JPS63152385A - 新規な7−置換−3−ビニルセファロスポラン酸 - Google Patents
新規な7−置換−3−ビニルセファロスポラン酸Info
- Publication number
- JPS63152385A JPS63152385A JP29025087A JP29025087A JPS63152385A JP S63152385 A JPS63152385 A JP S63152385A JP 29025087 A JP29025087 A JP 29025087A JP 29025087 A JP29025087 A JP 29025087A JP S63152385 A JPS63152385 A JP S63152385A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- ester
- solution
- cephem
- vinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- YIYGHTHJFHTAEI-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-7-(benzylideneamino)-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N=CC1=CC=CC=C1 YIYGHTHJFHTAEI-ITCMONMYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- -1 vinyl cephalosporanic acid Chemical compound 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(C=C)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C(/C(N)=O)C1=CSC(N)=N1 VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 2
- GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVLCIYBVQSJPKK-PSASIEDQSA-N (+)-halomon Chemical group CC(C)(Cl)[C@H](Br)CC[C@@](Cl)(CBr)C(Cl)=C OVLCIYBVQSJPKK-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- NYCSZUOGZQGPTJ-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC([C@@H](N)C(O)=O)=C1 NYCSZUOGZQGPTJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical group OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBOSGZHKSGSOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-chlorobut-3-enoxy)but-1-ene Chemical compound ClC=CCCOCCC=CCl RSBOSGZHKSGSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTTUPGTZVAKBF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C(=O)CBr AMTTUPGTZVAKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZSPSXCJTZTRG-CNBHCMJISA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1S[C@H]2N(C(=C1C=C)C(=O)O)C(C2N)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1S[C@H]2N(C(=C1C=C)C(=O)O)C(C2N)=O DXZSPSXCJTZTRG-CNBHCMJISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYKYNNZBFBLWER-FYZOBXCZSA-M [Na+].OCC1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1)C([O-])=O Chemical compound [Na+].OCC1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1)C([O-])=O SYKYNNZBFBLWER-FYZOBXCZSA-M 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M sodium acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].CC([O-])=O AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、新規な7−置換−3−ビニルセファロスポ
ラン酸およびその塩に関するものである。
ラン酸およびその塩に関するものである。
きらに詳しく述へると、この発明は、抗菌活性を有する
新規な7−アシルアミノ−3−ビニルセファロスポラン
酸誘導体およびその塩類を製造するための中間体である
新規な7−置換−3−ビニルセファロスポラン酸および
その塩に関するものである。
新規な7−アシルアミノ−3−ビニルセファロスポラン
酸誘導体およびその塩類を製造するための中間体である
新規な7−置換−3−ビニルセファロスポラン酸および
その塩に関するものである。
従って、この発明の目的は、多数の病原性微生物に対し
て優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、特に経口投与用
薬剤として有用な新規な7−アシルアミノ−3−ビニル
セファロスポラン酸誘導体およびその医薬上許容きれる
塩類を製造するための中間体である新規な7−置換−3
−ビニルセファロスポラン酸およびその塩類を提供する
ことにある。
て優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、特に経口投与用
薬剤として有用な新規な7−アシルアミノ−3−ビニル
セファロスポラン酸誘導体およびその医薬上許容きれる
塩類を製造するための中間体である新規な7−置換−3
−ビニルセファロスポラン酸およびその塩類を提供する
ことにある。
本発明の目的とする7−置換−3−ビニルセファロスポ
ラン酸は新規化合物であり下記一般式により表わすこと
ができる。
ラン酸は新規化合物であり下記一般式により表わすこと
ができる。
E式中、R1は式
R−CH=N−
(式中、Rはアリール基、R4は低級アルキル基または
カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換された
低級アルキル基、R8は保護されたアミン基、Rbは保
護されたカルボキシ基を意味し、RoおよびRdは結合
きれてオキソ基または保護されたオキソ基を形成し、X
lはハロゲンを意味する) で示される基、R2はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基を意味するコ 下記の方法工ないし4中の目的化合物(I)および対応
する原料化合物(I[>において、これら化合物中の不
斉炭素原子および二重結合に基づき、光学異性体および
幾何異性体の如き1個または2個以上の立体異性体の対
が存在し得るが、これらの異性体は何れもこの発明に包
含きれるものとする。
カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換された
低級アルキル基、R8は保護されたアミン基、Rbは保
護されたカルボキシ基を意味し、RoおよびRdは結合
きれてオキソ基または保護されたオキソ基を形成し、X
lはハロゲンを意味する) で示される基、R2はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基を意味するコ 下記の方法工ないし4中の目的化合物(I)および対応
する原料化合物(I[>において、これら化合物中の不
斉炭素原子および二重結合に基づき、光学異性体および
幾何異性体の如き1個または2個以上の立体異性体の対
が存在し得るが、これらの異性体は何れもこの発明に包
含きれるものとする。
目的化合物(I)の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類特に慣用きれる非毒性塩が含まれ、塩基との塩
類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、
N、N’ −ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸と
の塩類等が含まれる。
れる塩類特に慣用きれる非毒性塩が含まれ、塩基との塩
類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、
N、N’ −ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸と
の塩類等が含まれる。
上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。
低級の語は、特にことわらない限り、1ないし7個の戻
素原子を有する基を含むものとして用いる。
素原子を有する基を含むものとして用いる。
適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の基、
例えばメチル、エチノ呟プロピノ呟イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素数1ないし4の
アルキルが好ましい。
例えばメチル、エチノ呟プロピノ呟イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素数1ないし4の
アルキルが好ましい。
適当な保護きれたアミンとしては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物で用いられる慣用アミン保護基、
例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)フェニ
ル(低級)アルキルのようなアル(低級)アルキル、1
−メトキシカルボニル−1−プロペン−2−イル等の低
級アルフキジカルボニル(低級)アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン等の
ジ(低級)アルキルアミノメチレン等で置換されたアミ
ノ基が含まれる。
ファロスポリン化合物で用いられる慣用アミン保護基、
例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)フェニ
ル(低級)アルキルのようなアル(低級)アルキル、1
−メトキシカルボニル−1−プロペン−2−イル等の低
級アルフキジカルボニル(低級)アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン等の
ジ(低級)アルキルアミノメチレン等で置換されたアミ
ノ基が含まれる。
適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。
脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等のイ氏級アルカンスルホニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル トキシカルボニル、第3級ブトキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル
、クロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサン
カルボニル ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等のイ氏級アルカンスルホニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル トキシカルボニル、第3級ブトキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル
、クロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサン
カルボニル ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。
芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キジロイル等のアロイル、ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。
、キジロイル等のアロイル、ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。
複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。
=7−
芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル((In)アルカノイルのようなアル(
低級)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
ネチルオキシカルボニル等のフェニル(低級)アルコキ
シカルボニルのようなアル(低級)アルコキシカルボニ
ル、フェノキシアセチル、フェノキシプロビオニル等の
フェノキシ(低級)アルカノイル等が含まれる。
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル((In)アルカノイルのようなアル(
低級)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
ネチルオキシカルボニル等のフェニル(低級)アルコキ
シカルボニルのようなアル(低級)アルコキシカルボニ
ル、フェノキシアセチル、フェノキシプロビオニル等の
フェノキシ(低級)アルカノイル等が含まれる。
複素環式基で置換きれた脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。
これらのアシル基は、さらに1個または2個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチノ呟エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロ=8− ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキジ等の低
級アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ等の低級アルキルチオ、ニトロ等が含まれ、こ
のような置換基を有する適当なアシルとしては、クロロ
アセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチノ呟トリフ
ルオロアセチル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)ハ
ロ((In)アルカノイル、クロロメトキシカルボニル 2、2−ト1)クロロエトキシカルボニル等のモノ(も
しくはジもしくはトリ)ハロ(低級)アルコキシカルボ
ニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル等のニトロ(もしくはハロモしくは低級アルコキシ)
フェニル(低級)アルコキシカルボニル等が含まれる。
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチノ呟エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロ=8− ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキジ等の低
級アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ等の低級アルキルチオ、ニトロ等が含まれ、こ
のような置換基を有する適当なアシルとしては、クロロ
アセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチノ呟トリフ
ルオロアセチル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)ハ
ロ((In)アルカノイル、クロロメトキシカルボニル 2、2−ト1)クロロエトキシカルボニル等のモノ(も
しくはジもしくはトリ)ハロ(低級)アルコキシカルボ
ニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル等のニトロ(もしくはハロモしくは低級アルコキシ)
フェニル(低級)アルコキシカルボニル等が含まれる。
適当な保護きれたカルボキシとしては、ペニシリンまた
はセファロスポリン化合物の3位または4位で慣用きれ
るエステル化されたカルボキシが含まれる。
はセファロスポリン化合物の3位または4位で慣用きれ
るエステル化されたカルボキシが含まれる。
エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
インブチルエステノ呟第3級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第3級ペンチルエステル、ヘキシルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、メ
トキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ
プロポキシメチルエステル、1−メトキシエチルエステ
ル、1−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(
低級)アルキルエステル、メチルチオメチルエステル、
エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル
、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ(低級)アルキルエステル、2−アミノ−2−カルポ
キシエチルエステル、3−アミノ−3−カルボキシプロ
ピルエステル ボキシ置換低級アルキルエステル、2−第3級ブトキシ
カルボニルアミノ−2−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルエチルエステル、3−第3級ブトキシカルボニルアミ
ノ− シカルボニルプロビルエステル等の低級アルコキシカル
ボニルアミノ くはトリ)フェニル(低級)アルコキシカルボニル置換
低級アルキルエステルのような保護きれたアミノおよび
保iすれたカルボキシ置換低級アルキルエステル、2−
ヨードエチルエステル、2。
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
インブチルエステノ呟第3級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第3級ペンチルエステル、ヘキシルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、メ
トキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ
プロポキシメチルエステル、1−メトキシエチルエステ
ル、1−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(
低級)アルキルエステル、メチルチオメチルエステル、
エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル
、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ(低級)アルキルエステル、2−アミノ−2−カルポ
キシエチルエステル、3−アミノ−3−カルボキシプロ
ピルエステル ボキシ置換低級アルキルエステル、2−第3級ブトキシ
カルボニルアミノ−2−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルエチルエステル、3−第3級ブトキシカルボニルアミ
ノ− シカルボニルプロビルエステル等の低級アルコキシカル
ボニルアミノ くはトリ)フェニル(低級)アルコキシカルボニル置換
低級アルキルエステルのような保護きれたアミノおよび
保iすれたカルボキシ置換低級アルキルエステル、2−
ヨードエチルエステル、2。
2、2−トリクロロエチルエステル等のモノ(もしくは
ジもしくはトリ)ハロ(低級)アルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキジメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステ4,イソブチリルオ
キシメチルエステL。
ジもしくはトリ)ハロ(低級)アルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキジメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステ4,イソブチリルオ
キシメチルエステL。
バレリルオキジメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、2−
アセトキシエチルエステル、2−プロピオニルオキシエ
チルエステル、1−アセトキジプロピルエステル等の低
級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル、メシ
ルメチルエステル、2−メシルエチルエステル等の低級
アルカンスルホニル((In)アルキルエステル、ベン
ジルエステル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフ
ェニル)メチルエステル、3.4−ジメトキシベンジル
エステル、4−ヒドロキシ−3.5−ジ第3級ブチルベ
ンジルエステル等の1個または2個以上の適当な置換基
を有していてもよいモノ(もしくはジーもしくはトリ)
フェニル(低級)アルキルエステルのような1個または
2個以上の置換基を有していてもよいアル(低級)アル
キルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、第
3級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、サリチルエステル等
の1個または2個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル、フタリジルエステル等の複素環式
エステル等が含まれる。
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、2−
アセトキシエチルエステル、2−プロピオニルオキシエ
チルエステル、1−アセトキジプロピルエステル等の低
級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル、メシ
ルメチルエステル、2−メシルエチルエステル等の低級
アルカンスルホニル((In)アルキルエステル、ベン
ジルエステル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフ
ェニル)メチルエステル、3.4−ジメトキシベンジル
エステル、4−ヒドロキシ−3.5−ジ第3級ブチルベ
ンジルエステル等の1個または2個以上の適当な置換基
を有していてもよいモノ(もしくはジーもしくはトリ)
フェニル(低級)アルキルエステルのような1個または
2個以上の置換基を有していてもよいアル(低級)アル
キルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、第
3級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、サリチルエステル等
の1個または2個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル、フタリジルエステル等の複素環式
エステル等が含まれる。
適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。
含まれる。
適当なアリールとしては、フェニル、トリル、キシリル
、ナフチル等が含まれる。
、ナフチル等が含まれる。
適当な保護されたオキソとしては、ジメトキシ、ジェト
キシ、ジプロポキシ等のジ(低級)アルコキシ、エチレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、プロピレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキシ
等の低級アルキレンジオキシのようなビス(置換オキシ
)が含まれる。
キシ、ジプロポキシ等のジ(低級)アルコキシ、エチレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、プロピレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキシ
等の低級アルキレンジオキシのようなビス(置換オキシ
)が含まれる。
ここで R4のカルボキシで置換された低級アルキル基
の特に好ましい例としては、例えばカルボキシメチル、
1−カルボキシエチル ボキシエチル、3−カルボキシプロピルルボキシ−1−
メチルエチル等のカルボキシ(低級)アルキルが、また
保護されたカルボキシで置換きれた低級アルキル基の特
に好ましい例としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ル カルボニルメチル、第3級ブトキシカルボニルメチル、
1−第3級ブトキシカルボニルエチル、3−第3級ブト
キシカルボニルプロビル、1−85級ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエチル等の低級アルコキシカルボニル(
低級)アルキル、アセトキシメトキシカルボニルメチル
、ビバロイルオキシメトキシカルポニルメチル、ヘキサ
ノイルオキシメトキシカルボニルメチル等の低級アルカ
ノイルオキシ(低級)アルコキシカルボニル(低級)ア
ルキル、2−アミノ−2−カルポキシエトキシカノしボ
ニルメチル シ置換低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル、2
−第3級ブトキシカルボニルアミノ−2−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルエトキシカルボニルメチル およびモノもしくはジもしくはトリフェニル(低級)ア
ルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル(低
級)アルキルが挙げられる。
の特に好ましい例としては、例えばカルボキシメチル、
1−カルボキシエチル ボキシエチル、3−カルボキシプロピルルボキシ−1−
メチルエチル等のカルボキシ(低級)アルキルが、また
保護されたカルボキシで置換きれた低級アルキル基の特
に好ましい例としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ル カルボニルメチル、第3級ブトキシカルボニルメチル、
1−第3級ブトキシカルボニルエチル、3−第3級ブト
キシカルボニルプロビル、1−85級ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエチル等の低級アルコキシカルボニル(
低級)アルキル、アセトキシメトキシカルボニルメチル
、ビバロイルオキシメトキシカルポニルメチル、ヘキサ
ノイルオキシメトキシカルボニルメチル等の低級アルカ
ノイルオキシ(低級)アルコキシカルボニル(低級)ア
ルキル、2−アミノ−2−カルポキシエトキシカノしボ
ニルメチル シ置換低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル、2
−第3級ブトキシカルボニルアミノ−2−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルエトキシカルボニルメチル およびモノもしくはジもしくはトリフェニル(低級)ア
ルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル(低
級)アルキルが挙げられる。
本発明による、目的化合物(I)およびその塩類は下記
反応式の方法により製造される。
反応式の方法により製造される。
方法1
方法2
(I−a)またはその塩類
( I−b)またはその塩類
方法3
(1−d)またはその塩類
方法4
[式中、R1、R2、R4、Ro、RdおよびXlはそ
れぞれ前と同じ意味であり、R0′およびRd ’は結
合されて保護されたオキソ基を形成し、R2は保護され
たカルボキシ基、R5はアリール基を意味するコ 目的化合物(I)の製造における方法工ないし4を詳し
く説明すると、次の通りである。
れぞれ前と同じ意味であり、R0′およびRd ’は結
合されて保護されたオキソ基を形成し、R2は保護され
たカルボキシ基、R5はアリール基を意味するコ 目的化合物(I)の製造における方法工ないし4を詳し
く説明すると、次の通りである。
方法1
化合物(1)またはその塩類は、化合物(I[)または
その塩類にホルムアルデヒドを反応させることにより製
造される。
その塩類にホルムアルデヒドを反応させることにより製
造される。
化合物(I[)の適当な塩類としては、化合物(I)に
ついて例示したのと同種のものが含まれる。
ついて例示したのと同種のものが含まれる。
この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの
混合物中で行なわれる。
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの
混合物中で行なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし若干
加温する程度で反応が行なわれる。
加温する程度で反応が行なわれる。
方法2
1 化合物(I−b)またはその塩類は、化合物(I
−a)またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造される。
−a)またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造される。
この反応は、加水分解のような慣用される方法で行なわ
れる。
れる。
加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれる。
適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられる
。この反応において、トリフルオロ酢酸、p −トルエ
ンスルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソール等の
カチオン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望ましい
。
、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられる
。この反応において、トリフルオロ酢酸、p −トルエ
ンスルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソール等の
カチオン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望ましい
。
この加水分解に適当な酸は、除去される保護基の種類に
応じて選択される。
応じて選択される。
加水分解は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第3級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、N、N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等のこの
反応に悪影響を及ぼきない慣用溶媒またはこれらの混合
物中で行なわれ、上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねるこ
とができる。
ツール、第3級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、N、N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等のこの
反応に悪影響を及ぼきない慣用溶媒またはこれらの混合
物中で行なわれ、上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねるこ
とができる。
加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温して反応が行なわれる。
ないし若干加温して反応が行なわれる。
20一
方法3
化合物(I−d)またはその塩類は、化合物(I −c
)もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に、化合物(I[[)もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応き
せることにより製造される。
)もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に、化合物(I[[)もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応き
せることにより製造される。
原料化合物(I[[)の適当な塩類としては、化合物(
I)について述べたのと同種のものが含まれる。
I)について述べたのと同種のものが含まれる。
化合物(I−c)のアミノ基における適当な反応性誘導
体としては、慣用されるものが含まれ、例えばビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド、トリメチルシリルアセ
トアミド等のシリル化合物との反応で得られるシリル誘
導体、イソシアネート、イソチオシアネート、アミン基
とアセトアルデヒド、イソベントアルデヒド、ベンズア
ルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルアセトアルデ
ヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、m−クロロベンズ
アルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボア
ルデヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン
、アセト酢酸エチル等のケトン化合物等のカルボニル化
合物との反応で得られるシッフ塩基またはその互変異性
体が含まれる。
体としては、慣用されるものが含まれ、例えばビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド、トリメチルシリルアセ
トアミド等のシリル化合物との反応で得られるシリル誘
導体、イソシアネート、イソチオシアネート、アミン基
とアセトアルデヒド、イソベントアルデヒド、ベンズア
ルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルアセトアルデ
ヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、m−クロロベンズ
アルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボア
ルデヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン
、アセト酢酸エチル等のケトン化合物等のカルボニル化
合物との反応で得られるシッフ塩基またはその互変異性
体が含まれる。
化合物(I[[)のカルボキシ基における適当な反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が含まれ、そのうち好ましいものとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド、置換燐酸(例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸)混合無水物、ジアルキル亜
燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水
物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸(例えばメチル炭酸
、エチル炭酸、プロピル炭酸等)混合無水物、脂肪族カ
ルボン酸(例えばビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、2−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸等)混合無水
物、芳香族カルボン酸(例えば安息香酸等)混合無水物
等の混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、4
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアシー
ツ呟テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミF、I)−二トロフェニルエステル、2.4−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステL、 メシルフェニル
エステノ呟 フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−
クレジルチオエステJL カルボキシメチルチオエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノ
リルチオエステル、N−ヒドロキシ化合物(例えばN。
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が含まれ、そのうち好ましいものとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド、置換燐酸(例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸)混合無水物、ジアルキル亜
燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水
物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸(例えばメチル炭酸
、エチル炭酸、プロピル炭酸等)混合無水物、脂肪族カ
ルボン酸(例えばビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、2−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸等)混合無水
物、芳香族カルボン酸(例えば安息香酸等)混合無水物
等の混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、4
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアシー
ツ呟テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミF、I)−二トロフェニルエステル、2.4−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステL、 メシルフェニル
エステノ呟 フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−
クレジルチオエステJL カルボキシメチルチオエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノ
リルチオエステル、N−ヒドロキシ化合物(例えばN。
N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2
(IH)−ピリドン、N−ヒドロキシフタルイミド、N
−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、1−ヒドロキシ−6−クロロベンゾトリアゾ
ール等)とのエステル等の活性エステル等が含まれる。
(IH)−ピリドン、N−ヒドロキシフタルイミド、N
−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、1−ヒドロキシ−6−クロロベンゾトリアゾ
ール等)とのエステル等の活性エステル等が含まれる。
適当な反応性誘導体は、実際に用いる化合物(I−c)
、(Il[)の種類に応じて適宜選択される。
、(Il[)の種類に応じて適宜選択される。
この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カ
ルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
、カリウム第3級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン
、ルチジン、ビフリン等のピリジン化合物、キノリン等
のような有機または無機塩基の存在下に行なわれる。
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カ
ルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
、カリウム第3級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン
、ルチジン、ビフリン等のピリジン化合物、キノリン等
のような有機または無機塩基の存在下に行なわれる。
この反応において、化合物(I[[)を遊離酸またはそ
の塩の状態で使用する際は、例えばN、N’ −ジシ
クロヘキシルカルボジイミド キシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)
カルボジイミド、N.N’ −ジエチルカルボジイミド
、N,N’ −ジイソプロピルカルポジイミド、N−
エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物、N.N’ −カル
ボニルビス(2−メチルイミダゾール)、ペンタメチレ
ンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテ
ン−N−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物
、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテ
ル等のオレフィンもしくはアセチレンエーテル化合物、
1−(4−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−ク
ロロ−IH−ベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール化合物スルホン酸エステル、トリアル
キルホスファイトモしくはトリフェニルホスフィンと4
塩化羨素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカルボキシ
レート(例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル
)との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル
、塩化ホスホリル、3塩化燐等の燐化合物、塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、N−エチルベンズイソキサツリウ
ム塩、N−エチル−5−フェニルイソオキサツリウム−
3−スルホン酸、ジメチルホルムアミド停のN、N−ジ
(低級)アルキルホルムアミド、N−メチルホルムアミ
ド等のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、
ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわゆ
るビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
好ましい。
の塩の状態で使用する際は、例えばN、N’ −ジシ
クロヘキシルカルボジイミド キシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)
カルボジイミド、N.N’ −ジエチルカルボジイミド
、N,N’ −ジイソプロピルカルポジイミド、N−
エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物、N.N’ −カル
ボニルビス(2−メチルイミダゾール)、ペンタメチレ
ンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテ
ン−N−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物
、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテ
ル等のオレフィンもしくはアセチレンエーテル化合物、
1−(4−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−ク
ロロ−IH−ベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール化合物スルホン酸エステル、トリアル
キルホスファイトモしくはトリフェニルホスフィンと4
塩化羨素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカルボキシ
レート(例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル
)との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル
、塩化ホスホリル、3塩化燐等の燐化合物、塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、N−エチルベンズイソキサツリウ
ム塩、N−エチル−5−フェニルイソオキサツリウム−
3−スルホン酸、ジメチルホルムアミド停のN、N−ジ
(低級)アルキルホルムアミド、N−メチルホルムアミ
ド等のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、
ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわゆ
るビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
好ましい。
この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、エチ
レンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N
、N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチル
ホスホルアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用
溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。これらの溶
媒中、親水性溶媒は水と混合して用いることができる。
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、エチ
レンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N
、N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチル
ホスホルアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用
溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。これらの溶
媒中、親水性溶媒は水と混合して用いることができる。
反応温度は特に限定きれない力釈通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。
下に反応が行なわれる。
方法4
化合物(I−f)またはその塩類は化合物(I−e)ま
たはその塩類をオキソ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。
たはその塩類をオキソ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。
この反応は、加水分解のような慣用される方法によって
行なわれる。
行なわれる。
加水分解の方法および反応条件(反応温度、溶媒等)に
ついては、方法2について説明したのと同様なので、上
記の記載を援用する。
ついては、方法2について説明したのと同様なので、上
記の記載を援用する。
上記方法工ないし4並びにその反応混合物の後処理にお
いて、原料化合物または目的化合物が光学もしくは幾何
異性体を含む場合には、これが他の光学もしくは幾何異
性体に変る場合があるが、この場合もこの発明に含まれ
るものとする。
いて、原料化合物または目的化合物が光学もしくは幾何
異性体を含む場合には、これが他の光学もしくは幾何異
性体に変る場合があるが、この場合もこの発明に含まれ
るものとする。
目的化合物(I)が遊離カルボキシ基を4位に有する場
合、この基は常法にjり塩類に変えることができる。
合、この基は常法にjり塩類に変えることができる。
抗菌剤として有用な7−アシルアミノ−3−ビニルセフ
ァロスポラン酸は、本発明の目的化合物(I)から、例
えば参考例に示す方法により製造でき、本発明の化合物
(I)は該抗菌剤の合成中間体として有用である。
ァロスポラン酸は、本発明の目的化合物(I)から、例
えば参考例に示す方法により製造でき、本発明の化合物
(I)は該抗菌剤の合成中間体として有用である。
目的化合物(I)の有用性を示すために、本発明の化合
物(I)を原料化合物として使用して製造される7−ア
シルアミノ−3−ビニルセファロスポラン酸の中の代表
的なものについて抗菌活性を測定した結果を次に示す。
物(I)を原料化合物として使用して製造される7−ア
シルアミノ−3−ビニルセファロスポラン酸の中の代表
的なものについて抗菌活性を測定した結果を次に示す。
(1)試験1:試験管内抗菌活性
[試験化合物]
No、 1 7− [2−(3−メタンスルホンアミド
フェニル)−D−グリシンアミトコ−3−ビニル−3−
セフェム−4−カルボン酸(化合物A) No、 2 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−ビ
ニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(
化合物B) No、 3 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド
コ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン
異性体)(化合物C) No、 4 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(3−カルボキシプロポキシイミノ)ア
セトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体)(化合物D) [試験方法] 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。
フェニル)−D−グリシンアミトコ−3−ビニル−3−
セフェム−4−カルボン酸(化合物A) No、 2 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−ビ
ニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(
化合物B) No、 3 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド
コ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン
異性体)(化合物C) No、 4 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(3−カルボキシプロポキシイミノ)ア
セトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体)(化合物D) [試験方法] 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。
トリブチケース・ソーイ・ブロス(菌数108/鶴)中
で一夜培養した試験菌株の1白金耳を、各濃度の試験化
合物を含むハート・インフュージョン・アガー(HI寒
天)に接種し、37℃で20時間培養した後、最低発育
阻止濃度(MIC)を< / mQ単位で測定した。
で一夜培養した試験菌株の1白金耳を、各濃度の試験化
合物を含むハート・インフュージョン・アガー(HI寒
天)に接種し、37℃で20時間培養した後、最低発育
阻止濃度(MIC)を< / mQ単位で測定した。
[試験結果1]
MIC(14E/誰)
[試験結果2コ
MIC(x:/m11)
[試験結果3]
MIC(Pq、/m1l)
〈2)試験2:ラットに対する抗生物質経口投与後の血
清レベルの測定 [試験化合物] 化合物 A [試験動物] 生後6週間の雄ラット、SD系、体重者160ないし2
30g [試験方法] 一夜絶食させたラットに試験化合物A (100mg/
kg)を経口投与した。規定時間毎にラットをクロロホ
ルム麻酔し、血液試料を心臓から採取した。各血清試料
中の抗生物質レベルをラット血清で作った標準溶液を用
いてディスク法により測定した。
清レベルの測定 [試験化合物] 化合物 A [試験動物] 生後6週間の雄ラット、SD系、体重者160ないし2
30g [試験方法] 一夜絶食させたラットに試験化合物A (100mg/
kg)を経口投与した。規定時間毎にラットをクロロホ
ルム麻酔し、血液試料を心臓から採取した。各血清試料
中の抗生物質レベルをラット血清で作った標準溶液を用
いてディスク法により測定した。
[試験結果]
3l−
(3)試験3:実験的マウス感染症に対する保護効果
[試験化合物コ
化合物 A
[試験動物]
生後4週間の雄マウス、ICR系、体重者20.0士1
.5g [試験方法] 2.5%ムチンにけんだくした菌数1.3X10’の病
原性微生物を腹腔内に注射した。注射の1時間後、化合
物Aを経口投与した。このマウスを4日後に生死判定し
、ED5o値を計算した。
.5g [試験方法] 2.5%ムチンにけんだくした菌数1.3X10’の病
原性微生物を腹腔内に注射した。注射の1時間後、化合
物Aを経口投与した。このマウスを4日後に生死判定し
、ED5o値を計算した。
[試験結果コ
この発明の目的化合物(I)から得られる7−アシルア
ミノ−3−ビニルセファロスポラン酸を治療の目的で投
与するにあたっては、上記化合物を主成分として含み、
これに医薬上許容詐れる担体、例えば経口、非経口、ま
たは外用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液体
の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。このよう
な製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固
体、および液剤、けんだく剤、シロップ、乳剤、レモネ
ード等の液体が含まれる。
ミノ−3−ビニルセファロスポラン酸を治療の目的で投
与するにあたっては、上記化合物を主成分として含み、
これに医薬上許容詐れる担体、例えば経口、非経口、ま
たは外用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液体
の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。このよう
な製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固
体、および液剤、けんだく剤、シロップ、乳剤、レモネ
ード等の液体が含まれる。
さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を
含有させることができる。
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を
含有させることができる。
7−アシルアミノ−3−ビニル−セファロスポラン酸の
投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、および投与
化合物の種類により異なるが、一般に1日当り1mgな
いし約4000mgまたはそれ以上の量を患者に投与で
きる。1回の平均投与量としては、上記化合物的50m
g、 100mg、 250mg、500mg、 10
00mg、2000mgを、病原性微生物による疾病の
治療に用いることができる。
投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、および投与
化合物の種類により異なるが、一般に1日当り1mgな
いし約4000mgまたはそれ以上の量を患者に投与で
きる。1回の平均投与量としては、上記化合物的50m
g、 100mg、 250mg、500mg、 10
00mg、2000mgを、病原性微生物による疾病の
治療に用いることができる。
次に、この発明を実施例により詳細に説明する。
原料化合物の製造
製造例1
7−(5−アミノ−5−カルボキシペンタンアミド)−
3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ナトリウム(118,6g)を水(1000mQ)およ
びアセトン(6oomQ)に溶かした溶液に、ベンゾイ
ルクロライド(42,1g)を氷冷攪拌下10°Cで、
反応混合物を20%炭酸ナトリウム水溶液でpH6,5
ないし7.5に調整しながら滴下する。同温度で1時間
攪拌を続けた後、反応混合物を濃塩酸でpH6,0に調
整し、アセトンを留去し、酢酸エチル(500mQ )
で洗浄する。水溶液に酢酸エチル(300m1! )を
加え、ジフェニルジアゾメタンと酢酸エチルの溶液を、
薄形クロマトグラフィー上で原料化合物が消失するまで
加え、濃塩酸でpH3,0’に調整する。酢酸エチル層
を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
(400眠)にとかし、溶液をジイソプロピルエーテル
(4000mA )に滴下する。沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp 100−110℃の7−(5−ベン
ズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタ
ンアミド ェム−4−カルリボン酸ヘンズベンリルすステル(22
4.8g)を得る。
3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ナトリウム(118,6g)を水(1000mQ)およ
びアセトン(6oomQ)に溶かした溶液に、ベンゾイ
ルクロライド(42,1g)を氷冷攪拌下10°Cで、
反応混合物を20%炭酸ナトリウム水溶液でpH6,5
ないし7.5に調整しながら滴下する。同温度で1時間
攪拌を続けた後、反応混合物を濃塩酸でpH6,0に調
整し、アセトンを留去し、酢酸エチル(500mQ )
で洗浄する。水溶液に酢酸エチル(300m1! )を
加え、ジフェニルジアゾメタンと酢酸エチルの溶液を、
薄形クロマトグラフィー上で原料化合物が消失するまで
加え、濃塩酸でpH3,0’に調整する。酢酸エチル層
を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
(400眠)にとかし、溶液をジイソプロピルエーテル
(4000mA )に滴下する。沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp 100−110℃の7−(5−ベン
ズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタ
ンアミド ェム−4−カルリボン酸ヘンズベンリルすステル(22
4.8g)を得る。
IR (ヌ九−ル) : 3270, 177
0, 1730, 1660。
0, 1730, 1660。
1640 cm−1
NMR E ppm(DMSO−d6) ’ 1.3−
2.7 (6H,m>、 3.38(IH,s)、 3
.63 (2H.m>、 4.27 (2H,d,J=
5Hz)。
2.7 (6H,m>、 3.38(IH,s)、 3
.63 (2H.m>、 4.27 (2H,d,J=
5Hz)。
4、67 (IH,m)、 5.15 (LH,d,J
=5Hz)、 5.77(LH,dd,J=5Hz.
8Hz)、 6.87 (1)1,s)、 6.95(
LH,s)、 7.43 (25)1.m)、
7.97 (LH,m>、 8.87(LH.m) 製造例2 5塩化燐(27.0g>とメチレンクロライド(200
mQ ) cr)けんだく液に、ピリジン(10.3g
)を0℃で滴下し、5℃で20分間攪拌する。これに7
−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルペンタンアミド チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル(21.0g)を−40℃で一度に加え、−30
℃で1時間、−10℃でさらに1時間攪拌を続ける。反
応混合物に一40°Cに冷却したメタノール( 1oo
mQ)を−40℃で一度に加え、−10℃で1時間攪拌
する。溶媒を留去し、残留物にメチレンクロライド(
100mA )、水( 30m11 )およびジイソプ
ロピルエーテル( 1oomQ)を加え、混合物を水冷
下少時攪拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチル(
3QOmQ )にけんだくシ、戻酸水素ナトリウム水
溶液でpH8.0に調整する。有機層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去すると、mp 135 140℃(分解
)の7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.8g)を得
る。
=5Hz)、 5.77(LH,dd,J=5Hz.
8Hz)、 6.87 (1)1,s)、 6.95(
LH,s)、 7.43 (25)1.m)、
7.97 (LH,m>、 8.87(LH.m) 製造例2 5塩化燐(27.0g>とメチレンクロライド(200
mQ ) cr)けんだく液に、ピリジン(10.3g
)を0℃で滴下し、5℃で20分間攪拌する。これに7
−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルペンタンアミド チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル(21.0g)を−40℃で一度に加え、−30
℃で1時間、−10℃でさらに1時間攪拌を続ける。反
応混合物に一40°Cに冷却したメタノール( 1oo
mQ)を−40℃で一度に加え、−10℃で1時間攪拌
する。溶媒を留去し、残留物にメチレンクロライド(
100mA )、水( 30m11 )およびジイソプ
ロピルエーテル( 1oomQ)を加え、混合物を水冷
下少時攪拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチル(
3QOmQ )にけんだくシ、戻酸水素ナトリウム水
溶液でpH8.0に調整する。有機層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去すると、mp 135 140℃(分解
)の7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.8g)を得
る。
IR (ヌジョール) ’ 3400, 17
60, 1725. 1650 am−INMR
Sppm(DMSO−d6) : 3.60 (2H
,q,J=17Hz)。
60, 1725. 1650 am−INMR
Sppm(DMSO−d6) : 3.60 (2H
,q,J=17Hz)。
4、38 (2H.s)、 4、85 (LH,d,
J=5Hz)、 5.05(LH,d,J=5)1z
)、 6.95 (LH,s)、 7.4 <IOH,
m)。
J=5Hz)、 5.05(LH,d,J=5)1z
)、 6.95 (LH,s)、 7.4 <IOH,
m)。
8、8 (2H.m)
製造例3
7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル( 8.0g)をN,
N−ジメチルホルムアミド( 4omu )にとかした
溶液に、モレキュラーシーブ(Log)およびベンズア
ルデヒド(2.1g)を加え、40”Cで40分間攪拌
する。これによう化ナトリウム(2.9g)およびトリ
フェニルホスフィン(10.1g)ヲ加え、40°Cで
1時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
( 200111Q )と酢酸エチル(100mQ )
の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し乾燥すると
、mp 150 − 158℃(分解)の[4−ペンス
ヒトリルオキシカルボニル−7−ペンジリデンアミノ−
3−セフェム−3−イルコメチル−トリフェニルホスホ
ニウムヨーダイト( 16.9g ) ヲ得る。
ルボン酸ベンズヒドリルエステル( 8.0g)をN,
N−ジメチルホルムアミド( 4omu )にとかした
溶液に、モレキュラーシーブ(Log)およびベンズア
ルデヒド(2.1g)を加え、40”Cで40分間攪拌
する。これによう化ナトリウム(2.9g)およびトリ
フェニルホスフィン(10.1g)ヲ加え、40°Cで
1時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
( 200111Q )と酢酸エチル(100mQ )
の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し乾燥すると
、mp 150 − 158℃(分解)の[4−ペンス
ヒトリルオキシカルボニル−7−ペンジリデンアミノ−
3−セフェム−3−イルコメチル−トリフェニルホスホ
ニウムヨーダイト( 16.9g ) ヲ得る。
IR(ヌジョール) : 1780. 1705.
1635 cm−’NMR8ppm(DMSO−d
6) ’ 3.67 (2H1m)、5.2 (2H1
m)、 5.58 (IH,d、J=5Hz>、 5.
82 (1)1.d。
1635 cm−’NMR8ppm(DMSO−d
6) ’ 3.67 (2H1m)、5.2 (2H1
m)、 5.58 (IH,d、J=5Hz>、 5.
82 (1)1.d。
J=5Hz>、 6.30 (IH,s)、 7.2−
8.3 (30H,m)。
8.3 (30H,m)。
8.70 (LH,s>
製造例4
7−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド)−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(
100g)をメチレンクロライド(600m11 )に
とかした溶液に、5塩化燐(25,6g)を−30°C
で一度に加え、ピリジン(9,8g)を同温度で滴下す
る。反応混合物を一20°Cで1時間攪拌し、メチレン
クロライド(500mQ )と水(300m1l )の
混合物中に注入する。有機層を分取し、塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固すると、mp 90−110℃(分解)の7−(5
−ベンズアミド−5−ペンス′ヒトリルオキシカルボニ
ルペンクンアミドルボン酸ベンズヒドリルエステル(
114.5g )を得る。
ルボニルペンタンアミド)−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(
100g)をメチレンクロライド(600m11 )に
とかした溶液に、5塩化燐(25,6g)を−30°C
で一度に加え、ピリジン(9,8g)を同温度で滴下す
る。反応混合物を一20°Cで1時間攪拌し、メチレン
クロライド(500mQ )と水(300m1l )の
混合物中に注入する。有機層を分取し、塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固すると、mp 90−110℃(分解)の7−(5
−ベンズアミド−5−ペンス′ヒトリルオキシカルボニ
ルペンクンアミドルボン酸ベンズヒドリルエステル(
114.5g )を得る。
IR (ヌジシール) ’ 1780, 17
25. 1640 cm−1HMR Sppm(D
MSO−d6) : 13−2.5 (6H,m>、
3.67(2H,m)、 4.43 (2)1,m)、
4.67 (18,m)、 5.22(LH.d,J
=5Hz>、 5.83 (LH,m)、 6.83
(IH,s>。
25. 1640 cm−1HMR Sppm(D
MSO−d6) : 13−2.5 (6H,m>、
3.67(2H,m)、 4.43 (2)1,m)、
4.67 (18,m)、 5.22(LH.d,J
=5Hz>、 5.83 (LH,m)、 6.83
(IH,s>。
7、00 (IH.s)、 7.4 (25H,m>、
7.92 (LH,m)。
7.92 (LH,m)。
8、90 (IH,m)
製造例5
7−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド)−3−クロロメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(10
2g)をN,N−ジメチルホルムアミド( 150m1
1 )にとかした溶液に、トリフェニルホスフィン(4
8.5g)およびよう化ナトリウム(18.4g)を加
え、混合物を室温で1.5時間攪tiする。反応混合物
をイソプロピルアルコール( 5000mA )中に滴
下し、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄す
ると、mp 165−175℃(分解)の[ 7−(
5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルペンタンアミド4−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−ェム−3−イルコメチルトリフェニルホスホニウムヨ
ーダイト(123.5g)を得る。
ルボニルペンタンアミド)−3−クロロメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(10
2g)をN,N−ジメチルホルムアミド( 150m1
1 )にとかした溶液に、トリフェニルホスフィン(4
8.5g)およびよう化ナトリウム(18.4g)を加
え、混合物を室温で1.5時間攪tiする。反応混合物
をイソプロピルアルコール( 5000mA )中に滴
下し、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄す
ると、mp 165−175℃(分解)の[ 7−(
5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルペンタンアミド4−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−ェム−3−イルコメチルトリフェニルホスホニウムヨ
ーダイト(123.5g)を得る。
IR (ヌジョール) : 1780. 17
30, 1710. 1650 cm−INMR
Sppm(DMSO−d6) ’ 1.3−2.6
(6H,m>、 4.33(2H.m)、 4.67
(2)1,m>、 5.13 <LH,m>、 5.3
3(IH,d,J=5Hz)、 5.75 (IH,m
>、 6.33 (18。
30, 1710. 1650 cm−INMR
Sppm(DMSO−d6) ’ 1.3−2.6
(6H,m>、 4.33(2H.m)、 4.67
(2)1,m>、 5.13 <LH,m>、 5.3
3(IH,d,J=5Hz)、 5.75 (IH,m
>、 6.33 (18。
s)、 6.83 (LH,s)、 7.0−8.3
(41H,m>、 8.92(LH,m) 製造例6 N−ヒドロキシフタルイミド( 70.08g )をア
セトニトリル( 300mQ )にとかした溶液に、ト
リエチルアミン(48g)および4−ブロモクロトン酸
第3級ブチルエステル(96.0g)を攪拌下に加え、
混合物を1.5時間加熱還流する。反応混合物を水(
600ml+ )中に注入し、酢酸エチルで抽出する。
(41H,m>、 8.92(LH,m) 製造例6 N−ヒドロキシフタルイミド( 70.08g )をア
セトニトリル( 300mQ )にとかした溶液に、ト
リエチルアミン(48g)および4−ブロモクロトン酸
第3級ブチルエステル(96.0g)を攪拌下に加え、
混合物を1.5時間加熱還流する。反応混合物を水(
600ml+ )中に注入し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をn−
ヘキサンで粉末化する。得られる物質をシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン、酢酸エ
チルおよびジイソプロピルエーテルの混液(容量比5:
0.5:4、5)で溶離し、目的化合物を含むフラクシ
ョンを集める。溶媒を留去し、残留物をn−ヘキサンで
粉末化し濾取すると、4−フタルイミドオキシクロトン
酸第3級ブチルエステル( 41.7g )を得る。
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をn−
ヘキサンで粉末化する。得られる物質をシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン、酢酸エ
チルおよびジイソプロピルエーテルの混液(容量比5:
0.5:4、5)で溶離し、目的化合物を含むフラクシ
ョンを集める。溶媒を留去し、残留物をn−ヘキサンで
粉末化し濾取すると、4−フタルイミドオキシクロトン
酸第3級ブチルエステル( 41.7g )を得る。
NMR Sppm(DMSO−d6) : 1.45
(9H,s)、 4.90(2)1,m)、 6.0
9 (1)1,m)、 6.66−7、19 (IH
,m>。
(9H,s)、 4.90(2)1,m)、 6.0
9 (1)1,m)、 6.66−7、19 (IH
,m>。
7、86 (4H,s)
製造例7
4−フタルイミドオキジクロトン酸第3級ブチルエステ
ル(20.0g)をメチレンクロライF(140mA)
にとかした溶液に、ヒドラジン1水化物(5.0g)を
メタノール( xomu )にとかした溶液を攪拌下に
加え、室温で15分間攪拌を続ける。不溶物を濾取し、
メチレンクロライドで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、
5%塩酸で3回抽出する。抽出液を合わせ、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、メチレンクロライドを加え、28%水
酸化アンモニウム水溶液でpH7,5に調整する。メチ
レンクロライド溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると、油状の4−アミンオキシクロトン酸第3級ブチ
ルエステル(11,03g )を得る。
ル(20.0g)をメチレンクロライF(140mA)
にとかした溶液に、ヒドラジン1水化物(5.0g)を
メタノール( xomu )にとかした溶液を攪拌下に
加え、室温で15分間攪拌を続ける。不溶物を濾取し、
メチレンクロライドで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、
5%塩酸で3回抽出する。抽出液を合わせ、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、メチレンクロライドを加え、28%水
酸化アンモニウム水溶液でpH7,5に調整する。メチ
レンクロライド溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると、油状の4−アミンオキシクロトン酸第3級ブチ
ルエステル(11,03g )を得る。
IR(液膜) : 3340.3250.2980.2
940.1720゜1660 cm−’ NMR8ppm(DMSO−d6) : 1.43 (
9H,s)、 4.18 (2H。
940.1720゜1660 cm−’ NMR8ppm(DMSO−d6) : 1.43 (
9H,s)、 4.18 (2H。
m>、 5.85 (LH,m)、 6.14
(2H,ブロード s〉。
(2H,ブロード s〉。
6.52−7.06 (LH,m)
製造例8
4−アミンオキシクロトン酸第3級ブチルエステル(1
0,0g)にエタノール(150m立)および水(15
0m11 )を加え、(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル)グリオキシル酸(11,Og)を攪拌下栓々
に加える。添加中、混合物のp)lを10%水酸化ナト
リウム水溶液で5ないし5.5に調整し、室温で2時間
攪拌を続ける。エタノールを留去し、残留する水溶液に
酢酸エチルを加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でp
H7,5に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄
する。これに酢酸エチルを加え、10%塩酸でpH2,
0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をn−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉
末化し濾取する。これにエタノール(50ilIll)
および水(30m区)を加え、10%水酸化ナトリウム
水溶液でpH7,5に調整する。沈殿を濾取し、水とエ
タノールの混液(容量比1:1)で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、10%塩酸でpH2,0に調整する。
0,0g)にエタノール(150m立)および水(15
0m11 )を加え、(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル)グリオキシル酸(11,Og)を攪拌下栓々
に加える。添加中、混合物のp)lを10%水酸化ナト
リウム水溶液で5ないし5.5に調整し、室温で2時間
攪拌を続ける。エタノールを留去し、残留する水溶液に
酢酸エチルを加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でp
H7,5に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄
する。これに酢酸エチルを加え、10%塩酸でpH2,
0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をn−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉
末化し濾取する。これにエタノール(50ilIll)
および水(30m区)を加え、10%水酸化ナトリウム
水溶液でpH7,5に調整する。沈殿を濾取し、水とエ
タノールの混液(容量比1:1)で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、10%塩酸でpH2,0に調整する。
有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
n−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化すると、2
−(トランス−3−第3級ブトキシカルボニルアリルオ
キシイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)酢酸(シン異性体) (12,01g )を得
る。
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
n−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化すると、2
−(トランス−3−第3級ブトキシカルボニルアリルオ
キシイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)酢酸(シン異性体) (12,01g )を得
る。
IR(ヌジョール) ’ 3150. 1720.
1650 cm−’NMRδppm(DMSO−d
6) ’ 1.47 (9H,s)、 4.89 (2
H。
1650 cm−’NMRδppm(DMSO−d
6) ’ 1.47 (9H,s)、 4.89 (2
H。
m)、 5.96 (1)1.m)、 6.69−
7.16 (IH,m>、 7.60(LH,s)、
8.57 <LH,s)、 12.72 <
LH,ブロード S)製造例9 2−(ト5ンスー3=第3級ブトキシカルボニルアリル
オキシイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル)酢酸(シン異性体)(8,0g)を酢酸エチ
ル(60mQ )およびエタノール(somQ)にとか
した溶液に、10%パラジウム次素(4,0g)を水(
3mA)で湿したものを窒素気流中で加え、1気圧で4
時間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残
留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7,5に調整する。水層を分取し、酢
酸エチルで洗浄し、さらに酢酸エチルを加え、10%塩
酸でpH2,0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を濾去し、残留物をn−ヘキサンから結晶化し
濾取すると、2−(第3級プトキシ力ルポニルブロボキ
シイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−
イル)酢酸(シン異性体)(1,80g)を得る。
7.16 (IH,m>、 7.60(LH,s)、
8.57 <LH,s)、 12.72 <
LH,ブロード S)製造例9 2−(ト5ンスー3=第3級ブトキシカルボニルアリル
オキシイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル)酢酸(シン異性体)(8,0g)を酢酸エチ
ル(60mQ )およびエタノール(somQ)にとか
した溶液に、10%パラジウム次素(4,0g)を水(
3mA)で湿したものを窒素気流中で加え、1気圧で4
時間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残
留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7,5に調整する。水層を分取し、酢
酸エチルで洗浄し、さらに酢酸エチルを加え、10%塩
酸でpH2,0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を濾去し、残留物をn−ヘキサンから結晶化し
濾取すると、2−(第3級プトキシ力ルポニルブロボキ
シイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−
イル)酢酸(シン異性体)(1,80g)を得る。
NMRSppm(DMSO−d6) ’ 1.44 (
9H,s)、 1.93 (2H。
9H,s)、 1.93 (2H。
m)、 2.33 (2H,tJ=6.0Hz)、 4
.20 (2Hi。
.20 (2Hi。
J=6.0Hz>、 7.61 (IH,s)、 8.
61 (IH,s)。
61 (IH,s)。
12.63 (IH,ブロード S)目的化合物の製
造 実施例1 [4−ベンズヒドリルオキシカルボニル−7−ペンジリ
デンアミノー3−セフェム−3−イルコメチル−トリフ
ェニルホスホニウムヨーダイト(16,9g)をメチレ
ンクロライド(200n+Q )および水(100mQ
)にとかした溶液に、36%ホルムアルデヒド水溶液
(48mQ )を加え、炭酸ナトリウムでpH9,0に
調整する。混合物を室温で1時間攪拌後、有機層を分取
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、mp 124 132
℃の7−ベンジリデンアミノ−3−ビニル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(8,6g
)を得る。
造 実施例1 [4−ベンズヒドリルオキシカルボニル−7−ペンジリ
デンアミノー3−セフェム−3−イルコメチル−トリフ
ェニルホスホニウムヨーダイト(16,9g)をメチレ
ンクロライド(200n+Q )および水(100mQ
)にとかした溶液に、36%ホルムアルデヒド水溶液
(48mQ )を加え、炭酸ナトリウムでpH9,0に
調整する。混合物を室温で1時間攪拌後、有機層を分取
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、mp 124 132
℃の7−ベンジリデンアミノ−3−ビニル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(8,6g
)を得る。
IR(ヌジョール) : 1770. 1710.
1630 cm ’NMR8ppm(DMSO−
d6) ’ 3.75 (2)!、q、、C1BHz)
。
1630 cm ’NMR8ppm(DMSO−
d6) ’ 3.75 (2)!、q、、C1BHz)
。
5.1−5.8 (4H,m>、 6.75 (IH,
dd、J=10Hz。
dd、J=10Hz。
18Hz)、 6.93 (IH,s)、 7.1−8
.0 (15H,m>。
.0 (15H,m>。
8.58 (IH,s)
実施例2
7−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド ヒF IJ Jしオキシカルボニル− イルコメチル−トリフェニルホスホニウムヨーダイト(
123.5g )をメチレンクロライド(1000m
A )にとかした溶液に、36%ホルムアルデヒド水溶
液( 300mQ )を加え、20%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH9.0に調整する。混合物を25℃で2
時間攪拌後、濃塩酸でpH5.0に調整する。有機層を
分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加える。
ルボニルペンタンアミド ヒF IJ Jしオキシカルボニル− イルコメチル−トリフェニルホスホニウムヨーダイト(
123.5g )をメチレンクロライド(1000m
A )にとかした溶液に、36%ホルムアルデヒド水溶
液( 300mQ )を加え、20%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH9.0に調整する。混合物を25℃で2
時間攪拌後、濃塩酸でpH5.0に調整する。有機層を
分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加える。
沈殿した結晶を濾取し乾燥すると、mp 180−18
4℃(分解)の7−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルペンタンアミド3−ビニル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(
63.5g)を得る。
4℃(分解)の7−(5−ベンズアミド−5−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルペンタンアミド3−ビニル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(
63.5g)を得る。
IR (ヌジョール’) : 3300. 1
770, 1730, 1710。
770, 1730, 1710。
1650 cm−1
NMR 8 ppm(DMSO−九) : 1.3−2
.6 (6H,m)、 3.72(2H,m>、 4.
67 (1)1,m)、 5.1−5.6 (2H.m
>。
.6 (6H,m)、 3.72(2H,m>、 4.
67 (1)1,m)、 5.1−5.6 (2H.m
>。
5、7−5.9 (2H,m>、 6.83 (LH
.dd,J=12Hz。
.dd,J=12Hz。
18Hz)、 6.86 <IH,s)、 7.0
(1)1,s)、 7.42(25H,m)、
7.98 (LH,m)、 8.92 (LH,m>
実施例3 7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリルニス5−ル(6.4g)、トリメチル
シリルアセトアミド(9.8g)および酢酸エチル(
80mA )の溶液に、4−ブロモー3。
(1)1,s)、 7.42(25H,m)、
7.98 (LH,m)、 8.92 (LH,m>
実施例3 7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリルニス5−ル(6.4g)、トリメチル
シリルアセトアミド(9.8g)および酢酸エチル(
80mA )の溶液に、4−ブロモー3。
3−ジェトキシ−2−メトキシイミノブチリルクロライ
ド(シン異性体)(5.0g)を−20°Cで攪拌下に
加え、−20ないし一5°Cで1時間攪拌を続ける。反
応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分取
し、飽和度酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
ド(シン異性体)(5.0g)を−20°Cで攪拌下に
加え、−20ないし一5°Cで1時間攪拌を続ける。反
応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分取
し、飽和度酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると、7−(4−ブロモー3,3−ジェト
キシ−2−メトキシイミノブチルアミド)−3−ビニル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル(シン異性体)(10.1g)を得る。
キシ−2−メトキシイミノブチルアミド)−3−ビニル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル(シン異性体)(10.1g)を得る。
IR (ヌジタール) ’ 1780. 17
20, 1610. 1510 cm−’NMR
δppm(DMSO−d6) : 1.13 (3H,
t.J=7Hz)。
20, 1610. 1510 cm−’NMR
δppm(DMSO−d6) : 1.13 (3H,
t.J=7Hz)。
3、60 (2H,q,J=7Hz>、 3.76
(2H.m)、 3.83(3H,s)、 5.2
2 (IH,d,J=5)1z)、 5.24 (L
H,d。
(2H.m)、 3.83(3H,s)、 5.2
2 (IH,d,J=5)1z)、 5.24 (L
H,d。
J=11Hz)、 5.60 (1)1.d,J:1
7)1z>、 5.82 (IH。
7)1z>、 5.82 (IH。
dd,J=5Hz, 8Hz>、 6.70 (L
H.dd.J=11)1z。
H.dd.J=11)1z。
17Hz)、 6.93 (LH,s)、 7.1
7−7、60 (IOH,m.)。
7−7、60 (IOH,m.)。
9、00 (IH,d.J=8Hz>実施例4
7−(4−ブロモ−3.3−ジェトキシ−2−メトキシ
イミノブチルアミド)−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(
6.5g)をメチレンクロライド( 60mQ )にと
かした溶液に、濃塩酸(5m11)を3ないし5°Cで
加え、混合物を氷冷ないし室温で8時間攪拌する。反応
混合物にメチレンクロライド( 100mQ)を加え、
水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をジエチルエーテルで洗浄すると、7−(4−
ブロモ−2−メトキシイミノアセトアセトアミド)−3
−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル(シン異性体)(3,5g)を得る。
イミノブチルアミド)−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(
6.5g)をメチレンクロライド( 60mQ )にと
かした溶液に、濃塩酸(5m11)を3ないし5°Cで
加え、混合物を氷冷ないし室温で8時間攪拌する。反応
混合物にメチレンクロライド( 100mQ)を加え、
水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をジエチルエーテルで洗浄すると、7−(4−
ブロモ−2−メトキシイミノアセトアセトアミド)−3
−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル(シン異性体)(3,5g)を得る。
IR(Xジi+−ル) : 3280. 1770.
1710. 1700. 1660゜1600、15
60 cm−1 NMRf; ppm(DMSO−d6) ’ 3.78
(2H,q、J=18Hz)。
1710. 1700. 1660゜1600、15
60 cm−1 NMRf; ppm(DMSO−d6) ’ 3.78
(2H,q、J=18Hz)。
4.07 (3H,s)、 4.63 (2H,s)、
5.27 (IH,d。
5.27 (IH,d。
J=5Hz)、 5.30 (LH,d、J=11Hz
)、 5.63 (18,d。
)、 5.63 (18,d。
J=17Hz)、 5.93 (LH,dd、J=5H
z、 8Hz)、 6.78(1)1.dd、J−11
Hz、 17Hz)、 6.98 (LH,s)。
z、 8Hz)、 6.78(1)1.dd、J−11
Hz、 17Hz)、 6.98 (LH,s)。
7.17−7.67 (10M、m)、 9.57 (
LH,d、J=8Hz)実施例5 7−(4−ブロモー3.3−ジェトキシ−2−メトキシ
イミノブチルアミド)−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)
(3,36g ) 、アニソール(2,1g)およびメ
チレンクロライド(20mA )の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸(8,0g)を水冷攪拌下に加え、室温で1時間
攪拌を続ける。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水
の混合物にとかす。酢酸エチル層を分取し、水を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。水
層を分取し、酢酸エチルを加え、10%塩酸でpH2に
調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すると、7−(4−ブロモ−2−メトキシイミノアセ
トアセトアミド)−3−ビニル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸(シン異性体)(1,6g)を得る。
LH,d、J=8Hz)実施例5 7−(4−ブロモー3.3−ジェトキシ−2−メトキシ
イミノブチルアミド)−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)
(3,36g ) 、アニソール(2,1g)およびメ
チレンクロライド(20mA )の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸(8,0g)を水冷攪拌下に加え、室温で1時間
攪拌を続ける。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水
の混合物にとかす。酢酸エチル層を分取し、水を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。水
層を分取し、酢酸エチルを加え、10%塩酸でpH2に
調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すると、7−(4−ブロモ−2−メトキシイミノアセ
トアセトアミド)−3−ビニル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸(シン異性体)(1,6g)を得る。
IR(スジョール) : 3300−3200.
1780. 1700. 1675(ショルダー)、
1540 cm−1実施例6 N、N−ジメチルホルムアミド(0,48g)とオキシ
塩化燐(1,0g)から製したビルスマイヤー試薬を酢
酸エチル(20mIl)にけんだくし、4−ブロモー2
−メトキシイミノアセト酢酸(シン異性体) (1,3
4g )を水冷下に加え、同温度で半時間攪拌して活性
化された酸溶液を得る。この溶液を、7−アミノ−3−
ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル塩酸塩(2,15g)とトリメチルシリルアセ
トアミド(3,93g)を酢酸エチル(30mA )に
とかした溶液に−20℃で加え、混合物を−20ないし
0℃で1.5時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル(
1oomu )および水(100mQ )を加え、酢酸
エチル層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテ
ルで洗浄すると、7−(4−ブロモ−2−メトキシイミ
ノアセトアセトアミド)−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)
(2,5g)を得る。
1780. 1700. 1675(ショルダー)、
1540 cm−1実施例6 N、N−ジメチルホルムアミド(0,48g)とオキシ
塩化燐(1,0g)から製したビルスマイヤー試薬を酢
酸エチル(20mIl)にけんだくし、4−ブロモー2
−メトキシイミノアセト酢酸(シン異性体) (1,3
4g )を水冷下に加え、同温度で半時間攪拌して活性
化された酸溶液を得る。この溶液を、7−アミノ−3−
ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル塩酸塩(2,15g)とトリメチルシリルアセ
トアミド(3,93g)を酢酸エチル(30mA )に
とかした溶液に−20℃で加え、混合物を−20ないし
0℃で1.5時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル(
1oomu )および水(100mQ )を加え、酢酸
エチル層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテ
ルで洗浄すると、7−(4−ブロモ−2−メトキシイミ
ノアセトアセトアミド)−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)
(2,5g)を得る。
IR(スジ3−ル) : 3280. 1770.
1710. 1700. 1660゜1600、15
60 cm−’ NMRl; ppm(DMSO−d6) ’ 3.78
(2H,qJ=18)1z>。
1710. 1700. 1660゜1600、15
60 cm−’ NMRl; ppm(DMSO−d6) ’ 3.78
(2H,qJ=18)1z>。
4.07 (3H,s)、 4.63 (2H,s)、
5.27 (LH,d。
5.27 (LH,d。
J=5Hz)、 5.30 (LH,d、J:11
Hz>、 5.63 (LH,d。
Hz>、 5.63 (LH,d。
J=17)1z)、 5.93 (LH,dd、J=5
Hz、 8Hz)、 6.78(LH,dd、、T=1
1Hz、 17Hz)、 6.98 (IH,s)。
Hz、 8Hz)、 6.78(LH,dd、、T=1
1Hz、 17Hz)、 6.98 (IH,s)。
7.17−7.67 (IOH,m)、 9.57
(IH,d、J−8Hz)目的化合物を原料とする
抗菌剤の製造 参考例1 7−ペンジリデンアミノー3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(8,6g)と
アニソール(10mす)のけんたく液に、トリフルオロ
酢酸(10mfl )を−20°Cで滴下し、反応混合
物を攪拌下栓々に室温にし、室温で半時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル(100mQ )および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(100mQ )の混合物中に注
入し、20%炭酸ナトリウム水溶液でpH7,5に調整
する。水層を分取し、酢酸エチル(100mA )で洗
浄し、濃塩酸でpH7,2に調整し、アルミナ(10m
Q)でカラムクロマトグラフィーに付す。15%塩化ナ
トリウム水溶液で溶離し、目的化合物を含むフラクショ
ンを集め、濃塩酸でpH3,3に調整する。沈殿する結
晶を濾取し、アセトンで洗浄し乾燥すると、mp 20
0−230℃(分解)の7−アミノ−3−ビニル−3−
セフェム−4−カルボン酸(2,0g)を得る。
(IH,d、J−8Hz)目的化合物を原料とする
抗菌剤の製造 参考例1 7−ペンジリデンアミノー3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(8,6g)と
アニソール(10mす)のけんたく液に、トリフルオロ
酢酸(10mfl )を−20°Cで滴下し、反応混合
物を攪拌下栓々に室温にし、室温で半時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル(100mQ )および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(100mQ )の混合物中に注
入し、20%炭酸ナトリウム水溶液でpH7,5に調整
する。水層を分取し、酢酸エチル(100mA )で洗
浄し、濃塩酸でpH7,2に調整し、アルミナ(10m
Q)でカラムクロマトグラフィーに付す。15%塩化ナ
トリウム水溶液で溶離し、目的化合物を含むフラクショ
ンを集め、濃塩酸でpH3,3に調整する。沈殿する結
晶を濾取し、アセトンで洗浄し乾燥すると、mp 20
0−230℃(分解)の7−アミノ−3−ビニル−3−
セフェム−4−カルボン酸(2,0g)を得る。
IR(ヌジョール) : 1800. 1605
cm−1NMRl; ppm(D20+NaHCOs
) ’ 3.67 (2)!、s)、 4.8
−5.8 (5H,m)、 6.88 (LH,d
d、J=12Hz、 18Hz>参考例2 2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリ
シン(2,44g)とメチレンクロライド(25mn
)のけんたく液に、塩化水素ガスを5ないし10°Cで
5分間吹込む。5酸化燐(3,1g)を加え、混合物を
0ないし10°Cで5時間攪拌する。
cm−1NMRl; ppm(D20+NaHCOs
) ’ 3.67 (2)!、s)、 4.8
−5.8 (5H,m)、 6.88 (LH,d
d、J=12Hz、 18Hz>参考例2 2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリ
シン(2,44g)とメチレンクロライド(25mn
)のけんたく液に、塩化水素ガスを5ないし10°Cで
5分間吹込む。5酸化燐(3,1g)を加え、混合物を
0ないし10°Cで5時間攪拌する。
沈殿した固体を濾取し、メチレンクロライド(5mQ
)で洗浄し、乾燥すると残留物(2,7g)を得る。こ
の残留物を、7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸(1,8g)とトリメチルシリルアセト
アミド(6,3g)をメチレンクロライド(aomQ)
にとかした溶液に一15℃で攪拌下に加え、−5ないし
0°Cで3時間攪拌を続ける。反応混合物に水(3Qm
ll )を加え、少時振とうする。水層を分取し、20
%次酸ナトリウム水溶液でpH5に調整し、減圧下に濃
縮乾固し、得られる固体を非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20J (120mQ )でクロマトグラ
フィーに付す。水洗後、30%イソプロピルアルコール
で溶111ftし、目的化合物を含むフラクションを集
め減圧濃縮する。残留物を凍結乾燥すると、7−[2−
(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリシン
アミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
(0,47g)を得る。
)で洗浄し、乾燥すると残留物(2,7g)を得る。こ
の残留物を、7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸(1,8g)とトリメチルシリルアセト
アミド(6,3g)をメチレンクロライド(aomQ)
にとかした溶液に一15℃で攪拌下に加え、−5ないし
0°Cで3時間攪拌を続ける。反応混合物に水(3Qm
ll )を加え、少時振とうする。水層を分取し、20
%次酸ナトリウム水溶液でpH5に調整し、減圧下に濃
縮乾固し、得られる固体を非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20J (120mQ )でクロマトグラ
フィーに付す。水洗後、30%イソプロピルアルコール
で溶111ftし、目的化合物を含むフラクションを集
め減圧濃縮する。残留物を凍結乾燥すると、7−[2−
(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリシン
アミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
(0,47g)を得る。
IR(ヌジョール) : 3300−3150.
1760. 1685゜1605 am”” 参考例3 5塩化燐(15,5g)とメチレンクロライド(200
m11 ) (7)けんだく液に、ピリジン(5,9g
)を5ないし10°Cで攪拌下に滴下し、5°Cで20
分間攪拌を続ける。これに7−(5−ベンズアミド−5
−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド)−
3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル(20g)を5℃で一度に加え、混合物を
同温度で2時間攪拌する。反応混合物にメタノール(1
2omn )を−40℃で徐々に加え、−20ないし一
10℃で1時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチル(300mQ )おび水(50mQ )を加える
。混合物を水冷下に少時攪拌し、沈殿した結晶を濾取し
、イソプロピルアルコールで洗浄すると、mp 180
−195℃(分解)の7−アミノ−3−ビニル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
(8,4g)を得る。
1760. 1685゜1605 am”” 参考例3 5塩化燐(15,5g)とメチレンクロライド(200
m11 ) (7)けんだく液に、ピリジン(5,9g
)を5ないし10°Cで攪拌下に滴下し、5°Cで20
分間攪拌を続ける。これに7−(5−ベンズアミド−5
−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド)−
3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル(20g)を5℃で一度に加え、混合物を
同温度で2時間攪拌する。反応混合物にメタノール(1
2omn )を−40℃で徐々に加え、−20ないし一
10℃で1時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチル(300mQ )おび水(50mQ )を加える
。混合物を水冷下に少時攪拌し、沈殿した結晶を濾取し
、イソプロピルアルコールで洗浄すると、mp 180
−195℃(分解)の7−アミノ−3−ビニル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
(8,4g)を得る。
IR(Xジa−L) ’ 1760. 1705.
1580 am−1HMRδppm(DMSO−d
6) : 3.88 (2H,q、J=18)1z)。
1580 am−1HMRδppm(DMSO−d
6) : 3.88 (2H,q、J=18)1z)。
5.1−5.4 (2)1.m)、 5.58 (L
H,d、J=6Hz>、 5.93(IH,m)、
6.97 (IH,s)、 7.0 (LH,dd、J
=12)1z。
H,d、J=6Hz>、 5.93(IH,m)、
6.97 (IH,s)、 7.0 (LH,dd、J
=12)1z。
18Hz)、 7.42 (10H,m)、 9.17
(2H,m)参考例4 2−第3級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−2−(
2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)酢酸(シン異
性体) (13,8g ”)、N、N−ジメチルホルム
アミド(3,66g ) 、オキシ塩化燐(7,7g)
およびテトラヒドロフラン(801111)から常法に
より製した活性化された酸を、7−アミノ−3−ビニル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル塩酸塩(15g)およびトリメチルシリルアセトアミ
ド(32g)を酢酸エチル(150n+Q )にとかし
た溶液に一20℃で攪拌下に加え、同温度で半時間攪拌
を続ける。水(100+++Q )を加えた後、酢酸エ
チル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液、次酸水素ナト
リウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得
られる油状物をジイソプロピルエーテルで粉末化し洗浄
すると、n+p 101℃(分解)の7−[2−第3級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−2−(2−ホルム
アミドチアゾール−4−イル)アセトアミトコ−3−ビ
ニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル(シン異性体) (23,1g )を得る。
(2H,m)参考例4 2−第3級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−2−(
2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)酢酸(シン異
性体) (13,8g ”)、N、N−ジメチルホルム
アミド(3,66g ) 、オキシ塩化燐(7,7g)
およびテトラヒドロフラン(801111)から常法に
より製した活性化された酸を、7−アミノ−3−ビニル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル塩酸塩(15g)およびトリメチルシリルアセトアミ
ド(32g)を酢酸エチル(150n+Q )にとかし
た溶液に一20℃で攪拌下に加え、同温度で半時間攪拌
を続ける。水(100+++Q )を加えた後、酢酸エ
チル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液、次酸水素ナト
リウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得
られる油状物をジイソプロピルエーテルで粉末化し洗浄
すると、n+p 101℃(分解)の7−[2−第3級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−2−(2−ホルム
アミドチアゾール−4−イル)アセトアミトコ−3−ビ
ニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル(シン異性体) (23,1g )を得る。
IR(スジョール) : 3250. 1780.
1720. 1680゜1540 cm−1 NMR899m(DMSO−d6) ’ 1.45
<9H,s)、 3.77 (2H1q、J=1
8)1z)、 4.64 (2)1.s)、 5.32
(LH,d。
1720. 1680゜1540 cm−1 NMR899m(DMSO−d6) ’ 1.45
<9H,s)、 3.77 (2H1q、J=1
8)1z)、 4.64 (2)1.s)、 5.32
(LH,d。
J=5)+z)、 5.2−6.0 (2H,m)、
5.97 (IH,dd。
5.97 (IH,dd。
J=5Hz、 8Hz)、 6.5−7.6 (IH,
m)、 6.98 (IH。
m)、 6.98 (IH。
s)、 7.2−7.8 (IIH,m>、 8.
55 (IH,s)、 9.68(LH,d、J=8
Hz>、 12.71 (IH,ブロード S〉参
考例5 7−[2−第3級ブトキシカルボニルメトキシイミノ)
−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセ
トアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(2g)とア
ニソール(8,01d )をジオキサン(8mA)およ
び第3級ブチルアルコール(8,QmQ)にとかした溶
液にp−トルエンスルホン酸(2,2g)を加え、60
℃で5時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7,5に調整
する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
とテトラヒドロフランを加え、10%塩酸でpH2,2
に調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、濾取する。これに水を加え、2
N水酸化ナトリウム水溶液でpH5,5に調整する。水
層を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP −20J
(20n+Q )でカラムクロマトグラフィーに付し
、水(40mQ )で溶離する。溶離液に酢酸エチルと
テトラヒドロフランを加え、10%塩酸でpH2,2に
調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化し濾取すると、7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)(0,31g)を得る。
55 (IH,s)、 9.68(LH,d、J=8
Hz>、 12.71 (IH,ブロード S〉参
考例5 7−[2−第3級ブトキシカルボニルメトキシイミノ)
−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセ
トアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)(2g)とア
ニソール(8,01d )をジオキサン(8mA)およ
び第3級ブチルアルコール(8,QmQ)にとかした溶
液にp−トルエンスルホン酸(2,2g)を加え、60
℃で5時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7,5に調整
する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
とテトラヒドロフランを加え、10%塩酸でpH2,2
に調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、濾取する。これに水を加え、2
N水酸化ナトリウム水溶液でpH5,5に調整する。水
層を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP −20J
(20n+Q )でカラムクロマトグラフィーに付し
、水(40mQ )で溶離する。溶離液に酢酸エチルと
テトラヒドロフランを加え、10%塩酸でpH2,2に
調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化し濾取すると、7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)(0,31g)を得る。
IR(ヌジョール) : 3350. 1770.
1680. 1640 cm−’NMRSppm(
DMSO−d6) : 3.70 (2M、q、J=1
8)1z)。
1680. 1640 cm−’NMRSppm(
DMSO−d6) : 3.70 (2M、q、J=1
8)1z)。
4.62 (28,s)、 5.21 (IH,d、J
=5Hz>、 5.82(1)1.dd、J=5Hz、
8)1z)、 5−6 (2H,m)、 6.82(
1)1.s、)、 7.22 (2H,ブロード
s)、 6.5−7.5 (IH。
=5Hz>、 5.82(1)1.dd、J=5Hz、
8)1z)、 5−6 (2H,m)、 6.82(
1)1.s、)、 7.22 (2H,ブロード
s)、 6.5−7.5 (IH。
m)、9.5 (IH,d、J=8Hz)参考例6
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4=カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩(2,3g)を乾燥酢
酸エチル(5Qm11 )とトリメチルシリルアセトア
ミド(4,9g)に40℃でとかす。
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩(2,3g)を乾燥酢
酸エチル(5Qm11 )とトリメチルシリルアセトア
ミド(4,9g)に40℃でとかす。
一方、乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(0,5g)
、オキシ塩化燐(1,1g)および酢酸エチル(2,□
mQ)から常法により製したビルスマイヤー試薬に、テ
トラヒドロフラン(20mQ )および2−(3−第3
級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ)−2−(2−
ホルムアミドチアゾール−4−イル)酢酸(シン異性体
)(2,1g)を加え、−3ないし3℃で少時攪拌して
活性化された酸溶液を得る。
、オキシ塩化燐(1,1g)および酢酸エチル(2,□
mQ)から常法により製したビルスマイヤー試薬に、テ
トラヒドロフラン(20mQ )および2−(3−第3
級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ)−2−(2−
ホルムアミドチアゾール−4−イル)酢酸(シン異性体
)(2,1g)を加え、−3ないし3℃で少時攪拌して
活性化された酸溶液を得る。
この溶液を上記酢酸エチル溶液に一10°Cで攪拌下に
加え、−10ないし一5℃で半時間攪拌を続ける。反応
混合物に水を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、7−[2−
(3−第3級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミトコ
−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル(シン異性体)(3.63g)を得る。
加え、−10ないし一5℃で半時間攪拌を続ける。反応
混合物に水を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、7−[2−
(3−第3級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミトコ
−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル(シン異性体)(3.63g)を得る。
IR (X!;i−A) : 3280,’
3150. 1780. 1720。
3150. 1780. 1720。
1660 cm−’
NMR Sppm(DMSO−d6) ’ 1.43
(9H,s)、 1.97 (2)1。
(9H,s)、 1.97 (2)1。
m>、 2.38 (2H,t,J=6.0Hz)、
3.79 (2)1.q。
3.79 (2)1.q。
J=18.0Hz)、 4.18 (2H,t.J=6
.0Hz>、 5.33(18,d,J=11.0Hz
>、 5.34 (LH,d.J=5.0Hz)。
.0Hz>、 5.33(18,d,J=11.0Hz
>、 5.34 (LH,d.J=5.0Hz)。
5、67 (LH,d,J=17.0Hz>、 5.9
7 (IH,dd。
7 (IH,dd。
J=5.0Hz, 8.0Hz)、 6.82 (IH
,dd,、T=11.0Hz。
,dd,、T=11.0Hz。
17、OHz)、 7.00 (LH.s)、 7.1
9−7.73 (IIH。
9−7.73 (IIH。
m)、 8.57 (LH,s)、 9.77 (LH
,d,J=8.0Hz>参考例7 7−[2−(3−第3級ブトキシカルボニルプロポキシ
イミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イ
ル)アセトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−
カルリボン酸ペンスヒドリルすステル(シン異性体)を
参考例5と同様に処理して?−[2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(3−カルボキシプロポキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)を得る。
,d,J=8.0Hz>参考例7 7−[2−(3−第3級ブトキシカルボニルプロポキシ
イミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イ
ル)アセトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4−
カルリボン酸ペンスヒドリルすステル(シン異性体)を
参考例5と同様に処理して?−[2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(3−カルボキシプロポキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)を得る。
IR(ヌジョール) ’ 3300. 1760.
1660 cm−’参考例8 7−(4−ブロモ−2−メトキシイミノアセトアミ)’
)−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル(シン71体)(12g )、チオ尿
素(0,5g)および酢酸ナトリウム(3水化物)(0
,7g)を水CzomQ)およびテトラヒドロフラン(
zomn )にとかした溶液を、30℃で3.5時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をジエチルエーテルで粉末化すると、7−[2
−C2−7ミノチアゾールー4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)
(1,05g )を得る。
1660 cm−’参考例8 7−(4−ブロモ−2−メトキシイミノアセトアミ)’
)−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル(シン71体)(12g )、チオ尿
素(0,5g)および酢酸ナトリウム(3水化物)(0
,7g)を水CzomQ)およびテトラヒドロフラン(
zomn )にとかした溶液を、30℃で3.5時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をジエチルエーテルで粉末化すると、7−[2
−C2−7ミノチアゾールー4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミトコ−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異性体)
(1,05g )を得る。
IR(ヌ九−A) : 3230. 1780.
1710. 1650. 1620゜1580、154
0 cm−1 NMRE ppm(DMSO−九) : 3.78 (
2H,q、J=17Hz>。
1710. 1650. 1620゜1580、154
0 cm−1 NMRE ppm(DMSO−九) : 3.78 (
2H,q、J=17Hz>。
3.87 (3H,s)、 5.28 <LH,d、J
=5Hz)、 5.32(LH,d、J=11Hz>、
5.65 (IH,d、J=17Hz>、 5.72
(LH,dd、J=:51(z、 8Hz)、 6.8
0 (LH,s)、6.80(LH,dd、J=11H
z、 17Hz)、 6.97 (LH,s)。
=5Hz)、 5.32(LH,d、J=11Hz>、
5.65 (IH,d、J=17Hz>、 5.72
(LH,dd、J=:51(z、 8Hz)、 6.8
0 (LH,s)、6.80(LH,dd、J=11H
z、 17Hz)、 6.97 (LH,s)。
7.20−7.67 (10H,m)、 9.67 (
IH,d、J−8Hz>参考例9 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異
性体)(0,9g)とメチレンクロライド(10mQ
)およびアニソール(0,66g)のけんたく液に、ト
リフルオロ酢酸(2,5g>を水冷下に加え、室温で1
時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル(
100mQ )にm下し、沈殿を濾取し、酢酸エチルと
水の混合物にけんだくし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7に調整する。分離した水層に塩化ナトリウム
を飽和し、これに酢酸エチルとテトラヒドロフランの混
合溶媒(容量比8:2)を加える。10%塩酸でpH3
,2に調整し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミトコ−3−ビニル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,4g)を得
る。
IH,d、J−8Hz>参考例9 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(シン異
性体)(0,9g)とメチレンクロライド(10mQ
)およびアニソール(0,66g)のけんたく液に、ト
リフルオロ酢酸(2,5g>を水冷下に加え、室温で1
時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル(
100mQ )にm下し、沈殿を濾取し、酢酸エチルと
水の混合物にけんだくし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7に調整する。分離した水層に塩化ナトリウム
を飽和し、これに酢酸エチルとテトラヒドロフランの混
合溶媒(容量比8:2)を加える。10%塩酸でpH3
,2に調整し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミトコ−3−ビニル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,4g)を得
る。
IR(ヌ九−ル) : 3400−3100. 1
780. 1660. 1630゜1540 am ’ NMRδppm(DMSO−d6) ’ 3.72 (
2H,q、J:18Hz)。
780. 1660. 1630゜1540 am ’ NMRδppm(DMSO−d6) ’ 3.72 (
2H,q、J:18Hz)。
3.87 (3H,s)、 5.20 (1)1.d、
J=5Hz)、 5.33(18,d、J=11Hz>
、 5.58 (IH,d、J=18)1z)。
J=5Hz)、 5.33(18,d、J=11Hz>
、 5.58 (IH,d、J=18)1z)。
5.78 (18,dd、J=5Hz、 8Hz>、
6.77 (1)1.s)。
6.77 (1)1.s)。
6.95 <LH,dd、J=11Hz、 18Hz>
、 9.62 (IH。
、 9.62 (IH。
d、J=8)1z)
参考例10
7−(4−ブロモー2−メトキシイミノアセトアセトア
ミド)−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(
シン異性体)(1,5g)とチオ尿素(0,8g)を参
考例8と同様に反応させて、7−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シ
ン異性体)(0,8g)を得る。
ミド)−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(
シン異性体)(1,5g)とチオ尿素(0,8g)を参
考例8と同様に反応させて、7−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シ
ン異性体)(0,8g)を得る。
IR(XS+a−ル) : 3400−3100.
1780. 1660. 1630゜1540 am
−’ NMRE ppm(DMSO−d6) ’ 3.72
(2H,q、J=18)1z)。
1780. 1660. 1630゜1540 am
−’ NMRE ppm(DMSO−d6) ’ 3.72
(2H,q、J=18)1z)。
3.87 (3H,s)、 5.20 <IH,d、J
=5Hz)、 5.33(LH,d、J=11Hz>、
5.58 (LH,d、J=18Hz)、 5.78
<LH,dd、J=5Hz、 8Hz)、 6.77
<LH,s)、 6.95(IH,ddJ=11Hz、
18Hz>、 9.62 (IH,d、J=8)!z
>参考例11 7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩(48g)、メタノー
ル(25omQ)およびアニソール(70mQ )のけ
んたく液に、p−トルエンスルホン酸(85g)を加え
、混合物を50°Cで2時間攪拌する。反応混合物を1
0%次酸水素ナトリウム水溶液(600mQ )および
酸Sエチル(700mQ )中に注入し、20%炭酸ナ
トリウム水溶液でp)17.5に調整する。水着を分取
し、酢酸エチル(500mQ )で洗浄し、濃塩酸でp
H2,5に調整し、水冷下に1時間攪拌する。沈殿する
結晶を濾取し、アセトンで洗浄すると、mp 200
230℃(分解)の7−アミノ−3−ビニル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(15,4g)を得る。
=5Hz)、 5.33(LH,d、J=11Hz>、
5.58 (LH,d、J=18Hz)、 5.78
<LH,dd、J=5Hz、 8Hz)、 6.77
<LH,s)、 6.95(IH,ddJ=11Hz、
18Hz>、 9.62 (IH,d、J=8)!z
>参考例11 7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩(48g)、メタノー
ル(25omQ)およびアニソール(70mQ )のけ
んたく液に、p−トルエンスルホン酸(85g)を加え
、混合物を50°Cで2時間攪拌する。反応混合物を1
0%次酸水素ナトリウム水溶液(600mQ )および
酸Sエチル(700mQ )中に注入し、20%炭酸ナ
トリウム水溶液でp)17.5に調整する。水着を分取
し、酢酸エチル(500mQ )で洗浄し、濃塩酸でp
H2,5に調整し、水冷下に1時間攪拌する。沈殿する
結晶を濾取し、アセトンで洗浄すると、mp 200
230℃(分解)の7−アミノ−3−ビニル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(15,4g)を得る。
Claims (2)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ R^3−CH=N− (式中、R^3はアリール基、R^4は低級アルキル基
またはカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換
された低級アルキル基、R^aは保護されたアミノ基、
R^bは保護されたカルボキシ基を意味し、R^Cおよ
びR^dは結合されてオキソ基または保護されたオキソ
基を形成し、X^1はハロゲンを意味する) で示される基、R^2はカルボキシ基または保護された
カルボキシ基を意味する] で示される化合物またはその塩類。 - (2)R^1が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4およびX^1は前と同じ意味)で示され
る特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7939985 | 1979-11-19 | ||
GB7939985 | 1979-11-19 | ||
GB8004335 | 1980-02-08 | ||
GB8012991 | 1980-04-21 | ||
GB8022920 | 1980-07-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62044400A Division JPS62277391A (ja) | 1979-11-19 | 1987-02-26 | 7−アシルアミノ−3−ビニルセフアロスポラン酸誘導体およびその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63152385A true JPS63152385A (ja) | 1988-06-24 |
JPH0338277B2 JPH0338277B2 (ja) | 1991-06-10 |
Family
ID=10509300
Family Applications (12)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16398980A Granted JPS5686187A (en) | 1979-11-19 | 1980-11-19 | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation |
JP16399080A Pending JPS5686188A (en) | 1979-11-19 | 1980-11-19 | 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation |
JP19117582A Granted JPS5896092A (ja) | 1979-11-19 | 1982-10-29 | 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造法 |
JP22640283A Granted JPS59144788A (ja) | 1979-11-19 | 1983-11-29 | 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製法 |
JP27813884A Pending JPS60185787A (ja) | 1979-11-19 | 1984-12-29 | 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造方法 |
JP62044400A Granted JPS62277391A (ja) | 1979-11-19 | 1987-02-26 | 7−アシルアミノ−3−ビニルセフアロスポラン酸誘導体およびその製法 |
JP62290251A Granted JPS63152370A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 新規カルボン酸 |
JP62290253A Granted JPS63146863A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | カルボン酸類 |
JP29025087A Granted JPS63152385A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 新規な7−置換−3−ビニルセファロスポラン酸 |
JP62290252A Granted JPS63152371A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | アミノチアゾール誘導体 |
JP29024987A Granted JPS63152388A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 新規なセフェム化合物 |
JP29024887A Granted JPS63152387A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 7−アシルアミノ−3−ビニル セファロスポラン酸誘導体 |
Family Applications Before (8)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16398980A Granted JPS5686187A (en) | 1979-11-19 | 1980-11-19 | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation |
JP16399080A Pending JPS5686188A (en) | 1979-11-19 | 1980-11-19 | 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation |
JP19117582A Granted JPS5896092A (ja) | 1979-11-19 | 1982-10-29 | 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造法 |
JP22640283A Granted JPS59144788A (ja) | 1979-11-19 | 1983-11-29 | 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製法 |
JP27813884A Pending JPS60185787A (ja) | 1979-11-19 | 1984-12-29 | 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造方法 |
JP62044400A Granted JPS62277391A (ja) | 1979-11-19 | 1987-02-26 | 7−アシルアミノ−3−ビニルセフアロスポラン酸誘導体およびその製法 |
JP62290251A Granted JPS63152370A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 新規カルボン酸 |
JP62290253A Granted JPS63146863A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | カルボン酸類 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62290252A Granted JPS63152371A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | アミノチアゾール誘導体 |
JP29024987A Granted JPS63152388A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 新規なセフェム化合物 |
JP29024887A Granted JPS63152387A (ja) | 1979-11-19 | 1987-11-17 | 7−アシルアミノ−3−ビニル セファロスポラン酸誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (12) | JPS5686187A (ja) |
ZA (1) | ZA806977B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464369A (en) * | 1977-03-14 | 1984-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
EP0156118A1 (en) * | 1980-08-29 | 1985-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New starting compounds for the preparation of cephem compounds and processes for preparation thereof |
JPS6052754B2 (ja) * | 1981-01-29 | 1985-11-21 | 山之内製薬株式会社 | 7−アミノ−3−ハロゲノメチル−△↑3−セフェム−4−カルボン酸類およびその製法 |
JPS58135894A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-08-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 7―置換ブチルアミド―3―ビニルセファロスポラン酸誘導体 |
JPS5921695A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
DK162718C (da) * | 1982-09-30 | 1992-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser |
ZA836918B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for the production of the same |
JPS58159496A (ja) * | 1983-03-02 | 1983-09-21 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフエム系化合物 |
JPS59210092A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
GB8318846D0 (en) * | 1983-07-12 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prophylactic/therapeutic agent against fish diseases |
GB8329030D0 (en) * | 1983-10-31 | 1983-11-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
CA1283404C (en) * | 1986-07-01 | 1991-04-23 | Shigeru Sanai | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents |
JP4157177B2 (ja) * | 1997-06-04 | 2008-09-24 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | 3−アルケニルセフェム化合物の製造法 |
AT406773B (de) * | 1998-04-02 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2- |
ITMI20022076A1 (it) * | 2002-10-01 | 2004-04-02 | Antibioticos Spa | Sali di intermedi del cefdinir. |
US7980324B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-07-19 | Black & Decker Inc. | Housing and gearbox for drill or driver |
JP4779741B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2011-09-28 | 株式会社日立製作所 | ヒートポンプシステム,ヒートポンプシステムの軸封方法,ヒートポンプシステムの改造方法 |
UY34585A (es) * | 2012-01-24 | 2013-09-02 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso |
KR101485316B1 (ko) * | 2014-04-16 | 2015-01-22 | (주)에이치티씨 | 플렛 케이블용 컨넥터 핀 자동 압착장치 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE789817A (fr) * | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements aux composes de cephalosporine |
GB1325846A (en) * | 1972-02-23 | 1973-08-08 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of a 3-thiomethyl cephalosporin |
DE2209019A1 (de) * | 1972-02-25 | 1973-08-30 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-thiomethylcephalosporinverbindungen |
JPS5729474B2 (ja) * | 1974-01-14 | 1982-06-23 | ||
DE2710902A1 (de) * | 1977-03-12 | 1978-09-21 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
FR2432521A1 (fr) * | 1978-03-31 | 1980-02-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
GB2058791B (en) * | 1978-05-26 | 1982-11-24 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
GB1604723A (en) * | 1978-05-26 | 1981-12-16 | Glaxo Operations Ltd | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-cephem derivatives |
JPS5559197A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-02 | Glaxo Group Ltd | Novel cephalosporin compound |
JPS5559196A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-02 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compound |
BE880037A (fr) * | 1978-11-15 | 1980-05-14 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporines a activite antibiotique et procede de preparation |
JPS5589289A (en) * | 1978-11-17 | 1980-07-05 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotic |
JPS55115888A (en) * | 1979-02-23 | 1980-09-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotic |
JPS55124790A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-26 | Sankyo Co Ltd | Cephem compound, its preparation and antimicrobials consisting the same mainly |
NL160860B (nl) * | 1979-03-22 | American Cyanamid Co | Werkwijze voor het bereiden van een vulcaniseerbaar mengsel. | |
ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1980
- 1980-11-11 ZA ZA00806977A patent/ZA806977B/xx unknown
- 1980-11-19 JP JP16398980A patent/JPS5686187A/ja active Granted
- 1980-11-19 JP JP16399080A patent/JPS5686188A/ja active Pending
-
1982
- 1982-10-29 JP JP19117582A patent/JPS5896092A/ja active Granted
-
1983
- 1983-11-29 JP JP22640283A patent/JPS59144788A/ja active Granted
-
1984
- 1984-12-29 JP JP27813884A patent/JPS60185787A/ja active Pending
-
1987
- 1987-02-26 JP JP62044400A patent/JPS62277391A/ja active Granted
- 1987-11-17 JP JP62290251A patent/JPS63152370A/ja active Granted
- 1987-11-17 JP JP62290253A patent/JPS63146863A/ja active Granted
- 1987-11-17 JP JP29025087A patent/JPS63152385A/ja active Granted
- 1987-11-17 JP JP62290252A patent/JPS63152371A/ja active Granted
- 1987-11-17 JP JP29024987A patent/JPS63152388A/ja active Granted
- 1987-11-17 JP JP29024887A patent/JPS63152387A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0225905B2 (ja) | 1990-06-06 |
JPH0338277B2 (ja) | 1991-06-10 |
JPS63152387A (ja) | 1988-06-24 |
JPS63146863A (ja) | 1988-06-18 |
JPH0333712B2 (ja) | 1991-05-20 |
JPS59144788A (ja) | 1984-08-18 |
JPH0338278B2 (ja) | 1991-06-10 |
ZA806977B (en) | 1981-10-28 |
JPS63152370A (ja) | 1988-06-24 |
JPH0215556B2 (ja) | 1990-04-12 |
JPS63152371A (ja) | 1988-06-24 |
JPS5686187A (en) | 1981-07-13 |
JPS6320435B2 (ja) | 1988-04-27 |
JPH0369353B2 (ja) | 1991-10-31 |
JPS6238357B2 (ja) | 1987-08-17 |
JPS5686188A (en) | 1981-07-13 |
JPH0219828B2 (ja) | 1990-05-07 |
JPS63152388A (ja) | 1988-06-24 |
JPS62277391A (ja) | 1987-12-02 |
JPH0314832B2 (ja) | 1991-02-27 |
JPS60185787A (ja) | 1985-09-21 |
JPS5896092A (ja) | 1983-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS63152385A (ja) | 新規な7−置換−3−ビニルセファロスポラン酸 | |
EP0244637B1 (en) | Starting compounds for 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation | |
JPH03135973A (ja) | アミノチアゾリル酢酸類 | |
JPH07138263A (ja) | 7−アシルアミノ−3−置換セファロスポラン酸誘導体 | |
JPS6399079A (ja) | 新規セフェム化合物およびその製造法 | |
JPH0149273B2 (ja) | ||
AU612990B2 (en) | Antibiotic compounds | |
JPH02117678A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JPH02262583A (ja) | 新規セフェム化合物およびその製造法 | |
JPS62215594A (ja) | 3,7―ジ置換―3―セフェム化合物 | |
EP0105459B1 (en) | Syn-isomer of 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds, processes for production thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6337794B2 (ja) | ||
JPH01308286A (ja) | 新規なセフェム化合物 | |
JPS63211286A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
EP0214462A2 (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
JPS6236387A (ja) | 3,7−ジ置換−3−セフエム化合物およびその製法 | |
JPH051271B2 (ja) | ||
JPH027316B2 (ja) | ||
JPS59184186A (ja) | 新規セフエム化合物 | |
JPH0426692A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JPH02221283A (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
JPH04338392A (ja) | 新規セフェム誘導体及びその製造方法 | |
JPS63146887A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
JPH08504808A (ja) | 抗菌活性を有するセフェム化合物 | |
JPH09110876A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 |