IT8009577A1 - Nuovi derivati 1-oxadetiacefalosporina, loro produzione, e loro impiego come antibatterici - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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Description
Descrizione dell' Invenzio ne Industriale dal titolo:
"NUOVI DERIVATI DI 1 -OXADETIACEFALOSPORINA, LORO PRO-DUZIONE E LORO IMPIEGO COME ANTIBATTERICI"
RIASSUNTO
Nuovi derivati antibatterici di 1-oxadetiacefalosporina della f ormula generale
in cui R ? un gruppo eterociclico o un gruppo-S-Het in cui Het indica un gruppo eterociclico, Y ? un atomo di idrogeno o un gruppo metossi ; x e Y sono ognuno un numero intero da 1 a 3, sono prodotti con un processo, comprendente la condensazione di un composto di 1 -oxacefem della formula
in cui R, Y, y sono come definiti sopra; R' ? un atomo di idrogeno o un gruppo carbossil-protettivo; e Z ? un gruppo alogeno, con un aminoacido contenente zolfo della formula
in cui x ? come definito sopra, in un solvente e la rimozione , se necessaria, del residuo gruppo protettivo dal risultante prodotto di condensazione. I nuovi deri vati di 1 -oxadetiacefalosporina e i loro sali ed esteri farmaceuticamente accettabili offrono un'alta ed am pia attivit? antibatterica "in vitro" ed "in vivo" , par ticolarmente contro ceppi ? -lactamase produttori di batteri gram-negativi .
BASE DELL'INVENZIONE
Campo dell'invenzione
Questa invenzione si riferisce a nuovi derivati an tibatterici di 1-oxadetiacefalosporina che offrono alta attivit? antibatterica "in vitro" ed "in vivo", partici larmente contro i batteri ? -lactamase produttori. Questa invenzione riguarda altres? un processo per la produzione dei nuovi derivati di 1-oxadetiacefalosporina. Questa invenzione inoltre riguarda una composizione antibatterica contenente detti derivati di 1-oxadetiacefa
losporina come anche l 'uso chemioterapeutico di queste 1 -oxadetiacefalosporine ed i loro sali ed esteri farmaceuticamente accettabili .
Descrizione della tecnica precedente
Molti , vari derivati di cefalosporina sono stati prodotti ed usati nel trattamento terapeutico di infe zioni batteriche. Negli anni recenti , vari derivati di 1-oxadetiacefalosporina sono stati prodotti sinteticamente e proposti per essere usati nel trattamento terapeutico di infezioni batteriche (vedi ad esempio, brevetti US N?4.011.216; N?4.013.648; N?4.013.653;
N?4.031.083; N?4.045.438; N?4.138.486 e N?4.180.571 ) . Sono state fatte intense ricerche nel tentativo di for nire nuovi ulteriori derivati di 1 -oxadetiacefalosporina aventi alta e vasta attivit? antibatterica contro batteri gram-positivi e gram-negativi ed anche contro i ceppi batterici -lactamase produttori che sono ge neralmente resistenti alle cef alosporine conosciute. Come risultato di questi studi , si ? ora riuscito a sinteti zzare nuovi derivati di 1 -oxadetiacefalosporina, e si ? trovato che questi nuovi derivati di 1 -oxadetiacefalosporina ora sintetizzati hanno propriet? antibatteriche pi? eccellenti di quelle dei derivati di cefalosporina conosciuti .
SOMMARI O DELL 'INVENZIONE
Un oggetto di questa invenzione ? fornire nuovi derivati di 1-oxadetiacefalosporina che offrono un'alta attivit? antibatterica e sono utili nel trattamento chemioterapeutico di infezioni batteriche. L?altro oggetto di questa invenzione ? fornire un processo per la produzione del suddetto nuovo composto che pu? esse re eseguito in modo efficiente e facile ed ? adatto per la produzione commerciale del nuovo composto. Ulteriori oggetti di questa invenzione risulteranno chia ri dalle seguenti descrizioni.
In accordo con un primo aspetto di questa invenzione, quindi, 3ono forniti un nuovo derivato di 1-oxa de tiacefalosporina della formula generale (I):
in cui R ? un gruppo eterociclico o un gruppo -S-Het dove Het denota un gruppo eterociclico, Y ? un atomo di idrogeno o un gruppo metossi denotano un numero intero 1,2 o 3, e i sali ed esteri farmaceuticamente accettabili di questi.
In accordo con un secondo aspetto di questa inven zione, ? fornito un processo per la produzione del nuovo derivato di 1-oxadetiacefalosporina di formula generale (I) mostrata sopra, che comprende le fasi di : (a) condensazione di un composto di 1-oxacefem di formula (II ) :
in cui R ? un gruppo eterociclico o un gruppo -S-Het dove Het denota un gruppo eterociclico, Y ? un atomo di idrogeno o un gruppo metossi ? un atomo di idrogeno o un gruppo carbossil-protettivo, particolarmente un gruppo formante estere conosciuto come il gruppo carbossil-protettivo, Z ? un gruppo alogeno specialmente bromo, cloro o iodio, y denota un numero intero 1, 2 o 3, con un aminoacido contenente zolfo di formula (III):
in cui x denota un numero intero 1, 2 o 3 o un derivato funzionalmente equivalente di detto aminoacido, in un solvente per produrre il prodotto di condensazione di formula (I'):
in cui sono come definiti sopra, e (b) rimozione, se necessario, del residuo gruppo protettivo dal prodotto di condensazione (I') in un modo conosciuto, se tale gruppo protettivo residuo ? presen te.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il derivato di 1-oxadetiacefalosporina della formula (I) in accordo col primo aspetto di questa invenzione pu? essere anche nella forma del suo sale farmaceuticamente accettabile con un metallo alcalino come sodio e potassio, o con un aminoacido basico come L-li sina o con una base organica farmaceuticamente accetta bile come trietilammina e cicloesilammina. Inoltre, il derivato di 1-oxadetiacefalosporina di formula (I) pu? essere nella forma di un suo estere farmaceuticamente accettabile (come il carbossilato) con un alcool farina ceuticamente accettabile. L'estere pu? essere presente come un alchil estere inferiorecome metil, etil, propil o t-butil estere; e alchil estere alchil ammino-inferiore come dimetilamminoetil estere; un alchil estere alcossi-inferiore come metossimetil, etos sietil o etossietil estere; un alchil estere acilossi--inferiore come acetossimetil, acetossietil, propionilossimetil, propionilossietil, pivaloilossimetil, pivaloilossietil estere; e un alchil estere alcossi-carbo nilossi-inferiore come metossicarbonilossimetil, metossicarbonilossietil, etossicarbonilossimetil o etossicarbonilossietil estere, e simili. L'estere pu? essere preferibilmente il ftalidil, acetossimetil, piva loilossimetil, acetossietil, propionilossietil, indanil, fenil, dimetilfenil, metossifenil, metossicarbonilossietil, etossicarbonilmetil o fenacil estere. Inoltre, l'estere pu? essere sia nella forma di mono-estere al gruppo 4-carbossil del nucleo di 1-oxacefem o al sostituente terminale carbossile presente nella frazione di aminoacido attaccato al gruppo 7-amino del nucleo di 1-oxacefem o nella forma del di-estere a questi due gruppi carbossili.
La frazione di aminoacido attaccata al gruppo 7--amino del nucleo di 1-oxacefem presente nella moleco la del nuovo composto di formula (I) pu? essere sia nella forma di D-stereoisomero che di L-stereoisomero nel concetto di questa invenzione. La forma D generalmente presenta una attivit? antibatterica pi? alta della forma L. Il composto di formula (I) dove Y ? il grup po metossi presenta un'attivit? antibatterica alta come quella del composto di formula (I) dove Y ? un atomo di idrogeno, se questi sono applicati ai bat teri sensibili. Mentre, il primo ? pi? stabile e quindi pi? attivo dell'ultimo contro i batteri -lactama se produttori.
Nel nuovo composto di formula (I) in accordo con questa invenzione, il suo nucleo di 1-oxacefem porta il 3-sostituente della formula dove R ? un grup po eterociclico o R ? un gruppo -S-Het come definito prima, che pu? terminare come un anello S-?terociclico. Il gruppo eterociclico (R) cos? come il gruppo eterocielico (Het) presente nel 3-sostituente pu? essere generalmente un anello eterociclico a 5 o 6 elementi contenente da 1 a 4 atomi di azoto, come l?etero-atomo di questo, nel quale anello eterociclico possono essere presenti ulteriormente uno o pi? sostituenti come un gruppo metile, etile, carbossile, carbamoile, amino, idrossile, carbossimetile, sulf?nilmetile o dimetilami noetile. L'anello eterociclico pu? inoltre contenere 1 o 2 atomi di zolfo come l'etero-atomo addizionale di questo. Possibili esempi del gruppo eterociclico per il gruppo R sono il residuo di piridinio di formula
o residuo di 4-carbamoilpiridinio di formula
Possibili esempi del gruppo eterociclico per il simbolo Het presente nel summenzionato gruppo -S-Het sono: 1 -metil-1H-tetrazolo-5-ile di formula
2-carbossimetil-1H-triazolo-5-ile di formula
4-metil-5-osso-6-idrossi-4,5-diidro-1,2,4-triazina--3-ile di formula
8-sostituito o non sostituito-tetrazolo-(1,5-b)-piridazina-6-ile di formula
in cui Q ? un atomo di idrogeno o un gruppo amino, idrosslle o carbossile,
1-sulfonilmetil-1H-tetrazolo-5-ile di formula
1-sulfoniletil-1H-tetrazolo-5-ile di formula
1-carbossimetil-1H-tetrasolo-5-ile di formula
1 -metil-2-carbossi-1H-triazolo-5-ile di formula
1-dimetilaminoetil-IH-tetrazolo-5-ile di formula
Esempi preferiti di 3-sosti -fruente sono: gruppo tiometile ( 1 -metil-1H-tetrazolo-5-ile) ; gruppo tiometile ( 1 -carbossilmetil-1H-tetrazolo-5-ile) ; gruppo tiometile (2-carbossimetil-1H-tetrazolo-5-ile) ; gruppo tiometile ( 4-metil-5-osso-6-idrossi-4,5-diidro--1 .2. 4- triazina- 3-ile ) ; gruppo tiometile (8-amino-tetrazolo-( 1 ,5-b)-piridazina-6-ile) ; gruppo metile ( piridinio) ; gruppo metile ( 4-carbamoil-piridinio) ; e gruppo tiometile ( 1 -dimetilaminoetile-1H-tetrazolo-5--ile) .
In accordo con una realizzazione preferita del primo aspetto dell'invenzione, sono previsti un nuovo derivato di 1 -oxadetiacefalosporina di formula generale (I" ) :
in cui R" ? un gruppo tio ( 1 -metil-1H-tetrazolo-5-ile) ; un gruppo tio ( 1 -carbossilmetile-1H-tetrazolo-5-ile) ; un gruppo tio (2-carbossimetil-1H-tetrazolo-5-ile) ; un gruppo tio ( 4-metil-5-osso-6-idrossi-4, 5-diidro-1 ,2 , 4--triazina-3-ile) ; un gruppo tio (8-amino-tetrazolo--( 1 ,5-b)-piridazina-6-ile) ; un gruppo piridinio; un gruppo 4-carbamoil-piridinio e un gruppo tio ( 1 -dimetil. amino-etil-1 H-tetrazolo-5 -ile ) , e Y ? un atomo di idrogeno o un gruppo metossi , e un sale ed estere farmaceuticamente accettabili relativi.
In accordo con un 'ulteriore realizzazi one preferita del primo aspetto dell 'invenzione, sono previsti un nuovo derivato di 1 -oxadetiacefalosporina di formula generale (I ) :
in cui R"' ? un gruppo tio ( 1 -metil-1H-tetrazolo-5--ile) o residuo 4-carbamoil-piridinio, e Y ? un atomo
di idrogeno o un gruppo metossi , e un sale e un estere di questo farmaceuticamente accettabile .
Come particolari esempi del composto della formula generale (I ) in accordo con questa invenzione, sono menzionati i seguenti composti .
Il composto della formula (I ) in accordo con questa invenzione manifesta un'alta attivit? antibatterica "in vitro" contro batteri. La tabella 1 sottostante mostra le concentrazioni inibitorie minime dei composti che furono preparati negli esempi 1-3 illustrati in seguito.
Tabella 1
Lo spettro antibatterico del composto dell'esem
me il sale mono-sodico) fu misurato ed ? mostrato nella tabella 2 sottostante. Le concentrazioni minime del composto di prova inibitorie per la crescita di vari batteri furono determinate preincubando una cultura a piastra dei microorganismi di prova in un brodo di soia tripticase (un prodotto della BBL. Co; ) a 37?C per una notte, diluendo il brodo incubato a 100 volumi con lo stesso brodo di soia usato nella preincubazione per dare un inoculo, inoculando l 'inoculo cos? preparato in un agar nutriente (Difco) come il mezzo di coltura per la misura di MIC. , e susseguentemente incubando il mezzo inoculato a 37?C per 20 ore. Per confronto, gli spet
silice (come il sale mono-sodico) del brevetto belga No. 880. 656 ( o domanda di brevetto USA in corso No, 104.220) (abbreviato in "Composto MT-141" ) furono determinati nello stesso modo come sopra e sono mostrati nella label, la 2 seguente.
Tabella 2
Tutti i nuovi composti della formula generale (I) in accordo con questa invenzione hanno una tossicit? bassa, come dimostrato dal fatto che mostrano un valore di 7-8g/kg. in iniezioni endovenose in topi per la valutazione della loro tossicit? acuta, Quin di, i nuovi composti di questa invenzione sono utili nei trattamento terapeutico delle infezioni di vari batteri gram-positivi e gram-negativi, includendo i ceppi batterici resistenti, I nuovi composti di questa invenzione cos? come i loro sali ed esteri farmaceuticamente accettabili possono essere somministrati oralmente, interperitonealmente, per via endovenosa, sottocutanea o intramuscolare usando qualunque forma famaceutica conosciuta per tali somministrazioni ed in modo simile a quello delle cefalosporine conosciute, Per esempio, i nuovi composti di questa invenzione possono essere somministrati oralmente usando qualunque forma farmaceutica conosciuta per la somministrazi?ne orale. Esempi delle forme farmaceutiche per la somministrazione orale sono polveri, capsule, compresse, sciroppi e simili, I nuovi composti di questa invenzione possono essere somministrati per mezzo di iniezione intramuscolare o endovenosa o sottocutanea o per infusione goccia a goccia, nella dose da 0,5 a 2,0 g per persona due o tre volte al giorno. Una dose conveniente dei nuovi composti di questa invenzione per il trattamento effettivo di infezioni batteriche ? nell'ordine da 2 a 4 g per persona al giorno se dati oralmente. E' preferibile che detta dose sia sommi nistra ta oralmente in tre o quattro aliquote al giorno. Inoltre, i nuovi composti di questa invenzione pos sono essere formulati in una supposta che contiene il composto attivo ad una concentrazione di 0,5-15% in pe so miscelato con una base per supposte conosciuta. Inol tre i nuovi composti di questa invenzione sono utili per la sterilizzazione di strumenti chirurgici.
In base al terzo aspetto di questa invenzione, quindi, ? prevista una composizione antibatterica comprendente una quantit? antibattericamente efficace del nuovo composto della suddetta formula (I) o del suo sa le farmaceuticamente accettabile o del suo estere farmaceuticamente accettabile, quale ingrediente attivo, in combinazione con un eccipiente farmaceuticamente ac cettabile per l'ingrediente attivo. Nella composizione farmaceutica di questa invenzione, il composto ingrediente attivo vi pu? essere incorporato nella quantit? di 0,1% a 90% in peso dell'intera composizione.
Secondo un altro aspetto di questa invenzione, ? previsto un metodo per inibire la crescita batterica che compratide la somministrazione di una quantit? antibattericamente non nociva ed efficace di un nuovo composto di questa invenzione secondo la suddetta for mula (I) ad un animale, compreso l'uomo, suscettibile di crescita batterica. E' inoltre previsto un metodo per inibire la crescita batterica in vitro, che comprende il contatto di una superficie suscettibile di detta crescita batterica, con una quantit? antibattericamente efficace di un composto di questa invenzione.
Il nuovo composto di questa invenzione secondo la suddetta formula (I) ? vantaggioso in quanto presenta un'alta attivit? antibatterica in vivo e mostra un alto effetto curativo nel trattamento chemioterapeutico degli animali, incluso l?uomo, che sono stati infestati da batteri. Allo scopo di dimostrare ci?, il test cio? la prova per il trattamento terapeutico dell'infezione batterica nei topi fu condotto inoculando un inoculo di Escherichia coli No.29 (come sospensione di batteri in acqua contenente il 2,2% di mucina) per via interperitoneale in gruppi di topi (ogni gruppo consistendo di cinque topi maschi della razza ICR, di 4 set timane, di peso medio pari a 20 g) con una entit? di inoculo di 2 ,0 x 10 cellule per topo. Trenta minuti dopo l ' inoculazione, i topi furono trattati con un ' inie zi one sottocutanea di 0,2 ml di una soluzione del composto del test in una soluzione fisiologica. In questo modo fu determinato il valore dei composti di prova cio? del test. Anche la cefossitina ed il composto 6059-S ( Sale di-Na) furono saggiati nello stesso modo come sopra, ai fini di un confronto. I risul tati della prova o test sono mostrati nella Tabella 3 sottostante.
Tabella 3
Dalla Tabella di cui sopra risulta chiaro che il nuovo composto di questa invenzione mostra un effetto curativo superiore, in confronto alla cefossitina ed al composto 6059-S, che sono conosciuti come agenti antibatterici utili nel trattamento chemioterapeutico di varie infezioni batteriche.
Il nuovo composto di questa invenzione secondo la suddetta formula (I) pu? essere prodotto in vari modi, principalmente partendo da un composto 7-amino--1-oxadetia-cef em di formula (IV)
in cui Y ? un atomo di idrogeno od un gruppo metossi ,
? un gruppo eterociclico od un gruppo -S-Het definii to come sopra, ed ? un atomo di idrogeno od un grup po carbosail protettivo conosciuto. La preparazione di questo composto di partenza (IV) pu? essere attuata in maniera conosciuta come descritto, ad esempio nel "Canadian Journal of Chemistry" 50, 2894 (1972); "Journal of American Chemical Society" 96, 7582 (1977); "Journal of Medicinal Chemistry" 2C), 551 (1977); "Journal of Medicinal Chemistry" 22, pg. 757 (1979);e "Journal of American Chemical Society" 101; 4403 (1979).
Basilarmente e convenientemente, la preparazione del composto di partenza (IV) pu? essere effettuata con un metodo comprendente il riscaldamento di un composto della formula (V)
in cui Y, sono come definiti sopra per la for mula (IV), ed ? un gruppo acilamino ed Ar ? un grup po arile come fenile, in un solvente organico inerte come idrocarburo aromatico, aloidrocarburo e diossano alla temperatura di 70-150?C per diverse ore per la ciclizzazione del composto (V), e poi il trattamento del risultante prodotto di ciclizzazione con pentacloruro fosforoso e con una base organica come piridina e N,N-di-metilanilina alla temperatura di -20 fino a 40?C, per la conversione preferenziale del gruppo 7--acilammino nel gruppo libero 7-ammino. Il composto iniziale della formula (V) a sua volta pu? essere preparato per mezzo di vari metodi conosciuti descritti, per esempio, nel brevetto U.S.A. No.4.180.571.
Per produrre il composto di questa invenzione secondo la formula (I)per esempio, ? possibile seguire un primo sistema in cui il composto 7-ammino-1-oxadetia--cefem della formula (IV) ? fatto reagire con un acido aloalcanoico o con i suoi derivati reattivi della formula (VI)
in cui Z ? un atomo di alogeno, particolarmente bromo o cloro, X ? un gruppo -OH o bromo o cloro od altro gruppo reattivo funzionalmente equivalente al radicale -OH presente nel gruppo carbossile, ed y ? un numero intero da 1 a 3, per ottenere il prodotto di condensazione della formula (II')
in cui R1 , R2, Y, Z e y sono come definiti sopra, il quale ? fatto poi reagire con il composto aminoacido della formula (III)
in cui x ? un numero intero da 1 a 3, ed a cui fa seguito ?ventualmente la rimozione del gruppo carbosil--protettivo (R ) se presente.
Alternativamente ? anche possibile seguire un secondo sistema in cui il composto 7-ammino-1 -oxadetia--cefem della formula (IV) ? fatto reagire con il composto della formula (VII )
in cui X ? un gruppo -OH od un gruppo bromo o cloro od altro gruppo reattivo funzionalmente equivalente al gruppo -OH presente nel gruppo carbossile, x e y sono ciascuno un numero intero da 1 a 3, A ? un gruppo car bossil-protettivo conosciuto, e B ? un gruppo amminoprotettivo conosciuto, a cui fa seguito la rimozione dei gruppi protettivi residui (A, B) dal risultante prodotto di condensazione. Il reagente della formula (VI) nonch? il reagente della formula (VII), impiegati nei summenzionati due sistemi rispettivamente, possono essere in forma del derivato attivo di un acido carbossilico che pu? essere alogenuro acido, anidride acida miscelata, un derivato di succinilimino o p-ni trof enil-estere. Con riferimento alla formula (VII), il gruppo ammino-protettivo (B) pu? includere gruppi t-but ossicarbonile, tricloroetossicarbonile e gruppi benzilossicarbonile sostituiti o non sostituiti . Il gruppo carbossil-protettivo (A) pu? includere gruppi difenilmetile, tricloroetile, benzile e t-butile sostituiti o non sostituiti. Tutti questi gruppi protet tivi possono essere introdotti e rimossi secondo una tecnica di protezione o de-protezione convenzionale. L'atomo di alogeno ( Z) nella formula (?? ' ) o (VI ) pu? essere cloro, bromo o iodio, ma cloro e bromo sono pre feribili .
Nel- primo o nel secondo sistema sopra menzionati , la reazione del composto 7-ammino-1 -detiaoxa-cefem del la formula (IV) con il composto di acido aloalcanoico della formula (VI) o con il composto della formula (VII), pu? essere normalmente attuata in un solvente organico inerte sotto condizioni di reazione tali da formare un legame amido, come ? conosciuto nelle sintesi convenzionali di peptidi. Il solvente per questo scopo pu? essere un solvente organico come diclorometano, cloroformio, etil-acetato, dimetiliormamide ed altro. Quando il composto reagente della formula (VI) o (VII) ? usato nella formula dell'alogenuro acido come uno dei prodotti derivati acidi reattivi, la reazione di questo con il composto della formula (IV) pu? essere eseguita ad una temperatura che varia dalla temperatura am biente ad una temperatura inferiore a 0?C in presenza di un agente legante acido, che pu? essere un agente trimetilsililizzante conosciuto od una base organica, ad esempio un 'ammina terziaria come tri-alchilammina, piridina, dimetilanilina, ed altro. Peraltro, quando il composto reagente della f ormula (VI ) o (VII ) ? usa to nella forma dell'acido carbossilico libero, la rea zi one pu? essere convenientemente effettuata con un metodo ad estere attivo conosciuto, in presenza di un agente disidratante come N,N-dicicloesilcarb odiimide. Il tempo richiesto per la reazione pu? variare dipendentemente dalla reattivit? del derivato dell'acido car bossilico della formula (VI) o (VII) impiegato e pu? generalmente essere compreso tra 1 e 5 ore.
Nel summenzionato primo sistema per la produzione del composto della formula (I), la reazione del com posto 7-ammino della formula (IV) con il reagente acido aloalcanoico della formula (VI), ? seguita da una reazione susseguente del prodotto risultante di conden sazione della formula (II') con il composto dell'amino acido della formula (III). Questa reazione susseguente pu? procedere a temperatura ambiente o ad una temperatura inferiore in un solvente inerte, preferibilmente in presenza di un carbonato(idrogeno) metallo - alcalino, una tri-alchilammina, piridina od altro come agente legante acido. Questa reazione susseguente pu? es sere generalmente portata a termine in 1 fino a 5 ore, anche se in generale questo tempo di reazione richiesto pu? variare soprattutto in dipendenza della reattivit? del gruppo alogeno (Z) presente nel composto (II'), della natura dell'agente legante acido e del solvente usato.
Il processo di cui al secondo aspetto dell'invenzione ora rivendicato corrisponde ad una parte, cio? all'ultima fase del primo sistema come descritto precedentemente.
Nell 'eseguire il processo del secondo aspetto dell'invenzione, il composto di 1-oxacefem della formula (II) ? fatto reagire con una proporzione equimolare o sostanzialmente equimolare dell'aminoacido contenente zolfo della formula (IH ) in un mezzo liquido di reazione che pu? essere acqua, un alcanolo acquoso come il metanolo acquoso, in cui i reagenti o corpi di reazione possono essere disciolti o sospesi. La temperata ra di reazione pu? essere compresa tra 0? e 30?C anche se la reazione pu? essere eseguita convenientemente a temperatura ambiente. Poich? l'alogenuro di idrogeno viene liberato durante la condensazione, ? preferibile effettuare la condensazione in presenza di un agente legante acido del tipo di un alcale o di una base organica .
D-cisteina ? un esempio preferito di corpo di reazione aminoacido della formula (III).
Il corpo di reazione aminoacido della formula (III) pu?, se desiderato, essere nella forma del suo prodotto derivato funzionalmente equivalente, per esempio nel la forma di un mercapturo di metallo alcalino, nel gruppo tiol terminale di questo.
Quando il composto di 1-oxacefem della formula (II) ? usato nella forma del suo prodotto derivato carbossil--protetto, dove il gruppo R' ? un gruppo carbossil-protet tore conosciuto del tipo del gruppo formante estere, per esempio un gruppo alchile od arile, il prodotto di con densazione della formula (I') cos? formato pu?, se necessarlo o desiderato, essere soggetto ad una fase di deprotezione per la rimozione del gruppo carbossil-protettore (R') che pu? essere eseguita in un modo conosciuto. Quando il gruppo carbossil-protettore (R') ? un gruppo alchile o arile, la rimozione di questo gru? po formante estere pu? essere raggiunta per mezzo di idrolisi acida od alcalina in una maniera conosciuta. Se il gruppo formante estere, come il gruppo R', ? un gruppo farmaceuticamente accettabile, non ? necessario effettuare la rimozione di tale gruppo formante estere dal prodotto di condensazione della formula (I')? Quando il prodotto di condensazione della formula (I) o (X') ? ottenuto nella forma dell?acido carbossilico libero o nella forma di un estere acido carbossilico, esso pu? essere ulteriormente trasformato in un suo sale farmaceuticamente accettabile reagendo con una base farmaceuticamente accettabile come un idrossido o un carbonato di metallo alcalino in accordo con un metodo conosciuto per la formazione del carbossile, to (sale).
Il prodotto desiderato della formula (I), ottenuto come sopra, sia nella forma di acido carbossilico libero che nella forma del carbossilato farmaceuticamente accettabile, pu? essere recuperato dalla miscela di reazione con un procedimento convenzionale. Per esempio, la miscela o mistura di reazione contenente il prodotto desiderato (I) pu? essere diluita con acqua e poi trattata con resina adsorbente o carbone at tivato per l'adsorbimento del prodotto desiderato, a cui fa seguito eluizione con acqua o con un solvente organico acquoso, come etanolo acquoso, cosicch? il prodotto finale desiderato ? isolato e purificato. Se necessario, un ulteriore isolamento e purificazione possono essere raggiunti per mezzo di una cromografia a colonna su di un agente di filtrazione gel del tipo del Sephadex LH-20 o G-10 (un prodotto della Pharmacia Co., Svezia) o una resina adsorbente microporosa non ionica come un copolimero di stirene-divinilbenzene, per esem pio Diaion HP-20 (un prodotto della Mitsubishi Kasei Co., Giappone).
Questa invenzione viene ora illustrata con riferimento ai seguenti esempi, ai quali questa invenzione non pu? in alcun modo venire limitata.
Esempio 1
acetoamido (370 mg). Alla soluzione fu aggiunta una so luzione di bromo-acetil bromuro (120 mg) in acetato di etile (2 ml), a cui ha seguito una agitazione della mi scela a -20?C per un'ora ed a 0 fino a 5?C per un'altra ora. Etil acetato (10 ml) fu aggiunto alla risultante soluzione di reazione, e la mistura o miscela fu lavata con acido cloridrico acquoso al 5% (10 ml), con acqua (10 ml), con sodio idrogeno carbonato acquoso al 5% (10 ml) e finalmente con acqua (10 ml). La fase di etil acetato fu separata dalla fase acquosa e poi seccata su solfato di magnesio anidro e concentrata fino ad essiccazione sotto pressione ridotta fino a dare 220 mg di prodotto oleoso.
Il prodotto oleoso ottenuto come sopra fu raccolto in cloruro di metilene secco (10 mi), e la soluzione risultante fu miscelata con anisolo (440 mg) ed una soluzione di tricloruro di alluminio (266 mg) in nitrome tano (4 ml) sotto agitazione e raffreddamento a ghiaccio. La miscela fu mescolata sotto raffreddamento a ghiaccio per 15 minuti e poi a temperatura ambiente ulteriormente per un'ora e mezzo. La soluzione di reazione, dopo l'aggiunta ad essa di 60 mi di acetato di etile, fu lavata due volte con acido cloridrico acquoso al 2% e poi estratta due volte con sodio idrogen? carbonato acquoso al 5%. Dopo l'aggiunta di acetato di etile (40 ml), l'estratto fu regolato ad un pH 1 con l'aggiunta di acido cloridrico acquoso al 5%. La fase di acetato di etile fu separata dalla fase acquosa, e la rimanente fase acquosa fu ulteriormente estratta con 30 mi di acetato di etile. Gli estratti (la soluzione in etil acetato) furono combinati fra loro, seccati su solfato di magnesio anidro e poi concentrati fino ad essiccazione per dare 40 mg di acido 7 ? -(2-bromoacetoamido)-7?(-metossi-3- [(1-metil-1H-tetrazolo-5-ile) tiometil] -1-oxadetia-3-cefem-4-carbossilico.
(t?) Il prodotto (40 mg) ottenuto nel procedimento di cui sopra,, fu sospeso in acqua (10 mi), e la sospen sione fu regolata a pH 7 con l'aggiunta di sodio idrogeno carbonato acquoso, ed il suddetto composto di cefem fu disciolto in acqua. Fu aggiunta poi D-Cisteina (20 mg) alla soluzione risultante, e la reazione fu effettuata a temperatura ambiente per 1,5 ore, mentre il pH della so luzione di reazione fu mantenuto a 7-7,5. Dopo il completamento della reazione, la soluzione di reazione fu regolata a pH tra 5,5 e 6,5 con l'aggiunta di acido clo ridrico e concentrata. La soluzione concentrata fu passata attraverso una colonna di 40 mi di una resina adsor bente, Diaion HP-20 (un prodotto della Mitsubishi Kasei Co., Giappone), che fu poi eluita con acqua. Frazioni dell'eluato contenente il composto desiderato furono raccolte, concentrate sotto pressione ridotta e seccate a freddo per ottenere 45 mg di sale di sodio acido 7 ? --[(2D -2-amino-2-carbossi ) etiltioacetoamido -7 -metossi-3- [( 1 -metil-1H-tetrazolo-5-ile)tiometil] -1 -oxadetia--3-cefem-4-carbossilico , come polvere incolore.
Punto di fusione: 129 - 135?C (Decomp.)
Questo prodotto mostrava un Rf 0,35 in cromatogra fia a strato sottile di gel di silice (sviluppata con n-butanolo, acido acetico, acqua = 2:1:1).
Analisi degli elementi
Esempio 2
Il procedimento dell?esempio 1 fu ripetuto usando
Questo prodotto mostr? un Rf 0, 39 in una cromatografia a strato sottile di gel di silice ( sviluppato con n-butanolo, acido acetico, acqua = 2 : 1 : 1 ) .
Esempio 3
Il procedimento dell ' esempio 1 fu ripetuto usando
una resa di 65 mg.
p.f. : 115 - 120?C (Dec.)
Questo prodotto mostr? un Rf 0,21 in una cromatografia a strato sottile di gel di silice (sviluppato con n-butanolo, acido acetico, acqua = 2:1:1).
Analisi degli elementi
Esempio 4
rometano (5 ml) . Alla soluzione risultante furono aggiunti dimetilanilina (0,042 ml) e bromoacetil bromuro (70 mg) a -10?C, e la miscela ottenuta fu agitata a -10?C per un' ora e mezzo. La soluzione di reazione fu lavata con acido cloridrico acquoso di pH 2, con carbo nato di sodi o acquoso al 5% ed infine con acqua, ed ulte riormente seccata su solfato di sodio anidro e concentrata fino ad essiccazione sotto pressione ridotta per dare 190 mg di benzidril estere di acido 7 ? -( 2-bromoacetoamido)-7?( -metossi-3- [ ( 1 -metil-1H-tetrazolo-5-ile) tiometil] -1 -oxadetia-3-cefem-4-carbossilico, sotto for ma di polvere igroscopica.
Il prodotto in polvere ottenuto come sopra fu disciolto in anisolo (0,5 mi) , e fu aggiunto acido trifluoroacetico ( 1 ml) alla soluzione risultante a -10?C, seguito da agitazione per 1 ora a -10?C per effettuare la rimozione del gruppo benzidrile. La soluzione di rea zione fu concentrata fino ad essiccazione sotto pressio ne ridotta al disotto di 30?C. Il residuo cos? ottenuto fu raccolto in etil acetato ( 20 ml) , lavato con acqua, e poi estratto con un sodio idrogeno carbonato acquoso a pH 8 (20 ml) . L' estratto acquoso fu regolato a pH 1 ,0 con acido cloridrico acquoso 5N e poi estratto con due porzioni di 20 ml di etil acetato. Le fasi di etil ace tato (gli estratti) furono combinati insieme, lavati con acqua, seccati su solfato di magnesio anidro ed evaporati fino ad essiccazi one sotto pressione ridot
(b) Il prodotto (98 mg) ottenuto nel procedimento precedente fu sospeso in 5 ml di acqua, e la sospensivi ne fu regolata ad un pH 7,0 con un carbonato di sodio idrogeno acquoso al 5% per effettuare la dissoluzione del composto d? cefern. Fu aggiunta D-Cisteina (45 mg) alla soluzione ottenuta, e la miscela fu agitata a 5-10?C per un'ora, mentre la miscela fu mantenuta ad un pH di 6,8 a 7,0 con l'aggiunta di sodio idrogeno carbonato acquoso. La soluzione di reazione fu concentrata ad un volume di circa 2 ml. La soluzione concentrata fu regolata a pH 5,0 con acido cloridrico acquoso 5N. La soluzio ne di reazione fu concentrata ad un volume di circa 2 ml. La soluzione concentrata fu introdotta in una colonna di 50 ml di una resina adsorbente, Amberlite XAD-2 (un pro dotto della Rohm & Haas Co., U.S.A.) e la colonna fu sviluppata in acqua. Le frazioni dell'eluato che contenevano il prodotto desiderato furono raccolte, concentrate sotto pressione ridotta e seccate a freddo per dare 73 mg di sale di sodio di acido 7 ? - [(2D-2-amino-2--carbossi)-etiltioacetoamido ] -7 ? -metossi-3- [(1-metil--1H-tetrazolo-5-ile) tiometil] -1-oxadetia-3-cefem-4-car bossilico sotto forma di polvere incolore con punto di fusione a 129-135?C (Dee.).
Esempio- 5
Acido 7? -(2-bromoacetoamido)-7? -metossi-3-[(1-di metil-aminoetil-1H-tetrazolo-5-ile)tiometil]-1-oxadetia--3-cefem-4-carbossilico (100 mg) fu sospeso in acqua (4 ml), e la sospensione ottenuta fu regolata ad un pH 6,8 con l'aggiunta di sodio idrogeno carbonato acquoso al 10%, cosicch? il suddetto composto di cefem fu disciolto in acqua. La soluzione cos? ottenuta fu miscela ta con D-cisteina idrocloruro (50 mg), seguito da agita zione a 0 - 5?C per 2 ore mentre la soluzione di reazio ne era mantenuta a pH 6,8 - 7,0. La soluzione di reazio ne fu poi regolata a pH 6 con l?aggiunta di acido cloridrico 5N e concentrata ad un volume di circa 5 ml. La soluzione concentrata fu passata attraverso una colonna di 60 ml di resina adsorbente microporosa, non ionica, Diaion HP-20, che fu poi eluita con acqua. Frazioni dell'eluato contenente il composto desiderato furono raccolte, concentrate sotto pressione ridotta e seccate a freddo per ottenere 98 mg di una polvere incolo re di acido (2D-2-amino-2-carbossi)etiltioacetoamido]-7?-metossi-3- [(1-dimetilaminoetil-1H-tetrazolo-5-ile)tiometil]-1-oxadetia-3-cefem-4-carbossilico.
Questo prodotto mostr? un Rf 0,32 in una cromatografia a strato sottile di gel di silice (sviluppata con n-butanolo, acido acetico, acqua = 2:1:1).
Esempio 6
Acido 7?-(2-bromoacetoamido)-7?(-metossi-3- [(1-me til-1H-tetrazolo-5-ile)tiometil] -1-oxadetia-3-cefem-4--carbossilico (50 mg) fu sospeso in acqua (5 ml), e la sospensione ottenuta fu regolata a pH 7,0 con l'aggiun ta di sodio idrogeno carbonato acquoso al 57?, cosicch? il suddetto composto di cefera fu disciolto in acqua. La soluzione cos? ottenuta fu miscelata con idrocloruro di D-cisteina etil estere (18 mg), seguito da agitazione a 5-10?C per tre ore mentre la soluzione di reazione fu mantenuta a pH 6,8 - 7,0. La soluzione di reazione fu quindi regolata a pH 6 con l'aggiunta di acido cloridrico 5N e susseguentemente passata attraverso una colonna di 30 ml di resina Diaion HP-20, che susseguente mente lavata con acqua ed eluita con etanol acquoso al 30%. Le frazioni di eluato contenente il prodotto desiderato furono raccolte, concentrate sotto pressione ridotta e seccate a freddo per dare 41 mg di polvere inco lore di acido 7?- [(2D-2-amino-2-etiossicarbonil)etiltioacetoamido]-7?(-metossi-3- [(1-metil-1H-tetrazolo-5--ile)tiometilj -1-oxadetia-3-cefem-4-carbossilico.
Questo prodotto mostr? un Rf 0,57 in una cromatografia a strato sottile di gel di silice (sviluppata con acetone-metanolo = 2:1).
Esempio 7
Acido 7? -(2-bromoacetoamido)-7? -metossi-3- -[(4--metil-5-oxo-6-idrossi-4,5-diidro-1,2,4-triazina-3-il) tiometil]-1-oxadetia-3-cefem-4-carbossilico (60 mg) fu sospeso in acqua (3 ml), e la sospensione ottenuta fu regolata a pH 7 con aggiunta di sodio idrogeno carbonato acquoso al 5% cosicch? il composto di cefem si dissolse in acqua. La soluzione cos? ottenuta fu misce lata con D-cisteina idrocloruro (28 mg), seguito da agitazione per 2 ore mentre la soluzione di reazione fu mantenuta a pH 6,8-7,0. La soluzione di reazione fu inoltre trattata nella stessa maniera come nell'esempio 5 per ottenere 52 mg di polvere incolore di sodio 7?--[(2D-2-amino-2-carbossi)etiltioacetoamido]-7?(-metossi--3- [(4-metil-5-oxo-6-idrossi-4,5-diidro-l,2,4-triazina--3-il)tiometil]-1-oxadetia-3-cefem-4-carbossilato. Questo prodotto mostr? un Rf 0,38 in una cromatografia a strato sottile di gel di silice (sviluppata con n-buta nolo, acido acetico, acqua = 2:1:1).
Esempio 8
(a) Acido 7? -(2-bromoacetoamido)-7?(-metossi-3- [(1--metil-1H-tetrazolo-5-il)tiornetil]-1-oxadetia-3-cefem--4 carbossilico (100 mg) fu disciolto in N,N-dimet?lformamide (1 ml), ed alla soluzione risultante furono aggiunti 0,03 ml di trietilammina a -25?C e poi furono aggiunti a gocce 0,5 mi di una soluzione di 55 mg di
1-acetossietil ioduro in ?,?-dimetilformamide per 10 minuti, seguito da agitazione a -5?C 0?C per 1 ora.
La soluzione di reazione fu diluita con acqua (5 ml) e poi estratta con 20 ml di etil acetato. L'estratto in etil acetato fu lavato due volte con porzioni di 5 ml di acqua, seccato su solfato di sodio anidro e concentrato fino ad essiccazione sotto pressione ridotta. Il residuo fu lavato con etere di petrolio per ottenere 120 mg di 1-acetossietil-7?-(2-bromoacetoamido)-7? --metossi-3- [(1-metil-1H-tetrazolo-5-il)tiometil] -oxadetia--3-cefem-4-carbossilato.
(b) Il prodotto ottenuto come sopra fu disciolto in 2 ml di acetone, e la soluzione risultante fu miscelata con 5 ml di acqua e poi con 20 mg di D-cisteina metil estere idrocloruro, a cui ha fatto seguito agitazione a 0-5?C per 3 ore, mentre la soluzione di reazione fu mantenuta a pH 6,5 con aggiunta di sodio idrogeno carbonato acquoso al 55. La soluzione di reazione fu regolata a pH 8,0 con aggiunta del sodio idrogeno carbonato acquoso e poi estratta con 20 ml di etil acetato. L'estratto in etil acetato fu concentrato ad un volume di 2 ml, e la soluzione concentrata fu passata attraverso una co lonna di 40 ml di Sephadex LH-20 che era stata saturata con etil acetato. La colonna fu sviluppata con etil ace
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI1) Una 1-oxadetiacefalosporina della formula (I)in cui R ? un gruppo eterociclico o un gruppo -S-Het do ve Het indica un gruppo eterociclico, Y ? un atomo di idrogeno od un gruppo metossi ed x e indicano ognuno un numero intero 1,2 o 3, ed i suoi sali ed esteri farmaceuticamente accettabili.2) Una 1-oxadetiacefalosporina della formula (I"):? un atomo di idrogeno od un gruppo metossi ed un suo sale ed estere farmaceuticamente accettabile.3) Una 1 -oxadetiacefalosporina della formula (I'" ):in cui R ? un gruppo ( 1-metil-1H-tetrazolo-5-ile)nio od un residuo 4-carbamoilpiridinio, ed Y ? un atomo di idrogeno od un gruppo metossi, e un suo sale ed estere farmaceuticamente accettabile.4) Acido 7 ? - (2D-2-Amino-2-carbossi )etiltioaceto9 ) Un procedimento per la produzione del composto come da rivendicazione 1 , che comprende le fasi di :(a) condensazione di un composto di 1 -oxacefem della formula (II ) :in cui R ? un gruppo eterociclico o un gruppo -S-Het dove Het indica un gruppo eterociclico, Y ? un atomo rii idrogeno od un gruppo metossi R' ? un atomo di idrogeno od un gruppo carbossil-protettivo, Z ? un gruppo alogeno, y indica un numero intero 1, 2 o 3, con un aminoacido contenente zolfo della formula (III):in cui x indica un numero intero 1,2 o 3 o con un derivato funzionalmente equivalente di detto aminoacido, in un solvente per produrre la condensazione del pr?dotto di formula (I'):in cui R, R', Y, x e y sono come precedentemente definiti.10) Il processo come da rivendicazione 9, che comprende un'ulteriore fase (b) di rimozione dal prodotto di condensazione della formula (I') del gruppo carbossil-protettivo (R') se presente, in maniera conosciuta, se necessario.11) Il processo come da rivendicazione 9, in cui la fase di condensazione (a) ? svolta in acqua od in un solvente organico acquoso a temperatura tra 0?C e 30?C.12) Il processo come da rivendicazione 9, in cui la fase di condensazione (a) ? eseguita in presenza di un agente legante acido.13) Una composizione antibatterica comprendente una quantit? antibattericamente efficace della 1-oxade tiacefalosporina della rivendicazione 1 od un suo sale od estere farmaceuticamente accettabile quale ingredien te attivo, in combinazione con un supporto farmaceuticamente accettabile per l'ingrediente attivo.14) Un metodo per inibire la crescita batterica, che comprende la somministrazione di una quantit? antibattericamente efficace e sicura della 1-oxadetiace falosporina della rivendicazione 1 od un suo sale od estere farmaceuticamente accettabile ad un animale, compreso l'uomo, suscettibile alla crescita batterica.15) Un metodo per inibire la crescita batterica in vitro, che comprende il contatto di una superficie suscettibile a detta crescita batterica, con una quan tit? antibattericamente efficace della 1-oxadetiacefa losporina della rivendicazione 1 o di un suo sale od estere farmaceuticamente accettabile.
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