JPH0120156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１−オキサデチアセフアロスポ
リン類とその製造法に関する。 詳しく言えば、本発明は抗菌作用を有して医薬
として有用な一般式（） （式中Ｒは４−カルバモイルピリジニウム基或い
は（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオ基であり、Ｙは水素原子又はメトキシ基−
OCH₃であり、ｘ及びｙの各々は１〜３の整数を
示す）で示される新規な１−オキサデチアセフア
ロスポリン化合物及びその薬理上許容される塩に
関するものである。 本発明はセフアロスポリン類縁体の中に殺菌力
の優れた化合物を見出す目的で研究を重ねた結
果、前記一般式（）で示される新規な１−オキ
サデチアセフエム化合物が公知のセフアロスポリ
ン誘導体が示せなかつた優れた抗菌活性を有する
事を見出して本発明を完成させた。 本発明の一般式（）を有する化合物の薬理上
許容しうる塩としては、そのカルボン酸基におけ
るナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、Ｌ−リ
ジン塩のような塩基性アミノ酸基が好適に存在し
得る。 本化合物の分子中セフエム核の７位に結合する
未端アミノ酸部分はＤ体又はＬ体の何れかの立体
異性体の形であることが可能である。抗菌力は一
般にＤ体の方が強い。Ｄ体の末端アミノ酸部分
は、ｘの値が１の場合には立体配置がＳ体である
が、ｘの値が２〜３の場合には立体配置がＲ体で
ある。Ｙがメトキシ基−OCH₃である場合の式
（）の化合物はＹが水素原子である場合の化合
物に比較して感受性菌に対する抗菌力は同等であ
るが、β−ラクタメース産生菌に対してより安定
である。 本発明の一般式（）を有する化合物の具体例
としては次のような化合物があげられる。 (1) 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３
−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸。 (2) 7β−〔（3R−３−アミノ−３−カルボキシ）
プロピルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸。 (3) 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオプロピオンアミド〕−7α−メトキシ
−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸。 (4) 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオアセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕
−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸。 (5) 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオアセトアミド〕−３−〔（４−カルバ
モイルピリジニウム）メチル〕−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸。 (6) 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３
−〔（４−カルバモイルピリジニウム）メチル〕
−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸。 (7) 7β−〔（3R−３−アミノ−３−カルボキシ）
プロピルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔（４−カルバモイルピリジニウム）メチ
ル〕−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸。 (8) 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオプロピオンアミド〕−7α−メトキシ
−３−〔（４−カルバモイルピリジニウム）メチ
ル〕−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸。 本発明の式（）を有する化合物は強い試験管
内抗菌力を有し、その細菌生育阻止最低濃度
（MIC）の測定の１例を示せば次表の通りであ
る。

【表】 次に本発明の実施例１の化合物、すなわち7β
−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）エチル
チオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸（モノナトリウム塩として）の抗菌ス
ペクトルを測定して次の第２表に示す。この抗菌
スペクトルにおいて、被検化合物の最低生育阻止
濃度（MIC.、μｇ／ml）は、トリプチケース・
ソイ・ブロス（BBL社製）に被検菌を接種、37
℃で一晩培養し、その培養液をトリプチケース・
ソイ・ブロスで100倍に稀釈したものをMIC測定
用の栄養寒天（Difco社製）へ接種し、さらに37
℃で20時間培養することにより測定された。比較
のため、米国特許第4138486号明細書に示された
7β−（ｐ−ヒドロキシフエニル−α−カルボキシ
アセトアミド）−7α−メトキシ−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕
−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（ジナトリウム塩として）（以下、6059−Ｓ
化合物と略記）並びにベルギー特許第880656号明
細書に示された7β−〔（2S−２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオアセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（モノナトリウム塩として）（以下、MT
−141化合物と略記）の抗菌スペクトルも同様に
測定して第２表に示した。

【表】

【表】 本発明の式（）の化合物は、生体内抗菌力が
高かく、動物（人間を含む）の細菌感染症の治療
に用いると高い治療効果を示す。これを例証する
ために、マウスの大腸菌感染症の治療試験を次の
如く行つた。すなわち、ICR系のマウス（１群５
匹、雄、４週令、平均体重20ｇ）に大腸菌No.29
（2.5％ムチン水溶液中の細菌懸濁液として用い
た）を2.0×10⁷個／マウスの接種菌量で腹腔内接
種し、その接種30分後に、生理食塩水にとかした
被検化合物の溶液の0.2mlを各マウスに皮下注射
して処理した。このようにして被検化合物の
ED₅₀値を測定し、また比較のためセフオキシチ
ン及び6059−Ｓ化合物（ジナトリウム塩）も同様
に試験した。試験結果を次の第３表に要約して示
す。 第３表 被検化合物 ED₅₀値（mg／マウス） 実施例１化合物 0.03 〃 ２化合物 0.05 セフオキシチン（比較） 0.50 6059−Ｓ化合物（比較） 0.16 本発明の式（）の化合物は、マウスに静注し
た場合に７〜８ｇ／KgのLD₅₀値を示すことから
急性毒性が低い。 従つて、本発明の式（）を有する化合物は細
菌性疾患を治療するための医薬として有用であ
る。この目的のための投与形態としては、既知の
セフアロスポリン系抗菌剤と同様に、静脈内又は
筋肉注射又は坐薬による非経口投与の外に、錠
剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤等による経口
投与が可能である。 本発明化合物は筋肉内、静脈又は皮下注射の場
合に成人１日当り0.5〜2.0ｇを２〜３回投与で
き、また経口の場合には成人１日当り２〜４ｇを
３〜４回投与できる。 本発明の式（）の化合物を製造するには、
種々のルートが考え得る。例えば次式(1) （但しＹは水素原子又はメトキシ基、R₁は前記
の式（）におけるＲと同じ意味をもち、R₂は
水素原子又は脱離可能のカルボン酸保護基を示
す）の７−アミノ−１−オキサデチア−セフエム
化合物を素原料として使用することができる。こ
の素原料化合物(1)は公知の方法、例えばカナデイ
アン・ジヤーナル・オブ・ケミストリー第50巻
2894（1972年）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイテイ第96巻7582頁（1977年）、
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
第20巻551頁（1977年）、ジヤーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー第22巻757頁（1979年）、
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イテイ第101巻4403頁（1979年）に記載されたの
と同様な方法で調製される。 すなわち、素原料化合物(1)の製造は、一般式(2) （R₁、R₂、Ｙは上記の意味をもち、R₃はアシル
アミノ基を、Arはフエニル基の如きアリール基
を示す）の化合物を不活性溶媒中、70〜150℃で
数時間加熱する事によつて閉塞し、次いで、五塩
化燐とピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのよ
うな塩基とで−20〜40℃で処理することにより環
化生成物の７位アシルアミノ基（R₃）を遊離ア
ミノ基に転化することにより行われる。 本発明の一般式（）の化合物を製造するため
には、第１のルートとして、式(1)の化合物に一般
式(3) Ｚ−（CH₂）yCOX (3) （但し、Ｚはハロゲン原子、Ｘは−OH又はカル
ボン酸の活性誘導体、ｙは１〜３の整数を示す）
のハロアルカン酸化合物を反応せしめ、得られた
次式 で示された縮合生成物に一般式(5) （但し、Ａは水素原子又はカルボキシル保護基、
ｘは１〜３を示す）の含硫アミノ酸化合物又はこ
れの反応性誘導体を反応させ、その反応生成物か
ら、必要があればカルボキシル保護基を脱離する
ことからなる方法を取ることが可能である。 第２のルートとして、式(1)の化合物に直ちに一
般式(6) （但し、Ｘは−OH又はカルボン酸の活性誘導
体、ｘ、ｙは１〜３、Ａはカルボキル保護基でＢ
はアミノ保護基である）の化合物を反応させた
後、カルボン酸及びアミノ基の保護基を脱離する
事によつても製造するも可能である。前出の式(3)
又は(6)の化合物のカルボン酸基における活性誘導
体としては、酸ハライド、混合酸無水物、サクシ
ニルイミノ体、ｐ−ニトロフエニルエステル等が
使用出来る。アミノ基の保護基としては、ｔ−ブ
トキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、置換又は無置換ベンジルオキシカルボニル、
トリフロロアセチル基等が、またカルボン酸の保
護基としてはジフエニルメチル、トリクロロエチ
ル、置換又は非置換ベンジル、ｔ−ブチル基等が
利用でき、いづれも公知の方法によつて導入及び
脱離が可能である。式(3)及び(4)の化合物における
ハロゲン原子（Ｚ）は塩素、臭素、沃素で、特に
塩素及び臭素が好適に用いられる。 前記の両ルートの方法において一般式(1)の化合
物と(3)又は(6)の化合物との縮合反応は通常不活性
溶媒中アミド結合の形成条件で実施する事ができ
る。この場合使用される溶媒としては、例えばジ
クロルメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド等の有機溶媒が使用される。式
(3)又は(6)の化合物が酸ハライドの場合には、酸結
合剤として、トリアルキルアミン、ピリジン等の
第３級アミンの如き塩基を用いて、室温又はそれ
以下の温度で反応させればよい。式(3)又は(6)の化
合物が遊離カルボン酸の場合は、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような脱水縮合剤の
存在下に反応させる。反応に要する時間は主にカ
ルボン酸誘導体の活性度によつて異なるが、多く
の場合、１〜５時間である。 本発明の式（）の化合物の製法として、本発
明においては次式（） 〔式中、Ｒは４−カルバモイルピリジニウム基、
或いは（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオ基、であり、Ｙは水素原子又はメトキ
シ基−OCH₃であり、Ｚはハロゲン原子であり、
ｙは１〜３の整数である〕で示された１−オキサ
セフエム化合物又はこれのカルボン酸基における
保護誘導体を、次式（） 〔式中、ｘは１〜３の整数である〕の含硫アミノ
酸又はこれのカルボン酸基における保護誘導体と
溶剤中で反応させて次式（） 〔式中、Ｒ、ｘ及びｙは前記と同じ意味をもつ〕
の縮合生成物又はこれのカルボン酸基における保
護誘導体を生成し、必要に応じて保護基を脱離す
ることを特徴とする、前記の式（）の１−オキ
サデチアセフアロスポリン化合物又はこれの薬理
上許容される塩の製造法を第２の要旨とする。 この本発明の方法において、式（）の１−オ
キサセフエム化合物に対する式（）の含硫アミ
ノ酸化合物の反応は、水、含水アルコールの如き
不活性溶媒中で、好ましくは、酸結合剤であるア
ルカリ金属炭酸塩、トリアルキルアミン、ピリジ
ン等の存在下に、０〜30℃の温度、特に室温又は
それ以下の温度で進行する。反応に要する時間は
主に化合物（）のハロゲン原子（Ｚ）の活性
度、酸結合剤、溶媒によつて異なるが、多くの場
合１〜５時間で反応が終了する。 式（）の１−オキサセフエム化合物における
４位カルボン酸基は公知のカルボキシル保護基、
例えばアルキル基、あるいはアセトキシエチル基
の如きアシルオキシ低級アルキル基、又はフエニ
ルの如きアリール基で保護されていてもよい。ま
た、式（）の含硫アミノ酸化合物も、そのカル
ボン酸基が低級アルキル基例えばメチル基、エチ
ル基の如きカルボキシル保護基で保護されていて
アルキルエステルの形であつてもよい。このよう
に用いた式（）又は（）の化合物の少なくと
も一方がカルボキシル保護基を含む時には、所要
ならば、両化合物の反応で生じた式（）の縮合
生成物は、カルボキシル保護基を含むから、公知
手段でそのカルボキシル保護基を脱離することが
できる。 以上の如くして得られた一般式（）で示され
る本発明化合物は、反応混合物より常法によつて
採取される。例えば最終反応混合物を水で希釈し
て吸着レジン又は活性炭に吸着させ、含水有機溶
媒で溶出して精製する事が出来る。又、必要があ
ればセフアデツクスLH−20又はＧ−10（フアル
マシヤ社製、スエーデン）、ダイヤイオンHP−
20（三菱化成製）のカラムクロマトグラフイによ
つて精製、単離することが出来る。本発明で得ら
れた一般式（）で示される化合物はすべて文献
未記載の新規化合物である。 次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら
によつてなんら限定されるものではない。 実施例 １ (a) 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−〔（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−１−オキサデチア−３−セフエム−４
−カルボン酸のベンジルエステル（150mg）を
酢酸エチル（７ml）及びビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（370mg）の混液に溶解する。
この溶液にブロモアセチルブロマイド120mgを
溶解した酢酸エチル２mlを加え、−20℃で１時
間、ついで０〜５℃で１時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル10mlを加え、これを５％塩酸（10
ml）、水（10ml）、５％炭酸水素ナトリウム（10
ml）及び水（10ml）で順次洗浄した後、酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固
すれば油状物220mgを得る。 これを、乾燥した塩化メチレン10mlに溶解
し、アニソール440mg、３塩化アルミニウム266
mgのニトロメタン溶液４mlを氷冷撹拌下に加
え、これを氷冷下に15分間、次いで室温で1.5
時間撹拌する。反応液に酢酸エチル60mlを加え
た後、これを２％塩酸10mlで２回洗浄し、次い
で５％炭酸水素ナトリウムの15mlづつで２回抽
出する。抽出液に酢酸エチル40mlを加えた後、
これを５％塩酸でPH１に調整する。酢酸エチル
層を分取し、残留する水層は更に酢酸エチル30
mlで抽出する。抽出液を合し、これを無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮乾固すると、7β−
（２−ブロモアセトアミド）−7α−メトキシ−
３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸40mgが得られた。 (b) 上記の生成物（40mg）を水10mlに懸濁し、炭
酸水素ナトリウムを加えてPH７として溶解をさ
せた後、Ｄ−システイン20mgを加えた。この混
合物のPHを７〜7.5に保ちつつ室温で1.5時間反
応させた。反応終了後、反応液のPHを5.5〜6.0
に調整して濃縮後、吸着剤樹脂ダイヤイオン
HP−20（三菱化成製）40mlを充填したカラム
に吸着させ、水で溶離した。目的物を含有する
フラクシヨンを集めて濃縮後、凍結乾燥して、
7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）エ
チルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−１−オキサデチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩45mgを無色粉
末として得た。融点：129−135℃（分解）。 シリカゲル薄層クロマトグラフイにおける
Rf値：0.35 （ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１） 元素分析値：C₁₆H₂₀N₇O₈S₂Na・2H₂O
（561.53） として 計算値：Ｃ 34.22、Ｈ 4.31、Ｎ 17.46％ 実測値：Ｃ 33.91、Ｈ 4.41、Ｎ 16.96％ PMR.（80Hz）（重水中）： δ3.36s（2H）、3.41s（3H）、3.93s（3H）、4.05q
（2H）、4.46s（2H）、5.05s（1H） 実施例 ２ 7β−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル〕−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸のベンジル
エステル（150mg）を用いて、実施例１と全く同
様に反応、処理する事により、7β−〔（2S−２−
アミノ−２−カルボキシ）エチルチオアセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩50mgを得
た。融点：133〜138℃（分解）。 シリカゲル薄層クロマトグラフイにおけるRf
値：0.39 （ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１） 実施例 ３ 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−〔（４−カル
バモイルピリジニウム）メチル〕−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸のベンジル
エステル（300mg）を用いて、実施例１とほゞ同
様に反応、処理することにより、7β−〔（2S−２
−アミノ−２−カルボキシ）エチルチオアセトア
ミド〕−7α−メトキシ−３−〔（４−カルバモイル
ピリジニウム）メチル〕−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸65mgを得た。融点：
115〜120℃（分解）。 シリカゲル薄層クロマトグラフイにおけるRf
値：0.21 （ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１） 元素分析値：C₂₀H₂₄N₅O₉S・H₂O（528.53）とし
て 計算値：Ｃ 45.45、Ｈ 4.96、Ｎ 13.25％ 実測値：Ｃ 45.42、Ｈ 5.05、Ｎ 13.15％ 実施例 ４ (a) 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−〔（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−１−オキサデチア−３−セフエム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（150
mg）をジクロロメタン（５ml）に溶解する。こ
の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（0.042ml）
及びブロモアセチルブロマイド（70mg）を−10
℃で加え、その混合物を−10℃で1.5時間撹拌
した。反応液をPH２の希塩酸、５％炭酸水素ト
リウム水及び水で順次洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、さらに減圧乾固すると、吸
湿性粉末として7β−（２−ブロモアセトアミ
ド）−7α−メトキシ−３−〔（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−１−
オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル190mgを得る。 この粉末状生成物をアニソール（0.5ml）に
溶解し、その溶液に−10℃でトリフルオロ酢酸
（１ml）を加え、次いで−10℃で１時間撹拌す
ると、ベンズヒドリル基が脱離された。その反
応液を30℃以下で減圧下に乾固し、得られた残
渣を酢酸エチル20mlに溶解し、水洗後、PH８の
炭酸水素ナトリウム水20mlで抽出する。抽出液
を5N塩酸でPH1.0にした後、酢酸エチル20mlづ
つで２回抽出した。その抽出液を合し、水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下で乾固す
ると、7β−（２−ブロモアセトアミド）−7α−
メトキシ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル〕−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸98mgを得
た。 (b) 上記の生成物（98mg）を５mlの水に懸濁し、
５％炭酸水素ナトリウム水でPH7.0に調整して
溶解をさせた後、Ｄ−システイン45mgを加え
た。その混合物のPHを炭酸水素ナトリウム水の
添加により6.8〜7.0に保ちつつ５〜10℃で１時
間撹拌下に反応させた。反応液を5N HCl水で
PH5.0にした後、約２mlに濃縮し、吸着剤樹脂、
アンバーライトXAD−２（ローム・アンド・ハ
ース社製）の50mlカラムに吸着させ、水で展開
した。目的物を含有した溶融液フラクシヨンを
集めて減圧下に濃縮、凍結乾燥すると、無色粉
末として目的の7β−〔（2S−２−アミノ−２−
カルボキシ）エチルチオアセトアミド〕−7α−
メトキシ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル〕−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩73mgを得る。融点：129〜135℃（分解）。 実施例 ５ 7β−（２−ブロモアセトアミド）−7α−メトキ
シ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸（50mgを５mlの水に懸
濁し、５％炭酸水素ナトリウム水によりPH7.0に
調整して溶解をさせた。この溶液にＤ−システイ
ン・エチルエステル塩酸塩18mgを加え、PHを6.8
〜7.0に保ちつつ５〜10℃で３時間撹拌下に反応
させた。反応液を5N HClでPH６にした後、約５
mlに濃縮させ、ダイヤイオンHP−20の30mlカラ
ムに吸着させた。水洗後、30％含水エタノールで
溶出し、目的物を含有する溶離液フラクシヨンを
集め、減圧下に濃縮后、凍結乾燥すると、7β−
〔（2S−２−アミノ−２−エトキシカルボニル）
エチルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−１−オキサデチア−３−セフエム
−４−カルボン酸41mgを得た。 シリカゲル薄層クロマトにおけるRf値：0.57 （アセトン−メタノール＝２：１） 実施例 ６ (a) 7β−（２−ブロモアセトアミド）−7α−メト
キシ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル〕−１−オキサデチア
−３−セフエム−４−カルボン酸（100mg）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）にとか
し、その溶液に−25℃で0.03mlのトリエチルア
ミンを加え、さらに沃化１−アセトキシエチル
の55mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
0.5mlを10分間にわたつて滴下して、次いで−
５℃〜０℃で１時間撹拌した。その反応液を５
mlの水で薄め、酢酸エチル20mlで抽出し、その
抽出液を５mlづつの水で２回水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後に減圧下で乾固すると、7β
−（２−ブロモアセトアミド）−7α−メトキシ
−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸の１−アセトキシ
エチルエステルの120mgを得た。 (b) 上記の生成物を２mlのアセトンに溶かし、５
mlの水及びＤ−システイン・メチルエステル塩
酸塩20mgを加えた。その混合物のPHを５％炭酸
水素ナトリウム水の添加により8.0に保ちつつ
０〜５℃で３時間撹拌下に反応させた。反応液
を炭酸水素ナトリウムでPH8.0にした後、約20
mlの酢酸エチルで抽出し、抽出液を２mlに濃縮
し、その濃縮液を、酢酸エチルで飽和したセフ
アデツクスLH−20の40mlカラムに吸着させ、
酢酸エチルで展開した。目的物を含有した溶離
液フラクシヨンを集めて減圧下に濃縮乾固する
と、無色粉末として目的の7β−〔（2S−２−ア
ミノ−２−メトキシカルボニル）エチルチオア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸の１−アセトキシエチルエステルの
95mgを得る。 シリカゲル薄層クロマトにおけるRf値：0.73 （酢酸エチル−アセトン＝５：１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは４−カルバモイルピリジニウム基又
   は（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
   チオ基であり、Ｙは水素原子又はメトキシ基−
   OCH₃であり、ｘ及びｙの各々は１〜３の整数で
   ある〕で示される１−オキサデチアセフアロスポ
   リン化合物及びその薬理上許容される塩。 ２ 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
   エチルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
   （１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
   オメチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４
   −カルボン酸又はその薬理上許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
   エチルチオアセトアミド〕−３−（１−メチル−
   1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
   −オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸
   又はその薬理上許容される塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ 7β−〔（2S−２−アミノ−２−カルボキシ）
   エチルチオアセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
   （４−カルバモイルピリジニウム）メチル−１−
   オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸又
   はその薬理上許容される塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５ 次式（） 〔式中、Ｒは４−カルバモイルピリジニウム基又
   は（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
   チオ基であり、Ｙは水素原子又はメトキシ基−
   OCH₃であり、Ｚはハロゲン原子であり、ｙは１
   〜３の整数である〕で示される１−オキサセフエ
   ム化合物又はこれのカルボン酸基における保護誘
   導体を、次式（） 〔式中、ｘは１〜３の整数である〕の含硫アミノ
   酸又はこれのカルボン酸基における保護誘導体と
   溶剤中で反応させて次式（） 〔式中、Ｒ、ｘ及びｙは前記と同じ意味をもつ〕
   の縮合生成物又はこれのカルボン酸基における保
   護誘導体を生成し、必要に応じて保護基を脱離す
   ることを特徴とする、前記の式（）の１−オキ
   サデチアセフアロスポリン化合物又はこれの薬理
   上許容される塩の製造法。