RS50164B - Formulacije sa neprekidnim oslobađanjem - Google Patents

Formulacije sa neprekidnim oslobađanjem

Info

Publication number
RS50164B
RS50164B YUP-580/00A YU58000A RS50164B RS 50164 B RS50164 B RS 50164B YU 58000 A YU58000 A YU 58000A RS 50164 B RS50164 B RS 50164B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
sustained release
hydroxy
release formulation
Prior art date
Application number
YUP-580/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50164(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc., filed Critical Astellas Pharma Inc.,
Priority to MEP-300/08A priority Critical patent/MEP30008A/xx
Publication of YU58000A publication Critical patent/YU58000A/sh
Publication of RS50164B publication Critical patent/RS50164B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju koja sadrži makrolidno jedinjenje i koja je obdarena sa sposobnošću krajnje izvanrednog neprekidnog oslobađanja, za primenu u oblasti medikacije.
Stanje tehnike
Oralna formulacija jednog od makrolidnih jedinjenja, naime takrolimusa sa primenljivom imunosupresivnom aktivnošću, je dobijena u obliku disperzionih preparata, koji poseduju karakteristiku brzog oslobađanja pomoću primene polimera takvih kao što je hidroksipropilmetil celuloza (vidi, na primer, EP 0 240 773). Zahvaljujući prisustvu dizintrigatora ove formulacije su formulacije sa brzim oslobađanjem. Ovo je veoma cenjeno u oblasti medikacije zahvaljujući njihovoj visokoj absorptivnosti. U kliničkoj praksi, alternativno, pojava oralne formulacije takrolimusa sa dovoljno dugim dejstvom i izvanrednom oralnom absorptivnošću je bila i očekivana. Šta više, u tehnici se smatra od strane stručnjaka u ovoj oblasti da absorptivnost farmaceutski aktivnog agensa koji je dat putem formulacije sa neprekidnim oslobađanjem je obično smanjena i/ili da se opaža ne-neznatna varijacija absorptivnosti. Pronalazači pronalaska su izveli mnogo ispitivanja. Kao posledica ovoga, pronalazači su pronašli formulacije sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnih jedinjenja, čiji primer je takrolimus, koje su okarakterisane time što makrolidno jedinjenje se izvanredno absorbuje oralno i/ili što varijacija njegove absorptivnosti je suzbijena.
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju makrolidnog jedinjenja, gde rastvaranje makrolidnog jedinjenja je ograničeno sa njegovim neprekidnim oslobađanjem.
Objekt pronalaska je obezbeđivanje formulacije sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnog jedinjenja, gde vreme (T63,2%) koje je zahtevano da 63,2% maksimalne količine makrolidnog jedinjenja bude rastvoreno je od 0,7 do 15 časova, kako je izmereno prema Japanskoj farmakopeji, 13. izdanje, Test rastvaranja, br. 2 (Paddle metod, 50 obrta po minuti) uz korišćenje testnog rastvara koji je vodeni 0,005% rastvor hidroksipropil celuloze i koji je podešen na pH 4,5.
Drugi objekt pronalaska je obezbeđivanje čvrstog disperzionog preparata makrolidnog jedinjenja koje je primenljivo u formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem pomenutoj napred, gde makrolidno jedinjenje je prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi.
Dalji objekt ovog pronalaska je obezbeđivanje finog praha makrolidnog jedinjenja koji je okarakterisan sa distribucijom prečnika čestica u oblasti od 0,1 do približno 50 (.im i/ili sa srednjim prečnikom čestica u oblasti od 0,2 do približno 20um za primenu u napred pomenutoj formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem.
Vrednost T63,2% kako je određena pomoću testa rastvaranja saglasno sa ovim pronalaskom može da bude procenjena iz krive oslobađanja koje je dobijena pomoću nanošenja podataka testiranja na grafički papir. Međutim, profil oslobađanja leka može opšte da bude analiziran pomoću fitovanja podataka testiranja rastvaranja u model oslobađanja i takav metod može da bude korišćen u izračunavanju pomenutc ! 63,2% vrednosti. Model za fitovanje koji može da bude korišćen uključuje prvog reda ili linearni model, model nultog reda, model kubnog korena, itd. kao kao što je opisano u Yamaoka K. & Yagahara Y.:Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer,Nankodo, str. 138 ali kao model pomoću koga sve vrste načina oslobađanja mogu da budu izražene sa najvećom važnošću, gde postoji poznata Weibull funkcija koja je opisana u napred datoj knjizi i L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.):Reolease of pharmaceutical Products(American Pharmceutical Societv) (Chizin Shokan), str. 192-195.
Weibull-ova funkcija je funkcija takva da stepen rastvaranja (%) u vremenu (T) može da bude izražen pomoću sledeće jednačine:
gde Dn,axpredstavlja stepen maksimalnog rastvaranja u beskonačnom vremenu, m je parametar skale koji predstavlja brzinu rastvaranja, n je parametar oblika koji predstavlja oblik krive rastvaranja, Ti je parametar položaja koji predstavlja zastoj vremena do početka rastvaranja a karakteristika rastvaranja farmaceutskog proizvoda može da bude izražena pomoću korišćenja onih parametara koji su u kombinaciji.
U cilju fitovanja podataka testa rastvaranja u Weibull-ovu funkciju i izračunavanja odgovarajućih parametara, korišćen je nelinearni metod najmanjih kvadrata koji je opisan u Yamaoka K. & Yagahara Y.:Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer,Nankodo, str. 40, koji je pomenut ovde napred. Još određenije, parametri su određeni u tačci vremena gde suma kvadrata razlika između vrednosti koje su izračunate pomoću gornje jednačine i izmerenih vrednosti u svakoj tački vremena je minimalna a kriva rastvaranja koja je izračunata pomoću gornje jednačine uz korišćenje datih parametara je kriva čija doza najvernije predstavlja izmerene vrednosti.
Značenje svakog parametra Weibull-ove funkcije je dalje objašnjeno.
D|„ax (stepen maksimalnog rastvaranja) i<- stepen maksimalnog rastvaranja pri beskonačnom vremenu kao što je pomenuto ovde napred i obično vrednost Dmax je poželjno bliska vrednosti od 100 (%) ako je to moguće.
m (parametar skale) je parametar koji predstavlja brzinu rastvaranja farmaceutskog proizvoda, i za manju vrednost m veća je brzina rastvaranja i slično za višu vrednost m manja je brzina rastvaranja.
n (parametar oblika) je parametar koji predstavlja oblik krive rastvaranja. Kada vrednost nje 1, Weibull-ova funkcija može da bude napisana kao:
i pošto je ovo ekvivalentno sa kinetikom prvog reda, kriva rastvaranja je linearna. Kada vrednost n je manja od 1, kriva rastvaranja je bez platoa. Kada vrednost n je veća od 1, preovladava oblik srpa.
Ti (parametar položaja) je parametar koji predstavlja zastoj vremena do početka rastvaranja.
Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje prema ovom pronalasku može takođe da bude okarakterisana pomoću pomenute Weibull-ove funkcije. Tako, predmetna formulacija sa neprekidnim oslobađanjem može da bude realizovana pomoću podešavanja Dmax(stepen maksimalnog rastvaranja) na 80% ili više, poželjno na 90% ili više, još poželjnije na 95% ili više, m (parametar skale) na 0,7 do približno 20, poželjno 1 do približno 12, još poželjnije 1,5 do približno 8, n (parametar oblika) na 0,2 do 5, poželjno 0,3 do približno 3, još poželjnije 0,5 do približno 1,5, i Ti (parametar položaja) na 0 do približno 12, poželjno 0 do približno 8, i još poželjnije 0 do približno 4.
Vrednost koja je nađena pomoću supstitucije vrednosti parametara m i n iz gornje Weibull-ove funkcije u termin ml/2 predstavljaju vreme u kojem 63,2% maksimalne količine rastvorenog aktivnog sastojka se oslobodi iz formulacije (T63,2%). Što će reći, T63,2% (čas) = m<IM>. Karaketristika oslobađanja formulacije sa neprekidnim oslobađanjem ovog pronalaska može da bude dobijena pomoću tetsiraiijii rastvaranja, metod 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti) JP XIII uz korišćenje rastvora za testiranje koji je 0,005% vodeni rastvor hidroksipropil celuloze koji je podešen na pH 4,5. U formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje prema ovom pronalasku, vreme (T63,2 %) gde 63.2% maksimalne količine makrolidnog jedinjenja koje treba da bude rastvoreno se oslobađa iz formulacije je od 0,7 do približno 15 časova. U prošlosti, mada formulacija sa brzim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje je već dobijena, formulacije sa neprekidnim oslobađanjem vrednosti T63,2% koja je od 0,7 do približno 15 časova i koja je sasvim primenljiva u kliničkoj praksi, nikada nisu dobijene. Predmetni pronalazak je prvi put dao ovo rešenje. Ako vrednost T63,2% je kraća od 0,7 časa, efikasnost makrolidnog jedinjenja koje prati oralnu primenu neće da bude dovoljno neprekidna. Kada formulacija ima T63,2% vrednost veću od 15 časova, oslobađanje aktivnog sastojka će takođe da bude usporeno tako da aktivni sastojak će da bude eliminisan iz tela pre nego što se dostigne efiksana koncentracija u krvi, tako da je to nepodesno da bude formulacija ovog pronalaska. Kada T63,2% je od 1,0 do približno 12 časova, podesnije neprekidno oslobađanje može da bude postignuto. Još poželjnije, T63,2% i-.- 1.3 do 8,2 časova, i najpoželjnije je formulacija sa neprekidnim oslobađanjem sa T63,2% vređnošću od 2 do približno 5 časova.
Termin"makrolidno jedinjenje" za primenu sa predmetnim pronalaskom je generičko ime jedinjenja sa 12 članova ili više, koja pripadaju laktonima velikog prstena. Obilna makroiidna jedinjenja koja su nagrađena pomoću mikroorganizama Streptomvces genusa, takva kao što su rapamicin, takrolimus (FK506), i askomicin i njihovi analozi i derivati su uključeni u termin makrolidnog jedinjenja.
Kao određen primer makrolidnog jedinjenja, triciklično jedinjenje sledeće formule l može da bude dato radi primera:
(gde svaki od susednih parova R.' i R<2>, R<J>i R<4>, i R<3>i R<s>nezavisno
(a) su dva susedna atoma vodonika, ali R<2>može takođe da bude alkil grupa, ili
(b) mogu da grade drugu vezu nagrađenu između atoma ugljenika na koji su vezani; R7 je atom vodonika, hidroksi grupa, zaštićena hidroksi grupa ili alkoksi grupa, ili okso grupa, zajedno sa R1;
R<s>i R9 su nezavisno atom vodonika ili hidroksi grupa;
R10 je atom vodonika, alkil grupa, alkil grupa koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa, alkenil grupa, alkenil grupa koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa ili alkil grupa koja je supstituisana sa okso grupom;
X je okso grupa (atom vodonika i hidroksi grupa), (atom vodonika i atom vodonika) ili grupa koja je predstavljena sa formulom -CH?0-;
Y je okso grupa (atom vodonika i hidroksi grupa), (atom vodonika i atom vodonika) ili grupa koja je predstavljena sa formulom N-NR"R12 ili N-OR<13>;
R11 i R<12>su nezavisno atom vodonika, alkil grupa, aril grupa ili tozil grupa;
R13, R1<4>, R15,R16,R17,R1<8>, R<19>, R<22>i R<23>su nezavisno atom vodonika ili alkii grupa;
R~' je po izboru supstituisan sistem prstena koji može da sadrži jedan ili više heteroatoma; n je ceo broj 1 ili 2; i
dodatno gornjim definicijama, Y, Ri0 i R<2j>zajedno sa atomima azota na koji su vezani mogu da predstavljaju zasićen ili nezasićen 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, sumpor i/ili kiseonik koji je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju iz
grupe koju čine gTupa alkil, hidroksi, alkoksi, benzil, grupa formule -CH2Se(CsH5) i alkil grupa koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa.
Poželjno, R<24>može da bude ciklo (C5-7) alkil grupa, i jedna od onih koje slede mogu da budu primeri: (a) 3,4-di-ciklo-cikloheksil grupa;
(b) 3-R20-4-R21-cikloheksil grupa,
gde R20 je hidroksi, alkoksi grupa, okso grupa ili -OCH2OCH2CH2OCH3grupa, i R<21>je hidroksi, -OCN, alkoksi grupa, heteroariloksi grupa koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima, -OCH2OCH7CH2OCH3grupa, zaštićena hidroksi grupa, hloro, bromo, jodo, aminooksaliloksi, azido grupa, p-toliloksitiokarboniloksi iliR25R<26>CHO<O-,>
gde R<2S>je po izboru zaštićena hidroksi ili začtićena arnino grupa, i
R26 je vodonik ili metil, ili
R<20>i R<21>zajedno grade atom kiseonika u epoksidnom prstenu; ili
(c) ciklopentil grupa koja je supstituisana sa metoksimetil, po izboru zaštićena hidroksimetil, aciloksimetil (gde acil deo po izboru sadrži bilo dimetilamino grupu koja može da bude kvaternizovana, bilo karboksi grupu koja može da bude esterifikovana), jedna ili više amino i/ili hidroksi grupa koje mogu da budu zaštićene, ili aminooksaliloksimetil. poželjan primer je 2-forrnil-ciklopentil grupa.
Definicije koje su korišćene u gornjoj opštoj formuli I i njenim specifičnim i poželjnim pimerima su sada objašenjene i date detaljno.
Termin" niži"označava ako nije drugačije naznačeno grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika.
Poželjni primeri" alkil grupa"i alkil dela" alkoksigrupe"uključuju alifatične ugljovodonične ostatke normalnog ili račvastog lanca, na primer, niža alkil grupa takva kao što su metil, etil, propil, butil, izobutil, pentil, neopentil i heksil.
Poželjni primeri" alkenil grupa"uključuju alifatični ugljovodonični ostatak normalnog ili račvastog lanca koji ima dvostruku vezu, na primer, niža alkinil grupa takva kao što je vinil, propenil (na primer, alil grupa), butenil, metilpropenil, pentenil i heksenil.
Poželjni primeriuaril grupe"uključuju fenil, tolil, ksilil, kumenil, mezitil i naftil.
Poželjne zaštitne grupe u" zaštićenim hidroksi grupama"i zaštićenoj amino grupi su l-(niža alkiltio)-(niža) alkil grupa, takva kao što je niža alkiltiometil grupa (na primer, metiltiometil, etiltiometil, propiltiometil, izopropiltiometil, butiltiometil, izobutiltiometil, heksiltiometil, itd.), još poželjnije CrC4 alkiltiometil grupa, najpoželjnije metiltiometil grupa; trisupstituisana silil grupa takva kao što je tri(niža) alkilsilil (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, tributilsilil, terc-butildimetilsilil, tri-terc-butilsilil, itd.) ili niža alkil-diarilsilil (na primer, metildifenilsilil, etildifenilsilil, propildifenilsilil, terc-butildifenilsilil, itd.), još poželjnije tri(C 1-C4) alkilsilii grupa i C|-C4alkildifenilsilil grupa, najpoželjnije terc-butildimetilsilil grupa i terc-butildifenilsilil grupa; i acil grupa takva kao što je alifatična, aromatična acil grupa ili alifatična acil grupa koja je supstituisana sa aromatičnom grupom, koje su izvedene iz karboksilne kiseline, sulfonske kiseline ili karbamske kiseline.
Primeri alifatičnih acil grupa uključuju nižu alkanoil grupu koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata takvih kao što je karboksi, na primer, formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil, karboksiacetil, karboksipropionil, karboksibutiril, karboksiheksanoil, itd.; ciklo(niža)alkoski(niža)alkanoii grupa koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata takvih kao što su niža alkil grupa, na primer, ciklopropiloksiacetil, ciklobutiloksipropionil, cikloheptiloksibutiril, mentiloksiacetil, mentiloksipropionil, mentiloksibutiril, mentiloksipentanoil, mentiloksiheksanoil, itd.; kamforsulfonil grupa; niža alkilkarbamoil grupa koja ima jedan ili više podesnih supstituenata, takvih kao što su karboksi ili zaštićena karboksi, na primer, karboksi(niža)alkilkarbamoil grupa (na primer, karboksimetilkarbamoil, karboksietilkarbamoil, karboksipropilkarbamoil, karboksibutilkarbamoil, karboksipentil-karbamoil, karboksiheksilkarbamoil, itd.), tri-niža alkilsilil (niža) alkoksikarbonil (niža) alkilkarbamoil grupa (na primer, trimetilsililmetoksikarboniletilkarbamoil, trimetil-sililetokasikarbonilpropilkarbamoil, trietilsililetoksikarbonil-propilkarbamoil, terc-butil-dimetilsisiletoksikarbonilpropilkarbamoil, tri-metilsililpropoksikarbonilbutilkarbamoil, itd.) i dako dalje.
Primeri aromatičnih acil grupa uključuju aroil grupu koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata takvih kao što su nitro, na primer, benzoil, toluoil, ksiloil, naftoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, nitronaftoil, itd.; i arensulfonil grupa koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata, takvih kao što je halogen, na primer, benzensulfonil, toluensulfonil, ksilensulfonil, naftalensulfoml, fluorobenzensulfonil, hlorobenzensulfonil, bromobenzensulfonil, jodobenzensulfonil, itd.
Primeri alifatičnih acil grupa koje su supstituisane sa aromatičnom grupom uključuju ar(nižu) alkanoil grupu koja po izboru ima jedan ili više podesnih supstituenata, takvih kao što su niža alkoksi ili trihalo (niža) alkil grupa, na primer, fenilacetil, fenilpropionil, fenilbutiril, 2-trifluorometil-2-metoksi-2-fenilacetil, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetil, 2-trifluorometil-2-propoksi-2-fenilacetil, itd.
Još poželjnije acil grupe među napred pomenutim acil grupama su C1-C4alkanoil grupa koja po izboru ima karboksi, ciklo (Cj-Cć) alkoksi (C1-C4) alkanoil grupa koja ima dva (Cj-Gj) alkila na cikloalkil delu, kamforsulfonil grupa, karboksi-(CrC4) alkilkarbamoil grupa, tri (Q-C4) alkilsilil (Ci-C4)-alkoksikarbonil (C1-C4) alkilkarbamoil grupa, benzoil grupa koja po izboru ima jednu ili više nitro grupa, benzensulfonil grupa koja ima halogen ili fenil (C1-C4) alkanoil grupa koja ima C1-C4alkoksi i trihalo (C1-C4) alkil grupa. Među ovima, najpoželjnije su acetil, karboksipropionil, mentiloksiacetil, kamforsulfonil, benzoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, jodobenzensulfonil i 2-trifluorometil-2-metoksi-2-fenilacetil.
Poželjni primeri "'5-/// 6- članog heterocikličnog prstena koji sadrži azot, sumpor i/ ili kiseonik"uključuju pirolil grupu i tetrahidrofuril grupu.
" Heteroaril grupa koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima"grupa" heteroariloksi grupe koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima "može da bude jedna od onih datih kao primer za R<1>jedinjenja formule EP-A-532 088, sa poželjno datim l-hidroksietil-inol-5-il-olom, čiji je opis dat ovde pomoću refernce.
Triciklična jedinjenja I i njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu saglasno sa ovim pronalaskom je dobro poznato da imaju izvanrednu imunosupresivnu aktivnost, anti-mikrobnu aktivnost i druge farmakološke aktivnosti i kao takva su od vrednosti za tretiranje ili prevenciju reakcija odbacivanja transplatiranih organa ili tkiva, obolenja kalem prema domaćinu, autoimunih obolenja i infektivnih obolenja (EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495, WO93/5059, itd.).
Specifično, jedinjenja koja su označena kao FR 900506 (=FK 506), FR 900520 (askomicin), FR 900523 i FR 900525 su proizvodi koji su proizvedeni pomoću mikroorganizama Streptomvces gena, takvog kao što je Streptomvces tsukubaensis br. 9993 (koji je deponovan
saNational Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and
Technology(ranijeFermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology),na 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, datum deponovanja 5. oktobar, 1984, kome je dodeljen broj FERM BP-927) ili Streptomvces hvgroscopicus podvrsta vakushimaensis br. 7238 (koja je deponovana saNational Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and TechnologyfranijeFermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology),na 1-3, Higoshi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, datum deponovanja 12. januar, 1985, kojoj je dodeljen broj FERM BP-928) (EP-A-0184162). FK 506 (opšte ime: takroli^-s) čija hemijska formula sledi, tačnije je reprezentativno jedinjenja.
Hemijsko ime: 17-alil-1,14-dihidroksi-12-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo[22.3.1.04 9] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon
Poželjni primeri tricikličnih jedinjenja (I) su ona jedinjenja , gde svaki od susednih parova, R<3>i R<4>ili R<5>i R<6>nezavisno grade drugu vezu koja se gradi između atoma ugljenika na koji su spojeni;
svaki od R<8>i R<23>je nezavisno atom vodonika ;
R<9>je hidroksi grupa;
R10 je metil grupa, etil grupa, propil grupa ili alil grupa;
X je (atom vodonika i atom vodonik ) ili okso grupa;
Y je okso grupa;
svaki od R<14>, R'<5>, R<15>, R17,R1<S>, R1<9>i R<22>je metil grupa;
R24 je 3-R20-4-R<21->cikioheksil grupa,
gde R<20>je hidroksi, alkoksi grupa, okso grupa ili -OCH2OCH2CH2OCH3grupa, 1
R je hidroksi, -OCN, alkoksi grupa, heteroariloksi grupa koja može da bude supstituisana sa podesnim supstituentima, -OCH2OCH2CH2OCH3grupa, zaštićena hidroksi grupa, hloro, bromo, jodo, aminooksaliloksi, azido grupa, p-toliloksitiokarboniloksi ili R<25>R<26>CHOO-,
gde R<25>je po izboru zaštićena hidroksi ili začtićena amino grupa, i
R<26>je vodonik ili metil, ili
R2<0>i R<21>zajedno grade atom kiseonika u epoksidnom prstenu; i
nje ceo broj 1 ili 2.
Najpoželjnija triciklična jedinjenja (I) su, dodatno jedinjenju FK506, askomicinski derivati, takvi kao što je halogenovan askomicin (na primer, 33-epi-hloro-33-desoksiaskomicin), koji je opisan u EP 427 680, primer 66a.
Kao drugi poželjan primer makrolida kao imunosupresanata, rapamicih (THE MERCK INDEX (12. ed.), br. 8288) i njegovi derivati mogu da budu dati radi primera. Poželjan primer derivata je O-supstituisan derivat u kojem hidroksi u položaju 40 formule A je ilustrovan na strani 1 u WO 95/16691, koja je ugrađena ovde pomoću reference, je zamenjen sa ORigde Rije hidroksialkil, hidroalkoksialkil, acilaminoalkil i arninoalkil; na primer 40-O-(2-hidroksi) etil-rapamicin, 40-O-(3-hidroksi)propil-rapamicin, 40-O-[2-(2-hidroksi)etoksi]etil-rapamicin i 40-O-(2-acetaminoeti)-rapamicin. Ovi O-supstituisani derivati mogu da budu dobijeni pomoću reagovanja rapamicina (ili dihidro ili deokso-rapamicin) sa organskim radikalom koji je spojen na odlazeću grupu (na primer RX gde R je organski radikal koji je željen kao O-supstituent, takav kao što je alkil, alil ili benzil grupa, i X je odlazeća grupartakva kao što je CCl3C(NH)0 ili CF3SO3) pod podesnim reakcionim uslovima. Uslovi mogu da budu kiseli ili neutralni, na primer, u prisustvu kiseline takve kao što je trifluorometansulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili njihove odgovarajuće piridinijumske ili soli supstituisanog piridina kada X je CCl3C(NFf)0 ili u prisustvu baze takve kao što je piridin, supstituisani piridin, diizopropiletilamin ili pentametilpiperidin kada X je CF3SO3. Najpoželjniji je 40-O-(2-hidroksi)etil rapamicin, koji je opisan u WO 94/09010, čiji je opis ugrađen ovde pomoću reference.
Triciklična jedinjenja (I), i rapamicin i njegovi derivati, imaju sličnu baznu strukturu, t.j. tricikličnu makrolidnu strukturu, i bar jednu od sličnih bioloških osobina (na primer, imunosupresivnu aktivnost).
Triciklična jedinjenja (I), i rapamicin i njegovi derivati, mogu da budu u obliku svojih soli, koje uključuju uobičajenu ne-toksičnu i farmaceutski prihvatljivu so takvu kao što je so sa neorganskim ili organskim bazama, specifično, so alkalnog metala takva kao što je so natrijuma i so kalijuma, so alkalnog metala takva kao što je kalcijumova so i magnezijumova so, amonijumova so i aminska so, takva kao što je trietilaminska so i N-benzil-N-metilaminska so.
Sa obzirom na makrolidno jedinjenje koje je korišćeno u predmetnom pronalasku, treba da se razume da može da bude konformera i jedan ili više stereoizomera takvih kao optički i gemometrijski izomeri usled asimetričnog (ih) atoma ugljenika ili dvostruke veze (veza) su takođe uključeni u obim makrolidnog jedinjenja u predmetnom pronalasku. I dalje, makrolidna jedinjenja mogu da budu u obliku solvata, koji je uključen u obim predmetnog pronalaska. Solvat poželjno uključuje hidrat i etanolat.
Jedan od specifičnih primera formulacije sa neprekidnim oslobađenjem prema predmetnom pronalasku je formulacija koja obuhvata čvrst disperzioni preparat, gde makrolidno jedinjenje je prisutno kao amorfno stanje u čvrstoj bazi, koja pokazuje T63,2% od 0,7 do 15 časova. Prisustvo ili odsustvo difrakcionih pikova koji su detektovani pomoću kristalografije sa X-zracima, termalne analize i tako dalje indicira da li je ili nije makrolidno jedinjenje prisutno kao amorfno stanje u čvrstoj bazi u čvrstom disperzionom preparatu.
Farmaecutski prihvatljiva baza koja je sposobna da održi makrolidno jedinjenje u obliku amorfnog stanja i koja je čvrsta na sobnoj temperaturi je podesna kao čvrsta baza za primenu u čvrstom disperzionom preparatu koji je pomenut napred. Poželjno, čvrsta baza je farmaceutski-solubilna baza; i još poželjnije, baza je na primer jedan od sledećih vodeno-solubilnih polimera: polivinilpirolidon (PVP), celulozni polimer (hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) , hidroksipropilmetil celulozni ftalat, metil celuloza (MC), karboksimetil celuloza, natrijum (CMC-Na), hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (HPC), itd.), pektin, ciklodekstrini, galaktomanan, polietilen glikol (PEG) sa prosečnom molekulskom masom od 4000 ili više, želatin, itd.
Za primenu, dalje, vodeno-solubilni polimeri su individualno korišćeni sami ili u smeši dva ili više ovih. Još poželjnija vodeno-solubilna baza je celulozni polimer ili PVP; i najpoželjnija vodeno-solubilna baza je HPMC, PVP ili njihova kombinacija. Tačnije, HPMC tipa sa niskom viskoznošću može da pokaže još poželjnije efekat neprekidnog oslobađanja, kada se koristi; vodeni 2% rastvor tipa HPMC ima viskoznost od 1 do 4000 centi poaza (cp), poželjno od 1 do 50 cp, još poželjnije je od 1 do 15 cp koji je izmeren na 20°C pomoću viskozimetra Brookfield tipa; određenije, HPMC 2910 pri viskoznosti od 3 cp (TC-5E, EW, Shin-estru Chemical Co., Ltd.) je poželjan.
Maseni odnos makrolidnog jedinjenja i takve vodeno solubilne-baze je poželjno 1: 0,05 do 1:2, još poželjnije 1: 0,1 do 1:1, najpoželjnije 1: 0,2 do 1: 0,4.
Čvrsta baza je dodamo radi primera data kao vodeno-nesolubilne farmaceutske prihvatljive baze koje su sposobne da zadrže makrolidno jedinjenje u amorfnom stanju i koje su u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi. Još specifičnije, čvrsta baza uključuje, na primer, vosak i vodeno-nesolubilne polimere.
Specifično, poželjni primeri voska uključuju glicerin monostearat i saharozne estre masne kiseline (na primer, mono-, di- ili tri-estri saharoze sa srednjim do velikim masnim kiselinama sa 8 do 20 atoma ugljenika, na primer, kaprilna kiselina, kaprična kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, arahinska kiselina, behenska kiselina, oleinska kiselina, linoleinska kiselina, itd.). Dodatni primeri voska uključuju poliglicerinski estar masne kiseline. Neki poliglicerinski estar masne kiseline koji uključuje monoetsar, diestar ili poliestar poliglicerina sa masnom kiselinom je zadovoljavajući za ovu svrhu. Specifični primeri poliglicerinskog estra masne kiseline uključuju, na primer, behenat heksa (tetra) glicerid, kaprilat mono (deka) glicerid, kaprilat di(tri) glicerid, kaprat di(tri) glicerid, laurat mono(tetra) glicerid, laurat mono(heksa) glicerid, laurat mono(deka) glicerid, oleat mono(tetra)glicerid, oleat mono (heksa) glicerid, oleat mono(deka) glicerid, oleat di(tri) glicerid, oleat di(tetra) glicerid, oleat seskvi(deka) glicerid, oleat penta(tetra) glicerid, oleat penta(heksa) glicerid, oleat deka(deka) glicerid, linoleat mono(hepta) glicerid, linoleat di(tri) glicerid, lineoleat di(tetra) glicerid, linoeat di(heksa) glicerid, stearat mono(di) glicerid, stearat mono(tetra) glicerid, stearat mono(heksa) glicerid, stearat mono(deka) glicerid, stearat tri(tetra) glicerid, stearat tri(heksa) glicerid, stearat seskvi (heksa) glicerid, stearat penta(tetra) glicerid, stearat penta(heksa) glicerid, stearat deka(deka) glicerid, palmitat mono(tetra) glicerid, palmitat mono(heksa) glicerid, palmitat mono(deka) glicerid, palmitat tri(tetra) glicerid, palmitat tri(heksa) glicerid, palmitat seskvi (heksa) glicerid, palmitat penta(tetra) glicerid, palmitat penta(heksa) glicerid i palmitat deka(deka) glicerid. Poželjni poliglicernski estri masnih kiselina su, na primer, behenat heksa(tetra) glicerid (na primer, Poem J-46B kao trgovačko ime, proizvod Riken Vitamin Co., Ltd.), stearat penta(tetra) glicerid (na primer, PS-310 kao trgovačko ime, proizvod SakamotoYakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat mono(tetra) glicerid (na primer, MS-310 kao trgovačko ime, proizvod Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat penta(heksa) glicerid (PS-500 kao trgovačko ime, proizvod Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat seskvi(heksa) glicerid (SS-500 kao trgovačko ime, proizvod Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), stearat mono(deka) glicerid i njihova smeša. još poželjniji voskovi su glicerin monostearat i niske HLB saharozni estar masnih kiselina (na prime, F-50, F-20, F-10, itd., proizvod Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.).
Maseni odnos makrolidnog jedinjenja i voska je poželjno 1:10 do 1:100, još poželjnije 1:40 do 1:60 kada vosak je, na primer, glicerin monostearat; njegov maseni odnos je poželjno 1:0,2 do 1:20, još poželjnije 1:0,5 do 1:5, kada vosak je, na primer, saharozni estar masne kiseline njegov maseni odnos je poželjno 1:0,1 do 1:100, još poželjnije 1:0,5 do 1:50, kada vosak je poliglicernski estar masne kiseline.
Poželjno vodeni-nesolubilni polimeri uključuju, na primer, etilcelulozu, metakrilat kopolimere (na primer, Eudragits takvi kao što je Eudragit E, R, S, LD, itd.). U slučaju da vodeno-nesolublni polimer je etilceluloza, farmaceutski prihvatljiv polimer može da bude korišćen u predmetnom pronalasku. Međutim, njegova poželjna viskoznost je 3 do 100 cp, još poželjnije 6 do 49 cp, najpoželjnije 9 do 11 cp, kada viskoznost od 5% rastvora etilceluloza-toluen/etanol (80/20) je merena pomoću testiranja viskoznosti kako je opisano u USP 23, NF18. Na primer, poželjan polimer je ETHOCELL (viskoznost: 10) (trgovačko ime, Dow Chemical (US)).
Maseni odnos makrolidnog jedinjenja i vodeno-neoslubilnog polimera je poželjno 1: 0,01 do 1:10, još poželjnije 1:0,1 do 1:5; najpoželjnije 1:0,1 do 1:1, kada vodeno-nesolubilni polimer je etilceluloza; njegov maseni odnos je najpoželjnije 1:0,5 do 1:5, kada vodeno-nesolubilni polimer je metakrilat kopolimer.
Kada se dobij a čvrsti disperzbilni preparat predmetnog pronalaska, gornja čvrsta baza, takva kao što je vodeno-solubilna baza i vodeno-neslubilna baza, može da bude primenjena sama ili u nekoj kombinaciji ovih. U slučaju da vodeno-nesolubilna baza je adaptirana kao čvrsta baza u predmetnom pronalasku, podesni profil rastvaranja čvrstog disperzibilnog preparata može da bude ostvaren pomoću mešanja podesne količine vodeno-solubilne baze, takve kao stoje vodeno-solubilni polimer (na primer, HPMC). Ako se želi, druga baza različita od čvrste baze koja je opisana napred, podesni ekscipijenti (laktoza, itd.), veziva, agensi za bojenje, zaslađivanje, ukus, razblaživači, antioksidansi (viramin E, itd) i maziva (na primer, sintetički aluminijum silikat, magnezijum stearat, kalcijum kiseli fosfat, kalcijum stearat, talk, itd) za opštu primenu, se dodaju radi dobijaja čvrstog disperzibilnog preparata.
Zavisno od tipa čvrste baze, dodatno, brzina rastvaranja makrolidnog jedinjenja iz čvrstog disperzibilnog preparata je ponekad suviše spora ili je potrebno ponekad da njegova početna brzina rastvaranja bude veća. U tom slučaju, brzina rastvaranja makrolidnog jedinjenja iz čvrstog disperzibilnog preparata može da bude podešena, pomoću dodavanja odgovarajućih dizintegratora (na primer, ukrštena natrijum karmeloza (CC-Na), kalcijum karboksimetil celuloza (CM-Ca), nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), škrobni natrijum glikolat, mikro-fina kristalna celuloza, ukršten povidon, itd.) ili pomoću odgovarajućih sirfaktanata (na primer, očvrslo polioksietilensko ricinusovo ulje, polioksil stearat 40, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat, saharozni estar masne kiseline (HLB je više od 10), itd.) u čvrsti disperzibilni preparat. Kada čvrsta baza je vodeno-solubilna baza, međutim, čvrst disperzibilni preparat poželjno uglavnom ne sadrži neki đezintegrant kada se dobija formulacija sa neprekidnim oslobađanjem predmetnog pronalaska.
Veličina čestica čvrstog disperzibilnog preparata gde makrolidno jedinjenje je prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi je poželjno jednaka ili je manja od 500 um. Još poželjnije, preparat je sa veličinom čestica koje prolaze kroz sito od. 350 um, najpoželjnije od 250 um.
Dalje, Čvrst disperzibilni preparat makrolidnog jedinjenja koji je obuhvaćen u formulaciji sa neprekidnim oslobađanjem u saglasnosti sa ovim pronalaskom može da bude proizveden pomoću postupaka koji su opisani u EP 0 240 773 i WO 91/19495 i slično; ovi postupci su detaljnije opisani ovde niže.
Makrolidno jedinjenje se rastvori u organskom rastvaraču (na primer, etanol, dihlorometan ili njihova vodena smeša, itd.), ovo je dalje praćeno sa dodavanjem odgovarajuće količine čvrste baze i tako dobijena smeša se podesno rastvori ili suspenduje zajedno ili može da se ostavi da nabubri. Posle uklanjanja organskog rastvarača iz smeše, ostatak se osuši i isitini i tada se podvrgne smanjenju veličine čestica, tako da može da se dobije čvrsti disperzioni preparat, gde makrolidno jedinjenje je prisutno u amorfnom stanju u čvrstoj bazi. Tokom procesa mešenja, dalje, maziva takva kao što je kalcijum kiseli fosfat, ekscipijenti takvi kao Što je laktoza i slično mogu dalje da budu dodati u smešu ako je to potrebno.
Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem koja obuhvata makrolidno jedinjenje sagiasno sa ovim pronalaskom može takođe da bude proizvedena pomoću primene fino isitnjenog praha makrolidnog jedinjenja. Kontrola veličine čestica makrolidnog jedinjenja može da bude izvedena pomoću sredstva za mehaničko mlevenje koje se koristi rutinski u farmaceutskoj industriji, takvog kao što je mlin sa čivijom, mlin sa čekićem, mlin sa reaktivnim motorom i mlin sa suvim ili vlažnim kuglama, čiji nazivi su dati ovde radi primera. Fini prah makrolidnog jedinjenja ima distribuciju prečmka čestica u oblasti od 0,1 do približno 50 um, poželjno 0,2 do približno 20p.m, i još poželjnije 0,5 do približno lOum i/ili prosečni prečnik čestica od 0,2 do približno 20um, poželjno 0,5 do približno lOum i još poželjnije 1 do približno 5 um.
Disperzibilni čvrst preparat i fini prah makrolidnog jedinjenja tako dobijenog pomoću gornjih postupaka, može da bude korišćen kao takav kao formulacija sa neprekidnim oslobađanjem. Uzimajući u obzir mogućnost rukovanja u obliku formulacije, disperzivnost u vodi i disperzibilnost posle oralnog doziranja, preparat se još poželjnije priprema kao formulacija sa neprekidnim oslobađanjem u obliku praha, finog praha, granula, tablete ili kapsule pomoću rutinskih postupaka za formulisanje (na primer, kompresiono oblikovanje).
Ako se želi, tada formulacija sa neprekidnim oslobađanjem može da bude dobijena pomoću mešanja čvrstog disperzibilnog preparata ili finog praha makrolidnog jedinjenja, sa, na primer, razblaživačima ili mazivima (takvim kao što su saharoza, laktoza, škrob, kristalna celuloza, sintetički aluminijum silikat, magnezijum stearat, kalcijum stearat, kalcijum kiseli fosfat i talk) i/ili agensima za bojenje, zaslađivanje, ukus i dizintegratorima za rutinsku primenu. Dobijena smeša se tada dobro izmeša zajedno radi dobijanja formulacije sa neprekidnim oslobađanjem. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem, ili čvrst disperzibilni preparat ili fini prah makrolidnog jedinjenja predmetnog pronalaska može predhodno da bude dispergovana u vodi ili soku da bi bila oralno data u obliku tečne formulacije.
Efektivna doza makrolidnog jedinjenja varira, je zavisna od tipa jedinjenja, starosti pacijenta, njegovog (njenog) obolenja, ozbiljnosti obolenja ili drugih faktora. Obično, efektivni sastojak se koristi pri dozi od oko 0,001 do 1000 mg, poželjno 0,01 do 500 mg, još poželjnije 0,1 do 100 mg na dan tokom terapeutskog tretmana obolenja; obično prosečna jedna doza je oko 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, l mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg i 500 mg.
Posle oralne primene, formulacija sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnog jedinjenja saglasno sa pronalaskom karakteristično oslobađa makrolidno jedinejnje na neprekidan način i farmaceutska aktivnost se održava tokom dugog vremenskog perioda. Saglasno sa ovim pronalaskom, frekvencija primene farmakološki aktivnih makrolidnih jedinjenja može da bude smanjena. Još određenije, postalo je moguće da se obezbedi farmaceutska formulacija koja sadrži makrolid koja može da bude primenjena samo jednom na dan. Dalje, sada je moguće da se obezbedi farmaceutski preparat koji ne poseduje rizik od neželjenih efekata koji su izazvani sa prolazno suvišnom koncentracijom i koji osigurava ekspresiju farmakološke aktivnosti tokom dovoljno dugog perioda vremena.
Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem predmetnog pronalaska je primenljiva za tretiranje i/ili prevenciju obolenja i stanja koja slede zbog svojih farmakoloških aktivnosti koje poseduju pomenuta makrolidna jedinjenja, naročito triciklična jedinjenja (I).
Reakcije odbacivanja transplatacionih organa ili tkiva, takvih kao što su srce, bubreg, jetra, koštana srž, koža, rožnjača, pluća, pankreas, tanko crevo, ud, mišić, nerv, intervertebralni disk, traheja, mioblast, hrskavica, itd.; reakcija kalem prema domaćinu koje prate transplataciju koštane srži;
autoimuna obolenja takva kao što su reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematosus, Hashimoto-ov tiroiditis, multipl sklerozis, miastenija gravis, dijabetis tipa I, itd.; i infekcije koje su izazvane sa patogenim mikroorganizmima (na primer,Aspergilus futnigatus, Fusarium oxyporum, Trichophyton asteroides,itd.).
inflamatorna ili hiperproliferativna obolenja kože ili kožne manifestacije imunološki izazvanih obolenja (na primer, psorijazis, atopični dermatitis. kontaktni dermatitis, ekcemski dermatitis, seborejni dermatitis, lichen planus, pemfigus, bulous pemfigoid, epidermoiizis bulosa, urtikarija, angioedema, vaskulitidis, eritema, dermalna ezinofilija, lupus eritematosus, akne i alopecija areata);
autoimuna obolenja oka (na primer, keratokunjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji je vezan sa Behcet-ovim obolenjem, keratitis, herpetični keratitis, konikalni keratitis, kornealna epitelijalna distrofija, keratoleukoma, okularni premfigus, Mooren-ov čir, skleritis, Graves-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjunktivitis sika (suvo oko), fliktenula, iridociklitis, sarkoidozis, endokrina oftalmopatija, itd.);
reverzibilno obstruktivno obolenje disajnih puteva (astma (na primer, bronhijlna astma, alergijska astma, unutrašnja astma, spoljašnja astma i astma usled prašine), naročito hronična
ili inveteratna astma (na primer, kasna astma i hiper-responzivnost disajnih puteva, bronhitis, itd);
mukosalna ili vaskularna inflamacija (na primer, stomačni čir, ishemijska ili trombotična vaskularna povreda, ishemijska crevna obolenja, enteritis, nekrotični enterokolitis, intestinalna oštećenja koja su vezana sa termičkim opekotinama, leukotrienski B4~izazvana obolenja);
intestinalne inflamacije/alergije (na primer, koeliačna obolenja, proktitis, eosinofilični gastroenteritis, mastocitosis, Crohn-ovo obolenje i ulcerativni kolitis);
obolenja koja su izazvana sa alergijama na hranu sa simptomatskom manifestacijom uklanjanja iz gastrointestinalnog trakta (na primer, migrena, rinitis i ekcema);
renalna obolenja (na primer, intestinalni nefritis, Goodpasture-ov sindrom, hemolitični uremijski sindrom i dijabetična nefropatija);
nervna obolenja (na primer, multipl miositis, Guillain-Barre-ov sindrom, Meniere-ovo obolenje, multipl neuritis, zatvorski neuritis, cerebralna infrakcija, Alzheimer-ovo obolenje, Parkinson-ovo obolenje, amiotromi lateralni sklerozis (ALS) i radikulopatija);
cerebralno ishemijsko obolenje (na primer, srčana povreda, hemoraga u mozgu (na primer, subaraknoidna hemoraga, intracerebralna hemoraga), cerebralni trombizis, cerebralni ambolizam, srčani udar, prolazni ishemijski udar (TIA), hipertenzivna encefalopatija, cerebralna inflacija);
endokrina obolenja (na primer, hipertiroidizam i Basedow-ovo obolenje);
hematična obolenja (na primer, čista crvena ćeiijska aplazija, aplastična anemija, hipoplastična anemija, idiopatična trombocitopeniska purupra, autoimuna hemolitična anemija, agranulocitozis, pemiciousna anemija, megaloblastna anemija i aneritroplazija); koštana obolenja (na primer, osteoporozis);
respiratorna obolenja (na primer, sarkoidozis, pulmonarni fibrozis i idiopatska intersticijalna pneumonija);
kožna obolenja (na primer, dermatomiozitis, leukoderma vulgaris, iktiozis vulgaris, fotosenzitivnost i kožna T-ćelijska limfoma);
cirkulatoraska obolenja (na primer, arteriosklerozis, aterosklerozis, aortitisni sindrom, poliarteritis nodosa i miokardosis);
kolagenska obolenja (na primer, skleroderma, Wegener-ova granuloma i Sjogren-ov sindrom);
adipozis;
eosinofilični fascititis;
periodontalna obolenja (na primer, oštećenje u desnima, periodontium, alveolarni koštani ili substantia osea dentitis);
nefrotični sindrom (na primer, glomerulonefritis);
muška alopecija, senilna alopecija;
mišična distrofija;
pioderma i Sezary-ev sindrom;
obolenja koja su povezana sa hromozomnim nenormalnostima (na primer, Down-ov sindrom);
Addison-ovo obolenje;
obolenja koja su izazvana sa aktivnim kiseonikom (na primer, oštećenje organa, (t.j. ishemijski cirkulacioni poremećaji organa (na primer, srca, jetre, bubrega, digestivnog tarkta itd.) koja su povezana sa zaštitom, transplatacijom ili ishemijska obolenja, na primer, trombozis, kardijalna infrakcija itd.));
intestinalna obolenja (na primer, endotoksinski šok, pseudomembranski kolitis, i lek- ili zračenjem- indukovan kolitis);
renalna obolenja (na primer, ishemisjka akutna renalna insuficijencija, hronično renalno oštećenje);
pulmonarna obolenja (na primer, toksikozis koji je izazvan sa pulmonamim kiseonikom ili sa lekovima (na primer, parakort, bleomicin, itd.), plućni kancer i pulmonarna emfizema); okularna obolenja (na primer, katarakta, obolenje magacioniranja gvožđa (siderosis bulbi), retinitis, pigmentosa, senilne pločice, staklasti ožiljci, komealna alkalna opekotina); dermatitis (na primer, eritema multiforma, linearni imunoglobulinski A bulousni dermatitis, cementni dermatitis);
i druga obolenja (na primer, gingivitis, periodontitis, sepsis, pankreatitis i obolenja koja su izazvana sa zagađenjem okoline (na primer, zagađenje vazduha), starenje, karcinogen, metastasis karcinoma i hipobaropatija);
obolenja koja su izazvana sa oslobađanjem histamina ili sa oslobađanjem leukotriena C4; restenosis koronarne arterije koje prati angioplastiju i prevenciju posthiruških adhezija;
autoimuna obolenja i inflamatorna stanja (na primer, primarna mukozalna edema, autoimuni atrofični gastritis, prerana menopauza, muški sterilitet, juvenilni dijabetis meiitus, pemfigus vulgaris, pemfigoid, simpatetski oftalmitis, sočivom izazvan uveitis, idiopatska leukopenija, aktivni hronični hepatitis, idiopatski cirozis, diskoidni lupus eritematosus, autoimuni orčitis, artritis (na primer, artritis deformans) ili polikondritis);
infekcioni humani imunodeifcijentni virus (HTV), ATJDS;
alergijski konjunktivitis;
hipertrofični cikatriks i keloid usled traume, opekotine ili hirurgije.
Dodatno, pomenuti triciklični makrolidi imaju aktivnost jetrene regeneracije i/ili aktivnosti stimulisanja hipertrofije i hiperplazije hepatocita. Stoga, farmaceutski preparat predmetnog pronalaska je primenijiv za povećanje efekta terapije i/ili profilakse jetrenih obolenja (na primer, imunogenih obolenja (na primer, hronična autoimuna jetrena obolenja takva kao što su autoimuna hepatična obolenja, primarni žučni cirozis ili sklerozne holangitis), delimična jetrena resekcija, akutna jetrena nekroza (na primer, nekroza koja je izazvana sa toksinima, virusni hepatitis, šok ili anoksija), hepatitis B, ne-A ne-B hepatitis, hepatocirozis i hepatično oštećenje (na primer, fulminantni hepatitis, kasnije-uspostavljen hepatitis i"akutno-na-hronično"oštećenje jetre (akutno jetreno oštećenje na hroničnim jetrenim obolenjima))).
I dalje, predmetni pronalazak je takođe primenijiv za povećanje efekta prevencije i/ili tretiranja raznih obolenja zbog korisne farmakološke aktivnosti pomenutih tricikličnih makrolida, takve kao što su povećavajuća aktivnost hemoterapijskog efekta, aktivnost vitomegavirusne infekcije, anti-inlfamatorna aktivnost, inhibirajuća aktivnost protiv peptidil-prolil izomeraze ili rotamaze, anti-malarijalna aktivnost, anti-tumorna aktivnost, i tako dalje.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metod za testiranje rastvaranja za čvrstu formulaciju koja obuhvata makrolidno jedinjenje, koji koristi rastvor za testiranje koji sadrži podesnu količinu celuloznog polimera. Uopšteno, testiranje rastvaranja za testiranje oslobađanja karakterističnog medicinski aktivnog sastojka koji je rastvoren iz čvrste, formulacije koja ga sadrži se vrši saglasno sa testom za ispitivanje rastvaranja, metod 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti), JP XIII ili sa testiranjem rastvaranja koje je prikazano u USP 23, NF18 ili u Evropskoj farmakopeji (3 ed.). Međutim, pri izvođenju testiranja rastvaranja kao u formulaciji koja sadrži malu količinu makrolidnog jedinjenja, oslobađanje makrolidnog jedinjenja koje je bazirano na sopstevnom njenom sadržaju ne mora da dostigne 100% čak ni posle više časova. Ovo je zato što, kada količina makrolidnog jedinjenja je mala, adsorpcija makrolidnog jedinjenja na površinama posude za testiranje, filteru, i tako dalje će da ima uticaj povećane vrednosti. Posle mnogo ispitivanja, predmetni pronalazači su našli da pomoću dodavanja podesne količine celuloznog polimera (takvog kao što su HPMC, hidroksipropil celuloza ftalat, MC, CMC-Na, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (HPC) i tako dalje) u rastvor za testiranje i pomoću, ako je potrebno, dodavanja fosforne kiseline ili slično u rastvor za testiranje tako kao radi dovođenja njegovog pH na ne višu vrednost od 7 u cilju izbegavanja štetnog efekta kao posledice povećanja u pH vrednosti na stabilnost makrolidnih jedinjenja, uticaj adsorpcije makrolidnog jedinjenja na površinama aparature za testiranje može da bude inhibiran radi postizanja stepena izdvajanja uglavnom od 100%. Poželjno celulozni polimer je hidroksipropil celuloza ili njen ekvivalenat, poželjno čija viskoznost je takva da kada se rastvori njegovih 5,0 g u 95 ml vode, i posle centrifugiranja radi uklanjanja pene, gde je to potrebno (viskoznost dobijenog rastvora je merena sa rotirajućim viskozimetrom na 25+0,1°C) rastvor pokazuje viskoznost od 75 do približno 150 cp. Na primer, hidroksipropil celuloza sa prosečnom molekulskom masom od oko 100 000 koja je dostupna od firme Aldrich je odgovarajuća za ovo. • Podesna količina"celuloznog polimera koji treba da bude dodat u rastvor za testiranje je 0,001 do približno 0,1%, poželjno 0,002 do približno 0,01%, i najpoželjnije 0,005%, sve bazirano na ukupnoj količini rastvora za testiranje.
Testranje rastvaranja, metod 2 (Paddle method), JP XIII, i testiranje rastvaranja prikazano u USP 23, NF18 ili u Evropskoj farmakopeji (3. ed.) su dobro poznati postupci za testiranje kinetike oslobađanja aktivnog sastojka iz čvrstog farmaceutskog proizvoda. To su testovi rastvaranja koji koriste specifični sud, lopaticu ili drugi hardver sa kontrolisanom količinom rastvora za testiranje, specifičnu temperaturu rastvora za testiranje, rotacionu brzina i druge uslove.
Gde je potrebno, testiranje se vrši sa rastvorm za testiranje koji je podešen na podesno pH. U predmetnom pronalasku, pH poželjno nije veće od 7. U predmetnom pronalasku,"Testranje rastvaranja, metod 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti), JP XIII, označava"Testiranje rastvaranja"(Paddle method), JP Xffl koje se izvodi sa mešanjem pri 50 obrta u minuti. Odgovarajući opisi u JP XIII, USP 23 (NF18) i Evropskoj farmakopeji (3. ed.) su ubačeni u ovu specifikaciju pomoću reference.
Pronalazak će sada da bude opisan u primerima koji slede, ali nije ograničen na ove. U primerima koji slede, FK 506 je izmešan u obliku svog monohidrata kada su pripremani preparati koji ga sadrže, mada njegova količina je izražavana kao masa FK 506, i ne kao masa njegovog monohidrata.
Primer 1
FK 506 je rastvoren u etanolu, i u dobijeni rastvor je dodat HPMC 2910 radi dozvoljavanja da FK 506 dovoljno nabubri. Posle ovoga, smeša je dobro izmešana. Dobijena izmešana smeša je prenesena na tacnu od nerđajućeg čelika, osušena je na vakuumu i samlevena je sa mlinom za kafu. Posle ovoga, dobijeni prah je podvrgnut smanjenju veličina čestica pomoću postupaka koji slede radi dobijanja čvrstog disperzibilnog preparata (kasnije ovde označenog kao SDC 1-1) do 1-6). (1) Samleven prah je proveden kroz sito od 250 um i ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SCD 1-1) (> 250 p. m). (2) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (1) se provodi kroz sito od 180 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-2) (180 - 250 u, m). (3) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (2) se provodi kroz sito od 150 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-3) (150 - 180 u, m). (4) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (3) se provodi kroz sito od 106 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-4) (106 - 150 u. m). (5) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (4) se provodi kroz sito od 75 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 1-5) (75 - 106 (i m). (6) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (5) je označena kao SDC 1-6) (< 75 u, m).
Primer 2
SDC 1-2), frakcija koja je dobijena u Primeru 1 je dobro izmešana sa laktozom (58,0 mg) i dobijena smeša je kapsulirana radi dobijanja kapsule.
Primer 3
Na sličan način kao u Primeru 1, dobijen je samleven prah SDC čije su veličine čestica 180 do 250 um.
Dalje. SDC 3-1) frakcija je dobro izmešana sa laktozom (58,0 mg) i dobijena smeša je kapsulirana radi dobijanja kapsule 3-1). SDC 3-2) frakcija je dobro izmešana sa laktozom (58,0 mg) i dobijena smeša je kapsulirana radi dobijanja kapsule 3-2).
Primer 4
Na sličan način kao za SDC 1-2) dobijense su sledeće SDC frakcije.
Na sličan način kao u Primeru 2, laktoza (u odgovarajućoj količini) i magnezijum stearat (0,6 mg) su dodati u odgovarajuće SDC frakcije radi dobijanja kapsula od kojih je svaka merila 60,0 mg ukupno.
Primer 5
Na sličan način kao za SDC 1-2) u Primeru 1, SDC frakcija je dobijena uz korišćenje FK 506 (1,0 mg) i HPMC 2910 (1,0 mg). Na sličan način zatim kao u Primeru 2, sledeći aditivi su dodavani po istom redosledu u SDC radi dobijanja kapsula 5-1) do 5-4) od kojih je svaka merila 60,0 mg ukupno. Primer 6
FK 506 je rastvoren u etanolu, i u dobijeni rastvor je dodat HPMC 2910 radi dozvoljavanja da FK 506 dovoljno nabubri. Posle ovoga, smeša je dobro izmešana. Dobijena izmešana smeša je prenesena na tacnu od nerđajućeg čelika, osušena je na vakuumu i samlevena je sa mlinom za kafu. Posle ovoga, dobijeni prah je podvrgnut smanjenju veličina čestica pomoću postupaka koji slede radi dobijanja frakcija SDC 6-1) do 6-6). (1) Samleven prah je proveden kroz sito od 250 um i ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SCD 6-1) (> 250 u. m). (2) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (1) se provodi kroz sito od 180 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-2) (180 - 250 u. m). (3) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (2) se provodi kroz sito od 150 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-3) (150 - 180 u. m). (4) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (3) se provodi kroz sito od 106 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-4) (106 - 150 u m). (5) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (4) se provodi kroz sito od 75 um, a ona frakcija koja zaostaje na situ je označena kao SDC 6-5) (75 - 106 u m).
(6) Frakcija koja prolazi kroz sito u stupnju (5) je označena kao SDC 6-6).
Primer 7
Frakcija SDC 6-4) (1,3 mg) koja je dobijena u Primeru 6 je dobro izmešana sa laktozom (58,1 mg) i sa magnezijum stearatom (0,6 mg), i dobijena smeša je uneta u kapusle koje su definisane kao kapsule 7.
Primer 8
Na sličan način kao u Primeru 1, dobijene su frakcije SDC Čije su veličine čestica 180 do 250 um.
Na sličan način kao u Primeru 7, svaka kapusla je dobijena pomoću dodavanja laktoze (58,0 mg) i magnezijum stearata (0,6 mg).
Primer 9
SDC 9
Formulacija 9
FK 506 je rastvoren u etanolu i HPMC 2910 je dodat i dobro izmešan sa dobvjenim rastvorom, posle čega je dodat kalcijum kiseli fosfat. Posle sušenja na vakuumu preko noći, dobijena smeša je podvrgnuta smanjenju veličine čestica uz korišćenje brzog mlina i valjkastog granulatora; dobijeni prah je prosejan sa sitom od 212 um; frakcija koja prolazi kroz sito je označena kao SDC 9. Frakcija SDC 9, laktoza i magnezijum stearat su izmešani zajedno radi dobijanja formulacije 9. Formulacija 9 je uneta kao 350 mg u kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 koje su definisane kao Formulacije A i B po istom redosiedu.
Primer 10
SDC 10
Formulacija 10
Na sličan način kao u Primeru 9, frakcija SDC 10 i formulacija 10 su dobijene po istom redosledu.
Primer 11
SDC 11
Formulacija 11
FK 506 je rastvoren u etanolu i HPMC 2910 je dodat i dobro izmešan sa dobijenim rastvorom, posle čega je dodat kalcijum kiseli fosfat. Posle sušenja dobijene smeše na vakuumu preko noći, smeša je podvrgnuta smanjenju veličine čestica uz korišćenje brzog mlina i valjkastog granulatora; dobijeni prah je prosejan sa sitom od 250 um i sa sitom od 180 um; frakcija od 180 - 250 um je definisana kao SDC 11. Frakcija SDC 11, laktoza i magnezijum stearat su izmešani zajedno radi dobijanja formulacije 11. Formulacija 11 je uneta kao 350 mg u kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 koje su definisane kao Formulacije C i D po istom redosledu.
Primer 12
SDC 12
Formulacija 12
Glicerin monostearat je zagrejan i istopljen na 80° C, kada je dodat FK 506 uz mešanje radi rastvaranja FK 506. U dobijenu smešu je dodat HPMC 2910 radi dobrog mešanja, i dobijena smeša je tada preneta na tacnu radi stajanja i spontanog hlađenja. Čvrsta supstanca koja je dobijena pomoću hlađenja je samlevena pomoću mlina za kafu i tada je prosejana sa sitom od 500 um. Frakcija koja prolazi kroz sito je definisana kao SDC 12. Frakcija SDC 12 je izmešana sa magnezijum stearatom radi dobijanja formulacije 12 koja je tada uneta kao 60,6 mg u kapsulu br. 5. Dobijena kapsula je definisana kao Formulacija E.
Primer 13
SDC 13
Formulacija 13
FK 506 i amino alkil metakrilatni kopolimer su rastvoreni u etanolu posle čega je dodat kalcijum kiseli fosfat, i dobijena smeša je dobro izmešana. Smeša je osušena na vakuumu preko noći, isitnjena je u avanu i gradirana pomoću korišćenja sita od 150 um i sa sitom od 106 um radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 13. Frakcija SDC 13 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 13 koja je tada se uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije F.
Primer 14
SDC 14
Formulacija 14
Na sličan način kao u Primeru 13, Frakcija SDC 14 sa veličinom čestica od 106 - 150 um dobijena je Formulacija 14. Formulacije 14 koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije G.
Primer 15
SDC 15
Formulacija 15
Na sličan način kao u Primeru 13, Frakcija SDC 15 sa veličinom čestica od 106 - 150 um dobijena je Formulacija 14. Formulacije 15 koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije H.
Primer 16
SDC 16
Formulacija 16
FK 506 i etilceluloza su rastvoreni u etanolu posle čega je dodata lsaktoza, i dobijena smeša je dobro izmešana. Smeša je osušena na vakuumu preko noći, isitnjena je u avanu i gradirana pomoću korišćenja sita od 150 pm i sa sitom od 106 pm radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 16. Frakcija SDC 16 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 16 i koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije I.
Primer 17
SDC 17
Formulacija 17
Na sličan način kao u Primeru 16 dobijena je frakcija SDC 17 sa veličinom čestica od 106 do 150 pm radi dobijanja Formulacije 16. Tada formulacija 17 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije J.
Primer 18
SDC 18
Formulacija 18
Na sličan način kao u Primeru 16 dobijena je frakcija SDC 18 sa veličinom čestica od 106 do 150 um radi dobijanja Formulacije 18. Tada formulacija 18 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije K.
Primer 19
SDC 19
Formulacija 19
Na sličan način kao u Primeru 16 dobijena je frakcija SDC 19 sa veličinom čestica od 106 do 150 um radi dobijanja Formulacije 19. Tada formulacija 19 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije L
Primer 20
SDC 20
Formulacija 20
FK 506 je rastvoren u etanolu i dodata je etilaceluloza radi solvatiranja. Posle ovoga HPMC 2910 i laktoza su dobro izmešani sa dobijenim rastvorom. Posle sušenja na vakuumu preko noći, dobijena smeša je podvrgnuta smanjenju veličine čestica uz korišćenje motornog mlina i valjkastog granulatora; dobijeni prah je prosejan sa sitom od 250 pm i frakcija koja prolazi kroz sito je označena kao SDC 20. Frakcija SDC 20, laktoza i magnezijum stearat su izmešani zajedno radi dobijanja formulacije 20. Formulacija 20 je uneta kao 350 mg u kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 koje su definisane kao Formulacije M i N po istom redosledu.
Primer 21
SDC 21
Formulacija 21
Na sličan način kao u Primeru 20, frakcija koja prolazi kroz sito 212 pm je označena kao frakcija 21 radi dobijanja Formulacije 21. Tada formulacija 21 je uneta kao 350 mg u želatinsku kapsulu br. 1 i kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije O i P, po istom redosledu.
Primer 22
SDC 22
Formulacija 22
FK 506 je rastvoren u smeši etanol/aceton (1:1). Posle zagrevanja ovog rastvora na 75°C, dodat je saharozni estar masne kiseline rasi solvatacije i rastvor je tada ohlađen na sobnu temperaturu. Smeša je držana na vakmrmu preko noći, isitnjena je u avanu i gradirana je pomoću primene sita od 150 pm i sita od 106 pm, radi dobijanja frakcije 106 - 150 pm kao CDS 22. Frakcija SDC 22 je izmešana sa laktozom radi dobijanja formulacije 22 koja je tada uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije Q.
Primer 23
SDC 23
Formulacija 23
Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 23 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 23. Tada formulacija 23 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije R.
Primer 24
SDC 24
Formulacija 24
Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 24 sa veličinom čestica 106 - 150 (im i Formulacija 24. Tada formulacija 24 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije S.
Primer 25
SDC 24
Formulacija25
Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 25 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 25. Tada formulacija 25 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije T.
Primer 26
SDC 26
Formulacija 26
Na sličan način kao u Primeru 22, dobijene su frakcija SDC 26 sa veličinom čestica 106 - 150 um i Formulacija 26. Tada formulacija 26 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije U.
Primer 27
SDC 27
Formulacija 27
U tetraglincerinski estar trimasne kiseline koji je stopljen pomoću zagrevanja na 80°C je dodat i solvatisan FK 506 uz mešanje. Tada je ovome dodata laktoza, dobijena smeša je izmešana i tada spontano ohlađena u tacni. Dobijena čvrsta supstanca je samlevena u mlinu za kafu i gradirana pomoću primene sita od 150 um i sita od 106 um, radi dobijanja frakcije od 106 - 150 um kao SDC 27. Frakcija SDC 27 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 27 i tada formulacija 27 je uneta pri 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije
V.
Primer 28
SDC 28
Formulacija 28
Na sličan način kao u Primeru 27, dobijene su frakcija SDC 28 sa veličinom čestica 106 - 150 pm i Formulacije 28. Tada formulacija 28 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije W.
Primer 29
SDC 29
Formulacija 29
Etanol je dodat u tetraglincennski estar trimasne kiseline. Dobijena smeša je istopljena pomoću zagrevanja na 40°C i dodat je FK 506 i istopljena je sa mešanjem. Laktoza je dodata u ovo, smeša je izmešana i ohlađena spontano na tacni. Dobijena suva supstanca je samlevena pomoću mlina za karti, osušena je na vakuumu preko noći i gradirana pomoću korišćenja sita od 150 um i sita od 106 pm, radi dobijanja frakcije od 106 - 150 pm kao SDC 29. Frakcija SDC 29 je izmešana sa laktozom radi dobijanja Formulacije 29. Tada formulacija 29 je uneta kao 70 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije X.
Primer 30
Formulacija 30
Kristalni FK 506 je samleven pomoću mlina na reaktivni pogon i izmešan je sa laktozom i magnezijum stearatom radi dobijanja Formulacije 30. Tada formulacija 30 je uneta kao 60 mg u želatinsku kapsulu br. 5 radi dobijanja Formulacije Z. Oblast veličine čestica FK 506 finog praha koji je samleven pomoću mlina na reaktivni pogon je bila 1-10 pm a njihova prosečna veličina čestica je bila oko 3 um.
Primer 31
Testiranje rastvaranja
Uzorak za testiranje:
(1) Formulacije A i C, koje su dobijene u Primerima koji su pomenuti ovde napred. (2) Kontrolna formulacija (formulacija sa brzim oslobađanjem), je formulacija kapsule od 1 mg koja obuhvata sastojke koji su dati ovde niže. Ova je dobijena na sličan način kao u Primerima l i 2 iz WO 91/19495, pomoću mešanja sastojaka (e) i (f) sa čvrstim disperzionim preparatom koji je sastavljen od sledećih sastojaka (a) do( d).iDomoću niihovoe kansulirania.
Metod za testiranje
Prema Japanskoj'farmakopeji, 13. ed. Testiranje rastvaranja, br. 2 (Paddle method, 50 obrta u minuti) je izvedeno uz korišćenje vodenog 0.005% rastvora hidroksipropil celuloze koji je podešen na pH 4,5 kao rastvora za testiranje. Dobijeni podaci su prikazani kao Što sledi.
Primer 32
Na sličan način kao u Primeru 30, izvedeno je testiranje rastvaranja. I tako dobijeni su različiti parametri u Weibull-ovoj funkciji i vrednosti T63,2% pomoću izračunavanja.
Primer 33
Oralna absorbilnost
Uzorak za testiranje
(1) Formulacije B i D, koje su dobijene u Primerima koji su pomenuti ovde napred.
(2) Kontrolna formulacija (ista kao i kontrolna formulacija u Primeru 31).
Metod za testiranje
Uzorci za testiranje su oralno primenjeni kod šest cinomolognih majmuna (pri 1 mg/majmunu kao FK 506 doza), radi ispitivanja FK 506 koncentracije u krvi posle primene. Sedamnaest časova pre primene hrana je uklonjena sa stola za hranu za cinomologne majmune koji su imali telesnu masu od oko šest kg. Tada, životinje su držane bez hrane tokom 12 časova posle primene. Voda je šaržiranaad libitumpre početka testiranja preko primene testiranih jedinjenja i kasnije. Pri doziranju, voda (20 ml) je istovremeno data životinjama. Na unapred određene intervale posle doziranja, 1 ml krvi je uziman iz vene podlktice pomoću primene sterilnog šprica u plastičnu epruvetu koja je sadržavala heparin i magacionirana je naoko
-80°C dok ne počne ispitivanje koncentracije leka. Celokupna koncentracija leka u krvi (FK 506) je ispitivana pomoću FK 506-specifičnog imunoispitivanja (EIA) koje je poznato iz JP-A-1-92659. Opis ovog patenta je citiran ovde i obuhvaćen je opisom specifikacije.
Maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) je definisana kao maksimalna vrednost čitave koncentracije leka u krvi. Tmax je vreme koje je zahtevano za dostizanje maksimalne koncentracije u krvi. MRT je definisano kao prosečno retenciono vreme. Površina ispod krive koncentracija u krvi - vreme (AUC) je izračunata pomoću trapezoidnog metoda. A kao indikator varijacije oralne absorbilnosti, CV (standardna devijacija/prosečna vrednost u %) je izračunata.
Rezultati testiranja
Primer 34
Prema proceduri sličnoj onoj u Primeru 33, oralna absorbilnost raznih formulacija predmetnog pronalaska je određena.
Gornji rezultati pokazuju da formulacije koje su adaptirane u gornjim eksperimentima, posle oralne primene, imaju manje Cmax vrednosti, dovoljno produženo Tmax i MRT u odnosu na formulaciju sa brzim oslobađanjem (kontrola). AUC vrednosti su upoređene sa onima za formulacju sa brzim oslobađanjem, pokazano je da AUC vrednosti gornjih formulacija su skoro iste ili više. Ili gornje formulacije sa neprekidnim oslobađanjem imaju male varijacije u individualnim Cmax i/ili AUC vrednostima u odnosu na formulaciju sa brzim oslobađanjem. Saglasno sa pronalaskom predmetne prijave, mala varijacija kod individua maksimalne koncentracije u krvi ili površine pod krivom koncentracija u krvi - vreme za makrolidno jedinjenje posle oralnog doziranja, u poređenju sa njegovom formulacijom sa brzim oslobađanjem može da bude određena pomoću primene indikatora varijacije krvne absorbilnosti makrolidnog jedinjenja, naime standardna devijacija/prosečna vrednost (CV u %) maksimalne koncentracije u krvi ili površine pod krivom koncentracija u krvi - vreme. Termin "mala varijacija" označava njegovu malu CV vrednost; još specifičnije, termin označava da CV vrednost je manja od one za formulaciju sa brzim oslobađanjem kako je opisana ovde napred.
Otkriće patenata, patentna prijava i reference koji su citirane ovde u prijavi su obuhvaćeni u opisu specifikacije.

Claims (29)

1. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem makrolidnog jedinjenja,naznačena timešto je vreme (T63,2%) koje je neophodno da se 63,2% maksimalne količine makrolidnog jedinjenja rastvori 0,7 do 15 časova upotrebom rastvora za ispitivanje koji je 0,005%) vodeni rastvor hidroksipropil celuloze podešen na pH 4,5, u kome je makrolidno jedinjenje triciklično jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj svaki od susednih parova R<1>i R<2>, R<3>i R<4>, kao i R^ i R<6>nezavisno (a) predstavlja dva susedna atoma vodonika, ali R<2>može, takođe, da bude i alkil grupa ili (b) može da gradi neku drugu vezu koja nastaje između ugljenikovih atoma za koje su vezani; R je vodonikov atom, hidroksi grupa, zaštićena hidroksi grupa ili alkoksi grupa, ili okso grupa zajedno sa R<1>; RiR su, nezavisno, vodonikov atom ili hidroksi grupa; R<10>je vodonikov atom, alkil grupa, alkil grupa supstituisana jednom ili većim brojem hidroksi grupa, alkenil grupa, alkenil grupa supstituisana jednom ili većim brojem hidroksi grupa, ili alkil grupa supstituisana okso grupom; X je okso grupa, (vodonikov atom i hidroksi grupa), (vodonikov atom i vodonikov atom), ili grupa predstavljena formulom -CH2O-; Y je okso grupa, (vodonikov atom i hidroksi grupa), (vodonikov atom i vodonikov atom), ili grupa predstavljena formulom N-NR<n>R<12>ili N-OR<13>; Rn i R12 su, nezavisno, vodonikov atom, alkil grupa, aril grupa ili tozil grupa; R^R^R^R^R^R^R^R^iR<23>su, nezavisno, vodonikov atom ili alkil grupa; R<24>je opciono supstituisani sistem prstena koji može da sadrži jedan ili veći broj heteroatoma; n je ceo broj 1 ili 2; i uz navedene definicije, Y R<10>i R<2j>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, mogu da predstavljaju zasićen ili nezasićen 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, sumpor i/ili kiseonik, opciono supstituisan jednom ili većim brojem grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, hidroksi, alkoksi, benzil grupe, grupe sa formulom - CtbSetCćHs), i alkil grupe supstituisane jednom ili većim brojem hidroksi grupa, koji čini preparat čvrste disperzije, gde je makrolidno jedinjenje (I) prisutno u amorfnom obliku u osnovi koja je nerastvorljiva u vodi, gde je osnova nerastvorljiva u vodi, koja je sadržana u preparatu čvrste disperzije, odabrana između polimera nerastvorljivih u vodi ili voska.
2. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timešto je osnova nerastvorljiva u vodi polimer nerastvorljiv u vodi.
3. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timešto se preparat čvrste disperzije odlikuje time što: (1) sadrži laktozu ili kalcijum hidrogen fosfat kao ekscipijent i/ili lubrikant; (2) ne sadrži nikakav dezintegrator, i (3) veličina čestica u datom preparatu čvrste disperzije je jednaka ili manja od 350 pm.
4. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 2,naznačena timešto se preparat čvrste disperzije odlikuje time što je polimer nerastvoran u vodi prisutan u količini od 0,1 do 5 u odnosu na jedinjenje (I) (1,0) prema masi.
5. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 2,naznačena timešto je polimer nerastvorljiv u vodi etilceluloza ili kopolimer metakrilata.
6. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 5,naznačena timešto je polimer nerastvorljiv u vodi etilceluloza.
7. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 2,naznačena timešto je polimer rastvorljiv u vodi pomešan sa polimerom nerastvorljivim u vodi.
8. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 7,naznačena timešto je polimer rastvorljiv u vodi hidroksipropilmetilceluloza.
9. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 8,naznačena timešto se preparat čvrste disperzije odlikuje time što: (1) je makrolidno jedinjenje (I) prisutno u amorfnom stanju u smeši etilcelulioze i hidroksipropilmetil celuloze; (2) sadrži laktozu kao ekscipijent, i (3) veličina čestica u datom preparatu čvrste disperzije je jednaka ili manja od 250 pm.
10. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 9,naznačena timešto je maseni odnos jedinjenja (I) prema hidroksipropiimetilcelulozi 1 prema 0,2 do 0,4.
11. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timešto je osnova nerastvorljiva u vodi vosak.
12. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 11,naznačena timešto je vosak glicerin monostearat, poliglicerinski estar masnih kiselina ili saharozni estar masnih kiselina.
13. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevima 11 ili 12,naznačena timešto se preparat čvrste disperzije odlikuje time što: (1) sadrži laktozu ili kalcijum hidrogen fosfat kao ekscipijent; (2) ne sadrži nikakav dezintegrator, i (3) veličina čestica u datom preparatu čvrste disperzije je jednaka ili manja od 350 pm.
14. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 12,naznačena timešto sadrži preparat čvrste disperzije koji se odlikuje time što je jedinjenje (I) prisutno u amorfnom stanju u saharoznom estru masnih kiselina, u količini od 0,2 do 20 u odnosu na jedinjenje (I) (1,0) prema masi .
15. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 12,naznačena timešto sadrži a preparat čvrste disperzije koji se odlikuje time što je jedinjenje (I) prisutno u amorfnom stanju u glicerin monostearatu, u količini od 10 do 100 u odnosu na jedinjenje (I) (1,0) prema masi .
16. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 12,naznačena timešto sadrži preparat čvrste disperzije koji se odlikuje time što je jedinjenje (I) prisutno u amorfnom stanju u poliglicerinskom estru masnih kiselina, u količini od 0,1 do 100 u odnosu na jedinjenje (I) (1,0) prema masi.
17. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timešto su jedinjenja (I) takva kod kojih svaki od susednih parova R<3>i R<4>ili R<5>i R<6>, nezavisno grade još jednu vezu koja nastaje između ugljenikovih atoma za koje su vezani; svaki od R<8>i Rj2 je, nezavisno, vodonikov atom: R9 je hidroksi grupa; R je metil grupa, etil grupa, propil grupa ili alil grupa; X je (vodonikov atom i vodonikov atom) ili okso grupa; Y je okso grupa; svaki odR<!4>,R15, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>i R22 je metil grupa; R24 je 3-R20-4-R<21->cikloheksil grupa, gdej^e R<20>hidroksi, alkoksi grupa, okso grupa ili -OCH2OCH2CH2OCH3grupa a R"<1>je hidroksi, -OCN, alkoksi grupa, heteroariloksi grupa koja može da bude supstituisana odgovarajućim supstituentima, -OCH2OCH2CH2OCH3grupa, zaštićena hidroksi grupa, hlor, brom, jod, aminooksaliloksi, azido grupa, p-toliloksitiokarboniloksi, ili R<25>R<26>CHCOO-, gde je R opciono zaštićena hidroksi ili zaštićena amino grupa, a R je vodonik ili metil grupa, ili R<20>i R<2>' zajedno grade atom kiseonika u epoksidnom prstenu; i nje ceo bro 1 ili 2.
18. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva od 1 do17, naznačena timešto je jedinjenje (I) takrolimus ili njegov hidrat.
19. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva od 1 do 18,naznačena timešto je u obliku praha, finog praha, granule, tablete ili kapsule.
20. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timestoje vreme (T63,2%) 0,1 do 12 časova.
21. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timestoje vreme (T63,2%) 1,3 do 8,2 časa.
22. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena timestoje vreme (T63,2%) 2 do 5 časova.
23. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjemnaznačena timešto sadrži preparat čvrste disperzije koji se odlikuje time što (1) je takrolimus ili njegov hidrat prisutan u amorfnom stanju u smeši etilcelulioze i hidroksipropilmetil celuloze u količini od 0,1 do 5 i 0,2 do 0,4, redom, u odnosu na takrolimus ili njegov hidrat (1,0) prema masi; (2) sadrži laktozu kao ekscipijent, i (3) veličina čestica u datom preparatu čvrste disperzije je jednaka ili manja od 250 pm.
24. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 23,naznačena timestoje količina etilceluloze 0,1 do 1 u odnosu na takrolimus (1,0) prema masi.
25. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 23,naznačena timestoje količina laktoze 2, 3 ili 5 u odnosu na takrolimus (1,0) prema masi.
26. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 23,naznačena timešto ne sadrži nikakve dezintegratore u preparatu čvrste disperzije.
27. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema zahtevu 23,naznačena timešto je veličina čestica u datom preparatu čvrste disperzije jednaka ili manja od 212 pm.
28. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjemnaznačena timešto sadrži preparat čvrste disperzije koji se odlikuje time što (1) je takrolimus ili njegov hidrat prisutan u amorfnom stanju u smeši etilcelulioze i hidroksipropilmetil celuloze u količini od 0,3 i 0,3, redom, u odnosu na takrolimus ili njegov hidrat (1,0) prema masi; (2) sadrži laktozu kao ekscipijent, i (3) veličina čestica u datom preparatu čvrste disperzije je jednaka ili manja od 212 pm.
29. Formulacija sa neprekidnim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva od 23 do 26,naznačena timešto je u obliku praha, finog praha, granule, tablete ili kapsule.
YUP-580/00A 1998-03-26 1999-03-25 Formulacije sa neprekidnim oslobađanjem RS50164B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-300/08A MEP30008A (en) 1998-03-26 1999-03-25 Sustained release preparations

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU58000A YU58000A (sh) 2003-08-29
RS50164B true RS50164B (sr) 2009-05-06

Family

ID=26420115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-580/00A RS50164B (sr) 1998-03-26 1999-03-25 Formulacije sa neprekidnim oslobađanjem

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6440458B1 (sr)
EP (3) EP1421939B9 (sr)
JP (4) JP3714970B2 (sr)
KR (3) KR100505464B1 (sr)
CN (1) CN1229111C (sr)
AR (1) AR023299A1 (sr)
AT (3) ATE269075T1 (sr)
AU (1) AU749623B2 (sr)
BR (1) BRPI9909201B8 (sr)
CA (1) CA2322516C (sr)
CZ (1) CZ300548B6 (sr)
DE (2) DE69942286D1 (sr)
DK (3) DK2198858T3 (sr)
ES (3) ES2219000T3 (sr)
HR (1) HRP20000707B1 (sr)
HU (1) HU230889B1 (sr)
ID (1) ID27825A (sr)
IL (1) IL138466A (sr)
ME (2) MEP30008A (sr)
NO (1) NO330578B1 (sr)
NZ (1) NZ507211A (sr)
PL (1) PL193244B1 (sr)
PT (3) PT1064942E (sr)
RS (1) RS50164B (sr)
RU (1) RU2214244C9 (sr)
SI (1) SI1064942T1 (sr)
SK (1) SK286887B6 (sr)
TR (1) TR200002771T2 (sr)
TW (2) TW570814B (sr)
WO (1) WO1999049863A1 (sr)
ZA (1) ZA200004963B (sr)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
MEP30008A (en) * 1998-03-26 2010-10-10 Astellas Pharma Inc Sustained release preparations
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
KR20020083171A (ko) * 2000-03-08 2002-11-01 아베데 파르마 게엠베하 운트 콤파니 카게 활성 성분의 방출 조절을 위한 삭카로스 지방산에스테르를 함유하는 약제학적 제제
PT1913939T (pt) 2000-06-27 2017-07-19 Vectura Ltd Formulações para utilização em dispositivos inalatórios
AU2001269261B2 (en) * 2000-06-27 2005-11-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
AU2002250968C1 (en) 2001-02-19 2018-01-04 Novartis Ag Cancer treatment
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
ATE532524T1 (de) 2001-03-27 2011-11-15 Pro Pharmaceuticals Inc Gleichzeitige verabreichung eines polysaccharids mit einem chemotherapeutischen mittel zur behandlung von krebs
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002089796A2 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7037523B2 (en) 2001-11-02 2006-05-02 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
BR0314013A (pt) * 2002-09-06 2005-07-12 Abbott Lab Equipamento médico contendo inibidor de hidratação
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
EP1638529B1 (en) * 2003-06-16 2016-08-10 ANDRX Pharmaceuticals, LLC. Oral extended-release composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
JP4903568B2 (ja) * 2003-08-29 2012-03-28 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス タクロリムスを含む固体分散体
ATE473003T1 (de) * 2003-08-29 2010-07-15 Lifecycle Pharma As Tacrolimus enthaltende feste dispersionen
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
WO2005032525A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Lifecycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
JP2007516951A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 アステラス製薬株式会社 気道閉塞症の治療または予防のためのマクロライドの使用
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
EP1809247A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-25 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
US7439252B2 (en) * 2004-12-01 2008-10-21 TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Müködö Részvénytársaság Ascomycin crystalline forms and preparation thereof
US20060154953A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Vilmos Keri Amorphous tacrolimus and preparation thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
WO2007083316A2 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
CA2664641A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma, Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
CA2673959A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. Aminoalkyl methacrylate copolymer e for maintaining solubility of poorly-soluble drug
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
CA2674039A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Sustained release formulation for tacrolimus
MX2009006958A (es) * 2006-12-28 2009-07-09 Limerick Biopharma Inc Metodos y composiciones para tratamiento terapeutico.
WO2008127746A1 (en) * 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
BRPI0809563A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-16 Panacea Biotec Ltd Formas de dosagem modificadas de tacrolimus
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
EP2167033B1 (en) 2007-05-30 2017-04-19 Veloxis Pharmaceuticals A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US8974827B2 (en) 2007-06-04 2015-03-10 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
KR20100051829A (ko) * 2007-07-31 2010-05-18 리머릭 바이오파르마 인코오포레이티드 인산화된 피론 유사체 및 방법
CA2700426C (en) * 2007-09-25 2017-10-31 Galia Temtsin Krayz Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
JP5698979B2 (ja) 2007-10-25 2015-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド系抗菌剤の調製プロセス
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) * 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
US12403095B2 (en) 2008-05-30 2025-09-02 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Stabilized tacrolimus composition
EP2313419A1 (en) * 2008-06-17 2011-04-27 Biotica Technology Limited Novel compounds and methods for their production
HRP20160222T1 (hr) 2008-10-24 2016-04-08 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biozaštite uporabom makrolida koji sadrže triazol
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
PL2575769T3 (pl) 2010-02-17 2016-12-30 Stabilizowana kompozycja takrolimusu
CN102414951A (zh) 2010-02-25 2012-04-11 松下电器产业株式会社 供需控制装置、供需控制方法及程序
JP5823484B2 (ja) 2010-07-14 2015-11-25 千寿製薬株式会社 α―ケトアミド誘導体固体分散体
WO2012026896A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
US20140206717A1 (en) * 2011-08-16 2014-07-24 John Higgins Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
EA025595B1 (ru) * 2011-10-06 2017-01-30 Новартис Аг Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин
US10188674B2 (en) 2012-03-27 2019-01-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
IN2014DN11183A (sr) * 2012-07-06 2015-10-02 Godo Shusei Kk
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
WO2014145210A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
US20170072058A1 (en) 2014-11-21 2017-03-16 Solipharma Llc Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
AU2016263176A1 (en) 2015-05-20 2017-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
CN109563164A (zh) 2016-04-15 2019-04-02 生物蛋白有限公司 抗axl抗体、抗体片段和它们的免疫缀合物以及其用途
WO2018049174A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
CA3044355A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
EP3897731B1 (en) * 2018-12-18 2025-08-27 DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. A sustained release composition comprising an ethylcellulose
EP3934677A4 (en) 2019-03-13 2022-11-16 University of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND METHODS TO PROMOTE ISLAND VIABILITY AND INCREASE INSULINE SECRETION
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους
JP7681303B2 (ja) * 2021-09-03 2025-05-22 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 養分供給量推定方法、養分供給体の利用方法、プログラム、および推定システム

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1278817A (en) 1968-09-03 1972-06-21 Gilbert Stephen Banker Improvements in and relating to controlled release pharmaceutical compositions
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
AU630866B2 (en) 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
AU635286B2 (en) 1989-07-05 1993-03-18 Astellas Pharma Inc. Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
AU640963B2 (en) 1989-11-09 1993-09-09 MEDA Pharma S.a.r.l Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
JPH05505798A (ja) 1990-03-13 1993-08-26 フアイソンズ・ピーエルシー 免疫抑制マクロ環状化合物
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
JPH05507915A (ja) 1990-06-11 1993-11-11 藤沢薬品工業株式会社 特発性血小板減少性紫斑病およびバセドウ病治療薬製造のためのｆｋ５０６等のマクロライド化合物の用途
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
EP0669127B1 (en) * 1992-11-18 1999-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Prolonged-action pharmaceutical preparation
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
CZ292360B6 (cs) * 1994-05-06 2003-09-17 Pfizer Inc. Dávkovací forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a způsob její výroby
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
WO1997008182A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
MEP30008A (en) 1998-03-26 2010-10-10 Astellas Pharma Inc Sustained release preparations

Also Published As

Publication number Publication date
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
NO330578B1 (no) 2011-05-16
CN1301157A (zh) 2001-06-27
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
TW200306867A (en) 2003-12-01
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
AU2856399A (en) 1999-10-18
YU58000A (sh) 2003-08-29
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
TW570814B (en) 2004-01-11
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
AU749623B2 (en) 2002-06-27
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
PT1064942E (pt) 2004-10-29
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
BR9909201A (pt) 2000-11-14
ID27825A (id) 2001-04-26
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
CA2322516C (en) 2010-10-05
AR023299A1 (es) 2002-09-04
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
TWI235068B (en) 2005-07-01
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
IL138466A (en) 2005-11-20
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
PL343096A1 (en) 2001-07-30
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
US6884433B2 (en) 2005-04-26
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
MEP30008A (en) 2010-10-10
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
US8551522B2 (en) 2013-10-08
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
IL138466A0 (en) 2001-10-31
ME00189B (me) 2011-02-10
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
ZA200004963B (en) 2002-03-27
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
CN1229111C (zh) 2005-11-30
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
PT2198858E (pt) 2011-09-01
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
US6440458B1 (en) 2002-08-27
US6576259B2 (en) 2003-06-10
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
NZ507211A (en) 2003-07-25
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
WO1999049863A1 (en) 1999-10-07
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
PT1421939E (pt) 2010-07-12
NO20004773L (no) 2000-11-23
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
ES2219000T3 (es) 2004-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2322516C (en) Sustained release macrolide compositions
RS58000B1 (sr) Derivati naftiridina kao antagonisti alfa v beta 6 integrina za lečenje npr. fibrotičnih bolesti
CA2274485C (en) Medicinal composition
JPWO1999049863A1 (ja) 徐放性製剤
CA2284988A1 (en) Medicinal composition
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations