SE448238B - Nya 1-oxadetiacefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav, antibakteriell komposition innehallande dem samt anvendning av dem for att hemma bakterietillvext in vitro - Google Patents

Description

448 238 lU ZÜ 2 pfiq Y | 2 g 0 ?H-(CH2)xS(CH2)y-CONH (J I o 2 _ COOH vari R är en (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (l-karboximetyl- -IH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (2-karooximetyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- grupp, en (4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)- tíogrupp, en (8-amino-tetrazolo-(l,5-b)-pyridazin-6-yl)tiogrupp, en pyridiniumgrupp, en 4-karbamoyl-pyridiniumgrupp eller en (l-dimetyl- aminoetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, Y är en väteatom eller en metoxi- grupp -ÛCH3, och x och y vardera betecknar ett heltal 1, 2 eller 3, samt ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller en farmaceutiskt godtagbar ester därav (såsom karboxylat) med en farmaceutiskt godtagbar alkohol.

En andra aspekt av uppfinningen avser ett förfarande för fram- ställning av de nya l-oxadetiacefalosporinderivaten med den ovan visade allmänna formeln (I), vilket innefattar stegen att (a) kondensera en l-oxacefemförening med formeln (II): r | I z-wngycoma ---'--_( ° (n) f'- N 0 f cazn coon- vari R är en (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (l-karboximetyl- -lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (2-karboximetyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- grupp, en (4-metyl-5-oxo~6-hydroxi-4,5-dihydro~l,2,4-triazin-3-yl)- tiogrupp, en (8~amíno-tetrazolo-(l,5-b)-pyridazin-6-yl)tiogrupp, en pyridiniumgrupp, en 4-karbamoyl-pyridiniumgrupp eller en (l-dimetyl- aminoetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, Y är en väteatom eller en metoxi- 9 grupp -ÛCH3, R' är en väteatom eller en karboxylskyddsgrupp, Z är en halogrupp, och y betecknar ett heltal 1, 2 eller 3, med en svavel- haltig aminosyra med formeln (III); lÛ 448 258 “H2 cIm-(caz )x-sH (III) COOH vari x betecknar ett heltal l, 2 eller 3 eller ett funktionellt ekvi- valent derivat av aminosyran, i ett lösningsmedel, som utgöres av vatten eller ett vatten- haltigt organiskt lösningsmedel vid en temperatur av D-30°C samt i närvaro av ett syrabindande medel för framställning av en kondensations- produkt med formeln (I'): Y 'få : 0 (I') rfH-(cH2)xs(cH2)y-com coon 0 /"_N cnza coon' där R, R', Y, x och y har den ovan angivna definitionen, varefter (b) från kondensationsprodukten med formeln (I') vid behov avlägsnas karboxylskyddsgruppen (R') på känt sätt, när denna är när- varande. l-Uxadetiacefalosporinderivaten med formeln (I) enligt den första aspekten av uppfinningen kan även föreligga i form av sina farmaceutiskt godtagbara salter med en alkalimetall, såsom natrium och kalium, eller med en basisk amínosyra såsom L-lysin, eller med en farmaceutiskt godtagbar organisk bas, såsom tri- etylomin och cyklohexylamin. Vidare kan 1-uxadeLiacefnlosporin- 448 238 derívaten med formeln (I) föreligga i form av en farmaceutiskt godtagbar ester (som karboxylatet) med en farmaceutiskt godtagbar alkohol. Estern kan föreligga SOm En lägre (Cl-Cå-alkylester, såsom metyl-, etyl-, propyl- eller t- butylester, en alkylamino-lägre alkylester såsom dimetylaminoetylester, en alkoxi-lägre alkylester, såsom metoximetyl-, etoxietyl- eller etoxietylester, -en acyloxi-lägre alkylester såsom acetoximetyl, acetoxietyl-, propionyloximetyk, propionyloxietyl-, pivaloyloximetyl- eller pivaloyloxietylester, och en alkoxi- karbonyloxi-lägre alkylester såsom metoxikarbonyloximetyk, metoxikarbonyloxi~ etyl-, etoxikarbonyloximetyl- eller etoxikarbonyloxietylester, och liknande.

Estern kan företrädesvis vara ftalidyl-, acetoximetyl-, pivaloyloximetyl-, acet- oxietyl-, propionyloxietyh, indanyl-, fenyl-, dimetylfenyl-, metoxifenyl-, metoxi karbonyloxietyb, etoxikarbonylmetyl- eller fenacylestern. Vidare kan estern antingen föreligga i form av monoestern vid li-karboxylgruppen i l-oxacefem- kärnan eller vid den terminala karboxylsubstituenten som är närvarande i den aminosyrarest som är bunden till 7-aminogruppen i l-oxacefemkärnan, eller i form av diestern vid dessa båda karboxylgrupper.

Den aminosyrarest som är bunden till 7-aminogruppen i den 1- oxacefemkärna som är närvarande i molekylen av den nya föreningen med formeln (I) kan inom grundtankarna för uppfinningen föreligga i form av antingen D-stereoisomeren eller L-stereoisomeren. D-formen uppvisar vanligtvis högre antibakteriell aktivitet än L-formen. De föreningar av formeln (I) där Y är metoxigrupp -OCHB uppvisar lika hög antibakteriell aktivitet som de föreningar med formeln (I) där Y är en väteatom, när de appliceras på de känsliga bakterierna. Den förra formen är dock stabilare och följaktligen mer aktiv än den senare mot de B-laktamasproducerande bakterierna.

I den nya föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen uppbär dess l- oxacefemkärna en B-substituent med formeln -Cl-lzR, där R är en heterocyklisk grupp eller en S-heterocyklisk ring enfigt definitionen Ovan, Lämpliga exempel på heterocyklisk grupp för gruppen R är: pyrídiniumresten med formeln 448 238 eller lß-karbamoylpyridiniumresten med formeln M* N --- CONHZ \- Lämpliga exempel på heterocyklisk grupp för en S-heterocyklisk ring är: l-metyl-lH-tetrazol-S-yl med formeln N““N Å 'l _ IF/ CHB Z-karboximetyl-lH-triazol-ó-yl med formeln N --N ll C-CH -COOH Å N / 2 I H lL-metyl-S-oxo-S-hydroxi- ,S-dihydro-1,2,l+-triazin-3-yl med formeln 4 /N ou N ï /U\ bl, o CH 8-substituerad eller osubstituerad tetrazol-(l,5-b)-pyridazin-6-yl med formeln Q N \N N / N N där Q är en väteatom eller en amino-, hydroxyl- eller karboxylgrupp, l-sulfonylmetyl-lH-tetrazol-fi-yl med formeln 448 258 6 NåN I l N.

CHZ-SOBH l-sulfonyletyl-lH-tetrazol-S-yl med formeln N i N ll /f N Ä I CH2CH2-SO3H l-karboxlmetyl-lH-tetrazol-š-yl med formeln N à- N l) CHZ-COOH l-metyl-Z-karboxi-ll-l-trlazol-i-yl med formeln N N JL Ill kom; C H3 l-dlmetylamlnoetyl-lH-tetrazol-S-yl med formeln N N I ll ÄN f rlmzcnzu < ä? 3 Föredragna exempel på B-substítuenten -CHZR är (l-metyl-ll-l-tetrazol- fi-yß-tiometylgruppen, (l-karboximetyl-ll-l-tetrazol-S-yD-tiometylgruppen, (2- karboximetyl-lH-tetrazol-S-yü-tiometylgruppen, (li-metyl-S-oxo-ó-hydroxi-lfii- dlhydro-l,2,ll-triazin-B-yD-tiometylgruppen, (8-amino-tetrazolo-(l,5-b)-pyrld- azin-6-yD-tiometylgruppen, (pyridinium)-metylgruppen, (ll-karbamoyl-pyridi- niumhnetylgruppen och (l-dirnetylaminoetyl-lH-tetrazol-5-yl)~tiometylgruppen.

Enligt en föredragen utföringsform av den första uppfinningsaspekten tillhandahållas nya l-oxadetiacefalosporinderlvat med den allmänna formeln (I"): lÛ '50 448 238 NH |2 on-cH2~s~cH2-coNH »__ í//O I coon N -en O l ' (I") 2RII COOH där R" är en (l-metyl-lH-tetrazol-S-yfl-tiogrupp, (l-karboximetyl-lH-tetrazol-S- yD-tiogrupp, (Z-karboximetyl-1H-tetrazol-í-yß-tiogrupp, (4-metyl-5-oxo-6-hyd_ roxi-li, 5-dihydro- 1 , 2, læ-triazin-B-yß-tlogr upp, (S-amino-tetrazolo-(l ,5-b)-pyrida_ ZIn-G-yD-tíogrupp, pyridiniumgrupp, lf-karbamoyl-pyridiniumgrupp eller (l-dime- tylaminoetyl-1H-tetrazol-fi-yü-tiogrupp, och Y är en väteatom eller en metoxi- EFUPP» och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar därav.

Enligt ytterligare en föredragen utföringsform av den första upp- finnšngsaspekten tillhandahålles nya l-oxadetiacefalosporinderivat med den allmänna formeln (I'"): i Y [P2 g. O _ en-cfl2\s_cfi2\CoNn--:í::-T// (lnfl) coon O N CHèR"' coon där R"' är en (l-metyl-1H-tetrazol-S-yD-tiogrupp eller en lß-karbamoylpyridi- niumrest, och Y är en väteatom eller en metoxigrupp, och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar därav.

Som speciella exempel pä föreningarna med den allmänna formeln (I) enligt föreliggande uppfinning kan följande föreningar nämnas: (1) 76- ( (2D-2-Amino-Z-karboxüetyltioacetamído ]-7o:-metoxi-3- f ( l-metyl- lH-tetrazol-S-yßtiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-læ-karboxylsyra. (2) 76- f(3D-3-Amino-â-karboxüpropyltioacetamido J-hx-metoxi-Z- ((1-me«fy1.

IH -tetrazol-fi-yütiometyl ]- l-oxadetia-B-cefem-ß-karboxylsyra. (3) 76- [(2D-2-Amino-Z-karboxüetyltiopropioamído ]-7oz-metoxi-3- [U-metyl.

IHI-tetrazol-ß-ylhiometyl J-1-oxadetia-B-cefem-ll-karboxylsyra. (4) 7ß-f (2D-2-Amino-Z-karboxüetyltioacetamido )-3- Kl-metyl-IH-tetfazol -ylkiometyl J-l-oxadetia-J-cefem-lß-karboxylsyra. (5) rß-í (zo-z-Amino-z-karboxnefyifioacetamido 1-3- ( (a-karbamoylpyridi- nium)metyl 1- l-oxadetia-B-cefem-lß-karboxylsyra. (6) 78- [(2D-Z-Amino-2-karboxi)etyltioacetamido )-7u-metoxi-3- [Gl-karba- moylpyridinium)metyl J-l-oxadetia-S-cefem-ll-karboxylsyra. lÛ 3D i (8) 448 258 a (7) 78-f (3D-3-Amino-3-karboxüpropyltioacetamido ]-7oz~metoxi-3- (Ui-karba- moylpyridinium)metyl )-l-oxadetia-B-cefem-li-karboxylsyra. 78- f(ZD-Z-Amino-Z-karboxfietyltiopropioamido J-M-metoxi-B- fllpkarba. moylpyridinium)metyl ]- l-oxadetia-B-cefem-lß-karboxylsyra. (9) oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-l,2,lß-triazin-B-yßtiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-lle karboxyls yra. (10) 76- [ (ZD-Z-Amino-Z-karboxüetyltioacetamido J-hz-metoxi-B- ÜS-amino- tetrazolo-(l,5-b)-pyridazin-ó-yfitiometyl )-l-oxadetia-B-cefem-lß-karboxylsyra. (l l) 76 [(2D-2-amino-2-karboxüetyltioacetamido l-7u-metoxi-3- Ul-dimetyl- aminoetyl-ll-l-tetrazol-5-yl)tiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-ll-karboxylsyra. 78- f(ZD-Z-Amino-Z-karboxfietyltioacetamido )-7a-metoxi-3- [M-metyl-S- (12) l-Acetoxietyl-7f3- f(2D-2-amino-2-etoxikarboxüetyltioacetamido ]-7a- metoxi-B- [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl J-1-oxadetia-B-cefem-li-karbox- ylat. (l 3) l-Acetoxietyl-7B- [ (2D-2-amino-Z-karboxfietyltioacetamIdoJ-Ja-metoxi- 3- [(l-metyl-lH-tetrazolJ-yßtiometyl ]-l-oxadetia-B-cefem-lß-karboxylat. (i Li) 3- f(l-metyl-1H-tetrazolJ-yßtiometyl ]- l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat. (15) 76- f (ZD-Z-amino-Z-etoxikarboxDetyltioacetamido ]-7a-metoxi-3- [(1- metyl- li-l-tetrazoi-S-yßtiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-lß-karboxylsyra. (16) toxi-B- f(Al-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,S-dihydro-1,2,l+-tríazin-3-yl)tiometyl J-l-oxa- detia-B-cefem-4-karboxylat. (17) t0xj_3_ [ (l-dimetylaminoetyl-lH-tetrazol-S-yßtiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-li- l-Etoxietyl-7B- f (2D-2-amino-2-etoxikarboxi)etyltioacetamidoflgpmetoxi. l-Etoxietyl-7B- ( (2D-2-amino-Z-etoxikarboxüetyltioacetamido ]-7a-me- l-Acetoxietyl-7B-( (2D-2-amino-2-etoxikarboxüetyltioacetamldo J-7a-me- karboxylat.

Föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen uppvisar hög anti- bakteriell aktivitet "in vitro" mot bakterier. Tabell l nedan visar minimala hämningskoncentrationerna för de föreningar som framställts i de nedan illust- rerade exemplen 1-3.

Tabell 1 Minimal hämningskoncentration "in vitro" Jgg/ml) Testföreningar Escherichia Escherichia coli nr. 29 coli GN Förening i Ex. l 0,39 0,39 Förening i Ex. 2 0,39 3,13 Förening i Ex. 3 0,78 0,78 448 238 Det antibakteriella spektrumet för föreningen enligt exefnpgfl 1, dvs. 7ß- ( (ZD-Z-amino-2-karboxi)etyltioaceitamido ]-7a-metoxi-3- ( ( l-metyl-lH-tetra ~ zol-í-yDtiometyl)-l-oxadetia-B-cefem-ll-karboxylsyra (som mononatriumsaltet) uppmättes och visas i tabell 2 nedan. De minimala hämningskoncentrationer för testföreningen som hämmade tillväxten av olika bakterier bestämdes genom att man förinkuberade en plattkultur av testorganismen i "tripticase soy broth" (en produkt från BBL. Co.) vid 37°C över natten, spådde den inkuberade buljongen till IOO-faldig volym med samma sojabuljong som användes vid förlnkuberingen, vilket gav ett inokulum, inokulerade det sålunda framställda inokulumet på en näringsagar ("Difco") som kulturmedium för mätning av minimala hämníngskon- centrationen, och därefter inkuberade det inokulerade mediet vid 37°C i 20 timmar. För jämförelse bestämdes de antibakteriella spektrumen för 7B-(oz-p- hydroxifenyl-o:-karboxiacetamido)-7a-metoxi- 3- (U-metyl- lH-tetrazol-S-yl) IiO- mêïyl)--l-oxadetia-B-cefem-ll-karboxylsyra (som dinatriumsalt) enligt US-PS 4 138 486 (förkortat till "förening 6059-S") och 7B-f(2D-2-amino-2-karboxi)etyl- tioacetamido ]-7a-metoxi-3- f(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl J-B-cefem-ä- karboxylsyra (som mononatriumsaltet) enligt BE-PS 880 656 (eller US-p.ans. nr 104 220) (förkortat som "förening MT-l4l") på samma sätt som ovan och visas i tabell 2 nedan. --._......._.....- ...,.............._......-._..___ .V A 3D 448 238 lÛ Tabell 2 Minimal hämningskoncentration (gg/ml) Förening från Förening Förening exempel lenligt 6059-S MT-liil Testorganism uppfinningen (jämförelse) (jämförelse) Sta. aureus 209? JC-l 3,13 6,25 12,5 Sta. aureus Smith (I) 1,56 6,25 6,25 B. subtilis ATCC 6633 1,56 25 6,25 E. coli W 3630 RGN 823 -f 0,025 0,05 0,05 E. coli W 3630 RGN 238 0,39 0,20 0,78 E. coli ML 1410 0,39 0,10 0,78 Kleb. pneumoniae GN 69 0,78 0,39 1,56 Pro. mirabilis GN 79 0,20 0,39 0,39 Sal. typhimurium LT-Z 0,39 0,20 0,78 Shigella dysenteriae Shigae i 0,20 0,10 0,39 Pro. vulgaris GN 76 0,39 0,39 0,39 Pro. morgänii 1510 0,78 0,39 0,78 Citro. freundii GN 346/16 0,7: 0,10 0,78 Ps. aeruginosa MB-3829 12,5 3,13 12,5 Ps. cepacia M-0527 3,13 6,25 6,25 Samtliga nya föreningar med den allmänna formeln (I) enligt upp- finningen har låg toxicitet, vilket demonstreras av att de samtliga uppvisar ett LDjo-värde på 7-8 g/kg vid intravenös injicering på möss för uppskattning av deras akuta toxicitet. De nya föreningarna enligt uppfinningen är därför användbara vid terapeutisk behandling av infektioner genom olika gram-negativa och gram-positiva bakterier, inklusive resistenta bakteriestammar. De nya föreningarna enligt uppfinningen liksom deras farmaceutiskt godtagbara salter och estrar kan administreras oralt, intraperitonealt, intravenöst, subkutant eller intramuskulärt med användning av varje tidigare känd farmaceutisk form för sådan administrering och på liknande sätt som de kända cefalosporinerna.

Exempelvis kan de nya föreningarna enligt uppfinningen administreras oralt med användning av varje tidigare känd farmaceutisk komposition för oral administre- ring. Exempel pâ de farmaceutiska formerna för oral administrering är pulver, kapslar, tabletter, siraper och liknande. De nya föreningarna enligt uppfinningen kan administreras genom intramuskulär, intravenös eller subkutan injektion eller droppinfusion i en dos på 0,5 till 2,0 g per person två till tre gånger dagligen. En lämplig dos av de nya föreningarna enligt uppfinningen för effektiv behandling av bakterieinfektioner ligger i omrâdet 2 till ll g per person och dag, när den ges oralt. Det är att föredra att dosen administreras oralt i tre till fyra alikvoter per 1.; u! 448 238 ll dag. Dessutom kan de nya föreningarna enligt uppfinningen beredas till ett suppositorium, som innehåller den aktiva föreningen i en koncentration av 0,5 till viktprocent i blandning med en känd suppositoriebas. Vidare är de nya föreningarna enligt uppfinningen användbara för sterilisering av kirurgiska instrument.

Enligt en tredje aspekt av uppfinningen tillhandahâlles en antibakteriell komposition, som innehåller en antibakteriellt verksam mängd av de nya föreningarna med den ovan angivna formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller en farmaceutiskt godtagbar ester därav som aktiv beståndsdel, i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare för den aktiva bestånds- delen. I den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan den aktiva beståndsdelsföreningen införlivas däri i en mängd på 0,1 till 90 viktprocent av hela kompositionen.

Enligt ytterligare en annan aspekt av uppfinningen anvisas ett sätt att hämma bakterietillväxt, som innefattar att man administrerar en antibakteriellt verksam och säker mängd av en ny förening enligt uppfinningen med den ovan angivna formeln (I) till ett djur, inklusive människan, som är mottagligt för bakterietillväxten. Vidare anvisas ett sätt att hämma bakterietillväxt in vitro, som innefattar att man för en yta som är mottaglig för nämnda bakterietillväxt i kontakt med en antibakteriellt verksam mängd av en förening enligt uppfin- ningen. _ Den nya föreningen enligt uppfinningen med den ovan angivna formeln (I) är fördelaktig genom att den uppvisar hög antibakteriell aktivitet in vivo och uppvisar hög läkande effekt vid kemoterapeutisk behandling av djur, inklusive människor, som har infekterats av bakterier. För att demonstrera detta utfördes ett test för terapeutisk behandling av bakterieinfektion hos möss genom att man inokulerade ett inokulum av Escherichia coli nr. 29 (som bakteriesuspension i vatten innehållande 2,5 96 mucin) intraperitonealt i grupper av möss (varvid varje grupp bestod av fem hanmöss av ICR-stam, li veckor gamla, och med en medelkroppsvikt på 20 g) vid en inokulummängd på 2,0 x 107 Celler pel' mUS- Trettio minuter efter inokuleringen behandlades mössen var och en genom subkutan injektion av 0,2 ml av en lösning av testföreningen i fysiologisk saltlösning. Pâ detta sätt bestämdes ED jo-värdet för testföreningarna. Cefoxitin och 6059-S-föreningen (di-Na-saltet) testades också på samma sätt som ovan i jämförande syfte. Testresultaten visas i Tabell 3 nedan. 50 448 238 12 Tabell 3 Testföreningar ED jo-värde (mg/ mus) Förening från Exempel l 0,03 Förening från Exempel 2 0,05 Cefoxitin (jämförelse) 0,50 Föreningen 6059-S (jämförelse) 0,16 Av den ovan angivna Tabellen framgår det klart att de nya föreningarna enligt uppfinningen uppvisar högre botande effekt jämfört med cefoxitin och föreningen 6059-5, vilka är kända som användbara antibakteriella medel vid kemoterapeutisk behandling av olika bakterieinfektioner.

De nya föreningarna enligt uppfinningen med den ovan angivna formeln (I) kan framställas via olika vägar, som i huvudsak utgår från en 7-amino-l- oxadetiacefem-förening med formeln (IV): o H2N'-(/ I: 1 N /,/ CHZR 000112 1 där Y är en väteatom eller en metoxigrupp, R (IV) en heterocyklisk grupp eller en S- heterocyklísk ring enligt definition. ovan och RZ en väteatom eller en känd karboxylskyddsgrupp. Framställningen av denna utgångsförening (IV) kan uppnås .på känt sätt såsom beskrivs i tex. "Canadian Journal of Chemistry" _5_Q, 2894 (1972), "Journal of American Chemical Society" _9_§_, 7582 (1977), "Journal of Medicínal Chemistry" ä, 551 (1977), "Journal of Medicinal Chemistry" _g_2_, 757 (1979), och "Journal of American Chemical Society" _lQ_l_, 44103 (1979).

Principiellt och lämpligtvis kan framställningen av utgångsföreningen sid.

(IV) utföras genom en metod som innefattar att man upphettar en förening med formeln (V) ¥ RB i ocnzcocng-Rl N (V) 0/ . \0 = 1>(Ar)3 000112 3 där Y, RI och Rz har den för formeln (IV) ovan angivna innebörden, R är en acylaminogrupppch Ar är en arylgrupp såsom fenyl, i ett inert organiskt lösningsmedel såsom ett aromatiskt kolväte, halogenkolväte och dioxan, vid en temperatur av 70-l50°(; i flera timmar vid ringslutning av ll] 448 238 13 föreningen (V), och att man därefter behandlar den resulterande ringslutnings- produkten med íosíorpentaklorid och en organisk bas såsom pyridin och N,N- dimetylaniiin vid en remperatur av '-20 till 40°C för företrädesomvandling av 7- acylaminogrdppen (E23) till en fri 7-aminogrupp. Utgångsíöreningen med den ovan angivna formeln (V) kan i sin tur framställas med olika kända metoder, såsom beskrivs i exempelvis US-PS ll 180 571.

För att iranzställa föreningarna enligt uppfinningen med formeln (l) är det exempelvis möjligt att följa en första väg, där en 7-amino-l-oxadetiacefem- förening med íornieln (TV) får reagera med en haloalkansyra eller ett reakflvt derivat därav med formeln (VI) z~(0H ) cox (VI) 2 r där Z är en halogeneztom, särskilt brom eller klor, X är -OH eller en brom- eller klorgrupp eller någon annan reaktiv grupp som är funktionellt ekvivalent med gruppen -Ol-l som ingår i karboxylgruppen, och y är ett heltal 1 till 3, för framsrällning av en kondensationsprodukt med formeln (IP) i r ._ 0 z(cH,) «conH--ï 2 Y (I1') ___ 1 coonz där RI, RE, Y., Z och y har den ovan angivna definitionen, som sedan får' reagera rriecl en aminosyraförening med formeln (III) NHZ (šíilß ( CHZ ) ÉWSH COOH (III) där x är etr heltal l till 3, och, om så erfordras, följt av eliminering av karboxylskyddsgruppen (Rz), när denna är närvarande..

Alternativt är det även möjligt att ta en andra väg, där en 7-amino-l- oxadetiacefemíörening med formeln (IV) får reagera med en förening med lD 2D 448 238 lll- formeln (VII) lill-l B (fH-(CH2)xS(CH2)yCOX (VII) C 00A där X är en grupp -Ol-l eller en brom- eller klorgrupp eller någon annan reaktiv grupp som är funktionellt ekvivalent med gruppen -Ol-l som ingår i karboxyl- gruppen, x och y vardera är ett heltal 1 till 3, A är en känd karboxylskyddsgrupp, och B är en känd aminoskyddsgrupp, följt av eliminering av de återstående skyddsgrupperna (A, B) från den resulterande kondensationsprodukten. Reaktanten med formeln (VI) liksom reak- tanten med formeln (VII) som används vid de ovannämnda båda vägarna kan eventuellt föreligga i form av ett aktivt derivat av en karboxylsyra, som kan vara en syrahalogenid, blandad syraanhydrid, succinyliminoderivat eller p-nitrofenyl- ester. Vad gäller formeln (VII) kan aminoskyddsgruppen (B) innefatta t-butoxi- karbonyl-, trikloretoxikarbonyl- och substituerade eller osubstituerade bensyloxi- karbonylgrupper. Karboxylskyddsgruppen (A) kan innefatta difenylmetyb, triklor- etyl-, substituerade eller osubstituerade bensyl- och t-butylgrupper. Dessa skyddsgrupper kan samtliga införas och avlägsnas enligt känd skyddsgrupps- införande eller -avlägsnande teknik. Halogenatomen (Z) i formeln (lI') eller (VI) kan vara klor, brom eller jod, varvid klor och brom är lämpligast..

Vid den ovannämnda första eller andra vägen kan reaktionen mellan 7- amino-l-detiaoxacefemföreningen med formeln (IV) och haloalkansyraföreningen med formeln (VI) eller föreningen med formeln (VII) vanligtvis utföras i ett inert organiskt lösningsmedel under sådana reaktionsbetingelser för bildning av amídobindningen som är kända vid konventionell peptidsyntes. Lösningsmedlet för detta ändamål kan vara ett organiskt lösningsmedel, såsom diklormetan, kloroform, etylacetat, dimetylformamid och liknande. När reaktantföreningen med formeln (VI) eller (VII) används i form av syrahalogeniden som ett av de reaktíva syraderivaten, kan omsättningen av detsamma med föreningen med formeln (IV) utföras vid en temperatur från rumstemperatur till en temperatur lägre än OOC i närvaro av ett syrabindande medel, som kan vara ett känt trimetylsilylerande medel eller en organisk bas, t.ex. en tertiär amin såsom trialkylamin, pyridin, dimetylanilin och liknande. När reaktantföreningen med formeln (VI) eller (VII) används i form av fri karboxylsyra, kan dock reaktionen lämpligtvis utföras enligt någon känd aktiv-ester-metod i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, såsom N,N-dicyklohexylkarbodiimid. Den tid som krävs f» *(2 fI-ï 4-4-8 238 för reaktionen kan variera beroende på reaktiviteteri för det karboxylsyraderivat med formeln (VI) eller (VII) som används och kan vanligtvis ligga i omrâdet l till timmar.

Vid den ovannämnda första vägen för framställning av föreningar med formeln (I) följs reaktionen mellan 7-aminoföreningen med formeln (IV) och haloalkansyrareaktanten med formeln (VI) av en efterföljande reaktion mellan den resulterande kondensationsprodukten med formeln (II') och aminosyra- föreningen med formeln (lll). Denna efterföljande reaktion kan fortgå vid rumstemperatur eller vid lägre temperatur i ett inert lösningsmedel, _10 företrädesvis i närvaro av ett alkalimetall(väte)karbonat, en trialkylamin, pyridin eller liknande som syrabindande medel. Denna efterföljande reaktion kan vanligtvis fullbordas på l till 5 timmar, även den erforderliga reaktionstiden vanligtvis kan variera i huvudsak beroende på reaktiviteten för den halogengrupp (Z) som ingår i föreningen (Il'), naturen hos det syrabindande medlet ochdet _15 använda lösningsmedlet. 7 Förfarandet enligt den andra uppfinningsaspekten motsvarar en del, dvs. den senare fasen, av den första vägen sådan den beskrivits ovan.

Vid utförandet av förfarandet enligt den andra uppfinningsaspekten får l-oxacefemföreningen med formeln (ll) reagera med en ekvimolär eller väsent- ligen ekvimolär andel av den svavelhaltiga aminosyran med formeln (lll) i ett vätskeformigt reaktionsmedium, som kan vara vatten eller en vattenhaltig aika- nol såsom vattenhaltig metanol, i vilken reaktanterna kan lösas eller 9 suspenderas. Reaktionstemperaturen kan ligga i området 0 till BOOC, även om reaktionen lämpligtvis kan utföras vid rumstemperatur. Eftersom halogenväte frigörs under kondensationen, är det att föredra att utföra kondensationen i närvaro av ett syrabindande medel, såsom ett alkali eller en organisk bas.

D-cystein är ett föredraget exempel på aminosyrareaktanten med formeln (III).

Aminosyrareaktanten med formeln (lll) kan, om så önskas, föreligga i form av ett funktionellt ekvivalent derivat därav, t.ex. i form av en alkali- metallmerkaptid vid dess terminala tiolgrupp.

När l-oxacefemföreningen med formeln (Il) används i form av sitt karboxylskyddade derivat, där gruppen R' är en känd karboxylskyddsgrupp, såsom en esterbildande grupp, t.ex. en alkyl- eller arylgrupp, kan den bildade 3 5 kondensationsprodukten med formeln (I'), om så erfordras eller önskas, under- kastas ett skyddsgruppsavlägsnande steg för eliminering av karboxylskydds- gruppen (R'), vilket kan utföras på känt sätt. När karboxylskyddsgruppen (R') är en alkyl- eller en arylgrupp, kan elimineringen av denna esterbildande grupp uppnås genom sur eller alkalisk hydrolys på känt sätt. Om den esterbildande gruppen R' är en farmaceutiskt godtagbar sådan, är det inte nödvändigt att utföra 1 6 elimineriligen av en sådan esterbildande grupp från kondensatiorisprodukten med formeln (l').

Nèir kondensationsprodukten med formeln (I) eller (l') erhålls i form av den fria karboxylsyran eller i form av en karboxylsyraester, kan den omvandlas f, vidare till ett farrnaceutiskt godtagbart salt därav, genom omsättning rned en farmaceutiskt godtagbar bas, såsom ett alkalimetallkarbonat eller -hydroxid, enligt någon känd metod för bildning av karboxylatet (salt).

Den enligt ovan erhållna önskade produkten med formeln (l), antingen i fri karboxylsyraform eller i farmaceutiskt godtagbar karboxylatform, kan lf] utvinnas ur reaktionsblandningen genom något konventionellt förfarande. Exem- pelvis kan reaktionsblandningen, som innehåller den önskade produkten (l), spädas med vatten och sedan behandlas med ett adsorberande harts eller aktivt kol för adsorbtion av den önskade produkten, följt av eluering med vatten eller med ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, såsom vattenhaltig etanol, så att den 13; önskade slutprodukten isoleras och renas. Vid behov kan ytterligare isolering och rening u pnâs genom kolonnkromatografi på ett gelfiltreringsmedel såsom Sephade LH-ZO eller G-10 (en produkt från Pharmacia Co.) eller ett rnikroporöst non-joniskt adsorbensharts, såsom en styren/divinylbensen-sam- polymer, tex. "Diaion HP-20" (en produkt från Mitsubishi Kasei Co., Japan).

Uppfinningen belyses nu med hänvisning till de följande exemplen, till vilken uppfinningen inte är begränsad på något sätt.

Exempel l (a) 7ß-Amino-7oz-metoxi-ß-f (l-metyl-lH-tetrazol-S-yfitiometyl )-l-oxadetia -B-cefem-lß-karboxylsyrabensylester (150 mg) löstes i en blandning av etylacetat (7 ml) och bis(trirnetylsilyD-acetamid (370 mg). Till lösningen sattes en lösning av bromacetylbromid (120 mg) i etylacetat (2 ml), följt av omrörning av blandningen vid -ZOOC i en timme och vid 0 till SOC i ytterligare en timme. Etylacetat (lO ml) sattes till den resulterande reaktionslösningen, och blandningen tvättades med 596-ig vattenhaltig saltsyra (10 ml), med vatten (10 ml), med 5%-igt vattenhaltigt natriumvätekarbonat (10 ml) och slutligen med vatten (10 ml).

Etylacetatfasen separerades från vattenfasen och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck, vilket gav 220 mg av en oljig produkt.

Den ovan erhållna oljiga produkten upptogs i torr metylenklorid (lO ml), ' och den erhållna lösningen blandades med anisol (440 mg) och en lösning av aluminiumtriklorid (266 mg) i nitrometan (l+ ml) under omrörning och iskylning.

Blandningen omrördes under iskylning i 15 minuter och därefter vid rumstem- peratur i ytterligare l 1/2 timme. Efter tillsats av 60 ml etylacetat tvättades reaktionslösningen tvâ gånger med 2%-ig vattenhaltig klorvätesyra och extra- herades sedan två gånger med 5%-igt vattenhaltigt natriumvätekarboriat. ”Efter i _ __7 _ 7 _ _ __, "_ _ __ , _ __ __.. _... ..,_._ _ _. ..__..._........__._-......

V1 lÜ Zl) 4-48 238 17 tillsats av etyiacetat (40 ml), justerades extraktet till pH l genom tillsats av 5%- ig vattenhaltig klorvätesyra. Etylacetatfasen separerades från vattenfasen, och den kvarvarande vattenfasen extraherades vidare med 30 ml etylacetat.

Extrakten (lösningen i etylacetat) slogs samman, torkades över vatteníritt magnesiumsulfat och koncentrerades sedan till torrhet, vilket gav 40 mg 78-(2- bromacetam ido)-7oi-metoxi-3- ((l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl J-l-oxadetia- 3- ceferra-li-karboxylsyra. (b) suspenderades i vatten (10 ml), och suspensionen justerades till pH 7 genom Den prodLkt (40 mg) som erhölls vid det ovan angivna förfarandet tillsats av vattenhaltigt natriumvätekarbonat, så att den ovannämnda cefem- föreningen löstes i vatten. D-Cystein (20 mg) sattes sedan till den resulterande lösningen, och reaktionen utfördes vid rumstemperatur i l 1/2 timme, medan lösningens pH-värde hölls vid 7-7,5. Sedan reaktionen avslutats, justerades reaktionslösningen till pH 5,5 till 6,5 genom tillsats av saltsyra och koncentrera- des. Den koncentrerade lösningen fick passera genom en kolonn av 40 ml av ett adsorbensharts, “Díaion HP-20" (en produkt från Mitsubishi' Kasei Co., Japan), som sedan eluerades med vatten. Fraktioner av eluatet som innehöll den önskade föreningen uppsamlades, koncentrerades vid reducerat tryck och frystorkades, vilket gav 145 mg 78-[(2l)-2-amino-Z-karboxikatyltioacetaniicloJJOL-nietoxi-B-f l- metyl-l l-l-tetrazol-fš-ylhiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-ü-karboxylsyra-natriu m- salt som ett färglöst pulver. smäirpunki; 129 nu 135°c (Sena).

Denna produkt visade ett Rf-värde på 0,35 vid silikageltunnskiktskroma- tografi (framkallad med n-butanol/ättiksyra/vatten == 2:l:l) _ Elementaranalxs: Beräknat för C I 6H20N708S2Na2H2O (56l,53): c 34,22 H 4,31 N 17,4e% Funnet: C 33,91, H 4,141, N 163696 PlVlR (80 Hz) (i deutero-vattenh 53,36 stan), 3,41 sun), 3,93 sm), 4,05 q(2H), 4,46 s(2H), 5,05 s(lH) ExemEel 2 Förfarandet i exempel 1 upprepades med användning av 150 mg 78- amino-B- [U-metyl- lH-tetrazol-S-ylhiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-li-karboxylsyra- -bensylesten 76- f(ZD-Z-amino-Z-karboxfietyltioacetamido )-3- f(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio_ metyl]-l-oxadetia-å-cefem-lß-karboxylsyra-natriumsalt erhölls med ett utbyte pâ 50 mg. smp: 133-1zs°c (samt). 18 Denna produkt uppvisade ett Rf-värde på 0,39 vid silikageltunnskikts- kromatografi (framkallad med n-butanol/âttiksyra/vatten = 2:l:l).

Exempel 3 Förfarandet i exempel l upprepades med användning av 300 mg 78- amino-7oi-metoxi-3- [(4-karbamoyl-pyridinium)metyl )-l-oxadetia-B-cefem-ll-kar- - boxylsyra-bensylester. 76- UZD-E-am ino-Z-karboxüetyltioacetamido )-7oi-metoxi-3-[ (li-karbamoylpyri ~ dinium)metyl)-l~oxadetia-3-cefern-ll-karboxylsyra erhölls med ett utbyte på 65 mg. smp: us-12o°c (Sönd) Denna produkt uppvisade ett Rf-värde på 0,21 vid silikagelturinskikts- kromatografi (framkallad med n-butanol/ättiksyra/vatten = 2:l:l).

Elementaranalys: Beräknat för c2OH24N5o9s.H2o (s2s,s3)= (I 45,45, H 4,96, N l3,25% Funnet: C 45,42, H 5,05, N l3,15% Exempel 4 (a) 7ß-Arnino-7oi-metoxi-3- ((1 -metyl- l H-tetrazol-å-yßtiometylJ-l-oxadetia- 3~cefem-él-karboxylsyra-benslnydrylester (150 mg) löstes i diklormetan (5 ml). Till den erhållna lösningen sattes dimetylanilin (0,042 ml) och bromacetylbromid (70 mg) vid -l0°C, och den erhållna blandningen omrördes vid -10°C i 1 1/2 timme.

Reaktionslösningen tvättades med vattenhaltig klorvätesyra med pH 2, med 5%- igt vattenhaltigt natriumkarbonat och slutligen med vatten, och torkades vidare över vatteníritt natriumsulfat och koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck, vilket gav 190 mg 7ß-(2-bromacetamido)-7oi-metoxi-3-(U-metyl-ll-l- tetrazol-S-yßtiornetyl ]-l-oxadetia-B-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester som ett hygroskopiskt pulver.

Den enligt ovan erhållna pulverformiga produkten löstes i anisol (0,5 ml), och trifluorättiksyra ( lml) sattes till den erhållna lösningen vid -l0°C, följt av omrörning i en timme vid -IOOC för att åstadkomma eliminering av bensyhydrylgruppen. Reaktionslösningen koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck under 30°C. Den sålunda erhållna återstoden upptogs i etylacetat (20 ml), tvättades med vatten och extraherades sedan med vattenhaltigt natriumväte- karbonat med pH 8 (20 ml). Det vattenhaltiga extraktet justerades till pH 1,0 med 5N vattenlzaltig klorvätesyra och extraherades sedan med två 20 ml portioner av etylacetat. Etylacetatfaserna (extrakten) slogs samman, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt iriagnesiiirrisiilfat och indunstades till torrhet vid reducerat tryck, varvid man fick 98 mg 7ß-(2-brornaczetarriido)-7oi- metoxi-B» (( l-metyl- ll-Ltetrazol-5-yl)tiometyl )-l-oxadetia-B-cefem-li-karboxyl- -s ~< lll 2 i] 3 U 448 238 19 syra. (b) Den vid det ovan angivna förfarandet erhållna produkten (98 mg) suspenderades i 5 ml vatten, och suspensionen justerades till pH 7,0 med 5%-igt vattenhaltigt natriumvätekarbonat för att åstadkomma upplösning av cefem- föreningen. D-Cystein (45 mg) sattes till den erhållna lösningen, och blandningen omrördes vid 5 till l0°C i en timme, medan blandningen hölls vid ett pH-värde av 6,8 till 7,0 genom tillsats av det vattenhaltiga natriumvätekarbonatet. Reak- tionslösningen justerades till pH 5,0 med SN vattenhaltig klorvätesyra. lâeak- tionslösningeii koncentrerades till en volym på ca 2 ml. Den koncentrerade lösningen placerades i en kolonn av 50 ml av ett adsorbensharts, "Amberlite XAD-Z" (en produkt från Rohm ö: Haas Co., USA), och kolonnen eluerades med vatten. De fraktioner av eluatet som innehöll den önskade produkten uppsamlades, koncentrerades vid reducerat tryck och frystorkades, vilket gav 73 mg 78- f(2D-2-amino-2-karboxfietyltioacetamido )-7oL-metoxi-3- fU-metyl-IH- tetrazol-ß-yßtiometylJ-hoxadetia-B-cefem-li-karboxylsyra-natriumsalt som ett färglöst pulver med smp 129 - l35°C (Sönd).

Exempel 5 7B-(2-bromacetamido)-7o-metoxi-3- ((1-d imetyl-aminoetyl-l H-tetrazol- -yl)tiometyl)-l-oxadetia-ß-cefem-li-karboxylsyra (100 mg) suspenderades i vat- ten (ll ml), och den erhållna suspensionen justerades till pH 6,8 genom tillsats av l096-igt vattenhaltigt natriumvätekarbonat, så att den ovannämnda cefemföre- ningen löstes i vatten. Den så erhållna lösningen blandades sedan med D-cystein- hydroklorid (50 mg) följt av omrörning vid O - 5°C i 'CVå Timmar, medan reaktionslösningen hölls vid pH 6,8 - 7,0. Reaktionslösningen justerades sedan till pH 6 genom tillsats av SN saltsyra och koncentrerades till en volym på ca 5 ml.

Den koncentrerade lösningen fick passera genom en kolonn av 60 ml av ett mikroporöst, non-joniskt adsorbensharts, "Diaion l-lP-ZO", som sedan eluerades med vatten. Fraktioner av eluatet som innehöll den önskade föreningen uppsamlades, koncentrerades vid reducerat tryck och frystorkades, vilket gav 98 mg av ett färglöst pulver av 76-((ZD-Z-amino-Z-karboxüetyltioacetamido ]-7a- metoxi- 3- [(l-dimetylaminoetyl-lH-tetrazol-S-yütiometyl )- l-oxadetia-B-cefem- li-karboxylsyra.

Denn produkt visade ett Rf-värde på 0,32 vid silikageltunnskiktskroma- tografi (framkallad med n-butanol/ättiksyra/vatten = 2:l:l).

Exempel 6 7B-(2-Bromacetamido)-7a-metoxi-3- f(l-metyl-lH-tetrazol-S-yßtiome- tyl)-1-oxadetia-B-cefem-li-karbokylsyra (50 mg) suspenderades i vatten (5 ml), och den erhållna suspensionen justerades till pH 7,0 genom tillsats av 5%-igt 448 258 'ga 1D ZÜ ZÜ vattenhaltigt natriumvätekarbonat, så att den ovannämnda cefemföreningen löstes i vatten. Den sålunda erhållna lösningen blandades med Dæysteinetylester- hydroklorid (18 ing), följt av omrörning vid 5 - lOoC i tre timmar medan reaktionslösningen hölls vid pH 6,8 - 7,0. Reaktionslösningen justerades sedan till pH 6 genom tillsats av SN saltsyra och fick sedan passera genom en kolonn av 30 ml "Diaion HP-20"-harts, som därefter tvättades med vatten och eluerades med 3096-13; vattenhaltig etanol. De fraktioner av eluatet som innehöll den önskade produkten uppsamlades, koncentrerades vid reducerat tryck och frystorkades, vilket gav 41 mg av ett färglöst pulver av 76- [(2D-2-amino-2-etoxikarbonyl)etyl- tioacetamido )-'7a-metoxi-3- f(l-metyl-lH-tetrazol-fi-yßtiometyl )- l-oxadetia-B- cefem~l+-karboxylsyra.

Denna produkt visade ett Rf-värde på 0,57 vid silikageltunnskikts- kromatografi (framkallad med aceton/metanol = 2:1).

Exempel 7 7ß-(2-Bromacetamido)-7a-metoxi-3- [(lß-metyl-fi-oxo-ó-hydroxi- li, 5.di. hydro-l,2,lt-triazin-B-yfitiometylJ-I-oxadetiaJ-cefem-lf-karboxylsyra (60 mg) suspenderades i vatten (3 ml), och den erhållna suspensionen justerades till pH 7 genom tillsats av 5%-igt vattenhaltigt natriumvätekarbonat, så att cefemföre- ningen löstes i vatten. Den sålunda erhållna lösningen blandades med D-cystein- hydroklorid (28 mg), följt av omrörning i två timmar, medan reaktionslösningen hölls vid pH 6,8 - 7,0. Reaktionslösningen behandlades vidare på samma sätt som i exempel 5, vilket gav 52 mg av ett färglöst pulver av natrium-7B~((2D-2- amino-2-karboxi)etyltioacetamido ]-7<1-metoxi-3- ( (ll-metyl-S-oxo-ó-hydroxi-lbfi- dihydro-l,2,li-triazin-B-yßtiometyl J-l-oxadetia-B-cefem-li-karboxylat. Denna produkt visade ett Rf-värde på. 0,38 vid silikageltunnskiktskromatografi (fram- kallad med n-butanol/ättiksyra/vatten = 2: 1:1).

Exempel 8 (a) 7ß-(2-Brornacetoamido)-7a-metoxi-3- [ (l-metyl-lH-tetrazol-'í-yßtiome- tyl]-1-oxadetia-3-cefem-li-karboxylsyra (100 mg) löstes i MN-dimetylformamid (I ml), och till den resulterande lösningen sattes 0,03 ml trietylamin vid -25°C och därefter droppvis 0,5 ml av en lösning av 55 mg l-acetoxietyljodid i N,N- dimetylíormamid under 10 minuter, följt av omrörning vid -5°C till 0°C i en timme. Reaktionslösningen späddes med vatten (5 ml) och extraherades sedan med 20 ml etylacetat. Extraktet i etylacetat tvättades två gånger med 5 ml- portioner vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck. Återstoden tvättades med petroleumeter, vilket gav 120 mg 1-acetoxiety1-7B-(2-bromacetamido)-7a-metoxi-3-[U-metyl-IH-tetra- zol-S-yßtiometyl )-oxadetia-B-cefem-ü-karboxylat. (b) Den enligt ovan erhållna produkten löstes i 2 ml aceton, och den .(3 f) lÛ 448 238 Zl resulterande lösningen blandades med 5 ml vatten och sedan med 20 mg l)- cysteinmetylester-hydroklorid, följt av omrörning vid 0 - SOC i tre timmar, medan reaktionslösraingen hölls vid pH 6,5 genom tillsats av 596-igt vattenhaltigt natriumvätekarbonatReaktionslösningen justerades till pH 8,0 genom tillsats av det vattenhaltiga natriumvätekarbonatet och extraherades sedan med 20 ml etylacetat. Extraktet i etylacetat koncentrerades till en volym av 2 ml, och den koncentrerade lösningen fick passera genom en kolonn av #0 ml Sephade Ll-l- , som mättats med etylacetat. Kolonnen eluerades med etylacetat, och de fraktioner av eluatet som innehöll den önskade produkten uppsamlades och koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck, vilket gav 95 mg av ett färglöst pulver av l-acetoxietyl-7ß~f(2D-2-amino-2-metoxikarbonyßetyltioacetamido]- 7ot-metoxl-3- ( ( i -metyl-1H-tetrzizol-S-yßtiometyl l- l-oxadetia-B-cefem-ll-karbo- xylat.

Denna produkt visade ett Rf-värde på 0,73 vid silikageltunnskikts- kromatografi (framkallad med etylacetat/aceton = 5:1).

Claims (11)

ya 10 15 25 30 448 258 22 PÅTENTKRÅV

1. l. l-flxadetíacefalosporin, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln (1): , NH Y I 2 a ; 0 on-(ca2)xs(cH2)y-cova (I) coon _ 0 N \ cazn coon vari R är en (l-metyl-IH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (l-karboximetyl- -lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (2-karboximetyl-lH-tetrazol-5-y])tio- grupp, en (4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tio- grupp, en (8-amino-tetrazolo-(1,5-b)-pyridazin-6-yl)tiogrupp, en pyri- diniumgrupp, en 4-karbamoyl-pyridiniumgrupp eller en (l-dimetylamino- etyl~lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, Y är en väteatom eller en metoxígrupp -ÜCH3, och x och y vardera betecknar ett heltal l, 2 eller 3, samt ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller en farmaceutiskt god- tagbar ester därav (såsom karboxylat) med en Farmaceutískt godtagbar alkohol.

2. l-Ûxadetiacefalosporin enligt kravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den har formeln (1): Bfií Y I 2 § o cH~ca2-s-CH2-come-___--T/' (I ) I CCKHí Ä N ""' (Hi o / ZR COOH n! där R är en (l-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (l-karboximetyl- 'lä -lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (2-karboximetyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- 10 15 20 25 35 448 238 23 grupp, en (4-mety1-5-oxo-6-hydroxi~4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tio- grupp, en (8-amino-tetrazolo-(l,5-b)-pyrída2in~6-yl)tiogrupp, en pyridiniumgrupp, en 4-karbamoyl-pyridíníumgrupp eller en (l-dimetyl- aminoetyl~IH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, och Y är en väteatom eller en metoxigrupp. samt ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en Farmaceutiskt godtag- bar ester därav.

3. l-Üxadetiaoefalosporin enligt kravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den har formeln (I"): ra *f cH-cnz-s-caz-coua ___: O (I" ) I COOH . ,;-*- N Clëgï" 0 COOH vari R" är en (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp eller en 4-karba- moylpyridiniumrest, och Y är en väteatom eller en metoxigrupp, samt ett Farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar ester därav.

4. l-Oxadetiacefalosporin enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den utgöres av 7ß~[(2D-2-amino-2-karboxi)- etyltioacetamido]-7u-metoxi-3- [(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tíometyl] - -l-oxadetia-3-ceFem-4-karboxylsyra, samt Farmaceutiskt godtagbara salter och farmaceutiskt godtagbara estrar därav.

5. l-Dxadetiacefalosporin enligt kravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den utgöres av 7ß-f(2D-Z-amino-2-karboxi)- etyltioacetamidol-3-[(l-metyl-lH-tetrazol~5-yl)tiometyl]-l-oxadetia- -3-cefem-4-karboxylsyra, samt Farmaceutiskt godtagbara salter och farmaceutiskt godtagbara estrar därav. _

6. 1-Üxadetiacefalosporin enligt kravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den utgöres av 78-[(2D-2-amino-2-karboxi)- etyltioacetamído]-3-[(4-karbamoylpyridinium)metyl]-1-oxadetia-3-ceFem- -4-karboxylsyra, samt farmaceutiskt godtagbara salter och Farmaceutiskt godtagbara estrar därav. .. -..-.....-.---v-F.-.---....>., . 10 ÉÜ 30 448 258 24

7. 1-Dxadetiacefalosporin enligt kravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den utgöres av 7ß-f(20-2-amino-2-karboxi)~ “S l- etyltioacetamido]-7a-metoxi-3-[(l~dimetylaminoetyl-lH~tetrazo]-5- ~yl)tíomety]1~1~oxadetia-3-cefem~4-karboxylsyra, samt farmaceutiskt godtagbara salter och farmaceutiskt godtagbara estrar därav.

8. J-Dxadetíacefalosporin enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den är vald bland 7ß-[(2D-2-amino-2-karboxi)- etyltioacetamido]-7d-metoxi-3-[(4-karbamoylpyrídínium)metyl]-l- ~oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra, 7ß-[(2D-2-amino-2-karboxi)etyltio- acetamído]-7a-metoxi-3-[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]-l-oxadetia- -3-cefem-4-karboxylsyra, 78-[(2D-2-amíno-2-etoxikarbonyl)etylti0acet- ami -3-cefem-4-karboxylsyra, 76-[(2D-2-amino-2-karboxi)ety1tioacetamido]- -7d-metoxi-3-í(4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5~díhvdr0-l,2,4-tria2in- -5-yl)Liometyl}-I-nxadetia-}~ueF0m-4-karboxylsyra och L-aceLu<íetyl~ -76-[(2D-2~amino-2-metoxíkarbonyl)etyltioacetamldo]-7a-metoxi-5- -|(I~mctyl~lH~(ntru/nl-5-yl)tinmelyl]-l«nxndnlin-3-ncfem-4-karbnxylnt.

9. Sätt att framställa en l-oxadetiacefalosporin enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att det innefattar stegen att (a) kondensera en l-oxacefemförening med formeln (lI): Y | « /O (II) ó"__' N C323 z-(cH2)ycomH O COQR' vari R är en (1-metyl-IH-tetrazol-5-yl)tiugrupp, en (l-karboxímetyl- -lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (2-karboximetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiogrupp, en (4-mety1-5-oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiogrupp, en (8-aminotetrazolo-(1,5-b)-pyridazín-6-yl)tiogrupp, en pyridinium- grupp, en 4-karbamoyl-pyridiniumgrupp eller en (l-dimetylamin0etyl- -1H-tetrazol-5-yl)tiogrupp, Y är en väteatom eller en metnxigrupp ~ÛCH3, R' är en väteatom eller en karbuxylskyddsgrupp, Z är en halo- få: gruPP: och y betecknar ett heltal l, 2 eller 3, med en svavelhaltig amínosyra med formeln (lIl): 10 15 ZÜ 30 _f___._......_,__.__-_-______..~- I 448 2š8 25 lffiz COOH vari x betecknar ett heltal l, 2 eller 3 eller ett funktionellt ekvi- valent derivat av amínosyran, i ett lösningsmedel, som utgöres av vatten eller ett vatten- haltigt organiskt lösningsmedel vid en temperatur av D-3U°C samt i närvaro av ett syrabindande medel För framställning av en kondensatíons- produkt med formeln (I'): 11x32 1:, 0 (I' ) clzn-(cnzksuznz) y-coNH li COOH 0/Q*"' CHZR COOR' där R, R', Y, x och y har den ovan angivna definitionen, varefter (b) Från kondensationsprodukten med formeln (I') vid behov avlägsnas karboxylskyddsgruppen (R') på känt sätt, när denna är när~ varande.

10. Antíbakteriell komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en antibakteriellt verksam mängd av l-oxa~ detiacefalosporin enligt kravet l eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutískt godtagbar ester därav som aktiv bestånds- del, i kombinatíon med en farmaceutiskt godtagbar bärare för den aktiva beståndsdelen.

11. ll. Användning av l-oxadetiacefalosporin enligt kravet l För att hämma bakterietillväxt in vitro, k ä n n e t e c k n a d därav, att man bringar en yta, som är mottaglig För nämnda bakterietillväxt, i kontakt med en antibakteriellt verksam mängd av l-oxadetiaceFalo- sporin enligt kravet l eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en fnrmarnutiskt godtagbar ester därav. _. _.,-,_-_........ . .__ _,-...,. ...fla-.--n-v. fw... _