ES2343248T3 - Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido como tacrolimus. - Google Patents
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Abstract
Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que cada una de las parejas adyacentes de R1 y R2, R3 y R4, y R2 y R6 independientemente (a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o (b) pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH2O-; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR11R12 o N-OR13; R11 y R12 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 y R23 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y además de las definiciones anteriores, Y, R10 y R23, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxigeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula -CH2Se (C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende una composición en dispersión sólida, en la que el compuesto (I) macrólido está presente como un estado amorfo en un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y polietilenglicol, en una cantidad de 0,2 a 0,4 con respecto al compuesto (I) macrólido (1,0) en razón en peso, y no está contenido ningún disgregante.
Description
Preparación de liberación sostenida de un
compuesto macrólido como tacrolimus.
La presente invención se refiere a una
formulación que contiene un compuesto macrólido y que está dotada de
una capacidad de liberación sostenida extremadamente excelente, para
su uso en el campo médico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha preparado una formulación oral de uno de
los compuestos macrólidos, concretamente tacrolimus con una
actividad inmunosupresora útil, como composiciones en dispersión
sólida, que posee una caracterización de liberación rápida, usando
polímeros tales como hipromelosa y un disgregante (véase por ejemplo
el documento EP 0 240 773). Debido a la presencia de un disgregante
en la misma, es una formulación de liberación rápida. Se la ha
valorado mucho en el campo clínico debido a su alta absorbabilidad.
Alternativamente, en la práctica clínica, se ha esperado la
aparición de una formulación oral de tacrolimus con una acción
suficientemente prolongada y una excelente absorbabilidad oral. Sin
embargo, el estado de la técnica para un experto en la técnica es
que la absorbabilidad de un agente farmacéuticamente activo
administrado por vía oral en forma de una formulación de liberación
sostenida generalmente está reducida y/o que se observa una
variación no despreciable de la absorbabilidad. Los inventores de la
invención han llevado a cabo muchas investigaciones. Por
consiguiente, los inventores han inventado formulaciones de
liberación sostenida de compuestos macrólidos, cuyo representante es
tacrolimus, caracterizadas porque el compuesto macrólido se absorbe
excelentemente por vía oral y/o porque se suprime la variación de su
absorbabi-
lidad.
lidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la
que la disolución del compuesto macrólido es con liberación
sostenida.
Es un objeto de la invención proporcionar una
formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la
que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la
cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal
como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13a edición, prueba de
disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución
de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al
0,005%, ajustada a pH 4,5.
Es un objetivo de la invención proporcionar una
composición en dispersión sólida de un compuesto macrólido que puede
usarse en la formulación de liberación sostenida mencionada
anteriormente, en la que el compuesto macrólido está presente como
un estado amorfo en un polímero soluble en agua seleccionado del
grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y polietilenglicol, en
una cantidad de 0,2 a 0,4 con respecto al compuesto (I) macrólido
(1,0) en razón en peso, y no está contenido ningún disgregante.
El valor de T63,2% tal como se determina
mediante la prueba de disolución según esta invención puede
estimarse a partir de la curva de liberación construida
representando gráficamente los datos de prueba en papel milimetrado.
Sin embargo, el perfil de liberación de un fármaco puede analizarse
generalmente ajustando los datos de la prueba de disolución a un
modelo de liberación y un método de este tipo también puede usarse
en el cálculo de dicho valor de T63,2%. El modelo para el ajuste que
puede usarse incluye el modelo lineal o de primer orden, el modelo
de orden cero, el modelo de raíz cúbica, etc. tal como se describe
en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics
with a Microcomputer, Nankodo, pág. 138, pero como modelo mediante
el que pueden expresarse todos los tipos de patrones de liberación
con la mayor validez, se conoce la función de Weibull, que se
describe en libro anterior y en L. J. Leeson & J. T. Carstensen
(ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical
Society) (Chizin Shokan), págs. 192-195.
\vskip1.000000\baselineskip
La función de Weibull es una función tal que
puede expresarse la tasa de disolución (%) en el tiempo (T) mediante
la siguiente ecuación:
Tasa de
disolución (%) = D_{máx} x
{1-exp[-((T-Ti)^{n})/m]}
en la que D_{máx} representa la
tasa de disolución máxima en el tiempo infinito, m es un parámetro
de escala que representa la velocidad de disolución; n es un
parámetro de forma que representa la forma de la curva de
disolución, Ti es un parámetro de posición que representa el periodo
de retardo hasta el inicio de la disolución, y puede expresarse la
característica de disolución de un producto farmacéutico usando esos
parámetros en
combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ajustar los datos de la prueba de
disolución a la función de Weibull y calcular los parámetros
respectivos, se usa el método de mínimos cuadrados no lineal
descrito en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to
Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 40, mencionado
anteriormente. Más particularmente, los parámetros se determinan en
el punto de tiempo en el que la suma de los cuadrados de las
diferencias entre los valores calculados mediante la ecuación
anterior y los valores medidos en cada punto de tiempo es mínima y
la curva de disolución calculada por medio de la ecuación anterior
usando esos parámetros es la curva que si representa lo más
fielmente los valores medidos.
Ahora se explica el significado de cada
parámetro de la función de Weibull.
D_{máx} (tasa de disolución máxima) es la tasa
de disolución máxima en el tiempo infinito tal como se mencionó
anteriormente y generalmente el valor de D_{máx} es
preferiblemente lo más cercano posible al 100 (%).
m (parámetro de escala) es un parámetro que
representa la velocidad de disolución de un producto farmacéutico, y
cuanto menor es el valor de m, mayor es la velocidad de disolución
y, de manera similar, cuanto mayor es el valor de m, menor es la
velocidad de disolución.
n (parámetro de forma) es un parámetro que
representa la forma de una curva de disolución. Cuando el valor de n
es 1, puede escribirse la función de Weibull como tasa de disolución
(%) = D_{máx} x {1-exp
[-(T-Ti)/m]}, y puesto que esto es equivalente a la
cinética de primer orden, la curva de disolución es lineal. Cuando
el valor de n es menor de 1, la curva de disolución forma una
meseta. Cuando el valor de n es mayor de 1, prevalece una curva de
disolución sigmoidea.
Ti (parámetro de posición) es un parámetro que
representa el periodo de retardo hasta el inicio de la
disolución.
También puede caracterizarse la formulación de
liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido según esta
invención por medio de dicha función de Weibull. Por tanto, puede
implementarse la formulación de liberación sostenida objetivo
estableciendo D_{máx} (tasa de disolución máxima) en el 80% o más,
preferiblemente el 90% o más, más preferiblemente el 95% o más, m
(parámetro de escala) en de 0,7\sim20, preferiblemente de
1\sim12, más preferiblemente de 1,5\sim8, n (parámetro de forma)
en de 0,2\sim5, preferiblemente de 0,3\sim3, más preferiblemente
de 0,5\sim1,5, y Ti (parámetro de posición) en de 0\sim12,
preferiblemente de 0\sim8, y más preferiblemente de 0\sim4.
El valor encontrado sustituyendo los valores
paramétricos de m y n de la función de Weibull anterior en el
término m^{1/n} representa el tiempo en el que el 63,2% de la
cantidad máxima de disolución del principio activo se libera desde
la formulación (T63,2%). Es decir, T63,2% (h) = m^{1/n}. Puede
evaluarse la característica de liberación de la formulación de
liberación sostenida de esta invención mediante la prueba de
disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm) de la JP XIII
usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de
hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5. En la formulación
de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido según
esta invención, el tiempo (T63,2%) en el que se libera desde la
formulación el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido
que va a disolverse es de 0,7\sim15 horas. En el pasado, aunque ya
se ha producido la formulación de liberación rápida que comprende un
compuesto macrólido, nunca se ha producido ninguna formulación de
liberación sostenida, cuyo T63,2% sea de 0,7\sim15 horas y que sea
bastante útil en la práctica clínica. La presente invención lo
consiguió por primera vez. Si el valor de T63,2% es más corto que
0,7 horas, la eficacia del compuesto macrólido tras la
administración oral no será suficientemente sostenida. Cuando la
formulación tiene un valor de T63,2% mayor de 15 horas, la
liberación del principio activo se retardará de modo que el
principio activo se eliminará del organismo antes de que se alcance
la concentración sanguínea eficaz, siendo por tanto inadecuada como
formulación de esta invención. Cuando T63,2% es de 1,0\sim12
horas, puede lograrse una liberación sostenida más favorable. Más
preferiblemente, T63,2% es de 1,3\sim8,2 horas, y lo más preferido
es una formulación de liberación sostenida con un valor de T63,2% de
2\sim5 horas.
La expresión "compuesto macrólido" para su
uso según la invención es el nombre genérico de compuestos de 12
miembros o más, que pertenecen a las lactonas macrocíclicas. Se
incluyen abundantes compuestos macrólidos generados por
microorganismos del género Streptomyces, tales como
rapamicina, tacrolimus (FK506) y ascomicina, y los análogos y los
derivados de los mismos en la expresión compuesto macrólido.
\newpage
Como un ejemplo particular del compuesto
macrólido, puede mostrarse a modo de ejemplo el compuesto tricíclico
de fórmula (I) siguiente.
en la que cada una de las parejas
adyacentes de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y
R^{6}
independientemente
- (a)
- son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R también puede ser un grupo alquilo o
- (b)
- pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
- R^{7}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R^{1};
R^{8} y R^{9} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo;
- R^{10}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
- X
- es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;
- Y
- es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
R^{11} y R^{12} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo
arilo o un grupo
tosilo;
R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo
- R^{24}
- es un sistema de anillos opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos;
- n
- es un número entero de 1 ó 2; y
además de las definiciones anteriores, Y,
R^{10} y R^{23}, junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno, azufre y/u oxigeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o
insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un
alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula -CH_{2}Se
(C_{6}H_{5}), y un alquilo sustituido con uno o más grupos
hidroxilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{24} preferible puede ser un grupo alquilo
cicloalquilo (C_{5-7}), y pueden mostrarse a modo
de ejemplo los siguientes.
- (a)
- un grupo 3,4-di-oxo-ciclohexilo;
- (b)
- un grupo 3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
en el que R^{20} es hidroxilo, un grupo
alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
- R^{21}
- es hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxilo,
- \quad
- o R^{25}R^{26}CHCOO-,
- \quad
- en el que R^{25} es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y
- \quad
- R^{26} es hidrógeno o metilo, o
- \quad
- R^{20} y R^{21} juntos forman un átomo de oxigeno en un anillo de epóxido; o
- (c)
- grupo ciclopentilo sustituido con metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido, aciloximetilo (en el que el resto acilo contiene opcionalmente o bien un grupo dimetilamino que puede estar cuaternizado, o bien un grupo carboxilo que puede estar esterificado), uno o más grupos hidroxilo y/o amino que pueden estar protegidos, o aminooxaliloximetilo. Un ejemplo preferido es un grupo 2-formil-ciclopentilo.
Ahora se explican y se exponen en detalle las
definiciones usadas en la fórmula general (I) anterior y los
ejemplos preferidos y específicos de las mismas.
El término "inferior" significa, a menos
que se indique lo contrario, un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
Ejemplos preferibles de los "grupos
alquilo" y un resto alquilo del "grupo alcoxilo" incluyen un
residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
Ejemplos preferibles de los "grupos
alquenilo" incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena
lineal o ramificada que tiene un doble enlace, por ejemplo, un grupo
alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo (por ejemplo, grupo
alilo), butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo.
Ejemplos preferibles de los "grupos arilo"
incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo.
Grupos protectores preferibles en los "grupos
hidroxilo protegidos" y el amino protegido son grupo 1-(alquiltio
inferior)-alquilo (inferior) tal como un grupo
alquiltiometilo inferior (por ejemplo, metiltiometilo,
etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo,
isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), más preferiblemente grupo
alquiltiometilo C_{1}-C_{4}, lo más
preferiblemente grupo metiltiometilo; grupo sililo trisustituido tal
como un trialquil(inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo,
terc-butildimetilsililo,
tri-terc-butilsililo, etc.) o alquil
inferior-diarilsililo (por ejemplo,
metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo,
terc-butildifenilsililo, etc.), más preferiblemente
grupo
trialquil(C_{1}-C_{4})-sililo
y grupo alquil
C_{1}-C_{4}-difenilsililo, lo
más preferiblemente grupo terc-butildimetilsililo y
grupo terc-butildifenilsililo; y un grupo acilo tal
como un grupo acilo aromático, alifático o un grupo acilo alifático
sustituido con un grupo aromático, que se derivan de un ácido
carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido carbámico.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen
un grupo alcanoilo inferior que tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados tales como carboxilo, por ejemplo, formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloílo, hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo,
carboxibutirilo, carboxihexanoílo, etc.; un grupo
cicloalcoxi(inferior)alcanoilo (inferior) que tiene
opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alquilo
inferior, por ejemplo ciclopropiloxiacetilo,
ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo,
mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoilo,
mentiloxihexanoilo, etc.; un grupo canforsulfonilo; o un grupo
alquilcarbamoilo inferior que tiene uno o más sustituyentes
adecuados tales como carboxilo o carboxilo protegido, por ejemplo,
grupo carboxialquil(inferior)carbamoilo (por ejemplo,
carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo,
carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo,
carboxipentilcarbamoilo, carboxihexilcarbamoilo, etc.), grupo
trialquil(inferior)sililalcoxi(inferior)carbonilalquil(inferior)carbamoilo
(por ejemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoilo,
trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo,
trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo,
terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo,
tri-metilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo,
etc.), etcétera.
Ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen
un grupo aroilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
adecuados tales como nitro, por ejemplo, benzoilo, toluoilo,
xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo,
etc.; y un grupo arenosulfonilo que tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados tales como halógeno, por ejemplo,
bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, xilenosulfonilo,
naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo,
bromobencenosulfonilo, yodobencenosulfonilo, etc.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos
sustituidos con un grupo aromático incluyen grupo
aralcanoilo(inferior) que tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados tales como alcoxilo inferior o
trihaloalquilo (inferior), por ejemplo, fenilacetilo,
fenilpropionilo, fenilbutirilo,
2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo,
2-etil-2-trifluorometi1-2-fenilacetilo,
2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo,
etc.
Los grupos acilo más preferibles entre los
grupos acilo mencionados anteriormente son grupo alcanoilo
C_{1}-C_{4} que tiene opcionalmente carboxilo,
grupo
cicloalcoxi(C_{1}-C_{6})alcanoilo(C_{1}-C_{4})
que tiene dos alquilos (C_{1}-C_{4}) en el resto
cicloalquilo, grupo canforsulfonilo, grupo
carboxi-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
grupo trialquil (C_{1}-C_{4})
silil-alcoxi (C_{1}-C_{4})
carbonil-alquil (C_{1}-C_{4})
carbamoilo, grupo benzoílo que tiene opcionalmente uno o dos grupos
nitro, grupo bencenosulfonilo que tiene halógeno, o grupo
fenilalcanoilo (C_{1}-C_{4}) que tiene alcoxilo
C_{1}-C_{4} y grupo trihaloalquilo
(C_{1}-C_{4}). Entre éstos, los más preferibles
son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo,
benzoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, yodobencenosulfonilo y
2-trifluorometi1-2-metoxi-2-fenilacetilo.
Los ejemplos preferibles del "anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxigeno, de 5 ó 6
miembros" incluyen un grupo pirrolilo y un grupo
tetrahidrofurilo.
Un resto "heteroarilo que puede estar
sustituido con sustituyentes adecuados" del "heteroariloxilo
que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados" pueden
ser los mostrados a modo de ejemplo para R^{1} del compuesto de la
fórmula del documento EP-A-532.088,
haciendo preferencia a
1-hidroxietilindol-5-ilo,
cuya descripción se incorpora al presente documento como
referencia.
Se conoce bien que los compuestos (I)
tricíclicos y su sal farmacéuticamente aceptable para su uso según
esta invención tienen una actividad inmunosupresora, actividad
antimicrobiana y otras actividades farmacológicas excelentes y, como
tal, son valiosos para el tratamiento o la prevención de reacciones
de rechazo en transplante de órganos o tejidos, enfermedades de
injerto frente a huésped, enfermedades autoinmunitarias y
enfermedades infecciosas [documentos
EP-A-0184162,
EP-A-0323042,
EP-A-423714,
EP-A-427680,
EP-A-465426,
EP-A-480623,
EP-A-532088,
EP-A-532089,
EP-A-569337,
EP-A-626385, WO8 9/05303,
WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059,
etc.].
Particularmente, los compuestos que se designan
FR900506 (=FK506), FR900520 (ascomicina), FR900523 y FR900525 son
productos producidos por microorganismos del género Streptomyces,
tales como Streptomyces tsukubaensis n.º 9993 [depositado en
el Instituto Nacional de Biociencias y Tecnología Humana, Agencia de
Ciencia y Tecnología Industrial (anteriormente Instituto de
Investigación de la Fermentación, Agencia de Ciencia y Tecnología
Industrial), en 1-3, Higashi
1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japón, fecha de
depósito 5 de octubre de 1984, número de registro FERM
BP-927] o Streptomyces higroscopicus subesp.
yakushimaensis n.º 7238 [depositado en el Instituto Nacional
de Biociencias y Tecnología Humana, Agencia de Ciencia y Tecnología
Industrial (anteriormente Instituto de Investigación de la
Fermentación, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en
1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi,
Ibaraki, Japón, fecha de depósito 12 de enero de 1985, número de
registro FERM BP-928] [documento
EP-A-0184162]. En particular, el
FK506 (nombre general: tacrolimus) de la fórmula química siguiente
es un compuesto representativo.
- Nombre químico:
- 17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13, 19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos preferidos de los compuestos (I)
tricíclicos son aquéllos, en los que cada una de las parejas
adyacentes de R^{3} y R^{4} o R^{5} y R^{6} forman
independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a
los que están unidos;
cada uno de R^{8} y R^{23} es
independientemente un átomo de hidrógeno;
- R^{9}
- es un grupo hidroxilo;
- R^{10}
- es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo;
X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de
hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} es un grupo metilo;
R^{24} es un grupo
3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
en el que R^{20} es hidroxilo, un grupo
alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
R^{21} es hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxilo,
un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes
adecuados, un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un grupo
hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo
azido, p-toliloxitiocarboniloxilo, o
R^{25}R^{26}CHCOO-, en el que R^{25} es amino protegido o
hidroxilo protegido opcionalmente, y
R^{26} es hidrógeno o metilo, o
R^{20} y R^{21} forman juntos un átomo de
oxigeno en un anillo de epóxido; y
n es un número entero de 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos (I) tricíclicos más preferibles
son, además de FK506, derivados de ascomicina tales como ascomicina
halogenada (por ejemplo,
33-epi-cloro-33-desoxiascomicina),
que se da a conocer en el documento EP 427.680, ejemplo 66a.
Como el otro ejemplo preferible de los
macrólidos como inmunosupresores, pueden mostrarse a modo de ejemplo
rapamicina [TE MERCK INDEX (12ª edición), n.º 8288] y sus derivados.
Un ejemplo preferido de los derivados es un derivado
O-sustituido, en el que el hidroxilo en la posición
40 de la fórmula A ilustrada en la página 1 del documento WO
95/16691 se reemplaza por OR_{1}, en el que R_{1} es
hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo;
por ejemplo
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina
y
40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.
Estos derivados O-sustituidos pueden producirse
haciendo reaccionar rapamicina (o dihidro o
desoxo-rapamicina) con un radical orgánico unido a
un grupo saliente (por ejemplo RX, en el que R es el radical
orgánico que se desea como el O-sustituyente, tal
como un resto alquilo, alilo o bencilo, y X es un grupo saliente tal
como CCl_{3}C(NH)O o CF_{3}SO_{3}) en
condiciones de reacción adecuadas. Las condiciones pueden ser
condiciones neutras o ácidas, por ejemplo en presencia de un ácido
como ácido trifluorometanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
p-toluenosulfónico o sus sales de piridinio o
piridinio sustituido respectivas cuando X es
CCl_{3}C(NH)O o en presencia de una base como
piridina, una piridina sustituida, diisopropiletilamina o
pentametilpiperidina cuando X es CF_{3}SO_{3}. El más preferible
es
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
que se da a conocer en el documento WO94/09010.
Los compuestos (I) tricíclicos, y rapamicina y
sus derivados, tienen una estructura básica similar, es decir,
estructura de macrólido tricíclico, y al menos una de las
propiedades biológicas similares (por ejemplo, actividad
inmunosupresora).
Los compuestos (I) tricíclicos, y rapamicina y
sus derivados, pueden estar en forma de su sal, que incluye una sal
farmacéuticamente aceptable y no tóxica convencional tal como la sal
con bases orgánicas o inorgánicas, específicamente, una sal de metal
alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal
alcalino-térreo tal como sal de calcio y sal de
magnesio, una sal de amonio y una sal de amina tal como sal de
trietilamina y sal de
N-bencil-N-metilamina.
Con respecto al compuesto macrólido usado en la
presente invención, debe entenderse que puede haber confórmeros y
uno o más estereoisómeros tales como isómeros geométricos y ópticos
debido a doble(s) enlace(s) o áto-
mo(s) de carbono asimétrico(s), y tales confórmeros e isómeros se incluyen también dentro del alcance del compuesto macrólido en la presente invención. Y adicionalmente, los compuestos macrólidos pueden estar en forma de un solvato, lo que se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato:
mo(s) de carbono asimétrico(s), y tales confórmeros e isómeros se incluyen también dentro del alcance del compuesto macrólido en la presente invención. Y adicionalmente, los compuestos macrólidos pueden estar en forma de un solvato, lo que se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato:
Uno de los ejemplos específicos preferibles de
la formulación de liberación sostenida según la presente invención
es una formulación que comprende una composición en dispersión
sólida, en la que un compuesto macrólido está presente como un
estado amorfo en una base sólida, que muestra que su T63,2 es de 0,7
a 15 horas. La presencia o ausencia de un pico de difracción
detectado mediante cristalografía de rayos X, análisis térmico,
etcétera, indica si está presente o no un compuesto macrólido como
un estado amorfo en una base sólida en la composición en dispersión
sólida.
Cualquier base farmacéuticamente aceptable que
puede retener un compuesto macrólido como un estado amorfo y que
está en un estado sólido a temperatura ambiente es satisfactoria
como la base sólida para su uso en la composición en dispersión
sólida mencionada anteriormente. Preferiblemente, la base sólida es
una base soluble en agua farmacéuticamente aceptable; y más
preferiblemente, la base es por ejemplo uno de los siguientes
polímeros solubles en agua:
- polivinilpirrolidona (PVP), polímero de celulosa [hipromelosa (HPMC), ftalato de hipromelosa, metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), etc.], pectina, ciclodextrinas, galactomanano, polietilenglicol (PEG) con un peso molecular medio de 4000 o más, gelatina, etc.
Además, para su uso, los polímeros solubles en
agua se usan individualmente de manera única o en una mezcla de dos
o más de los mismos. Una base soluble en agua más preferible es
polímero de celulosa o PVP; y la base soluble en agua más preferible
es HPMC, PVP o una combinación de las mismas. En particular, cuando
se usa, HPMC de un tipo con una baja viscosidad puede ejercer un
efecto de liberación sostenida más deseable; una disolución acuosa
al 2% del tipo de HPMC está a una viscosidad de 1 a 4.000 cps,
preferiblemente de 1 a 50 cps, más preferiblemente de 1 a 15 cps,
tal como se mide a 20ºC mediante un viscosímetro de tipo Brookfield;
en particular, es preferible HPMC 2910 a una viscosidad de 3 cps
(TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co.,
Ltd.).
La razón en peso del compuesto macrólido y tal
base soluble en agua es preferiblemente de 1:0,05 a 1:2, más
preferiblemente de 1:0,1 a 1:1, lo más preferiblemente de 1:0,2 a
1:0,4.
Si se desea, a parte de la base sólida descrita
anteriormente, se añaden excipientes adecuados (lactosa, etc.),
aglutinantes, agentes colorantes, edulcorantes, aromas, diluyentes,
antioxidantes (vitamina E, etc.) y lubricantes (por ejemplo,
silicato de aluminio sintético, estearato de magnesio,
hidrogenofosfato de calcio, estearato de calcio, talco, etc.) para
uso común, para preparar una composición en dispersión sólida.
La composición en dispersión sólida
preferiblemente no contiene sustancialmente ningún disgregante
cuando se prepara la formulación de liberación sostenida de la
presente invención.
El tamaño de partícula de la composición en
dispersión sólida en la que está presente el compuesto macrólido
como un estado amorfo en la base sólida preferiblemente es igual a o
menor de 500 \mum. Más preferiblemente, la composición tiene un
tamaño de partícula que pasa a través de un tamiz de 350 \mum, lo
más preferiblemente de
250 \mum.
250 \mum.
Además, puede producirse la composición en
dispersión sólida de un compuesto macrólido comprendido en la
formulación de liberación sostenida según la invención mediante
métodos descritos en los documentos EP 0 240 773 y WO 91/19495 y
similares; los métodos se describen más específicamente a
continuación.
Se disuelve el compuesto macrólido en un
disolvente orgánico (por ejemplo, etanol, diclorometano o una mezcla
acuosa de los mismos, etc.), seguido por la adición de una cantidad
apropiada de una base sólida, y se disuelve o suspende
suficientemente toda la mezcla resultante o se deja que hinche.
Entonces, se amasa suficientemente toda la mezcla. Tras eliminar el
disolvente orgánico de la mezcla, se seca y se muele el residuo y
entonces se somete a reducción de tamaño, mediante lo cual puede
prepararse una composición en dispersión sólida, en la que el
compuesto macrólido está presente como un estado amorfo en la base
sólida. Además, durante el proceso de amasado pueden añadirse
adicionalmente a la mezcla, si es necesario, lubricantes tales como
hidrogenofosfato de calcio, excipientes tales como lactosa y
similares.
La composición en dispersión sólida producida
mediante los métodos anteriores puede usarse como tal como una
formulación de liberación sostenida. Teniendo en cuenta la capacidad
de manipulación como una formulación, la dispersabilidad en agua y
la dispersabilidad tras la dosificación oral, la composición se
prepara más preferiblemente como una formulación de liberación
sostenida en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o
cápsula mediante métodos de formulación de rutina (por ejemplo,
moldeo por compresión).
Entonces, si se desea, puede prepararse la
formulación de liberación sostenida mezclando la composición en
dispersión sólida con, por ejemplo, diluyentes o lubricantes (tales
como sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina, silicato de
aluminio sintético, estearato de magnesio, estearato de calcio,
hidrogenofosfato de calcio y talco) y/o agentes colorantes,
edulcorantes, aromas y disgregantes para uso de rutina. Entonces, se
mezcla exhaustivamente toda la mezcla resultante para preparar una
formulación de liberación sostenida. La formulación de liberación
sostenida o la composición en dispersión sólida de la presente
invención puede dispersarse preliminarmente en agua y zumo, para
administrarse por vía oral como una formulación líquida.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La dosis eficaz del compuesto macrólido varia,
dependiendo del tipo de compuesto, la edad del paciente, su
enfermedad, la gravedad de la misma u otros factores. Generalmente,
se usa el principio eficaz a una dosis de aproximadamente 0,001 a
1.000 mg, preferiblemente de 0,01 a 500 mg, o más preferiblemente de
0,1 a 100 mg al día para el tratamiento terapéutico de la
enfermedad; generalmente, una dosis única media es de
aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg,
1.00 mg, 250 mg y 500 mg.
Tras la administración oral, la formulación de
liberación sostenida del compuesto macrólido según la invención
libera de manera característica el compuesto macrólido de manera
sostenida y la actividad farmacéutica se mantiene durante un largo
periodo. Según esta invención, puede reducirse la frecuencia de
administración de los compuestos macrólidos farmacológicamente
activos. Más particularmente, se vuelve posible proporcionar una
formulación farmacéutica que contiene macrólido que puede
administrarse sólo una vez al día. Además, en la actualidad es
posible proporcionar una composición farmacéutica que está libre del
riesgo de efectos no deseados provocados por una concentración
excesiva de manera transitoria y que asegura una expresión de
eficacia farmacológica a lo largo de un periodo de tiempo
suficientemente prolongado.
La formulación de liberación sostenida de la
presente invención es útil para el tratamiento y/o la prevención de
los siguientes estados y enfermedades debido a las actividades
farmacológicas que presentan dichos compuestos macrólidos,
particularmente los compuestos (I) tricíclicos.
Reacciones de rechazo provocadas en transplante
de órganos o tejidos tales como el corazón, el riñón, el hígado, la
médula ósea, la piel, la córnea, el pulmón, el páncreas, el
intestino delgado, una extremidad, un músculo, un nervio, un disco
intervertebral, la tráquea, mioblasto, cartílago, etc.; reacciones
de injerto frente a huésped tras un transplante de médula ósea;
enfermedades autoinmunitarias tales como
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de
Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I,
etc.; e infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por
ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum,
Trichophyton asteroides, etc.);
enfermedades de la piel hiperproliferativas o
inflamatorias o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas
por el sistema inmunológico (por ejemplo psoriasis, dermatitis
atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis
seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso,
epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema,
eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata);
enfermedades autoinmunitarias del ojo (por ejemplo,
queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveitis asociada con
la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética,
queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma,
pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatia de
Graves, síndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada,
queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis,
sarcoidosis, oftalmopatia endocrina, etc.);
enfermedades de las vías respiratorias
obstructivas reversibles [asma (por ejemplo asma bronquial, asma
alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo),
particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía e
hipersensibilidad de las vías respiratorias), bronquitis, etc.];
inflamaciones vasculares o de la mucosa (por
ejemplo úlcera gástrica, lesión vascular trombótica o isquémica,
enfermedades del intestino isquémicas, enteritis, enterocolitis
necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras por
calor, enfermedades mediadas por leucotrieno B4);
inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo
enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofilica,
mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa);
enfermedades alérgicas relacionadas con
alimentos con manifestación sintomática lejos del tubo
gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eczema);
enfermedades renales (por ejemplo nefritis
intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome
hemolitico-urémico y nefropatia diabética;
enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis
múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de
Méniére, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica (ELA) y radiculopatia);
enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo,
traumatismo craneoencefálico, hemorragia cerebral (por ejemplo,
hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis
cerebral, embolia cerebral, paro cardiaco, accidente
cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AI.T),
encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral);
enfermedades endocrinas (por ejemplo
hipertiroidismo y enfermedad de Basedow);
enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia pura
de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura
trombocitopénica idiopática, anemia hemolitica autoinmunitaria,
agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y
aneritroplasia);
enfermedades óseas (por ejemplo
osteoporosis);
\global\parskip1.000000\baselineskip
enfermedades respiratorias (por ejemplo
sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial
idiopática);
enfermedades de la piel (por ejemplo
dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar,
fotosensibilidad y linfoma de células T cutáneo);
enfermedades circulatorias (por ejemplo
arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis,
poliarteritis nudosa y miocardosis);
enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo
esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren);
adiposis;
fascitis eosinofilica;
enfermedades periodontales (por ejemplo lesión
de encías, periodontio, hueso alveolar o sustancia ósea del
diente);
síndrome nefrótico (por ejemplo
glomerulonefritis);
alopecia masculina, alopecia senil;
distrofia muscular;
piodermia y síndrome de Sezary;
enfermedades asociadas con anomalías
cromosómicas (por ejemplo síndrome de Down);
enfermedad de Addison;
enfermedades mediadas por oxigeno activo [por
ejemplo lesión de órganos (por ejemplo trastornos de circulación
isquémicos de órganos (por ejemplo corazón, hígado, riñón, tubo
digestivo, etc.) asociados con conservación, trasplante o
enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto de
miocardio, etc.)):
- enfermedades intestinales (por ejemplo choque endotóxico, colitis pseudomembranosa y colitis inducida por radiación o fármacos):
- enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica:
- enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis provocada por oxigeno pulmonar o fármacos (por ejemplo, paracort, bleomicina, etc.), cáncer de pulmón y enfisema pulmonar):
- enfermedades oculares (por ejemplo catarata, enfermedades por almacenamiento de hierro (siderosis bulbar), retinitis pigmentaria, placas seniles, cicatrices del vitreo, quemadura de la córnea por álcali):
- \quad
- dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis ampollosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento:
- \quad
- y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (por ejemplo contaminación del aire), envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma e hipobaropatía)];
- \quad
- enfermedades provocadas por la liberación de histamina o liberación de leucotrieno C4;
- \quad
- reestenosis de la arteria coronaria tras angioplastia y prevención de adhesiones postquirúrgicas;
- \quad
- enfermedades autoinmunitarias y estados inflamatorios (por ejemplo edema de la mucosa primario, gastritis atrófica autoinmunitaria, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveítis inducida por el cristalino, leucocitopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmunitaria, artritis (por ejemplo artritis deformante) o policondritis);
- \quad
- infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA; conjuntivitis alérgica;
- \quad
- queloide y cicatriz hipertrófica debido a traumatismo, quemadura o cirugía.
Además, dichos macrólidos tricíclicos tienen
actividad regeneradora del hígado y/o actividades de estimulación de
la hipertrofia y la hiperplasia de hepatocitos. Por tanto, la
composición farmacéutica de la presente invención es útil para
aumentar el efecto del tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
del hígado [por ejemplo enfermedades inmunógenas (por ejemplo
enfermedades del hígado autoinmunitarias crónicas tales como
enfermedades hepáticas autoinmunitarias, cirrosis biliar primaria y
colangitis esclerosante), hepatectomía parcial, necrosis hepática
aguda (por ejemplo necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral,
choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A no B, cirrosis
hepática e insuficiencia hepática (por ejemplo hepatitis fulminante,
hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática
aguda-sobre-crónica (insuficiencia
hepática aguda sobre enfermedades del hígado crónicas))].
Y además, la presente composición también es
útil para aumentar el efecto de la prevención y/o el tratamiento de
diversas enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de
dichos macrólidos tricíclicos, tal como un aumento de la actividad
del efecto quimioterápico, actividad de infección por
citomegalovirus, actividad antiinflamatoria, actividad inhibidora
contra la peptidil-prolil isomerasa o rotamasa,
actividad antipalúdica, actividad antitumoral, etcétera.
Esta invención proporciona además un método de
prueba de disolución para una formulación sólida que comprende
compuesto macrólido, que usa una disolución de prueba que contiene
una cantidad adecuada de polímero de celulosa. En general, la prueba
de disolución para someter a prueba la liberación característica de
un principio medicinalmente activo disuelto a partir de una
formulación sólida que lo contiene se lleva a cabo según la prueba
de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm), JP XIII, o
prueba de disolución mostrada en la USP 23, NF 18 o en la Farmacopea
Europea (3a edición). Sin embargo, en la realización de una prueba
de disolución como en una formulación que contiene una pequeña
cantidad de un compuesto macrólido, la liberación del compuesto
macrólido basada en el contenido intrínseco del mismo no puede
alcanzar el 100% incluso tras varias horas. Esto se debe a que,
cuando la cantidad del compuesto macrólido es pequeña, la adsorción
del compuesto macrólido sobre las superficies del recipiente de
prueba, filtro, etc. ejercerá una influencia de magnitud aumentada.
Tras mucha investigación, los presentes inventores encontraron que
añadiendo una cantidad adecuada de polímero de celulosa (tal como
HPMC, ftalato de hidroxipropilcelulosa, MC, CMC-Na,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), etcétera) a la
disolución de prueba y, si es necesario, añadiendo ácido fosfórico o
similar a la disolución de prueba de manera que su pH no sea
superior a 7 con el fin de evitar el efecto adverso del aumento
consiguiente en el pH sobre la estabilidad del compuesto macrólido,
puede inhibirse la influencia de la adsorción del compuesto
macrólido sobre superficies del aparato de prueba para lograr una
tasa de recuperación sustancialmente del 100%. Un polímero de
celulosa preferible es hidroxipropilcelulosa o su equivalente, cuya
viscosidad preferible es tal que cuando se disuelven 5,0 g del mismo
en 95 mi de agua, y tras centrifugación para eliminar la espuma
cuando sea necesario, se mide la viscosidad de la disolución con un
viscosímetro rotatorio a 25\pm0,1ºC, la disolución muestra una
viscosidad de 75\sim150 cps. Por ejemplo, corresponde a ello la
hidroxipropilcelulosa con un peso molecular promedio de
aproximadamente 100.000 tal como la que está disponible de
Aldrich.
La "cantidad adecuada" de polímero de
celulosa que va a añadirse a la disolución de prueba es del
0,001\sim0,1%, preferiblemente del 0,002\sim0,01%, y lo más
preferiblemente el 0,005%, todas basadas en la cantidad total de la
disolución de prueba.
La prueba de disolución, método 2 (método de
paletas), JP XIII, y la prueba de disolución mostrada en la USP 23,
NF 18 o en la Farmacopea Europea (3a edición) son métodos bien
conocidos para someter a prueba la cinética de liberación del
principio activo a partir de un producto farmacéutico sólido. Son
pruebas de disolución que usan el recipiente, paleta y otros equipos
especificados, con control de la cantidad de la disolución de
prueba, la temperatura de la disolución de prueba, la velocidad de
rotación y otras condiciones.
Cuando sea necesario, se realiza la prueba con
la disolución de prueba ajustada a un pH adecuado. En la presente
invención, el pH preferiblemente no es superior a 7. En la presente
invención, "prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50
rpm), JP XIII" significa "prueba de disolución, método 2
(método de paletas), JP XIII", que se lleva a cabo con una
agitación de 50 revoluciones por minuto.
Ahora, se describirá la invención en los
siguientes ejemplos, pero no se limita a los mismos. En los
siguientes ejemplos, se añade FK50 6 como su monohidrato cuando se
preparan composiciones que lo contienen, aunque se exprese su
cantidad como el peso de FK506, no de su monohidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
comparativo
Se disolvió FK506 en etanol, y se añadió HPMC
2910 a la disolución resultante para permitir que se hinchara
suficientemente FK506. Después, se amasó toda la mezcla. Se
transfirió la mezcla amasada resultante a una bandeja de acero
inoxidable, se secó a vacío, y se molió con un molino para café.
Posteriormente, se sometió a reducción de tamaño el polvo resultante
mediante los siguientes procedimientos, para preparar una
composición en dispersión sólida (denominada SDC a continuación en
el presente documento) de 1-1) a
1-6).
- (1)
- Se pasó el polvo molido a través de un tamiz de 250 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 1-1) (> 250 \mum).
- (2)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (1) a través de un tamiz de 180 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 1-2) (180-250 \mum).
- (3)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (2) a través de un tamiz de 150 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 1-3) (150-180 \mum).
- (4)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (3) a través de un tamiz de 106 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 1-4) (106-150 \mum).
- (5)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (4) a través de un tamiz de 75 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 1-5) (75-106 \mum).
- (6)
- La fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (5) se designa SDC 1-6) (< 75 \mum).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
comparativo
Se mezcló suficientemente la SDC
1-2), que se obtuvo en el ejemplo 1, con lactosa
(58,0 mg), y se encapsuló la mezcla resultante, para preparar una
cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De manera similar a la del ejemplo 1, se preparó
un polvo molido de la siguiente SDC de tamaños de partícula de 180 a
250 \mum.
Además, se mezcló suficientemente la SDC
3-1) con lactosa (58,7 mg) y se encapsuló la mezcla
resultante, para preparar una cápsula 3-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
comparativo
De manera similar a aquélla para la SDC
1-2) del ejemplo 1 comparativo, se prepararon las
siguientes SDC.
De manera similar a la del ejemplo 2
comparativo, se añadieron lactosa (en una cantidad apropiada) y
estearato de magnesio (0,6 mg) a las respectivas SDC para preparar
respectivas cápsulas, cada una de 60,0 mg en total.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
comparativo
De manera similar a la de la SDC
1-2) en el ejemplo 1 comparativo, se preparó una SDC
usando FK506 (1, 0 mg) y HPMC 2910 (1,0 mg). Después, de manera
similar a la del ejemplo 2 comparativo, se añadieron respectivamente
los siguientes aditivos a la SDC para preparar cápsulas
5-1) a 5-4), cada una de 60,0 mg en
total.
Ejemplo
6
Se disolvió FK506 en etanol, y se añadió HPMC
2910 a la disolución resultante para permitir que se hinchara
suficientemente. Posteriormente, se amasó toda la mezcla. Se
transfirió la sustancia amasada resultante sobre una bandeja de
acero inoxidable, se secó a vacío, y se molió con un molino para
café. Posteriormente, se sometió a reducción de tamaño el polvo
resultante mediante los siguientes procedimientos, para preparar las
SDC 6-1) a 6-6).
- (1)
- Se pasó el polvo molido a través de un tamiz de 250 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 6-1) (> 250 \mum).
- (2)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (1) a través de un tamiz de 180 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 6-2) (180-250 \mum).
- (3)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (2) a través de un tamiz de 150 \mum, y se la fracción de los que permanecieron en el tamiz designa SDC 6-3) (150-180 \mum).
- (4)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (3) a través de un tamiz de 106 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 6-4) (106-150 \mum).
- (5)
- Se pasó la fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (4) a través de un tamiz de 75 \mum, y la fracción de los que permanecieron en el tamiz se designa SDC 6-5) (75-106 \mum).
- (6)
- La fracción que pasó a través del tamiz en el procedimiento (5) se designa SDC 6-6).
\newpage
Ejemplo
7
Se mezcló exhaustivamente la SDC
6-4) (1,3 mg), que se obtuvo en el ejemplo 6, con
lactosa (58,1 mg) y estearato de magnesio (0,6 mg), y se cargó en
cápsulas la mezcla resultante, que se denominó cápsula 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
De manera similar a la del ejemplo 1
comparativo, se preparan las siguientes SDC con tamaños de partícula
de 180-250 \mum.
De manera similar a la del ejemplo 7, se prepara
cada cápsula añadiendo lactosa (58,1 mg) y estearato de magnesio (0,
6 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvió FK506 en etanol, y se añadió HPMC
2910 y se mezcló suficientemente con la disolución resultante,
seguido por la adición adicional de hidrogenofosfato de calcio. Tras
secar a vacío durante la noche, se sometió a reducción de tamaño a
la mezcla resultante usando un molino rápido y un granulador de
rodillos;, se tamizó el polvo resultante con un tamiz de 212 \mum;
la fracción de los que pasaron a través del tamiz se designa SDC 9.
Se mezclaron juntos la SDC 9, lactosa y estearato de magnesio, para
preparar la formulación 9. Se cargaron 350 mg de la formulación 9 en
una cápsula n.º 1 y 70 mg en una cápsula de gelatina n.º 5, que se
denominaron formulaciones A y B, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
De manera similar a la del ejemplo 9, se
prepararon la SDC 10 y la formulación 10, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se disolvió FK506 en etanol, y se añadió HPMC
2910 y se mezcló suficientemente con la disolución resultante,
seguido por adición adicional de hidrogenofosfato de calcio. Después
de secar a vacío la mezcla resultante durante la noche, se sometió a
reducción de tamaño a la mezcla usando un molino rápido y un
granulador de rodillos; se tamizó el polvo resultante con un tamiz
de 250 \mum y un tamiz de 180 \mum; la fracción de
180-250 \mum se denomina SDC 11. Se mezclaron
juntos la SDC 11, lactosa y estearato de magnesio, para preparar la
formulación 11. Se cargaron 350 mg de la formulación 11 en una
cápsula n.º 1 y 70 mg en una cápsula de gelatina n.º 5, que se
denominaron formulaciones C y D, respectivamente.
\newpage
Ejemplo 12
comparativo
Se calentó monoestearato de glicerina y se
fundió a 80ºC, al que se añadió FK506 con agitación para disolver
FK506 en el mismo. Se añadió HPMC 2910 a la mezcla resultante para
suficiente mezclado, y entonces se transfirió la mezcla resultante a
una bandeja para que permanezca sola para enfriamiento espontáneo.
Se molió con un molino para café la sustancia sólida obtenida
mediante enfriamiento y luego se tamizó con un tamiz de 500 \mum.
La fracción de los que pasaron a través del tamiz se denominó SDC
12. Se mezcló la SDC 12 con estearato de magnesio, para preparar la
formulación 12, que entonces se carga a 60,6 mg en una cápsula n.º
5. La cápsula resultante se denomina formulación E.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
comparativo
Se disolvieron FK506 y el copolímero de
metacrilato de aminoalquilo en etanol, seguido por la adición de
hidrogenofosfato de calcio, y se mezcló suficientemente la mezcla
resultante. Se secó a vacío la mezcla durante la noche, se molió en
un mortero, y se clasificó usando tamices de 150 \mum y 106
\mum, para preparar una fracción de 106-150 \mum
como la SDC 13. Se mezcló la SDC 13 con lactosa y se prepararon como
la formulación 13, y entonces se cargaron 70 mg en una cápsula de
gelatina n.º 5 que va a prepararse como la formulación F.
\newpage
Ejemplo 14
comparativo
De manera similar a la del ejemplo 13
comparativo, se prepararon la SDC 14 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 14. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 14 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación G.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 comparativo
De manera similar a la del ejemplo 13
comparativo, se prepararon la SDC 15 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 15. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 15 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación H.
\newpage
Ejemplo 16
comparativo
Se disolvieron FK506 y etilcelulosa en etanol,
seguido por la adición de lactosa, y se mezcló suficientemente toda
la mezcla resultante. Se secó a vacío la mezcla durante la noche, se
molió en un mortero, y se clasificó usando tamices de 150 \mum y
106 \mum, para preparar una fracción de 106-150
\mum como la SDC 16. Se mezcló la SDC 16 con lactosa y se
prepararon como la formulación 16, y entonces se cargaron 70 mg en
una cápsula de gelatina n.º 5 que va a prepararse como la
formulación I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 comparativo
De manera similar a la del ejemplo 16
comparativo, se prepararon la SDC 17 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 17. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 17 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación J.
\newpage
Ejemplo
18
De manera similar a la del ejemplo 16
comparativo, se prepararon la SDC 18 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 18. Y entonces se
llenaron 70 mg de la formulación 18 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación K.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la del ejemplo 16
comparativo, se prepararon la SDC 19 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 19. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 19 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación L.
\newpage
Ejemplo
20
Se disolvió FK506 en etanol, y se añadió y se
disolvió etilcelulosa. Y se mezclaron suficientemente HPMC 2910 y
lactosa con la disolución resultante. Tras secar a vacío durante la
noche, se sometió a reducción de tamaño la mezcla resultante usando
un molino de potencia y un granulador de rodillos; se tamizó el
polvo resultante con un tamiz de 250 \mum; y la fracción de los
que pasaron a través del tamiz se designa la SDC 20. Se mezclaron la
SDC 20, lactosa y estearato de magnesio, para preparar la
formulación 20. Se cargaron 350 mg de la formulación 20 en una
cápsula n.º 1 y 70 mg en una cápsula de gelatina n.º 5, que se
denominaron formulaciones M y N, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
De manera similar a la del ejemplo 20, la
fracción de los que pasaron a través del tamiz de 212 \mum se
designó SDC 21 y se preparó la formulación 21. Y entonces se
cargaron 350 mg de la formulación 21 en una cápsula de gelatina n.º
1 y 70 mg en una cápsula de gelatina n.º 5, que van a prepararse
como las formulaciones O y P, respectivamente.
\newpage
Ejemplo 22
comparativo
Se disolvió FK506 en etanol/acetona (1/1). Tras
calentar su disolución a 75ºC, se añadió el éster de ácido graso de
sacarosa para disolverse y luego se enfrió a temperatura ambiente.
Se secó a vacío la mezcla durante la noche, se molió en un mortero,
y se clasificó usando tamices de 150 \mum y 106 \mum, para
preparar una fracción de 106-150 \mum como la SDC
22. Se mezcló la SDC 22 con lactosa y se prepararon como la
formulación 22, y entonces se cargaron 70 mg en una cápsula de
gelatina n.º 5 que va a prepararse como la formulación Q.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
comparativo
De manera similar a la del ejemplo 22
comparativo, se prepararon la SDC 13 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 23. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 23 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación R.
\newpage
Ejemplo 24
comparativo
De manera similar a la del ejemplo 22
comparativo, se prepararon la SDC 24 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 24. Y entonces se
cargó la formulación 24, a 70 mg en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
comparativo
De manera similar a la del ejemplo 22
comparativo, se prepararon la SDC 25 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 25. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 25 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación T.
\newpage
Ejemplo 26
comparativo
De manera similar a la del ejemplo 22
comparativo, se prepararon la SDC 26 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 26. Y entonces se
cargaron 70 mg de la formulación 26 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación U.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
comparativo
Se añadió y disolvió FK506 con mezclado en éster
de ácido trigraso de tetraglicerina fundido mediante calentamiento a
80ºC. Se añadió lactosa a los mismos, se mezclaron y luego se
enfriaron de manera espontánea en una bandeja. Se molió la sustancia
sólida resultante mediante un molino para café, y se clasificó
usando tamices de 150 \mum y 106 \mum, para preparar una
fracción de 106-150 \mum como la SDC 27. Se mezcló
la SDC 27 con lactosa y se prepararon como la formulación 27, y
entonces se cargaron 70 mg de la formulación 27 en una cápsula de
gelatina n.º 5 que va a prepararse como la formulación V.
\newpage
Ejemplo 28
comparativo
De manera similar a la del ejemplo 27
comparativo, se prepararon la SDC 28 en tamaños de partícula de
106-150 \mum y la formulación 28. Y entonces, se
cargaron 70 mg de la formulación 28 en una cápsula de gelatina n.º 5
que va a prepararse como la formulación W.
Ejemplo 29
comparativo
Se añadió etanol al éster de ácido trigraso de
tetraglicerina. Se fundió la mezcla resultante calentando a 40ºC y
se añadió FK506 y se fundió con mezclado. Se añadió lactosa a los
mismos, se mezclaron y entonces se enfriaron de manera espontánea en
una bandeja. Se molió la sustancia sólida resultante mediante un
molino para café, se secó a vacío durante la noche y se clasificó
usando tamices de 150 \mum y 106 \mum, para preparar una
fracción de 106-150 \mum como la SDC 29. Se mezcló
la SDC 29 con lactosa y se prepararon como la formulación 29, y
entonces se cargaron 70 mg de la formulación 29 en una cápsula de
gelatina n.º 5 que va a prepararse como la formulación X.
Ejemplo 30
comparativo
Se molió cristal de FK506 mediante un molino de
chorro y se mezcló con lactosa y estearato de magnesio para preparar
la formulación 30. Entonces, se cargaron 60 mg de la formulación 30
en una cápsula de gelatina n.º 5 que va a prepararse como la
formulación Z. El intervalo de tamaño de partícula del polvo fino de
FK506 molido mediante un molino a chorro era de 1-10
\mum y su tamaño de partícula medio era aproximadamente de 3
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
(1) Formulaciones A y C, que se prepararon en
los ejemplos mencionados anteriormente.
(2) Formulación control (formulación de
liberación rápida), que es una formulación de 1 mg en cápsula que
comprende los siguientes componentes. Se prepara, de manera similar
a la de los ejemplos 1 y 2 del documento WO 91/19495, mezclando los
componentes (e) y (f) con la composición en dispersión sólida
compuesta de los siguientes componentes (a) a (d), y
encapsulándose.
Se llevó a cabo una prueba según la Farmacopea
Japonesa, 13a edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de
paletas, 50 rpm) usando una disolución acuosa de
hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5 como disolución
de prueba. A continuación se muestran los datos obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
De manera similar a la del ejemplo 31, se llevó
a cabo la prueba de disolución. Y se obtuvieron de ese modo diversos
parámetros en la función de Weibull y T63,2% mediante cálculo.
Ejemplo
33
- (1)
- Formulaciones B y D, que se prepararon en los ejemplos mencionados anteriormente.
- (2)
- Formulación control (la misma que el control del ejemplo 31).
Se administraron por vía oral las muestras de
prueba a 6 monos cynomologus (1 mg/mono como dosis de FK506), para
someter a ensayo la concentración sanguínea de FK506 tras su
administración. Diecisiete horas antes de la administración, se
retiraron los piensos de una mesa para piensos para los monos
cynomologus de pesos corporales de aproximadamente 6 kg. Después, se
privó de alimento a los animales hasta que hubieron pasado 12 horas
tras la administración. Se proporcionó agua a voluntad antes del
inicio de la prueba, durante toda la administración de las muestras
de prueba y después. En la dosificación, se administró
simultáneamente agua (20 mi) a los animales. A intervalos
predeterminados tras la dosificación, se extrajo 1 mi de sangre de
la vena del antebrazo usando una jeringuilla estéril en un tubo de
plástico que contenía heparina y se almacenó a aproximadamente -80ºC
hasta que comenzara el ensayo de concentración del fármaco. Se
sometió a ensayo la concentración del fármaco en sangre completa de
FK506 mediante el inmunoensayo enzimático (EIA) especifico de FK506
conocido en el documento
JP-A-1-92659. La
descripción del mismo se cita en el presente documento y queda
abarcada dentro de la descripción de la memoria descriptiva.
La concentración sanguínea máxima (Cmáx) se
define como el valor máximo del fármaco en sangre completa. Tmáx es
el tiempo requerido para alcanzar la concentración sanguínea máxima.
MRT se define como el tiempo de retención medio. El área bajo la
curva de concentración sanguínea-tiempo (AUC) se
calculó mediante el método del trapecio. Como un indicador de la
variación de la absorbabilidad oral, se calculó CV (desviación
estándar/media en %).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Según una manera similar a la del ejemplo 33, se
llevó a cabo la absorbabilidad oral de las diversas formulaciones de
la presente invención.
Los resultados anteriores muestran que las
formulaciones adoptadas en los experimentos anteriores, tras su
administración oral, tienen una Cmáx menor, un Tmáx y un MRT
suficientemente prolongados que los de la formulación de liberación
rápida (control). Y en comparación con la formulación de liberación
rápida, las AUC mostradas por las formulaciones anteriores son casi
las mismas o mayores. O las formulaciones de liberación sostenida
anteriores tienen pequeñas variaciones en individuos de Cmáx y/o
AUC, en comparación con una formulación de liberación rápida.
Según la invención de la presente solicitud, la
pequeña variación en individuos de la concentración sanguínea máxima
o el área bajo la curva de concentración
sanguínea-tiempo del compuesto macrólido tras su
dosificación oral, en comparación con una formulación de liberación
rápida de la misma, puede determinarse usando un indicador de la
variación de la absorbabilidad en la sangre del compuesto macrólido,
concretamente desviación estándar/media (CV en %) de la
concentración sanguínea máxima o el área bajo la curva de
concentración sanguínea-tiempo. El término
"pequeña variación" significa un valor pequeño de CV; más
específicamente, el término significa que el valor de CV es menor
que el de una formulación de liberación rápida tal como se describió
anteriormente.
La descripción de las patentes, solicitud de
patente y bibliografía citada en el presente documento en la
solicitud queda abarcada dentro de la descripción de la memoria
descriptiva.
Claims (10)
1. Formulación de liberación sostenida de un
compuesto macrólido,
en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que
se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido
es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa,
13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm)
usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de
hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5,
en la que el compuesto macrólido es un compuesto
(I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que cada una de las parejas
adyacentes de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{2} y
R^{6}
independientemente
- (a)
- son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R^{2} también puede ser un grupo alquilo o
- (b)
- pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un
grupo oxo junto con R^{1};
R^{8} y R^{9} son independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo,
un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más
grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo
oxo;
X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un
grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o
un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;
Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un
grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o
un grupo representado por la fórmula
N-NR^{11}R^{12} o
N-OR^{13};
R^{11} y R^{12} son independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo
tosilo;
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{24} es un sistema de anillos opcionalmente
sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos;
n es un número entero de 1 ó 2; y
además de las definiciones anteriores, Y,
R^{10} y R^{23}, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno, azufre y/u oxigeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o
insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un
alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula -CH_{2}Se
(C_{6}H_{5}), y un alquilo sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, que comprende
una composición en dispersión sólida, en la que
el compuesto (I) macrólido está presente como un estado amorfo en un
polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en
hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilcelulosa y
polietilenglicol, en una cantidad de 0,2 a 0,4
con respecto al compuesto (I) macrólido (1,0) en razón en peso, y no
está contenido ningún disgregante.
2. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 1, en la que la composición en dispersión sólida se
caracteriza por que contiene lactosa o hidrogenofosfato de
calcio como excipiente y/o lubricante.
3. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua es
hipromelosa.
4. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 3, en la que la composición en dispersión sólida se
caracteriza por que
- (1)
- contiene lactosa como excipiente.
- (2)
- el tamaño de partícula de dicha composición en dispersión sólida es igual a o menor de 250 \mum.
5. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 1, en la que los compuestos (I) son aquéllos, en los
que cada una de las parejas adyacentes de R^{3} y R^{4} o
R^{5} y R^{6} forman independientemente otro enlace formado
entre los átomos de carbono a los que están unidos; cada uno de
R^{6} y Rj3 es independientemente un átomo de hidrógeno;
R^{9} es un grupo hidroxilo;
R^{10} es un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo o un grupo alilo;
X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de
hidrógeno) o un grupo oxo;
Y es un grupo oxo;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} es un grupo metilo;
R^{24} es un grupo
3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
en el que R^{20} es hidroxilo, un grupo
alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
R^{21} es un hidroxilo, -OCN, un grupo
alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con
sustituyentes adecuados, un grupo
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un grupo hidroxilo protegido,
cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido,
p-toliloxitiocarboniloxilo, o
R^{25}R^{26}CHCOO-,
en el que R^{25} es amino protegido o
hidroxilo protegido opcionalmente, y
R^{26} es hidrógeno o metilo, o
R^{20} y R^{21} forman juntos un átomo de
oxigeno en un anillo de epóxido; y
n es un número entero de 1 ó 2.
6. Formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto (I)
es tacrolimus o su hidrato.
7. Formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que está en forma de
polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula.
8. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,0 a 12
horas.
9. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,3 a 8,2
horas.
10. Formulación de liberación sostenida según la
reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 2 a 5
horas.
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