo); liberacion retardada (que da como resultado una Cmax sin cambios, pero un tiempo de retardo y, en consecuencia, un tmax retardado y el t/ permanece sin cambios), asi como la liberacion pulsatil, la liberacion en estallido, la liberacion sostenida, la liberacion prolongada, la liberacion crono-optimizada, la liberacion rapida (para obtener un comienzo de accion mejorado), etc. En los terminos tambien se incluye por ejemplo la utilizacion de condiciones especificas dentro del cuerpo, por ejemplo, diferentes enzimas o cambios de pH con el fin de controlar la liberacion de la sustancia farmacologica. La expresion liberacion prolongada se elige ya que se cree que este termino incluye mas correctamente la liberacion in vivo del producto.
En el presente contexto, el termino "erosion" o "erosion" significa una ruptura gradual de la superficie de un material o estructura, por ejemplo de un comprimido o del revestimiento de un comprimido. El termino como se usa en el presente documento generalmente denota la disolucion de un polimero responsable de prolongar la liberacion siendo esta mas rapida que la disolucion de la sustancia activa con lo que el polimero se erosiona mas rapido de lo que se disuelve la sustancia activa. En otras palabras, la liberacion se controla principalmente por la erosion y no por la disolucion de la sustancia activa en el sistema matricial del polimero.
La presente memoria descriptiva desvela productos farmaceuticos para el tratamiento mejorado de afecciones que responden al tratamiento con tacrolimus, especialmente los tratamientos en los que se desea un efecto inmunosupresor.
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Dentro del ambito de la presente invencion el tacrolimus esta en cualquier forma fisica (cristales, polvo amorfo, cualquier polimorfo posible, cualquier solvato posible incluyendo el hidrato, anhidrato, complejos de los mismos, etc.). Se incluyen tambien sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Sin embargo, se contempla que un tamano de particula mas pequena en escala micro y nano y, preferentemente, una solucion molecular, contribuiran a una liberacion in vivo de tacrolimus predecible y constante.
En general se acepta que el aparato de disolucion de cesta puede ser mas adecuado para las capsulas y el aparato de disolucion de paletas es mas adecuado para comprimidos de disgregacion. Sin embargo, el aparato de disolucion mas adecuado puede reconocerse facilmente a traves del ensayo de si se obtiene una mayor conformidad mediante un aparato o el otro.
En una realizacion preferida la liberacion in vitro se realiza a una tasa constante por la que puede obtenerse un perfil de liberacion sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado de tiempo. Como se requiere una liberacion suficiente en un momento en el que la forma de dosificacion puede haber alcanzado el colon dicho periodo correspondiente en el que se desea la liberacion de orden cero puede definirse por la liberacion de 8 horas a 15 horas cuando se somete a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o el ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm. Como una forma de dosificacion solida puede salir del estomago poco despues de la ingestion o puede quedar retenida alli durante varias horas antes de alcanzar el tracto Gl, tambien se desea que la liberacion mas inicial este bien controlada como se mide mediante una liberacion in vitro que es un perfil de liberacion sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado de tiempo definido por la liberacion de 2 horas a 10 horas cuando se somete a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o el ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
En otra realizacion de la invencion, la adicion de un tensioactivo al medio de liberacion proporciona una velocidad de liberacion de la sustancia por la que la liberacion de como maximo el 80 % de las sustancias activas se prolonga durante un periodo de al menos 7 horas, tal como al menos 8 horas, tal como al menos 9 horas, tal como al menos 10 horas, tal como al menos 11 horas, tal como al menos 12 horas, tal como al menos 13 horas cuando se someten a ensayo in vitro de acuerdo con el ensayo de disolucion USP II (paletas) o el ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y que comprende adicionalmente lauril sulfato de sodio al 0,5 % (SLS) y una rotacion de 50 rpm
Como se ha mencionado anteriormente, si la liberacion se prolonga demasiado la forma de dosificacion puede excretarse antes de que haya liberado completamente o la liberacion tiene lugar demasiado distalmente para una distribucion suficiente. En consecuencia, el contenido de la forma de dosificacion debe liberarse con las tasas indicadas en el presente documento, sin embargo, que no se prolongue mas alla de un periodo de como maximo 24 horas, tal como como maximo 23 horas, tal como como maximo 22 horas, tal como como maximo 21 horas, tal como como maximo 21 horas, tal como como maximo 21 horas, tal como como maximo 18 horas, tal como como maximo
17 horas, tal como como maximo 16 horas calculadas para el 80 % del contenido y con la adicion de lauril sulfato de sodio al 0,5 % (SLS) al medio de disolucion.
Como alternativa o adicionalmente, la forma de dosificacion cumple la siguiente condicion en la que el 63,5 % de la liberacion de la sustancia activa se prolonga durante un periodo de como maximo 20 horas, tal como como maximo
18 horas. Tambien pueden preferirse periodos de disolucion mas cortos como limite superior, tal como como maximo 16 horas, tal como como maximo 15,5 horas tambien cuando se someten a ensayo in vitro de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o el ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada en la que la liberacion comienza a los 120 min tal como a los 90 minutos, tal como a los 60 minutos despues de la deposicion de la forma de dosificacion en el aparato de disolucion cuando se somete a ensayo in vitro de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o ensayo de disolucion USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm es indicativo de una composicion que proporcionara un perfil de liberacion predecible a condicion de que la liberacion en el periodo inicial, tal como en las 2 primeras horas no sea tan rapida. Si no se produce ninguna liberacion poco despues de la administracion, el paciente esta en riesgo de bajas concentraciones. El paciente generalmente se titula de acuerdo con las concentraciones en sangre observadas inmediatamente antes de ingerir una dosis diaria siendo la concentracion minima observada durante el dia. Un retraso en la liberacion proporcionara una concentracion minima desconocido posterior.
Las siguientes caracteristicas de liberacion se consideran dentro del ambito de la invencion:
a) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que libera como maximo aproximadamente el 20 % p/p de la sustancia activa en cuestion en 1 hora o a las 2 horas o a las 3 horas o a las 4 horas o a las 5 horas, cuando se somete a ensayo in vitro de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o USP I ensayo de disolucion (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
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b) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que libera el 40 % p/p de la sustancia activa a las 10 a 14 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente a las 11 a 13 horas, cuando se somete a ensayo in vitro de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o USP I ensayo de disolucion (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
c) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que libera el 20 % p/p de la cantidad total de la sustancia activa liberada a las 6 a 10 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente a las 7 a 9 horas, cuando se somete a ensayo in vitro de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o USP I ensayo de disolucion (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
d) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que libera el 50 % p/p de la sustancia activa a las 13 a 17 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente a las 14 a 16 horas, cuando se somete a ensayo in vitro de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion USP II (paletas) o USP I ensayo de disolucion (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
e) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada en la que el perfil de liberacion es sustancialmente lineal en el periodo de 4 a 8 horas definido como un gradiente o pendiente que esta dentro del 25 % del gradiente o pendiente medido a las 6 horas, tal como dentro del 15 %, preferentemente dentro del 10 %.
f) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada en la que el perfil de liberacion es sustancialmente lineal en el periodo de 6 a 10 horas definido como un gradiente o pendiente que esta dentro del 25 % del gradiente o pendiente medido a las 8 horas, tal como dentro del 15 %, preferentemente dentro del 10 %.
g) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada en la que el perfil de liberacion es sustancialmente lineal en el periodo de 8 a 12 horas definido como un gradiente o pendiente que esta dentro del 25 % del gradiente o pendiente medido a las 10 horas, tal como dentro del 15 %, preferentemente dentro del 10 %.
h) Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada en la que el perfil de liberacion es sustancialmente lineal en el periodo de liberacion del punto temporal donde se libera el 20 % al punto temporal donde se libera el 50 % definido como un gradiente o pendiente en el punto temporal del 80 % que esta dentro del 25 % del gradiente o pendiente medido en el punto temporal del 20 %.
i) Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el mecanismo de prolongacion de la liberacion no es mediante un revestimiento de control de la permeacion.
Se cree que las caracteristicas del perfil de liberacion definidos anteriormente potencian significativamente la biodisponibilidad del tacrolimus en mamiferos, ya que la totalidad o una parte importante del ingrediente activo de hecho se libera en el tracto gastrointestinal de manera que el metabolismo por CYP3A4 se evita sustancialmente o al menos se reduce significativamente. Adicionalmente, se considera que este efecto se correlaciona o al menos refleja en el perfil de disolucion in vitro de las formas de dosificacion de la invencion, perfil que se descubre facilmente cuando la forma de dosificacion se somete a un procedimiento de disolucion in vitro convencional especificado.
El perfil de liberacion deseado de la forma de dosificacion puede proporcionarse mediante la combinacion de una o mas de las siguientes posibilidades.
i) revestir la composicion con un revestimiento enterico; y/o
ii) usar una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida o una solucion solida de ingrediente activo, es decir, tacrolimus, en un vehiculo hidrofilo o miscible en agua y uno o mas agentes modificadores de la liberacion.
Sin embargo, una formulacion con revestimiento enterico puede tener la desventaja de retrasar la liberacion sin prolongar la liberacion y, por tanto, debe utilizarse en combinacion con una tecnologia de prolongacion.
En otra realizacion mas de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que contiene tacrolimus de liberacion prolongada que tiene el ingrediente activo disuelto o dispersado en un vehiculo hidrofilo o miscible en agua como se describe en el presente documento, preferentemente un vehiculo seleccionado entre polietilenglicoles, oxidos de polioxietileno, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon caprolactona, gliceridos poliglicolizados tales como Gelucire® y mezclas de los mismos, mas preferentemente polietilenglicol opcionalmente en mezcla con un poloxamero. Un ejemplo especifico de una mezcla util es una mezcla del 70 p/p % de polietilenglicol 6000 (PEG6000) y el 30 % p/p de poloxamero 188.
La presente memoria descriptiva tambien desvela una composicion farmaceutica en forma de particulas que comprende tacrolimus junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que la composicion tras la administracion oral a un mamifero que lo necesite presenta un valor de ABC/ABCPrograf® de al menos aproximadamente 1,3, los valores de ABC se determinan en condiciones similares.
Como se desprende de los ejemplos del presente documento, la biodisponibilidad obtenida despues de la administracion de una composicion como se desvela en el presente documento mejora notablemente. Por tanto, en realizaciones especificas, el valor de ABC/ABCPrograf® es de al menos aproximadamente 1,25, tal como de aproximadamente 1,5 o mas, aproximadamente 1,8 o mas, aproximadamente 1,9 o mas, aproximadamente 2,0 o mas, los valores de ABC se determinan en condiciones similares.
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Despues de la administracion oral de una composicion farmaceutica como se desvela en el presente documento se contempla que el perfil de concentracion en plasma frente al tiempo muestre un perfodo prolongado de tiempo en el que se mantiene la concentracion en plasma dentro de la ventana terapeutica (es decir, la concentracion en plasma conduce a un efecto terapeutico) sin conducir a efectos secundarios no deseados graves. Por tanto, tambien se observa una reduccion en la concentracion pico. En consecuencia, la presente memoria descriptiva desvela una composicion farmaceutica en forma de partfculas que comprende tacrolimus junto con uno o mas excipientes farmaceuticos aceptables, en la que la composicion tras la administracion oral a un mamffero que la necesite libera tacrolimus en una manera controlada y presenta una Cmax que es por como maximo aproximadamente el 80 % de la Cmax para los comprimidos Prograf® tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 75 %, como maximo aproximadamente el 70 %, como maximo aproximadamente el 65 %, como maximo aproximadamente el 60 %, como maximo aproximadamente el 55 %, como maximo aproximadamente el 50 %, como maximo aproximadamente el 45 % o como maximo aproximadamente el 40 %.
En el presente contexto las expresiones liberacion controlada y liberacion prolongada tienen por objeto ser terminos equivalentes que incluyen cualquier tipo de liberacion del tacrolimus de una composicion de la invencion que sea apropiado para obtener una respuesta terapeutica o profilactica especffica despues de la administracion a un sujeto. Un experto en la materia sabe como la liberacion controlada/liberacion prolongada difiere de la liberacion de los comprimidos o capsulas normales. Las expresiones "liberacion de una manera controlada" o "liberacion de una manera prolongada" tienen el mismo significado que se ha indicado anteriormente.
Las expresiones liberacion controlada/liberacion prolongada incluyen la liberacion lenta (que da como resultado una menor Cmax y un tmax mas tardfo, pero t1/2 permanece sin cambios), de liberacion prolongada (que da como resultado una menor Cmax, un tmax mas tardfo, pero el t/ aparente es mas largo); liberacion retardada (que da como resultado una Cmax sin cambios, pero un tiempo de retardo y, en consecuencia, un tmax retardado y el t/ permanece sin cambios), asf como la liberacion pulsatil, la liberacion en estallido, la liberacion sostenida, la liberacion prolongada, la liberacion crono-optimizada, la liberacion rapida (para obtener un comienzo de accion mejorado), etc. En los terminos tambien se incluye por ejemplo la utilizacion de condiciones especfficas dentro del cuerpo, por ejemplo, diferentes enzimas o cambios de pH con el fin de controlar la liberacion de la sustancia farmacologica.
Para ser mas especffico, despues de la administracion oral a un mamffero, incluyendo un ser humano, de una composicion farmaceutica que contiene una dosis de 5 mg de tacrolimus, el tacrolimus se libera de una manera controlada y presentara una Cmax que es como maximo de aproximadamente 30 ng/ml tal como, por ejemplo, como maximo de aproximadamente 25 ng/ml o como maximo de aproximadamente 20 ng/ml.
Sin embargo, una reduccion de la concentracion pico no puede conducir a una disminucion del efecto terapeutico, a condicion de que la concentracion en plasma del tacrolimus se mantenga dentro de la ventana terapeutica. En consecuencia, la presente invencion tambien desvela una composicion farmaceutica, en la que W50 es de al menos aproximadamente 2 horas, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, a menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas o mas, aproximadamente 11 horas o mas, aproximadamente 12 horas o mas, aproximadamente 13 horas o aproximadamente 14 horas o mas.
Ademas o por otra parte, una composicion de acuerdo con la invencion tiene una Cdif = [Cmax-Ct (t = 12 horas)] que es menor que la de Prograf® en las mismas condiciones. Si la Cdif para Prograf® se establece en 100, entonces la Cdif de una composicion de acuerdo con la invencion es normalmente 90 o menos, tal como, por ejemplo, aproximadamente 85 o menos, aproximadamente 80 o menos, aproximadamente 75 o menos, aproximadamente 70 o menos, aproximadamente 65 o menos, aproximadamente 60 o menos, aproximadamente 55 o menos, aproximadamente 50 o menos, aproximadamente 45 o menos o aproximadamente 40 o menos.
Mas especfficamente, despues de la administracion oral a un mamffero, incluyendo un ser humano, de una composicion farmaceutica de la invencion que contiene 5 mg de tacrolimus, el tacrolimus se libera de una manera controlada y presenta una Cdif de aproximadamente 20 ng/ml o menos, tal como, por ejemplo, aproximadamente 15 ng/ml o menos, aproximadamente 13 ng/ml o menos o aproximadamente 10 ng/ml o menos.
Una composicion farmaceutica como se desvela en el presente documento libera tacrolimus de una manera controlada con el fin de prolongar la accion terapeutica del tacrolimus. En un aspecto, la liberacion puede ser dependiente del pH, es decir, la liberacion tiene lugar predominantemente despues del paso por el estomago. Dicha liberacion dependiente del pH se proporciona principalmente por medio del material de revestimiento enterico como se describe en el presente documento. La liberacion tambien puede ser independiente del pH, por ejemplo, proporcionando la composicion con un revestimiento de liberacion controlada tal como, por ejemplo, un revestimiento a base de celulosa como, por ejemplo, etilcelulosa, o proporcionando la composicion en forma de una composicion matricial tal como, por ejemplo, de tipo matriz de polfmero de celulosa hidrofila, por ejemplo, a base de HPMC. Tambien puede emplearse una combinacion, por supuesto.
En general, el cambio en la biodisponibilidad y/o los cambios en otros parametros relacionados con la biodisponibilidad se determinan normalmente mediante estudios in vivo en un modelo animal adecuado sometiendo
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a ensayo las composiciones en cuestion, junto con, por ejemplo Prograf® o un producto similar que contenga tacrolimus disponible en el mercado. El uso de un modelo en perro para el establecimiento de las pruebas de la biodisponibilidad de ciertas formulaciones es una practica general en la industria farmaceutica.
Los estudios relevantes para el tacrolimus son estudios cruzados, no aleatorizados, en los que cada perro es su propio control. Se registran cuatro perros y cuatro tratamientos normalmente. Como no se administran inyecciones IV, las biodisponibilidades obtenidas son relativas.
Ademas se ha descubierto sorprendentemente que la necesidad de ingesta de comida simultanea con el fin de asegurar una captacion suficiente de tacrolimus se reduce significativamente o incluso se suprime completamente.
Por tanto, las composiciones farmaceuticas como se desvelan en el presente documento proporcionan una mayor biodisponibilidad del tacrolimus significativa, lo que puede reducir el numero de unidades de dosificacion administradas diariamente y reducir o suprimir la necesidad de la administracion junto con la ingesta de alimentos, proporcionando un mayor grado de libertad para el receptor de las composiciones farmaceuticas y, en consecuencia, la aceptacion y/o cumplimiento del paciente pueden mejorar significativamente. Ademas, las composiciones proporcionan una reduccion significativa de los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios relacionados con una alta concentracion pico (tal como, por ejemplo, nefro y neurotoxicidad, diarrea, estrenimiento, dolor abdominal, nauseas, etc.) y proporcionan una liberacion prolongada del tacrolimus que conduce a una mejor terapia.
Una ventaja adicional de una invencion de una forma de dosificacion de liberacion prolongada es la posibilidad de obtener una respuesta terapeutica eficaz con una dosis disminuida en comparacion con el tratamiento oral tradicional. Una biodisponibilidad similar y un perfil mejorado despues de la administracion en una dosis que es como maximo de aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo de aproximadamente el 80 % p/p, como maximo de aproximadamente el 75 %, como maximo de aproximadamente el 70 % p/p, como maximo de aproximadamente el 65 % p/p, como maximo de aproximadamente el 60 % p/p, como maximo de aproximadamente el 55 % p/p o como maximo de aproximadamente el 50 % p/p de la dosis del tacrolimus administrado en forma de Prograf® o un producto similar que contenga tacrolimus disponible en el mercado o en forma de un producto de liberacion prolongada disponible en el mercado incluyendo Advagraf®.
Los parametros utilizados con frecuencia en estudios de bioequivalencia son tmax, cmax, ABC0-infinito, ABCcm. Otros parametros relevantes pueden ser W50, W75 y/o TMR. En consecuencia, al menos uno de estos parametros puede aplicarse cuando se determina si la bioequivalencia esta presente. Ademas, en el presente contexto, dos composiciones se consideran como bioequivalentes si el valor del parametro que se usa esta dentro del 80-125 % de el de Prograf® o un producto similar que contenga tacrolimus disponible en el mercado utilizado en el ensayo.
En el presente contexto "tmax" denota el tiempo para alcanzar la concentracion en plasma maxima (Cmax) despues de la administracion; ABC0-infinito denota el area bajo la curva de la concentracion en plasma frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; ABC0-t denota el area bajo la curva de la concentracion en plasma frente al tiempo desde el tiempo 0 al tiempo t; W50 denota el tiempo en el que la concentracion en plasma es del 50 % o mas de la Cmax; W75 denota el tiempo en el que la concentracion en plasma es del 75 % o mas de la Cmax; y TMR representa el tiempo de residencia medio del tacrolimus.
Otras dos desventajas importantes asociadas al tratamiento o la profilaxis con tacrolimus son la alta incidencia relativa de efectos secundarios y una variacion interindividual relativamente alta. Se preve que una composicion de acuerdo con la invencion conducira a una reduccion de los efectos secundarios. La reduccion puede ser en terminos de reduccion de la frecuencia o en terminos de gravedad. Los efectos secundarios en cuestion incluyen por ejemplo nefro y neurotoxicidad, diarrea, estrenimiento, dolor abdominal, nauseas, etc. La presente memoria descriptiva tambien desvela una composicion farmaceutica en forma de particulas que comprende tacrolimus junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que la composicion tras la administracion oral a un mamifero que lo necesite libera tacrolimus de una manera controlada y reduce los efectos secundarios en comparacion con los del Prograf® administrado en las mismas condiciones y en una dosis que proporcione un efecto terapeutico equivalente.
El aumento de la biodisponibilidad, el area bajo la curva (ABC), normalmente reducira la variabilidad intra e interindividual relacionadas con la absorcion de una sustancia farmacologica. Esto es particularmente cierto; a condicion de que la biodisponibilidad baja y alterada sea una consecuencia de la mala solubilidad en agua. Se considera que las composiciones de acuerdo con la invencion proporcionaran un CV (coeficiente de variacion) de los datos del Area bajo la curva que es significativamente mas pequeno que con el Prograf® y productos similares.
Como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, una de las caracteristicas basicas de la presente invencion es que es posible obtener una mejora en la biodisponibilidad mediante la administracion oral de una forma de dosificacion de liberacion prolongada de la invencion. Normalmente, una baja biodisponibilidad de una sustancia farmacologica despues de la administracion oral es una barrera para el diseno de una composicion de liberacion controlada o prolongada de la sustancia farmacologica debido al hecho de que es casi imposible obtener niveles de farmaco eficaces durante un periodo prolongado de tiempo. Sin embargo, con la tecnologia actual, es posible
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obtener una biodisponibilidad significativamente mejorada y de este modo es posible disenar composiciones de liberacion controlada, prolongada o retardada.
El tacrolimus se metaboliza exhaustivamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el higado. En consecuencia, una composicion de liberacion controlada adecuada puede ser una composicion que este disenada para liberar tacrolimus de forma retardada con el fin de evitar o reducir el metabolismo por CYP3A4 en el tracto gastrointestinal.
La liberacion retardada se produce principalmente mediante algun tipo de revestimiento enterico. Mientras que un revestimiento semipermeable mostrara algun tipo de liberacion retardada, no es precisamente una liberacion suficientemente "retarda". Adicionalmente se requiere una cierta cantidad de tiempo para liberar el contenido. El revestimiento buscado para la presente invencion, es un revestimiento dependiente del pH. Este tipo de revestimiento es muy resistente a la liberacion del farmaco hasta que se alcance un cierto pH. Dentro de una escasa 1 /10s de pH, la pelicula altera sus propiedades y se convierte en permeable. Los ejemplos de polimeros sensibles al pH, que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estomago, pero que son mas solubles y permeables al pH del intestino delgado y el colon incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como los ftalatos acidos de hidratos de carbono, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de ester de celulosa, ftalatos de eter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidrogeno acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa de sodio, ftalato acido de almidon, copolimero de dibutil ftalato de acido estireno-maleico, copolimero de ftalato de polivinilacetato de acido estireno-maleico, copolimeros de estireno y acido maleico, derivados del acido poliacrilico tales como acido acrilico y copolimeros de ester acrilico, acido polimetacrilico y esteres del mismo, copolimeros poliacrilicos de acido metacrilico, goma laca y acetato de vinilo y copolimeros de acido crotonico.
Los polimeros sensibles al pH de interes especifico incluyen goma laca; derivados de ftalato, en particular ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados del acido poliacrilico, en particular metacrilato de polimetilo mezclado con acido acrilico y copolimeros de ester acrilico; y acetato de vinilo y copolimeros de acido crotonico.
La liberacion de la sustancia activa de una composicion que tiene un revestimiento de liberacion retardada tambien podria ser una reaccion enzimatica, si por ejemplo se emplea zeina o mezclas de mono/diglicerido como material de revestimiento.
Tras la administracion oral a un mamifero, incluyendo un ser humano, que lo necesite, una composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la presente invencion libera tacrolimus de manera que se obtiene una concentracion en plasma de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 7,5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 horas. En un aspecto especifico de la invencion, la diferencia entre la concentracion en plasma pico y la concentracion en plasma medida 24 horas despues de la administracion es como maximo de aproximadamente 20 ng/ml tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 10 ng/ml, como maximo aproximadamente 7,5 ng/ml o como maximo aproximadamente 5 ng/ml.
En un aspecto especifico, la invencion proporciona una forma de dosificacion solida que libera tacrolimus relativamente rapido con el fin de permitir un inicio relativamente rapido del efecto terapeutico. En un aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica en forma de particulas que comprende tacrolimus junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que la composicion tras la administracion oral a un mamifero que lo necesite de una manera controlada libera al menos aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del tacrolimus aproximadamente a las 24 horas, tal como, por ejemplo, aproximadamente a las 22 horas, aproximadamente a las 20 horas, aproximadamente a las 18 horas, aproximadamente a las 15 horas o aproximadamente a las 12 horas.
Ademas o como alternativa, se libera al menos aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del tacrolimus aproximadamente a las 24 horas, aproximadamente a las 22 horas, aproximadamente a las 20 horas, aproximadamente a las 18 horas, a las 15 horas, aproximadamente a las 12 horas, cuando se somete a ensayo en un ensayo de disolucion in vitro y se emplea un medio de disolucion que comprende un tampon que tiene un pH 7,5. Se describe una directriz para un ensayo de disolucion adecuado en los Ejemplos del presente documento, pero las variaciones con respecto al procedimiento especifico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de disolucion etc. estan dentro del ambito de la presente invencion. Un experto en la materia sabra como realizar un ensayo de disolucion adecuado, por ejemplo con la directriz de la USP, la Farmacopea Europea y similares. Las condiciones adecuadas para el ensayo de disolucion in vitro son el empleo del ensayo de disolucion USP (procedimiento de paletas) y un tampon de pH 7,5 que contiene SDS al 2,5 % y pancreatina 1 g/ml como medio de disolucion.
En otras realizaciones, se cumplen las siguientes condiciones con respecto al ensayo de disolucion in vitro:
En otras realizaciones, se cumplen las siguientes condiciones con respecto al ensayo de disolucion in vitro
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realizado en condiciones acidas:
i) como maximo aproximadamente el 30 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 25 % p/p, como maximo aproximadamente el 20 % p/p, como maximo aproximadamente el 15 % p/p o como maximo aproximadamente el 10 % p/p del tacrolimus se libera a las 2 horas en un ensayo de disolucion in vitro empleando un medio de disolucion que tiene un pH de como maximo aproximadamente 5 tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 4,5, como maximo aproximadamente 4, como maximo aproximadamente 3,5, como maximo aproximadamente 3, como maximo aproximadamente 2 o como maximo aproximadamente 1,5;
ii) como maximo aproximadamente el 10 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 7,5 % p/p, como maximo aproximadamente el 5 % p/p o como maximo aproximadamente el 2,5 % p/p del tacrolimus se libera a las 2 horas en un ensayo de disolucion in vitro empleando un medio de disolucion que tiene un pH de como maximo aproximadamente 5 tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 4,5, como maximo aproximadamente 4, como maximo aproximadamente 3,5, como maximo aproximadamente 3, como maximo aproximadamente 2 o como maximo aproximadamente 1,5;
iii) como maximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 50 % p/p, como maximo aproximadamente el 40 % p/p o como maximo aproximadamente el 30 % p/p del tacrolimus se libera a las 15 horas tal como, por ejemplo, aproximadamente a las 12 horas, cuando se somete a ensayo en un ensayo de disolucion in vitro empleando un medio de disolucion que tiene un pH de como maximo aproximadamente 4,5 tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 4,0, como maximo aproximadamente 3,5, como maximo aproximadamente 3, como maximo aproximadamente 2 o como maximo aproximadamente 1,5;
iv) como maximo aproximadamente el 40 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 30 % p/p, como maximo aproximadamente el 25 % p/p o como maximo aproximadamente el 20 % p/p del tacrolimus se libera a las 6 horas cuando se somete a ensayo en un ensayo de disolucion in vitro empleando un medio de disolucion que tiene un pH de como maximo aproximadamente 4,5 tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 4,0, como maximo aproximadamente 3,5, como maximo aproximadamente 3, como maximo aproximadamente 2 o como maximo aproximadamente 1,5, y/o
v) como maximo aproximadamente el 30 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 25 % p/p, como maximo aproximadamente el 20 % p/p o en como maximo aproximadamente el 15 % p/p del tacrolimus se libera a las 4 horas cuando se somete a ensayo en un ensayo de disolucion in vitro empleando un medio de disolucion que tiene un pH de como maximo aproximadamente 4,5 tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 4,0, como maximo aproximadamente 3,5, como maximo aproximadamente 3, como maximo aproximadamente 2 o como maximo aproximadamente 1,5.
Aparte del tacrolimus, una composicion como se desvela en el presente documento tambien puede comprender una sustancia terapeuticamente, profilacticamente y/o diagnosticamente activa adicional. En particular, son de interes combinaciones de tacrolimus con al menos una de las siguientes sustancias activas: Sustancias que se indican para su uso relacionado con el trasplante de organos tales como, por ejemplo, esteroides, inhibidores de la calcineurina y/o agentes antiproliferativos. Los ejemplos especificos incluyen prednisona, prednisolona, metilprednisona, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, azatioprina, sirolimus, everolimus, micofenolato de sodio y FTY720 (Novartis).
Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conveniente tal como, por ejemplo, granulacion, mezcla, secado por pulverizacion, etc. Un procedimiento particularmente util es el procedimiento descrito en el documento WO 03/004001. En el presente documento se describe un procedimiento para la preparacion de material en forma de particulas mediante un procedimiento de aglomeracion controlado, es decir, un procedimiento, que permite un crecimiento controlado del tamano de las particulas. El procedimiento implica la pulverizacion de una primera composicion que comprende, por ejemplo, tacrolimus y un vehiculo, que se ha fundido, sobre un segundo medio de vehiculo solido. Normalmente, el vehiculo fundible tiene un punto de fusion de al menos 5 °C pero inferior al punto de fusion del tacrolimus. El punto de fusion del vehiculo puede estar en el intervalo de 10 °C a 150 °C, tal como, por ejemplo, en el intervalo de 30 °C a 100 °C o en el intervalo de 40 °C a 50 °C que es el mas preferido.
Esta dentro de las habilidades del facultativo promedio seleccionar un vehiculo adecuado que sea farmaceuticamente aceptable, capaz de disolver o disolver al menos parcialmente el tacrolimus y que tenga un punto de fusion en el intervalo deseado usando el conocimiento general y la experimentacion habitual. Se describen candidatos adecuados para vehiculos en el documento WO 03/004001.
En el presente contexto, son vehiculos adecuados, por ejemplo los mencionados como un aceite o un material similar al aceite (como se analiza mas adelante en el presente documento), asi como los desvelados en el documento WO 03/004001.
Una ventaja de usar el procedimiento de aglomeracion controlada descrita en el documento WO 03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de una masa fundida a un material en forma de particulas sin tener un crecimiento indeseable del tamano de particula. En consecuencia, en una realizacion de la invencion, el material en forma de particulas de una composicion farmaceutica tiene un diametro medio del peso geometrico dpg de > 10 pm, tal como, por ejemplo, > 20 pm, de aproximadamente 20 a aproximadamente 2000, de
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aproximadamente 30 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 60 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 75 a aproximadamente 2000, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 pm, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 pm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 pm o como maximo aproximadamente 400 pm o como maximo 300 pm, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 pm, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 350 pm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 pm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 pm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 pm.
El material en particulas obtenido por el procedimiento anteriormente mencionado tiene propiedades adecuadas con respecto a la capacidad de flujo y/o la compresibilidad y por tanto es adecuado para procesamiento adicional en formas de dosificacion farmaceuticas.
Dispersion solida y/o solucion solida de tacrolimus
La concentracion del ingrediente activo en el vehiculo hidrofilo o miscible en agua es como maximo del 15 % p/p, preferentemente como maximo del 10 % p/p, preferentemente como maximo del 8 % p/p, mas preferentemente como maximo del 6 % p/p, incluso mas preferentemente como maximo del 5 % p/p, como maximo del 4 % p/p, especialmente como maximo del 3 % p/p, en particular como maximo del 2 % p/p; y/o es al menos aproximadamente del 0,05 % p/p, preferentemente al menos aproximadamente del 0,1 % p/p, mas preferentemente al menos aproximadamente del 0,5 % p/p, especialmente al menos aproximadamente del 0,7 % p/p, en particular al menos aproximadamente del 1 % p/p.
Fisicamente, la combinacion del ingrediente activo y el vehiculo o bien puede formar una dispersion solida, es decir, el ingrediente activo se dispersa en el vehiculo en forma de particulas, o bien puede formar una solucion solida, es decir, el ingrediente activo se disuelve en el vehiculo a un nivel molecular. El ingrediente activo y el vehiculo tambien pueden formar una dispersion solida que tiene en su interior una parte del ingrediente activo disuelto en un nivel molecular. El estado fisico de la dispersion y/o solucion puede determinarse mediante el uso de diversas tecnicas, tales como Microscopia de Etapa Caliente (MEC), calorimetria diferencial de barrido (CDB), Microscopia Electronica de Barrido (MEB) opcionalmente en combinacion con Rayos X de Dispersion de Energia (XDE) y difraccion de rayos X de polvo. En una realizacion preferida, el ingrediente activo esta completamente disuelto en el vehiculo para formar una solucion solida a temperatura ambiente.
La dispersion solida de la invencion presenta una liberacion inmediata muy rapida del tacrolimus, cuando una composicion que comprende la dispersion o solucion se somete a ensayo en un ensayo de disolucion de acuerdo con la USP usando un medio de disolucion acuosa y al menos un 50 % p/p del ingrediente farmaceutico activo, se libera aproximadamente a los 30 minutos, preferentemente a los 20 minutos, mas preferentemente a los 15 minutos; tal como al menos el 75 % p/p del ingrediente farmaceutico activo se libera aproximadamente a los 40 minutos o incluso mejor al menos el 90 % p/p del ingrediente farmaceutico activo se libera aproximadamente a los 60 minutos, preferentemente a los 45 minutos.
Los ejemplos de vehiculos hidrofilos o miscibles en agua utiles para utilizarse de acuerdo con la presente invencion se seleccionan entre el grupo que consiste en polietilenglicoles, oxidos de polioxietileno, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon caprolactona, gliceridos poliglicolizados tales como Gelucire® y mezclas de los mismos.
En una realizacion preferida de la invencion, el vehiculo es un polietilenglicol (PEG), en particular un PEG que tiene un peso molecular promedio de al menos 1500, preferentemente al menos 3000, mas preferentemente al menos 4000, especialmente al menos 6000. El polietilenglicol puede mezclarse ventajosamente con uno o mas vehiculos hidrofilos o miscibles en agua, por ejemplo un poloxamero, preferentemente en una relacion (en peso/peso) de entre 1:3 y 10:1, preferentemente entre 1:1 y 5:1, mas preferentemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3. Un ejemplo especifico de una mezcla util es una mezcla de PEG6000 y poloxamero 188 en la relacion 7:3.
Para polietilenglicoles (PEG), el punto de fusion (punto de congelacion o punto de fluidez) aumenta a medida que aumenta el peso molecular promedio. Por ejemplo, PEG 400 esta en el intervalo de 4-8 °C, PEG 600 esta en el intervalo de 20-25 °C, PEG1500 esta en el intervalo de 44-48 °C, PEG2000 es de aproximadamente 52 °C, PEG 4000 es de aproximadamente 59 °C, PEG 6000 es de aproximadamente 65 °C y PEG 8000 es de aproximadamente 61 2C.
Son poloxameros utiles (tambien denominados copolimeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno), por ejemplo poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 o poloxamero 407 u otros copolimeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno tales como la serie Tetronic® y/o Pluronic®. Los copolimeros de bloque adecuados de la serie Pluronic® incluyen los polimeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3.000 o mas, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 4.000 a aproximadamente 20.000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 200 a aproximadamente 4.000 cps, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 3.000 cps. Los ejemplos adecuados incluyen Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 etc. Los copolimeros de bloque adecuados de la serie Tetronic® incluyen polimeros que tienen un peso molecular de aproximadamente
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En una realizacion preferida de la presente invencion, el poloxamero es poloxamero 188, que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8400 y un punto de fusion de aproximadamente 50-54 °C.
Otros vehiculos hidrofilos o miscibles en agua utiles pueden ser polivinilpirrolidonas, copolimeros de polivinilo- acetato de polivinilo (PVP-PVA), alcohol polivinilico (PVA), polimeros polimetacrilicos (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos, gomas de xantano y mezclas de los mismos.
"Gliceridos poliglicolizados" denota una mezcla de mono-, di- y trigliceridos y mono- y diesteres de polietilenglicol (PEG), preferentemente de peso molecular entre 200 y 600, cuando sea apropiado de glicerol libre y PEG libre, cuyo valor de HLB se ajusta por la longitud de la cadena del PEG y cuyo punto de fusion se ajusta por la longitud de las cadenas de los acidos grasos, del PEG y por el grado de saturacion de las cadenas grasas y, por tanto, del aceite de partida; son ejemplos de dichas mezclas de Gelucire®. Las composiciones de Gelucire® son materiales cerosos semisolidos inertes que son de caracter anfifilico y estan disponibles con diferentes caracteristicas fisicas. Son tensioactivos en la naturaleza y se dispersan o solubilizan en medios acuosos formando micelas, globulos microscopicos o vesiculas. Se identifican por su punto de fusion/valor de HLB. El punto de fusion se expresa en grados Celsius y el HLB (balance hidrofilia-lipofilia) es una escala numerica que se prolonga de 0 a aproximadamente 20. Los valores de HLB mas bajos denotan sustancias mas lipofilas e hidrofobas y los valores mas altos denotan sustancias mas hidrofilas y lipofobas. La afinidad de un compuesto por el agua o por sustancias oleosas se determina y su valor HLB se le asigna experimentalmente. Puede elegirse uno o una mezcla de diferentes grados del excipiente Gelucire® para conseguir las caracteristicas deseadas de punto de fusion y/o valor de HLB. Son mezclas de monoesteres, diesteres y/o triesteres de gliceridos de acidos grasos de cadena larga (C12 a C18) y (mono- y/o di) esteres de PEG de acidos grasos de cadena larga (C12 a C18) y puede incluir PEG libre. Las composiciones de Gelucire® se describen generalmente como esteres de acidos grasos de glicerol y esteres de PEG o como gliceridos poliglicolizados. Las composiciones de Gelucire® se caracterizan por un amplio intervalo de puntos de fusion de aproximadamente 33 °C a aproximadamente 64 °C y mas habitualmente de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 55 °C y por una diversidad de valores de HLB de aproximadamente 1 a aproximadamente 14, mas habitualmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 14. Por ejemplo, Gelucire® 50/13 designa un punto de fusion de aproximadamente 50 °C y un valor de HLB de aproximadamente 13 a este grado de Gelucire®.
Excipientes farmaceuticamente aceptables
Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en una composicion o forma de dosificacion solida de acuerdo con la presente invencion incluyen cargas, diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes y similares y mezclas de los mismos. Como la composicion o forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion pueden usarse para diferentes fines, la eleccion de los excipientes se hace normalmente tomando en consideracion dichos usos diferentes. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables para el uso adecuado son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes, antioxidantes, agentes tampon, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes complejantes, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, aromas y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes y similares.
Los ejemplos de cargas, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverizacion, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4.000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4.000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4.000, 15.000 y
100.000 cps de Methocel K y los grados de 4.000, 15.000, 39.000 y 100.000de Metolose 90 SH), polimeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidon de patata, almidon de maiz y almidon de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio basico, hidrogeno fosfato de calcio, hidrato fosfato dicalcico), sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colageno, etc.
Son ejemplos especificos de diluyentes, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolin, lactosa, manitol, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, sacarosa, azucar etc.
Son ejemplos especificos de disgregantes por ejemplo, acido alginico o alginatos, celulosa microcristalina,
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hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidon de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, carboximetilalmidon (por ejemplo Primogel® y Explotab®) etc.
Son ejemplos especificos de aglomerantes por ejemplo, goma arabiga, acido alginico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa liquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidon pregelatinizado etc.
Tambien pueden incluirse sustancias de deslizamiento y lubricantes en la composicion. Los ejemplos incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metalico, talco, ceras y gliceridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, silice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidon de maiz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio etc.
Otros excipientes que pueden incluirse en una forma de dosificacion solida de la invencion son, por ejemplo agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes de ajuste del pH, agentes tampon, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes de ajuste de la humedad, agentes tensioactivos, agentes de suspension, agentes potenciadores de la absorcion, agentes para liberacion prolongada etc.
Otros aditivos en una forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion pueden ser antioxidantes como, por ejemplo, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, sulfoxilato de formaldehido de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dioxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. La composicion de vehiculo tambien puede contener, por ejemplo, agentes estabilizantes. La concentracion de un antioxidante y/o un agente estabilizante en la composicion de vehiculo es normalmente de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p.
Una forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion tambien puede incluir uno o mas tensioactivos o sustancias que tienen propiedades tensioactivas. Se contempla que dichas sustancias esten implicadas en la humectacion de la sustancia activa poco soluble y, por tanto, contribuye a las caracteristicas de solubilidad mejorada de la sustancia activa.
Son excipientes adecuados para su uso en una forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion tensioactivos tales como, por ejemplo, tensioactivos anfifilicos como los desvelados en el documento WO 00/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Son ejemplos de tensioactivos adecuados
i) acidos grasos polietoxilados tales como, por ejemplo, mono- o diesteres de acidos grasos de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo, mono- o diesteres de polietilenglicol con acido laurico, acido oleico, acido estearico, acido miristico, acido ricinoleico y el polietilenglicol puede seleccionarse entre PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10.000, PEG 15.000, PEG 20.000, PEG 35.000,
ii) esteres de acidos grasos de glicerol de polietilenglicol, es decir, esteres como los anteriormente mencionados pero en forma de esteres de glicerilo de los acidos grasos individuales;
iii) glicerol, propilenglicol, etilenglicol, esteres de PEG o sorbitol con aceites, por ejemplo, aceites vegetales como, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de nuez de palma, aceite de ricino, aceite de nuez de albaricoque, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de nuez de palma hidrogenado y similares,
iv) acidos grasos poliglicerizados como, por ejemplo, estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol,
v) esteres de acidos grasos de propilenglicol tales como, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y similares,
vi) mono- y digliceridos como, por ejemplo, monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo etc.;
vii) esterol y derivados de esterol;
viii) esteres de acidos grasos de sorbitano de polietilenglicol (esteres de acidos grasos de PEG-sorbitano) tales como esteres de PEG con los diversos pesos moleculares indicados anteriormente y las diversas series de Tween®;
ix) eteres de alquilo de polietilenglicol tales como, por ejemplo, oleil eter de PEG y lauril eter de PEG;
x) esteres de azucares como, por ejemplo, monopalmitato de sacarosa y monolaurato de sacarosa;
xi) alquil fenoles de polietilenglicol, como, por ejemplo, la serie Triton® X o N;
xii) copolimeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno tales como, por ejemplo, la serie Pluronic®, la serie Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic® etc. El termino generico para estos polimeros es "poloxameros" y son ejemplos relevantes en el presente contexto Poloxamero 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231,234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331,333, 334, 335, 338, 401,402, 403 y 407;
xiii) esteres de acidos grasos de sorbitano como la serie Span® o la serie Ariacel® tal como, por ejemplo
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monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, etc.;
xiv) esteres de acidos grasos de alcoholes inferiores como, por ejemplo, oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, etc.;
xv) tensioactivos ionicos incluyendo tensioactivos cationicos, anionicos y zwitterionicos tales como, por ejemplo, sales de acidos grasos, sales biliares, fosfolipidos, esteres del acido fosforico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos, etc.
Cuando un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos esta presente en una forma de dosificacion solida de la invencion, la concentracion del tensioactivo o tensioactivos esta normalmente en un intervalo de aproximadamente el 0,1-80 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20 % p/p, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 15 % p/p, de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 10 % p/p o, como alternativa, de aproximadamente el 0,10 a aproximadamente el 80 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 70 % p/p, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60 % p/p o de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50 % p/p.
En un aspecto especifico de la invencion, el al menos uno de los uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables se selecciona entre el grupo que consiste en acido de silice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dioxido de silicio y polimeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolin, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita.
Dichos materiales son especialmente utiles como un material de sorcion para aceites o materiales similares al aceite en productos farmaceuticos, cosmeticos y/o productos alimenticios. En una realizacion especifica, el material se usa como un material de sorcion para aceites o materiales similares al aceite en productos farmaceuticos. El material que tiene la capacidad de funcionar como un material de sorcion para aceites o materiales similares al aceite tambien se denota "material de sorcion de aceite". Ademas, en el presente contexto, el termino "sorcion" se usa para denotar "absorcion" asi como "adsorcion". Se ha de entender que cada vez que se usa uno de los terminos pretende incluir el fenomeno de absorcion, asi como el de adsorcion.
En particular, el excipiente farmaceuticamente aceptable puede comprender un acido de silice o un derivado o sal del mismo tal como, por ejemplo, dioxido de silicio o un polimero del mismo como un excipiente farmaceuticamente aceptable. Dependiendo de la calidad empleada un dioxido de silicio puede ser un lubricante o puede ser un material de sorcion de aceite. Las cualidades que cumplen esta ultima funcion parecen ser mas importantes.
En una realizacion especifica, una composicion o forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable que es un producto de dioxido de silicio que tiene propiedades correspondientes a Aeroperl® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania).
Como se desprende de los ejemplos del presente documento, un material muy adecuado es Aeroperl® 300 (incluyendo materiales con propiedades similares o correspondientes a las de Aeroperl® 300).
El uso de un material de sorcion de aceite en las composiciones o formas de dosificacion de acuerdo con la invencion es muy ventajoso para la preparacion de composiciones farmaceuticas, cosmeticas, nutricionales y/o alimenticias, en las que la composicion comprende aceite o un material similar al aceite. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de aceite y material similar al aceite y aun asi tener un material que sea solido. De este modo, es posible preparar composiciones solidas con una carga relativamente alta de aceite o materiales similares al aceite mediante el uso de un material de sorcion de aceite de acuerdo con la invencion. Dentro del campo farmaceutico es una ventaja ser capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material similar al aceite en una composicion solida especialmente en las situaciones en las que la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, escasa solubilidad en agua), la estabilidad en medio acuoso (es decir, se produce degradacion en medio acuoso), la biodisponibilidad oral (por ejemplo, baja biodisponibilidad), etc. o en las situaciones en las que se desea modificar la liberacion de una sustancia activa de una composicion con el fin de obtener una entrega controlada, retardada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. Por tanto, en una realizacion especifica este se usa en la preparacion de composiciones farmaceuticas.
En una realizacion importante de la invencion, al menos una parte del tacrolimus esta presente en la composicion en forma de una solucion solida que incluye una dispersion molecular y una dispersion solida. Normalmente, el 10 % o mas tal como, por ejemplo, el 20 % o mas, el 30 % o mas, el 40 % o mas, el 50 % o mas, el 60 % o mas, el 70 % o mas, el 80 % o mas, el 90 % o mas, tal como, por ejemplo, el 95 % o mas, o aproximadamente el 100 % p/p del tacrolimus esta presente en la composicion en forma de una dispersion solida.
Una dispersion solida puede obtenerse de diferentes maneras, por ejemplo mediante el empleo de disolventes organicos o por dispersion o disolucion de la sustancia activa en otro medio adecuado (por ejemplo un aceite o un material similar al aceite que este en forma liquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas).
Las dispersiones solidas (procedimiento de disolvente) pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo una mezcla fisica de la sustancia activa (por ejemplo, una sustancia farmacologica) y el vehiculo en un disolvente organico
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habitual, seguido de la evaporacion del disolvente. El vehiculo es con frecuencia un polimero hidrofilo. Los disolventes organicos adecuados incluyen un disolvente farmaceuticamente aceptable en el que la sustancia activa sea soluble, tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona o mezclas de los mismos.
Los transportadores hidrosolubles adecuados incluyen polimeros tales como polietilenglicol, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli-£-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolimero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA (Kollidon VA64), polimeros polimetacrilicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit e) y alcohol polivinilico (PVA), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa y poli(oxido de etileno) (PEO).
Con respecto a la cantidad de la sustancia activa y el polimero en la dispersion solida, la relacion de peso de sustancia activa a polimero puede estar en un intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:20. Sin embargo, tambien puede usarse un intervalo mas estrecho de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:5, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3 o aproximadamente.
La dispersion solida se forma preferentemente por tecnicas de secado por pulverizacion, aglomeracion controlada, liofilizacion o revestimiento sobre particulas de vehiculo o cualquier otro procedimiento de retirada del disolvente. El producto seco contiene la sustancia activa presente en forma de una dispersion solida que incluye una dispersion molecular y una solucion solida.
Como una alternativa al uso de disolventes organicos el farmaco y el polimero pueden ser comolerse o extruirse a temperaturas elevadas (extrusion de masas fundidas).
Las composiciones farmaceuticas que comprenden tacrolimus al menos parcialmente en forma de una dispersion o solucion solida pueden, en principio, prepararse usando cualquier procedimiento adecuado para la preparacion de composiciones farmaceuticas conocido en la tecnica.
Aparte de usar el procedimiento basado en disolvente organico, la dispersion solida o las soluciones solidas de tacrolimus pueden obtenerse mediante la dispersion y/o disolucion del tacrolimus en la composicion de vehiculo utilizada en el procedimiento de aglomeracion controlada. Pueden anadirse agentes estabilizantes, etc., con el fin de asegurar la estabilidad de la dispersion/solucion solida.
La presente memoria descriptiva tambien desvela un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. En general, puede emplearse cualquier procedimiento adecuado dentro del campo farmaceutico. Sin embargo, con el fin de permitir la incorporacion de una cantidad relativamente alta de un aceite o un material similar al aceite especialmente, el procedimiento descrito en el documento WO 03/004001 ha demostrado ser util. El procedimiento comprende pulverizar una primera composicion en forma liquida, comprendiendo dicha composicion un primer vehiculo o excipiente y teniendo un punto de fusion por encima de 5 °C, en una segunda composicion que comprende un segundo soporte o material excipiente, estando dicha segunda composicion, por ejemplo, en el estado fluidizado y teniendo una temperatura por debajo del punto de fusion del primer vehiculo o excipiente. La sustancia activa puede estar presente en la primera composicion de vehiculo o excipiente y/o en la segunda composicion de soporte o excipiente. Sin embargo, en los casos en los que el tacrolimus este presente, al menos parcialmente, en forma de una dispersion solida, es ventajoso incorporar o disolver el tacrolimus en la primera composicion de vehiculo o excipiente. El documento WO05020993A1 y el documento WO05020994A1 de los presentes inventores describen adicionalmente composiciones del tacrolimus mediante el uso de la tecnologia y con formulaciones de liberacion prolongada de la misma.
Formas de dosificacion solidas
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta en forma de particulas y puede emplearse como tal. Sin embargo, en muchos casos es mas conveniente presentar la composicion en forma de granulos, microgranulos, microesferas, nanoparticulas y similares o en forma de formas de dosificacion solidas, incluyendo comprimidos, capsulas y sobrecitos y similares. Una forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion puede ser una forma de dosificacion de una sola unidad o puede estar en forma de una forma de dosificacion de multiples depositos (polydepot) que contiene una multiplicidad de unidades individuales, tales como, por ejemplo, microgranulos, perlas y/o granulos.
Una forma de dosificacion solida de acuerdo con la presente invencion comprende una composicion farmaceutica en forma de particulas como se ha descrito anteriormente. Los detalles e indicaciones desvelados en este aspecto principal de la invencion se aplican por analogia con los otros aspectos de la invencion. En consecuencia, las propiedades con respecto al aumento de la biodisponibilidad, los cambios en parametros de biodisponibilidad, la falta de efecto diurno asi como la liberacion del tacrolimus, descritas y/o reivindicadas en el presente documento para composiciones farmaceuticas en forma de particulas, son analogas para una forma de dosificacion solida de acuerdo con la presente invencion .
El intervalo de dosificacion recomendado para el Prograf® es de 0,1 a 0,2 mg/kg/dia administrados cada 12 horas en dos dosis divididas. De forma mas importante, las concentraciones en sangre tienen que controlarse.
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El nivel habitual para 1-3 meses es de 7-20 ng/ml y para 4-12 meses los niveles deberian ser de 5-15 ng/ml. Estos son solamente valores de orientacion y puede variar entre tipos de trasplante y etnias.
Se descubrio lo siguiente para los pacientes con trasplante de rinon.
Raza blanca n = 114 Raza negra n = 56
Tiempo despues
Dosis Concentraciones minimas Dosis Concentraciones minimas
del trasplante
(mg/kg) (ng/ml) (mg/kg) (ng/ml)
Dia 7
0,18 12,0 0,23 10,9
Mes 1
0,17 12,8 0,26 12,9
Mes 6
0,14 11,8 0,24 11,5
Mes 12
0,13 10,1 0,19 11,0
La recomendacion de dosis esperada para productos de la presente invencion sera de 0,02 mg/kg/dia a 0,15 mg/kg/dia, dosificada una vez al dia. Las formas de dosificacion adecuadas (concentracion) varian desde 0,1 mg a 15 mg de tacrolimus, preferentemente una concentracion seleccionada entre 0,5 mg, 1 mg, 2 mg y 5 mg.
Como se ha demostrado en el presente documento mediante centellografia y se muestra en la Figura 2, la liberacion de acuerdo con la presente invencion puede producirse incluso en la parte distal del colon y aun asi pueden distribuirse a la mucosa y absorberse. La absorcion de la forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la invencion es una en la que la liberacion in vivo despues de la administracion oral a un sujeto se realiza sustancialmente en el colon tal como la liberacion en una o mas de las ubicaciones del colon ascendente, el colon transverso y el colon descendente.
Diferentes realizaciones de la invencion con respecto a los parametros farmacocineticos preferidos obtenidos con la forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion se enumeran a continuacion.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona una variabilidad intrasujeto y/o intersujeto del Tmax medio en sangre del tacrolimus con respecto al obtenido a partir de la administracion de la forma de dosificacion del producto comercial Advagraf® (MR4) o una forma de dosificacion de liberacion prolongada bioequivalente, reducida en al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 17,5 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 22,5 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 27,5 %, tal como al menos el 30 % cuando se determina en condiciones similares y se administra en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona una variabilidad intrasujeto y/o intersujeto de la Cmax media y/o el ABC(0-~) en sangre del tacrolimus con respecto al obtenido a partir de la administracion del producto comercial Advagraf® (MR4) o una forma de dosificacion de liberacion prolongada bioequivalente, reducida en al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 17,5 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 22,5 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 27,5 %, tal como al menos el 30 % cuando se determina en condiciones similares y se administra en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada, que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona un valor de Cmax disminuido con respecto al obtenido a partir de la administracion del producto comercial Advagraf® (MR4) o una forma de dosificacion de liberacion prolongada bioequivalente, en al menos aproximadamente el 10 % o al menos aproximadamente el 15 % o al menos aproximadamente el 20 % o al menos aproximadamente el 30 % o al menos aproximadamente el 35 %, o al menos aproximadamente el 40 o mas, o al menos aproximadamente el 45 % o al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 55 %, determinandose el valor de Cmax en condiciones similares y administrandose en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada, que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona una biodisponibilidad aumentada con respecto a la obtenida mediante la administracion del producto disponible en el mercado Advagraf® (MR4) o una forma de dosificacion de liberacion prolongada bioequivalente, en al menos aproximadamente el 20 % o al menos aproximadamente el 25 % o al menos aproximadamente el 30 % o al menos aproximadamente el 35 % o al menos aproximadamente el 40 % o al menos aproximadamente el 45 % o al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 60 %, tal como al menos el 65 %, determinandose la biodisponibilidad como ABC(0-~) y en condiciones similares y administrandose en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada, que cuando se
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administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona una variabilidad intrasujeto y/o intersujeto del Tmax medio en sangre del tacrolimus con respecto al obtenido a partir de la administracion de la forma de dosificacion de Prograf® disponible en el mercado o una forma de dosificacion de tacrolimus de liberacion inmediata bioequivalente, reducida en al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 17,5 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 22,5 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 27,5 %, tal como al menos el 30 % cuando se determina en condiciones similares y se administra en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona una variabilidad intrasujeto y/o intersujeto de la Cmax media y/o el ABC(0-~) en sangre del tacrolimus con respecto al obtenido a partir de la administracion de la forma de dosificacion de Prograf® disponible en el mercado o una forma de dosificacion de liberacion inmediata bioequivalente, reducida en al menos el 10 %, tal como al menos el 15 %, tal como al menos el 17,5 %, tal como al menos el 20 %, tal como al menos el 22,5 %, tal como al menos el 25 %, tal como al menos el 27,5 %, tal como al menos el 30 % cuando se determina en condiciones similares y se administra en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona un valor de Cmax disminuido con respecto al obtenido a partir de la administracion de la forma de dosificacion de Prograf® disponible en el mercado o una forma de dosificacion de liberacion inmediata bioequivalente, en al menos aproximadamente el 20 % o al menos aproximadamente el 30 % o al menos aproximadamente el 35 % o al menos aproximadamente el 40 o mas o al menos aproximadamente el 45 % o al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 60 % o al menos aproximadamente el 65 %, cuando se determina en condiciones similares y se administra en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos proporciona una biodisponibilidad aumentada con respecto a la obtenida mediante la administracion de la forma de dosificacion de Prograf® disponible en el mercado o una forma de dosificacion de liberacion inmediata bioequivalente, en al menos aproximadamente el 10 % o en al menos aproximadamente el 15 % o en al menos aproximadamente el 20 % o al menos aproximadamente el 30 % o al menos aproximadamente el 35 % o al menos aproximadamente el 40 o mas o al menos aproximadamente el 45 % o al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 55 %, determinandose la biodisponibilidad como ABC(0-~) y en condiciones similares y administrandose en dosificaciones moleculares similares del tacrolimus.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos despues de al menos 4 horas en estado de ayuno al anochecer proporciona una biodisponibilidad que con respecto a la obtenida despues de la administracion de la forma de dosificacion por la manana despues de al menos 4 horas en estado de ayuno es de al menos el 70 %, tal como al menos el 80 %, preferentemente al menos el 85 % mas preferentemente al menos el 90 % y preferentemente al menos el 95 % del valor medido despues de la administracion por la manana.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a un sujeto o a un numero de sujetos despues de al menos 4 horas en estado de ayuno al anochecer proporciona una C(max), que con respecto a la obtenida despues de la administracion de la forma de dosificacion por la manana despues de al menos 4 horas en estado de ayuno es de al menos el 70 %, tal como al menos el 80 %, preferentemente al menos el 85 % mas preferentemente al menos el 90 % y preferentemente al menos el 95 % del valor medido despues de la administracion por la manana.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada en la que la biodisponibilidad es independiente del tiempo de dosificacion del dia y de este modo es adecuada para un regimen de dosificacion a la hora de acostarse.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando comprende 5 mg de tacrolimus y cuando se administra como una dosis unica a al menos 6 sujetos sanos en estado de ayuno proporciona una concentracion maxima media (Cmax) de tacrolimus de como maximo 15 ng/ml, tal como como maximo 13 ng/ml y un ABC(0-96h) media de al menos 45 mg^h/l, tal como al menos 55 mg^h/l, tal como al menos 60 mg^h/l.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la invencion en la que la concentracion en sangre 24 horas despues de la administracion del tacrolimus es de al menos 2 ng/ml tal como al menos 3 ng/ml tal como al menos 4 ng/ml.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra una vez al dia en estado estacionario a un sujeto sano o un paciente, la oscilacion de las concentraciones en sangre del tacrolimus medida como (Cmax-Cmm)/Cmm es menor que la oscilacion observada cuando se administra la forma de dosificacion Advagraf® o una forma de dosificacion de liberacion prolongada bioequivalente del
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tacrolimus en un regimen de una vez al dia y determinandose en condiciones similares y administrandose en dosificaciones diarias moleculares similares del tacrolimus. La disminucion es preferentemente de al menos el 10 %, tal como al menos el 20 %, preferentemente al menos el 30 %, tal como al menos el 40 %, mas preferentemente al menos el 50 %.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra una vez al dia en estado estacionario a un sujeto sano o un paciente, la oscilacion de las concentraciones en sangre del tacrolimus total y/o libre, medida como (Cmax-Cmm)/Cmin es menor que la oscilacion observada cuando se administra la forma de dosificacion Prograf® o una composicion de liberacion inmediata bioequivalente del tacrolimus en un regimen de dos veces al dia y determinandose en condiciones similares y administrandose en dosis dosificaciones moleculares similares del tacrolimus. La disminucion es preferentemente de al menos el 10 %, tal como al menos el 20 %, preferentemente al menos el 30 %, tal como al menos el 40 %, mas preferentemente al menos el 50 %.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra una vez al dia en estado estacionario a un sujeto sano o un paciente, la fluctuacion de las
concentraciones en sangre del tacrolimus total y/o libre, medida como (Cmax-Cmm)/Cpromedio es menor que la
fluctuacion observada cuando se administra la forma de dosificacion Advagraf® o una forma de dosificacion de liberacion prolongada bioequivalente del tacrolimus en un regimen de una vez al dia y determinandose en condiciones similares y administrandose en dosificaciones diarias moleculares similares del tacrolimus. La disminucion es preferentemente de al menos el 10 %, tal como al menos el 20 %, preferentemente al menos el 30 %, tal como al menos el 40 %, mas preferentemente al menos el 50 %.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra una vez al dia en estado estacionario a un sujeto sano o un paciente, la fluctuacion de las
concentraciones en sangre del tacrolimus total medida como (Cmax-Cmin)/Cpramedio es menor que la fluctuacion
observada cuando se administra la forma de dosificacion Prograf® o una composicion de liberacion inmediata bioequivalente del tacrolimus en un regimen de dos veces al dia y determinandose en condiciones similares y administrandose en dosis diarias moleculares similares del tacrolimus. La disminucion es preferentemente de al menos el 10 %, tal como al menos el 20 %, preferentemente al menos el 30 %, tal como al menos el 40 %, mas preferentemente al menos el 50 %.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a al menos 6 sujetos sanos en estado de ayuno, el tiempo de residencia medio, TMR, del tacrolimus medido en la sangre es al menos un 10 % mas largo que el tiempo de residencia medio medido en condiciones bioequivalentes con la forma de dosificacion Advagraf® o una forma de dosificacion de liberacion prolongada similar del tacrolimus. Preferentemente, el TMR aumenta en al menos el 20 %, tal como en un 25 %.
En una realizacion, la invencion se refiere a una forma de dosificacion de liberacion prolongada que cuando se administra a al menos 6 sujetos sanos en estado de ayuno, el tiempo medio de residencia del tacrolimus medido en la sangre es al menos un 35 % mas largo que el tiempo de residencia medio medido en condiciones similares con la forma de dosificacion Prograf® o una forma de dosificacion de liberacion inmediata bioequivalente del tacrolimus.
La presente memoria descriptiva tambien desvela un procedimiento para proporcionar un tratamiento inmunosupresor de un paciente que lo necesite en un regimen de una vez al dia mediante la administracion de una formulacion de liberacion prolongada como se describe en el presente documento, que proporciona uno o mas de disminucion de la Cmax, disminucion de la oscilacion, disminucion de la fluctuacion, aumento del ABC, aumento del TMR, un tiempo mayor para la Tmax, y una Cmin mayor. Ademas, los procedimientos proporcionan una Cmin que correlaciona la biodisponibilidad con un factor de correlacion de al menos 0,75 a 1, tal como al menos 0,80, preferentemente 0,85, mas preferentemente 0,90, aun mas preferentemente al menos 0,95 e incluso mas preferentemente de al menos 0,97.
En una realizacion preferida, la diferencia en la biodisponibilidad es sustancialmente independiente de la hora del dia en la que se administra la dosis. Esto proporciona la posibilidad de un regimen de dosificacion una vez al dia a la hora de acostarse o al anochecer, ademas de la dosificacion normal por la manana. Sin embargo, de forma mas importante, el riesgo de disminucion de la exposicion si el paciente realmente ingiere la forma de dosificacion en un momento diferente que el prescrito y esperado (no cumplimiento por parte del paciente), el riesgo para el paciente se reduce para la exposicion reducida y por tanto aumenta el riesgo de, por ejemplo, el rechazo del trasplante.
En un aspecto adicional la invencion proporciona una forma de conversion de un regimen dos veces al dia con una dosis mas alta. Un procedimiento para dicha conversion a partir de, entre otros, Prograf a un regimen de una vez al dia, es disminuir la dosis diaria del regimen de liberacion inmediata del tacrolimus entre el 25 % y el 50 %, tal como entre el 30 % y el 40 %, preferentemente con aproximadamente el 33 % .La reduccion es en la medida de lo posible mediante el uso de las formas de dosificacion una vez al dia de liberacion prolongada seleccionadas entre las formas de dosificacion una vez al dia de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg y 5 mg. En consecuencia, una relacion de conversion de 1:0,66-0,80 depende de las concentraciones de dosificacion disponibles como se ha mencionado. Ademas, la presente invencion se refiere a una conversion a partir de Advagraf® con una relacion de 1:0,30 a 0,75, tal como
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1:0,33 a 0,7 de acuerdo con las concentraciones de dosificacion disponibles seleccionadas entre 0,5 mg, 1 mg, 2 mg y 5 mg de las formulaciones de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion.
Un aspecto especialmente importante de la invencion son las concentraciones pico sustancialmente reducidas que proporcionan una disminucion de los efectos secundarios relacionados con la concentracion pico. Sin embargo, dicho efecto puede ser dificil de medir debido a la variacion inter e intrasujeto de los presentes tratamientos de tacrolimus y a la naturaleza de los efectos secundarios que con frecuencia son de un caracter subjetivo o pueden requerir biopsias de tejido para su determinacion. Se necesitaran cuestionarios cuidadosos y un gran numero de pacientes para estudios de comparacion para demostrar dicho efecto con significacion. Sin embargo, se contempla que el tratamiento con una formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion pueda reducir algunos posibles efectos secundarios relacionados con la concentracion pico, incluyendo los efectos secundarios de origen neurologico tales como el temblor y el dolor de cabeza.
En una realizacion preferida, la disminucion de los efectos secundarios esta relacionada con el riesgo de intervalo QTc prolongado debido a un efecto en la repolarizacion ventricular. Otras toxicidades incluidas que se contempla que pueden disminuir son el desarrollo de dano renal, el desarrollo de diabetes, asi como el desarrollo de hipertension.
Especialmente, la acumulacion que se produce en algunos organos puede estar asociada a dano en los organos, especialmente ya que la acumulacion o la concentracion de tacrolimus individual no pueden disminuir durante el periodo con la concentracion en sangre baja durante los ultimos tiempos del intervalo de dosificacion. Esta falta de aclaramiento de un organo puede estar relacionada con la alta afinidad del tacrolimus por ese organo superando el aclaramiento esperable de otro modo de este tipo de organos altamente vascularizados. En consecuencia, los altos picos de las presentes formas de dosificacion disponibles en el mercado pueden contribuir a que el tacrolimus se acumule en estos organos, organos que pueden comprender tanto como casi 30 veces la concentracion de la sangre en el estado estacionario con formas de dosificacion convencionales.
Los pacientes trasplantados de novo pueden ser extremadamente sensibles a las altas concentraciones debido al mal estado general del cuerpo, los niveles bajos de proteinas plasmaticas que aumentan aun mas la fraccion de tacrolimus libre que entra en los organos. Especialmente en estos pacientes las concentraciones en sangre alta durante la titulacion se evitan mediante el uso de la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion que tiene el potencial de disminuir la magnitud de la acumulacion o prolongar el tiempo antes de que se alcancen concentraciones altas en organos donde el tacrolimus es toxico. La presente memoria descriptiva tambien desvela un procedimiento de tratamiento de pacientes en riesgo de toxicidad en los organos por tacrolimus. Los organos conocidos por acumular tacrolimus incluyen la glandula suprarrenal, el pulmon, el corazon, el higado, el tracto gastrointestinal y el rinon. Sin embargo, de acuerdo con la presente invencion, se cree ademas que el pancreas y especialmente los islotes de Langerhans pueden ser sensibles a las altas concentraciones, especialmente durante el inicio del tacrolimus, con lo que el riesgo de desarrollar diabetes en un momento posterior puede aumentar sustancialmente. Otro sistema relacionado con la toxicidad es el sistema nervioso central. Muchos pacientes se retiran del tratamiento debido al dolor de cabeza y el temblor, efectos secundarios que es probable que disminuyan con el tratamiento de acuerdo con la presente invencion.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, la formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion proporciona un perfil de seguridad del tratamiento que permite el tratamiento desde el momento del trasplante tan pronto como el paciente esta lo suficiente bien para ser tratado con una formulacion oral. En consecuencia, el paciente no necesitara una primera titulacion con una formulacion de dos veces al dia convencional tal como Prograf® seguido de una conversion a un tratamiento de acuerdo con la presente invencion, pero puede iniciar el tratamiento inmunosupresor oral con tacrolimus con una formulacion de una vez al dia de acuerdo con la presente invencion.
Lista A
Lista de estudios clinicos con una formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion, que incluye los parametros farmacocineticos mejorados obtenidos con una formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion y que se reivindica en el presente documento.
Tabla A
LCP en ayunas
Cmax Cmin12 Cmin24 Kel Tmax T1/2
Estudio 002
10,05 ± 3,99 6,92 4,32 0,0217 8,55 ± 2,72 31,95
Estudio 003
3,62 NA NA NA 6,71 (0,5-12) 39,04
Estudio 004
2,82 ± 0,96 2,42 ± 0,87 1,83 ± 0,72 NA 9,69 ± 4,90 NA
Estudio 005
14,31 ± 4 29 6,504 ± 2,58 4,09 ± 1,70 2,07E-02 5,17 ± 1,68 35,14 ± 8,37
Prograf en ayunas
Cmax Cmin12 Cmin24 Kel Tmax T/
Estudio 002
32,75 ± 9,65 3,508 2,268 0,0208 1,63 ± 0,43 33,16
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Prograf en ayunas
Cmax Cmin12 Cmin24 Kel Tmax T1/2
Estudio 003
NA NA NA NA NA NA
Estudio 004
5,26 ± 1,28 0,63 ± 0,18 NA NA 1,38 ± 0,42 NA
Estudio 005
31,76 ± 8, 81 4,24 ± 1,73 3,13 ± 1,14 2,05E-02 1,38 ± 0,34 34,86 ± 7,04
Los perfiles de plasma de los estudios que se muestran en las Tablas A y B se muestran en la Fig. 3
Tabla B
Sujetos Titulo
Estudio piloto LCP-Tacro PK- 002
12 Cruzado de 2 vias; dosis unica, en ayunas; Comprimidos LCP-Tacro 2 x 2 mg liberacion modificada frente a capsulas Prograf 4 x 1 mg (tacrolimus)
Estudio piloto LCP-Tacro PK- 003
6 Diseno replicado de dos vias; dosis unica, en ayunas, estudio de absorcion en el colon de LCP-Tacro 2 mg
Estudio piloto LCP-Tacro PK- 004
13 Cruzado de 2 vias, dosis multiple, en ayunas, estudio de biodisponibilidad relativa; Comprimidos LCP-Tacro de 2 mg cada dia frente a capsulas Prograf 2 x 1 mg dos veces al dia
Dosis unica, estudio farmacocinetico comparativo (LCP-Tacro PK-002):
El estudio LCP-Tacro PK-002, un estudio farmacocinetico comparativo de dosis unica de LCP-Tacro 4 mg (2 comprimidos x 2 mg) frente a Prograf 4 mg (4 capsulas x 1 mg) demostro un ABC comparable para ambos productos cuando se administran en condiciones de ayuno. Sin embargo, difieren en su tasa de absorcion cuando se administran en condiciones de ayuno, siendo mas lenta y mas sostenida para la formulacion de ensayo, LCP-Tacro. El Tmax mas largo para los comprimidos LCP-Tacro (ensayo; HPMC) frente a las capsulas Prograf (tacrolimus; referencia) (8,55 h frente a 1,63 h) combinado con la Cmax mas baja (10,05 ng/ml frente a 32,75 ng/ml) y el ABC mas baja (0->24) (122,4 ng*h/ml frente a 157,95 ng*h/ml), soportan una dosificacion una vez al dia para los comprimidos LCP-Tacro en comparacion con las capsulas Prograf (tacrolimus).
Estudio LCP-Tacro PK-003:
El estudio LCP-Tacro PK-003 se diseno como un estudio de absorcion de por centellografia por duplicado en 8 voluntarios sanos para evaluar el tiempo de transito, el perfil farmacocinetico y el sitio de liberacion de los comprimidos LCP-Tacro de 2 mg, radiomarcados con un maximo de 1 MBq de 153Sm. En este estudio, un perfil de liberacion prolongada se pudo demostrar con una Tmax de ~6,7 horas. El LCP-Tacro fue bien tolerado. En general, este estudio demostro un perfil de liberacion prolongada in vivo de comprimidos LCP-Tacro con liberacion en todas las partes del colon y absorcion del tacrolimus desde partes distales del tracto gastrointestinal. Las imagenes centellograficas se desvelan en la figura 2, donde se toman fotografias 0,02, 0,53, 4,32, 4,57, 11,23 y 23,32 horas despues de la dosis, respectivamente.
Estudio farmacocinetico comparativo, dosis multiple, en estado estacionario (LCP-Tacro PK-004):
El estudio LCP-Tacro PK-004 es un estudio farmacocinetico comparativo, dosis multiple, en estado estacionario de LCP-Tacro 2 mg una vez al dia frente a Prograf 2 x 1 mg dos veces al dia en 14 voluntarios sanos. Este estudio demostro claramente un perfil de una vez al dia de LCP-Tacro frente a Prograf dos veces al dia. Ademas, este estudio demostro una biodisponibilidad superior de los comprimidos LCP-Tacro administrados una vez al dia en comparacion con las capsulas Prograf proporcionadas dos veces al dia. Tras la administracion de los comprimidos LCP-Tacro de 2 mg (cada dia) y Prograf de 1 mg capsulas (dos veces al dia) durante 10 dias sucesivos, no hubo diferencias significativas observadas en las concentraciones antes de la dosis de la manana entre los dias 7, 8, 9 y 10, por tanto el estado estacionario se mantuvo desde el dia 7. En el estado estacionario, la exposicion sistemica en el periodo de 24 horas a los comprimidos LCP-Tacro de 2 mg (cada dia) era aproximadamente un 50 % mayor que la de las capsulas de Prograf de 1 mg (dos veces al dia). El tiempo para alcanzar la concentracion pico entre las dosis unicas y multiples de LCP-Tacro de 2 mg cada dia y el de Prograf 2 x 1 mg dos veces al dia fue similar para ambos tratamientos. Como era de esperar debido al perfil de liberacion prolongada de acuerdo con la invencion, los comprimidos LCP-Tacro de 2 mg (cada dia) tuvieron mayores valores de Cmin y menor grado de fluctuacion que las capsulas de Prograf de 1 mg de liberacion inmediata (dos veces al dia). No hubo diferencia significativa observada en la Cmax entre los 2 tratamientos.
Parametros farmacocineticos: Resumen del estudio 004
Media geometrica (%CV) Media aritmetica ± DT
Comprimidos de LCP-Tacro de 2 mg (A; n = 13)
Capsulas de Prograf® de 1 mg (B; n = 13)
ABCt (ng^h/ml)
(34,98) 115,07 ± 40,25 (34,26) 43,65 ± 14,95
ABC0-24 (ng^h/ml)
No aplicable 72,95 (34,40) 76,93 ± 26,46
Cmax (ng/ml)
6,42 (36,55) 6,80 ± 2,49 6,71 (31,30) 7,02 ± 2,20
Cmin (ng/ml)
3,12 (35,20) 3,31 ± 1,17 2,00 (40,51) 2,14 ± 0,87
Tmax (h) *
8,00 (6,00-10,02) 1,50 (1,00-2,00)
t1/2 (h)
32,93 ± 2,66 32,59 ± 4,08 f
Cmax/Cmin
2,12 ± 0,51 3,43 ± 0,75
* mediana (min-max); f n = 12.
Tabla C Lista de estudios cuyos resultados se muestran a continuacion.
Estudio No /Fase
Sujetos Titulo
LCP-Tacro 1011 [3330]
30 Un estudio de dosis unica cruzado de dos vias del comprimido LCP-Tacro de 5 mg frente a la capsula Prograf de 5 mg
LCP-Tacro 1012 [3363]
25 Un estudio de biodisponibilidad relativa en ayunas, de dosis multiples, abierto, cruzado de dos vias de LCP-Tacro de 2 mg cada dia frente a Prograf de 1 mg dos veces al dia x 10 dias
LCP-Tacro 1013 [3386]
25 Un estudio de dosis-linealidad, de dosis unica, de LCP-Tacro de 5 mg frente a 7 mg frente a 10 mg
LCP-Tacro 1014 [3385]
26 Un estudio crono-farmacocinetico de dosis unica de comprimidos LCP-Tacro de 2 mg administrado por la manana frente a al anochecer
LCP-Tacro 1015 [3414]
17 Un estudio de biodisponibilidad relativa de dosis unica de comprimido LCP-Tacro de 1 mg frente a la capsula Prograf de 1 mg
LCP-Tacro 1016 [3423]
28 Un estudio de biodisponibilidad relativa en ayunas, de dosis multiples, abierto, cruzado de dos vias de LCP-Tacro de 2 mg cada dia frente a Prograf de 1 mg dos veces al dia x 10 dias
Estudio farmacocinetico comparativo, en estado estacionario, de dosis multiples (LCP-Tacro 1012 [3363]):
5 Este estudio evaluo y comparo la biodisponibilidad del tacrolimus a partir de una formulacion de ensayo de comprimidos LCP-Tacro de 2 mg tomados una vez al dia (cada dia) en el grupo A frente a las capsulas de referencia Prograf de 1 mg dos veces al dia (dos veces al dia) en el grupo B, en condiciones de dosis multiples, en ayunas. La poblacion de estudio consistio en 30 voluntarios sanos que recibieron el tratamiento de estudio durante un periodo de 10 dias, seguido de un periodo de reposo farmacologico de dos semanas y el posterior cruce entre los grupos de 10 estudio. Se evaluaron veinticinco pacientes para este estudio. La farmacocinetica del tacrolimus en el dia 10 se resume en las tablas a continuacion.
Tabla: Parametros farmacocineticos del tacrolimus en el Dia 10 (Estudio LCP-Tacro 1012 [3363])
Media geometrica (%CV)
Parametros
Media aritmetica ± DT
farmacocineticos
Comprimidos LCP-Tacro de 2 mg (A; cada Capsulas Prograf® de 1 mg (B; dos veces al
dia; n = 25) dia; n = 25)
ABC0-12 (ng^h/ml)
70,71 (27,94) 73,65 ± 20,58 48,98 (44,05) 54,22 ± 23,88
ABC12-24 (ng^h/ml)
54,81 (31,10) 57,72 ± 17,95 36,48 (43,15) 40,28 ± 17,38
Cmax (ng/ml)
7,49 (31,74) 7,85 ± 2,49 8,06 (40,91) 8,72 ± 3,57
C12 (ng/ml)
5,68 (31,88) 6,00 ± 1,91 2,47 (46,73) 2,78 ± 1,30
Parametros
Media geometrica (%CV) Media aritmetica ± DT
farmacocineticos
Comprimidos LCP-Tacro de 2 mg (A; cada dia; n = 25) Capsulas Prograf® de 1 mg (B; dos veces al dia; n = 25)
Cpromedio ( ng/ml)
5,24 (29,04) 5,47 ± 1,59 3,57 (42,80) 3,94 ± 1,68
Tmax (h) *
6,00 (1,00-10,00) 1,50 (1,00-13,00)
ABC0-12/C12 (h)
12,44 (13,44) 12,54 ± 1,68 19,82 (11,53) 19,94 ± 2,30
ABCT/Cmin (h)
32,00 (6,83) 32,07 ± 2,19 32,14 (11,25) 32,34 ± 3,64
ABC12-24/Cmfn (h)
13,96 (5,70) 13,98 ± 0,80 13,69 (13,13) 13,80 ± 1,81
* mediana (min-max)
Tabla: Evaluaciones de biodisponibilidad relativa para tacrolimus en el Dia 10 (Estudio LCP-Tacro 1012 [3363])
Parametro
I.C. del 90 % Relacion de medias CV intrasujeto
ABCt
Del 131,49 % al 162,84 % 146,33 % 22,31 %
Cmin
Del 131,27 % al 163,97 % 146,71 % 23,22 %
Estudio 1013 (3386) (proporcionalidad de la dosis, NHV, n = 25):
Tratamiento A 1 x 5 mg Tratamiento B 1 x 5mg + 1 x 2 mg Tratamiento C 2 x 5 mg
ABC0-12 (ng^h/ml)
88,23 ± 32,87 125,33 ± 44,96 186,15 ± 56,81
ABC0-24 (ng^h/ml)
143,00 ± 54,23 212,69 ± 77,30 307,05 ± 98,07
ABC0-t (ng^h/ml )
303,55 ± 133,60 449,63 ± 173,51 648,81 ± 224,20
ABC0-inf (ng^h/ml)
324,46 ± 143,52 473,40 ± 182,86 687,68 ± 241,22
Cmax (ng/ml)
12,21 ± 4,84 16,73 ± 5,22 24,91 ± 7,15
Tmax (h)
5,18 ± 2,36 5,63 ± 2,53 5,76 ± 1,39
C24 (ng/ml)
3,91 ± 1,74 6,11 ± 2,57 8,63 ± 3,43
Estudio 1014 (3385) (variabilidad diurna, VSN):
5 Este estudio investigo el perfil farmacocinetico del tacrolimus despues de la administracion de LCP-Tacro de 2 mg por la manana frente a al anochecer en 26 voluntarios sanos de ambos sexos en condiciones de ayuno. El estudio consistio en dos periodos de ocho dias separados por al menos un periodo de reposo farmacologico de dos semanas entre tratamientos. Los parametros farmacocineticos medios se resumen en la tabla a continuacion.
Dosis al anochecer 1 x 2 mg, n = 26 Dosis por la manana 1 x 2 mg, n = 25
ABC0-t (ng^h/ml)
61,65 ± 24,31 113,10 ± 41,89
ABC0-12 (ng^h/ml)
28,18 ± 8,28 29,85 ± 9,20
ABC0-24 (ng^h/ml)
50,51 ± 14,74 54,50 ± 16,80
ABC0-inf (ng^h/ml)
106,74 ± 35,11 124,78 ± 42,82
Cmax (ng/ml)
4,39 ± 1,21 4,20 ± 1,46
Tmax (h)
6,77 ± 2,69 6,66 ± 2,79
C24 (ng/ml)
1,34 ± 0,52 1,69 ± 0,67
Estudio 1014 (3385) (variabilidad diurna, VSN)
Relacion de medias (%) CV Intrasujeto (%)
ABC0-t
86,93 39,48
ABC0-12
97,95 26,91
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Relacion de medias (%) CV Intrasujeto (%)
ABC0-24
95,67 26,67
ABC0-inf
87,64 35,56
Cmax
109,65 29,49
Estudio 1015 (3414)
Este estudio comparo la velocidad y el grado de absorcion del tacrolimus despues del comprimido LCP-Tacro de 1 mg frente a la capsula Prograf (tacrolimus) de 1 mg en condiciones de ayuno en 17 sujetos sanos normales hombres o mujeres. El estudio consistio en dos periodos de ocho dias separados por al menos un periodo de reposo farmacologico de dos semanas entre tratamientos. Los resultados farmacocineticos se resumen en la tabla a continuacion. El Tmax mas largo para los comprimidos LCP-Tacro (8,78 h frente a 1,39 h) combinado con la menor Cmax (2,54 ng/ml frente a 7,04 ng/ml) y el ABC(0-inf) menor (71,82 ng*h/ml frente a 50,18 ng*h/ml), soportan una dosificacion una vez al dia para los comprimidos LCP-Tacro en comparacion con las capsulas Prograf (tacrolimus).
(LCP-Tacro frente a Prograf, VSN, n = 17)
Comprimido LCP-Tacro 1 x 1 mg Capsula Prograf 1 x 1 mg
ABC0-t (ng^h/ml)
61,65 ± 24,31 36,15 ± 22,71
ABC0-12 (ng^h/ml)
16,43 ± 5,98 22,93 ± 10,64
ABC0-24 (ng^h/ml)
31,21 ± 8,90 28,77 ± 13,75
ABC0-inf (ng^h/ml)
71,82 ± 26,52 50,18 ± 28,38
Cmax (ng/ml)
2,54 ± 1,03 7,04 ± 3,56
Tmax (h)
8,78 ± 5,05 1,39 ± 0,50
C24 (ng/ml)
1,04 ± 0,36 0,46 ± 0,25
Estudio 1015 (3414):
(LCP-Tacro frente a Prograf, VSN, n = 17)
Relacion de medias (%) CV Intrasujeto (%)
ABC0-t
187,29 58,06
ABC0-12
74,89 42,87
ABC0-24
116,97 40,10
ABC0-inf
154,08 50,73
Cmax
37,63 51,81
La exposicion a tacrolimus es significativamente mayor despues de los comprimidos LCP-Tacro que despues de las capsulas Prograf, con una fluctuacion pico/minimo reducida y un Tmax retrasado en VSN. Los resultados son coherentes con otros datos farmacocineticos obtenidos con la formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion.
El tiempo de liberacion para las formas de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la invencion utilizadas en los ensayos clinicos descritos en el presente documento proporciona un perfil de liberacion prolongada donde menos del 63,5 % se libera en 15 horas. Un perfil de liberacion relevante a este respecto se muestra en la Figura 1 sometido a ensayo de acuerdo con el ensayo de disolucion USP II (paletas) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
Una forma de dosificacion solida de acuerdo con la invencion tambien puede revestirse con el fin de obtener las propiedades adecuadas, por ejemplo con respecto a la liberacion controlada de la sustancia activa. El revestimiento puede aplicarse sobre formas de dosificacion de una sola unidad (por ejemplo, comprimidos, capsulas) o puede aplicarse sobre una forma de dosificacion de multiples depositos (poly-depot) o sobre sus unidades individuales.
Son materiales de revestimiento adecuados, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polimeros acrilicos, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinilico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, gelatina, copolimero de acido metacrilico, polietilenglicol, goma laca, sacarosa, dioxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, monoestearato de glicerilo, zeina.
Pueden anadirse plastificantes y otros ingredientes en el material de revestimiento. Tambien puede anadirse la misma o diferente sustancia activa en el material de revestimiento.
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En realizaciones preferidas de la invencion, las formas de dosificacion solidas se disenan para liberar el tacrolimus de una manera controlada. En el presente contexto, se pretende que la expresion "manera controlada" incluya todos los tipos de liberacion que difieren de la liberacion obtenida a partir de comprimidos normales. Por tanto, la expresion incluye la denominada "liberacion controlada", "liberacion prolongada", "liberacion sostenida", "liberacion pulsada", "liberacion prolongada", "liberacion en estallido", "liberacion lenta", "liberacion prolongada", asi como las expresiones "liberacion retardada" y liberacion dependiente del pH. Sin embargo, un aspecto especifico de la invencion se refiere a una composicion o forma de dosificacion de liberacion retardada, que en este contexto se pretende que denote una composicion o forma de dosificacion que como maximo libera el 10 % p/p de la sustancia activa en las primeras 2 horas despues de la administracion y/o despues del inicio de un ensayo de disolucion que emplea un medio de disolucion que tiene un pH de como maximo aproximadamente 3.
Sistemas de liberacion prolongada
Un primer sistema de liberacion prolongada incluye los sistemas matriciales, en los que el tacrolimus se embebe o se dispersa en una matriz de otro material que sirve para retardar la liberacion del tacrolimus en un ambiente acuoso (es decir, el fluido luminal del tracto Gl). Cuando el tacrolimus se dispersa en una matriz de este tipo, la liberacion del farmaco se produce principalmente desde la superficie de la matriz. De este modo, el farmaco se libera de la superficie de un dispositivo, que incorpora la matriz despues de que difunde a traves de la matriz o cuando la superficie del dispositivo se erosiona, exponiendo el farmaco. En algunas realizaciones, ambos mecanismos pueden funcionar simultaneamente. Los sistemas matriciales pueden ser grandes, es decir, del tamano de un comprimido (aproximadamente 1 cm) o pequenos (< 0,3 cm). El sistema puede ser unitario (por ejemplo, un bolo), puede dividirse en virtud de estar compuesto de varias subunidades (por ejemplo, varias capsulas que constituyen una unica dosis) que se administran sustancialmente de forma simultanea, o puede comprender una pluralidad de particulas, tambien denominado un sistema de multiples particulas. Un sistema de multiples particulas puede tener numerosas aplicaciones de formulacion. Por ejemplo, puede usarse un sistema de multiples particulas como un polvo para el llenado de una envoltura de capsula, o puede usarse por si mismo para la mezcla con comida para facilitar la ingesta.
En una realizacion adicional, el sistema matricial esta en forma de un comprimido matricial hidrofilo que contiene tacrolimus (por ejemplo en forma de una dispersion solida) en forma de un producto de multiples particulas y una cantidad de polimero hidrofilo suficiente para proporcionar un grado util de control sobre la disolucion del tacrolimus. Los polimeros hidrofilos utiles para formar la matriz incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), poli(oxido de etileno), poli(alcohol vinilico), goma de xantano, carbomero, carragenano y zooglano. Un material preferido es HPMC. Tambien pueden emplearse otros polimeros hidrofilos similares. En su uso, el material hidrofilo se hincha por el agua y finalmente se disuelve en ella. El tacrolimus se libera tanto por difusion desde la matriz como por la erosion de la matriz. La velocidad de disolucion del tacrolimus de estos comprimidos matriciales hidrofilos puede controlarse por la cantidad, el peso molecular y las resistencias de gel del polimero hidrofilo empleado. En general, el uso de una mayor cantidad de polimero hidrofilo disminuye la velocidad de disolucion, al igual que el uso de un polimero de mayor peso molecular. El uso de un polimero de peso molecular mas bajo normalmente aumenta la velocidad de disolucion. Un comprimido matricial comprende normalmente aproximadamente del 20 al 90 % en peso de tacrolimus y aproximadamente del 80 al 10 % en peso de polimero.
Un comprimido matricial preferido comprende, en peso, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 80 % de dispersion solida que contiene tacrolimus, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % de formador de matriz (tal como, por ejemplo, HPMC), del 0 % a aproximadamente el 35 % de lactosa, del 0 % a aproximadamente el 20 % de celulosa microcristalina y de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 2 % de lubricante (tal como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Los sistemas matriciales como clase con frecuencia presentan una liberacion no constante del farmaco desde la matriz. Este resultado puede ser una consecuencia del mecanismo de difusion de liberacion del farmaco y pueden utilizarse modificaciones de la geometria de la forma de dosificacion ventajosamente para hacer mas constante la velocidad de liberacion del farmaco.
Una segunda clase de formas de dosificacion de liberacion controlada de tacrolimus de la presente invencion incluye sistemas moderados por membrana o de deposito. En esta clase, un deposito de tacrolimus, por ejemplo, en una solucion/dispersion solida en forma de un producto de multiples particulas esta rodeado por una membrana limitante de la velocidad. El tacrolimus atraviesa la membrana por los mecanismos de transporte en masa bien conocidos en la tecnica, incluyendo la disolucion en la membrana seguida de la difusion a traves de la membrana o la difusion a traves de poros llenos de liquido dentro de la membrana. Estas formas de dosificacion de sistema de deposito individuales pueden ser grandes, como en el caso de un comprimido que contiene un unico deposito grande, o de multiples particulas, como en el caso de una capsula o comprimidos de multiples depositos (poly-depot) que contienen una pluralidad de particulas de deposito, cada una revestida individualmente con una membrana. El revestimiento puede ser no poroso, aunque permeable a tacrolimus (por ejemplo, el tacrolimus puede difundir directamente a traves de la membrana) o puede ser poroso. Al igual que con otras realizaciones de la presente invencion, no se cree que el mecanismo particular de transporte sea critico.
Pueden emplearse revestimientos de liberacion sostenida como se conocen en la tecnica para fabricar la membrana,
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especialmente revestimientos polimericos, tales como un ester o eter de celulosa, un polimero acrilico o una mezcla de polimeros. Los materiales preferidos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y butirato de acetato de celulosa. El polimero puede aplicarse como una solucion en un disolvente organico o como una dispersion acuosa o latex. La operacion de revestimiento puede realizarse en un equipo convencional tal como un revestidor de lecho fluido, un revestidor Wurster o un revestidor de lecho fluido rotatorio.
Si se desea, la permeabilidad del revestimiento puede ajustarse mediante la mezcla de dos o mas materiales. Un procedimiento particularmente util para la adaptacion de la porosidad del revestimiento comprende la adicion de una cantidad predeterminada de un material hidrosoluble finamente dividido, tal como azucares o sales o polimeros hidrosolubles, a una solucion o dispersion (por ejemplo, un latex acuoso) del polimero formador de membrana que se ha de usar. Cuando la forma de dosificacion se ingiere en el medio acuoso del tracto Gl, estos aditivos de membrana hidrosolubles se lixivian fuera de la membrana, dejando poros que facilitan la liberacion del farmaco. El revestimiento de membrana tambien puede modificarse mediante la adicion de plastificantes, como se sabe en la tecnica.
Una variacion particularmente util del procedimiento para aplicar un revestimiento de membrana comprende la disolucion del polimero de revestimiento en una mezcla de disolventes seleccionados de manera que a medida que el revestimiento se seca, se produce una inversion de fase en la solucion de revestimiento aplicada, lo que da como resultado una membrana con una estructura porosa.
En general, no se requiere un soporte para reforzar mecanicamente la membrana.
La morfologia de la membrana no es de importancia critica a condicion de que se cumplan las caracteristicas de permeabilidad enumeradas en el presente documento. La membrana puede ser amorfa o cristalina. Puede tener cualquier categoria de morfologia producida por cualquier procedimiento particular y puede ser, por ejemplo, una membrana polimerizada interfacialmente (que comprende una delgada piel limitante de la velocidad sobre un soporte poroso), una membrana hidrofila porosa, una membrana hidrofoba porosa, una membrana de hidrogel, una membrana ionica y otros materiales que se caracterizan por la permeabilidad controlada al tacrolimus.
En una realizacion de la invencion, es un objetivo reducir la exposicion del tracto Gl superior a altas concentraciones de tacrolimus. En consecuencia, las formas de dosificacion adecuadas incluyen las formas que incorporan un retraso especifico antes del inicio de la liberacion controlada del tacrolimus. Una realizacion de ejemplo puede ilustrarse por un comprimido (o un material en forma de particulas) que comprende un nucleo que contiene tacrolimus revestido con un primer revestimiento de un material polimerico del tipo util para la liberacion sostenida del tacrolimus y un segundo revestimiento del tipo util para retrasar la liberacion de los farmacos cuando se ingiere la forma de dosificacion. El primer revestimiento se aplica por encima y rodea el comprimido o particulas individuales. El segundo revestimiento se aplica por encima y rodea el primer revestimiento.
Un comprimido puede prepararse por tecnicas bien conocidas en la tecnica y contiene una cantidad terapeuticamente util del tacrolimus mas dichos excipientes que sean necesarios para formar el comprimido mediante dichas tecnicas.
El primer revestimiento puede ser un revestimiento de liberacion sostenida como se conoce en la tecnica, especialmente revestimientos polimericos, para fabricar la membrana, como se ha analizado anteriormente para los sistemas de deposito, o podria ser un nucleo matricial de liberacion controlada, que estan revestidos por segunda vez con un material de liberacion retardada.
Los materiales utiles para la preparacion del segundo revestimiento sobre el comprimido incluyen polimeros conocidos en la tecnica como revestimientos entericos para la liberacion retardada de productos farmaceuticos. Estos muy habitualmente son materiales sensibles al pH tales como ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ftalato de acetato de vinilo) y copolimeros acrilicos tales como Eudragit L-100 (Rohm Pharma) y materiales relacionados, como se detalla mas completamente a continuacion en "Liberacion Retardada". El espesor del revestimiento de liberacion retardada se ajusta para proporcionar la propiedad de retardo deseada. En general, los revestimientos mas gruesos son mas resistentes a la erosion y, por consiguiente, producen un retraso mas largo y mas eficaz. Los revestimientos preferidos varian entre aproximadamente 30 pm de espesor y aproximadamente 3 mm de espesor.
Cuando se ingiere, el comprimido revestido dos veces pasa a traves del estomago, donde el segundo revestimiento evita la liberacion del tacrolimus en las condiciones acidas predominantes alli. Cuando el comprimido sale del estomago y entra en el intestino delgado, donde el pH es mayor, el segundo revestimiento se erosiona o se disuelve conforme a las propiedades fisicoquimicas del material elegido. Tras la erosion o la disolucion del segundo revestimiento, el primer revestimiento evita la liberacion inmediata o rapida del tacrolimus y modula la liberacion de modo que se evita la produccion de concentraciones pico altas, lo que minimiza los efectos secundarios.
Una realizacion preferida adicional comprende un sistema de multiples particulas en el que cada particula esta doblemente revestida como se ha descrito anteriormente para los comprimidos, primero con un polimero disenado para proporcionar la liberacion sostenida del tacrolimus y despues revestida con un polimero disenado para retrasar el inicio de la liberacion en el ambiente del tracto Gl cuando se ingiere la forma de dosificacion.
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La velocidad de liberacion del tacrolimus desde las particulas multiples revestidas de liberacion sostenida (es decir, las particulas multiples antes de que reciban el revestimiento de liberacion retardada) y los procedimientos de modificacion del revestimiento tambien estan controlados por los factores analizados anteriormente para particulas multiples del sistema de deposito de tacrolimus.
La segunda membrana o revestimiento para multiples particulas revestidas doblemente es un revestimiento de liberacion retardada que se aplica sobre el primer revestimiento de liberacion sostenida, como se ha descrito anteriormente para los comprimidos y puede formarse a partir de los mismos materiales. Cabe senalar que el uso de los materiales denominados "entericos" para poner en practica la presente realizacion difiere significativamente de su uso para producir formas de dosificacion enterica convencionales. Con las formas entericas convencionales, el objeto es la liberacion retardada del farmaco hasta que la forma de dosificacion ha pasado el estomago y despues entregar la dosis en el duodeno. La dosificacion del tacrolimus directamente y completamente al duodeno puede ser indeseable, sin embargo, debido a los efectos secundarios que se trata de minimizar o evitar mediante la presente invencion. Por tanto, si se van a usar polimeros entericos convencionales para poner en practica la presente realizacion, puede ser necesario aplicarlos significativamente mas densamente que en la practica convencional, con el fin de retrasar la liberacion del farmaco hasta que la forma de dosificacion alcance el tracto GI inferior. Sin embargo, tambien es posible efectuar una entrega sostenida o controlada del tacrolimus despues de que el revestimiento de liberacion retardada se haya disuelto o erosionado, por tanto, los beneficios de la presente realizacion pueden realizarse con una combinacion adecuada del caracter de liberacion retardada con el caracter de liberacion sostenida y la parte de liberacion retardada sola puede ajustarse, o no necesariamente, a los criterios entericos de la USP. El espesor del revestimiento de liberacion retardada se ajusta para proporcionar la propiedad de retardo deseada. En general, los revestimientos mas gruesos son mas resistentes a la erosion y, por consiguiente, producen un retraso mayor.
Una primera realizacion de liberacion retardada de acuerdo con la invencion es una "forma de dosificacion revestida dependiente del pH", tal como, por ejemplo, un comprimido o una capsula. En el caso de un comprimido comprende un nucleo de comprimido que comprende tacrolimus por ejemplo, en una solucion/dispersion solida en forma de un producto de multiples particulas, una matriz de liberacion controlada, por ejemplo de HPMC, un disgregante, un lubricante y uno o mas vehiculos farmaceuticos, estado dicho nucleo revestido con un material, preferentemente un polimero, que es sustancialmente insoluble e impermeable al pH del estomago y que es mas soluble y permeable al pH del intestino delgado. Preferentemente, el polimero de revestimiento es sustancialmente insoluble e impermeable a pH < 5,0 e hidrosoluble a pH> 5,0. El nucleo del comprimido puede revestirse con una cantidad de polimero suficiente para asegurar que no se produzca sustancialmente ninguna liberacion del tacrolimus desde la forma de dosificacion hasta que la forma de dosificacion haya salido del estomago y haya entrado en el intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos o mas, preferentemente aproximadamente 30 minutos o mas, asegurando de este modo que se libere el minimo de tacrolimus en el duodeno. Tambien pueden emplearse mezclas de un polimero sensible al pH con un polimero insoluble en agua. Los comprimidos se revisten con una cantidad de polimero que comprende de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % del peso del nucleo del comprimido que contiene tacrolimus. Los comprimidos preferidos se revisten con una cantidad de polimero que comprende de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 50 % del peso del nucleo del comprimido de tacrolimus.
Los polimeros sensibles al pH que son muy insolubles e impermeables al pH del estomago, pero que son mas solubles y permeables al pH del intestino delgado y el colon incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos acidos de hidratos de carbono, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de ester de celulosa, ftalatos de eter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidrogeno de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa de sodio, ftalato acido de almidon, copolimero de ftalato de dibutilo de acido estireno-maleico, copolimero de ftalato de polivinilacetato de acido estireno-maleico, copolimeros de estireno y acido maleico, derivados de acido poliacrilico tales como copolimeros de acido acrilico y ester acrilico, acido polimetacrilico y esteres del mismo, copolimeros poliacrilicos de acido metacrilico, goma laca y copolimeros de acetato de vinilo y acido crotonico.
Los polimeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca; derivados de ftalato, en particular ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados del acido poliacrilico, en particular metacrilato de polimetilo mezclado con acido acrilico y copolimeros de ester acrilico; y copolimeros de acetato de vinilo y acido crotonico.
El tiempo de retardo antes de la liberacion del tacrolimus, despues de que la forma de dosificacion "comprimido revestido dependiente del pH" ha salido del estomago, puede controlarse mediante la eleccion de las cantidades relativas de Eudragit-L® y Eudragit-S® en el revestimiento, y mediante la eleccion del espesor del revestimiento. Las peliculas de Eudragit-L® se disuelven por encima de pH 6,0 y las peliculas de Eudragit-S® se disuelven por encima de 7,0 y las mezclas se disuelven a pH intermedios. Dado que el pH del duodeno es aproximadamente de 6,0 y el pH del colon es aproximadamente de 7,0, los revestimientos compuestos de mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® proporcionan proteccion del duodeno frente al tacrolimus. Si se desea retrasar la liberacion del tacrolimus hasta que el "comprimido revestido dependiente del pH" que contiene tacrolimus haya alcanzado el colon, puede usarse Eudragit-S® como material de revestimiento, como se describe por Dew y col. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-
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408). Con el fin de retrasar la liberacion del tacrolimus durante unos 15 minutos o mas, preferentemente 30 minutos o mas, despues de que la forma de dosificacion haya salido del estomago, los revestimientos preferidos comprenden de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 de Eudragit-L®/Eudragit-S®, mas preferentemente de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4 de Eudragit-L®/Eudragit-S®. El revestimiento puede comprender de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 70 % del peso del nucleo del comprimido sin revestir. Preferentemente, el revestimiento comprende de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % del peso del nucleo del comprimido.
Usos
Puede usarse una dispersion y/o solucion solida para la preparacion de una forma de dosificacion oral solida de liberacion prolongada tal como comprimidos, capsulas o sobrecitos; o para la preparacion de granulos, microgranulos, microesferas o nanoparticulas.
Una ventaja adicional de la forma de dosificacion de liberacion prolongada de la presente invencion es la posibilidad de obtener una respuesta terapeutica eficaz con una dosis disminuida en comparacion con el tratamiento oral tradicional. Por tanto se contempla que la forma de dosificacion solida de la invencion, cuando se administra por via oral a un mamifero que lo necesite en una dosis que sea como maximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 80 % p/p, como maximo aproximadamente el 75 %, como maximo aproximadamente el 70 % p/p, como maximo aproximadamente el 65 % p/p, como maximo aproximadamente el 60 % p/p, como maximo aproximadamente el 55 % p/p o como maximo aproximadamente el 50 % p/p de la dosis del tacrolimus administrado en forma de Prograf® o un producto similar disponible en el mercado que contiene tacrolimus, es esencialmente bioequivalente con Prograf® o un producto similar disponible en el mercado que contiene tacrolimus.
Cualquiera de las formas de dosificacion, composiciones, dispersiones o soluciones de la invencion que contienen tacrolimus pueden mejorar el tratamiento de las afecciones que responden al tratamiento con tacrolimus.
El tacrolimus se indica (o se ha sugerido) para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, reacciones de rechazo por trasplante de organos o tejidos tales como el corazon, rinon, higado, medula osea, piel, cornea, pulmon, pancreas, intestino delgado, extremidad, musculo, nervio, disco intervertebral, traquea, mioblasto, cartilago, etc.; reacciones de injerto contra huesped despues del trasplante de medula osea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, etc.; infecciones causadas por microorganismos patogenos (por ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxisporum, Trichophyton asteroides, etc.); enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas de la piel o manifestaciones cutaneas de enfermedades mediadas inmunitariamente (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dermica, lupus eritematoso, acne y alopecia areata); enfermedades autoinmunes del ojo (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpetica, queratitis conica, distrofia corneal epitelial, queratoleucoma, penfigo ocular, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatia de Graves, sindrome de Vogt-Koyanagi- Harada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flictenula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatia endocrina, etc.); enfermedades obstructivas de las vias respiratorias reversibles [asma (por ejemplo asma bronquial, asma alergica, asma intrinseca, asma extrinseca y asma por polvo), en particular asma cronica o inveterada (por ejemplo asma tardia e hipersensibilidad de las vias respiratorias) bronquitis, etc.; inflamaciones mucosas o vasculares (por ejemplo, ulcera gastrica, lesion vascular isquemica o trombotica, enfermedades intestinales isquemicas, enteritis, enterocolitis necrotizante, danos intestinales asociados a quemaduras termicas, enfermedades mediadas por el leucotrieno B4); inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofilica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); enfermedades alergicas relacionadas con los alimentos con manifestacion sintomatica remota del tracto gastrointestinal (por ejemplo migrana, rinitis y eccema); enfermedades renales (por ejemplo nefritis intersticial, sindrome de Goodpasture, sindrome uremico hemolitico y nefropatia diabetica); enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis multiple, sindrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis multiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) y radiculopatia); enfermedad isquemica cerebral (por ejemplo, lesion en la cabeza, hemorragia cerebral (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis cerebral, embolia cerebral, paro cardiaco, ictus, ataque isquemico transitorio (AIT), encefalopatia hipertensiva, infarto cerebral); enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow); enfermedades hematicas (por ejemplo aplasia pura de globulos rojos, anemia aplasica, anemia hipoplasica, purpura idiopatica trombocitopenica, anemia hemolitica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblastica y aneritroplasia); enfermedades oseas (por ejemplo osteoporosis); enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonia intersticial idiopatica); enfermedades de la piel (por ejemplo dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, fotosensibilidad y linfoma cutaneo de linfocitos T); enfermedades circulatorias (por ejemplo, arterioesclerosis, ateroesclerosis, sindrome de aortitis, poliarteritis nodosa y miocardosis); enfermedades del colageno (por ejemplo escleroderma, granuloma de Wegener y sindrome de Sjogren); adiposis; fascitis eosinofilica; enfermedades periodontales (por ejemplo danos de la encia, periodonto, hueso alveolar o sustancia osea dental); sindrome nefrotico (por ejemplo glomerulonefritis); alopecia de patron masculino, alopecia senil; distrofia muscular; pioderma y sindrome de Sezary; enfermedades de anormalidad asociada a cromosomas
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(por ejemplo, sindrome de Down); enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxigeno activo [por ejemplo lesion de organos (por ejemplo, trastornos isquemicos de la circulacion de los organos (por ejemplo corazon, higado, rinon, tracto digestivo, etc.) asociados a la conservacion, trasplante o enfermedades isquemicas (por ejemplo trombosis, infarto de miocardio, etc.)); enfermedades intestinales (por ejemplo choque por endotoxinas, colitis pseudomembranosa y colitis inducida por farmacos o radiacion); enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquemica, insuficiencia renal cronica); enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis causada por oxigeno pulmonar o farmacos (por ejemplo paracort, bleomicina, etc.), cancer de pulmon y enfisema pulmonar); enfermedades oculares (por ejemplo cataratas, enfermedad de almacenamiento de hierro (siderosis bulbi), retinitis, pigmentosa, placas seniles, cicatrizacion del vitreo, quemadura alcalina corneal); dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis bullosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento); y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis y enfermedades causadas por la contaminacion medioambiental (por ejemplo contaminacion del aire), envejecimiento, carcinogeno, metastasis de carcinoma e hipobaropatia)]; enfermedades causadas por la liberacion de histamina o la liberacion de leucotrieno C4; reestenosis de la arteria coronaria despues de angioplastia y prevencion de adhesiones posquirurgicas; enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios (por ejemplo, edema de mucosas primario, gastritis atrofica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, penfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpatica, uveitis inducida por lentillas, leucopenia idiopatica, hepatitis cronica activa, cirrosis idiopatica, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo artritis deformante) o policondritis); virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA; conjuntivitis alergica; cicatrices hipertroficas y queloides debido a un traumatismo, quemadura o cirugia.
Ademas, los macrolidos triciclicos, tales como por ejemplo el tacrolimus tienen actividad de regeneracion del higado y/o actividades de estimulacion de la hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos. Por tanto, la forma de dosificacion de liberacion prolongada de la presente invencion es util para aumentar el efecto de la terapia y/o profilaxis de enfermedades hepaticas [por ejemplo enfermedades inmunogenas (por ejemplo enfermedades hepaticas cronicas autoinmunes tales como enfermedades hepaticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante), reseccion parcial del higado, necrosis aguda del higado (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A no B, cirrosis hepatica e insuficiencia hepatica (por ejemplo hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardio e insuficiencia hepatica "aguda sobre cronica" (insuficiencia hepatica aguda en enfermedades hepaticas cronicas))].
Ademas, una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion es util para aumentar el efecto de la prevencion y/o el tratamiento de diversas enfermedades debido a la actividad farmacologica util de los macrolidos triciclicos, tal como el aumento de la actividad del efecto quimioterapico, la actividad de infeccion por citomegalovirus, actividad antiinflamatoria, actividad de inhibicion contra peptidil-prolil isomerasa o rotamasa, actividad antipaludica, actividad antitumoral y asi sucesivamente.
Materiales y procedimientos
Materiales
Tacrolimus (suministrado por Eurotrade); lote n.° RD 03-111 Monohidrato de lactosa de malla 200 (de DMV)
Oxido de silicio granulado, Aeroperl® 300, (Degussa)
Polietilenglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF)
Poloxamero 188, Pluronic® F-68 (de BASF)
Monoestearato de glicerilo, Rylo® MD50, (de Danisco Cultor), Farmacopea europea; lote n.° 4010056276 Avicel PH200 (celulosa microcristalina) (de FMC)
Lactosa DCL 11 (de DMV)
Estearato de magnesio
Croscarmelosa de sodio, Ac-Di-Sol® (de FMC)
Eudragit® L30D.55 (de Degussa)
Citrato de trietilo (de Merck)
Emulsion antiespumante (de Unikem)
Micro talco
HPMC se refiere a Metolose 90SH (tipo 2910, 2208) o Metolose 60SH (tipo 2910) de ShinEtsu disponibles en diversos grados de polimerizacion (viscosidad 3-100.00 cP).
Los comprimidos, capsulas o granulos pueden tener un revestimiento enterico con diferentes tipos de polimeros tales como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoat), ftalato de acetato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP-MCP o copolimeros de acido metacrilico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L.
Comparacion de la formulacion de tacrolimus de la tecnica anterior para estudios in vivo:
Capsulas de gelatina dura Prograf©, fabricadas por Fujisawa Ireland Ltd.
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25
30
35
Ingredientes
mg
Tacrolimus, anhidrido
1,0
Gelatina
6,9
Hipromelosa
1,0
Monohidrato de lactosa
24,7
Estearato de magnesio
0,3
Goma laca
c.s.
Lecitina de soja
c.s.
Oxido de hierro rojo (E172)
c.s.
Dioxido de titanio (E171)
c.s.
Dimeticona (E900)
c.s.
Procedimientos
Determinacion de la variacion de peso
Los comprimidos preparados en los Ejemplos del presente documento se sometieron a un ensayo para determinar la variacion de peso realizada de acuerdo con la Farmacopea Europea.
Determinacion de la dureza promedio de los comprimidos
Los comprimidos preparados en los Ejemplos del presente documento se sometieron a un ensayo para determinar la dureza del comprimido empleando un aparato Schleuniger Modelo 6D y se realizo de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato.
Determinacion del tiempo de disgregacion
El tiempo para que un comprimido se disgregue, es decir, se descomponga en particulas o aglomerados, se determino de acuerdo con la Farmacopea Europea.
Determinacion del diametro medio del peso geometrico dpg
El diametro medio del peso geometrico_se determino mediante el empleo de un procedimiento de difraccion laser dispersando el material en forma particulas obtenido (o el material de partida) en el aire. Las mediciones se realizaron a 1 bar (0,1 MPa) de presion dispersiva en un equipo Sympatec Helos, que registra la distribucion del diametro esferico equivalente. Este distribucion se ajusta a una distribucion de volumen-tamano de logaritmo normal.
Cuando se usa en el presente documento, "diametro medio del peso geometrico" significa el diametro medio de la distribucion de tamano en volumen en logaritmo normal.
Ensayos de disolucion in vitro
Los siguientes procedimientos de ensayo se aplicaron a las composiciones y formas de dosificacion de la presente invencion.
Ensayo 1:
Ensayo de disolucion in vitro de acuerdo con el Procedimiento A de la USP, articulos de liberacion retardada (procedimiento USP de paletas; velocidad de rotacion: 50 rpm; 37 °C; despues de 2 horas en medio acido, el medio se cambia a tampon fosfato pH 6,8.).
Ensayo 2:
Ensayo de disolucion in vitro en medio de disolucion acuosa ajustado a pH 4,5 (900 ml de agua con HPC al 0,005 % (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH 4,5; 37 °C; procedimiento USP de paletas; velocidad de rotacion: 50 rpm).
Lista de dibujos:
Figura 1: Disolucion de una formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la invencion y sometida a ensayo de acuerdo con el procedimiento de disolucion USP II (paletas) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
Figura 2: Evaluacion centellografica de la ubicacion de la liberacion mediante el uso de una formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion. La figura demuestra que la liberacion in vivo con una formulacion de acuerdo con la presente invencion se prolonga hasta un grado en el que tiene lugar la absorcion en el colon de la persona. El estudio se describe en el presente documento como LCP-Tacro PK-003. Figura 3: Desvela las concentraciones en sangre del tacrolimus en un estudio de dosis unica en estado de ayuno de voluntarios sanos. Los triangulos cerrados denotan la concentracion con una formulacion de 5 mg de acuerdo
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con la presente invencion, las estrellas denotan una formulacion de Prograf® de 5 mg; los circulos abiertos marca una formulacion de 2 mg de acuerdo con la presente invencion; los cuadrados cerrados marcan el tratamiento de 2 x 2 mg de acuerdo con la presente invencion; los rombos cerrados denotan un tratamiento de 4 x 1 mg de Prograf®; la linea vertical marca el tratamiento 2 x 1 mg de Prograf®. El estudio se describe en la Lista A en el presente documento, como LCP-Tacro PK-002.
Figura 4: Desvela la disolucion de una realizacion preferida de la invencion que tiene una composicion similar a la desvelada en el Ejemplo 20. Los triangulos reflejan el tratamiento con una formulacion de 1 mg, los cuadrados con una formulacion de 2 mg. Adicionalmente, la disolucion del producto comercial Advagraf® utilizado para la comparacion en el Ejemplo 20 esta presente donde las estrellas se refieren a 0,5 mg, las cruces a un 1 mg y los circulos para un producto Advagraf® de 5 mg. La liberacion se mide en porcentaje disuelto en el tiempo desvelado en horas. El procedimiento de disolucion utilizado es el procedimiento de ensayo de disolucion USP II (paletas) en un medio ajustado a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm.
Figura 5: Desvela perfiles en sangre de estado estacionario obtenidos antes de la conversion (Prograf® dia 7 estado estacionario) y despues de la conversion en el dia 14 y el dia 21 para la formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion. Los cuadrados denotan el Prograf dos veces al dia en el 7, los circulos LCP-Tacro una vez al dia en el dia 17 y los rombos LCP Tacro una vez al dia en el dia 21. Los detalles del estudio se desvelan en el presente documento en el Ejemplo 19. Los perfiles desvelan los perfiles reales despues de la conversion a una dosis menor con la formulacion de acuerdo con la invencion.
Figura 6: Desvela los perfiles de sangre en estado estacionario de la Figura 5, sin embargo con la dosis corregida.
Figura 7: Desvela el resultado de los estudios de fase 1 en voluntarios sanos, los comprimidos LCP-Tacro demostraron aproximadamente una biodisponibilidad un 50 % mayor que las Capsulas Prograf® (Astellas Pharma, Japon) y un perfil farmacocinetico que soporta la administracion de una vez al dia. Este estudio es un estudio de bioequivalencia de fase 1, cruzado de dos vias, abierto, de dosis multiples, que compara la farmacocinetica (Cmax, C24 y ABCtau) y la seguridad de los comprimidos LCP-Tacro frente las capsulas Advagraf en estado estacionario, en condiciones de ayuno. Se asignaron veinte voluntarios varones sanos al azar para recibir ya sea un comprimido LCP-Tacro de 2 mg o dos capsulas Advagraf® de 1 mg al dia durante 10 dias. Despues de un periodo de reposo farmacologico de dos semanas cada sujeto recibio despues el tratamiento alternativo. El perfil farmacocinetico despues de 10 dias de cada tratamiento se ilustra en la figura 7 y demuestra que los comprimidos LCP-Tacro proporcionan una biodisponibilidad de tacrolimus aproximadamente un 50 % mayor que una dosis comparable de Advagraf®.
Figura 8: Desvela las concentraciones en plasma sanguineo despues de la administracion de la misma dosis unica de tacrolimus como capsulas Advagraf® 2 x 1 mg, circulos abiertos, y como comprimido LCT-Tacro de 2 mg de acuerdo con la presente invencion. El estudio se describe en el Ejemplo 20.
Los siguientes ejemplos sirven con el fin de ilustracion de la invencion.
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que pueden optimizarse para proporcionar el perfil de liberacion deseado de acuerdo con la invencion se ejemplifica en los Ejemplos 1-16, formulaciones que se desvelan en la solicitud de patente WO 2005/020993. Los perfiles de disolucion desvelados en el mismo y en el Ejemplo 17 de la presente solicitud pueden optimizarse aun mas, sin embargo, para proporcionar perfiles de liberacion que cumplan los parametros de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion. La optimizacion puede incluir cambios en la formulacion incluyendo los cambios en los grados de excipientes, el cambio en las relaciones de excipientes, los cambios de fabricacion tales como el cambio en la presion de puncion, el cambio en la dureza o el tiempo de disgregacion. Como se prefiere una solucion molecular, los cambios relevantes incluyen el uso de excipientes que previenen la degradacion de la sustancia activa asi como el uso de excipientes especificos menos propensos a interactuar con la sustancia activa y/o productos de degradacion de la misma.
Ejemplo 1
Capsula de multiples depositos hidroxipropilcelulosa
(poly-depot) de liberacion modificada a base de
Sustancia % mg
Tacrolimus 0,50 1,00
HPMC 20,00 40,00
Lactosa de malla 200 30,00 60,00
PEG 6000 34,65 69,30
Poloxamero 188 14,85 29,70
Total 100,00 200,00
matriz hidrocoloidal hinchable de
Se disolvio tacrolimus en polietilenglicol 6000 y poloxamero 188 (relacion p/p 70:30) a 70 °C. La solucion se pulverizo sobre una mezcla de 150 g de lactosa y 100 g de HPMC en un lecho fluido Strea-1. El producto granular se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm y se introdujo en capsulas de gelatina dura (200 mg).
Ejemplo 2
Capsula de multiples depositos (poly-depot) de liberacion modificada a base de matriz hidrocoloidal hinchable de hidroxipropilcelulosa
Sustancia
% mg
Tacrolimus
0,50 1,00
HPMC 2910 3 cp
20,00 40,00
Lactosa de malla 200
30,00 60,00
Monoestearato de glicerilo
49,50 99,00
Total
100,00 200,00
Se disolvio tacrolimus en monoestearato de glicerilo a 70 °C. La solucion se pulverizo sobre una mezcla de 150 g de 5 lactosa y 100 g de HPMC en un lecho fluido Strea-1. El producto granular se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm y se introdujo en capsulas de gelatina dura (200 mg).
Ejemplo 3
Comprimido matricial de liberacion prolongada a base de matriz hidrocoloidal hinchable de hidroxipropilcelulosa
Sustancia
% mg
Tacrolimus
0,50 1,00
HPMC
19,90 40,00
Lactosa de malla 200
29,85 60,00
PEG 6000
34,48 69,30
Poloxamero 188
14,78 29,70
Estearato de magnesio
0,50 1,01
Total
100,00 201,01
Se disolvio tacrolimus en polietilenglicol 6000 y poloxamero 188 (relacion p/p 70:30) a 70 °C. La solucion se 10 pulverizo sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granular resultante se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm y se mezclo con HPMC y estearato de magnesio durante 0,5 min en un mezclador Turbula.
La mezcla se comprimio en comprimidos de 8 mm de 1 mg de ingrediente activo (comprimido de 200 mg) con forma de taza compuesta.
Tiempo medio de disgregacion: 20 min. Dureza: 45 N 15 Ejemplo 4 (Ejemplo de referencia)
Comprimido matricial de liberacion modificada a base de matriz lipofila de monoestearato de glicerilo

Sustancia % mg

Tacrolimus 0,50 1,00
Lactosa de malla 200 49,75 100,00

Monoestearato de glicerilo 49,25 99,00

Estearato de magnesio 0,50 1,01
100,00 201,01
Se disolvio tacrolimus en monoestearato de glicerilo a 70 °C. La solucion se pulverizo sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granular se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm y se mezclo con estearato de magnesio durante 0,5 minutos en un mezclador Turbula.
20 La mezcla resultante se comprimio en comprimidos de 8 mm de 1 mg de ingrediente activo (comprimido de 200 mg) con la forma de taza compuesta.
Tiempo medio de disgregacion: 20 min. Dureza: 45 N
Ejemplo 5 (Ejemplo de referencia)
Capsula de multiples depositos (poly-depot) de liberacion modificada a base de matriz lipofila de monoestearato de 25 glicerilo
Sustancia % mg
Tacrolimus 0,50 1,00
5
10
15
20
25
(continuacion)
Sustancia
% mg
Lactosa de malla 200
49,75 100,00
Monoestearato de glicerilo
49,25 99,00
Estearato de magnesio
0,50 1,01
100,00 201,01
Se disolvio tacrolimus en monoestearato de glicerilo a 70 °C. La solucion se pulverizo sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granular se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm y se introdujo en capsulas de gelatina dura (200 mg).
Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia)
Comprimido de multiples depositos (poly-depot) de liberacion modificada a base de matriz lipofila de Gelucire® 44/14
Sustancia
% mg
Tacrolimus
0,50 1,00
Aeroperl® 300
49,75 100,00
Gelucire® 44/14
49,25 99,00
Estearato de magnesio
0,50 1,01
100,00 201,01
Se disolvio tacrolimus en Gelucire® a 70 °C. La solucion se pulverizo sobre 250 g de Aeroperl® en un fluido lecho Strea-1. El producto granular se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm y se introdujo en capsulas de gelatina dura (200 mg).
El granulado resultante se comprimio en comprimidos de 8 mm de 1 mg de ingrediente activo (peso del comprimido 200 mg). Los comprimidos eran en forma de copa.
Tiempo medio de disgregacion: 25 minutos. Dureza: 43 N.
Ejemplo 7
Revestimiento enterico
Las capsulas y comprimidos de los Ejemplos 1, 2, 3, 5 y 6 se revistieron posteriormente con el siguiente revestimiento enterico con el fin de obtener una liberacion retardada del ingrediente activo despues de la administracion.
Ingredientes
%
Eudragit® L30D
40
Agua purificada
52
Acetilcitrato de trietilo
1,8
Emulsion antiespumante
0,2
Talco
6
Total
100
La suspension de revestimiento se preparo mezclando acetilcitrato de trietilo, emulsion antiespumante y agua purificada en un aparato Ultra Turrax a 9500 rpm durante 30 min. Despues de 1 minuto se anadio talco. La mezcla se paso a traves del tamiz n.° 300 y se agito mediante un agitador magnetico. Se paso Eudragit a traves del tamiz n.° 300 y se anadio a la mezcla, que se agito durante 5 minutos.
Las condiciones de procedimiento del procedimiento de revestimiento fueron las siguientes: una temperatura de entrada de 40 °C, una temperatura de salida de 31 °C, una entrada de aire de 140 metros cubicos por hora y un tiempo de revestimiento de aproximadamente 50 minutos (300 g de material de revestimiento). Se revistieron aproximadamente 400 g de comprimidos o 200 g de capsulas.
Los comprimidos y capsulas revestidos con pelicula se curaron durante 48 horas a 30 °C antes del ensayo de disolucion.
Ejemplo 8 (Ejemplo de referencia)
Comprimido matricial de liberacion modificada a base de matriz lipofila de monoestearato de glicerol
5
10
15
20
25
30
Sustancia
% mg
Tacrolimus
0,95 2,00
HPMC, Pharmacoat 606
6,75 14,29
Monohidrato de lactosa, lactosa de malla 125
6,75 14,29
Monoestearato de glicerol, Rylo® MD50
30,56 64,67
Estearato de magnesio
0,5 1,06
Talco
4,5 9,52
Monohidrato de lactosa, Pharmatose DCL 14
50,00 105,8
100,00 211,64
Se disolvio tacrolimus en monoestearato de glicerol a una temperatura superior a 80 °C. La solucion se pulverizo mediante la unidad de alimentacion Phast FS1.7 sobre 60 g de lactosa y 60 g de HPMC en un lecho fluido Phast FB100. El producto granular se endurecio en un horno de calentamiento durante 4 horas a 50 °C. El producto granular resultante se tamizo a traves de un tamiz de 0,71 mm y se mezclo con lactosa durante 3 minutos en un mezclador Turbula.
El estearato de magnesio y talco se tamizaron a traves de un tamiz n.° 300 y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 3 minutos. El granulado se mezclo con la mezcla de estearato de magnesio y talco (1:9) durante 0,5 minutos en un mezclador Turbula.
La mezcla final se comprimio en comprimidos de 8 mm de 2 mg de ingrediente activo (comprimido de 210 mg) con el compuesto en forma de copa.
Tiempo medio de disgregacion: 2 horas. Dureza: 50 N Ejemplo 9
Comprimido con revestido enterico con nucleo a base de PEG 6000/Poloxamero 188 y revestimiento enterico a base de Eudragit L30D55
Composicion del nucleo del comprimido:
Sustancia
% mg
Tacrolimus
1,98 2,00
Monohidrato de lactosa, lactosa de malla 200
40,50 40,91
PEG 6000
33,26 33,60
Poloxamero 188, Lutrol 68
14,40 14,40
Estearato de magnesio
0,50 0,51
Talco
4,50 4,55
Croscarmelosa de sodio, Ac-di-sol
5,00 5,05
100,00 101,01
El nucleo del comprimido de tacrolimus se produjo por disolucion en PEG 6000 a una temperatura por encima de 80 °C. Se anadio Poloxamero 188 y la solucion se calento a una temperatura por encima de 80 °C. La solucion se pulverizo mediante la unidad de alimentacion Phast FS1.7 en 200 g de monohidrato de lactosa en un lecho fluido Phast FB100. El granulado resultante se tamizo a traves de un tamiz Comill 1397, 4500 rpm y se mezclo con croscarmelosa de sodio durante 3 minutos en un mezclador Turbula.
El estearato de magnesio y el talco se tamizaron a traves de un tamiz n.° 300 y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 3 minutos. El granulado se mezclo con estearato de magnesio y talco (1:9) durante 0,5 minutos en un mezclador Turbula.
La mezcla resultante se comprimio en comprimidos de 6 mm de 2 mg de ingrediente activo (comprimido de 100 mg) con el compuesto en forma de copa.
Tiempo de disgregacion medio: 7 minutos. Dureza: 65 N
Revestimiento enterico:
El revestimiento enterico se baso en un polimero acrilico Eudragit L30D-55. El Eudragit L30D se suministra como una suspension acuosa de latex que crea una pelicula insoluble en agua cuando el agua se evapora durante el revestimiento. El polimero es insoluble a valores de pH por debajo de 5,0 y facilmente soluble a valores de pH por encima de 6,0. La composicion de revestimiento pelicular es:
Sustancia
% p/p
Eudragit L30D-55
40
Agua
52
Citrato de trietilo
1,8
Emulsion antiespumante
0,2
Talco (micro)
6
Total
100
La cantidad de polimero pelicular aplicado (Eudragit) se baso en un calculo de mg de polimero pelicular por cm2de superficie del comprimido. El espesor del revestimiento enterico fue de 80 pm. Una verificacion del espesor de la pelicula aplicada se baso en la medicion del aumento de la altura del comprimido con un micrometro digital. El procedimiento de revestimiento con pelicula se realizo en un lecho fluido Phast FB100 equipado con un Wurster 5 como inserto. Las condiciones del procedimiento fueron: temperatura del aire de entrada 50 °C; flujo del aire de entrada 100 m3 por hora; temperatura del producto 38 °C; velocidad de alimentacion 15 g/min.
Despues del revestimiento, la formacion de pelicula apropiada requiere el curado de los comprimidos revestidos, es decir, a 30 °C durante 48 horas en un horno. Como alternativa, los comprimidos revestidos de manera mas eficiente podrian curarse a 40 °C en 24 horas.
10 Ejemplo 10
Comprimido de PEG 6000/Poloxamero 188 de liberacion controlada a base de una matriz de HPMC.
Composicion del comprimido:
Sustancia
% mg
Tacrolimus
1,21 2,00
Monohidrato de lactosa, lactosa de malla 200
24,75 40,91
PEG 6000
20,33 33,60
Poloxamero 188, Lutrol 68
8,71 14,40
Estearato de magnesio
0,50 0,83
Talco
4,50 7,44
Hidroxipropilmetilcelulosa, Metolose 90SH 15000
40,00 66,12
100,00 165,29
Se disolvio tacrolimus en PEG 6000 en una temperatura por encima de 80 °C. Se anadio Poloxamero 188 y la solucion se calento a una temperatura por encima de 80 °C. La solucion se pulverizo mediante la unidad de 15 alimentacion Phast FS1.7 en 200 g de monohidrato de lactosa en un lecho fluido Phast FB100. El producto granular se tamizo a traves de un Comill, tamiz 1397, 4500 rpm, y se mezclo con hidroxipropil metilcelulosa durante 3 min en un mezclador Turbula.
El estearato de magnesio y el talco se tamizaron a traves del tamiz 300 y se mezclaron en un mezclador Turbola durante 3 min. El granulado se mezclo con estearato de magnesio:Talco (1:9) durante 0,5 min en un mezclador 20 Turbula. La mezcla se comprimio en comprimidos de 8 mm con una concentracion de 2 mg (comprimido de 165 mg con el compuesto en forma de copa). Tiempo medio de disgregacion: 2 horas 34 minutos, Dureza: 50 N
Ejemplo 11
Formulacion de comprimido con revestimiento enterico. Comprimidos granulados en humedo y con revestimiento enterico
25 Composicion del comprimido:
Ingrediente
mg
Tacrolimus
2
Lactosa
80
Laurilsulfato de sodio
10
Kollidon VA64
3
Avicel PH200
30
Estearato de magnesio
0,5
Total
125,5
La formulacion del comprimido se baso en la granulacion en humedo en un mezclador de alto cizallamiento Pellmix
1/8. Se mezclaron 16 g de tacrolimus micronizado con 640 g de lactosa de malla 125 y 80 g de laurilsulfato de sodio en el mezclador de alto cizallamiento. Una solucion acuosa al 15 % de aglutinante Kolllidon VA64 se bombeo a la mezcla a una velocidad del impulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentacion de 20 g/min y, posteriormente, se amaso durante 3 minutos a la misma velocidad. El granulado se seco en un secador de bandejas y se tamizo a 5 traves de un tamiz de 0,7 mm de tamano.
El granulado se mezclo con 240 g de Avicel PH200 durante 3 minutos y durante y despues de la adicion de 4 g de estearato de magnesio durante 0,5 minutos adicionales. La mezcla se comprimio en comprimidos en una sola maquina de formacion de comprimidos de punzon Diaf TM20.
Diametro del comprimido: 6 mm. Forma del comprimido: redondo, taza compuesta.
10 Los comprimidos se revistieron posteriormente con un revestimiento enterico de tipo acrilico como se describe en el ejemplo 9.
La cantidad de polimero pelicular aplicado (Eudragit) debe basarse en un calculo de mg de polimero pelicular por cm2de superficie del comprimido. El espesor del revestimiento enterico debe ser de 50-80 pm. Una verificacion del espesor de la pelicula aplicada se baso en la medida del aumento de la altura del comprimido con un micrometro 15 digital. El procedimiento de revestimiento con pelicula se realiza en un lecho fluido Stre-1 equipado con una inserto Wurster en las siguientes condiciones de procedimiento:
Parametro del proceso
Valor del procedimiento
Carga del producto, g
400
Temperatura de entrada de aire, °C
40
Flujo de entrada de aire, m3 por hora
140
Temperatura de la salida de aire, °C
31
Velocidad de alimentacion g/min
5
Despues del revestimiento, la formacion de pelicula apropiada requiere el curado de los comprimidos revestidos, es decir, a 30 °C en 48 horas en un horno. Como alternativa, los comprimidos revestidos de manera mas eficiente podrian curarse a 40 °C durante 24 horas.
20 Ejemplo 12
Formulacion de comprimido de liberacion controlada a base de la erosion de la matriz de HPMC Se anade HPMC como parte de la fase extragranular. Granulacion en humedo.
Composicion del comprimido:
Ingredientes
mg
Tacrolimus
2
Lactosa
80
Laurilsulfato de sodio
10
Kollidon VA64
3
Avicel PH200
30
Metolose SH 90
60
Estearato de magnesio
1
Total
186
La formulacion de comprimidos se baso en la granulacion en humedo en un mezclador de alto cizallamiento Pellmix
25 1/8. Se mezclaron 16 g de tacrolimus micronizado con 640 g de lactosa de malla 125 y 80 g de laurilsulfato de sodio
en el mezclador de alto cizallamiento. Una solucion acuosa al 15 % de aglutinante Kolllidon VA64 se bombeo a la mezcla a una velocidad del impulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentacion de 20 g/min y posteriormente se amaso durante 3 minutos a una velocidad del impulsor igual. El granulado se seco en un secador de bandejas y se tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm de tamano.
30 El granulado se mezclo con 240 g de Avicel PH200 y 480 g de hidroxipropilmetilcelulosa Metolose SH 90 100 cP durante 3 minutos y durante y despues de la adicion de 8 g de estearato de magnesio durante 0,5 minutos adicionales. La mezcla se comprimio en comprimidos en una sola maquina de formacion de comprimidos de punzon Diaf TM20.
Diametro del comprimido: 7 mm. Forma del comprimido: redondo, taza compuesta.
Ejemplo 13
Formulacion de comprimido de liberacion controlada a base de la erosion de la matriz de HPMC Se anade HPMC como parte de la fase intragranular. Granulacion en humedo.
Composicion del comprimido:
Ingrediente
mg
Tacrolimus
2
Lactosa
80
Laurilsulfato de sodio
10
Metolose SH 90
80
Avicel PH200
60
Estearato de magnesio
2
Total
234
5 La formulacion de comprimido se baso en la granulacion en humedo en un mezclador de alto cizallamiento Pellmix 1/8. Se mezclaron 16 g de tacrolimus micronizado con 640 g de lactosa de malla 125 y 80 g de laurilsulfato de sodio y 640 g de hidroxipropilmetilcelulosa Metolose SH 90 15.000 cP en el mezclador de alto cizallamiento. El agua purificada se bombeo a la mezcla a una velocidad del impulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentacion de 20 g/min y, posteriormente, se amaso durante 3 minutos. El granulado se seco en un secador de bandejas y se 10 tamizo a traves de un tamiz de 0,7 mm de tamano.
El granulado se mezclo con 480 g de Avicel PH200 durante 3 minutos y durante y despues de la adicion de 16 g de estearato de magnesio durante 0,5 minutos adicionales. La mezcla se comprimio en comprimidos en una sola maquina de formacion de comprimidos de punzon Diaf TM20.
Diametro del comprimido: 8 mm. Forma del comprimido: redondo, taza compuesta.
15 Ejemplo 14
Formulacion de comprimido de liberacion controlara a base de la erosion de la matriz de HPMC. Se anade HPMC como parte de la fase intragranular. Granulacion por fusion
Composicion del comprimido:
Ingrediente
mg
Tacrolimus
2
Lactosa
80
PEG 6000
15
Poloxamero 188
6
Metolose SH 90
80
Avicel PH200
60
Estearato de magnesio
2
Total
245
La formulacion de comprimido se baso en la granulacion por fusion en un mezclador de alto cizallamiento Pellmix 20 1/8. Se mezclaron 16 g de tacrolimus micronizado con 640 g lactosa de malla de 125 y 120 g de polietilenglicol 6000,
48 g de Poloxamero 188 y 640 g de hidroxipropilmetilcelulosa Metolose SH 90 15.000 cP en el mezclador de alto cizallamiento. La camisa de la cubeta mezcladora se calento a 80 °C y la mezcla se calento a una velocidad de rotacion del impulsor de 1000 rpm hasta el punto de fusion de PEG y del Poloxamero. Despues de la fusion el amasado continuo durante 4 minutos a 800 rpm. El granulado se tamizo a traves de un tamiz de tamano 0,7 mm y 25 se enfrio en una bandeja. El granulado se mezclo con 480 g de Avicel PH200 durante 3 minutos y durante y despues de la adicion de 16 g de estearato de magnesio para obtener 0,5 minutos adicionales. La mezcla se comprimio en comprimidos en una sola maquina de formacion de comprimidos de punzon Diaf TM20. Diametro del comprimido: 8 mm. Forma del comprimido: redondo, taza compuesta.
Ejemplo 15
30 Formulacion de comprimido de liberacion controlada a base de la erosion de la matriz de Kollidon SR anadido como parte de la fase extragranular.
Composicion del comprimido:
Ingrediente
mg
Tacrolimus
2
Lactosa
80
Laurilsulfato de sodio
10
Kollidon VA64
3
Lactosa DC lac14
50
Kollidon SR
60
Estearato de magnesio
1
Total
206
La formulacion de comprimidos se baso en la granulacion en humedo en un mezclador de alto cizallamiento Pellmix 1/8. 16g micronizada tacrolimus se mezclo con 640 g lactosa malla 125 y 80 g Natrium lauril sulfato en el mezclador de alto cizallamiento. Una solucion acuosa al 15 % de aglutinante Kolllidon VA64 (Kollidon SR es una mezcla de 5 acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona 80: 20) se bombeo a la mezcla a una velocidad del impulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentacion de 20 g/min y posteriormente se amaso durante 3 minutos. El granulado se seco en un secador de bandejas y se tamiza a traves de 0,7 mm de tamano de tamiz. El granulado se mezclo con 400 g de lactosa DC Lac 14 y 480 g Kollidon SR durante 3 minutos y para y despues de la adicion de 8 g de estearato de magnesio para obtener mas 0,5 minutos. La mezcla se comprimio en comprimidos en una sola maquina de 10 formacion de comprimidos de punzon Diaf TM20.
Diametro del comprimido: 8 mm. La forma del comprimido: redondo, taza compuesto.
Ejemplo 16
Formulacion en comprimidos con revestimiento enterico (derriten granulacion y comprimidos con revestimiento enterico)
15 Composicion del comprimido:
Ingrediente
mg
Tacrolimus
2
Lactosa
80
PEG 6000
15
Poloxamero 188
6
Avicel PH200
60
Estearato de magnesio
2
Total
165
La formulacion de comprimidos se baso en la granulacion por fusion en un mezclador de alto cizallamiento Pellmix 1/8. Se mezclaron 16 g de tacrolimus micronizado con 640 g de lactosa de malla 125 y 120 g de polietilenglicol 6000, 48 g de Poloxamero 188 en el mezclador de alto cizallamiento. La camisa de la cubeta mezcladora se calento a 80 °C y la mezcla se calento a una velocidad de rotacion del impulsor de 1000 rpm hasta el punto de fusion de PEG 20 y del Poloxamero. Despues de la fusion el amasado continuo durante 4 minutos a 800 rpm. El granulado se tamizo a
traves de un tamiz de tamano 0,7 mm y se enfrio en una bandeja. El granulado se mezclo con 480 g de Avicel PH200 durante 3 minutos y durante y despues de la adicion de 16 g de estearato de magnesio para obtener 0,5 minutos adicionales. La mezcla se comprimio en comprimidos en una sola maquina de formacion de comprimidos de punzon Diaf TM20. Diametro del comprimido: 7 mm. Forma del comprimido: redondo, taza compuesta. El 25 revestimiento enterico de los comprimidos se realizo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
11.
Ejemplo 17
Datos de disolucion in vitro
Se sometieron composiciones y formas de dosificacion de acuerdo con los ejemplos anteriores a ensayos de 30 disolucion in vitro usando dos medios/ensayos de disolucion diferentes.
A. Uso del medio/ensayo de disolucion: 900 ml de medio acuoso con HPC al 0,005 % (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH = 4,5 (procedimiento de la paleta USP; velocidad de rotacion: 50 rpm), se descubrieron los siguientes perfiles de disolucion:
% de liberacion
Tiempo (horas)
Ej. 1 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 8 (% de DTR) Ej. 9-EC (% de DTR) Ej. 10 (% de DTR)
0
0
0
0
0 (0) 0 (0) 0 (0)
0,5
2
1
4
1,5
0 0
2
0 0
3
6
4
1 3 7,8 (11,1) 0,8 (32,3) 7,4 (9,8)
5
6
3 4
8
5 7 17 17,0 (8,3) 0,4 (61,1) 13,3 (16,5)
10
20 14
15
40 32,2 (4,8) 11,0 (17,3) 36,0 (5,8)
16
38
17
35,1 (9,6) 13,2 (12,1) 44,5 (5,4)
20
24
37
Perfil de disolucion para nucleos de los comprimidos del Ejemplo 9 en medio de disolucion: 900 ml, medio acuoso con HPC al 0,005 % (hidroxipropilcelulosa), ajustada a pH = 4,5. Procedimiento de la paleta USP. Velocidad de rotacion: 50 rpm:
Tiempo (minutos)
% de liberacion % de DTR
0
0
0
5
27,2 15,1
10
49,1 10,9
20
80,7 8,0
35
98,9 5,4
42
102,7 3,6
52
104,9 2,0
5 Perfil de disolucion para comprimidos con revestimiento enterico del ejemplo 9 en medio de disolucion de acuerdo con el Procedimiento A de la USP, articulos de liberacion retardada. Procedimiento de paletas USP. Velocidad de rotacion: 50 rpm:
Tiempo (minutos)
% de liberacion % de DTR
0
0
NA
120
0 NA
155
84,8 12,8
165
102,9 NA
175
101,0 3,5
Ejemplo 18
Lista de medidas de mejora de la estabilidad para mejorar y optimizar una formulacion de liberacion prolongada de 10 tacrolimus que comprende tacrolimus en una solucion solida.
EL tacrolimus en forma solubilizada es propenso a la degradacion y pueden producirse varios productos de degradacion durante el almacenamiento. Se desvelan medidas de mejora de la estabilidad para mejorar la estabilidad del tacrolimus en la siguiente lista.
Vehiculos, Formulaciones antioxidantes 15 adicion de
1000 ppm de Galato de propilo
500 ppm de a-tocoferol + 500 ppm de lipoide
500 ppm de Palmitato de ascorbilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1000 ppm de a-tocoferol 500 ppm de a-tocoferol 50 ppm de a-Tocoferol
1000 ppm de palmitato de ascorbilo + 1000 ppm de a-tocoferol 500 ppm de palmitato de ascorbilo + 500 ppm de a-tocoferol 250 ppm de palmitato de ascorbilo + 250 ppm de a-tocoferol 50 ppm de palmitato de ascorbilo + 50 ppm de a-Tocoferol
Retirada de impurezas en un poloxamero mediante la filtracion a traves de Al2O3 (Compalox)
Adicion de dimeticona Adicion de BHT
Adicion de acidos organicos incluyendo acido tartarico
Acido tartarico al 0,01 %, acido tartarico al 0,05 %, acido tartarico al 0,10 %, acido tartarico al 0,20 %,
Acido tartarico al 0,40 %, acido tartarico al 0,50 %, acido tartarico al 0,60 %, acido tartarico al 0,75 %, acido tartarico al 1 %, acido tartarico al 5 %
Variacion de acido tartarico de aproximadamente el 0,15 %, con 200 ppm de a-tocoferol Comprimidos, secados con N2 a
25° 4 h secados por N2, calor bajo 65 °C tiempo de calefaccion bajo,
25° 24 h secados por N2, calor bajo 65 °C tiempo de calefaccion bajo,
40° 4 h secados por N2, calor bajo 65 °C tiempo de calefaccion bajo,
40° 24 h secados por N2, calor bajo 65 °C tiempo de calefaccion bajo Comprimidos, almacenamiento abierto en diferentes humedades controladas,
11 % de humedad por LiCl 32 % de humedad por MgCl2,
48 % de humedad por K2CO3, 75 % de humedad por NaCl 89 % de humedad por KNO3
Ejemplo 19
Un estudio clinico que compara una formulacion de liberacion prolongada de acuerdo con la presente invencion con Prograf®. Se desvelan perfiles de concentracion en sangre en las figuras 5 y 6.
Titulo del estudio:
Un estudio de conversion en pacientes con trasplante de rinon estables en Fase II, abierto, multicentrico, prospectivo, para comparar la farmacocinetica de los comprimidos LCP-Tacro una vez al dia con Capsulas Prograf® dos veces al dia. LCP-Tacro 1 mg, 2 mg, Comprimidos de 5 mg
Ingrediente activo: Tacrolimus.
Indicaciones: El Tacrolimus (Prograf®) se utiliza para prevenir el rechazo de trasplantes de higado, rinon y corazon.
Diseno del estudio y Fase de Desarrollo: 3 secuencias, abierto, prospectivo, multicentrico, ensayo de conversion (Fase II).
Titulo del estudio: Un estudio de conversion en pacientes con trasplante de rinon estables en Fase II, abierto, multicentrico, prospectivo, para comparar la farmacocinetica de los comprimidos LCP-Tacro una vez al dia con capsulas Prograf dos veces al dia.
Objetivos: Evaluar la exposicion a tacrolimus (ABC0-24) y los niveles minimos (C24) en receptores de trasplantes de rinon estables convertidos de las Capsulas Prograf® (tacrolimus, Astellas Pharma US, Inc.) a los comprimidos LCP-Tacro en un diseno de estudio de tres secuencias y evaluar la seguridad de LCP-Tacro en comparacion con Prograf.
Principales criterios de inclusion: Hombres y mujeres de 18-65 anos de edad que fueron receptores de un trasplante de rinon al menos 6 meses antes de la inscripcion.
Productos de ensayo/productos de investigacion y Modos de administracion: Comprimidos LCP-Tacro de 1 mg, 2 mg, 5 mg, administrados por via oral una vez al dia por la manana.
Producto de referencia, numero de lote y modo de administracion: Capsulas Prograf® 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, administradas dos veces al dia en dos dosis igualmente divididas, una vez por la manana y una vez al anochecer.
Metodologia: Un estudio en pacientes con trasplante de rinon estables de tres secuencias, abierto, multicentrico, prospectivo, para evaluar y comparar la farmacocinetica (Cmax, C24 y ABC) y la seguridad de los comprimidos LCP-Tacro (tacrolimus) frente a las capsulas de Prograf® (tacrolimus).
Se inscribieron pacientes con trasplante de rinon estables que cumplian todos los criterios de inclusion/exclusion (I/E) y se mantuvieron con Prograf® durante 7 dias. Despues de un estudio farmacocinetico de 24 horas el Dia 7 para determinar la farmacocinetica de Prograf®, todos los pacientes se convirtieron a LCP-Tacro una vez al dia (relacion 1:0,66 a 0,80) durante 7 dias sin cambios de dosis permitidos. En el Dia 14 se realizo un estudio farmacocinetico de LCP-Tacro de 24 horas. En el Dia 15 se permitio un cambio dosis predefinido si habia habido un cambio de mas del 25 % en la media de 3 niveles minimos medidos en los Dias 10 ± 1, 12 ± 1 (separados por al menos 48 horas de la muestra anterior) y 14 en comparacion con la media de 3 niveles minimos medidos en los dias
5
10
15
20
25
30
35
40
0, 7 y 8 para cada paciente individual.
Los pacientes permanecieron en la dosis determinada el dia 14 durante otros 7 dias sin cambios de dosis permitidos. Se realizo otro estudio farmacocinetico de LCP-Tacro de 24 horas el dia 21. El dia 22 los pacientes se convirtieron de nuevo a su dosis de dos veces al dia original de Prograf® durante un periodo de seguimiento de seguridad de 30 dias que termino con una evaluacion de la seguridad en el dia 52. Un analisis farmacocinetico provisional se preformo despues de que 10 pacientes completaran el dia 21, antes de continuar con la inscripcion.
Puntos temporales de extraccion de sangre: Las siguientes muestras de sangre se extrajeron durante este estudio:
Para LCP-Tacro: los puntos de muestreo de sangre incluyeron: 0,00 (predosis), 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 3,00, 4,00,
6.00, 8,00, 12,00, 14,00 , 16,00, 20,00 y 24,00 horas despues de la dosis, en los dias 14 y 21.
Para Prograf®: los puntos de muestreo de sangre incluyeron: 0,00 (predosis), 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 3,00, 4,00,
6.00, 8,00, 12,00, 12,50, 13,00, 13,50, 14,00, 15,00, 16,00, 20,00 y 24,00 horas despues de la dosis de la manana, el dia 7.
Criterios de Evaluacion: el analisis farmacocinetico se realizo en 47 pacientes. La evaluacion de la seguridad se realizo en todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis durante el curso del estudio.
Farmacocinetica (PK): se calcularon los siguientes parametros farmacocineticos para el tacrolimus mediante procedimientos no compartimentales convencionales: ABCt (t = 24), Cmax, Cmin, Cpromedio, Tmax, % de fluctuacion, % de oscilacion y Cmax/Cmin.
Procedimientos estadisticos: Todos los datos demograficos, los parametros farmacocineticos, los datos de laboratorio y AE se resumieron usando estadistica descriptiva. Para los datos continuos se notificaron la media, la desviacion tipica, la mediana, los minimos y los maximos. Para los datos categoricos, se notificaron el porcentaje y la frecuencia.
Los parametros farmacocineticos no compartimentales [ABCt (t = 24), Cmax, Cmin, Cpromedio, Tmax] se calcularon a partir de datos de los datos de concentracion-tiempo de la sangre.
Procedimientos estadisticos: Usando procedimientos GLM en SAS, se realizo un ANOVA sobre los parametros transformados al logaritmo natural (In) ABCt, Cmax, Cmin y Cpromedio y sobre los parametros no transformados % de fluctuacion, % de oscilacion y Cmax/Cmin. El modelo incluyo el tratamiento como un factor. La relacion de los MMT geometricos junto con el IC del 90 % se calculo de acuerdo con las siguientes tres comparaciones para ABCt, Cmax y Cmin:
Prograf Dia 14 frente a LCP-Tacro Dia 7 Prograf Dia 21 frente a LCP-Tacro Dia 7 LCP-Tacro Dia 21 frente a LCP-Tacro Dia 14
El parametro Tmax se analizo utilizando procedimientos no parametricos. Se uso el ensayo de intervalos con signo de Wilcoxon para las comparaciones por pares de tratamientos. El desplazamiento medio entre 2 tratamientos (como se han descrito anteriormente) se estimo mediante la mediana de la estimacion de Hodges-Lehmann imparcial y el intervalo exacto de confianza del 90 %.
El grado de correlacion entre ABCt y Cmin se cuantifico mediante el calculo de un coeficiente de correlacion y la presentacion de las pantallas graficas de los datos en los dias 7, 14 y 21. Ambos parametros se transformaron antes del analisis de correlacion. Se realizo un analisis estadistico del subgrupo raza (raza negra frente a raza no negra) como separacion adecuada entre los dos grupos.
Resumen de los resultados farmacocineticos:

Claims (25)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende de 0,1 mg a 15 mg de tacrolimus en un
    vehiculo hidrofilo o miscible en agua para un tratamiento inmunosupresor una vez al dia de un paciente que lo necesite, cuya forma de dosificacion libera la sustancia activa con un perfil de liberacion sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado de tiempo definido por la liberacion del punto temporal de 2 horas al punto temporal de 10 horas cuando se somete a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion 10 de la USP II (paleta) o la forma de ensayo de disolucion de la USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm, definiendose la liberacion sustancialmente de orden cero como un perfil de liberacion lineal, con una desviacion de como maximo +/- el 15 %, en el que el vehiculo hidrofilo o miscible en agua se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicoles, oxidos de polioxietileno, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon caprolactona, gliceridos poliglicolizados, polivinilpirrolidonas, copolimeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA), alcohol polivinilico (PVA), polimeros polimetacrilicos, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
    hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos, gomas de xantano y mezclas de los mismos.
  2. 2. Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada que comprende de 0,1 mg a 15 mg de tacrolimus en un
    vehiculo hidrofilo o miscible en agua para un tratamiento inmunosupresor una vez al dia de un paciente que lo necesite, cuya forma de dosificacion libera la sustancia activa con un perfil de liberacion sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado de tiempo definido por la liberacion del punto temporal de 8 horas al punto temporal de 15 horas cuando se somete a ensayo de acuerdo con la forma de ensayo de disolucion de la USP II (paleta) o la forma de ensayo de disolucion de la USP I (cesta) en un medio a pH 4,5 y que comprende hidroxipropilcelulosa al 0,005 % y una rotacion de 50 rpm, definiendose la liberacion sustancialmente de orden cero como un perfil de liberacion lineal, con una desviacion de como maximo +/- el 15 %, en el que el vehiculo hidrofilo o miscible en agua se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicoles, oxidos de polioxietileno, poloxameros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon caprolactona, gliceridos poliglicolizados, polivinilpirrolidonas, copolimeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA), alcohol polivinilico (PVA), polimeros polimetacrilicos, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
    hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos, gomas de xantano y mezclas de los mismos.
  3. 3. Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el perfil de liberacion es sustancialmente lineal en el periodo de 4 a 8 horas definido como un gradiente o una pendiente que estan dentro del 25 % del gradiente o la pendiente medidos a la hora 6, tal como dentro del 15 %, preferentemente dentro del 10 %.
  4. 4. Una forma de dosificacion oral de liberacion prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el perfil de liberacion es sustancialmente lineal en el periodo entre 8 a 12 horas definido como un gradiente o una pendiente que estan dentro del 25 % del gradiente o la pendiente medidos a la hora 10, tal como dentro del 15 %, preferentemente dentro del 10 %.
  5. 5. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el mecanismo de prolongacion de la liberacion no es mediante un revestimiento de control de la permeacion.
  6. 6. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehiculo comprende una mezcla de polietilenglicol (PEG) que tienen un peso molecular promedio de al menos 1500 y un poloxamero en una relacion de entre 1:3 y 10:1, preferentemente de entre 1:1 y 5:1, mas preferentemente de entre 3:2 y 4:1, especialmente de entre 2:1 y 3:1, en particular de aproximadamente 7:3.
  7. 7. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el poloxamero es poloxamero 188.
  8. 8. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 6000 (PEG6000).
  9. 9. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el mecanismo de prolongacion de la liberacion es por disolucion y/o erosion de un polimero y la forma de dosificacion comprende HPMC, hidroxipropil-metilcelulosa como el polimero de prolongacion de la liberacion.
  10. 10. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento inmunosupresor de un paciente que lo necesite en un regimen de una vez al dia.
  11. 11. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la prevencion del rechazo retardado.
  12. 12. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con cualquiera de las
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    reivindicaciones 10 a 11 para el tratamiento y/o la prevencion del rechazo agudo.

  13. 13. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones 10 a 12 para el tratamiento oral inicial posterior al trasplante y/o un tratamiento de mantenimiento.

  14. 14. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones 10 a 13 en la que el regimen de dosificacion de una vez al dia es bien un regimen de dosificacion al
    anochecer o a la hora de acostarse.

  15. 15. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones 10 a 13 en la que el regimen de dosificacion de una vez al dia es por la manana.
  16. 16. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13 en la que el paciente se trata con un producto de tacrolimus de liberacion diaria inmediata en un regimen de dos veces al dia y se convierte al regimen de una vez al dia mediante la disminucion de la dosificacion diaria del regimen de liberacion inmediata de tacrolimus entre el 25 % y el 50 %, preferentemente entre el 30 % y el 40 %, mas preferentemente aproximadamente el 33 %.
  17. 17. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 16 en la que la dosificacion se reduce de acuerdo con la relacion de 1:0,66-0,8 dependiente de la disponibilidad de las formas de dosificacion una vez al dia de liberacion prolongada seleccionadas entre las concentraciones de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg y 5 mg de la forma de dosificacion una vez al dia.
  18. 18. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento de un paciente que padece efectos secundarios relacionados con la concentracion pico.
  19. 19. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 18 en la que el efecto secundario relacionado con la concentracion pico es un efecto secundario neurologico.
  20. 20. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 19 en la que el
    efecto secundario es el riesgo de un intervalo QTc prolongado debido a un efecto sobre la repolarizacion ventricular.
  21. 21. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 18 en la que el
    efecto secundario es el desarrollo de dano renal o el desarrollo de diabetes o el desarrollo de hipertension.
  22. 22. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento de un paciente trasplantado de novo con lo que se evitan las concentraciones en sangre altas durante la titulacion evitando o prolongando adicionalmente el tiempo antes de que se alcancen concentraciones altas en los organos que acumulan tacrolimus.
  23. 23. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento de pacientes en riesgo de toxicidad en los organos que acumulan tacrolimus.
  24. 24. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 22 o 23 en el que el organo se selecciona entre la glandula suprarrenal, el pulmon, el corazon, el higado, el tracto gastrointestinal y el rinon o es el sistema nervioso central.
  25. 25. Una forma de dosificacion de liberacion prolongada para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24 en la que el organo es el pancreas y/o los islotes de Langerhans.
    imagen1
    imagen2
    ng/ml
    imagen3
    FIGURA 3
    imagen4
    Invencion 1 mg
    Invencion 2 mg
    x-Advagraf 0.5 mg
    x-Advagraf 1 mg
    Advagraf 5 mg
    Horas
    FIGURA 4
    imagen5
    h
    A A A Dia 7 - Capsulas de Prograf Q O O Dia 14 - Comprimidos de la INVENCION
    0 0 0 Dia 21 - Comprimidos de la INVENCION
    FIGURA5
    CD
    GO
    1,0-
    0,8-
    0,6-
    0,4-
    0,2-
    0,0
    4
    I i i i i 8
    A a. in 0 0 0 Dia 21 - INVENCION
    Diaz - capsulas de Prograf
    i i i i ■" r......| i i i i i i i i i | T""i i i i i i r i | i i i i i i i i i |
    12 16 20 24
    Tiempo (h)
    ° O Dia 14 - Comprimidos de la INVENCION
    t
    FIGURA6
    imagen6
    1 comprimido de 20 mg de la Invencion
    2 Capsulas de Advagraf de 1 mg
    1GQ
    Horas
    FIGURA 7
    FIGURA 8
    CD
    Ol
    imagen7
    P*
    *; comprimido de 20 mg de la INVENCION
    Capsulas de Advagraf de 1 mg
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