PL193244B1 - Preparat o powolnym uwalnianiu - Google Patents
Preparat o powolnym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL193244B1 PL193244B1 PL343096A PL34309699A PL193244B1 PL 193244 B1 PL193244 B1 PL 193244B1 PL 343096 A PL343096 A PL 343096A PL 34309699 A PL34309699 A PL 34309699A PL 193244 B1 PL193244 B1 PL 193244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- slow release
- release formulation
- tacrolimus
- formulation
- water
- Prior art date
Links
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 208
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 140
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 90
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 87
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 72
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 41
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 39
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 68
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 60
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 abstract 1
- -1 3,4-di-oxo-cyclohexyl Chemical group 0.000 description 87
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 23
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 10
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 2
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VYKNVAHOUNIVTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3-pentamethylpiperidine Chemical class CN1CCCC(C)(C)C1(C)C VYKNVAHOUNIVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010015911 Eye burns Diseases 0.000 description 1
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 1
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053240 Glycogen storage disease type VI Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019786 Hepatitis non-A non-B Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100037827 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase D Human genes 0.000 description 1
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 1
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 1
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 1
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 1
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 1
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 1
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 1
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 1
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 1
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 1
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 1
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 1
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 description 1
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 1
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;octadecanoate;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000002935 megaloblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017945 ocular siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
1. Preparat o powolnym uwalnianiu zawieraj acy kompozycj e w postaci sta lej dyspersji, zna- mienny tym, ze kompozycja w postaci sta lej dyspersji zawiera takrolimus lub jego hydrat, w mieszaninie zawieraj acej rozpuszczalny w wodzie polimer, nierozpuszczalny w wodzie polimer oraz srodki pomocnicze, przy czym czas T63,2% niezb edny do rozpuszczenia 63,2% maksymalnej ilo sci takrolimusu lub jego hydratu wynosi od 0,7 do 15 godzin, zmierzony zgodnie z Farmakope a Japo nsk a, wydanie 13, próba rozpuszczania nr 2, próba z mieszad lem lopatkowym, 50 obr./min., z zastosowaniem roztworu próbnego, którym jest wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy o pH 4,5. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu zawierającego związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat, posiadającego zdolność do skrajnie powolnego uwalniania, dla zastosowań w dziedzinie medycyny.
Stan techniki
Preparat doustny jednego ze związków makrolidowych, mianowicie takrolimus o przydatnej aktywności immunosupresyjnej, wytworzono jako kompozycje w postaci stałej dyspersji, które wykazują cechy szybkiego uwalniania przez zastosowanie polimerów, takich jak hydroksypropylometyloceluloza i substancji rozsadzają cej (patrz np. EP 0 240 773). Dzi ę ki obecności substancji rozsadzają cej, jest to preparat o szybkim uwalnianiu. Został on wysoko oceniony w zastosowaniu klinicznym dzięki jego wysokiej wchłanialności. W praktyce klinicznej, alternatywnie, spodziewano się pojawienia się doustnego preparatu takrolimus o wystarczająco długim działaniu i znakomitej wchłanialności doustnej.
Jednak, zgodnie ze stanem techniki dla osoby biegłej w sztuce, wchłanialność farmaceutycznie czynnego środka podawanego doustnie jako preparat o powolnym uwalnianiu jest w ogólnym przypadku obniżona i/lub obserwuje się niezaniedbywalną zmianę wchłanialności. Autorzy niniejszego wynalazku przeprowadzili wiele badań. W konsekwencji, wynalazcy opracowali preparaty o powolnym uwalnianiu związków makrolidowych-takrolimusu lub jego hydratu, charakteryzujące się tym, że ten związek makrolidowy jest znakomicie absorbowany doustnie i/lub zmiana jego wchłanialności jest zablokowana.
Ujawnienie wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu o powolnym uwalnianiu związku makrolidowego-takrolimusu lub jego hydratu, w którym rozpuszczanie tego związku makrolidowego odbywa się przy powolnym uwalnianiu.
Przedmiotem wynalazku jest preparat o powolnym uwalnianiu zawierający kompozycję w postaci stałej dyspersji, charakteryzujący się tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji zawiera takrolimus lub jego hydrat, w mieszaninie zawierającej rozpuszczalny w wodzie polimer, nierozpuszczalny w wodzie polimer oraz środki pomocnicze, przy czym czas T63,2% niezbędny do rozpuszczenia 63,2% maksymalnej ilości takrolimusu lub jego hydratu wynosi od 0,7 do 15 godzin, zmierzony zgodnie z Farmakopeą Japońską, wydanie 13, próba rozpuszczania nr 2, próba z mieszadłem łopatkowym, 50 obr./min., z zastosowaniem roztworu próbnego, którym jest wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy o pH 4,5.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie charakteryzuje się tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji ma wielkość cząstek równą lub mniejszą niż 250 μm.
Korzystnie w preparacie o powolnym uwalnianiu stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1, a zwłaszcza stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
W preparacie o powolnym uwalnianiu korzystnie polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
Preparat korzystnie zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie, którym jest hydroksypropylometyloceluloza.
Korzystnie w preparacie o powolnym uwalnianiu środkiem pomocniczym jest laktoza.
Korzystnie w preparacie stosunek wagowy laktozy do takrolimusu wynosi 2, 3 lub 5:1.
Preparat korzystnie zawiera kompozycję stałej dyspersji zasadniczo wolną od substancji rozsadzających.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie zawiera takrolimus lub jego hydrat, który jest obecny w stanie amorficznym.
W preparacie korzystnie stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1, zwłaszcza stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
PL 193 244 B1
W preparacie korzystnie polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
W preparacie korzystnie ś rodkiem pomocniczym jest laktoza.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie zawiera takrolimus lub jego hydrat w stanie amorficznym w mieszaninie z etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą, przy czym korzystnie stosunek wagowy etylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1 i stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1.
W preparacie o powolnym uwalnianiu ś rodkiem pomocniczym jest korzystnie laktoza.
Preparat korzystnie ma stosunek wagowy laktozy do takrolimusu 2:1.
W preparacie korzystnie kompozycja w postaci stał ej dyspersji ma wielkość czą stek równą lub mniejszą niż 212 μm.
W preparacie korzystnie polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza a polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylometylocelulozą.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie ma postać proszku, granulki, tabletki lub kapsułki.
Celem wynalazku jest także dostarczenie kompozycji w postaci stałej dyspersji wymienionego związku makrolidowego stosowalnej w preparacie o powolnym uwalnianiu wspomnianym powyżej, w którym związek makrolidowy jest obecny w stanie amorficznym w stałym podłożu.
Dalszym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie drobnego proszku wymienionego związku makrolidowego charakteryzującego się rozkładem średnicy cząstek w zakresie 0,1 ~50 μm i/lub średniej średnicy cząstek w zakresie 0,2~20 μm dla zastosowań w wyżej wspomnianym preparacie o powolnym uwalnianiu.
Wartość T63,2% wyznaczoną przez próbę rozpuszczania zgodnie z niniejszym wynalazkiem można oszacować z krzywej uwalniania skonstruowanej przez wykreślenie danych z próby na papierze do wykresów. Jednak profil uwalniania leku można w ogólnym przypadku poddać analizie przez dopasowanie danych z próby rozpuszczania do modelu uwalniania i taką metodę można także stosować do obliczenia wspomnianej wartości T 63,2%. Model dla dopasowywania, który może być zastosowany obejmuje model liniowy lub pierwszego rzędu, model rzędu zerowego, model z pierwiastkiem sześciennym itd. jak opisano w: Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, str. 138, lecz modelem za pomocą którego można najlepiej wyrazić wszystkie rodzaje wzorów uwalniania jest znana funkcja Weibulla, którą opisano w powyższej książce i w: L.J. Leeson & J.T. Carstensen (wyd.): Uwalnianie Produktów Farmaceutycznych (Amerykańskie Towarzystwo Farmaceutyczne) (Chizin Shokan), str.192-195.
Funkcja Weibulla jest funkcją taką, że stopień rozpuszczenia (%) w czasie (T) można wyrazić przez następujące równanie:
Stopień rozpuszczenia (%) = Dmax x {1-exp[-((T-Ti)n)/m]} gdzie Dmax oznacza maksymalny stopień rozpuszczenia w czasie nieskończonym, m oznacza parametr skali oznaczający szybkość rozpuszczania, n oznacza parametr kształtu reprezentujący kształt krzywej rozpuszczania, Ti oznacza parameter położenia reprezentujący czas zwłoki do początku rozpuszczania, i charakterystykę rozpuszczania produktu farmaceutycznego można wyrazić przez zastosowanie kombinacji tych parametrów.
Aby dopasować dane próby rozpuszczania do funkcji Weibulla i obliczyć odpowiednie parametry, stosuje się nieliniową metodę najmniejszych kwadratów opisaną w: Yamaoka, K. & Yagahara, Y. Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer., Nankodo, str. 40, wspomniane wyżej.
W szczególności, parametry są wyznaczane w punkcie czasowym, gdzie suma kwadratów różnic między wartościami obliczonymi przez powyższe równanie i wartościami zmierzonymi w każdym punkcie czasowym jest minimalna i krzywa rozpuszczania obliczona za pomocą powyższego równania stosując te parametry jest krzywą, która najwierniej odtwarza zmierzone wartości.
Obecnie będzie wyjaśnione znaczenie każdego parametru funkcji Weibulla.
Dmax-(maksymalny stopień rozpuszczenia) jest maksymalnym stopniem rozpuszczania w nieskończonym czasie jak wspomniano wyżej i w ogólnym przypadku wartość Dmax jest korzystnie możliwie najbliższa 100% (%).
m (parametr skali) jest parametrem reprezentującym szybkość rozpuszczania produktu farmaceutycznego, i im mniejsza wartość m, tym większa szybkość rozpuszczania i podobnie im większa wartość m, tym mniejsza szybkość rozpuszczania.
n (parametr kształtu) to parametr reprezentujący kształt krzywej rozpuszczania. Gdy wartość n wynosi 1, funkcję Weibulla można zapisać jako stopień rozpuszczenia (%) Dmax x {1-exp[-(T-Ti)/m]), i ponieważ jest to równoważne kinetyce pierwszego rzędu, krzywa rozpuszczania jest liniowa. Gdy
PL 193 244 B1 wartość n jest mniejsza niż 1, krzywa rozpuszczania traci plateau. Gdy wartość n jest większa niż 1, przeważa sigmoidalna krzywa rozpuszczania.
Ti (parametr położenia) to parametr reprezentujący czas zwłoki do początku rozpuszczania.
Preparat o powolnym uwalnianiu obejmujący związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat, według niniejszego wynalazku, można także scharakteryzować za pomocą wspomnianej funkcji Weibulla. Zatem przedmiotowy preparat o powolnym uwalnianiu można zrealizować przez ustawienie
Dmax (maksymalny stopień rozpuszczenia) przy 80% lub więcej, korzystnie 90% lub więcej, zwłaszcza
95% lub więcej, m (parametr skali) przy 0,7~20, korzystnie 1—12, a zwłaszcza 1,5—8, n (parametr kształtu) przy 0,2—5, korzystnie 0,3—3, zwłaszcza 0,5—1,5, a Ti (parametr położenia) przy 0—12, korzystnie 0—8, a zwłaszcza 0—4.
Wartość wyznaczona przez podstawienie wartości parametrów m i n z powyższej funkcji Weibulla do członu m1/n oznacza czas, w którym 63,2% maksymalnej ilości rozpuszczanego składnika czynnego jest uwalniane z preparatu (T63,2%). Tzn. T63,2% (godz)= m1/n. Charakterystykę uwalniania preparatu o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku można ocenić z próby rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min) z JP XlII, stosując roztwór próbny, którym jest 0,005% wodny roztwór hydroksypropylocelulozy doprowadzony do pH 4,5. W preparacie o powolnym uwalnianiu obejmującym związek makrolidowy według niniejszego wynalazku, czas (T63,2%), po którym 63,2% maksymalnej ilości rozpuszczanego związku makrolidowego jest uwolnione z preparatu wynosi 0,7—15 godz. W przeszłości, chociaż wytworzono już preparat o szybkim uwalnianiu obejmujący związek makrolidowy, nigdy nie wytworzono jakichkolwiek preparatów o powolnym uwalnianiu, których T63,2% wynosiłoby 0,7—15 godz i które byłyby przydatne w praktyce klinicznej. W niniejszym wynalazku dokonano tego po raz pierwszy. Jeśli wartość T63,2% jest mniejsza niż 0,7 godz., skuteczność związku makrolidowego po podaniu doustnym nie będzie wystarczająco powolna. Gdy preparat ma wartość T63,2% ponad 15 godz., uwalnianie składnika czynnego będzie tak opóźnione, że składnik aktywny będzie wyeliminowany z organizmu zanim zostanie osiągnięte skuteczne stężenie we krwi, zatem będzie nieodpowiedni jako preparat według niniejszego wynalazku. Gdy T63,2% wynosi 1,0—12 godz, można osiągnąć bardziej korzystne powolne uwalnianie. Bardziej korzystnie, T63,2% wynosi 1,3—8,2 godz., a zwłaszcza korzystny jest preparat o powolnym uwalnianiu o wartości T63,2% 2-5-godz.
Określenie „związek makrolidowy” to nazwa rodzajowa związków o 12 członach lub więcej, które należą do laktonów o dużym pierścieniu. Liczne związki makrolidowe wytwarzane przez mikroorganizmy rodzaju Streptomyces, takie jak rapamycyna, takrolimus (FK506), i askomycyna, i ich analogi oraz pochodne są objęte określeniem związku makrolidowego.
Jako szczególny przykład związku makrolidowego, można przedstawić trójpierścieniowy związek o następującym wzorze (I):
(w którym każda z sąsiednich par R1 i R2, R3 i R4, a R5 i R6 niezależnie
PL 193 244 B1 (a) oznacza dwa sąsiednie atomy wodoru, lecz R2 może także oznaczać alkil lub (b) mogą tworzyć inne wiązanie utworzone pomiędzy atomami węgla z którymi są połączone;
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub alkoksy, lub grupę okso razem z R1;
R8 i R9 są niezależnie atomami wodoru lub grupą hydroksy;
R10 oznacza atom wodoru, alkil, alkil podstawiony przez jedną lub więcej grup hydroksy, alkenyl, alkenyl podstawiony przez jedną lub więcej grup hydroksy, lub alkil podstawiony przez grupę okso;
X oznacza grupę okso, (atom wodoru i hydroksy), (atom wodoru i atom wodoru), lub grup ę o wzorze -CH2O-;
Y oznacza grupę okso, (atom wodoru i hydroksy), (atom wodoru i atom wodoru), lub grup ę o wzorze N-NR11R12 lub N-OR13
R11 i R12 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, aryl lub tosyl;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 i R23 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil;
R24 oznacza ewentualnie podstawiony układ pierścieniowy, który może zawierać jeden lub więcej heteroatomów; n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; a oprócz powyższych określeń, Y, R10 i R23, razem z atomami węgla do których są przyłączone, mogą oznaczać nasycony lub nienasycony 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający azot, siarkę i/lub tlen ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej alkil, hydroksy, alkoksy, benzyl, grupę o wzorze -CH2Se (C6H5), i alkil podstawiony przez jedną lub więcej grup hydroksy.
Korzystnym R24 może być cyklo (C5-7)alkil, a następujące grupy można wymienić jako przykłady:
(a) 3,4-di-okso-cykloheksyl;
(b) 3-R20-4-R21-cykloheksyl, w którym R20 oznacza hydroksy, alkoksy, grupę okso, lub -OCH2OCH2CH2OCH3, i
R21 oznacza hydroksy, -OCN, alkoksy, heteroaryloksy, które może być podstawione przez odpowiednie podstawniki, grupę -OCH2OCH2CH2OCH3, zabezpieczoną grupę hydroksy, atom chloru, bromu, jodu, grupę aminooksaliloksy, grupę azydkową, p-toliloksytiokarbonyloksy, lub R25R26CHCOO-, w którym
R25 oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksy lub zabezpieczoną grupę amino, a
R26 oznacza atom wodoru lub metyl, lub
R20 i R21 razem tworzą atom tlenu w pierścieniu epoksydowym; lub (c) cyklopentyl podstawiony przez metoksymetyl, ewentualnie zabezpieczony hydroksymetyl, acyloksymetyl (w którym ugrupowanie acylowe ewentualnie zawiera albo grupę dimetylamino, która może być poddana czwartorzędowaniu, lub grupę karboksy która może być zestryfikowana), jedną lub więcej grup amino i/lub hydroksy, które mogą być zabezpieczone, lub aminooksaliloksymetyl. Korzystnym przykładem jest grupa 2-formylo-cyklopentylowa.
Określenia zastosowane w powyższym wzorze ogólnym (I) oraz szczególne korzystne ich przykłady są teraz wyjaśnione i szczegółowo przedstawione poniżej.
Określenie „niższa” oznacza, chyba że zaznaczono inaczej, grupę zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
Korzystne przykłady „grup alkilowych” i ugrupowania alkilowego „grupy alkoksy” obejmują prosty lub rozgałęziony węglowodorowy łańcuch alifatyczny, np. niższy alkil taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, neopentyl i heksyl.
Korzystne przykłady „grup alkenylowych” obejmują prosty lub rozgałęziony węglowodorowy łańcuch alifatyczny z jednym wiązaniem podwójnym, np. niższy alkenyl, taki jak winyl, propenyl (np., grupa allilowa), butenyl, metylopropenyl, pentenyl i heksenyl.
Korzystne przykłady „grup arylowych” - obejmują fenyl, tolil, ksylil, kumenyl, mezytyl i naftyl.
Korzystne grupy zabezpieczające w „zabezpieczonych grupach hydroksylowych” i zabezpieczonych grupach amino obejmują grupę 1-(niższe alkilotio)-(niższy)alkil, taka jak niższa grupa alkilotiometylowa (np., metylotiometyl, etylotiometyl, propylotiometyl, izopropylotiometyl, butylotiometyl, izobutylotiometyl, heksylotiometyl, itp.), szczególnie korzystnie grupę C1-C4 alkilotiometylowa, a zwłaszcza grupę metylotiometylową; trójpodstawioną grupę sililową taką jak tri(niższy)alkilosilil (np., trimetylosilil, trietylosilil, tributylosilil, tertbutylodimetylosilil, tri-tert-butylosilil, itp.) lub niższy alkilodiarylosilil (np., metylodifenylosilil, etylodifenylosilil, propylodifenylosilil, tert-butylodifenylosilil,itp.), w szczególności grupę tri-(C1-C4)alkilosililową i grupę C1-C4alkilodifenylosililową, a zwłaszcza grupę tert-butylodimetylosililową
PL 193 244 B1 i tert-butylo-difenylosililowa; oraz grupę acylową taką jak alifatyczna, aromatyczna grupa acylowa lub alifatyczna grupa acylowa podstawiona przez grupę aromatyczną, która pochodzi z kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego lub kwasu karbaminowego.
Przykłady alifatycznych grup acylowych obejmują: niższą grupę alkanoilową, ewentualnie z jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników, takich jak karboksy, np. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil, karboksyacetyl, karboksypropionyl, karboksybutyryl, karboksyheksanoil, rtp.; grupę cyklo(niższy)alkoksy(niższy)alkanoil ewentualnie zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak niższy alkil, np. cyklopropyloksyacetyl, cyklobutyloksypropionyl, cykloheptyloksybutyryl, mentyloksyacetyl, mentyloksypropionyl, mentyloksybutyryl, mentyloksypentanoil, mentyloksyheksanoil, itp., grupę kamforosulfonylową lub niższą grupę alkilokarbamoilową zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak karboksyl lub zabezpieczony karboksy, np. karboksy(niższy)alkilokarbamoil (np., karboksymetylokarbamoil, karboksyetylokarbamoil, karboksypropylokarbamoil, karboksybutylokarbamoil, karboksypentylokarbamoil, karboksyheksylokarbamoil, itp., tri-(niższy)alkilosililo (niższy)-alkoksykarbonylo-(niższy)alkilokarbamoil (np. trimetylosililometoksykarbonyloetylokarbamoil, trimetylosililoetoksykarbonylopropylokarbamoil, trietylosililetoksykarbonylopropylokarbamoil, tert-butylo-dimetylosililoetoksykarbonylopropylokarbamoil, trimetylosilil-propoksykarbonylobutylokarbamoil itp.
Przykłady aromatycznych grup acylowych obejmują grupę aroilową, ewentualnie zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak nitro, np. benzoil, tolil, ksyloil, naftoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, nitronaftoil, itp.; i grupę arenosulfonylową, ewentualnie zawierająca jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak chlorowiec, np. benzenosulfonyl, toluenosulfonyl, ksylenosulfonyl, naftalenosulfonyl, fluorobenzenosulfonyl, chlorobenzenosulfonyl, bromobenzenosulfonyl, jodobenzenosulfonyl itp.
Przykłady alifatycznych grup acylowych podstawionych przez grupę aromatyczną obejmują grupę ar(niższy)alkanoil ewentualnie zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak niższy alkoksy lub trichlorowco-(niższy)alkil, np. fenyloacetyl, fenylopropionyl, fenylobutyryl, 2-trifluorometylo-2-metoksy-2-fenyloacetyl, 2-etylo-2-trifluorometylo-2-fenyloacetyl, 2-trifluorometylo-2-propoksy-2-fenyloacetyl itp.
Szczególnie korzystnymi grupami acylowymi spośród wspomnianych grup acylowych: są C1-C4 alkanoil, ewentualnie zawierający karboksy, grupa cyklo(C5-C6)alkoksy(C1-C4)alkanoilowa, zawierającą dwa (C1-C4)alkile w ugrupowaniu cykloalkilu, grupa kamforosulfonylowa, karboksy-(C1-C4)alkilkarbamoilowa, tri(C1-C4)alkilosililo(C1-C4)-alkoksykarbonylo(C1-C4)-alkilokarbamoil, grupa benzoilowa, ewentualnie zawierająca jedną lub dwie grupy nitrowe, grupa benzenosulfonylowa zawierająca chlorowiec lub fenylo (C1-C4)-alkanoil zawierający C1-C4 alkoksy i trichlorowco(C1-C4)alkil.
Spośród tych, zwłaszcza korzystne są: acetyl, karboksypropionyl, mentyloksyacetyl, kamforosulfonyl, benzoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, jodobenzenosulfonyl i 2-trifluorometylo-2-metoksy-2fenyloacetyl.
Korzystne przykłady „5- lub 6-członowego pierścienia heterocyklicznego zawierającego azot, siarkę i/lub tlen” obejmują grupę pirolilową i tetrahydrofurylową.
„Heteroaryl, który może być podstawiony przez odpowiednie podstawniki” ugrupowania „heteroaryloksy, które może być podstawione przez odpowiednie podstawniki” może być takim jak podany przykładowo dla R1 w związku o wzorze przedstawionym w EP-A-532, 088, przy czym korzystnie jest to 1-hydroksyetyloindol-5-yl, którego opis stanowi odnośnik dla niniejszego zgłoszenia.
Związki trójpierścieniowe (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem są dobrze znane z posiadania doskonałej aktywności immunosupresyjnej, aktywności przeciw mikroorganizmom i innych działań farmakologicznych i jako takie są cenne w leczeniu lub zapobieganiu reakcjom odrzucenia przy transplantacji organów lub tkanek, chorób reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, chorób autoimmunologicznych, oraz chorób zakaźnych [EP-A0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465926, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, W089/05303, WG93/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495, W093/5059, itp.).
W szczególności, związki które oznaczono jako FR900506 (=FK506), FR900520 (askomycyna), FR900523, i FR900525 są produktami wytwarzanymi przez mikroorganizmy ze szczepu Streptomyces, takie jak Streptomyces tsukubaensis nr 9993 [złożone w National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (poprzednio Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), w 1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japonia, data depozytu 5 października, 1984, numer dostępu FERM BP-927] lub Streptomyces hyPL 193 244 B1 groscopicus subsp. yakushimaensis nr 7238 [zdeponowany w National Institute of Bioscience and
Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (poprzednio Fermentation Research
Institute Agency of Industrial Science and Technology), w 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japonia data złożenia 12 stycznia, 1985, numer dostępu FERM BP-928] [EP-A-0184162]. FK506 (nazwa ogólna: takrolimus) o następującym wzorze chemicznym jest w szczególności związkiem reprezentatywnym:
nazwa chemiczna: 17-allilo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatri-cyklo[22.3.1.04,9]oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon.
Korzystnymi przykładami związków trójpierścieniowych (I) są takie, w których każda z sąsiednich par R3 i R4 lub R5 i R6 niezależnie tworzą inne wiązanie utworzone pomiędzy atomami węgla, do których są one przyłączone;
każdy z R8 i R23 jest niezależnie atomem wodoru;
R9 oznacza hydroksy;
R10 oznacza metyl, etyl, propyl lub allil;
X oznacza (atom wodoru i atom wodoru) lub grupę okso;
Y oznacza grupę okso;
każdy z R14, R15, R16, R17, R18, R19, i R22 oznacza metyl;
R24 oznacza 3-R20-4-R21-cykloheksyl, w którym R20 oznacza hydroksy, alkoksy, grupę okso lub -OCH2OCH2CH2OCH3, i
R21 oznacza hydroksy, -OCN, alkoksy, heteroaryloksy, który może być podstawiony przez odpowiednie podstawniki, grupę -OCH2OCH2CH2OCH3, zabezpieczoną grupę hydroksylową, atom chloru, bromu, jodu, aminooksaliloksy, grupę azydo, p-toliloksytiokarbonyloksy, lub R25R26CHCOO-, w którym R25 oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksy lub zabezpieczoną grupę amino, i
R26 oznacza atom wodoru lub metyl, lub
21
R20 i R21 razem tworzą atom tlenu w pierścieniu epoksydowym; i n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
Szczególnie korzystnymi związkami trójpierścieniowymi (I) są, oprócz FK506, pochodne askomycyny takie jak chlorowcowana-askomycyna (np. 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna), którą ujawniono w EP 427,680, przykład 66a.
Innym korzystnym przykładem makrolitów jako immunosupresantów, jest rapamycyna [THE MERCK INDEX (12 wydanie), nr 8288] i jej pochodne. Korzystnym przykładem pochodnych jest O-podstawiona pochodna, w której grupa hydroksy w pozycji 40 wzoru A przedstawionego na stronie 1 WO 95/16691, włączonego do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz, jest zastąpiony przez OR1,
PL 193 244 B1 w którym R1 oznacza hydroksyalkil, hydroalkoksyalkil, acyloaminoalkil i aminoalkil; np. 40-0-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna, 40-0-(3-hydroksy)propylo-rapamycyna, 40-0-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylo-rapamycyna i 40-0-(2-acetaminoetylo)-rapamycyna. Takie O-podstawione pochodne mogą być wytwarzane w reakcji rapamycyny (lub dihydro lub deokso-rapamycyny) z podstawnikiem organicznym połączonym z grupą odchodzącą (np. RX, gdzie R oznacza podstawnik organiczny, który jest pożądany jako O-podstawnik, taki jak alkil, allil, lub ugrupowanie benzylowe, a X oznacza grupę odchodzącą, taką jak CCl3C(NH)O lub CF3O3) w odpowiednich warunkach reakcji. Warunki reakcji mogą być kwaśne lub obojętne, np. w obecności kwasu, takiego jak kwas trifluorometanosulfonowy, kamforosulfonowy, p-toluenosulfonowy, lub ich odpowiednich pirydyniowych lub podstawionych pirydyniowych soli, gdzie X oznacza CCl3C(NH)O lub w obecności zasady, takiej jak pirydyna, podstawiona pirydyna, diizopropyloetyloamina lub pentametylopiperydyna, gdzie X oznacza CF3SO3. Zwłaszcza korzystna jest 40-0-(2-hydroksy)etylorapamycyna, którą ujawniono w W094/09010, które to ujawnienie stanowi odnośnik dla niniejszego zgłoszenia. Związki trójpierścieniowe (I) i rapamycyna oraz jej pochodne, mają zbliżoną podstawową strukturę tj. strukturę trójpierścieniowego makrolidu i co najmniej jedną, zbliżoną właściwość biologiczną (np. aktywność immuno-supresyjną).
Związki trójpierścieniowe (I) i rapamycyna oraz jej pochodne mogą występować w postaci soli, które obejmują typowe nietoksyczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak sól z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, w szczególności, soli metali alkalicznych, takich jak sole sodu i potasu, sól metali ziem alkalicznych, taka jak sól wapnia i magnezu, sól amoniowa i sól aminy, taka jak sól trietyloaminy i N-benzylo-N-metyloaminy.
Jeśli chodzi o związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat stosowany w niniejszym wynalazku, należy rozumieć, że mogą występować konformery i jeden lub więcej stereoizomerów, takich jak izomery optyczne i geometryczne z uwagi na asymetryczny atom (atomy) węgla lub podwójne wiązanie (wiązania), i takie konformery oraz izomery wchodzą także w zakres związku makrolidowego. Ponadto, związki makrolidowe mogą występować w postaci hydratu, który mieści się w zakresie niniejszego wynalazku.
Jednym z korzystnych szczegółowych przykładów preparatu o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku jest preparat obejmujący kompozycję typu stała dyspersja, w której związek makrolidowy jest obecny w postaci amorficznej w stałym podłożu, wykazując T63,2 od 0,7 do 15 godzin. Obecność lub brak piku dyfrakcyjnego wykrywanego metodą analizy krystalograficznej za pomocą promieniowania X, analizy termicznej itd. pokazuje, czy związek makrolidowy tworzy fazę amorficzną czy nie, w kompozycji typu stała dyspersja.
Dowolne farmaceutycznie dopuszczalne podłoże zdolne do zatrzymania związku makrolidowego w fazie amorficznej, i które występuje w stanie stałym w temperaturze otoczenia jest satysfakcjonujące jako stałe podłoże do zastosowania w kompozycji w postaci stałej dyspersji wspomnianej powyżej. Korzystnie stałe podłoże jest farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnym w wodzie podłożem; a zwłaszcza podłoże jest np. jednym z następujących rozpuszczalnych w wodzie polimerów:
poliwinylopirolidon (PVP), polimer celulozy [hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), ftalan hydroksypropylo-metylocelulozy, metyloceluloza (MC), sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMC-Na), hydroksyetyloceluloza, hydroksy-propyloceluloza (HPC), itp.], pektyna, cyklodekstryny, galaktomannan, glikol polietylenowy (PEG) o średnim ciężarze cząsteczkowym 4000 lub więcej, żelatyna itp.
Ponadto w zastosowaniu, polimery rozpuszczalne w wodzie są indywidualnie stosowane pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub większej ich liczby. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnym w wodzie podłożem jest polimer celulozy lub PVP; a zwłaszcza korzystnym rozpuszczalnym w wodzie podłożem jest HPMC, PVP lub ich kombinacja. W szczególności, gdy stosuje się HPMC o małej lepkości może on wywierać bardziej pożądany efekt powolnego uwalniania; korzystny jest wodny 2% roztwór tego rodzaju HPMC o lepkości 1 do 4000 cps, korzystnie 1 do 50 cps, w szczególności 1 do 15 cps, zmierzonej w 20°C wiskozymetrem Brookfielda; w szczególności, HPMC 2910 o lepkości 3 cps (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co., Ltd.).
Stosunek wagowy związku makrolidowego i takiego rozpuszczalnego w wodzie podłoża wynosi korzystnie od 1:0,05 do 1:2, w szczególności od 1:0,1 do 1:1, a zwłaszcza od 1:0,2 do 1:0,4.
Stałe podłoże może być ponadto przykładowo nierozpuszczalnymi w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnymi podłożami zdolnymi do zatrzymywania związku makrolidowego jako fazy amorficznej i będ ącymi ciałami stałymi w temperaturze otoczenia. Bardziej szczegółowo stałe podłoże obejmuje np. woski i polimery nierozpuszcalne w wodzie.
PL 193 244 B1
W szczególności korzystne przykłady wosku obejmują monostearynian gliceryny oraz estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi (np. mono-, di- lub triestry sacharozy ze średnimi do wyższych kwasami tłuszczowymi, od 8 do 20 atomów węgla, np. kwasem kaprylowym, kaprynowym, laurynowym, mirystynowym, palmitynowym, stearynowym, arachidowym, behenowym, oleinowym, linolenowym itp.).
Inne przykłady wosku obejmują ester kwasu, tłuszczowego z poligliceryną. Dowolny ester kwasu tłuszczowego z poligliceryną, włączając w to monoester, diester lub poliester poligliceryny z kwasem tłuszczowym, jest satysfakcjonujący. Szczególnymi przykładami estru kwasu tłuszczowego z poligliceryną są behenian heksa(tetra)-glicerydu, kaprylan mono(deka)glicerydu, kaprylan di(tri)glicerydu, kaprynian di(tri)-glicerydu, laurynian mono(tetra)glicerydu, laurynian mono(heksa)glicerydu, laurynian mono(deka)glicerydu, oleinian mono(tetra)glicerydu, oleinian mono(heksa)glicerydu, oleinian mono(deka)glicerydu, oleinian di(tri)glicerydu, oleinian di(tetra)glicerydu, oleinian seskwi(deka)glicerydu, oleinian penta(tetra)glicerydu, oleinian penta(heksa)glicerydu, oleinian deka(deka)glicerydu, linolenian mono(hepta)glicerydu, linolenian di(tri)glicerydu, linolenian di(tetra)glicerydu, linolenian di(heksa)glicerydu, stearynian mono(di)glicerydu, stearynian mono(tetra)glicerydu, stearynian mono(heksa)glicerydu, stearynian mono(deka)glicerydu, stearynian tri(tetra)glicerydu, stearynian tri(heksa)glicerydu, stearynian seskwi (heksa)glicerydu, stearynian penta(tetra)glicerydu, stearynian penta(heksa)glicerydu, stearynian deka(deka)glicerydu, palmitynian mono-(tetra)glicerydu, palmitynian mono(heksa)glicerydu, palmitynian tri(tetra)glicerydu, palmitynian tri(heksa)-glicerydu, palmitynian seskwi(heksa)glicerydu, palmitynian penta(tetra)glicerydu, palmitynian penta(heksa)-glicerydu i palmitynian deka(deka)glicerydu.
Korzystne estry poliglicerynowe kwasów tłuszczowych to np. behenian heksa(tetra)glicerydu (np., o nazwie handlowej Poem J-46B, wytwarzany przez Riken Vitamin Co., Ltd.), stearynian penta(tetra)glicerydu [np. o nazwie handlowej PS-310, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian mono(tetra)glicerydu [np., o nazwie handlowej MS-310, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian penta(heksa)glicerydu [o nazwie handlowej PS-500, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian seskwi(heksa)glicerydu [o nazwie handlowej SS-500, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian mono(deka)glicerydu i ich mieszaniny. Szczególnie korzystnymi woskami są monostearynian gliceryny i ester sacharozy z kwasem tłuszczowym o małym HLB [np. F-50, F-20, F-10, itp., wytwarzany przez Dai-ichi Kogyo Seiyaku, Co., Ltd.].
Stosunek wagowy związku makrolidowego i wosku wynosi korzystnie od 1:10 do 1:100, w szczególności od 1:40 do 1:60 jeżeli wosk jest np. monostearynianem gliceryny; ich stosunek wagowy wynosi korzystnie od 1:0,2 do 1:20, w szczególności 1:0,5 do 1:5 jeśli wosk jest np. estrem sacharozy z kwasem tłuszczowym; ich stosunek wagowy wynosi korzystnie od 1:0,1 do 1:100, w szczególności 1:0,5 do 1:50 jeśli wosk jest np. estrem poligliceryny z kwasem tłuszczowym.
Korzystne polimery nierozpuszczalne w wodzie obejmują np. etylocelulozę, kopolimery metakrylanu (np., Eudragity, takie jak Eudragit E, R, S, RS, LD, itp.). W sytuacji gdy polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza, taka farmaceutycznie dopuszczalna substancja może być zastosowana w niniejszym wynalazku. Jednak jej korzystna lepkość wynosi od 3 do 110 cps, w szczególności od 6 do 49 cps, a zwłaszcza od 9 do 11 cps, przy czym lepkość 5% roztworu etylocelulozatoluen/ etanol (80:20) mierzy się zgodnie z próbą lepkości opisaną w: USP 23, NF18. Np. korzystna etyloceluloza to ETHOCELL (lepkość: 10) (nazwa handlowa, Dow Chemical (USA)).
Stosunek wagowy związek makrolidowy i nierozpuszczalny w wodzie polimer wynosi korzystnie od 1:0,01 do 1:10, w szczególności od 1:0,1 do 1:5; a zwłaszcza od 1:0,1 do 1:1 w przypadku gdy polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza; stosunek wagowy tych składników wynosi zwłaszcza od 1:0,5 do 1:5, w sytuacji gdy nierozpuszczalnym w wodzie polimerem jest kopolimer metakrylanu.
Przygotowując kompozycję w postaci stałej dyspersji według niniejszego wynalazku, wspomniane powyżej stałe podłoże, takie jak rozpuszczalne w wodzie podłoże i podłoże nierozpuszczalne w wodzie, może być stosowane pojedynczo lub w kombinacji. W przypadku gdy jako stałe podłoże według niniejszego wynalazku stosuje się podłoże nierozpuszczalne w wodzie, odpowiedni profil rozpuszczania kompozycji w postaci stałej dyspersji można osiągnąć przez zmieszanie odpowiedniej ilości podłoża rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak polimer rozpuszczalny w wodzie (np. HPMC). Jeśli jest to pożądane, dodaje się w celu przygotowania kompozycji w postaci stałej dyspersji inne niż stałe podłoże opisane powyżej, odpowiednie środki pomocnicze (laktoza, itp.), lepiszcza, środki barwiące, środki słodzące, środek zapachowy, rozcieńczalniki, antyutleniacze (witamina E, itp.) i środki
PL 193 244 B1 smarujące (np. syntetyczny krzemian glinu, stearynian magnezu, wodorofosforan wapnia, stearynian wapnia, talk, itp.).
Ponadto w zależności od rodzaju stałego podłoża, szybkość rozpuszczania związku makrolidowego z kompozycji w postaci stałej dyspersji jest czasami za wolna lub pożądane jest czasami zwiększenie początkowej szybkości rozpuszczania tego związku. W takim przypadku, szybkość rozpuszczania związku makrolidowego z kompozycji w postaci stałej dyspersji można dostosować przez dodanie do kompozycji w postaci stałej dyspersji odpowiednich substancji rozsadzających [np. kroskarmeloza sodowa (CC-Na), karboksymetyloceluloza wapniowa (CM-Ca), hydroksypropyloceluloza o niewielkiej liczbie podstawników(L-HPC), glikolan skrobi sodowej, celuloza mikrokrytaliczna, krospowidon itp.] lub odpowiednich środków powierzchniowo czynnych [np., utwardzony polioksyetylenowy olej rycynowy, stearynian polioksylu 40, polisorbat 80, laurylosiarczan sodu, ester sacharozy z kwasem tłuszczowym (HLB większe od 10), itp]. Gdy stałym podłożem jest podłoże rozpuszczalne w wodzie, kompozycja w postaci stałej dyspersji korzystnie zasadniczo nie zawiera środka rozsadzającego, jeżeli przygotowuje się preparat o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku.
Wielkość cząstek kompozycji w postaci stałej dyspersji, w której obecny jest związek makrolidowy jako faza amorficzna, w stałym podłożu, jest korzystnie równa lub mniejsza od 500 μ^ι. W szczególności, kompozycja ma wielkość cząstek przechodzących przez sito 350pm, a zwłaszcza 250 μ^ι.
Ponadto, kompozycję w postaci stałej dyspersji związku makrolidowego zawartą w preparacie o powolnym uwalnianiu według wynalazku można otrzymać metodami opisanymi w EP 0 240 773 i WO 91/19495 itp.; metody te w sposób bardziej szczegółowy opisano poniżej.
Związek makrolidowy rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym (np. etanolu, dichlorometanie lub ich wodnej mieszaninie itp.), następnie dodaje się odpowiednią ilość stałego podłoża i utworzoną mieszaninę w stopniu wystarczającym rozpuszcza się lub tworzy zawiesinę lub pozostawia się ją do spęcznienia. Następnie mieszaninę w wystarczającym stopniu zagniata się. Po usunięciu rozpuszczalnika z mieszaniny, pozostałość suszy się, rozdrabnia i poddaje zmniejszeniu wielkości cząstek, otrzymując w ten sposób kompozycję w postaci stałej dyspersji, gdzie związek makrolidowy jest obecny jako faza amorficzna w stałym podłożu. Podczas procesu zagniatania, jeśli jest to konieczne, można dodać ponadto środki poślizgowe takie jak wodorofosforan wapnia, środki pomocnicze jak laktoza itp.
Preparat o powolnym uwalnianiu zawierający związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat, według niniejszego wynalazku można także wytwarzać przy zastosowaniu drobno rozdrobnionego proszku związku makrolidowego. Kontrolę wielkości cząstek związku makrolidowego można osiągnąć przy pomocy sprzętu do rozdrabniania rutynowo stosowanego w przemyśle farmaceutycznym, takiego jak młyn czopowy, młyn udarowy, mikronizer, młyn kulowy (stosowany na sucho lub mokro), żeby wymienić kilka przykładów. Drobny proszek związku makrolidowego powinien mieć rozkład średnic cząstek w zakresie 0,1-50 μm, korzystnie 0,2-20 μm, i w szczególności 0,5~10 μ^ι, i/lub średnią wielkość średnicy 0,2~20 μm, korzystnie 0,5~10 μm, i w szczególności 1~5 μm.
Kompozycja w postaci stałej dyspersji i drobno rozdrobniony proszek związku makrolidowego, wytworzone według powyższych metod, mogą być stosowane jako takie w preparacie o powolnym uwalnianiu. Biorąc pod uwagę wygodę w posługiwaniu się, dyspergowalność w wodzie i dyspergowalność po dawkowaniu doustnym, kompozycja jest w szczególności korzystnie wytwarzana jako preparat o powolnym uwalnianiu w postaci proszku, rozdrobnionego proszku, granulki, tabletki lub kapsułki za pomocą rutynowych metod wytwarzania preparatów (np. formowanie przez tłoczenie).
Jeśli jest to konieczne, następnie preparat o powolnym uwalnianiu można przygotować przez zmieszanie kompozycji w postaci stałej dyspersji lub rozdrobnionego proszku związków makrolidowych, np. z rozcieńczalnikami lub środkami poślizgowymi (takimi jak sacharoza, laktoza, skrobia, krystaliczna celuloza, syntetyczny krzemian glinu, stearynian magnezu, stearynian wapnia, wodorofosforan wapnia i talk) i/lub środkami barwiącymi, środkami słodzącymi, zapachowymi i środkami rozsadzającymi do standardowych zastosowań. Powstałą mieszaninę następnie starannie miesza się, aby przygotować preparat o powolnym uwalnianiu. Preparat o powolnym uwalnianiu lub kompozycja w postaci stałej dyspersji lub rozdrobniony proszek związku makrolidowego według niniejszego wynalazku może być wstępnie zdyspergowany w wodzie i soku, w celu podania doustnego jako preparat ciekły.
Skuteczna dawka związku makrolidowego zmienia się, w zależności od rodzaju związku, wieku pacjenta, jego (jej) choroby, ostrości choroby lub innych czynników. Zasadniczo składnik aktywny stosuje się w dawce od około 0,001 do 1000 mg, korzystnie od 0,01 do 500 mg, w szczególności 0,1
PL 193 244 B1 do 100 mg na dzień do terapeutycznego leczenia choroby; zasadniczo średnia pojedyncza dawka wynosi około 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg i 500 mg.
Po podaniu doustnym preparat o powolnym uwalnianiu związku makrolidowego według wynalazku w sposób charakterystyczny uwalnia związek makrolidowy w sposób przedłużony i aktywność farmaceutyczna utrzymuje się przez długi okres. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, częstość podawania związków makrolidowych o aktywności farmakologicznej może być zmniejszona. W szczególności stało się możliwe dostarczenie preparatu farmaceutycznego zawierającego makrolid, który może być podawany tylko raz dziennie. Ponadto jest teraz możliwe dostarczenie kompozycji farmaceutycznej wolnej od ryzyka niepożądanych efektów spowodowanych chwilowym nadmiernym stężeniem i zapewnia skuteczność farmakologiczną w dostatecznie wydłużonym okresie czasu.
Preparat o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku jest przydatny w leczeniu i/lub zapobieganiu następujących chorób i stanów wskutek aktywności farmakologicznych wykazywanych przez wspomniane związki makrolidowe, zwłaszcza trójpierścieniowe związki (I).
Reakcje odrzutu przez transplantację narządów lub tkanek, takich jak serce, nerki, wątroba, szpik kostny, skóra, rogówka, płuca, trzustka, jelito cienkie, kończyny, mięśnie, nerwy, krążek międzykręgowy, tchawica, mioblast, chrząstka, itp.; reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi po transplantacji szpiku kostnego; choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, zapalenie tarczycy Hashimoto, stwardnienie rozsiane, ciężka miastenia, cukrzyca typu I itp.; i infekcje spowodowane przez patogenne mikroorganizmy (np. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides itp.).
Zapalne lub hiperproliferacyjne choroby skóry lub skórne objawy chorób za pośrednictwem immunologii (np. łuszczyca, atopowe zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry egzematoidowe, zapalenie skóry łojotokowe, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń, rumień, eozynofilia skórna, liszaj rumieniowaty, trądzik i wyłysienie plackowate); choroby autoimmunologiczne oczu (np. zapalenie rogówki i spojówki, wiosenne zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka związane z chorobą Behceta, zapalenie rogówki, opryszczkowe zapalenie rogówki, stożkowate zapalenie rogówki, nabłonkowa dystrofia rogówki, bielmo rogówki, premfigus oczny, owrzodzenie Moorena, zapalenie twardówki, oftalmopatia Gravesa, syndrom Vogta-Koyanagi-Harada, zapalenie rogówki i spojówki (suche oko), pryszczyk, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, sarkoidoza, oftalmopatia wewnątrzwydzielnicza itp.); odwracalne czopujące choroby dróg oddechowych [astma (np. astma oskrzelowa, astma alergiczna, astma wewnętrzna, astma zewnętrzna i astma pyłowa), zwłaszcza przewlekła lub długo trwająca astma (np. astma późna i nadreaktywność dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli itp.]; stany zapalne błony śluzowej lub naczyń (np. wrzód żołądka, niedokrwienny lub trombotyczny uraz naczyniowy, niedokrwienne choroby jelit, zapalenie jelit, powodujące martwicę zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, uszkodzenia jelit związane z oparzeniami termicznymi, choroby za pośrednictwem leukotrienu B4); zapalenie jelit/alergie (np. celiakia, zapalenie odbytnicy lub odbytu, eozynochłonne gastryczne zapalenie jelit, amastocytoza, choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); związane z żywnością choroby alergiczne o objawach odległych przewodu pokarmowego (np. migrena, nieżyt nosa i egzema); choroby nerek (np. śródmiąższowe zapalenie nerek, syndrom Goodpasture, zespół hemolityczno-mocznicowy i nefropatia cukrzycowa); choroby nerwowe (np. zapalenie skórnomięśniowe, zespół Guillain-Barra, choroba Meniere'a, zapalenie wielonerwowe, zapalenie pojedynczego nerwu, zawał mózgowy, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i radykulografia);
choroba niedokrwienna mózgu (np. uraz głowy, krwotok w mózgu (np. krwotok podpajęczynówkowy, krwotok wewnątrzmózgowy), zakrzepica mózgowa, zator mózgowy, zatrzymanie akcji serca, udar, przejściowy atak niedokrwienia mózgu (TLA), encefalopatia nadciśnieniowa, zawał mózgowy); choroby wewnątrzwydzielnicze (np. nadczynność tarczycy i choroba Basedowa); choroby krwi (np. aplazja czystych czerwonych ciałek, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hipoplastyczna, choroba Werlhofa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza, niedokrwistość złośliwa, niedokrwistość megaloblastowa i anerytroplazja); choroby kości (np. osteoporoza); choroby układu oddechowego (np. sarkoidoza, zwłóknienie płuc i samoistne śródmiąższowe zapalenie płuc); choroby skórne (np. zapalenie skórno-mięśniowe, leukoderma zwykła, rybia łuska zwykła, światłoczułość, i skórny chłoniak z limfocytów T); choroby krążeniowe (np. stwardnienie arterii, miażdżyca tętnic, syndrom zapalenia aorty, guzkowate zapalenie wielu tętnic i miokardoza); choroby kolagenowe (np. twardzina skóry, ziarniak Wegenera i zespół Sjogrena); otyłość; eozynochłonne zapalenie powięzi;
PL 193 244 B1 choroby ozębnej (np. uszkodzenie dziąseł, ozębnej, kości wyrostka zębodołowego lub substantia osseadentis); zespół nerczycowy (np. zapalenie kłębuszków nerkowych); łysina typu męskiego, łysina starcza; dystrofia mięśni; piodermia i zespół Sezary; choroby związane z anormalnością chromosomów (np. zespół Downa); choroba Addisona; choroby za pośrednictwem aktywnego tlenu [np. uraz narządów (np. zaburzenia narządów związane z niedokrwieniem (np. serce, wątroba, nerki, przewód pokarmowy itp.) związane z przechowywaniem, transplantacją lub chorobami niedokrwiennymi (np. zakrzepica, zawał wpustowy itp.)): choroby jelit (np. wstrząs endotoksynowy, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, i zapalenie okrężnicy wywołane przez leki lub promieniowanie): choroby nerek (np. niedokrwienna ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek): choroby płuc (np. toksykoza spowodowana przez tlen w płucach lub leki (np. parakort, bleomycyna itp.), rak płuc i rozedma płuc): choroby oczu (np. katarakta, żelazica (siderosis bulbi), zapalenie siatkówki, pigmentoza, płytki starcze, bliznowacenie szkliste, oparzenia alkaliczne rogówki): zapalenie skóry (np. rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry związane z liniową immunoglobuliną A, zapalenie skóry substancji podstawowej): i inne choroby (np. zapalenie dziąseł, ozębnej, posocznica, zapalenie trzustki i choroby spowodowane przez zanieczyszczenie ś rodowiska (np. zanieczyszczenie powietrza), starzenie się, czynnik rakotwórczy, przerzut raka i zespół dolegliwości wywołanych obniżeniem ciśnienia atmosferycznego)]; choroby spowodowane przez uwalnianie histaminy lub leukotrienu C4; nawrót zwężenia tętnic wieńcowych po angioplastii i zapobieganie zrostom pooperacyjnym; choroby autoimmunologiczne i stany zapalne (np. pierwotny obrzęk śluzówki, autoimmunologiczny zanikowy nieżyt żołądka, przedwczesna menopauza, niepłodność męska, cukrzyca młodzieńcza, pęcherzyca zwykła, pemfigoid, współczulne zapalenie oka lub spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka wywołane przez soczewki, leukopenia samoistna, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, samoistna marskość wątroby, tarczowaty liszaj rumieniowaty, autoimmunologiczne zapalenie jąder, zapalenie stawów (np. arthritis deformans) lub zapalenie wielochrząstkowe); infekcja wirusem HIV (HIV), AIDS; alergiczne zapalenie spojówek; blizna hipertroficzna i bliznowiec wskutek urazu, oparzenia lub operacji.
Ponadto wspomniane trójpierścieniowe makrolidy wykazują aktywność regenerującą wątrobę i/lub aktywności stymulowania hipertrofii i hiperplazji hepatocytów. Zatem farmaceutyczna kompozycja według niniejszego wynalazku jest przydatna dla zwiększenia efektu terapii i/lub profilaktyki chorób wątroby [np. chorób immunogennych (np. przewlekłych autoimmunologicznych chorób wątroby, takich jak autoimmunologiczne choroby wątroby, pierwotna żółciowa marskość wątroby lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych), częściowa resekcja wątroby, ostra martwica wątroby (np. martwicą spowodowana przez toksyny, wirusowe zapalenie wątroby, wstrząs lub anoksję), zapalenie wątroby B, zapalenie wątroby nie-A nie-B, marskość wątroby i niewydolność wątrobową (np. piorunujące zapalenie wątroby, zapalenie wątroby z późnym początkiem i niewydolność wątrobowa „ostra-naprzewlekłej” (ostra niewydolność wątrobowa na tle przewlekłej choroby wątroby))].
Ponadto, niniejsza kompozycja jest także przydatna dla zwiększenia efektu zapobiegania i/lub leczenia różnych chorób wskutek przydatnej aktywności farmakologicznej wspomnianych makrolidów trójpierścieniowych, takiej jak aktywność zwiększająca efekt chemoterapeutyczny, aktywność względem infekcji cytomegalowirusa, aktywność przeciwzapalna, aktywność inhibitująca względem izomerazy lub rotamazy peptydyl-prolil, aktywność przeciwmalaryczna, aktywność przeciwnowotworowa itd.
Niniejszy wynalazek ponadto dostarcza sposób na wykonanie próby rozpuszczania dla preparatu stałego obejmującego związek makrolidowy, który stosuje roztwór próbny zawierający odpowiednią ilość polimeru celulozy. Ogólnie, próbę rozpuszczania dla zbadania charakterystyki uwalniania aktywnego leczniczo składnika rozpuszczonego z preparatu stałego zawierającego ten składnik wykonuje się zgodnie z próbą rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min), JP XIII, lub próbą rozpuszczania podaną w USP 23, NF1B lub w Farmakopei Europejskiej (3. wydanie). Jednak przy przeprowadzaniu próby rozpuszczania jak w przypadku preparatu zawierającego małą ilość związku makrolidowego, uwalnianie związku makrolidowego odniesione do jego wewnętrznej zawartości może nie osiągnąć 100% nawet po kilku godzinach. Jest tak dlatego, że gdy ilość związku makrolidowego jest mała, adsorpcja związku makrolidowego na powierzchniach naczynia do próby, filtru itp. będzie wywierać wpływ na zwiększenie wielkości.
Po wielu badaniach, niniejsi wynalazcy ustalili, że przez dodanie odpowiedniej ilości polimeru celulozy (takiego jak HPMC, ftalan hydroksypropylocelulozy, MC, CMC-Na, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza (HPC), itd.) do roztworu próbnego i, jeśli jest to niezbędne, dodanie kwasu fosforowego (lub podobnego) do roztworu próbnego, by doprowadzić pH do wartości nie wyższej niż 7 i uniknąć niekorzystnego wpływu wzrostu pH na trwałość związku makrolidowego, moż na hamować
PL 193 244 B1 wpływ adsorpcji związku makrolidowego na powierzchniach przyrządu do próby, by osiągnąć stopień odzysku zasadniczo 100%. Korzystnym polimerem celulozy jest hydroksypropyloceluloza lub jej równoważnik, której korzystną lepkość jest taka, że gdy 5,0 g jest rozpuszczone w 95 ml wody, i po odwirowaniu, by usunąć pianę, tam gdzie jest to niezbędne, lepkość roztworu jest mierzona przy użyciu wiskozymetru obrotowego w 25±0,1°C, roztwór wykazuje lepkość 75-150 cps. np. hydroksypropyloceluloza o średnim ciężarze cząsteczkowym około 100 000, taka jak dostępna z firmy Aldrich odpowiada tym wymaganiom.
„Odpowiednia ilość” polimeru celulozy, która ma być dodana do roztworu próbnego wynosi 0,001~0,1%, korzystnie 0,002~0,01%, a zwłaszcza 0,005%, przy czym wszystkie wartości dotyczą całkowitej ilości roztworu próbnego.
Próba rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego), JP XIII, i próba rozpuszczania podana w USP 23, NF18 lub w Farmakopei Europejskiej (3 wydanie) są dobrze znanymi metodami badania kinetyki uwalniania aktywnego składnika ze stałego produktu farmaceutycznego. Są to próby rozpuszczania stosujące wyszczególnione naczynie, mieszadło i inne elementy, przy kontrolowaniu ilości roztworu próbnego, temperatury roztworu próbnego, prędkości obrotowej i innych warunków.
Tam gdzie jest to niezbędne, próba jest wykonana przy użyciu roztworu próbnego doprowadzonego do odpowiedniego pH. W niniejszym wynalazku, pH jest korzystnie nie wyższe niż 7. W niniejszym wynalazku, „próba rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min), JP XIII” oznacza „próbę rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego), JP XIII, która wykonuje się przy użyciu mieszania (50 obr/min). Odpowiednie opisy w JP XIII, USP 23 (NF18) i Farmakopei Europejskiej (3 wydanie) są włączone do niniejszego opisu jako odsyłacz.
Wynalazek będzie obecnie opisany w następujących przykładach, lecz nie jest do nich ograniczony. W następujących przykładach, FK506 jest domieszany w postaci monohydratu przy wytwarzaniu kompozycji zawierających tę substancję, chociaż jego ilość jest wyrażona jako ciężar FK506, a nie monohydratu.
P r z y k ł a d 1
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 1,0 mg ogółem 2,0 mg
FK506 rozpuszczono w etanolu, i do uzyskanego roztworu dodano HPMC 2910, by umożliwić wystarczające pęcznienie FK506. Następnie, mieszaninę razem ugniatano. Uzyskaną ugniecioną mieszaninę przeniesiono na nierdzewną tacę, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i rozdrobniono stosując młynek do kawy. Następnie, uzyskany proszek poddano zmniejszeniu wielkości cząstek przez następujące procesy, by wytworzyć kompozycję w postaci stałej dyspersji (dalej zwaną SDC) 1-1) do 1-6).
(1) rozdrobniony proszek przepuszcza się przez sito 250- μm i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-1) (> 250 μ m).
(2) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (1) przepuszczono przez sito 180-μΓΠ i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-2) (180 -250 μ^ι).
(3) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (2) przepuszczono przez sito 150-μΓΠ i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-3) (150-180 μm).
(9) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (3) przepuszczono przez sito 106-μΓΠ i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-4) (106 -150 μ^ι).
(5) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (4) przepuszczono przez sito 75-μτη i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-5) (75 - 106 μm).
(6) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (5) oznaczono przez SDC 1-6) (< 75 μm).
P r z y k ł a d 2
SDC 1-2), który otrzymano w przykładzie 1, wystarczająco wymieszano z laktozą (58,0 mg) i uzyskaną mieszaninę otoczkowano, by wytworzyć kapsułkę.
P r z y k ł a d 3
W sposób zbliżony do sposobu z przykładu 1, wytworzono rozdrobniony proszek o następujących SDC o wielkości cząstek 180 do 250 μm.
PL 193 244 B1
SDC | Związek makrolidowy | Zasada rozpuszczalna w wodzie |
3-1) | FK506 (1,0 mg) | HPMC 2910 (0,3 mg) |
3-2) | FK506 (1,0 mg) | HPMC 2910 (0,1 mg) |
Ponadto, SDC 3-1) wystarczająco wymieszano z laktozą (58,7 mg) i uzyskaną mieszaninę otoczkowano, by wytworzyć kapsułkę 3-1). SDC 3-2) wystarczająco wymieszano z laktozą (58,9 mg) i uzyskaną mieszaninę otoczkowano, by wytworzyć kapsułkę 3-2).
P r z y k ł a d 4
W sposób zbliżony do SDC 1-2) z przykładu 1, wytworzono następujące SDC.
SDC | Związek makrolidowy | Zasada rozpuszczalna w wodzie |
4-1) | FK506 | MC |
(2, 0 mg ogółem) | (1,0 mg) | (1,0 mg) |
4-2) | FK506 | PVP |
(2,0 mg ogółem) | (1,0 mg) | (1/0 mg) |
4-3) | FK506 | HPMC 2910 |
(2, 0 mg ogółem) | (1/0 mg) | (1/0 mg) |
4-4) | FK506 | HPC |
(2,0 mg ogółem) | (1,0 mg) | (1,0 mg) |
4-5) | FK506 | PEG |
(2, 0 mg ogółem) | (1/0 mg) | (1/0 mg) |
4-6) | FK506 | HPMC 2910 |
(2,0 mg ogółem) | (1/ 0 mg) | (0, 8mg) PVP (0,2 mg) |
W sposób zbliż ony jak w przykł adzie 2, laktoza (w odpowiedniej iloś ci) i stearynian magnezu (0,6 mg) dodano do odpowiednich SDC, by wytworzyć odpowiednie kapsułki, każda ogółem zawierająca 60,0 mg.
P r z y k ł a d 5
W sposób zbliżony do SDC 1-2) w przykładzie 1, SDC wytworzono stosując FK506 (1,0 mg) i HPMC 2910 (1,0 mg).
Następnie, W sposób zbliżony jak w przykładzie 2, następujące dodatki odpowiednio dodano do SDC, by wytworzyć kapsułki 5-1) do 5-4), każda ogółem zawierająca 60,0 mg.
Kapsułka Nr | Dodatek (dodatki) | |
5-1) | celuloza krystaliczna stearynian magnezu | (odpowiednia ilość) (0,6 mg) |
5-2) | wodoro fosforan wapnia stearynian magnezu | (odpowiednia ilość) (0,6 mg) |
5-3) | laktoza L-HPC stearynian magnezu | (odpowiednia ilość) (3,0 mg) (0,6 mg) |
5-4) | skrobia kukurydziana stearynian wapnia | (odpowiednia ilość) (0,6 mg |
P r z y k ł a d 6
FK506 1,0 g
HPMC 2910_0,3 g
Ogółem 1,3 g
FK506 rozpuszczono w etanolu i do uzyskanego roztworu dodano HPMC 2910, by umożliwić wystarczające pęcznienie. Następnie, mieszaninę ugniatano. Uzyskaną ugniecioną substancję przeniesiono na nierdzewną tacę, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i rozdrobniono stosując młynek do kawy.
PL 193 244 B1
Następnie, uzyskany proszek poddano zmniejszeniu wielkości, przez następujące procesy, by wytworzyć SDC 6-1) do 6-6).
(1) Rozdrobniony proszek przepuszczono przez sito 250^m, i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-1) (> 250 μ^ι).
(2) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (1) przepuszczono przez sito 180^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-2) (180-250 μ^ι), (3) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (2) przepuszczono przez sito 150^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-3) (150-180 μ^ι), (4) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (3), przepuszczono przez sito 106^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-4) (106-150 μ^ι), (5) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (4) przepuszczono przez sito 75^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-5) (75-106 μ^ι), (6) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (5) oznaczono jako SDC 6-6).
P r z y k ł a d 7
SDC 6-4) (1,3 mg), który otrzymano w przykładzie 6 zmieszano starannie z laktozą (58,1 mg) i stearynianem magnezu (0,6 mg) i uzyskaną mieszaniną napełniono kapsułki, które określono jako kapsułkę 7.
P r z y k ł a d 8
W sposób zbliżony jak w przykładzie 1, wytworzono następujące SDC przy wielkościach cząstek 180-250 μm.
SDC | Związek makrolidowy | Zasada rozpuszczalna w wodzie |
8-1) | askomycyna (1,0 mg) | HPMC 2910 (0,3 mg) |
8-2) | 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna (1,0 mg) | HPMC 2910 (0,3 mg) |
8-3) | 40-0-(2-hydroksy)-etylo-rapamycyna (1,0 mg) | HPMC 2910 (0,3 mg) |
W sposób zbliżony jak w przykładzie 7, każdą kapsułkę wytworzono przez dodanie laktozy (58,1 mg) i stearynianu magnezu (0,6 mg).
P r z y k ł a d 9
SDC 9
FK506 10g
HPMC 2910 3 g
Wodorofosforan wapnia_3 g
Ogółem 16 g
Preparat 9
SDC 9 16 g
Laktoza qs
Stearynian_7 g
Ogółem 700 g
FK506 rozpuszczono w etanolu i do uzyskanego roztworu dodano HPMC 2910 i wystarczająco wymieszano, a następnie jeszcze dodano wodorofosforan wapnia. Po suszeniu pod obniżonym ciśnieniem przez noc, uzyskaną mieszaninę poddano zmniejszeniu wielkości stosując młyn do szybkiego rozdrabniania i granulator walcowy; uzyskany proszek przesiano przez sito 212 μm; jego frakcję przechodzącą przez sito oznaczono jako SDC 9. SDC 9, laktozę i stearynian magnezu zmieszano razem, by wytworzyć preparat 9. Preparatem 9 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5, które określono, odpowiednio, jako preparaty A i B.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 10
SDC 10
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Laktoza_3 g
Ogółem 16 g
Preparat 10
SDC 10 16 g
Laktoza qs
Stearynian magnezu_7 g
Ogółem 700g
W sposób zbliżony do przykładu 9, wytworzono odpowiednio SDC 10 i preparat 10. P r z y k ł a d 11
SDC 11
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Wodorofosforan wapnia_3 g
Ogółem 16 g
Preparat 11
SDC 11 16 g
Laktoza qs
Stearynian magnezu_7 g
Ogółem 700 g
FK506 rozpuszczono w etanolu, dodano HPMC 2910 i wystarczająco wymieszano z uzyskanym roztworem, a następnie dodano jeszcze wodorofosforan wapnia. Po osuszeniu przez noc uzyskanej mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, mieszaninę poddano zmniejszeniu wielkości stosując młyn do szybkiego rozdrabniania i granulator walcowy; uzyskany proszek przesiano przez sito 250 μ^ι i sito 180 μ^ι; frakcję 180-250 μ^ι określono jako SDC 11. SDC 11, laktozę i stearynian magnezu zmieszano razem, by wytworzyć preparat 11. Preparatem 11 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5, które określono, odpowiednio, jako preparaty C i D.
P r z y k ł a d 12
SDC 12
FK506 2 g
Monostearynian gliceryny 98 g
HPMC 2910_20 g
Ogółem 120 g
Preparat 12
SDC 12 120 g
Stearynian magnezu_1,2
Ogółem 121,2 g
Monostearynian gliceryny ogrzewano, stopiono w 80°C i dodano do niego FK506 (mieszając w celu rozpuszczenia). Do uzyskanej mieszaniny dodano HPMC 2910 w celu wystarczającego zmieszania i uzyskaną mieszaninę następnie przeniesiono na tacę w celu samoistnego ochłodzenia. Substancję stałą otrzymaną przez ochłodzenie rozdrobniono stosując młynek do kawy i następnie przesiano przez sito 500 μm. Jego frakcję przechodzącą przez sito określono jako SDC 12. SDC 12 zmieszano ze
PL 193 244 B1
stearynianem magnezu, by wytworzyć preparat 12, którym następnie napełniono w ilości 60,6 mg kapsułkę Nr 5. Uzyskaną kapsułkę określono jako preparat E. | |
P r z y k ł a d 13 | |
SDC 13 FK506 | 2 g |
Kopolimer metakrylanu z aminoalkilem (Eudragit RL) | 6 g |
Wodorofosforan wapnia | 2 g |
Ogółem | 10 g |
Preparat 13 SDC 13 | 10 g |
Laktoza | 130 g |
Ogółem | 140 g |
W etanolu rozpuszczono FK506 i kopolimer metakrylanu i aminoalkilu, a następnie dodano wodo- | |
rofosforan wapnia i uzyskaną mieszaninę wystarczająco wymieszano. Mieszaninę osuszono przez noc pod obniżonym ciśnieniem, rozdrobniono w moździerzu, i posortowano stosując sita 150 μm i 106 μm, | |
by wytworzyć frakcję 106-150 μ^ι, jako SDC 13. | SDC 13 zmieszano z laktozą i wytworzono preparat 13, |
a następnie napełniono nim w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat F. | |
P r z y k ł a d 14 SDC 14 FK506 | 2 g |
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RL) | 4,6 g |
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RS) | 1,4 g |
Wodorofosforan wapnia | 2 g |
Ogółem | 10 g |
Preparat 14 SDC 14 | 10 g |
Laktoza | 130 g |
Ogółem | 140 g |
W sposób zbliżony jak w przykładzie 13, wytworzono SDC 14 przy wielkościach cząstek 106- | |
150 μm i preparat 14. Następnie preparatem 14 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 |
wytworzoną jako preparat G. P r z y k ł a d 15 | |
SDC 15 | |
FK506 | 2 g |
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RL) | 3 g |
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RS) | 3 g |
Wodorofosforan wapnia | 2 g |
Ogółem | 10 g |
Preparat 15 | |
SDC 15 | 10 g |
Laktoza | 130 g |
Ogółem | 140 g |
PL 193 244 B1
W sposób zbliżony jak w przykładzie 13, wytworzono SDC 15 przy wielkościach cząstek 106-150 μτπ oraz preparat 15. Następnie preparatem 15 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat H.
P r z y k ł a d 16
SDC 16 | |
FK506 | 2 g |
Etyloceluloza | 0,4 g |
Laktoza | 6 g |
Ogółem | 8,4 g |
Preparat 16 | |
SDC 16 | 8,4 g |
Laktoza | 131,6 g |
Ogółem | 140 g |
W etanolu rozpuszczono FK506 i etylocelulozę, a następnie dodano laktozę i uzyskaną mieszaninę wymieszano wystarczająco. Mieszaninę osuszono pod obniżonym ciśnieniem przez noc, rozdrobniono w moździerzu i posortowano stosując sita 150 μτπ i 106 μ^ι, by wytworzyć frakcję 106-150 μm. jako SDC 16. SDC 16 zmieszano z laktozą i wytworzono jako preparat 16 i następnie nim napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat I. P r z y k ł a d 17 | |
SDC 17 FK506 Etyloceluloza Laktoza | 2 g 1 g 6 g |
Ogółem | 9 g |
Preparat 17 SDC 17 Laktoza | 9 g 131 g |
Ogółem | 140 g |
W sposób zbliżony jak w przykładzie 16, wytworzono SDC 17 przy wielkościach cząstek 106-150 μτη oraz preparat 17. Następnie preparatem 17 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzona |
jako preparat J. | |
P r z y k ł a d 18 SDC 18 FK506 Etyloceluloza Hydroksypropylometyloceluloza Laktoza | 2 g 0,4 g 0,6 g 6 g |
Ogółem | 9 g |
Preparat 18 | |
SDC 18 | 9 g |
Laktoza | 131 g |
Ogółem | 140 g |
W sposób zbliżony jak w przykładzie 16, wytworzono SDC 18 przy wielkościach cząstek 106-150 μτπ i preparat 18. Następnie preparatem 18 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat K.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 19
SDC 19
FK506 2 g
Etyloceluloza 0,6 g
HPMC 2910 0,6 g
Laktoza_6 g
Ogółem 9,2 g
Preparat 19
SDC 19 9,2 g
Laktoza_130,8 g
Ogółem 140 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 16, wytworzono SDC 19 przy wielkościach cząstek 106-150 μm i preparat 19. Następnie preparatem 19 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat L.
Przykład 20
SDC 20
FK506 10g
Etyloceluloza 3 g
MPMC 2910 3 g
Laktoza_50 g
Ogółem 66 g
Preparat 20
SDC 20 66g
Laktoza qs
Stearynian magnezu_7fl
Ogółem 700g
FK506 rozpuszczono w etanolu i dodano do niego i rozpuszczono etylocelulozę. HPMC 2910 i laktozę wystarczająco wymieszano z uzyskanym roztworem. Po suszeniu pod obniżonym ciśnieniem przez noc, uzyskaną mieszaninę poddano zmniejszeniu wielkości stosując młyn ze wspomaganiem i granulator walcowy; uzyskany proszek przesiano przez sito 250 μm; jego frakcję przechodzącą przez sito oznaczono przez SDC 20. SDC 20, laktozę i stearynian magnezu zmieszano razem, by wytworzyć preparat 20. Preparatem 20 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5, które określono, odpowiednio, jako preparaty M i N.
P r z y k ł a d 21
SDC 21
FK506 | 10 g |
Etyloceluloza | 3 g |
HPMC 2910 | 3 g |
Laktoza | 20 g |
Ogółem | 36 g |
Preparat 21 | |
SDC 21 | 36 g |
Laktoza | qs |
Stearynian magnezu | 7 g |
Ogółem | 700 g |
PL 193 244 B1
W sposób zbliżony jak w przykładzie 20, wytworzono jego frakcję przechodzącą przez sito 212 μτη oznaczoną jako SDC 21 i preparat 21. Następnie preparatem 21 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę żelatynowa Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzone jako preparat O i P, odpowiednio.
P r z y k ł a d 22
SDC 22
FK506 1 g
Ester sacharozy i kwasu 1 g tłuszczowego (HLB=6) (DK ester F-50)
Ogółem 2 g
Preparat 22
SDC 22 2 g
Laktoza_68 g
Ogółem 70 g
FK506 rozpuszczono w etanolu/acetonie (1/1). Po ogrzaniu roztworu w 75°C, dodano w celu rozpuszczenia ester kwasu tłuszczowego i sacharozy, a następnie ochłodzono w temperaturze pokojowej. Mieszaninę osuszono pod obniżonym ciśnieniem przez noc, rozdrobniono w moździerzu i posortowano stosując sita 150 μm i 106 μm, by wytworzyć frakcję 106-150 μm jako SDC 22. SDC 22 zmieszano z laktoza i wytworzono preparat 22. Następnie napełniono nim w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzona jako preparat Q.
P r z y k ł a d 23
SDC 23
FK506 1 g
Ester kwasu tłuszczowego i 0,75 g sacharozy (HLB=6) (DK ester F-50)
Ester kwasu tłuszczowego i sacharozy (HLB=2) 0,25 g
Ogółem 2 g
Preparat 23
SDC 23 2 g
Laktoza_68 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 13 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 23. Następnie preparatem 23 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat R.
Przykład 24
SDC 24
FK506 1 g
Ester kwasu tłuszczowego i 1 g sacharozy (HLB=1) (DK ester F-10)
Laktoza_1 g
Ogółem 3 g
Preparat 24
SDC 24 3 g
Laktoza_67 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 24 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 24. Następnie preparatem 24 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat S.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 25
SDC 25
FK506 1 g
Ester kwasu tłuszczowego i sacharozy (HLB=1) (DK ester F-10) 1 g
Laktoza_3 g
Ogółem 5 g
Preparat 24
SDC 24 5 g
Laktoza_65 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 25 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 25. Następnie preparatem 25 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat T.
P r z y k ł a d 26
SDC 26
FK5Q6 1g
Ester kwasu tłuszczowego i 1 g sacharozy (HLB=1) (DK ester F-10)
Laktoza_5 g
Ogółem 7 g
Preparat 26
SDC 26 7 g
Laktoza_63 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 26 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 26. Następnie preparatem 26 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat U.
P r z y k ł a d 27
SDC 27
FK506 1 g
Ester trikwasu tłuszczowego i 30 g tetragliceryny
Laktoza_15 g
Ogółem 46 g
Preparat 27
SDC 27 46 g
Laktoza_24 g
Ogółem 70 g
Do estru trikwasu tłuszczowego i tetragliceryny stopionego przez ogrzewanie w 80°C dodano i rozpuszczono mieszając FK506. Do utworzonej mieszaniny dodano laktozę, wymieszano i następnie ochłodzono samoistnie na tacy.
Uzyskaną substancję stałą rozdrobniono stosując młynek do kawy, i posortowano stosując sita 150 μm i 106 μm, by wytworzyć frakcję 106-150 μm jako SDC 27. SDC 27 zmieszano z laktozą i wytworzono jako preparat 27, a następnie preparatem 27 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat V.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 28
SDC 28
FK506 1 g
Ester trikwasu tłuszczowego i 30 g tetragliceryny
Polisorbat_0,3 g
Ogółem 31,3 g
Preparat 28
SDC 28 31,3 g
Laktoza_38,7 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 27, wytworzono SDC 28 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 28. Następnie preparatem 28 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat W.
P r z y k ł a d 29
SDC 29
FK506 1 g
Ester trikwasu tłuszczowego i 1 g tetragliceryny
Laktoza_3 g
Ogółem 5 g
Preparat 29
SDC 29 5 g
Laktoza_65 g
Ogółem 70 g
Etanol dodano do estru trikwasu tłuszczowego i tetragliceryny. Uzyskaną mieszaninę stopiono przez ogrzewanie w 40°C, dodano FK506, a następnie stopiono mieszając. Do uzyskanej mieszaniny dodano laktozę, wymieszano i następnie ochłodzono samoistnie na tacy. Uzyskaną substancję stałą rozdrobniono stosując młynek do kawy, osuszono pod obniżonym ciśnieniem przez noc i posortowano stosując sita 150 μ^ι i 106 μm, by wytworzyć frakcję 106-150 μm jako SDC 29. SDC 29 zmieszano z laktozą i wytworzono jako preparat 29 i następnie preparatem 29 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat X.
P r z y k ł a d 30
Preparat 30
FK506 - rozdrobniony proszek 0,5 g
Laktoza 29,2 g
Stearynian magnezu_0,3
Ogółem 30 g
Krystaliczny FK506 rozdrobniono stosując młyn strumieniowy i zmieszano z laktozą oraz stearynianem magnezu, by wytworzyć preparat 30. Następnie preparatem 30 napełniono w ilości 60 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat Z. Zakres wielkości cząstek rozdrobnionego proszku FK506 po użyciu młyna strumieniowego wyniósł 1-10 μm, a średnia wielkość cząstek wyniosła około 3 μm.
P r z y k ł a d 31
Próba Rozpuszczania
Próbka do próby:
(1) Preparaty A i C, które wytworzono w uprzednio wspomnianych przykładach.
(2) Preparat kontrolny (preparat o szybkim uwalnianiu), który jest kapsułką 1 mg - preparatem obejmującym następujące składniki. Wytworzono go w sposób podobny do przykładów 1 i 2 z WO
PL 193 244 B1
91/19495, przez mieszanie składników (e) i (f) z kompozycją w postaci stałej dyspersji złożoną z następujących składników (a) do (d) i przez otoczkowanie.
(a) takrolimus (FK506) 1 mg (b) hydroksypropylometyloceluloza 1 mg (c) laktoza 2 mg (d) kroskarmeloza sodowa 1 mg (e) laktoza 59,35 mg (f) stearynian magnezu 0,65 mg
Sposób przeprowadzenia próby:
Próbę przeprowadzono według Farmakopei Japońskiej, 13-wydanie, próba rozpuszczania, Nr 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min) stosując wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy, doprowadzony do pH 4,5, jako roztwór próbny. Poniżej przedstawiono uzyskane dane.
Czas (godz) | Preparat A (%) | Czas (godz) | Preparat C (%) |
0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
0,5 | 17,4 | 1 | 12,1 |
1 | 35,6 | 2 | 30,9 |
2 | 57,6 | 4 | 55,9 |
3 | 71,9 | 6 | 71,3 |
4 | 80,9 | 8 | 81,6 |
6 | 89,7 | 10 | 87,0 |
9 | 95,2 | 12 | 90,4 |
Czas (godz) | Próbka kontrolna (%) |
0 | 0,0 |
0,17 | 30,1 |
0,5 | 68,4 |
1 | 92,8 |
2 | 100,1 |
P r z y k ł a d 32
W sposób zbliżony jak w przykładzie 31, wykonano próbę rozpuszczania. Dzięki temu otrzymano poprzez obliczenie różne parametry w funkcji Weibulla i T63,2%.
Wynik
Preparat | Dmax (%) | m | n | Ti | T63,2% (godz) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Kapsułka 7 | 101,7 | 2,69 | 1,18 | 0,0 | 2,3 |
A | 95,9 | 2,24 | 1,03 | 0,0 | 2,2 |
C | 92,5 | 6,14 | 1,24 | 0,0 | 4,3 |
E | 101,6 | 1, 93 | 0,60 | 0,0 | 3,0 |
F | 95,6 | 2,51 | 1,00 | 0,0 | 2,5 |
G | 99,0 | 3,69 | 0,91 | 0,0 | 4,2 |
H | 88,8 | 6,34 | 0,88 | 0,0 | 8,2 |
L | 95,6 | 2,51 | 1,00 | 0,0 | 2,5 |
J | 99,0 | 3,69 | 0,91 | 0,0 | 4,2 |
K | 101,2 | 1,69 | 0,80 | 0,0 | 1,9 |
PL 193 244 B1 ciąg dalszy tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
L | 91,4 | 2,48 | 0,75 | 0,0 | 3,3 |
M | 90,4 | 1,61 | 0,62 | 0,0 | 2,1 |
0 | 83,9 | 2,5 | 0,67 | 0,0 | 3,9 |
Q | 104,7 | 1,89 | 0,93 | 0,0 | 2,0 |
R | 92,1 | 2,09 | 0,82 | 0,0 | 2,5 |
S | 86,0 | 3,73 | 0,89 | 0,0 | 4,4 |
T | 87,9 | 2,00 | 0,93 | 0,0 | 2,1 |
U | 93,4 | 1,03 | 0,86 | 0,0 | 1,0 |
V | 83,6 | 1,14 | 0,54 | 0,0 | 1,3 |
W | 87,1 | 1,30 | 0,69 | 0,0 | 1,5 |
Z | 85,7 | 1,98 | 0,75 | 0,0 | 2,5 |
Próbka kontrolna | 100,9 | 0,41 | 1,10 | 0,0 | 0,4 |
P r z y k ł a d 33
Wchłanialność doustna
Próbka do prób:
(1) Preparaty B i D, które wytworzono we wspomnianych uprzednio przykładach.
(2) Preparat kontrolny (ten sam jak w przypadku preparatu kontrolnego w przykładzie 31)
Sposób przeprowadzenia próby:
Próbki do prób doustnie podawano 6 cynomologicznym małpom (dawka FK506: 1 mg/małpę), by zbadać stężenie FK506 we krwi po podawaniu. Siedemnaście godzin przed podawaniem, pasze wyjęto ze stołu z paszą dla małp cynomologicznych o ciężarze ciała około 6 kg. Następnie zwierzęta głodzono do 12 godz po podawaniu. Przed zapoczątkowaniem podawania próbek i potem wodę podawano ad libitum. Przy podawaniu próbek zwierzętom podawano równocześnie wodę (20 ml). W uprzednio określonych odstępach czasowych po dawkowaniu, pobierano 1 ml krwi z żyły przedramienia stosując sterylną strzykawkę w plastikowej rurze zawierającej heparynę i przechowując w -80°C do rozpoczęcia próby dotyczącej leku. Całkowite stężenie leku FK506 we krwi zbadano za pomocą immunopróby z FK506-specyficznym enzymem (EIA) znanym w JP-A-1-92659, którego opis jest cytowany i objęty opisem zgłoszenia.
Wartość średnia
Czas (godz) | Preparat B | Preparat D | Próbka kontrolna |
1 | 2 | 3 | 4 |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
0,5 | 0,44 | 0,28 | 0,91 |
1 | 2,59 | 1,03 | 3,02 |
2 | 4,26 | 2,27 | 7,13 |
4 | 3,89 | 3,14 | 3,27 |
1 | 2 | 3 | 4 |
6 | 3,48 | 4,42 | 3,85 |
8 | 3,47 | 4,12 | 2,63 |
10 | 3,70 | 4,06 | 2,48 |
12 | 3,73 | 4,10 | 2,51 |
19 | 3,85 | 4,13 | 2,27 |
16 | 3,60 | 4,75 | 2,20 |
18 | 2,96 | 3,95 | 1,76 |
24 | 2,21 | 2,57 | 1,32 |
PL 193 244 B1
Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) jest określone jako maksymalna zawartość leku w całości krwi. Tmax oznacza czas wymagany dla osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi. MRT jest określony jako średni czas retencji. Pole pod krzywą stężenie krwi-czas (AUC) obliczono metodą trapezoidów. Jako wskaźnik zmiany wchłanialności, obliczono CV (odchylenie standardowe /średnia w %).
Wyniki próby
Próbki do próby (Preparat Nr) | Cmax (ng/mL) (CV(%)) | Tmax (godz) (CV(%)) | MRT (godz) (CV(%)) | AUC (ng.godz/mL) (CV(%)) |
B | 5,51±1,02 | 8,2±2,9 | 21,1±0,5 | 126,3±22, |
(45,4) | (87,8) | (5,5) | (43,1) | |
D | 5,48±0,94 | 10,0±2,7 | 22,6±1,0 | 144,3121,0 |
(41,8) | (66,9) | (11,2) | (35,7) | |
Próbka | 8,41±1,46 | 3,3±0,8 | 17,6±0,9 | 91,1±20,4 |
kontrolna | (42,6) | (62,2) | (12,7) | (54,9) |
P r z y k ł a d 34
W sposób zbliżony jak w przykładzie 33, oznaczono doustną wchłanialność różnych preparatów według niniejszego wynalazku.
Wyniki
Próbki do próby (Preparat Nr) | Cmax (ng/mL) (CV(%)) | Tmax (godz) (CV(%)) | MRT (godz) (CV(%)) | AUC (ng. godz/mL) (CV(%)) |
E | 9,36±1,08 | 6,3±1,7 | 20,0±0,4 | 186,6±18,5 |
[28,4] | [67,5] | [5,1] | [24,3] | |
L | 6,16±0,57 | 4,3±1,1 | 19,3±0,5 | 135,5±17,7 |
[22,6] | [61,4] | [6,9] | [31,9] | |
Q | 4,70±0,39 | 5,0±1,7 | 21,4±1,6 | 122,6±10,2 |
[20,2] | [83,0] | [7,0] | [20,3] | |
Z | 5,72±0,92 | 8,0±1,2 | 20,9±1,2 | 133,2±16,1 |
[39,3)] | [35,4) | [13,7] | [29,6] | |
Próbka | 12,27±2,60 | 1,4±0,3 | 14,3±1,0 | 80,8±15,1 |
kontrolna | [51,8] | [46,5] | [17,7] | [45,8] |
Powyższe wyniki pokazują, że preparaty stosowane w powyższych próbach, po podawaniu ustnym, wykazują mniejsze Cmax, wystarczająco długie Tmax i MRT niż preparat (kontrolny) o szybkim uwalnianiu. W porównaniu z preparatem o szybkim uwalnianiu, wartości AUC dla powyższych preparatów są prawie takie same lub większe; lub też powyższe preparaty o powolnym uwalnianiu dają mniejsze zmiany Cmax i/lub AUC u osobników, w porównaniu z preparatem o szybkim uwalnianiu. Zgodnie z wynalazkiem według niniejszego zgłoszenia, małą zmianę u osobników maksymalnego stężenia we krwi lub pola pod krzywą stężenie we krwi - czas związku makrolidowego po podaniu ustnym, w porównaniu z preparatem o szybkim uwalnianiu można wyznaczyć, stosując wskaźnik zmiany wchłanialności do krwi związku makrolidowego, mianowicie odchylenie standardowe /średnią (CV w %) maksymalnego stężenia we krwi lub pola pod krzywą stężenie we krwi - czas. Określenie „mała zmiana” oznacza jego małą wartość CV; w szczególności, określenie oznacza, że wartość CV jest mniejsza niż wartość dla preparatu o szybkim uwalnianiu opisanego wyżej.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat o powolnym uwalnianiu zawierający kompozycję w postaci stałej dyspersji, znamienny tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji zawiera takrolimus lub jego hydrat, w mieszaninie zawierającej rozpuszczalny w wodzie polimer, nierozpuszczalny w wodzie polimer oraz środki pomocnicze, przy czym czas T63,2% niezbędny do rozpuszczenia 63,2% maksymalnej ilości takrolimusu lub jego hydratu wynosi od 0,7 do 15 godzin, zmierzony zgodnie z Farmakopeą Japońską, wydanie 13, próba rozpuszczania nr 2, próba z mieszadłem łopatkowym, 50 obr./min., z zastosowaniem roztworu próbnego, którym jest wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy o pH 4,5.
- 2. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji ma wielkość cząstek równą lub mniejszą niż 250 μm.
- 3. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1.
- 4. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
- 5. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
- 6. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylometyloceluloza.
- 7. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem pomocniczym jest laktoza.
- 8. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 7, znamienny tym, że stosunek wagowy laktozy do takrolimusu wynosi 2, 3 lub 5:1.
- 9. Preparat o. powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja stałej dyspersji jest zasadniczo wolna od substancji rozsadzających.
- 10. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że takrolimus lub jego hydrat jest obecny w stanie amorficznym.
- 11. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1.
- 12. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
- 13. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 6, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
- 14. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 13, znamienny tym, że środkiem pomocniczym jest laktoza.
- 15. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera takrolimus lub jego hydrat w stanie amorficznym w mieszaninie z etyloceluloza i hydroksypropylometylocelulozą.
- 16. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 15, znamienny tym, że stosunek wagowy etylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1 i stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1.
- 17. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 16, znamienny tym, że środkiem pomocniczym jest laktoza.
- 18. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 17, znamienny tym, że stosunek wagowy laktozy do takrolimusu wynosi 2:1.
- 19. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 18, znamienny tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji ma wielkość cząstek równą lub mniejszą niż 212 μm.
- 20. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza a polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylometylocelulozą.
- 21. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać proszku, granulki, tabletki lub kapsułki.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7903998 | 1998-03-26 | ||
JP18296398 | 1998-06-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL343096A1 PL343096A1 (en) | 2001-07-30 |
PL193244B1 true PL193244B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=26420115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL343096A PL193244B1 (pl) | 1998-03-26 | 1999-03-25 | Preparat o powolnym uwalnianiu |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6440458B1 (pl) |
EP (3) | EP1421939B9 (pl) |
JP (4) | JP3714970B2 (pl) |
KR (3) | KR100440553B1 (pl) |
CN (1) | CN1229111C (pl) |
AR (1) | AR023299A1 (pl) |
AT (3) | ATE464900T1 (pl) |
AU (1) | AU749623B2 (pl) |
BR (1) | BRPI9909201B8 (pl) |
CA (1) | CA2322516C (pl) |
CZ (1) | CZ300548B6 (pl) |
DE (2) | DE69918074T2 (pl) |
DK (3) | DK2198858T3 (pl) |
ES (3) | ES2219000T3 (pl) |
HK (1) | HK1038185A1 (pl) |
HR (1) | HRP20000707B1 (pl) |
HU (1) | HU230889B1 (pl) |
ID (1) | ID27825A (pl) |
IL (1) | IL138466A (pl) |
ME (2) | ME00189B (pl) |
NO (1) | NO330578B1 (pl) |
NZ (1) | NZ507211A (pl) |
PL (1) | PL193244B1 (pl) |
PT (3) | PT1064942E (pl) |
RS (1) | RS50164B (pl) |
RU (1) | RU2214244C9 (pl) |
SI (1) | SI1064942T1 (pl) |
SK (1) | SK286887B6 (pl) |
TR (1) | TR200002771T2 (pl) |
TW (2) | TW570814B (pl) |
WO (1) | WO1999049863A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200004963B (pl) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7399480B2 (en) | 1997-09-26 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices |
US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
AU749623B2 (en) * | 1998-03-26 | 2002-06-27 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release preparations |
US7455853B2 (en) * | 1998-09-24 | 2008-11-25 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
US6855172B2 (en) | 1998-10-13 | 2005-02-15 | Dry, Inc. | Dry-cleaning article, composition and methods |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
SK13252002A3 (sk) * | 2000-03-08 | 2003-07-01 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Farmaceutické prípravky |
DE60131399T3 (de) * | 2000-06-27 | 2019-11-14 | Vectura Ltd. | Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung |
ES2292598T3 (es) | 2000-06-27 | 2008-03-16 | Vectura Limited | Metodo para producir particulas para usar en una composicion farmaceutica. |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
SI3351246T1 (sl) | 2001-02-19 | 2019-08-30 | Novartis Pharma Ag | Derivat rapamicina za zdravljenje trdnega tumorja, povezanega z deregulirano angiogenezo |
ES2376739T3 (es) | 2001-03-27 | 2012-03-16 | Galectin Therapeutics Inc. | Administración conjunta de un polisacárido con un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer |
US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
GB0108498D0 (en) * | 2001-04-04 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20030119797A1 (en) * | 2001-05-09 | 2003-06-26 | Salah-Dine Chibout | Methods for selective immunomodulation |
AUPR529701A0 (en) * | 2001-05-28 | 2001-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
US20080145402A1 (en) * | 2001-09-10 | 2008-06-19 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Medical Devices Containing Rapamycin Analogs |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1443910A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-08-11 | Wockhardt Limited | Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents |
JP2003327536A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-11-19 | Kitasato Inst:The | ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤 |
EP1536850B1 (en) * | 2002-09-06 | 2016-08-10 | Abbott Laboratories | Medical device having hydration inhibitor |
EP2772254A3 (en) | 2003-03-10 | 2015-03-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Novel Antibacterial Agents |
US20040185009A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-23 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Composition and device for treating periodontal diseases |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
GB0307866D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
EP2535042A1 (en) * | 2003-06-16 | 2012-12-19 | ANDRX Pharmaceuticals LLC. | Oral sustained-release composition comprising a macrolide |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
WO2005004848A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | The solid dispersion of tacrolimus |
CN1838942A (zh) * | 2003-07-11 | 2006-09-27 | 普罗医药公司 | 递送疏水性药物的组合物和方法 |
SI1663217T1 (sl) * | 2003-08-29 | 2010-10-29 | Lifecycle Pharma As | Trdne disperzije, ki vsebujejo takrolimus |
CA2537041C (en) | 2003-08-29 | 2012-04-03 | Lifecycle Pharma A/S | Modified release compositions comprising tacrolimus |
US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
WO2005032525A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Lifecycle Pharma A/S | A method for preparing modified release pharmaceutical compositions |
US7285544B2 (en) * | 2003-11-18 | 2007-10-23 | Bernstein Eric F | Use of nitroxides in treating skin disease |
KR100485877B1 (ko) * | 2003-12-30 | 2005-04-28 | 종근당바이오 주식회사 | 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법 |
EP1699456A1 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-13 | Astellas Pharma Inc. | Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction |
WO2005079314A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
US20080286251A1 (en) * | 2004-08-02 | 2008-11-20 | Propharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for the Enhancement of Chemotherapy with Microbial Cytotoxins |
WO2006021443A2 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Novartis Ag | Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator |
JP2008514706A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | コーディス・コーポレイション | 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態 |
ATE469908T1 (de) * | 2004-12-01 | 2010-06-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen | Verfahren zur herstellung von pimecrolimus |
EP1833835A1 (en) * | 2005-01-05 | 2007-09-19 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Müködö R Szv Nytarsa | Amorphous tacrolimus and preparation thereof |
KR100678824B1 (ko) * | 2005-02-04 | 2007-02-05 | 한미약품 주식회사 | 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
BRPI0606282A2 (pt) * | 2005-03-17 | 2009-06-09 | Elan Pharma Int Ltd | composições injetáveis de compostos imunossupressores em nanopartìculas |
AU2007206582B2 (en) * | 2006-01-23 | 2011-09-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug |
HUP0600097A3 (en) * | 2006-02-08 | 2008-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation |
JP2007308479A (ja) | 2006-04-20 | 2007-11-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 固体分散体製剤 |
EP2067475A4 (en) * | 2006-09-26 | 2010-12-15 | Astellas Pharma Inc | PREPARATION FOR TACROLIMUS MAINTAINED RELEASE |
EP1938804A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Novartis AG | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist |
WO2008081829A1 (ja) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Astellas Pharma Inc. | 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーe |
US20080161248A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-03 | Wendye Robbins | Methods and Compositions for Therapeutic Treatment |
US7521523B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-04-21 | Eastman Chemical Company | Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging |
JPWO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2010-04-30 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
ES2435197T3 (es) | 2007-01-10 | 2013-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Administración mejorada de composiciones de fármacos inmunosupresores para la administración por vía pulmonar |
MX2009010556A (es) * | 2007-03-29 | 2009-10-22 | Panacea Biotec Ltd | Formas de dosificacion modificada de tacrolimus. |
ITMI20070720A1 (it) * | 2007-04-06 | 2008-10-07 | Monteresearch Srl | Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa |
WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
DK2167033T3 (en) | 2007-05-30 | 2017-08-14 | Veloxis Pharmaceuticals As | Once daily oral dosage form comprising tacrolism |
WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
AU2008282261A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Limerick Biopharma, Inc. | Phosphorylated pyrone analogs and methods |
CA2700426C (en) | 2007-09-25 | 2017-10-31 | Galia Temtsin Krayz | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation |
CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
TW200932240A (en) | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
KR20090044269A (ko) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | (주)아모레퍼시픽 | 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물 |
EP2240162A4 (en) | 2007-12-06 | 2013-10-09 | Bend Res Inc | NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER |
US9724362B2 (en) | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
CL2008000374A1 (es) * | 2008-02-05 | 2008-04-04 | Igloo Zone Chile S A | Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve |
US8222272B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-07-17 | Roxane Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus) |
EP2313419A1 (en) * | 2008-06-17 | 2011-04-27 | Biotica Technology Limited | Novel compounds and methods for their production |
WO2010048601A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefenses using triazole-containing macrolides |
EP2448406B1 (en) | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
ES2608285T3 (es) | 2009-09-10 | 2017-04-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC |
EA027869B1 (ru) | 2010-02-17 | 2017-09-29 | Велоксис Фармасьютикалз А/С | Стабилизированная композиция такролимуса |
EP2541716A1 (en) | 2010-02-25 | 2013-01-02 | Panasonic Corporation | Demand and supply control apparatus, demand and supply control method, and program |
EP2593089B1 (en) | 2010-07-14 | 2018-04-04 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid dispersion of alfa-ketoamide derivative |
WO2012026896A1 (en) * | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Les Laboratoires Medis Sa | Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof |
JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
AU2012295397A1 (en) * | 2011-08-16 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions |
JP6368242B2 (ja) * | 2011-10-06 | 2018-08-01 | ノバルティス アーゲー | 40−o−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物 |
WO2013148891A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
ES2624229T3 (es) * | 2012-07-06 | 2017-07-13 | Godo Shusei Co., Ltd. | Método para separar un compuesto macrólido ciclico |
AU2014239959A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-01 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
JP6675973B2 (ja) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法 |
US9168246B2 (en) | 2013-06-27 | 2015-10-27 | Veloxis Pharmaceutical A/S | Regimen for suppressing organ rejection |
CN103432099A (zh) * | 2013-08-13 | 2013-12-11 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法 |
US20170072058A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-03-16 | Solipharma Llc | Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof |
CN104473907A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-04-01 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种他克莫司的口服缓释制剂 |
CA2986359A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
CN104840446B (zh) * | 2015-05-27 | 2017-08-11 | 福建科瑞药业有限公司 | 一种他克莫司药物组合物及其制备方法 |
MX2018012418A (es) | 2016-04-15 | 2019-07-10 | Bioatla Llc | Anticuerpos anti-axl, fragmentos de anticuerpos y sus inmunoconjugados y usos de los mismos. |
US9956158B2 (en) * | 2016-09-08 | 2018-05-01 | Synergistic Therapeutics, Llc | Topical hair growth formulation |
CA3044355A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
KR102081176B1 (ko) * | 2018-06-22 | 2020-02-25 | 주식회사 종근당 | 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제 |
US20220062305A1 (en) * | 2018-12-18 | 2022-03-03 | DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. | Sustained release composition comprising an ethylcellulose |
GR1009790B (el) | 2019-03-20 | 2020-08-03 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL32929A (en) | 1968-09-03 | 1973-08-29 | Banker G | Controlled-release pharmaceutical compositions containing a polymer for chemisorbing the active drug |
US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
JPS62208103A (ja) | 1986-03-07 | 1987-09-12 | Yokogawa Hewlett Packard Ltd | ロボツト運動制御システム |
GB8608080D0 (en) | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
JPS63150220A (ja) * | 1986-12-15 | 1988-06-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 経口用固形製剤の製造方法 |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
JP2822389B2 (ja) | 1987-06-05 | 1998-11-11 | 藤沢薬品工業株式会社 | 抗fr−900506物質抗体、および高感度酵素免疫測定法 |
JP2799208B2 (ja) | 1987-12-09 | 1998-09-17 | フアイソンズ・ピーエルシー | マクロ環状化合物 |
DE3742525C2 (de) | 1987-12-11 | 1998-02-19 | Hertz Inst Heinrich | Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung |
FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
JPH02232814A (ja) | 1989-03-07 | 1990-09-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | 磁気記録媒体 |
DK0406791T3 (da) | 1989-07-05 | 1995-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse |
KR0159766B1 (ko) | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
EP0427680B1 (en) | 1989-11-09 | 1995-08-23 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
JPH03232814A (ja) * | 1990-02-08 | 1991-10-16 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 徐放性錠剤の製造方法 |
WO1991013889A1 (en) | 1990-03-13 | 1991-09-19 | Fisons Plc | Immunosuppressive macrocyclic compounds |
US5643901A (en) | 1990-06-11 | 1997-07-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura |
WO1991019495A1 (en) | 1990-06-11 | 1991-12-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease |
MY110418A (en) | 1990-07-02 | 1998-05-30 | Novartis Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds. |
EP0480623A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-15 | Merck & Co. Inc. | New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
US5247076A (en) | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
US5208241A (en) | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5252732A (en) | 1991-09-09 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
JP3128320B2 (ja) | 1992-03-28 | 2001-01-29 | 株式会社常盤電機 | 不燃性シート及びその製造方法 |
GB9208492D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
HUT66531A (en) | 1992-05-07 | 1994-12-28 | Sandoz Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
JP2707023B2 (ja) * | 1992-07-01 | 1998-01-28 | 株式会社大塚製薬工場 | 経口吸収用製剤 |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
AU686115B2 (en) | 1992-11-02 | 1998-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation |
WO1994010981A1 (en) * | 1992-11-18 | 1994-05-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolonged-action pharmaceutical preparation |
MY110603A (en) | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
DE4329503A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
US6204243B1 (en) * | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
JP3232814B2 (ja) | 1993-09-22 | 2001-11-26 | ジェイエスアール株式会社 | 感熱記録媒体用インキ組成物 |
RU2130311C1 (ru) * | 1994-05-06 | 1999-05-20 | Пфайзер Инк. | Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением |
AR004480A1 (es) | 1995-04-06 | 1998-12-16 | Amico Derin C D | Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
JPH11512096A (ja) * | 1995-08-24 | 1999-10-19 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法 |
US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
TW426516B (en) | 1996-12-06 | 2001-03-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds |
AU749623B2 (en) * | 1998-03-26 | 2002-06-27 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release preparations |
-
1999
- 1999-03-25 AU AU28563/99A patent/AU749623B2/en not_active Expired
- 1999-03-25 KR KR10-2000-7010438A patent/KR100440553B1/ko active IP Right Grant
- 1999-03-25 AT AT04002277T patent/ATE464900T1/de active
- 1999-03-25 DK DK10152774.5T patent/DK2198858T3/da active
- 1999-03-25 ME MEP-2008-300A patent/ME00189B/me unknown
- 1999-03-25 DK DK99909332T patent/DK1064942T3/da active
- 1999-03-25 IL IL13846699A patent/IL138466A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 DE DE69918074T patent/DE69918074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 EP EP04002277A patent/EP1421939B9/en not_active Revoked
- 1999-03-25 SK SK1439-2000A patent/SK286887B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 PT PT99909332T patent/PT1064942E/pt unknown
- 1999-03-25 HU HU0101237A patent/HU230889B1/hu unknown
- 1999-03-25 WO PCT/JP1999/001499 patent/WO1999049863A1/ja active IP Right Grant
- 1999-03-25 RS YUP-580/00A patent/RS50164B/sr unknown
- 1999-03-25 KR KR10-2003-7016882A patent/KR100498765B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 CN CNB998064157A patent/CN1229111C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 DE DE69942286T patent/DE69942286D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 PT PT04002277T patent/PT1421939E/pt unknown
- 1999-03-25 ES ES99909332T patent/ES2219000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 ME MEP-300/08A patent/MEP30008A/xx unknown
- 1999-03-25 TR TR2000/02771T patent/TR200002771T2/xx unknown
- 1999-03-25 EP EP10152774A patent/EP2198858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 JP JP54564199A patent/JP3714970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 NZ NZ507211A patent/NZ507211A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 ID IDW20002175A patent/ID27825A/id unknown
- 1999-03-25 PT PT10152774T patent/PT2198858E/pt unknown
- 1999-03-25 BR BRPI9909201A patent/BRPI9909201B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 US US09/403,787 patent/US6440458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 ES ES04002277T patent/ES2343248T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 PL PL343096A patent/PL193244B1/pl unknown
- 1999-03-25 AT AT10152774T patent/ATE514419T1/de active
- 1999-03-25 SI SI9930622T patent/SI1064942T1/xx unknown
- 1999-03-25 AT AT99909332T patent/ATE269075T1/de active
- 1999-03-25 RU RU2000126836A patent/RU2214244C9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-03-25 EP EP99909332A patent/EP1064942B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 CA CA2322516A patent/CA2322516C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 TW TW088104712A patent/TW570814B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 ES ES10152774T patent/ES2367294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 DK DK04002277.4T patent/DK1421939T5/da active
- 1999-03-25 TW TW092115044A patent/TWI235068B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 KR KR10-2003-7005713A patent/KR100505464B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 CZ CZ20003549A patent/CZ300548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 AR ARP990101353A patent/AR023299A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-18 ZA ZA200004963A patent/ZA200004963B/en unknown
- 2000-09-25 NO NO20004773A patent/NO330578B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 HR HR20000707A patent/HRP20000707B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-17 US US09/978,025 patent/US6576259B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 HK HK01108795A patent/HK1038185A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-14 US US10/412,281 patent/US6884433B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-18 JP JP2004237946A patent/JP3992031B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-18 JP JP2004237947A patent/JP4622382B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-17 US US11/059,439 patent/US20050169993A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-17 JP JP2008186587A patent/JP4992845B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-11-05 US US12/265,108 patent/US8551522B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2322516C (en) | Sustained release macrolide compositions | |
CA2274485C (en) | Medicinal composition | |
MXPA00009227A (en) | Sustained release preparations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |