JPS6163684A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、抗菌活性を有する新規セフェム化金物およ
びその製造法に関するものであり、医療の分野で利用さ
れる。

［従来の技術］ ７位に、シアンビニルチオアセチル基を有するセフェム
化合物としては、特開昭５３−９８９９１号公報、同５
３−１２１７８８号公報等に記載のものが知られており
、今なお、新規セフェム化合物の研究がなされている。

［発明の目的コ この発明は、抗菌活性を有するセフェム化合物のうち特
に、経口投与の形で使用できるセフェム化合物を提供す
ることを目的とする。

［発明の構成コ 目的とするセフェム化合物は次の一般式［Ｉ］で示すこ
とができる。

（式中、Ｒ１は水素；）１０ゲン；低級アルコキシ基；
低級アルキルチオ基；低級アルケニル基；低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、アミン基、アンルアミノ基
、アジド基およびピリジニオ基から選択された置換基を
有していてもよい低級アルキル基：または複素環チオ基
、 Ｒ２はカル梁キシ基またはエステル化きれたカルボキシ
基を意味する）。

この発明におけるセフェム化合物［１］は次の反応こ１
式で示される種々の製造法で製造することがでさる。

製造法１ ［■コ はそれらの塩 またはその塩 製造法２ またはその塩 またはその塩 製造法３ またはその塩 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、 ＲおよびＲｂはそれぞれエステル化されたカルボキシ基
を意味する）。

この発明の出発原料中、化合物［Ｉ［］のある種のもの
は新規化合物であり、下記反応式で示される製造法で製
造することができる。

製造法Ａ またはその塩　　　　　　　　またはその塩［Ｉａ］ またはその塩 （式中、Ｒ１はトリアゾリルチオ基、 Ｒ３は保護されたアミノ基、 Ｘは脱離基を意味し、 Ｒ２は前と同じ意味である）。

この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例を、以下詳細に説明する。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

Ｒ１のハロゲンの好適な例としては、塩素、臭素、ふっ
素または沃素が挙げられる。

Ｒ１の低級アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、
インブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルチオシ等の基が挙げられる。

Ｒ１の低級アルキルチオ基の好適な例としては、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、イソブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ等の基が挙げられる。

Ｒ１の低級アルケニル基の好適な例としては、ビニル、
イソプロペニル、１−エチルビニル、１−プロペニル、
アリル、１−ブテニル、２−／テニル、３−／テニル、
４−ペンテニル、５−へキセニル等の基が挙げられる。

Ｒ１の低級アルキル基の好適な例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等の基が挙げられ、該
低級アルキル基は、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、アミノ基、アシルアミノ基、アジド基およびピリ
ジニオ基から選択された置換基を有していてもよい。

この置換基である低級アルコキン基および低級アルキル
チオ基の好適な例としては前に例示したものと同様のも
のを挙げることができる。

アシルアミノ基の好適な例としては、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ヘキサノ
イルアミノ、ピバロイルアミノ等の低級アルカノイルア
ミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカ
ルボニルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ、第
三級ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシ
カッしボニルアミノ等の低級アルフキジカルボニルアミ
ノ基、例えばベンゾイルアミノ、トルオイルアミノ、ナ
フトイルアミノ等のアロイルアミノ基、例えはフェニル
アセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ等のアル
（低級）アルカノイルアミ７基、１列えばフェノキシカ
ルボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノ等の
アリールオキシカルボニルアミノ基、例えばフェノキシ
アセチルアミン、フェノキシプロピオニルアミノ等のア
リールオキシ（低級）アルカノイルアミノ基、例えばフ
ェニルグリオキシロイルアミノ、ナフチルグリオキシロ
イルアミノ等のアリールグリオキシロイルアミノ基、例
えばベンジルオキシカルボニルアミノ、フェネチルオキ
シカルボニルアミノ等リアル（低級）アルコキシカルボ
ニルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ１の複素環チオ基の複素環部分としては、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子から選択きれたペテロ原子少な
くとも１個を含む飽和または不飽和の単環または多環複
素環基が挙げられる。

それらの中で好ましい複素環基としては、例えば、ピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリジル・Ｎ−オキシド、ピリジニオ、ジヒドロピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、例え
ば４Ｈ−Ｌ、２，４　　トリアゾリル、ＩＨ−１，２，
３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等
のトリアゾリル、例えばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テ
トラゾリル等のテトラゾリル等の窒素原子１〜４個を含
む不飽和３〜８員、きらに好ましくは５または６員複素
単環基； 例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリレノ
、ピペラジニル等の窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８
員複素単環基； 例えば、インドリル、イソインドリル、イントリジニル
、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミ
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラシロピリジル、
テトラシロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジ
ニル等の窒素原子１〜５個を含む不飽和縮合複素環基； 例えば、オキサシリル、イソオキサシリル、例えば１．
２．４−オキサジアゾリル、１．３．４−オキサジアゾ
リル、１，２．５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾ
リル等の酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含
む不飽和３〜８員複素単環基； 例えば、モルホリニル、シトノニル等の酸素原子１〜２
個および窒素原子１〜３個をを含む飽和３〜８員複素単
環基； 例えば、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル
等の酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不
飽和縮合複素環基； 例えば、チアゾリル、インチアゾリル、例えば１．２．
３−チアジアゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、１
，３．４−チアジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリ
ル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等のイ才つ
原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜
８員複素単環基；（列えば、チアゾリジニル等のイ才つ
原子１〜２佃および窒素原子１〜３個を含む飽和３〜８
員複素単環基； 例えば、チェニル等のイ才つ原子１〜２個を含む不飽和
３〜８員複素単環基； 例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の
イ才つ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽
和縮合複素環基： 例えば、フリル等の酸素原子１個を含む不飽和３〜８員
複素単環基； 酸素原子１個およびイ才つ原子１〜２個を含む不飽和３
〜８員複素単環基； 例えば、ベンゾチェニル尋のイ才つ原子１〜２個を含む
不飽和縮合複素環基； 例えば、ベンズオキサチイニル等の酸素原子１個および
イ才つ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基等が挙げ
られる。

Ｒ２、Ｒ２およびＲｂのエステル化されたカルボキシ基
の好適なエステル部分としては、例えばメチルエステル
、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエ
ステル、ブチルエステル、イソヅチルエステル、ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の適当な置換基を有していてもよい低級
アルキルエステル、その例として、例えばアセトキシメ
チルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブ
チリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル、１−アセト
キシエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオ
ニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチル
エステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステルまたは例え
ば２−ヨードエチルエステル、２，２゜２−　ト’Ｊ　
クロロエチルエステル等のモノ（マタハジまたはトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル
、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例えば
エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキ
ニルエステル、例えばベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、°フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ジフェニルメチ
ルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル
、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当
な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエス
テル、例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、トリルエステル、４−Ｊ三級ブチルフェニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ
ルエステル等の適当な置換基を有していてもよいアリー
ルエステル等のようなものが挙げられる。

Ｒ１のトリアゾリルチオ基の好適な例としては、２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−５−イルチオ、２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イルチオ、ＬＨ−１，２，
３−トリアゾール−４−イルチオ、ＩＨ−１，２，３−
トリアゾール−５−イルチオ、４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルチオ、４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イルチオ、ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−３−イルチオ、ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−５
−イルチオ等が挙げられる。

Ｒ３の好適な保護されたアミノ基としては前記アシルア
ミノ基が挙げられる。

Ｘの脱離基の好適な例としては、例えば塩素、臭素、沃
素等のハロゲン、例えばメタンスルホン醍エステル、ベ
ンゼンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステ
ル等のスルホン酸エステル基が挙げられる。

目的化合物［Ｉ］の医薬として許容される好適な塩類は
慣用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩
、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばア
ルギニン塩、アスパラキン酸塩、グルタミン酸塩等のア
ミノ酸との塩等が挙げられる。

この点に関して、化合物［１ａ］、［Ｉ：ｂコおよび［
１ｃ］は化合物［１］の範囲内に包含され、従ってこれ
らの化合物［Ｉ　ａ］、［１ｂ］および［Ｉ　ｃ］の好
適な塩類については、化合物ＣＩ］４こついて・例示し
た上記のものを参照することができる。

この発明の目的化合物［Ｉ］の製造法を以下詳細に説明
する。

製造法１ 目的化合物［Ｉ］およびその塩は、化合物τ１コもしく
はアミン基におけるその厘応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物［１１［］もし・＜壮カルボキシ基における
その反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることに
より製造することができる。

化合物ＣＩ［’］のアミノ基（こおける反応性誘導体と
しては、化合物［１コとアルデヒド、ケトン等のカルボ
ニル化合物との反応によって生成するシップ塩基型イミ
７基またはそのエナミン型互変異性体；化合物［Ｉ］と
ビス（トルメチルシリル）アセトアミド、モノ（トルメ
チルシリル）アセトアミド、ビス（トルメチルシリル）
Ｒ素等のシリル化合物との反応↓こよって生成するシリ
ル誘導体：化合物ＣＩ］と三塩化燐またはホスゲンとの
反応によって生成する誘導体等が挙げられる。

化合物ＩＩ］およびその反応性誘導体の好適な塩として
は、化合物［１コについて例示したようなものを挙げる
ことができる。

化合物［１１１］のカルボキシ基における好適な反応性
ｓ４体止しては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。

それらの反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；
酸アジド：例えばジアルキル燐酸、フェニル、＊厳１．
．；フニニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等
の！換された燐酸、ジアルキル亜清酸、型硫徴、チオ硫
厳、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホシ厳、例
えば酢＊、プ０ピオン厳、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸
、ペンタン厳、インペンタン厳、２−エチル酪酸、トリ
クコミ＃酸等の脂肪族カルボン酸または安息香酸等の芳
香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無
水物：イミダゾール、４−１［換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活
性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル ［（ＣＨ３）２Ｎ喝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル
、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル
、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシル
フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル
、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエ
ステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリ
ジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エ
ステル、または例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒトミキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド％Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド％　１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙
げられる。これらの反応性誘導体は、使用される化合物
［ＩＨ］の種類によってそれらの中から任意に選択する
ことができる。

化合物［１１［］およびその反応性誘導体の好適な塩と
しては、無機塩基との塩、その例として、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩：有機塩基との塩、その例として、例えばト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩等；例えばアルギニン塩、すンン塩、
オルニデン堀、ヒスチジン塩等のアミノ酸との塩等の塩
基との塩が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノ−１し等の
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような慣用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる
有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの慣用
の溶媒は水との混合物として使用してもよい。

化合物［１１［］を遊離酸の形または塩の形で反応に使
用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ″−モルホリノエチルカル
ボジイミド：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ゛−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；　Ｎ、Ｎ’
−ジエデル力ルポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミド；Ｎ−エデルーＮ’−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルホシイミＦ；Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン；エトキシアセチレン：１−アルコキ
シ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐
酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化
ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキザリ
ル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル
等のハロギ酸低Ｈアルキルエステル；トリフェニルホス
フィン：２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
インオキサシリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
と塩化デ才二ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチ
ル、オキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆる
ビルスマイヤー試薬等の慣用の縮合剤の存在下に反応を
行うのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級
）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、Ｎ．Ｎ−ジ（低級）アーレキルベンジルアミ
ン等の無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい
。

反応温度は特に限定きれず、通常は冷却下または常温で
反応が行われる。

１産亘ユ 目的化合物［Ｉｂ］およびその塩は、化合物［　Ｉ　ａ
］またはその塩を脱エステル反応に付すことにより製造
することができる．　′ この反応は加水分解、還元等の常法によって行われる。

加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属、それらの水酸化物または炭酸塩または
炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピッリン、１．５−ジアザ
ビシクロ［４３、０コノナー５−エン、１．４−ジアザ
ビシクロ［　２．２．２　１オクタン、１．８−ジアザ
ビシクロ［　５．４．０　］ウンデカ−７ーエン等の無
機塩基および有機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無ｍ酸が挙げられる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソール
、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好
ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができる．また液状の塩基また
は酸も溶媒として使用することができる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードニブル、２；２
，２−ト’）クロロエチル等のエステル部分の脱離に適
用するのが好ましい、脱離反応に適用されうる還元法と
しては、化学的還元および接触還元が挙げられる。　　
　′ 化学的還元に使用きれる好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用きれる好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−次素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー銅、ウル
マン銅等の銅触媒のような慣用のものである。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われ
る。さらに、化学的還元に使用する上記酸が液体である
場合には、それらを溶媒として使用することもできる。

芒らにまた、接触還元に使用きれる好適な溶媒としては
、−上記溶媒のほかジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合溶
媒が挙げられる。

この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。

なお、分子間第四級塩の形の化合物［Ｉｂｌが、常法、
例えば化合物［Ｉｂｌの塩基処理により、その分子内第
四級塩に変換される場合も、この発明の範囲内に包含さ
れる。

製」Ｉ（ユ 化合物［１ｃ］およびその塩は、化合物［−Ｉｂｌもし
くはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれ
らの塩を、エステル化することにより製造することがで
きる。

化合物［Ｉｂｌのカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲ
ン化物等のこの反応に適用されうる慣用のものが挙げら
れる。

この反応に使用されるエステル化剤としては、アルフー
ルまたはその反応性同族体［例えばハロゲン化物、スル
ホン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化合物等］など
が挙げられる。

この反応もまた、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土
類金属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素
化物、例えば水素化力ルンウム等のアルカリ土類金属水
素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金
属炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ
金属アルフキシト、例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属アルカン酸塩、例えばトリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコ
ウンデカー７−エン、例えばピリジン、ルチジン、ピコ
リン等のピリジン化合物、キノリン等の有機塩基または
無機塩基の存在下に行うことができ、また、例えば沃化
ナトリウム、沃化カリウム等の金属沃化物の存在下に反
応を行ってもよい。

アルコールをエステル化剤として使用する場合には、例
えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ。

Ｎ゛−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルポジイミド等のカルボジイミド
化合物、例えば１−（４−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エス
テル等の縮合剤の存在下に反応を行うことができる。

この反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスフォ
ラミド等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、またはそ
れらの混合溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、冷却下、常温、加温下また
は加熱下に反応を行うことができる。

出発原料［１［ａｌの製造法を以下詳細に説明する。

製造法Ａ （１）第一工程 化合物［ＶＩ］およびその塩は、化合物［ＩＶ］または
その塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることに
より製造することができる。　。

化合物［ＩＶ］、［Ｖ］および［ＶＩ］の好適な塩につ
いては、化合物ＣＩ’　］について例示したものを参照
することができる。

反応は通常、水、アセトン、クロロホルム、ニトロベン
ゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、アセトニトリル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、その他のいかなる慣用の溶媒中でも反応を行うこ
とができる。

化合物［Ｖ］を遊離の形で反応に使用する場合、例えば
、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン等の
塩基の存在下に中性付近の条件で反応を行うのが好まし
い。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、常温ま
たは加温下に反応が行われる。

（２）第二工程 化合物［１［ａｌおよびその塩は、化合物ＣＶＩコまた
はその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。

化合物［１［ａｌの好適な塩については、化合物［Ｉ］
について例示したものを参照することができる。

好適な脱離法としては、加水分解、還元等の常法が挙げ
られる。

この脱離反応は前記製造法２と同様にして行うことがで
きる。従ってこの製造法の反応方式および例えば酸、塩
基、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造
法２の説明を参照することができる。

化合物［Ｉコ、［Ｉ　ｂ］、［Ｉｃ］、［Ｉ［ａｌおよ
び［］は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿
等の常法で分離、精製することができる。

目的化合物［Ｉ］および原料化合物［１［］、［Ｉ［ａ
ｌ、［Ｉ［［］、［］Ｖ］および［ＶＩ］には、不斉炭
素原子および／または炭素−炭素間の二重結合に基づく
１個以上の立体異性体、すなわち、２−異性体およびＥ
−異性体が含まれ、そのような異性体およびそれらの混
合物もこの発明の範囲内に包含される。

治療用として投与するためにこの発明の目的化合物［Ｉ
］および医薬として許容されるその塩は、経口、非経口
および外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしく
は液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合
して前記化合物を有効成分として含有する慣用の医薬製
剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カ
プセルのような固体状であってもよいし、溶液、懸濁液
、シロップ、エマルジョン、レモネード等のようなｌ夜
状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーン・スターチ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリフール等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。

化合物［Ｉ］の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、使用する化合物［１］の種類等によって変化する。一
般的には、１日当り１ｍｇ〜約４０００ｍｇの間の量ま
たはそれ以上患者に投与してもよい、この発明の化合物
［Ｉ］は平均１回投与量約５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２
５０ｍｇ、５００ｍｇ、　１０００ｍｇ、　２０００ｍ
ｇを病原菌感染症治療に使用すればよい。

この発明の目的化合物［Ｉ］および医薬として許容され
るその塩は新規化合物であり、高い抗菌活性を有し、抗
菌剤、とりわけ経口投与用として有用である。

次に、目的化合物の有用性を示すために、この発明の代
表的化合物［Ｉ］のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）および
床中排出についての試験結果を以下に示す。

越ｌ已【針り ７β−［（２）−β−シアンビニルチオアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（以下化
合物Ａと称する）。

７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン＃
（以下化合物Ｂと称する）。

７β−［：（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド
コ−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボンａ２
（以下化合物Ｃと称する）。

７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（以下化合物りと称する）。

７β−ｍ（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
以下化合物Ｅと称する）。

ス竺１（最小発育阻止濃度） （１）試験法 試験管内抗菌活性を下記の寒天板倍数希釈法によって測
定した。

各試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養
してその一白金耳（生菌数１０８個／ｍ１ｌ）を、各濃
度段階の代表的試験化合物を含むハート・インフュージ
ョン寒天（ＨＩ寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間培
養後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をｓｇ／ｒｔｄｌで
表わした。

（２）試験結果 ス鳳１（尿中排出） 〈１）試験法 試験抗生物質をラットに２０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投
与後０〜６時間および６〜２４時間の尿を欠株取器で採
取した。尿試料中の抗生物質濃度を１／１５Ｍ燐酸緩衝
液で調製した標準溶液（ｐＨ７、Ｏ）により生物検定し
、２４時間中の床中排出率を計算した。

（２）試験結果 ［発明の効果］ 上記の試験結果より明らかなように、この発明の目的化
合物［Ｉ］は、顕著な抗菌活性を示し、抗菌剤とりわけ
経口投与用として有用である。

［実施例］ 以下この発明を製造例および実施例によって説明する。

製造例１ ７β−ホルムアミド−３−メシルオキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１２，４＆）のアセ
トニトリル（ｓｏｍＱ）溶（夜に、２−メルカプト−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８，８ｇ）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０附）を−３０・℃で殖
える。混合物を一３’Ｏ・℃、で２時間。

攪拌する。

これに水を加、え、反応、混合物を１０１％塩酸でｐａ
３′、　（１に調整する。溶媒を減圧下に留、′去して
ａ／ｆを酢酸エチルで抽出する。抽出・潰を炭酸水素ナ
トリウム５％水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。！媒を留去して、７β−ホ
ルムアミド−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）チオ−３−セフェム−４−力ルボン酸ベンズ
ヒドリル（１１，６ｇ）を得る。

ＫＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−１；　）　”　３−４０−３
−７７　（２Ｈ，ｍ）、５．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈ
ｚ）、　５．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

６．９１　（ＩＨ，ｓ）、　７．０７−７．６３　（１
０Ｈ，ｍ）、　８．１０（ＬＨ，ｓ）、　８．１９　（
ＩＨ，ｓ）、　９．０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造
例２ ７β−ホルムアミド−３−（２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（５ｇ）をメタノール（２５ｍｍ１　
）に懸濁させ、塩酸（３，６１ｄ）およびテトラヒドロ
フラン（２５１１１１）　’＝　　３５℃以下に温度を
保ちながら加える。混合物を同温で１時間攪拌する。こ
れに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽１日・する１、
ａ出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去して残渣をジインプロピルエーテル中で粉砕す
る。粉末を濾取し、ジインプロピルエーテルで洗浄して
、７β−アミノー３−（２Ｈ−１２，３−トリアゾール
−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（２，９０Ｋ）を得る。

ＮＩＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．４３−３
．７７　（２Ｈ，ａ＋）、　４．９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ＞、　５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　
６．９７（ＬＨ，ｓ）、　７．１３−７．７３　（１０
Ｈ，ａ＊）、　８．２６　（ＩＨ，ｓ）１亙遭ユ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，６１１１）および
酢酸エチル（１，６８１１）の混合溶媒に、オキシ塩化
燐（Ｑ、７ｍｍ）を冷却下に加え、同条件下に３０分間
攪拌する。攪拌後、反応混合物に酢酸エチル（１０−）
と（Ｚ）−β−シアノビニルチオ酢酸（１，。

ｇ）とを水冷、攪拌下に加える。混合物を３〜５℃でき
らに５０分間攪拌して活性化酸溶液を得る。

−１別に７β−アミノ−３−メチルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２，７１ｇ）
およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド（５，８４ｇ
）（７）酢酸エチル（ｔｏｏｍｕ　）溶液に、上記で得
られる活性化酸溶液を一２０°Ｃで一挙に加え、混合物
を−２０〜−１０℃で２時間攪拌する０反応混合物に水
（５０ｍＱ　）を加える。沈殿を濾去して濾液の酢酸エ
チル層を分取する。水層を塩析して酢酸エチル（３０１
１１ｆｌ　）で抽出する。酢酸エチル暦を会わせて水、
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をジエチルエーテル中で粉砕する。粉末を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄して、７β−［（２）−β−シアノ
ビニルチオアセトアミドコ−３−メチルチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２，６４
＆）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）＝１．８２　（９Ｈ，ｓ
）、　３．４３−３．８７（６Ｈ，ｍ）、　５．２２　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６９　（１８，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　５．５７−５．９０　（ＩＨ，ｍ
＞、　　６．９３　（ＩＨ，ｓ）。

７．１７−７．６３　（１０Ｈ，ｍ）、　７．６５　（
ＩＨ，ｄＪＪＯＨｚ）。

９．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 以下、実施例１と同様の方法で実施例２〜６の化合物を
得る。

Ｘ農遭ニ アβ−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミｌ’
］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　’　３．７３　（２Ｈ
，ｓ）、　３．９１　（２）１゜ｄｄ、Ｊ４８Ｈｚ、２
９Ｈｚ）、　５．２５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．４６（２Ｈ，ｓ）、　５．５７−５．８８　（ＩＨ
，ｍ）、　５．６９　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ：１ＯＨｚ＞、　７．６３　（ＩＨ，ｄＪ＝１０
Ｈｚ）、　７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　８
．２３　＜２８．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．２４・（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２） 火蓋贋ニ アβ−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）　’　３．６０−３．
９７　（４Ｈ１ｍ＞　、３．８７（２Ｈ，ｓ）、　　５
．１７　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．３８　
（２Ｈ，ｓ）。

５．４５−５．７０　（ＬＨ，ｍ）、　　５．７２　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ：１０Ｈｚ＞。

７．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．６７
　（２Ｈ，ｄ、に８Ｈｚ）。

８．２５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、　　９．１６
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例４ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　２２１０．　１７８０．
　１６７０−１６９０゜１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　３．３６　（２
Ｈ１ｓ）、３−７７　（２Ｈ１ｓ）、　５．２４　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．６０−５．９３　（ＩＨ
。

ｍ）、　５．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　６
．９８　（ＩＨ，ｓ）。

７．１０−７．９０　（ＩＯＨ，ｍ）、　７．６８　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞。

８．２７　（ＩＨ，ｓ）、　９．２５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ＞Ｘ厘亘至 ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル ｉＲ＜スジシール）　　：　　３２５０．　２２１０．
　１７６０−１７６５．　１７２８゜１６４０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　３．０６　（３
Ｈ９ｓ）、３．５７　（２Ｈ９ｓ）、　　３．７３　（
２Ｈ，ｓ）、　　４．０７　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１
７　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．５７−５．９２　（ＬＨ，
ｍ）、　　５．７０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　　６．９３　（ＬＨ，ｓ）、　　７
．１７−７．６３　（ＩＯＨ。

ｍ）、　　７．６５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　
　９．２２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） Ｘ星■１ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−セフェム−４−カルボン酸１−アセトキシエチル
を得る。

ＩＲ（スジ蕾−ル）　　：　　３２８０．　２４００．
　１７４０−１７９０．　１６５５゜１６３０ｃｍ”” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　１−５０　（３
Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ）、　２−０５（３Ｈ，ｓ）、　３．
６４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　３．７３　（２Ｈ
，ｓ）。

５．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．５３−５
．９３　（ＬＨ，ｍ）。

５．６９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　６．６１　
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

６．８６　（ＬＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．６３
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　９．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）寒ｍａヱ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，７７１１Ｑ　）お
よびテトラヒドロフラン（２，２ｍ１ｌ）の混合溶媒に
、オキシ塩化燐（０，９１１ｍ　）を冷却下に加える。

混合物を同条件下に３０分間攪拌する。攪拌後、反応混
合物にテトラヒドロフラン（１３１１１Ｑ　）および（
Ｚ）−β−シアノビニルチオ酢酸（１，３ｇ　）を水冷
、攪拌下に加える。混合物を３〜５℃で５０分間攪拌し
て、活性化酸溶液を得る゛。

一方別に、７β−アミノ−３−セフェム−４−カルボン
酸（２ｇ）の、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド （　９ｏｍｕ　）溶液に、上記で得られる活性化酸溶液
を一２０℃で一挙に加え、混合物を−２０〜−１０℃で
２時間攪拌する．反応混合物に飽和食塩水（　４０＋１
１１１　）を加える．生成する沈殿を濾去し、濾液のテ
トラヒドロフラン層を分取する．分離した水層を塩析し
て酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて水を加える
．混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜７．５
にＦＡ整し、常温で３０分間攪拌する。水層を分取して
１０％塩酸を攪拌下５℃に冷却しながら加えてｐＨ２に
１１整し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合
溶媒で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する．溶媒を留去し、
残渣をジエチルエーテル中で粉砕して濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄後、五酸化溝で乾燥して、７β−［（２
）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（１９９ｇ）を白色粉末として得る
。

ＩＲ　　（Ｘジｉ−ｘ）　　：　　３３００．　　１７
７０．　　１７１５．　　１６６０．　　１６３０。

１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，ｌ；　）　’　３−　２７
−３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、３．　７７（２Ｈ，ｓ）
、　５．０３　（ＩＨ，ｄ．Ｊ：５Ｈｚ＞、　５．４３
−５、８３（ＬＨ．ｍ）、　５．７２　（ＩＨ．ｄ．Ｊ
ＪＯＨｚ＞、　６．４０　（ＬＨ。

ｔ）、　７．６９　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　９
．１０　（ＬＨ．ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 以下、実施例７と同様の方法で実施例８〜１６の化合物
を得る。

実施例８ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（スジヲール）　　：　　３２６０．　２２００．
　１７７０．　１７５０．　１７００゜１６６０、１５
４０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　　δ　）　　：　　２．３
３　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．３３−３．９７（２Ｈ，
ｍ）、　　３．７７　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１４　
　（ＬＨ，ｄ、に５Ｈｚ＞。

５．４７−５．９３　（１８，ｎ）、　５．７４　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ：１０Ｈｚ＞。

７．７２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　９．２０　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ＞実施例９ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
　−３−（，１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート ＩＲ（スジモール）　　：　　２２３０．　１７８０．
　１６８０．　１６２０ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．８　
）　：　３．１８および３．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．７７　（２Ｈ，ｓ）、　５．２
０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３７および５．６３　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ。

Ｊ−１３Ｈｚ）、　５．４０−５．８０　（ＩＨ，ｍ）
、　５．６０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ＞、　７．１９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ＞、　８．１５　（２１゜ｍｊ＝７Ｈｚ）、　　８．
６６　（ＩＨ，ｍ、ＪニアＨｚ）、　　９．０３　　＜
２Ｈ。

ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ） Σ」目九四 ７β−ｍ（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｉＲ＜スジ３−ル）　　：　　２２０Ｇ、　　２１００
．　１７４０．　１７２０．　１６６０゜１６２０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　：３．２３−３．８
７　（２Ｈ，ｍ）、　３．７０（２Ｈ，ｓ）、　４．１
３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３３Ｈｚ）、　５．
１０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．６７　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　　５．５３−５．８７　（
ＬＨ，ｍ）、　７．６２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞
、　９．１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 衷」１１■ ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミ）’
］−３−ビニルー３−セフェムー４−カルボン酸 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　２２００．
　１７６０．　１７００．　１６８０゜１５４０ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　ｌ；　）　：　３．５３お
よび３．８８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８）１ｚ）、　　３．７５　（２）１．ｓ）、　
　５．１３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．３０　＜１）１．ｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ＞、　　５．５５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１０
Ｈｚ）、　　６．９５　（ＬＨ。

ｄｄＪ−１１Ｈｚ、１７Ｈｚ）、　　７．６７　（１１
（、ｄ、、Ｃｌ０Ｈｚ）。

９．２２　（ＬＨ，ｄ、、ｃ８Ｈｚ） 実施例１２ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３２８０．　２２１０．
　１７７０．　１７０５．　１６４５゜１５３０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　　）　　’　　３．７０
　　（２Ｈ９ｓ）、　３．８２　　（２Ｈ−ｄｄ、ＪＪ
８Ｈｚ、３３Ｈｚ）、　５．１８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）。

５．５５−５．８０　（ＬＨ，ｍ＞、　５．６８　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ：１ＯＨｚ）。

７．６２　（ＬＨ，ｄ、に１０）１ｚ）、　９．２１　
（ＬＨ，ｄ、に８Ｈｚ＞実施例１３ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（スフ１−ル）　　：　　３２７０．　２２００．
　１７６０．　１６６０゜１５４０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）　’　３．４３−３．
９０　（２Ｈ１ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、　　３．
７４　　（３Ｈ，ｓ＞、　　５．０７　　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ＞、　　５．
６８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．６３　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１０
）１ｚ）、　　９．０８　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１４ ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ＩＲ（スジタール）　　：　　３３００．　２２１０．
　１７６０．　１７４０゜１６１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　２．０　（３Ｈ，
ｓ）、　３．６４　（２Ｈ，ｓ）。

３．７４　（２Ｈ，ｓ）、　５．１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
−５Ｈｚ）、　５．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞、
　５．５２−５．８８　（ＩＨ，ｍ＞、　７．９９（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　９．１７　（１８，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）罠亘五長 ７β−［（Ｚ）−β−シアンビニルチオアセトアミトコ
−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボンＩＮ　　（スｈ−ル
）　　：　　２２．３０．　１７７０．　１７００．　
１６６０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　　）　
　’　　３．２９　　＜２Ｈ１ｓ）、　３．７１　　＜
２Ｈ１ｓ）、　　り、ＬＺ　（ＬｔＬ、ｄ、Ｊ＝５１ｔ
ｚ）、、　　５．５０−５．８７　　（ＩＨ。

ｔｎ＞、　　５．６７　　（ＩＬｄ、Ｊ＝ｉ０Ｈｚ）、
　　７．６２　　＜ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝ＬＯＨｚ）、　　８．２３　　＜ｉｔ！、ｓ）、　
　９．１６　　（１３４，ｄ、Ｊ＝８）ｔｚ）火ＩＪ１
聾 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（スｈ−ル）　　：　　２２Ｇ０．　１７５０．　
１７２０．　１６３５゜１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ−８）　　’　　３−２３　　
（３Ｈ０ｓ）、　３．５７　　（２１１゜ｓ）、　３．
７３　＜２１１．ｓ）、　４．２０　（２１１，ｓ）、
　５．１５　（ＩＲ。

ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　５．７５　（ＩＬｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、　５．６０−５．８３＜ＬＨ，ｍ）、　　７．７
０　　（ＩＬｄ、Ｊ＝１０１１ｚ）、　　９．２５　　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１７ （１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，７７ａｄｌ
　）およびテトラヒドロフラン（２，２ｍｌ　）の混合
溶媒に、オキシ塩化燐（０，９１１１１１１）を冷却下
に加える。混合物を水冷下に３０分間攪拌する。攪拌後
、テトラヒドロフラン（１３ｍＱ　）および（Ｚ）−β
−シアンビニルチオ酢酸（１，３ｇ）をこれに水冷、攪
拌下に加える。混合物を３〜５℃で５０分間撹拌して活
性化酸溶液を得る。

一方別に、７β−アミノ−３−（第三級ブトキシカッし
ボニルアミノメチル ーカルボン＃（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン５０％
水溶液（　１２０１ｄ　）溶液を、炭酸水素ナトリウム
水溶液で水冷下にｐ）１７．　５に調整する．この溶液
に水冷、攪拌下、上記で得る活性化酸溶液を、炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐ）１７．　０〜８．０に保ちなが
ら滴下する．添加終了後、混合物を０〜５℃で２時間撹
拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去する．残った
水溶液を酢酸エチル（　５０ｍｊｌ　）およびジエチル
エーテル（　３０ｍ１１　）で順次洗浄し、ＩＮ塩酸で
ｐＨ２．　５に調整する．酸性にした溶液を酢酸エチル
で抽出する．抽出液を飽和食塩水でｆｃ浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する．溶媒を留去して残渣をジエチルエ
ーテル中で粉砕する．粉末を濾取してジエチルエーテル
で洗浄し、五酸化溝で乾燥して、７β−［（Ｚ）−βシ
アノビニルチオアセトアミド］−３−（第三級ブトキシ
カルボニルアミノメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（　１．２９ｇ　）を得る。

ＩＲ　　（スジコール）　　：　　２２１０．　　１７
６０．　　１７００．　　１６６０。

１５４０ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−９．Ｓ）：１、３８　（９）１．
ｓ）、　３．１７−３．８０（２Ｈ．ｍ）、　　３．７
４　　（２８，ｓ）、　　３．５７−４、２３　　（２
）１，ｍ）。

５、０７　（１８，ｄ．に５）１ｚ）、　５．５０−５
．８７　＜ＩＬｍ）。

５、６９　　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　６．７
７−７、１７　　（ＬＨ．ｍ）。

７、６５　　（Ｌ）１．ｄ．Ｊ＝ＬＯＨｚ）、　　９．
１２　　＜ＬＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）（２）７β−〔（Ｚ
）−βーシアンビニルチオアセトアミド］−３−（第三
級ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（　１．６ｇ　）を塩化メチレン（４．
８ｍ１１）およびアニソール（１．６ｍＱ）混合物に懸
濁させ、トリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ＋）を水冷下に
加える，混合物を常温で２時間攪拌する．反応混合物に
ジイソプロピルエーテル（　１６０１１１１　）を加え
、沈殿を濾取し℃ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾
燥して、７β−［（２）−βーシアノビニルデオアセト
アミド］−３−アミノメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（０．５３ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジう一ル）　　：　　２２３０．　　１７
７０．　　１６Ｂ０，　　１６４０．　　１６２５。

１５６０ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．δ＞　：　３．１７−３．
９３　（２）１．ｍ＞、　３．７７（２Ｈ．ｓ）、　４
．９７　（ＩＨ．ｄ．Ｊ：５Ｈｚ）、　５。４０−５．
　８７（１１（、ｍ）、　５．７２　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝
１０ｔ（ｚ）、　７．７２　（ＩＩ（、ｄ。

Ｊ＝１０）ｔｚ）、　９．２７　（１）１．ｄ，Ｊ：８
）１ｚ）及凰五卦 ７β−［（Ｚ）−βーシアノビニルチオアセトアミド］
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロヘンシル（　１．Ｏｇ　）　ｔ．　ｔｏ％バ７ジウム
ー炭素で、水素雰囲気中大気圧下、テトラヒドロフラン
（　ｚｏｍＱ）、メタノール（５ｍＱ）および酢酸（０
１２唾）の混合溶媒中、常温で５時間水素流加する．触
媒を濾去後、メタノールで洗浄し、濾液と洗液とを合わ
せて減圧濃縮する。残渣ｉ二ｒＦ酸エチルを加え、混合
物を次酸水素ナトリウー水溶液でｐＨ７〜７．５に調整
する。攪拌後、水層を分取して酢酸エチルで洗浄し、１
０％塩酸でｐＨ２にｙ４整する。酸性にした水層を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネ／ラムで乾燥する。溶媒を留去して残渣をジイソ
プロピルエーテル中で粉砕する。粉末を濾取し、フイソ
ブロピルエーテルで洗浄後、五酸化溝で乾燥シて、７β
−［（Ｚ）−β−シアノピニルチオアセトアミドコ−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（０，３８ｇ
）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２８０．　２２１０．
　１７７０．　１７０５．　１６４５゜１５３０ＣＩＩ
Ｉ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　３．７０　（２
Ｈ１ｓ）、３．８２　（２Ｈ９ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、３
３Ｈｚ）、　５．１８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．５５−５．８０　（ＬＨ，ｍ）、　５．６８　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞。

７．６２　（ＩＨ，ｄ、、Ｃｌ０Ｈｚ＞、　９．２１　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）以下、実施例１８と同様の方
法で実施例１９〜２３の化合物を得る。

害」Ｕ１印 ７β−［：（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド
］−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ＜’Ｘジａ−Ｌ）　　：　　３２７０．　２２００
．　１７６０．　１６６０゜１５４０ｃｍ′−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ε）　：　３．４３−３．９
０　（２Ｈ，ｍ＞、　３．７２（２Ｈ，ｓ）、　３．７
４　（３１，ｓ）、　５．０７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈ
ｚ）。

５．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　５．６
８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　７．６３　（１１１，ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ＞、　９．０８　（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　） 衷」己江並 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（Ｘジｉ−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１７１５．　１６６０．　１６３０゜１５４０ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　３−２７−３−
９０　（２Ｈ１ｍ）　、３．７７（２Ｈ，ｓ）、　５．
０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ’５Ｈｚ）、　５．４３−５．８
３（ＩＨ，ｍ）、　５．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ＞、　６．４０（ＬＨ，ｔ）。

７．６９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１ＯＨｚ）、　　　９．
１０　　（ｌＨ，ｄＪ＝８）１ｚン実施例２１ ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＬＲ（スフ１−ル）　　：　　３２６０．　２２００．
　１７７０．　１７５０．　１７００゜１６６０、１５
４０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−８）　’　２．３３　（３Ｈ
１ｓ）、３．３３−３．９７（２Ｈ，ｎ＋）、　３．７
７　（２Ｈ，ｓ）、　５．１４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。

５．４７−５．９３　（ＬＨ，ｍ）、　５．７４　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

７．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、　９．２０　
＜１８．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）Ｋ１！η ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　２２１（＋、　　１７６
０．　１７（１０，１６６（＋。

１５４０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　：１．３８　（９Ｈ
１Ｓ＞−３，１７−３，８０（２Ｈ，ｍ＞、　３．７４
　（２Ｈ，ｓ）、　３．５７−４．２３　（２Ｈ，ｍ）
。

５．０７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．５０−５
．８７　（１）１．ｍ＞。

５．６９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　６．７７−
７．１７　（ＬＨ，ｍ）。

７．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　　９．１２
　（ＬＨ，ｄｊ＝８Ｈｚ）衷１己」本 ７β〜［（Ｚ）−β−シアノビニルテオアセトアミドコ
−３−アミノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ＜１’；ａ−４）　　’　　２２３０．　１７７０
．　１６８０．　１６４０．　１６２５゜１５６０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、Ｓ　）　’　３−１７−３．９
３　（２Ｈ１ｍ＞　、３．７７（２８，ｓ）、　４．９
７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．４０−５．８７
（ＩＨ，ｍ＞　５．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
、　７．７２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　９．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
＞実施例２４ ７β−［（Ｚ）−β：シアノビニルデオアセトアミド］
−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（２，１ｇ）の塩化メチレン（６，３
ｍａ　）およびアニ７−ル（２，１ｍＱ　）混合物中懸
ｌ！ｉｌｆ＆に、トリフルオロ酢酸（４，ｚｍＢお水冷
下に加える。混合物を常温で２時間攪拌する０反応物に
ジイソプロピルエーテル（１００１１１１）を加え、沈
殿を濾取し、ジイソプ口ピルエーテルで洗浄して、７β
−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミドコ−３
−メチルチオメチル−３−ヒフエム−４−カルボン酸（
０，８ｇ）を得る。

ＥＲ（Ｘジｉ−ル）　　’　　３３００．　２２１０．
　１７６０．　１７４０’。

１６１０ｃｍ”■ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　２．０　（３Ｈ
９ｓ）、３．６４　（２Ｈ９ｓ）。

３．７４　（２Ｈ，ｓ）、　５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ＞、　５．７２（１）１．ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
、　５．５２−５．８８　（ＬＨ，ｍ＞、　７．９９（
ＬＨ，ｄ、Ｊ：１０Ｈｚ）、　９．１７　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）以下実施例２４と同様の方法で実施例２５
〜２９の化合物を得る。

Ｋ履±遷 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（Ｘジ１−４）　　’　　２３３０．　１７７０．
　１７００．　１６６０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ、ε）　：　３．２９　（２）１．ｓ）、　３．７１
　（２Ｈ。

ｓ＞、　　５．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ＞、　５
．５０−５．８７　（ＩＨ。

ｍ＞、　　５．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、　
　７．６２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：１０Ｈ２）８．２３　（ＬＨ，ｓ）、　　９．１６
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）塞」口江翻 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
。

ＩＲ（スジ１−ル）　　ｉ　　２２００．　１７５０．
　１７２０．　１６３５゜１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．２３　（３Ｈ
，ｓ）、　３．５７　（２Ｍ。

ｓ）、　３．７３　（２Ｈ，ｓ）、　４．２０　（２Ｈ
，ｓ）、　５．１５　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）、　５．６０−５．８３（ＬＨ，ｍ）、　７．７
０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　９．２５　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 実施例２７ ．７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド
］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　２２３０．　１７８０．
　１６８０．　１６２０ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．８　
）　：　３．１８および３．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　３．７７　（２Ｈ，ｓ）　５．２０
　（１）１．ｄ、に５Ｈｚ＞。

５．３７および５．６３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３）
１ｚ）、　５．４０−５．８０　（ＩＨ，ｍ）、　　５
．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．１９（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＬＯＨｚ）、　　８．１５　（２Ｈ，ｍ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　８．６６（ＬＨ，ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　　９．０３　（２Ｈ，ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ＞衷Ｊ０ｆ
ｆｉ＋競 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（スジミール）　’　　２２００．　２１００．　
１７４０．　１７２０．　１６６０゜１６２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　３．２３−３．
８７　（２Ｈ１ｍ）　、３．７０（２Ｈ，ｓ）、　４．
１３　＜２）！、ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３３Ｈｚ）、　
５．１０（ＩＨ，ｄＪ＝５Ｈｚ）、　５．６７　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞　５．５３−５．８７（ＩＨ，ｍ
）、　７．６２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　９．
１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例２９ ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（ｖｉａ−ル）　：　　３３００．　２２００．　
１７６０．　１７００．　１６８０゜１５４０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、、＆　）　：　３．５３．３
．８８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　３．７５　（２）１．ｓ）、　　
５．１３　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：ＩＬＨ
ｚ）、　　５．５５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　　５．６８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：１０
Ｈｚ）、　　６．９５　（Ｌ）Ｉ。

ｄｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、１７Ｈｚ＞、　　７．６７　　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

９．２２　（ＬＨ，ｄ、ＪＪＨｚ） 叉ＪＵ艷和 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミドコ
−３−セフェム−４−カルボン酸（０，６ｇ）のＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２４＋１１１１　）溶液に、
炭酸セシウム（０，６ｇ）を加え、混合物を２５℃で３
０分間攪拌する。これに酢酸１−ブロモエチル（１５４
ｇ）を０〜３℃で滴下する。常温で４０分間攪拌後、反
応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、不溶物を濾去し、濾液
を水および飽和食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥する。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をジエ
チルエーテル中で粉砕して、７β−ｍ（Ｚ）−β−シア
ノビニルチオアセトアミドコ−３−セフェム−４−カル
ボン酸１−アセトキシエチル（０，４６ｇ）を得る。

１．Ｒ（スジ１−ル＞　　ｉ　　３２８０．　２４００
．　１７４０（７９０，１６５５゜１６３０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　１．５０　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．０５（３Ｈ，ｓ）、　　
３．６４　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ＞、　　３．７３
　　（２Ｈ，ｓ）。

５．０９　＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．５３−５
．９３　（ＬＨ，ｍ）。

５．６９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１０Ｈｚ＞、　６．６１　
（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ＞。

６．８６　（１１１，ＡＢｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．６
３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１０ｔ（ｚ）、　　９．１３　　＜ｌＬｄ、Ｊ＝８
）１ｚ）以ｒ、実施例３０と同様の方法で、実施例３１
〜３５の化合物を得る。

実施例３１ ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミドコ
−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、／；　　）　　’　　１．８
２　　（９Ｈ１ｓ）、　３−４３−３．８７（６Ｈ，ｍ
）、　５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６
９　（１１，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　５．５７−５．９０　＜ＩＨ，ｍ）
、　６．９３　（ＩＨ，ｓ）。

７．１７−７．６３　（１０Ｈ，ｍ）、　７．６５　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）。

９．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ Ｘ］己１芽 ７β−［（Ｚ）−β−シアノピニルチオセトアミド］−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　３．７３　（２
Ｈ，ｓ）、　３−９１　（２Ｈ１ｄｄ、に１８Ｈｚ、２
９Ｈｚ）、　５．２５　＜ＬＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）。

５．４６　（２Ｈ，ｓ）、　５．５７−５．８８　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　５．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　
７．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　７．６８＜
２）１．ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　　８．２３　　（２１
（、ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　　９．２４（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈ２） Ｋ轟亘遍 ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．６０−３．９
７　（４Ｈ，ｍ）、　３．８７（２）（、ｓ）、　　５
．１７　　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３８
　　（２Ｈ，ｓ）。

５．４５−５．７０　（ＩＨ，ｍ）、　５．７２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ＞。

７．６８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　７．６７　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

８．２５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．１６　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）実施例３４ ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミド］
−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルリボン酸ヘンズすドリル ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　２２１０．　１７８０．
　１６７０（６９０゜１５４０ｃａ＋−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．３６　（２Ｈ
，ｓ＞、　３．７７　（２Ｈ。

ｓ）、　５．２４　（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．
６０−５．９３　（ＬＨ。

ｍ）、　５．７３　（１１（、ｄ、Ｃｌ０Ｈｚ）、　６
．９８　（ＩＨ，ｓ）。

７．１０−７．９０　（ＬＯＨ，ｍ）、　７．６８　（
ＬＨ，ｄ、に１０Ｈｚ＞。

８．２７　（ＩＬｓ）、　９．２５　（１）１．ｄ、に
２１）１ｚ）実施例３５ ７β−［（Ｚ）−β−シアノビニルチオアセトアミドコ
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル ＩＲ（スジョール）　　：　　３２５０．　２２１０．
　１７６０−１７６５．　１７２８゜１６４０ｃｍ’ ＮビＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｆ；　　）　　＝　３．０６
　　＜３Ｌｓ）、　　３．５７　　＜２Ｈ−ｓ）、　３
．７３　（２Ｈ，ｓ）、　４．０７　（２Ｈ，ｓ）、　
５．１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５７−５
．９２　　（１１，ｍ）、　　５．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ）、　　６．９３　（ＩＨ，ｓ）、　　７．
１７−７．６３（１０Ｈ，ｍ＞、　　７．６５　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ：１ＯＨｚ）、　　９．２２　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素；ハロゲン：低級アルコキシ基；
   低級アルキルチオ基；低級アルケニル基；低級アルコキ
   シ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アシルアミノ基
   、アジド基およびピリジニオ基から選択された置換基を
   有していてもよい低級アルキル基；または複素環チオ基
   、 Ｒ＾２はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキ
   シ基を意味する） で示される化合物および医薬として許容されるその塩類
   。
2. （２）（イ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素；ハロゲン；低級アルコキシ基；
   低級アルキルチオ基；低級アルケニル基；低級アルコキ
   シ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アシルアミノ基
   、アジド基およびピリジニオ基から選択された置換基を
   有していてもよい低級アルキル基；または複素環チオ基
   、 Ｒ＾２はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキ
   シ基を意味する） で示される化合物もしくはアミノ基におけるその反応性
   誘導体またはそれらの塩に 式。 ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨＳＣＨ＿２ＣＯＯＨ で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
   応性誘導体またはそれらの塩を反応させ、▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
   ある） で示される化合物またはその塩を得るか、または（ロ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＿ａはエステル化されたカルボキシ基で
   あり、Ｒ＾１は前と同じ意味である） で示される化合物またはその塩を脱エステル反応に付し
   、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を得るか、または（ハ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味である） で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
   応性誘導体またはそれらの塩をエステル化反応に付し、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＿ｂはエステル化されたカルボキシ基で
   あり、Ｒ＾１は前と同じ意味である） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
   ある） で示されるセフェム化合物またはその塩の製造法。