JPS63152385A - 新規な７−置換−３−ビニルセファロスポラン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な７−置換−３−ビニルセファロスポ
ラン酸およびその塩に関するものである。

きらに詳しく述へると、この発明は、抗菌活性を有する
新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポラン
酸誘導体およびその塩類を製造するための中間体である
新規な７−置換−３−ビニルセファロスポラン酸および
その塩に関するものである。

従って、この発明の目的は、多数の病原性微生物に対し
て優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、特に経口投与用
薬剤として有用な新規な７−アシルアミノ−３−ビニル
セファロスポラン酸誘導体およびその医薬上許容きれる
塩類を製造するための中間体である新規な７−置換−３
−ビニルセファロスポラン酸およびその塩類を提供する
ことにある。

本発明の目的とする７−置換−３−ビニルセファロスポ
ラン酸は新規化合物であり下記一般式により表わすこと
ができる。

Ｅ式中、Ｒ１は式 Ｒ−ＣＨ＝Ｎ− （式中、Ｒはアリール基、Ｒ４は低級アルキル基または
カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換された
低級アルキル基、Ｒ８は保護されたアミン基、Ｒｂは保
護されたカルボキシ基を意味し、ＲｏおよびＲｄは結合
きれてオキソ基または保護されたオキソ基を形成し、Ｘ
ｌはハロゲンを意味する） で示される基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基を意味するコ 下記の方法工ないし４中の目的化合物（Ｉ）および対応
する原料化合物（Ｉ［＞において、これら化合物中の不
斉炭素原子および二重結合に基づき、光学異性体および
幾何異性体の如き１個または２個以上の立体異性体の対
が存在し得るが、これらの異性体は何れもこの発明に包
含きれるものとする。

目的化合物（Ｉ）の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類特に慣用きれる非毒性塩が含まれ、塩基との塩
類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸と
の塩類等が含まれる。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り、１ないし７個の戻
素原子を有する基を含むものとして用いる。

適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の基、
例えばメチル、エチノ呟プロピノ呟イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素数１ないし４の
アルキルが好ましい。

適当な保護きれたアミンとしては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物で用いられる慣用アミン保護基、
例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニ
ル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル、１
−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低
級アルフキジカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン等の
ジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置換されたアミ
ノ基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等のイ氏級アルカンスルホニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル
、クロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサン
カルボニル ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キジロイル等のアロイル、ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。

＝７− 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル（（Ｉｎ）アルカノイルのようなアル（
低級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
ネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキ
シカルボニルのようなアル（低級）アルコキシカルボニ
ル、フェノキシアセチル、フェノキシプロビオニル等の
フェノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。

複素環式基で置換きれた脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシル基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチノ呟エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロ＝８− ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキジ等の低
級アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ等の低級アルキルチオ、ニトロ等が含まれ、こ
のような置換基を有する適当なアシルとしては、クロロ
アセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチノ呟トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロ（（Ｉｎ）アルカノイル、クロロメトキシカルボニル ２、２−ト１）クロロエトキシカルボニル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボ
ニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル等のニトロ（もしくはハロモしくは低級アルコキシ）
フェニル（低級）アルコキシカルボニル等が含まれる。

適当な保護きれたカルボキシとしては、ペニシリンまた
はセファロスポリン化合物の３位または４位で慣用きれ
るエステル化されたカルボキシが含まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
インブチルエステノ呟第３級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、メ
トキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ
プロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（
低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエステル、
エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル
、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−カルポ
キシエチルエステル、３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピルエステル ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルエチルエステル、３−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノ− シカルボニルプロビルエステル等の低級アルコキシカル
ボニルアミノ くはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル置換
低級アルキルエステルのような保護きれたアミノおよび
保ｉすれたカルボキシ置換低級アルキルエステル、２−
ヨードエチルエステル、２。

２、２−トリクロロエチルエステル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキジメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステ４，イソブチリルオ
キシメチルエステＬ。

バレリルオキジメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−
アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエ
チルエステル、１−アセトキジプロピルエステル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、メシ
ルメチルエステル、２−メシルエチルエステル等の低級
アルカンスルホニル（（Ｉｎ）アルキルエステル、ベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
ェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３．５−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個または２個以上の適当な置換基
を有していてもよいモノ（もしくはジーもしくはトリ）
フェニル（低級）アルキルエステルのような１個または
２個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、第
３級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、サリチルエステル等
の１個または２個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル、フタリジルエステル等の複素環式
エステル等が含まれる。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。

適当なアリールとしては、フェニル、トリル、キシリル
、ナフチル等が含まれる。

適当な保護されたオキソとしては、ジメトキシ、ジェト
キシ、ジプロポキシ等のジ（低級）アルコキシ、エチレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、プロピレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキシ
等の低級アルキレンジオキシのようなビス（置換オキシ
）が含まれる。

ここで　Ｒ４のカルボキシで置換された低級アルキル基
の特に好ましい例としては、例えばカルボキシメチル、
１−カルボキシエチル ボキシエチル、３−カルボキシプロピルルボキシ−１−
メチルエチル等のカルボキシ（低級）アルキルが、また
保護されたカルボキシで置換きれた低級アルキル基の特
に好ましい例としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ル カルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、
１−第３級ブトキシカルボニルエチル、３−第３級ブト
キシカルボニルプロビル、１−８５級ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエチル等の低級アルコキシカルボニル（
低級）アルキル、アセトキシメトキシカルボニルメチル
、ビバロイルオキシメトキシカルポニルメチル、ヘキサ
ノイルオキシメトキシカルボニルメチル等の低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキル、２−アミノ−２−カルポキシエトキシカノしボ
ニルメチル シ置換低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、２
−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルエトキシカルボニルメチル およびモノもしくはジもしくはトリフェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル（低
級）アルキルが挙げられる。

本発明による、目的化合物（Ｉ）およびその塩類は下記
反応式の方法により製造される。

方法１ 方法２ （Ｉ−ａ）またはその塩類 （　Ｉ−ｂ）またはその塩類 方法３ （１−ｄ）またはその塩類 方法４ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｏ、ＲｄおよびＸｌはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ０′およびＲｄ　’は結
合されて保護されたオキソ基を形成し、Ｒ２は保護され
たカルボキシ基、Ｒ５はアリール基を意味するコ 目的化合物（Ｉ）の製造における方法工ないし４を詳し
く説明すると、次の通りである。

方法１ 化合物（１）またはその塩類は、化合物（Ｉ［）または
その塩類にホルムアルデヒドを反応させることにより製
造される。

化合物（Ｉ［）の適当な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示したのと同種のものが含まれる。

この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの
混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし若干
加温する程度で反応が行なわれる。

方法２ １　　化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ
−ａ）またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造される。

この反応は、加水分解のような慣用される方法で行なわ
れる。

加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれる。

適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられる
。この反応において、トリフルオロ酢酸、ｐ　−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソール等の
カチオン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望ましい
。

この加水分解に適当な酸は、除去される保護基の種類に
応じて選択される。

加水分解は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等のこの
反応に悪影響を及ぼきない慣用溶媒またはこれらの混合
物中で行なわれ、上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねるこ
とができる。

加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温して反応が行なわれる。

２０一 方法３ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｃ
）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に、化合物（Ｉ［［）もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応き
せることにより製造される。

原料化合物（Ｉ［［）の適当な塩類としては、化合物（
Ｉ）について述べたのと同種のものが含まれる。

化合物（Ｉ−ｃ）のアミノ基における適当な反応性誘導
体としては、慣用されるものが含まれ、例えばビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセ
トアミド等のシリル化合物との反応で得られるシリル誘
導体、イソシアネート、イソチオシアネート、アミン基
とアセトアルデヒド、イソベントアルデヒド、ベンズア
ルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルアセトアルデ
ヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズ
アルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボア
ルデヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン
、アセト酢酸エチル等のケトン化合物等のカルボニル化
合物との反応で得られるシッフ塩基またはその互変異性
体が含まれる。

化合物（Ｉ［［）のカルボキシ基における適当な反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が含まれ、そのうち好ましいものとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド、置換燐酸（例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜
燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水
物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭酸
、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、脂肪族カ
ルボン酸（例えばビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水
物、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物
等の混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアシー
ツ呟テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミＦ、Ｉ）−二トロフェニルエステル、２．４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステＬ、　　メシルフェニル
エステノ呟　フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレジルチオエステＪＬ　カルボキシメチルチオエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ。

Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾ
ール等）とのエステル等の活性エステル等が含まれる。

適当な反応性誘導体は、実際に用いる化合物（Ｉ−ｃ）
、（Ｉｌ［）の種類に応じて適宜選択される。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カ
ルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
、カリウム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン
、ルチジン、ビフリン等のピリジン化合物、キノリン等
のような有機または無機塩基の存在下に行なわれる。

この反応において、化合物（Ｉ［［）を遊離酸またはそ
の塩の状態で使用する際は、例えばＮ、Ｎ’　　−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド キシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、Ｎ．Ｎ’　−ジエチルカルボジイミド
、Ｎ，Ｎ’　　−ジイソプロピルカルポジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ．Ｎ’　−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物
、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテ
ル等のオレフィンもしくはアセチレンエーテル化合物、
１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール化合物スルホン酸エステル、トリアル
キルホスファイトモしくはトリフェニルホスフィンと４
塩化羨素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカルボキシ
レート（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル
）との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル
、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソキサツリウ
ム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサツリウム−
３−スルホン酸、ジメチルホルムアミド停のＮ、Ｎ−ジ
（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミ
ド等のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、
ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわゆ
るビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
好ましい。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、エチ
レンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチル
ホスホルアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用
溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。これらの溶
媒中、親水性溶媒は水と混合して用いることができる。

反応温度は特に限定きれない力釈通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

方法４ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は化合物（Ｉ−ｅ）ま
たはその塩類をオキソ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。

この反応は、加水分解のような慣用される方法によって
行なわれる。

加水分解の方法および反応条件（反応温度、溶媒等）に
ついては、方法２について説明したのと同様なので、上
記の記載を援用する。

上記方法工ないし４並びにその反応混合物の後処理にお
いて、原料化合物または目的化合物が光学もしくは幾何
異性体を含む場合には、これが他の光学もしくは幾何異
性体に変る場合があるが、この場合もこの発明に含まれ
るものとする。

目的化合物（Ｉ）が遊離カルボキシ基を４位に有する場
合、この基は常法にｊり塩類に変えることができる。

抗菌剤として有用な７−アシルアミノ−３−ビニルセフ
ァロスポラン酸は、本発明の目的化合物（Ｉ）から、例
えば参考例に示す方法により製造でき、本発明の化合物
（Ｉ）は該抗菌剤の合成中間体として有用である。

目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の化合
物（Ｉ）を原料化合物として使用して製造される７−ア
シルアミノ−３−ビニルセファロスポラン酸の中の代表
的なものについて抗菌活性を測定した結果を次に示す。

（１）試験１：試験管内抗菌活性 ［試験化合物］ Ｎｏ、　１　７−　［２−（３−メタンスルホンアミド
フェニル）−Ｄ−グリシンアミトコ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸（化合物Ａ） Ｎｏ、　２　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（
化合物Ｂ） Ｎｏ、　３　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド
コ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（化合物Ｃ） Ｎｏ、　４　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（化合物Ｄ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。

トリブチケース・ソーイ・ブロス（菌数１０８／鶴）中
で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各濃度の試験化
合物を含むハート・インフュージョン・アガー（ＨＩ寒
天）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、最低発育
阻止濃度（ＭＩＣ）を＜　／　ｍＱ単位で測定した。

［試験結果１］ ＭＩＣ（１４Ｅ／誰） ［試験結果２コ ＭＩＣ（ｘ：／ｍ１１） ［試験結果３］ ＭＩＣ（Ｐｑ、／ｍ１ｌ） 〈２）試験２：ラットに対する抗生物質経口投与後の血
清レベルの測定 ［試験化合物］ 化合物　Ａ ［試験動物］ 生後６週間の雄ラット、ＳＤ系、体重者１６０ないし２
３０ｇ ［試験方法］ 一夜絶食させたラットに試験化合物Ａ　（１００ｍｇ／
ｋｇ）を経口投与した。規定時間毎にラットをクロロホ
ルム麻酔し、血液試料を心臓から採取した。各血清試料
中の抗生物質レベルをラット血清で作った標準溶液を用
いてディスク法により測定した。

［試験結果］ ３ｌ− （３）試験３：実験的マウス感染症に対する保護効果 ［試験化合物コ 化合物　Ａ ［試験動物］ 生後４週間の雄マウス、ＩＣＲ系、体重者２０．０士１
．５ｇ ［試験方法］ ２．５％ムチンにけんだくした菌数１．３Ｘ１０’の病
原性微生物を腹腔内に注射した。注射の１時間後、化合
物Ａを経口投与した。このマウスを４日後に生死判定し
、ＥＤ５ｏ値を計算した。

［試験結果コ この発明の目的化合物（Ｉ）から得られる７−アシルア
ミノ−３−ビニルセファロスポラン酸を治療の目的で投
与するにあたっては、上記化合物を主成分として含み、
これに医薬上許容詐れる担体、例えば経口、非経口、ま
たは外用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液体
の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。このよう
な製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固
体、および液剤、けんだく剤、シロップ、乳剤、レモネ
ード等の液体が含まれる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を
含有させることができる。

７−アシルアミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸の
投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、および投与
化合物の種類により異なるが、一般に１日当り１ｍｇな
いし約４０００ｍｇまたはそれ以上の量を患者に投与で
きる。１回の平均投与量としては、上記化合物的５０ｍ
ｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、５００ｍｇ、　１０
００ｍｇ、２０００ｍｇを、病原性微生物による疾病の
治療に用いることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

原料化合物の製造 製造例１ ７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム（１１８，６ｇ）を水（１０００ｍＱ）およ
びアセトン（６ｏｏｍＱ）に溶かした溶液に、ベンゾイ
ルクロライド（４２，１ｇ）を氷冷攪拌下１０°Ｃで、
反応混合物を２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６，５
ないし７．５に調整しながら滴下する。同温度で１時間
攪拌を続けた後、反応混合物を濃塩酸でｐＨ６，０に調
整し、アセトンを留去し、酢酸エチル（５００ｍＱ　）
で洗浄する。水溶液に酢酸エチル（３００ｍ１！　）を
加え、ジフェニルジアゾメタンと酢酸エチルの溶液を、
薄形クロマトグラフィー上で原料化合物が消失するまで
加え、濃塩酸でｐＨ３，０’に調整する。酢酸エチル層
を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
（４００眠）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテル
（４０００ｍＡ　）に滴下する。沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、ｍｐ　１００−１１０℃の７−（５−ベン
ズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタ
ンアミド ェム−４−カルリボン酸ヘンズベンリルすステル（２２
４．８ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌ九−ル）　　：　　３２７０，　　１７７
０，　　１７３０，　　１６６０。

１６４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　Ｅ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．３−
２．７　（６Ｈ，ｍ＞、　３．３８（ＩＨ，ｓ）、　３
．６３　（２Ｈ．ｍ＞、　４．２７　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）。

４、６７　（ＩＨ，ｍ）、　５．１５　（ＬＨ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．７７（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ．　
８Ｈｚ）、　６．８７　（１）１，ｓ）、　６．９５（
ＬＨ，ｓ）、　　７．４３　　（２５）１．ｍ）、　　
７．９７　　（ＬＨ，ｍ＞、　　８．８７（ＬＨ．ｍ） 製造例２ ５塩化燐（２７．０ｇ＞とメチレンクロライド（２００
ｍＱ　）　ｃｒ）けんだく液に、ピリジン（１０．３ｇ
）を０℃で滴下し、５℃で２０分間攪拌する。これに７
−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルペンタンアミド チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（２１．０ｇ）を−４０℃で一度に加え、−３０
℃で１時間、−１０℃でさらに１時間攪拌を続ける。反
応混合物に一４０°Ｃに冷却したメタノール（　１ｏｏ
ｍＱ）を−４０℃で一度に加え、−１０℃で１時間攪拌
する。溶媒を留去し、残留物にメチレンクロライド（　
１００ｍＡ　）、水（　３０ｍ１１　）およびジイソプ
ロピルエーテル（　１ｏｏｍＱ）を加え、混合物を水冷
下少時攪拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチル（
　３ＱＯｍＱ　）にけんだくシ、戻酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ８．０に調整する。有機層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去すると、ｍｐ　１３５　　１４０℃（分解
）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２．８ｇ）を得
る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　’　　３４００，　　１７
６０，　　１７２５．　　１６５０　　ａｍ−ＩＮＭＲ
　Ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．６０　（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。

４、３８　（２Ｈ．ｓ）、　　４、８５　（ＬＨ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．０５（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝５）１ｚ
）、　６．９５　（ＬＨ，ｓ）、　７．４　＜ＩＯＨ，
ｍ）。

８、８　（２Ｈ．ｍ） 製造例３ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（　８．０ｇ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（　４ｏｍｕ　）にとかした
溶液に、モレキュラーシーブ（Ｌｏｇ）およびベンズア
ルデヒド（２．１ｇ）を加え、４０”Ｃで４０分間攪拌
する。これによう化ナトリウム（２．９ｇ）およびトリ
フェニルホスフィン（１０．１ｇ）ヲ加え、４０°Ｃで
１時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
（　２００１１１Ｑ　）と酢酸エチル（１００ｍＱ　）
の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し乾燥すると
、ｍｐ　１５０　−　１５８℃（分解）の［４−ペンス
ヒトリルオキシカルボニル−７−ペンジリデンアミノ−
３−セフェム−３−イルコメチル−トリフェニルホスホ
ニウムヨーダイト（　１６．９ｇ　）　ヲ得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１７８０．　１７０５．
　１６３５　　ｃｍ−’ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　’　３．６７　（２Ｈ１ｍ）、５．２　（２Ｈ１
ｍ）、　５．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．
８２　（１）１．ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　６．３０　（ＩＨ，ｓ）、　７．２−
８．３　（３０Ｈ，ｍ）。

８．７０　（ＬＨ，ｓ＞ 製造例４ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（
１００ｇ）をメチレンクロライド（６００ｍ１１　）に
とかした溶液に、５塩化燐（２５，６ｇ）を−３０°Ｃ
で一度に加え、ピリジン（９，８ｇ）を同温度で滴下す
る。反応混合物を一２０°Ｃで１時間攪拌し、メチレン
クロライド（５００ｍＱ　）と水（３００ｍ１ｌ　）の
混合物中に注入する。有機層を分取し、塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固すると、ｍｐ　９０−１１０℃（分解）の７−（５
−ベンズアミド−５−ペンス′ヒトリルオキシカルボニ
ルペンクンアミドルボン酸ベンズヒドリルエステル（　
１１４．５ｇ　）を得る。

ＩＲ　　（ヌジシール）　　’　　１７８０，　　１７
２５．　　１６４０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　Ｓｐｐｍ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　：　１３−２．５　（６Ｈ，ｍ＞、　
３．６７（２Ｈ，ｍ）、　４．４３　（２）１，ｍ）、
　４．６７　（１８，ｍ）、　５．２２（ＬＨ．ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ＞、　５．８３　（ＬＨ，ｍ）、　６．８３　
（ＩＨ，ｓ＞。

７、００　（ＩＨ．ｓ）、　７．４　（２５Ｈ，ｍ＞、
　７．９２　（ＬＨ，ｍ）。

８、９０　（ＩＨ，ｍ） 製造例５ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド）−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１０
２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（　１５０ｍ１
１　）にとかした溶液に、トリフェニルホスフィン（４
８．５ｇ）およびよう化ナトリウム（１８．４ｇ）を加
え、混合物を室温で１．５時間攪ｔｉする。反応混合物
をイソプロピルアルコール（　５０００ｍＡ　）中に滴
下し、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄す
ると、ｍｐ　１６５−１７５℃（分解）の［　７−（　
５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルペンタンアミド４−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−ェム−３−イルコメチルトリフェニルホスホニウムヨ
ーダイト（１２３．５ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　：　　１７８０．　　１７
３０，　　１７１０．　　１６５０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ
　Ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．３−２．６　
（６Ｈ，ｍ＞、　４．３３（２Ｈ．ｍ）、　４．６７　
（２）１，ｍ＞、　５．１３　＜ＬＨ，ｍ＞、　５．３
３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７５　（ＩＨ，ｍ
＞、　６．３３　（１８。

ｓ）、　６．８３　（ＬＨ，ｓ）、　７．０−８．３　
（４１Ｈ，ｍ＞、　８．９２（ＬＨ，ｍ） 製造例６ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（　７０．０８ｇ　）をア
セトニトリル（　３００ｍＱ　）にとかした溶液に、ト
リエチルアミン（４８ｇ）および４−ブロモクロトン酸
第３級ブチルエステル（９６．０ｇ）を攪拌下に加え、
混合物を１．５時間加熱還流する。反応混合物を水（　
６００ｍｌ＋　）中に注入し、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をｎ−
ヘキサンで粉末化する。得られる物質をシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エ
チルおよびジイソプロピルエーテルの混液（容量比５：
０．５：４、５）で溶離し、目的化合物を含むフラクシ
ョンを集める。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンで
粉末化し濾取すると、４−フタルイミドオキシクロトン
酸第３級ブチルエステル（　４１．７ｇ　）を得る。

ＮＭＲ　Ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４５　
（９Ｈ，ｓ）、　４．９０（２）１，ｍ）、　　６．０
９　（１）１，ｍ）、　　６．６６−７、１９　（ＩＨ
，ｍ＞。

７、８６　（４Ｈ，ｓ） 製造例７ ４−フタルイミドオキジクロトン酸第３級ブチルエステ
ル（２０．０ｇ）をメチレンクロライＦ（１４０ｍＡ）
にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物（５．０ｇ）を
メタノール（　ｘｏｍｕ　）にとかした溶液を攪拌下に
加え、室温で１５分間攪拌を続ける。不溶物を濾取し、
メチレンクロライドで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、
５％塩酸で３回抽出する。抽出液を合わせ、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、メチレンクロライドを加え、２８％水
酸化アンモニウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。メチ
レンクロライド溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると、油状の４−アミンオキシクロトン酸第３級ブチ
ルエステル（１１，０３ｇ　）を得る。

ＩＲ（液膜）　：　３３４０．３２５０．２９８０．２
９４０．１７２０゜１６６０　ｃｍ−’ ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４３　（
９Ｈ，ｓ）、　４．１８　（２Ｈ。

ｍ＞、　　５．８５　　（ＬＨ，ｍ）、　　６．１４　
　（２Ｈ，ブロード　ｓ〉。

６．５２−７．０６　（ＬＨ，ｍ） 製造例８ ４−アミンオキシクロトン酸第３級ブチルエステル（１
０，０ｇ）にエタノール（１５０ｍ立）および水（１５
０ｍ１１　）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）グリオキシル酸（１１，Ｏｇ）を攪拌下栓々
に加える。添加中、混合物のｐ）ｌを１０％水酸化ナト
リウム水溶液で５ないし５．５に調整し、室温で２時間
攪拌を続ける。エタノールを留去し、残留する水溶液に
酢酸エチルを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７，５に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄
する。これに酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２，
０に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉
末化し濾取する。これにエタノール（５０ｉｌＩｌｌ）
および水（３０ｍ区）を加え、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ７，５に調整する。沈殿を濾取し、水とエ
タノールの混液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２，０に調整する。

有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
ｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化すると、２
−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニルアリルオ
キシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）　（１２，０１ｇ　）を得
る。

ＩＲ（ヌジョール）　　’　　３１５０．　１７２０．
　１６５０　　ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　’　１．４７　（９Ｈ，ｓ）、　４．８９　（２
Ｈ。

ｍ）、　　５．９６　（１）１．ｍ）、　　６．６９−
７．１６　（ＩＨ，ｍ＞、　　７．６０（ＬＨ，ｓ）、
　　８．５７　　＜ＬＨ，ｓ）、　　１２．７２　　＜
ＬＨ，ブロード　Ｓ）製造例９ ２−（ト５ンスー３＝第３級ブトキシカルボニルアリル
オキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）酢酸（シン異性体）（８，０ｇ）を酢酸エチ
ル（６０ｍＱ　）およびエタノール（ｓｏｍＱ）にとか
した溶液に、１０％パラジウム次素（４，０ｇ）を水（
３ｍＡ）で湿したものを窒素気流中で加え、１気圧で４
時間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残
留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。水層を分取し、酢
酸エチルで洗浄し、さらに酢酸エチルを加え、１０％塩
酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を濾去し、残留物をｎ−ヘキサンから結晶化し
濾取すると、２−（第３級プトキシ力ルポニルブロボキ
シイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（１，８０ｇ）を得る。

ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．４４　（
９Ｈ，ｓ）、　１．９３　（２Ｈ。

ｍ）、　２．３３　（２Ｈ，ｔＪ＝６．０Ｈｚ）、　４
．２０　（２Ｈｉ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ＞、　７．６１　（ＩＨ，ｓ）、　８．
６１　（ＩＨ，ｓ）。

１２．６３　　（ＩＨ，ブロード　Ｓ）目的化合物の製
造 実施例１ ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−ペンジリ
デンアミノー３−セフェム−３−イルコメチル−トリフ
ェニルホスホニウムヨーダイト（１６，９ｇ）をメチレ
ンクロライド（２００ｎ＋Ｑ　）および水（１００ｍＱ
　）にとかした溶液に、３６％ホルムアルデヒド水溶液
（４８ｍＱ　）を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ９，０に
調整する。混合物を室温で１時間攪拌後、有機層を分取
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、ｍｐ　１２４　１３２
℃の７−ベンジリデンアミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（８，６ｇ
）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１７７０．　１７１０．
　１６３０　　ｃｍ　　’ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　’　３．７５　（２）！、ｑ、、Ｃ１ＢＨｚ）
。

５．１−５．８　（４Ｈ，ｍ＞、　６．７５　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。

１８Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，ｓ）、　７．１−８
．０　（１５Ｈ，ｍ＞。

８．５８　（ＩＨ，ｓ） 実施例２ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド ヒＦ　ＩＪ　Ｊしオキシカルボニル− イルコメチル−トリフェニルホスホニウムヨーダイト（
　１２３．５ｇ　）をメチレンクロライド（１０００ｍ
Ａ　）にとかした溶液に、３６％ホルムアルデヒド水溶
液（　３００ｍＱ　）を加え、２０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ９．０に調整する。混合物を２５℃で２
時間攪拌後、濃塩酸でｐＨ５．０に調整する。有機層を
分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加える。

沈殿した結晶を濾取し乾燥すると、ｍｐ　１８０−１８
４℃（分解）の７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルペンタンアミド３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（
６３．５ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール’）　　：　　３３００．　　１
７７０，　　１７３０，　　１７１０。

１６５０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　８　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−九）　：　１．３−２
．６　（６Ｈ，ｍ）、　３．７２（２Ｈ，ｍ＞、　４．
６７　（１）１，ｍ）、　５．１−５．６　（２Ｈ．ｍ
＞。

５、７−５．９　（２Ｈ，ｍ＞、　　６．８３　（ＬＨ
．ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ。

１８Ｈｚ）、　　６．８６　＜ＩＨ，ｓ）、　　７．０
　（１）１，ｓ）、　　７．４２（２５Ｈ，ｍ）、　　
７．９８　（ＬＨ，ｍ）、　　８．９２　（ＬＨ，ｍ＞
実施例３ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルニス５−ル（６．４ｇ）、トリメチル
シリルアセトアミド（９．８ｇ）および酢酸エチル（　
８０ｍＡ　）の溶液に、４−ブロモー３。

３−ジェトキシ−２−メトキシイミノブチリルクロライ
ド（シン異性体）（５．０ｇ）を−２０°Ｃで攪拌下に
加え、−２０ないし一５°Ｃで１時間攪拌を続ける。反
応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分取
し、飽和度酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると、７−（４−ブロモー３，３−ジェト
キシ−２−メトキシイミノブチルアミド）−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（１０．１ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジタール）　　’　　１７８０．　　１７
２０，　　１６１０．　　１５１０　　ｃｍ−’ＮＭＲ
δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．１３　（３Ｈ，
ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、６０　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　３．７６　
（２Ｈ．ｍ）、　　３．８３（３Ｈ，ｓ）、　　５．２
２　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．２４　（Ｌ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　　５．６０　（１）１．ｄ，Ｊ：１
７）１ｚ＞、　　５．８２　（ＩＨ。

ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，　　８Ｈｚ＞、　　６．７０　（Ｌ
Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝１１）１ｚ。

１７Ｈｚ）、　　６．９３　（ＬＨ，ｓ）、　　７．１
７−７、６０　（ＩＯＨ，ｍ．）。

９、００　　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞実施例４ ７−（４−ブロモ−３．３−ジェトキシ−２−メトキシ
イミノブチルアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（
６．５ｇ）をメチレンクロライド（　６０ｍＱ　）にと
かした溶液に、濃塩酸（５ｍ１１）を３ないし５°Ｃで
加え、混合物を氷冷ないし室温で８時間攪拌する。反応
混合物にメチレンクロライド（　１００ｍＱ）を加え、
水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をジエチルエーテルで洗浄すると、７−（４−
ブロモ−２−メトキシイミノアセトアセトアミド）−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（３，５ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジｉ＋−ル）　：　　３２８０．　１７７０．
　１７１０．　１７００．　１６６０゜１６００、１５
６０　ｃｍ−１ ＮＭＲｆ；　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　３．７８
　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．０７　（３Ｈ，ｓ）、　４．６３　（２Ｈ，ｓ）、
　５．２７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．６３　（１８，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．９３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　８Ｈｚ）、　６．７８（１）１．ｄｄ、Ｊ−１１
Ｈｚ、　１７Ｈｚ）、　６．９８　（ＬＨ，ｓ）。

７．１７−７．６７　（１０Ｍ、ｍ）、　９．５７　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例５ ７−（４−ブロモー３．３−ジェトキシ−２−メトキシ
イミノブチルアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）　
（３，３６ｇ　）　、アニソール（２，１ｇ）およびメ
チレンクロライド（２０ｍＡ　）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（８，０ｇ）を水冷攪拌下に加え、室温で１時間
攪拌を続ける。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水
の混合物にとかす。酢酸エチル層を分取し、水を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。水
層を分取し、酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２に
調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すると、７−（４−ブロモ−２−メトキシイミノアセ
トアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（１，６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００−３２００．　
１７８０．　１７００．　１６７５（ショルダー）、　
　１５４０　　ｃｍ−１実施例６ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４８ｇ）とオキシ
塩化燐（１，０ｇ）から製したビルスマイヤー試薬を酢
酸エチル（２０ｍＩｌ）にけんだくし、４−ブロモー２
−メトキシイミノアセト酢酸（シン異性体）　（１，３
４ｇ　）を水冷下に加え、同温度で半時間攪拌して活性
化された酸溶液を得る。この溶液を、７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル塩酸塩（２，１５ｇ）とトリメチルシリルアセ
トアミド（３，９３ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＡ　）に
とかした溶液に−２０℃で加え、混合物を−２０ないし
０℃で１．５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（
１ｏｏｍｕ　）および水（１００ｍＱ　）を加え、酢酸
エチル層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテ
ルで洗浄すると、７−（４−ブロモ−２−メトキシイミ
ノアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（２，５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３２８０．　１７７０．
　１７１０．　１７００．　１６６０゜１６００、１５
６０　ｃｍ−’ ＮＭＲｌ；　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　３．７８
　（２Ｈ，ｑＪ＝１８）１ｚ＞。

４．０７　（３Ｈ，ｓ）、　４．６３　（２Ｈ，ｓ）、
　５．２７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３０　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：１１
Ｈｚ＞、　　５．６３　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１７）１ｚ）、　５．９３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．７８（ＬＨ，ｄｄ、、Ｔ＝１
１Ｈｚ、　１７Ｈｚ）、　６．９８　（ＩＨ，ｓ）。

７．１７−７．６７　　（ＩＯＨ，ｍ）、　　９．５７
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）目的化合物を原料とする
抗菌剤の製造 参考例１ ７−ペンジリデンアミノー３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（８，６ｇ）と
アニソール（１０ｍす）のけんたく液に、トリフルオロ
酢酸（１０ｍｆｌ　）を−２０°Ｃで滴下し、反応混合
物を攪拌下栓々に室温にし、室温で半時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル（１００ｍＱ　）および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ｍＱ　）の混合物中に注
入し、２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整
する。水層を分取し、酢酸エチル（１００ｍＡ　）で洗
浄し、濃塩酸でｐＨ７，２に調整し、アルミナ（１０ｍ
Ｑ）でカラムクロマトグラフィーに付す。１５％塩化ナ
トリウム水溶液で溶離し、目的化合物を含むフラクショ
ンを集め、濃塩酸でｐＨ３，３に調整する。沈殿する結
晶を濾取し、アセトンで洗浄し乾燥すると、ｍｐ　２０
０−２３０℃（分解）の７−アミノ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸（２，０ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１８００．　１６０５　
　ｃｍ−１ＮＭＲｌ；　ｐｐｍ（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯｓ
）　　’　　３．６７　　（２）！、ｓ）、　　４．８
−５．８　　（５Ｈ，ｍ）、　　６．８８　（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、　　１８Ｈｚ＞参考例２ ２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリ
シン（２，４４ｇ）とメチレンクロライド（２５ｍｎ　
）のけんたく液に、塩化水素ガスを５ないし１０°Ｃで
５分間吹込む。５酸化燐（３，１ｇ）を加え、混合物を
０ないし１０°Ｃで５時間攪拌する。

沈殿した固体を濾取し、メチレンクロライド（５ｍＱ　
）で洗浄し、乾燥すると残留物（２，７ｇ）を得る。こ
の残留物を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸（１，８ｇ）とトリメチルシリルアセト
アミド（６，３ｇ）をメチレンクロライド（ａｏｍＱ）
にとかした溶液に一１５℃で攪拌下に加え、−５ないし
０°Ｃで３時間攪拌を続ける。反応混合物に水（３Ｑｍ
ｌｌ　）を加え、少時振とうする。水層を分取し、２０
％次酸ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整し、減圧下に濃
縮乾固し、得られる固体を非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンＨＰ−２０Ｊ　（１２０ｍＱ　）でクロマトグラ
フィーに付す。水洗後、３０％イソプロピルアルコール
で溶１１１ｆｔし、目的化合物を含むフラクションを集
め減圧濃縮する。残留物を凍結乾燥すると、７−［２−
（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシン
アミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（０，４７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３３００−３１５０．　
１７６０．　１６８５゜１６０５　ａｍ”” 参考例３ ５塩化燐（１５，５ｇ）とメチレンクロライド（２００
ｍ１１　）　（７）けんだく液に、ピリジン（５，９ｇ
）を５ないし１０°Ｃで攪拌下に滴下し、５°Ｃで２０
分間攪拌を続ける。これに７−（５−ベンズアミド−５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（２０ｇ）を５℃で一度に加え、混合物を
同温度で２時間攪拌する。反応混合物にメタノール（１
２ｏｍｎ　）を−４０℃で徐々に加え、−２０ないし一
１０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチル（３００ｍＱ　）おび水（５０ｍＱ　）を加える
。混合物を水冷下に少時攪拌し、沈殿した結晶を濾取し
、イソプロピルアルコールで洗浄すると、ｍｐ　１８０
−１９５℃（分解）の７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（８，４ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ）　　’　　１７６０．　１７０５．
　１５８０　　ａｍ−１ＨＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　：　３．８８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８）１ｚ）。

５．１−５．４　（２）１．ｍ）、　　５．５８　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　５．９３（ＩＨ，ｍ）、　
６．９７　（ＩＨ，ｓ）、　７．０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１２）１ｚ。

１８Ｈｚ）、　７．４２　（１０Ｈ，ｍ）、　９．１７
　（２Ｈ，ｍ）参考例４ ２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異
性体）　（１３，８ｇ　”）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３，６６ｇ　）　、オキシ塩化燐（７，７ｇ）
およびテトラヒドロフラン（８０１１１１）から常法に
より製した活性化された酸を、７−アミノ−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル塩酸塩（１５ｇ）およびトリメチルシリルアセトアミ
ド（３２ｇ）を酢酸エチル（１５０ｎ＋Ｑ　）にとかし
た溶液に一２０℃で攪拌下に加え、同温度で半時間攪拌
を続ける。水（１００＋＋＋Ｑ　）を加えた後、酢酸エ
チル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液、次酸水素ナト
リウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得
られる油状物をジイソプロピルエーテルで粉末化し洗浄
すると、ｎ＋ｐ　１０１℃（分解）の７−［２−第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）　（２３，１ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　３２５０．　１７８０．　
１７２０．　１６８０゜１５４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ８９９ｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　’　　１．４５
　　＜９Ｈ，ｓ）、　３．７７　　（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝１
８）１ｚ）、　４．６４　（２）１．ｓ）、　５．３２
　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５）＋ｚ）、　５．２−６．０　（２Ｈ，ｍ）、　
５．９７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．５−７．６　（ＩＨ，
ｍ）、　６．９８　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．２−７．８　（ＩＩＨ，ｍ＞、　　８．
５５　（ＩＨ，ｓ）、　　９．６８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ＞、　　１２．７１　　（ＩＨ，ブロード　Ｓ〉参
考例５ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２ｇ）とア
ニソール（８，０１ｄ　）をジオキサン（８ｍＡ）およ
び第３級ブチルアルコール（８，ＱｍＱ）にとかした溶
液にｐ−トルエンスルホン酸（２，２ｇ）を加え、６０
℃で５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整
する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
とテトラヒドロフランを加え、１０％塩酸でｐＨ２，２
に調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、濾取する。これに水を加え、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５，５に調整する。水
層を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ　−２０Ｊ
　（２０ｎ＋Ｑ　）でカラムクロマトグラフィーに付し
、水（４０ｍＱ　）で溶離する。溶離液に酢酸エチルと
テトラヒドロフランを加え、１０％塩酸でｐＨ２，２に
調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化し濾取すると、７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（０，３１ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３３５０．　１７７０．
　１６８０．　１６４０　　ｃｍ−’ＮＭＲＳｐｐｍ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．７０　（２Ｍ、ｑ、Ｊ＝１
８）１ｚ）。

４．６２　（２８，ｓ）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ＞、　５．８２（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　８）１ｚ）、　５−６　（２Ｈ，ｍ）、　６．８２（
１）１．ｓ、）、　　７．２２　　（２Ｈ，ブロード　
ｓ）、　　６．５−７．５　　（ＩＨ。

ｍ）、９．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例６ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４＝カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（２，３ｇ）を乾燥酢
酸エチル（５Ｑｍ１１　）とトリメチルシリルアセトア
ミド（４，９ｇ）に４０℃でとかす。

一方、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，５ｇ）
、オキシ塩化燐（１，１ｇ）および酢酸エチル（２，□
ｍＱ）から常法により製したビルスマイヤー試薬に、テ
トラヒドロフラン（２０ｍＱ　）および２−（３−第３
級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体
）（２，１ｇ）を加え、−３ないし３℃で少時攪拌して
活性化された酸溶液を得る。

この溶液を上記酢酸エチル溶液に一１０°Ｃで攪拌下に
加え、−１０ないし一５℃で半時間攪拌を続ける。反応
混合物に水を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−［２−
（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミトコ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（３．６３ｇ）を得る。

ＩＲ　　（Ｘ！；ｉ−Ａ）　　：　　３２８０，’　　
３１５０．　　１７８０．　　１７２０。

１６６０　ｃｍ−’ ＮＭＲ　Ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．４３　
（９Ｈ，ｓ）、　１．９７　（２）１。

ｍ＞、　２．３８　（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　
３．７９　（２）１．ｑ。

Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、　４．１８　（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝６
．０Ｈｚ＞、　５．３３（１８，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ
＞、　５．３４　（ＬＨ，ｄ．Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

５、６７　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ＞、　５．９
７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ，　８．０Ｈｚ）、　６．８２　（ＩＨ
，ｄｄ，、Ｔ＝１１．０Ｈｚ。

１７、ＯＨｚ）、　７．００　（ＬＨ．ｓ）、　７．１
９−７．７３　（ＩＩＨ。

ｍ）、　８．５７　（ＬＨ，ｓ）、　９．７７　（ＬＨ
，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ＞参考例７ ７−［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルリボン酸ペンスヒドリルすステル（シン異性体）を
参考例５と同様に処理して？−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（３−カルボキシプロポキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　’　　３３００．　１７６０．
　１６６０　　ｃｍ−’参考例８ ７−（４−ブロモ−２−メトキシイミノアセトアミ）’
）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン７１体）（１２ｇ　）、チオ尿
素（０，５ｇ）および酢酸ナトリウム（３水化物）（０
，７ｇ）を水ＣｚｏｍＱ）およびテトラヒドロフラン（
ｚｏｍｎ　）にとかした溶液を、３０℃で３．５時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をジエチルエーテルで粉末化すると、７−［２
−Ｃ２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）　
（１，０５ｇ　）を得る。

ＩＲ（ヌ九−Ａ）　　：　　３２３０．　１７８０．　
１７１０．　１６５０．　１６２０゜１５８０、１５４
０　ｃｍ−１ ＮＭＲＥ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−九）　：　３．７８　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞。

３．８７　（３Ｈ，ｓ）、　５．２８　＜ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．３２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、
　５．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　５．７２
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝：５１（ｚ、　８Ｈｚ）、　６．８
０　（ＬＨ，ｓ）、６．８０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、　１７Ｈｚ）、　６．９７　（ＬＨ，ｓ）。

７．２０−７．６７　（１０Ｈ，ｍ）、　９．６７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ＞参考例９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異
性体）（０，９ｇ）とメチレンクロライド（１０ｍＱ　
）およびアニソール（０，６６ｇ）のけんたく液に、ト
リフルオロ酢酸（２，５ｇ＞を水冷下に加え、室温で１
時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル（
１００ｍＱ　）にｍ下し、沈殿を濾取し、酢酸エチルと
水の混合物にけんだくし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ７に調整する。分離した水層に塩化ナトリウム
を飽和し、これに酢酸エチルとテトラヒドロフランの混
合溶媒（容量比８：２）を加える。１０％塩酸でｐＨ３
，２に調整し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミトコ−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，４ｇ）を得
る。

ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　３４００−３１００．　１
７８０．　１６６０．　１６３０゜１５４０　ａｍ　’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　３．７２　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）。

３．８７　（３Ｈ，ｓ）、　５．２０　（１）１．ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３３（１８，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞
、　５．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８）１ｚ）。

５．７８　（１８，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　
６．７７　（１）１．ｓ）。

６．９５　＜ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　１８Ｈｚ＞
、　９．６２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８）１ｚ） 参考例１０ ７−（４−ブロモー２−メトキシイミノアセトアセトア
ミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（１，５ｇ）とチオ尿素（０，８ｇ）を参
考例８と同様に反応させて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（０，８ｇ）を得る。

ＩＲ（ＸＳ＋ａ−ル）　　：　　３４００−３１００．
　１７８０．　１６６０．　１６３０゜１５４０　ａｍ
−’ ＮＭＲＥ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　３．７２　
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８）１ｚ）。

３．８７　（３Ｈ，ｓ）、　５．２０　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．３３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、
　５．５８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．７８
＜ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．７７　
＜ＬＨ，ｓ）、　６．９５（ＩＨ，ｄｄＪ＝１１Ｈｚ、
　１８Ｈｚ＞、　９．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）！ｚ
＞参考例１１ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（４８ｇ）、メタノー
ル（２５ｏｍＱ）およびアニソール（７０ｍＱ　）のけ
んたく液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８５ｇ）を加え
、混合物を５０°Ｃで２時間攪拌する。反応混合物を１
０％次酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＱ　）および
酸Ｓエチル（７００ｍＱ　）中に注入し、２０％炭酸ナ
トリウム水溶液でｐ）１７．５に調整する。水着を分取
し、酢酸エチル（５００ｍＱ　）で洗浄し、濃塩酸でｐ
Ｈ２，５に調整し、水冷下に１時間攪拌する。沈殿する
結晶を濾取し、アセトンで洗浄すると、ｍｐ　２００　
２３０℃（分解）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（１５，４ｇ）を得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾３−ＣＨ＝Ｎ− （式中、Ｒ＾３はアリール基、Ｒ＾４は低級アルキル基
   またはカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換
   された低級アルキル基、Ｒ＾ａは保護されたアミノ基、
   Ｒ＾ｂは保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ＾Ｃおよ
   びＲ＾ｄは結合されてオキソ基または保護されたオキソ
   基を形成し、Ｘ＾１はハロゲンを意味する） で示される基、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護された
   カルボキシ基を意味する］ で示される化合物またはその塩類。
2. （２）Ｒ＾１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＸ＾１は前と同じ意味）で示され
   る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。