JPH02262583A

JPH02262583A - 新規セフェム化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH02262583A
Application number: JP2055720A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Koji Kawabata; 浩二川端; Kenji Miyai; 宮井　健二; Yoshiko Inamoto; 稲本　美子
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1990-03-07
Publication date: 1990-10-25
Also published as: KR900014406A; GB8905301D0; CA2011695A1; US5187160A; EP0386689A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｒ産業上の利用分野」この発明は新規セフェム化合物およびその塩類に関する
ものであり、医薬の分野において有用である。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩類、それらの製造法、並びにそ
れらを含有する抗菌剤に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して高活性であるセフェム化合物およびその塩類を提供
することである。

この発明のもう一つの目的は、セフェム化合物またはそ
の塩類の製造法を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、増動成分として前
記セフェム化合物またはその塩類を含有する抗菌剤を提
供することである。

ｒ課題を解決するための手段」目的とするセフェム化合物は新規であり、下記−数式［
１］で示すことができる。

［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミン基、Ｒ２はエチル基、プロピル基または低級アルケニル基、　　ｅＲはＣ００、カルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、Ｒ４はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ５はアミン基または
保護されたアミノ基、ｘｅは陰イオン、およびｎは０または１を意味するか、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ５、ｘｅおよびｎはそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｒ２は低級アルキル基、およびＲ４は３−ヒドロキシプロピル基を意味する。

但し、（ｉ）Ｒ３がＣＯＯθである場合には、ｎは０を意味し
、（ｉ）Ｒ３がカルボキシ基または保護されたカルボキン
基である場合には、ｎは１を意味するコ。

目的化合物［１］については下記の点を指摘しておかな
ければならない。

すなわち、目的化合物ＣＩ］にはシン異性体、アンチ異
性体およびそれらの混合物が含まれる。シン異性体とは
下記式：（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
きれる部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、ア
ンチ異性体とは下記式：（式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する別の幾何異性体を意味し、そのよ
うな幾何異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明
の範囲内に包含される。

この明細書および特許請求の範囲においては、これらの
幾何異性体およびそれらの混合物の部分構造は便宜上下
記式：（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
す。

指摘しておくべきもう一つの点は、化合物［Ｉ］のビラ
ゾリオ部分も互変異性の混合物として存在し得るという
ことであり、そのような互変異性平衡は下記平衡式で示
すことができる。

（式中、ＲおよびＲ５はそれぞれ前と同じ意味）。

上記互変異性体は両方ともこの発明の範囲内に含まれる
が、この明細書および特許請求の範囲においては便宜上
式（Ａ）のピラゾリオ基の表現によって示す。

；の発明のセフェム化合物は下記反応式で示されるよう
な製造法によって製造することができる。

魁Ｊ１組１またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩類＋（Ａ）（Ｂ）原料化合物［ｆｆ］またはその塩類は新規であり、下記
反応式に従って製造することができる。

［１１［］またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩類またはその塩類［１］またはその塩類またはその塩類（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘｅおよびｎ
はそれぞれ前と同じ意味）。

製ｊＩＬ旦またはその塩類またはその塩類またはその塩類またはその塩類製ｊＩ（旦またはその塩類Ｒ４は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ４
はヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ５は保護されたア
ミン基、Ｒ６は保護されたアミノ基、およびＹは脱離基を意味するコ。

土原料化合物［Ｖ］またはその塩類のあるものは新規であ
り、これらは後述の１盗］に開示した方法に従って、ま
たはこれらと同様にして製造することができる。

［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘｅおよびｎはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ３は保護されたカルボキシ基、ＲシはＣ００ｅまたはカルボキシ基、目的化合物［！］の好適な塩類は常用の無毒性のモノ塩
類またはジ塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ出金属塩のような金属塩、アン
モニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩
等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例を以下詳細に説明する。

１低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１＠ない
し６個を意味するものとする。

「保護されたアミ７基」の好適なアミノ保護基としては
、例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、
ベンズヒドリル、トリチル等のモノまたはジまたはトリ
フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アル
キル基、以下に説明するアシル基等が挙げられる。

好適なアシル基としてはカルボン酸、炭酸、カルバミン
酸、スルホン酸等から誘導された脂肪纂アシル基、芳香
族アシル基、アリール脂肪族アシル基、複素環−脂肪族
アシル基が挙げられる。

このように説明されたアシル基の好適な例としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル
、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロア
セチノ呟トリフルオロアセデル等のモノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等の低級アルフキジカルボニル基、例え
ばクロロメトキシカルボニル、ジクロロエトキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（または
ジまたはトリ）ハロ（低級）アルフキジカルボニル基、
例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル等のアロイル基、例エバフェニルアセチル、フェニル
プロピオニル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよ
うなアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシカ
ルボニル、ナフチル才キシカルボニル等のアリールオキ
シカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノイル基
のようなアリールオキシ（低級）アルカノイル基、例え
ばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイ
ル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル等のニトロ基または低級アルコキシ基
を膚していてもよいフェニルく低級）アルフキジカルボ
ニル基のような適当な置換基を有していてもよいアル（
低級〉アルコキシカルボニル基、チエニルアセチル基、
イミダゾリルアセチル基、フリルアセチル基、テトラゾ
リルアセチル基、トリアゾリルアセチル基、チアジアゾ
リルアセチル基、チエニルプロピオニル基、チアジアゾ
リルプロピオニル基、例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、ブチルスルホニル等の低級
アルキルスルホニル基、例えばフェニルスルホニル基、
トリルスルホニル基、キシリルスルホニル基、ナフチル
スルホニル基等のアリールスルホニル基、例えばジにフ
リルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、ベンズヒ
ドリルスルホニル基等の）工二ル（低級）アルキルスル
ホニル基のようなアル（低級）アルキルスルホニル基等
が挙げられる。

以上の１保護されたアミノ基」の好ましい例としては、
低級アルカノイルアミノ基および低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基が挙げられ、さらに好ましいものとしては
（ＣＩ−Ｃ４）アルカノイルアミノ基および（Ｃ１−Ｃ
４）アルフキジカルボニルアミノ基が挙げられ、最も好
ましいものとしてはホルムアミド基および第三級ブトキ
シカルボニルアミノ基が挙げられる。

好適な１保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、前記エステル化され
たカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエス
テル；その例として、例えばアセトキシエチルエステル
、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエ
ステル、１−プロとオニルオキシエチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル、２−プロピオニルオキシ
エチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル；
例えば２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスル
ホニル（低級）アルキルエステルまたは例えば２−ヨウ
ドエチルエステル、２゜２．２−）リプロロエチルエス
テル等のモノ（マたはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル；例えばエチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例
えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル
、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メ
トキシフェニル）メチルエステル、　３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三
級ブチルベンジルエステル等の適当な置換基を有してい
てもよいアル（低級）アルキルエステル；例えばフェニ
ルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエス
テル、４−第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル等の適当
な置換基を有していてもよいアリールエステル等のよう
なものが挙げられ、それらの中で好ましいものとしては
モノまたはジまたはトリフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ルエステルが挙げられ、最も好ましいものとしてはベン
ズヒドリルエステルが挙げられる。

好適な１低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級フチル、ペン
チル、２−エチルプロピル、ヘキシル等のような直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基が挙げられ、それらの中で好まし
いｒ低級アルキル基」としては（Ｃニー０４）アルキル
基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル基が挙
げられる。

好適な「低級アルケニル基ｊとしては、ビニル、アリル
、１−プロペニル、インプロペニル、２−ブテニル、２
−エチル−２−プロペニル、４−ペンテニル、３−へキ
セニル等のようなｊｌ［［子２個ないし６個を有する直
鎖または分枝鎖アルケニル基が挙げられ、それらの中で
好ましいものとしては（Ｃ２−Ｃ，）アルケニル基が挙
げられ、さらに好ましいものとしてはアリル基が挙げら
れる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ
メチル）エチル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキ
シメチル−１−メチルエチル、３−ヒドロキシペンチル
、３−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、６−ヒドロキ
シエチル等の基が挙げられ、それらの中で好ましいもの
としてはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ，）アルキル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては２−ヒドロキシエチル基
が挙１ずられる。

好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
してはアシルオキシ（低級）アルキル基等が挙げられ、
好適なｒアシル」部分については「保護されたアミノ基
Ｊについて前に例示したようなものが挙げられるが、前
記ｒアシルオキシ（低級）アルキル基ｊの好適な例とし
ては、例えばホルミルオキシメチル、１−ホルミルオキ
シエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシ
エチル、３−アセトキシプロピル、１−（プロピオニル
オキシメチル）エチル、１−ブチリルオキシブチル、１
−ヘキサノイルオキシブチル、１−ビバロイルオキシメ
チル−１−メチルエチル、３−ホルミルオキシペンチル
、３−ホルミルオキシ−２−エチルプロピル、６−アセ
トキシヘキシル等の低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキル基等が挙げられ、それらの中で好ましいものとし
ては、（Ｃ−Ｃ）アルカノイルオキシ（Ｃ１一〇、）ア
ルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては、２−
ホルミルオキシエチル基が挙げられる。

好適なｒ陰イオンノとしてはギ酸イオン、酢酸イオン、
トリフルオロ酢酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イ
オン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イ
オン、トルエンスルホン酸イオン、塩素イオン、臭素イ
オン、沃素イオン、硫酸イオン、燐酸イオン等が挙げら
れる。

好適な「脱離基、としては、例えば塩素、臭素、沃素等
のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシル
オキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えば
アセチルオキシ、プロとオニルオキシ等の低級アルカノ
イルオキシ基のようなアシルオキシ基等が挙げられる。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

１鳳盈ユ目的化合物［！］またはその塩類は、化合物［Ｈ］また
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を
、化合物［１［］またはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはその塩％＆反応させることにより製造す
ることができる。

化合物ＣＩ］のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物［１１とアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物との反応によって生成したシップの塩
基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物［
！コとビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（
トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシ
リル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生
成したシリル誘導体；化合物【Ｉ］とミ塩化燐またはホ
スゲンとの反応によって生成した誘導体等が挙げられる
。

化合物［１１およびその反応性誘導体の好適な塩類につ
いては、化合物［！］について例示したようなものが挙
げられる。

化合物［１１１］のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド活性化エステル等が挙げられる０反応性誘導体の好適
な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキル
燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸
、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸
等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２
−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ま
たは例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸と
の混合酸無水物；対称無水物；イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾールまたは１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾールとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチ
ル［（Ｃ１３）２Ｎ−Ｃ）ｌ−１エステノ呟　ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、　２．４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル
、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエス
テル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオ
エステル、ｐ−タレジルチオエステル、カルボキシメチ
ルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル
、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の
活性化エステル、または例えばＮ、Ｎ−ジメデルヒドロ
キジルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾー
ル等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられ
る。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物［ＩＩＩ
］の種類に従ってそれらの中から任意に選択することが
できる。

化合物［１［［］およびその反応性誘導体の好適な塩類
については、化合物［Ｉ］について例示したようなもの
が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有
機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応において、化合物［■コを遊離の形またはその
塩類の形で使用する場合には、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′　−モル
ホリノエチルカルボジイミド：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
’　−（４−’）エチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド：　Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、　Ｎ
、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ’−（３−ジメデルアミノブロビル）カルボジイミ
ド；Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；
エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸
イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩
化溝；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級ア
ルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒ
ドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５
−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキ
シド分子内塩Ｈｔ−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、
クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐、塩化メタ
ンスルホニル等との反応によって調製したいわゆるビル
スマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応
を行うのが望ましい。

反応はまたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素
塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存
在下に行ってもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

原料化合物［］ＩＩを製造するための　！　　Ａｌｌ’
見旦の反応は、この明細書で後に開示する７の反応と同
様にして行うことができる。

（以下余白）１発明の効果」こへに、目的化合物［！］の有用性を示すために、この
発明の代表的な化合物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）に
ついての試験結果を以下に示す。

区狙羞試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法によって測定し
た。

各試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養
してその一白金耳（生菌数１０８個／ｌ１ｌ）を、各濃
度段階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒
天（ＩＩ−寒天）に画線し、３７°Ｃで２０時間インキ
ュベート後の最小発育阻止濃度（１’１Ｉｃ）を（／−
で表わした。

区菓坐介１（１）７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ア
ミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ
コメチルー３−セフェム−４−カルボキシレートの硫酸
塩（シン異性体）（実施例２の化合物）。

基ｊ１劃朱ＭＩＣ１４Ｅ／誠）治療用として投与するために、この発明の目的化合物［
ＩＩおよびその塩類は、経口投与、非経口投与および外
用投与に適した重機もしくは無機固体状もしくは液状賦
形剤のような医薬として許容される担体と混合して前記
化合物を有効成分として含有する常用の製剤の形で使用
される。製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固
体の形であってもよいし、または溶液、懸濁液、シロッ
プ、エマルジョン、レモネード等のような液状であって
もよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、しょ糖、トウモロコシデンプン、
タルク、ゼラテン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリフール等のようなその他
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物［ＩＩの投与量は患者の年齢、病状、疾患の種類
、適用すべき化合物［！］の種類等によって変化する。

−数的には１日当り１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量
もしくはそれ以上を投与してもよい。

この発明の目的化合物［ＩＩは平均１回投与量約５０ｍ
ｇ、　　ｌｏｏｍｇ、　２５０ｍｇ、　　５００ｍｇ、
　　１０００ｍｇ、　２０００ｍｇを感染症の治療に使
用すればよい。

「実施例。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をきらに詳細
に説明する。

１１迩ユ無水酢酸（１１，１３ａ１１１　”）およびギ酸（５，
９３１１１）　ノ混合物を室温で３０分間攪拌する。こ
の溶液に５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ラゾール（５ｇ）を水冷下に加え、混合物を５ｏ＝４ｏ
″Ｃで１時間攪拌する０反応混合物を水、テトラヒドロ
フランおよび酢酸エチルの混合物中に注ぎ、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ６に調整する。有機層を分取して
水層をテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合物で３
回抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、５−ホルムアミド−１−
（２−ホルミルオキシエチル）ピラゾール（５，１８ｇ
）を得る。

ＩＲ（スジー−ル）　　：　　３１８０．　１７０５．
　１６６０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｅ　
）　’　４．２１−４．６１　（４Ｈ１ｍ）　、６．１
１および６．３４　（１）ｔ、それぞれｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）。

７．４７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　８．００
　　（ＬＨ，ｓ）、　　８．３３（ＩＨ，ｓ）鉦盟遭１７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（２０ｇ）および沃化ナトリウム（５，８２ｇ）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０１１１１’）中
混合物に、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミルオキ
シエチル）ピラゾール（２１，３４ｇ）を室温で加える
。同温で２４時間攪拌後、混合物を水と酢酸エチルとの
混合物中に注ぐ。有ａｍを分取して水および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する０ｍ
液の溶媒を減圧下に留去して、７β−第三級ブトキシ力
ルポニルアミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（２−
ホルミルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・
沃化物（２９，６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ鎗−ル）　　’　　１７８０．　１７２０　
　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　１．
４９　（９Ｈ１ｓ）、３．４３　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．１４−４．３８　　（２Ｈ，
ｍ）、　　４．５２−４．７３（２Ｈ，ｍ）、　５．１
５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．４０　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　５．６７　　（１１（、ｄｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ　　および　８Ｈｚ）。

６．８８　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．０２　　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ−３，Ｈｚ）、　　７．１８−７．５２　（１０
Ｈ，ｍ）、　７．９４　（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、
　７．９９（ＩＨ，ｓ）、　８．２７　（ＩＨ，ｄ、に
３Ｈｚ＞、　８．５１　（ＩＨ。

ブロード　Ｓ）屡［滲Ｕ烈−１７β−第三級プトキシ力ルポニルアミノ−３−［３−ホ
ルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−
ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル・沃化物（２９，５ｇ）およびア
ニソール（３０ｍＱ　）の塩化メチレン（９０ｆｆｌＱ
　）溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ＩＩＩＩｌ）を水
冷下に滴下する。室温で１時間攪拌後、混合物をジイソ
プロピルエーテル（６００ｍＪＩ　）と酢酸エチル（６
００１１１１）との混合物中に注ぐ、生成する沈殿を濾
取して、７β−アミノ−３−【３−ホルムアミド−２−
（２−ホルミルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチ
ルー３−セフェム−４−カルボキシレートのビス（トリ
フルオロ酢酸塩）（ｚｚ、７ｇ）を得る。

ＩＲ（スｈ−ル）　　：　　１７８０．　１７１５’、
　　１６６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｅ
　　）　　：　　３．５３　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）
、　　４．２８−４．５６　（２Ｈ，ｍ）、　４．７８
−４．９９　＜２Ｈ，ｍ＞、　５．２９（２Ｈ，ブロー
ド　ｓ）、　　５．５３　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、
　　７．１４（ＩＨ，ｄ、に３）１ｚ）、　８．２２　
（ＬＨ，ｓ）、　８．４６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、　８．６３　（ＩＨ，５）１１碧ま濃塩酸（５，６７戚）を７β−アミノ−３−［３−ホル
ムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ビ
ラゾリオコメチルー３−セフェム−４−カルボキシレー
トのビス（トリフルオロ酢酸塩）（１０ｇ）のメタノー
ル（５０ｍＱ　）中混合物に室温で加える。同温で３時
間攪拌後、混合物を酢酸エチル（５００１１１１１）　
中に滴下する。生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ
−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ビラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルレボ
キシシトリ番トリ塩酸塩’（６，１ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１７００．　１６２５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，８　）　　！　　３．４３　　（２Ｈ，ブロー
ド　ｓ）、　　３．５２−３．８８　（２）１．ｍ）、
　４．１８−４．４８　（２Ｈ，ｍ＞、　５．２８（２
Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．３７　　（２Ｈ，ブロー
ド　ｓ）、　　５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　
８．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）１盟廻１７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ビラゾリ才コメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・トリ塩酸塩（６６ｇ）を水（２
６４＋１１１１　）に溶解する。水溶液を「ダイヤイオ
ンＨＰ−２０ａ（商標、三菱化成工業社製）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出する。目的
化合物を含む両分を合わせ、この合わせた溶液にイソプ
ロピルアルコール（１，ｔ５ｊ２　）を氷冷下に滴下す
る。混合物を水冷下１．５時間攪拌して結晶を沈殿せし
める。結晶を濾取し、イソプロピルアルコールと水との
混合物（ｌｏｌｌ）で水冷下に洗浄し、五酸化燐で乾燥
して、７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・塩酸塩二水和物（２９，
９５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ窪−４）　　：　　３２７０．　１７９０．
　１５６０−１６３５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．δ）　：　３．４３−３．７７　（２Ｈ，ｍ）、
　４．４７−５．０７　（４Ｈ，ｍ）、　５．０７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．１２および５．３８　
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１６Ｈｚ）、　５．９２　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．５６　　（２Ｈ，ブロード　ｓ
）、　　８．１１　　（１）１．ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）元素分析Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５０４Ｓ−ＨＣＩ・２Ｈ２０と
して、計算値　：　Ｃ３７，９０，Ｈ５，３８，Ｎ　１
７．００．　Ｃ１８，６０実測値　Ｆ　Ｃ３７，８２，
Ｈ５，５６，Ｎ　１６．７３．　Ｃ１８，６０１産■１アクリル酸メチル（４３，３４１１１１’）を５−アミ
ノピラゾール（３０ｇ）に攪拌下室部で加える。混合物
を９０℃で１時間攪拌する０反応混合物を冷却し、溶媒
を減圧下に留去する。残渣（６６ｇ）をシリカケル（３
ｊりを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶出する。目的化合物を含む両分を合わせ、減
圧濃縮して、５−アミノ−１−（２−メトキシカルボニ
ルエチルゾール（１０．７ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ニー））　　：　　３３４０．　　　３２０
０．　　　１７２０．　　　１５６０．　　　１４４０
。

１２２０　ｃｅｓ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　２．７５　（２
Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３．６０（３Ｈ．ｓ）、　４
．０６　（２Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．０８　（２
Ｈ．ｓ）。

５、２５　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．００　（
ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）１産±ユ５−アミノ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）ヒ
ラゾール（１０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍ
Ｑ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（７．２０ｇ
）のテトラヒドロフラン（　１２０１１１　）中懸濁液
に水冷攪拌下に滴下する。混合物を２時間攪拌し、これ
にフッ化ナトリウム（３１．８７ｇ　）を加える．混合
物を水浴中０−５℃に冷却し、水（１０．２６ｍｍ）を
これに滴下する．不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して
、５−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾ
ール（５．３６ｇ）を得る。

ＩＲ　　（Ｘジ貨−４）　　’　　３３００．　　３１
５０．　　１６４０．　　１５５０．　　１０７０。

１０２０、　７４０　ｃｍ−１ＮＭＲ　（ＤｌｉＳＯ−ｄ６．　Ｓ　’）　＋　１．８
１　（２１．三重線．Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、４０　（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．８９　（
２Ｈ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ＞。

４、５５　（ＩＨ．ｓ）、　５．０１　（２Ｈ．ｓ）、
　５．２４　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ＞、　６．９９　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）
１産■１５−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾー
ル（５．３ｇ）を無水酢酸（８．　８６１１　）とギ酸
（　７．　０８１１１　）との混合物に水冷下に加える
．混合物を室温で２時間攪拌する．反応混合物を氷水（
　３０１１　”）、酢酸エチル（３０１１　）およびテ
トラヒドロフラン（６０１１１１　）の混合物に加え、
これ番こ炭酸カリ、ラム水溶液を加えて混合物のｐＨを
７に調整する．有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾
燥する．硫酸マグネシウムを濾去し、濾液の溶媒を減圧
下に留去して、５−ホルムアミド−１−（３−ホルミル
オキシプロピル）ピラゾール（６．７４Ｋ）を得る。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　３２００．　　１７
００．　　１６６０．　　１５５０，　　１２００。

１１６０、　８９０．　７９０　ａｍ−１ＨＭＲ　（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，　Ｓ　）　：　２．０５　（２１．三重
線．Ｊ＝６Ｈｚ）。

４、０７　（４Ｈ，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．２５　（
ＬＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）。

７、３３　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ＞、　８．１４　（
ＩＨ．ｓ）、　８．２１（ＬＨ．ｓ）１盟■１７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（５．８７ｇ）をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５，８７１１１１１）に攪拌下に加える。

沃化ナトリウム（１，７１ｇ）をこれに加え、次いで５
−ホルムアミド−１−（３−ホルミルオキシプロピル）
ピラゾール（６，７４ｇ）を加える。混合物を室温で２
４時間攪拌する０反応混合物を酢酸エチル（２３０ｍＱ
　）と氷水（ｕｓｍａ　）との混合物に加える。有機層
を分取して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を
６０ｍＱに減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテ
ル（ｓｏｏｍｉ　）で粉砕して、７β−第三級ブトキシ
力ルポニルアミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（３
−ホルミルオキシプロピル）−１−ビラゾリオ］メチル
ー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル・沃化物を得る。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．δ）　：　１．４３　（９
Ｈ．ｓ）、　２．０６　（２Ｈ。

五重線．’Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　３．４６　　（２Ｈ．ブ
ロード　ｓ）、　　４．０６（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）
、　４．０８　（２８，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．１６
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５）１ｚ）、　５．４０　（２Ｈ．ｓ
）、　５．６０　（１８，ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚおよび５Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨ．ｓ）
、　７．００（ＬＨ．ｄ．Ｊ：３Ｈｚ＞、　　７．９５
　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　７．９７（ＬＨ．ｓ
）、　　８．２０　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　８
．５０　（ＩＨ．ｓ）製Ｊ目１匹７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−［３−ホ
ルムアミド−２−（３−ホルミルオキシプロピル）−１
−ビラゾリオコメチルー３ーセフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル・沃化物（６．５０ｇ）を塩化
メチレン（　ｔ９．ｓｍＱ）に加え、次いでアニソール
（６．５１１１）を加える．混合物を水浴中０−５°Ｃ
に冷却し、次いでこれにトリフルオロ酢酸（１３１１１
Ｑ）を滴下する．混合物を室温で３時間攪拌する．反応
混合物を酢酸エチル（１００ｎｔｌｌ　）とジイソプロ
ピルエーテル（１００戚）との混合物で粉砕して、７β
−アミノ−３−［　３−ホルムアミド−２−（３−ホル
ミルオキシプロピル）−１−ビラゾリオ］メチルー３ー
セフェム−４−カルボキシレートのビス（トリフルオロ
酢酸塩）　（　５．３０ｇ　）を得る。

ＩＲ　　（スジ蕾−ル）　　：　　１７８０．　　１７
００　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，　ｆ；　
）　：　２．０６　（２Ｈ．五重線．Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、５０　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．０６　
　（４Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）。

５、２３　（２Ｈ，ｍ）、　５．４６　（２Ｈ．ｓ）、
　７．０４　（１８，ｄ。

に３Ｈｚ＞、　　８．１２　（ＩＨ．ｓ）　８．３４　
（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ）。

８、５３　（１）１．！ｌ）製１己１■ ７β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（３−ホ
ルミルオキシプロピル）−１−ビラゾリオ］メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートのビス（トリフルオ
ロ酢酸塩）　（　５．３０ｇ　）をメタノール（　３１
．８ｍＡ　）に加える．これに濃塩酸を攪拌下室温で滴
下する．混合物を３時間攪拌する。

反応混合物を酢酸エチル（　４ｏｏｍａ　）で粉砕して
、７β−７ミノー３−［３−アミノ−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１−ピラゾリオ］メチルー３ーセフェ
ム〜４−カルボキシレート・トリ塩酸塩を得る。

ＩＲ　　（スジ豐−ル）　　：　　３３００．　　１７
８０．　　１６３０．　　１５８０。

１２２０　ｃｍ．’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．８　）　’　ｔ．　６０−
２−　００　（２Ｈ，ｍ＞　、３−　３０−３、６０　
（４Ｈ．ｍ）、　　３．６５−３．８３　（２Ｈ．ｍ）
、　　５．２３（２Ｈ．ｍ）、　　５．３０　　（２Ｈ
．ブロード　ｇ）、　　５．９２　　（ＬＨ．ｄ。

、Ｃ３Ｈｚ＞、　　８．１４　（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ
）大１１１１７β−アミン−３−［３−アミノ−２−（　２−ヒドロ
キシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３ーセフェム
−４−カルボキシレート・塩酸塩・二水和物（１．５ｇ
）の水＜　１５ｍＱ　）とテトラヒドロフラン（　３０
′ｍｆＬ）との混合物溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液でｐＨ７に調整し、これに１−ヒドロキシ−ＩＨ−
ベンゾトリアゾールで活性化した２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸（シン異
性体）　（２．　２２ｇ）を室温で加える．２０％炭酸
カリウム水溶液を加えてｐＨ７に保ちながら、混合物を
３０℃で５時間攪拌する．反応混合物に酢酸エチル（　
３０ｍＭ　）を加え、水層を分取して酢酸エチル（　２
０１１ＬＱ　）で２回洗浄する．水溶液をＩＮ塩酸でｐ
Ｈ４に調整し、酢酸エチル（２０ｍ＋１　）で゛３回洗
浄する．水溶液をＩＮ塩酸を加えてｐＨ２に調整してｒ
ダイヤイオンＨＰ−２０。

（６０ｍＱ　）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。目的
化合物を含む画分を合わせて溶媒を留去し、凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミトコ−３−［３−アミ
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］
メチルー３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）（１，３０ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤｚＯ−ＮａＨＣＯ３，δ）　：　１．３３　
（３）１．ｔＪ＝７Ｈｚ）。

３．０７および３．４０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ＞、　３．８５（２Ｈ，ｔ、Ｊ：５Ｈｚ）、　４．２
５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３２（２Ｍ、ｔ
、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．００および５．２２　（２Ｈ，
ＡＢｑ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ
）、　５．８１　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．９４　（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、　６．９４　（１１（、ｓ）。

７．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞Ｋ員■ニアβ−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１，−ビラゾリオ］メ
チルー３−セフェム−４−カルボキシレート（ジン異性
体）（Ｉｇ）の水（ｔｍＱ）と２Ｍ硫酸（ｔｍＱ）との
混合物溶液に、エタノール（１ｆｆＬＱ）を室温で滴下
する。混合物を同条件下に１．５時間攪拌して結晶を沈
殿せしめる。結晶を濾取し、アセトンで洗浄して、７β
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミノ−２−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチルー
３−セフェム−４−カルボキシレートの硫酸塩（シン異
性体）を結晶として得る。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３２３０．　１７７５．
　１６７０．　１６４５．　１５９０゜１５５０　ａｍ
−１ＮＭＲ（ＤｚＯ−ＮａＨＣＯ３，８）　’　１．３３　
（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．１０および３．４３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚおよび３０Ｈｚ）、　３．８５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　４．３０　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．３７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　５．０２および５．２２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１
５Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、　５．２１＜ＩＨ，ｄ、Ｊ：
５Ｈｚ＞、　５．７９　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
　５．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　７．０３　
（ＩＨ，ｓ）、　　７．８５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）叉１０Ｍ互火」１例」２と同様にして、７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミトコ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ビラゾリオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ　０−Ｎａｔ（ＣＯ３、δ）　：　３．０７
および３．４０　（２Ｈ。

ＡＢｑＪ＝１８Ｈｚおよび３０）１ｚ）、　３．８６　
（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．３４　（２Ｈ，ｔ、、Ｃ３Ｈｚ）
、　５．０１および５．２２　（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｃ１
５Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、　５．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ）、　４．８５−５．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．
８２（ＬＨ，ｄＪ＝５）１ｚ）、　５．９５　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　５．７３−６．３　＜ＩＨ，ｍ）
、　６．９７　＜ＩＨ，ｓ）、　７．８５　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝３Ｈｚ）東ｍ火Ｊ【四」、と同様にして、７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４
−カルボキシレートの硫酸塩（シン異性体）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３２６０．　１７８０．
　１６８０．　１６５０．　１５７０゜１５３０　ｃｒ
ｎ−１ＮＭＲ（Ｄ　０−ＮａＨＣＯ３，δ）　：　３．０７お
よび３．３９　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚおよび３０Ｈｚ）、　３．８５　
（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５１（ｚ）、　４．３３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５）ｔ
ｚ）、　４．８３−５．５３（６）１．ｍ）、　５．２
０　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８０　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞
、　５．７０−６．３３（ＬＨ，ｍ）、　６．９６　（
ＩＨ，ｓ）、　７．８５　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）Ｋ
五り１Ｘ直五↓と同様にして、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［３−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピル
）−１−ピラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）を得る。

ＩＲ（スジ旨−ル）　　：　　３３００．　３１５０．
　１７７０．　１６００．　１５３０゜１０３０ＣＩ！
Ｉ−ｌ −１Ｎ　（Ｄ２０．　ｌ；　）　：１．９５　（２Ｈ，
三重線、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１５（ＩＨ，ｄＪ＝１８
Ｈｚ）、　　３．３５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、
　　３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　４．００
　（３Ｈ，ｓ）、　　４．２６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　　５．１２　（２Ｈ，ｍ）、　　５．
２０　（１）！、ｄ、、ｃ５Ｈｚ）。

５．８０　（１）１．ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．９
３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

６．９６　（ＩＨ，ｓ）、　　７．８３　（１Ｍ、ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ）火ｍ互大ＪＬ医」−と同様にして、７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミトコ−３−［３−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−
カルボキシレートの硫酸塩（シン異性体）を得る。

ＩＲ（スジ■−ル）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６５０．　１１６０゜１０３０　ａｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２０．８　）　：　１．９５　（２Ｈ，三重
線、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、　３．４０　（１）１．ｄ、Ｊ＝１８１（ｚ）、
　３．６０（２）１．ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．０５　
（３Ｈ，ｓ）、　４．２６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　　５．１６　　（２Ｈ，ブロード　Ｓ
）、　　５．２１　　（１）１．ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　　５．９４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　７．０７　（ＩＨ，ｓ）、　　７．
８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：３）１ｚ）火１１ヱ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミトコ−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチ
ルー３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）　（３００ｍｇ）の水Ｃ１５１！１Ｑ　）溶液にＩＮ
塩酸（０，５６１１ＬＩｌ　）を加える。混合物を凍結
乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［３
−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラグ
リオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
塩酸塩（シン異性体）　（３ＬＯｍｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジｍ−４）　　’　　１７８０．　１６６０．
　１６４０．　１５９０　　ａｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｓ、δ）、　１．２７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１（
ｚ）、　３．４５−３．８　（２Ｈ，ｍ）、　４．１２
　（２）１．ｑ、Ｊ＝８）１ｚ）、　４．１０−４．９
０　（４Ｈ，ｍ）、　４．９７−５．５０　（２Ｈ，ｍ
）、　５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８２
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび８Ｈｚ＞、　　５．
８９　（ＩＨ，ｄ、に３Ｈｚ）、　　６．７３　＜ＬＨ
，ｓ）。

７．４８　　（２８，ブロード　ｓ）、　　８．００　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：３Ｈｚ＞。

９．５４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）大ＪＪＬ互メし冷１！−と同様にして、７β−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミトコ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４
−カルボキシレート・塩酸塩（シン異性体）を得る。

ＩＲ（スジ纏−ル）　　：　　１７７５．　１６６０．
　１６４０．　１５８５゜１５４０　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）、３−４３−３．７
７　（２Ｍ２ｍ）、４−０３−５．０７　（４Ｈ，ｍ）
、　４．９７−５．６０　（７Ｍ、ｍ）、　５．８８（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび８Ｈｚ）、　５．９０　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　５．８０−６．２７　（ＩＨ，ｍ）、
　６．７７　＜ＩＨ，ｓ）７．４７　　（２８，ブロー
ド　ｓ）、　　８．０１　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）
。

９．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）火ｍ且兜４１Δ」２と同様にして、７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−プロポキシイミノアセト
アミド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ビラゾリオコメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）を得る。

ＩＲ（スジ薦−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１６００　　ｃｒｎ−１ＭＭＲ（Ｄ　０
−ＮａＨＣＯ３，ε）、　：　０．９４　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ）。

１．５０〜１．９３　（２Ｈ，ｍ）　３．１０．３．４
０　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．８５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　４．１６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ：８Ｈｚ）、　４．３３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　５．０８　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　５．２３　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　５．７９　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９３　（１ｉ１．ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、　６．９２　（ＩＨ，ｓ）。

７．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）

Claims

【特許請求の範囲】１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾２はエチル基、プロピル基または低級アルケニル基
、Ｒ＾３はＣＯＯ＾■、カルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、Ｒ＾４はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｘ＾■は
陰イオン、およびｎは０または１を意味するか、またはＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｘ＾■およびｎはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ＾２は低級アルキル基、およびＲ＾４は３−ヒドロキシプロピル基を意味する。但し、（ｉ）Ｒ＾３がＣＯＯ＾■である場合には、ｎは０を意
味し、（ｉｉ）Ｒ＾３がカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基である場合には、ｎは１を意味する］で示される
セフェム化合物およびその塩類。２）Ｒ＾２がエチル基またはプロピル基である請求項１
）に記載の化合物。３）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾３がＣＯＯ＾■、Ｒ＾４がヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５がアミノ基、およびｎが０である請求項２）に記載の化合物。４）Ｒ＾２が低級アルケニル基である請求項１）に記載
の化合物。５）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾３がＣＯＯ＾■、Ｒ＾４がヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５がアミノ基、およびｎが０である請求項４）に記載の化合物。６）Ｒ＾２が低級アルキル基、およびＲ＾４が３−ヒドロキシプロピル基である請求項１）に
記載の化合物。７）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾３がＣＯＯ＾■、Ｒ＾５がアミノ基、およびｎが０である請求項６）に記載の化合物。８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ＾■およびｎは後
記の意味）で示される化合物またはアミノ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩類を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ後記の意味）で
示される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾２はエチル基、プロピル基または低級アルケニル基
、Ｒ＾３はＣＯＯ＾■、カルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、Ｒ＾４はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｘ＾■は
陰イオン、およびｎは０または１を意味するか、またはＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｘ＾■およびｎはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ＾２は低級アルキル基、およびＲ＾４は３−ヒドロキシプロピル基を意味する。但し、（ｉ）Ｒ＾３がＣＯＯ＾■である場合には、ｎは０を意
味し、（ｉｉ）Ｒ＾３がカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基である場合には、ｎは１を意味する］で示される
化合物またはその塩類を得ることを特徴とする新規セフ
ェム化合物の製造法。９）請求項１）に記載の化合物またはその塩類を有効成
分として含有する抗菌剤。