JPH0338278B2 - - Google Patents

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JPH0338278B2
JPH0338278B2 JP29024887A JP29024887A JPH0338278B2 JP H0338278 B2 JPH0338278 B2 JP H0338278B2 JP 29024887 A JP29024887 A JP 29024887A JP 29024887 A JP29024887 A JP 29024887A JP H0338278 B2 JPH0338278 B2 JP H0338278B2
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JP
Japan
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acid
amino
ester
vinyl
reaction
Prior art date
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Application number
JP29024887A
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English (en)
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JPS63152387A (ja
Inventor
Takao Takatani
Hisashi Takasugi
Takashi Masugi
Hideaki Yamanaka
Koji Kawabata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS63152387A publication Critical patent/JPS63152387A/ja
Publication of JPH0338278B2 publication Critical patent/JPH0338278B2/ja
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  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、新規な７−アシルアミノ−３−ビ
ニルセフアロスポラン酸誘導体およびその医薬上
許容される塩類に関するものである。 さらに詳しく述べると、この発明は、抗菌活性
を有する新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体およびその医薬上許容さ
れる塩類に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、多数の病原性
微生物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬
剤、特に経口投与薬剤として有用な新規７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体
およびその医薬上許容される塩類を提供するにあ
る。 この発明の７−アシルアミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体、新規化合物であり、下記
一般式により表わすことができる。 ［式中、R1は次式
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 または
【式】 （式中、R3は低級アルキル基、R4はアミノ基、
または保護されたアミノ基を意味する） により示される基、R2はカルボキシ基、または
保護されたカルボキシ基、Ａはアミノ、保護され
たアミノ、および式 （式中、R5は低級アルキル基または、カルボキ
シ、もしくは保護されたカルボキシで置換された
低級アルキル基を意味する） で示される基の中から選ばれた置換基を有してい
てもよい低級アルキレン基を意味する］ 下記の方法１および６中の目的化合物（）お
よび対応する原料化合物（）ないし（）にお
いて、これら化合物中の不斉炭素原子に基づき、
光学異性体の如き１個または２個以上の立体異性
体の対が存在し得るが、これらの異性体は何れも
この発明に包含されるものとする。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機
塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ、N′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸また
はスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸
との塩類等が含まれる。 この発明によると、目的化合物（）およびそ
の塩類は下記反応式の方法より製造される。 ［式中、R1、R2およびＡは前と同じ意味、R1 aは
次式
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中、R4 aは保護されたアミノ基を意味する） により示される基、 R1 bは次式
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 により示される基、 R2 aは保護されたカルボキシ基、R6はアリール基、
A1は式 （式中、R5 aで保護されたカルボキシで置換され
た低級アルキル基を意味する） で示される基を有する低級アルキレン基、A2は
式 （式中、R5 bはカルボキシで置換された低級アル
キル基を意味する） で示される基を有する低級アルキレン基、A3は
保護されたアミノを有する低級アルキレン基、
A4はアミノを有する低級アルキレン基、A4はア
ミノを有する低級アルキレン基、A5はオキソを
有する低級アルキレン基、A6は式 （式中、R5は前と同じ意味） で示される基を有する低級アルキレン基を意味す
る］ 方法１、６および９で用いる原料化合物（）、
（）、（）および（）のうちあるものは新規
化合物であり、例えば製造例に示す方法により製
造される。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。 適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポリン化合物で用いられる慣用
アミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
のようなアル（低級）アルキル、１−メトキシカ
ルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレ
ン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。 適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。 脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC3−C7シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイルベンゼンスル
ホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含ま
れる。 複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニ
ル等が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエ
ニルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノ
イルのようなアル（低級）アルカノイル、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のフエニル（低級）アルコキシカルボニルの
ようなアル（低級）アルコキシカルボニル、フエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾ
リルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニ
ルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等
が含まれる。 これらのアシル基に、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシとしては、ペニシ
リンまたはアセフアロスポリン化合物の３位また
は４位で慣用されるエステル化されたカルボキシ
が含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、第３級ペンチルエステルヘキシ
ルエステル等の級低級アルキルエステル、ビニル
エステル、アリルエステル等の低級アルケニルエ
ステル、エチニルエステル、プロピニルエステル
等の低級アルキニルエステル、メトキシメチルエ
ステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキ
シメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコ
キシ（低級）アルキルエステル、メチルオメチル
エステル、エチルチオメチルエステル、エチルチ
オエチルエステル、イソプロピルチオメチルエス
テル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエス
テル、２−アミノ−２−カルボキシエチルエステ
ル、３−アミノ−３−カルボキシプロピルエステ
ル等のアミノおよびカルボキシ置換低級アルキル
エステル、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ
−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルエチルエ
ステル、３−第３級ブトキシカルボニルアミノ−
３−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピルエ
ステル等の低級アルコキシカルボニルアミノおよ
びモノ（もしくはジもしくはトリ）フエニル（低
級）アルコキシカルボニル置換低級アルキルエス
テルのような保護されたアミノおよび保護された
カレボキシ置換低級アルキルエステル、２−ヨー
ドエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル、アセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキ
シエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、１−アセトキシプロピルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル、メシルメチルエステル、２−メシルエチル
エステル等の低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル、ベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級
ブチルベンジルエステル等の１個または２個以上
の適当な置換基を有していてもよいモノ（もしく
はジーもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
エステルのような１個または２個以上の置換基を
有してもよいアル（低級）アルキルエステル、フ
エニルエステル、トリルエステル、第３級ブチル
フエニルエステル、キシリルエステル、メチルエ
ステル、クメニルエステル、サリチルエステル等
の１個または２個以上の適当な置換基を有してい
てもよいアリールエステル、フタリジルエステル
等の複素環式エステル等が含まれる。 適当な低級アルキレンとしては、直鎖または分
枝状の基、例えばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレン、ヘキサメチ
レン等が含まれ、そのうち炭素数１ないし２のア
ルキレンが好ましく、メチレンが最も好ましい。 適当なアリールとしては、フエニル、トリル、
キシリル、ナフチル等が含まれる。 目的化合物（）のR1、R2およびＡにおける
特に好ましいものは、次の通りである。 次式R1−Ａ−で示される基としては、式 で示される基が好ましく、上式中R1としては、
アミノチアジアゾリル（さらに好ましくは５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）、
アミノオキサジアゾリル（さらに好ましくは５−
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）、アミノピリジル（さらに好ましくは６−ア
ミノピリジン−２−イル）、アミノピリミジニル
（さらに好ましくは４−アミノピリミジン−２−
イル）、ジ（低級）アルキルアミノメチレンアミ
ノチアジアゾリル（さらに好ましくは５−ジメチ
ルアミノメチレンアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル等の５−ジ（低級）アルキルア
ミノメチレンアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）、ジ（低級）アルキルアミノメチ
レンアミノオキサジアゾリル（さらに好ましくは
５−ジメチルアミノメチレンアミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル等の５−ジ（低
級）アルキルアミノメチレンアミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）、またはアシル
アミノピリジル（さらに好ましくは６−ホルムア
ミドピリジン−２−イル等の６−低級アルカンア
ミドピリジン−２−イル）が含まれ、R5として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル、
カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−
カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、１
−カルボキシ−１−メチルエチル等のカルボキシ
（低級）アルキル、エステル化されたカルボキシ
（低級）アルキル（さらに好ましくはメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、第
３級ブトキシカルボニルメチル、１−第３級ブト
キシカルボニルエチル、３−第３級ブトキシカル
ボニルプロピル、１−第３級ブトキシカルボニル
−１−メチルエチル等の低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル）が含まれる。 また、式R1−Ａ−で示される基として、R1が
アミノチアジアゾリル（さらに好ましくは５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）、アミノオキサジアゾリル（さらに好まし
くは５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）、アミノテトラゾリル（さらに好ま
しくは、５−アミノ−2H−テトラゾール−２−
イル）、モノもしくはジもしくはトリフエニル
（低級）アルキルアミノチアジアゾリル（さらに
好ましくは５−トリチルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル、５−トリチルアミノ−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル等）、モ
ノもしくジもしくはトリフエニル（低級）アルキ
ルアミノテトラゾリル（さらに好ましくは５−ト
リチルアミノ−2H−テトラゾール−２−イル）、
または式 （式中、R3はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキルを意味する） であり、Ａがメチレン、アミノメチレンまたはア
シルアミノメチレン（さらに好ましくは第３級ブ
トキシカルボニルアミノメチレン等の低級アルコ
キシカルボニルアミノメチレン）である基が含ま
れる。 R2としては、カルボキシ、またはエステル化
されたカルボキシ（さらに好ましくはベンズヒド
リルオキシカルボニル等のモノもしくはジもしく
はトリフエニル（低級）アルコキシカルボニル、
アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニルオ
キシメトキシカルボニル、イソブチリルオキシメ
トキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカ
ルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニ
ル、１−アセトキシプロポキシカルボニル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボ
ニルが含まれる。 目的化合物（）の製造における方法１ないし
９を詳しく説明すると次の通りである。 (1) 方法１ 化合物（）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘
導体またはそれらの塩類に、化合物（）もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体ま
たはそれらの塩類を反応させることにより製造
される。 原料化合物（）および（）の適当な塩類
としては、化合物（）について述べたのと同
種のものが含まれる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応
性誘導体としては、慣用されるものが含まれ、
例えばビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミド等のシリル
化合物との反応で得られるシリル誘導体、イソ
シアネート、イソチオシアネート、アミノ基と
アセトアルデヒド、イソペントアルデヒド、ベ
ンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フエニ
ルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデ
ヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロ
ロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフトアルデ
ヒド、フルフラール、チオフエンカルボアルデ
ヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化
合物等のカルボニル化合物との反応で得られる
シツフ塩基またはその互変異性体が含まれる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が含まれ、そ
のうち好ましいものとしては、酸クロライド、
酸ブロマイド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアル
キル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チ
オ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル
炭酸（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、プロピ
ル炭酸等）混合無水物、脂肪族カルボン酸（例
えばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸等）混合
無水物、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸
等）混合無水物の混合無水物、対称型酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル等のイミノ基含有複素環化合物との活性アミ
ド、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジ
ニトロフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ペンタクロロフエニルエステル、メ
シルフエニルエステル、フエニルアゾフエニル
エステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロ
フエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリ
ルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１
−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾール
等）とのエステル等の活性エステル等が含まれ
る。適当な反応性誘導体は、実際に用いる化合
物（）、（）の種類に応じて適宜選択され
る。 この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等
のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素
化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭
酸水素アルカリ金属、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、カリウム第３級
ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイ
ド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金
属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジ
ン化合物、キノリン等のような有機または無機
塩基の存在下に行なわれる。 この反応において、化合物（）を遊離酸ま
たはその塩の状態で使用する際は、例えばＮ、
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジ
エチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、Ｎ，N′−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフ
エニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等の
ケテンイミン化合物、エトキシアセチレン、β
−クロロビニルエチレンエーテル等のオレフイ
ンもしくはアセチレンエーテル化合物、１−
（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−
クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール化合物スルホン酸
エステル、トリアルキルホスフアイトもしくは
トリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジスル
フイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステ
ル）との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イ
ソプロピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐
化合物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−
エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル
−５−フエニルイソオキサゾリウム−３−スル
ホン酸、ジメチルホルムマミド等のＮ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メチルホ
ルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、
塩化ホスホリル、ホスゲン等のハロゲン化合物
との反応で得られるいわゆるビルスマイヤー試
薬等の縮合剤の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼ
ン、塩化メチレン、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホス
ホルアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない
慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわれ
る。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合し
て用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
なしい加温下に反応が行なわれる。 この反応において、前述のビルスマイヤー試
薬の存在下に行なう場合、原料化合物のR1に
おけるアミノ基が反応中にＮ，Ｎ−ジ（低級）
アルキルアミノメチレン）アミノ基に変つた化
合物が得られることがあるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (2) 方法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ａ）またはその塩類をR1 aにおけるアミノ
保護基の脱離反応に付すことにより製造され
る。 この脱離反応には、加水分解、還元、または
イミハロゲン化とイミノエーテル化および必要
に応じて加水分解とを結合してなる結合方法等
の慣用される方法で行なわれる。 () 加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行な
われる。 適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられ
る。この反応において、トリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いる
場合、アニソール等のカチオン捕捉剤の存在
下に反応を行なうことが望ましい。 この加水分解に適当な酸は、除去される保
護基の種類に応じて選択され、例えば置換ま
たは非置換アルコキシカルボニル、置換また
は非置換低級アルカノイル等のR1 aにおける
アミノ保護基に対して加水分解を適用するの
が好ましい。 加水分解は、通常水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、第３級ブチルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン等のこの反応に悪
影響を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの混
合物中で行なわれ、上記酸が液体の場合は溶
媒を兼ねることができる。 加水分解の反応温度は特に限定されない
が、通常冷却下ないし若干加温して反応が行
なわれる。 () 還元 還元は化学還元または接触還元等の慣用方
法により行なわれる。 化学還元で用いる適当な還元剤としては、
錫亜鉛、鉄等の金属もしくは塩化クロム、酢
酸クロム等の金属化合物とぎ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機もし
くは無機酸との組合せが用いられる。 接触還元で用いる適当な触媒としては、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白
金、酸化白金、白金線等の白金触媒、スポン
ジパラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バ
リウム等のパラジウム触媒、還元ニツケル、
酸化ニツケル、ラネーニツケル等のニツケル
触媒、還元コバルト、ラネーコバルト等のコ
バルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、
還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等
の慣用触媒が含まれる。 還元方法は保護基の種類に応じて適宜選択
され、例えばハロ（低級）アルコキシカルボ
ニル等のR1 aにおけるアミノ保護基に対して
は化学還元を適用するのが好ましく、置換ま
たは非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ル等に対しては接触還元を適用するのが好ま
しい。 還元は、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。
また、上記化学還元に用いる酸が液体の場合
は溶媒を兼ねることができる。さらに、接触
還元に溶いる溶媒としては、上記のもの以外
にジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等またはこれらの混合物のような
慣用溶媒が用いられる。 還元の反応温度は特に限定されないが、通
常冷却しない加温下に反応が行なわれる。 () イミノハロゲン化（第１工程）、イミノ
エーテル化（第２工程）および必要に応じて
行なう加水分解（最終工程）の結合方法 この方法の第１および第２工程は、無水溶
媒中で行なうことが望ましい。第１工程（イ
ミノハロゲン化）における適当な溶媒として
は、メチレンクロライド、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の非プロトン溶媒が含まれ、第２工
程（イミノエーテル化）は通常第１工程と同
じ溶媒中で行なわれる。これら２つの工程は
通常冷却下または室温で行なわれる。これら
２つの工程と最終工程（加水分解）は、１バ
ツチで行なうことが望ましい。 適当なイミノハロゲン化剤としては、３塩
化燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキ
シ塩化燐等の燐ハロゲン化合物、塩化チオニ
ル、ホスゲン等が含まれる。 適当なイミノエーテル化剤としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール等のアルカノールま
たは２−メトキシエタノール、２−エトキシ
エタノール等のアルコキシを有する対応する
アルカノール、およびナトリウムメトキサイ
ド、カリウムエトキサイド、マグネシウムエ
トキサイド、リチウムメトキサイド等のアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属のような
金属のアルコキサイドが含まれる。 得られた化合物は、必要に応じて常法によ
り加水分解する。加水分解は、好ましくは室
温または冷却下に行なわれ、反応混合物を単
に水または吸湿させたメタノール、エタノー
ル等の親水溶媒中に注入し、必要に応じて酸
または塩基を添加するだけで進行する。 適当な酸としては、（）項の加水分解で
述べたものが含まれ、適当な塩基としては、
方法１で述べたものが含まれる。 上に説明した方法は、脱離する保護基の種類
に応じて適宜選択される。 この反応において、R2およびＡ中の保護さ
れたアミノおよび／または保護されたカルボキ
シが反応中に遊離アミノおよび／または遊離カ
ルボキシに変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (3) 方法３ 化合物（−ｄ）またはその塩類は、化合物
（−ｃ）またはその塩類をR2 aにおけるカルボ
キシ基の脱離反応に付すことにより製造され
る。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法に
より行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件
（反応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化
合物（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反
応と実質的に同様なので、上記の記載を援用す
る。 この反応において、R1およびＡ中の保護さ
れたアミノおよび／またはＡ中の保護されたカ
ルボキシが反応中に遊離アミノおよび／または
遊離カルボキシに変わる場合があるが、この場
合もこの発明に含まれるものとする。 (4) 方法４ 化合物（−ｃ）またはその塩類は、化合物
（−ｄ）またはその塩類をカルボキシ保護基
の導入反応に付すことにより製造される。 この方法で用いるカルボキシ保護基の導入剤
としては、アルコールまたはそのハライド、ス
ルホネイト、スルフエイト、ジアゾ化合物等の
反応性均等物のようなエステル化剤がまれる。 この反応は塩基の存在下に行なうことがで
き、塩基の適当な例としては、方法１で述べた
ものが含まれ、またこの反応は、よう化ナトリ
ウム等のよう化金属の存在下に行なうのが好ま
しい。 この反応は通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール等のこの反応に悪影響を及ぼ
さない慣用溶媒またはそれらの混合溶媒中で行
なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温する程度で反応が行なわれる。 カルボキシ保護基の導入剤としてアルコール
を用いる場合、方法１で述べた縮合剤の存在下
に反応を行なうことが望ましい。 この反応において、化合物（−ｄ）におけ
るＡ中のカルボキシが反応中に保護されたカル
ボキシに変る場合があるが、この場合もこの発
明に含まれるものとする。 (5) 方法５ 化合物（−ｆ）またはその塩類は、化合物
（−ｅ）またはその塩類をA1中のカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより行なわれ
る。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法に
より行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件
（反応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化
合物（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反
応と実質的に同様なので、上記の記載を援用す
る。 この反応において、R1およびR2中の保護さ
れたアミノおよび／またはR2中の保護された
カルボキシが遊離アミノおよび／または遊離カ
ルボキシに変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (6) 方法６ 化合物（）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類にホルムアルデヒドを反
応させることにより製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同種のものが含ま
れる。 この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用
溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温する程度で反応が行なわれる。 (7) 方法 化合物（−ｅ）またはその塩類は、化合物
（−ｆ）またはその塩類をカルボキシ保護基
の導入反応に付すことにより製造される。 この反応は、方法４における化合物（−
ｄ）のカルボキシ保護基導入反応について記載
したのと実質的に同様に行なわれるので、反応
条件（反応温度、溶媒等）は、上記の記載を援
用する。 この反応において、R2中のカルボキシが反
応中に保護されたカルボキシに変る場合がある
が、この場合もこの発明に含まれるものとす
る。 (8) 方法８ 化合物（−ｈ）またはその塩類は、化合物
（−ｇ）またはその塩類をA3中のアミノ保護
基の脱離反応に付すことにより製造される。 この反応は、加水分解、還元等の常法により
行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件
（反応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化
合物（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反
応と実質的に同様なので、上記の記載を援用す
る。 この反応において、R1およびR2中の保護さ
れたアミノおよび／またはR2中の保護された
カルボキシが反応中に遊離アミノおよび／また
は遊離カルボキシに変る場合があるが、この場
合もこの発明に含まれるものとする。 (9) 方法９ 化合物（−ｊ）またはその塩類は、化合物
（−ｉ）またはその塩類に化合物（）また
はその塩類を反応させることにより製造され
る。 化合物（）の塩類としては、化合物（）
について例示したのと同じ酸付加塩が含まれ
る。 この反応において、化合物（）を塩の形で
用いる際には、方法１で例示した塩基の存在下
に行なうことができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用
溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加温下に反応が行なわれる。 上記方法１ないし９で得られる目的化合物
（）は、例えば抽出、沈澱、分別結晶、再結晶、
クロマトグラフイー等の慣用方法により単離精製
される。 上記方法１ないし９およびその反応混合物の後
処理において、原料化合物また目的化合物が光学
もしくは幾何異性体を含む場合には、これが他の
光学もしくは幾何異性体に変わる場合があるが、
この場合もこの発明に含まれるものとする。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基または遊
離アミノ基を４位または７位に有する場合、これ
らの基は常法により塩類に変えることができる。 この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、新規化合物であり、グラム陽性および陰性菌
を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高
い抗菌活性を示し、下記データに示されるよう
に、抗生物質として、特に経口投与用のものとし
て有用である。 目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の化合物（）の中の代表的なものについて
抗菌活性を測定した結果を示すと、次の通りであ
る。 (1) 試験１：試験管内抗菌活性 ［試験化合物］ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニ
ル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸（化合物Ａ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内
抗菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数
108／ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金
耳を、各濃度の試験化合物を含むハート・イン
フユージヨン・アガー（HI寒天）に接種し、
37℃で20時間培養した後、最低発育阻止濃度
（MIC）をμｇ／ml単位で測定した。 ［試験結果］
【表】 (2) 試験２：ラツトに対する抗生物質経口投与後
の血清レベルの測定 ［試験化合物］ 化合物Ａ ［試験動物］ 生後６週間の雄ラツト、SD系、体重各160な
いし230ｇ ［試験方法］ 一夜絶食させたラツトに試験化合物Ａ（100
mg／Kg）を経口投与した。規定時間毎にラツト
をクロロホルム麻酔し、血液試料を心臓から採
取した。各血清試料中の抗生部物質レベルをラ
ツト血清で作つた標準溶液を用いてデイスク法
により測定した。 ［試験結果］
【表】 (3) 試験３：実験的マウス感染症に対する保護効
果 ［試験化合物］ 化合物 Ａ ［試験動物］ 生後４週間の雄マウス、ICR系、体重各20.0
±1.5ｇ ［試験方法］ 2.5％ムチンにけんだくした菌数1.3×104の病
原性微生物を腹腔内に注射した。注射の１時間
後、化合物Ａを経口投与した。このマウスを４
日後に生死判定しED50値を計算した。 ［試験結果］
【表】 この発明の目的化合物（）またはその医薬
上許容される塩類を治療の目的で投与するにあ
たつては、上記化合物を主成分として含み、こ
れに医薬上許容される担体、例えば経口、非経
口、または外用に適した有機もしくは無機、固
体もしくは液体の賦系薬を加えた慣用製剤の形
で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および
液剤、けんだく剤、シロツプ、乳剤、レモネー
ド等の液体が含まれる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助
剤、安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、白土、しよ糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコール等の繁用される添加
物を含有させることができる。 化合物（）の投与量は、患者の年令、状
態、疾病の種類、および投与化合物（）の種
類により異なるが、一般に１日当り１mgないし
約400mgまたはそれ以上の量を患者に投与でき
る。１回の平均投与量としては、この発明の目
的化合物（）約50mg、100mg、250mg、1000
mg、2000mgを、病原性微生物による疾病の治療
に用いることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 原料化合物の製造法 製造例 １ ヒドロキシルアミン塩酸塩（22.3ｇ）とエタノ
ール（25ml）のけんだく液にフエノールフタレイ
ン指示薬（0.3ml）を加え、水酸化カリウム
（23.1ｇ）とエタノール（185ml）の溶液を混合物
の暗赤色が淡赤色に変るまで少量づつ加え、１時
間撹拌する。塩化カリウムを濾去し、濾液に２−
シアノ−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル
（50ｇ）を加え、20ないし30℃で３日間撹拌する。
溶媒を留去すると、３−アミノ−３−ヒドロキシ
イミノ−２−メトキシイミノプロピオン酸エチル
エステルを得、これをジオキサン（200ml）にと
かし、濃縮する。残留物をジオキサン（130ml）
にとかし、ピリジン（75.8ｇ）次いでトリクロロ
アセチルクロライド（87.3ｇ）を氷冷下10℃以下
で加え、同温度で１時間撹拌し、一夜放置する。
不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残留物に
ジエチルエーテルと水を加え、有機層を分取し、
希塩酸および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去する
と油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの混液
（容量比３：１）で溶離し、目的化合物を含むフ
ラクシヨンを集める。溶媒を留去すると、２−
（５トリクロロメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エ
チルエステル（アンチ異性体）（22.6ｇ）を得る。 IR（液膜）：1730、1600、1566cm-1 NMR δppm（CDCl3）：1.37（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、4.22（3H、ｓ）、4.42（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 製造例 ２ ２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル（アンチ異性体）（９ｇ）
をジオキサン（90ml）にとかした溶液に、濃塩酸
（3.5ml）を加え、混合物を50分間加熱還流する。
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフイーに付し、ベンゼンとｎ
−ヘキサンの混液（容量比１：１）で溶離する。
目的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮する
と、２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（3.7ｇ）
を得る。その後のフラクシヨンから原料化合物
（1.7ｇ）が回収される。 IR（液膜）：1740、1600、1570、1495cm-1 NMR δppm（CDCl3）：1.38（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、4.17（3H、ｓ）、4.45（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 製造例 ３ ２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（3.4ｇ）に
液体アンモニア（17ml）を加える。均一溶液にな
つた後、ペトレ皿中に入れ、液体アンモニアを送
風除去する。残留物に水と酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、
mp143−146℃の２−（５−アミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（1.75ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3440、3310、3240、3180、
1720、1660、1600、1505cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.25（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、4.00（3H、ｓ）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、8.17（2H、ｓ） 製造例 ４ ２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ルエステル（シン異性体）（2.5ｇ）を1N水酸化
ナトリウム水溶液（14ml）に加え、溶液を室温で
１時間撹拌する。反応混合物を10％塩酸でPH1.8
に調整し、塩化ナトリウムで塩析し、酢酸エチル
とテトラヒドロフラン混液で抽出する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物をジ
イソプロピルエーテルで洗浄すると、２−（５−
アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3420、3330、3250、3180、
1720、1665、1600、1500cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：4.00（3H、ｓ）、8.15
（2H、ｓ） 製造例 ５ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（48
ｇ）、メタノール（250ml）およびアニソール（70
ml）のけんだく液に、ｐ−トルエンスルホン酸
（85ｇ）を加え、混合物を50℃で２時間撹拌する。
反応混合物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）および酢酸エチル（700ml）中に注入し、
20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。
水層を分取し、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、
濃塩でPH2.5に調整し、氷冷下に１時間撹拌する。
沈澱する結晶を濾取し、アセトンで洗浄すると、
mp200−230℃（分解の７−アミノ−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（15.4ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：1800、1605cm-1 NMR δppm（D2O＋NaHCO3）：3.67（2H、ｓ）、
4.8−5.8（5H、ｍ）、6.88（1H、dd、Ｊ＝12Hz、
18Hz） 実施例 ６ （６−ホルムアミドピリジン−２−イル）チオ
グリコール酸Ｓ−メチルエステル（10ｇ）とメタ
ノール（100ml）のけんだく液に、1N水酸化ナト
リウム水溶液（49ml）を加え、混合物を室温で50
分間撹拌して（６−ホルムアミドピリジン−２−
イル）グリオキシル酸ナトリウムの溶液を得る。
この溶液に、２−アミノオキシ酢酸第３級ブチル
エステル（7.2ｇ）を加え、混合物を6N塩酸でPH
３ないし４に調整し、室温で４時間撹拌する。反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
半量まで減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄し、10％
塩酸でPH1.5に調整する。 得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、抽
出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、mp162−168℃の２−第３級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（６−ホルムアミド
ピリジン−２−イル）酢酸（シン異性体）（11.9
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180、1741、1673cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.47（9H、ｓ）、4.73
（2H、ｓ）、7.3−8.3（3H、ｍ）、9.17（1H、ブロ
ードｓ）、10.7（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 製造例 ７ （５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）チオグリオキシル酸Ｓ−メチル
エステルを、水酸化ナトリウム水溶液、次いで２
−アミノオキシ酢酸第３級ブチルエステルと製造
例６と同様に処理すると、mp150−155℃（分解）
の２−（５アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ酢酸（シン異性体）を得る。 IR（ヌジヨール）：3420、3230、3100、1725、
1610、1530cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.45（9H、ｓ）、4.70
（2H、ｓ）、8.12（2H、ブロードｓ） 製造例 ８ 水酸化ナトリウム（2.1ｇ）水溶液（27ml）に、
２−（５−トリチルアミノ−2H−テトラゾール−
２−イル）酢酸エチルエステル（14.2ｇ）、メタ
ノール（50ml）およびテトラヒドロフラン（100
ml）を加え、混合物を40℃で２時間撹拌する。有
機溶媒を留去し、残留物に水（50ml）と酢酸エチ
ル（50ml）を加え、水層を分取する。これに酢酸
エチル（100ml）を加え、10％塩酸でPH1.5に調整
する。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
留物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、
２−（５−トリチルアミノ−2H−テトラゾール−
２−イル）酢酸（9.0ｇ）得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1860、1730、1570、
1530cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：5.15（2H、ｓ）、7.0
−7.58（15H、ｍ）、7.83（1H、ｓ） 製造例 ９ （４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）チ
オグリオキシル酸Ｓ−メチルエステル（20.0ｇ）
と1N水酸化ナトリウム水溶液（80ml）、次いで２
−アミノオキシ酢酸第３級ブチルエステル（15
ｇ）を製造例６と同様に反応させて、２−（４−
アミノピリミジン−２−イル）−２−第３級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性
体）（9.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200、1750、1718、1693cm-1 目的化合物の製造 実施例 １ Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メ
タンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシン
（4.13ｇ）とトリエチルアミン（1.2ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（40ml）にとかした溶液に、クロロ
ぎ酸エチル（1.3ｇ）をテトラヒドロフラン（４
ml）にとかした溶液を−５ないし−４℃で５分間
を要して滴下し、−５ないし２℃で１時間撹拌を
続けて活性化された酸溶液を得る。 一方、７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（4.3ｇ）トリメチルシリルアセトアミド（7.9ｇ）
を酢酸エチル（50ml）に加え、混合物を５分間撹
拌する。得られる溶液に上記活性化された酸溶液
を加え、混合物を−30ないし０℃で２時間撹拌す
る。酢酸エチル（150ml）および水を加え、有機
層を分取する。残留する水溶液を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル溶液を合わせて飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残
留物をジエチルエーテルで洗浄し濾取すると、７
−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メ
タンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシンア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（5.3ｇ）を得る。
ジエチルエーテル洗液を濃縮乾固すると、同物質
（0.7ｇ）を回収する。合計収量6.0ｇ。 IR（ヌジヨール）：3340、3280、3250、1790、
1710、1690、1670、1520cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.37（9H、ｓ）、2.97
（3H、ｓ）、3.65（2H、ｑ、Ｊ＝16Hz）5.12
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.15（1H、ｓ）、5.25
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）、5.78（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.70
（1H、dd、Ｊ＝10Hz、17Hz）、6.93（1H、ｓ）、
7.00−7.60（14H、ｍ）、9.20（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、9.70（1H、ｓ） 実施例 ２ ２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシン（2.44ｇ）とメチレンクロライド（25
ml）のけんだく液に、塩化水素ガスを５ないし10
℃で５分間吹込む。５酸化燐（3.1ｇ）を加え、
混合物を０ないし10℃で５時間撹拌する。沈澱し
た固体を濾取し、メチレンクロライド（５ml）で
洗浄し、乾燥すると残留物（2.7ｇ）を得る。こ
の残留物を、７−アミノ−３−ビニル−３セフエ
ム−４−カルボン酸（1.8ｇ）とトリメチルシリ
ルアセトアミド（6.3ｇ）をメチレンクロライド
（30ml）にとかした溶液に−15℃で撹拌下に加え、
−５ないし０℃で３時間撹拌を続ける。反応混合
物に水（30ml）を加え、少時振とうする。水層を
分取し、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH５に調整
し、減圧下に濃縮乾固し、得られる固体を非イオ
ン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（120ml）
でクロマトグラフイーに付す。水洗後、30％イソ
プロピルアルコールで溶離し、目的化合物を含む
フラクシヨンを集め減圧濃縮する。残留物を凍結
乾燥すると、７−［２−（３−メタンスルホンアミ
ドフエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（0.47ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3300−3150、1760、1685、
1605cm-1 実施例 ３ ２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（2.23ｇ）とメチレンクロライド（70
ml）のけんだく液に、オキシ塩化燐（7.2ｇ）を
加え、室温で45分間撹拌する。これにＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（4.4ｇ）を−10℃で加え、
混合物を−10ないし０℃で１時間撹拌して活性化
された酸溶液を得る。この溶液を７−アミノ−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル塩酸塩（4.7ｇ）とトリメチル
シリルアセトアミド（8.6ｇ）を酢酸エチル（50
ml）にとかした溶液に−20℃で加え、混合物を−
20ないし０℃で１時間撹拌する。酢酸エチル
（200ml）および水（200ml）を加え、酢酸エチル
層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し得られる残留
物をシリカゲルでクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチルとベンゼンの混液（容量比６：４）で溶
離する。目的化合物を含むフラクシヨンを集め、
濃縮すると、７−［２−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）（2.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1710、1670、
1600、1550cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.77（2H、ｑ、Ｊ＝
17Hz）、3.97（3H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.65（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.78（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、6.97（1H、
ｓ）、7.17−7.67（10H、ｍ）、8.03（2H、ｓ）、
9.77（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 次いで溶離する他の目的化合物を含むフラクシ
ヨンを集め、濃縮すると、７−［２−（５−｛Ｎ−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノ｝−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200、1780、1720、1680、
1640、1540cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.70（3H、ｓ）、3.22
（3H、ｓ）、3.68（2H、ｍ）、4.00（3H、ｓ）、
5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.67（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.95（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.80（1H、dd、Ｊ＝11
Hz、17Hz）、6.98（1H、ｓ）、7.20−7.67（10H、
ｍ）、8.65（1H、ｓ）、9.83（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ ７−アミノ−３−ビニル−３セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（4.3ｇ）
と２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）酢酸（1.72ｇ）を実施例３と同
様に反応させて、７−［２−（５−アミノ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（2.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3380、3250、3180、3130、
1770、1710、1650、1540cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.35（2H、ｓ）、3.78
（2H、ｑ、Ｊ＝18Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.80（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、7.00
（1H、ｓ）、7.20−7.67（10H、ｍ）、7.73（2H、
ｓ）、9.18（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ ７−アミノ−３−ビニル−３セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（10.6
ｇ）をメチレンクロライド（100ml）およびトリ
メチルシリルアセトアミド（20.6ｇ）に25℃でと
かす。 一方、２−（５アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体）（4.0ｇ）とメチレンクロライド
（100ml）のけんだく液に、オキシ塩化燐（12.1
ｇ）を加え、室温で1.5時間撹拌する。これにＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）を−12ないし
−10℃で加え、混合物を−10ないし−８℃で45分
間撹拌して活性化された酸溶液を得る。 活性化された酸溶液を上記メチレンクロライド
溶液に−30℃で撹拌下に加え、−15℃で45分間撹
拌を続ける。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（300ml）中に注入し、半時間撹拌する。
撹拌中、反応混合物を炭酸水素ナトリウムでPH
7.5に保つ。これに酢酸エチル（500ml）を加え、
不溶物を濾去する。分離した有機層を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し残留物をジエチルエーテルで粉
末化すると、７−［２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（6.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、3175、1770、1720、
1670、1610、1510cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.77（2H、ｍ）、3.93
（3H、ｓ）5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.62（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）、5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.77
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、6.97（1H、ｓ）、
7.38（10H、ｍ）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.37ml）オキ
シ塩化燐（0.44ml）から常法により製したビルス
マイヤー試薬を、乾燥テトラヒドロフラン（20
ml）にけんだくする。これに２−（第３級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）−２−（６−ホルム
アミドピリジン−２−イル）酢酸（シン異性体）
（3.0ｇ）を氷冷撹拌下に加え、同温度で１時間撹
拌して活性化された酸溶液を得る。この溶液を、
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.72ｇ）とト
リメチルシリルアセトアミド（5.5ｇ）をメチレ
ンクロライドにとかした溶液に−20℃で撹拌下一
度に加え、−20ないし−10℃で１時間撹拌を続け
る。反応混合物を水（50ml）と酢酸エチル（200
ml）を加え、分離した有機層を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去すると、mp154−157℃の７−［２−（第３級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（６−ホ
ルムアミドピリジン−２−イル）アセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（4.8ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3240、1777、1745、1715、
1689、1667cm-1 NMR δppm（DMOS−d6）：1.40（9H、ｓ）、
3.50、3.93（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.60（2H、
ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.25（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.56（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.95
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.9（1H、ｍ）、
6.9（1H、ｓ）、7.2（10H、ｍ）、7.3−8.3（3H、
ｍ）、9.4（1H、ブロードｓ）、9.53（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、10.6（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 実施例 ７ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（3.8ｇ）と
２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（3.0ｇ）を
実施例５および６と同様に反応させて、mp154−
159℃の７−［２−（６−ホルムアミドピリジン−
２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（5.7ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3350、1770、1720、1670、
1613cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.78（2H、ｍ）、4.0
（3H、ｓ）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.33
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.63（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、6.03（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.83
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、7.0（1H、ｓ）、
7.4（10H、ｍ）、7.0−8.0（3H、ｍ）9.3（1H、ブ
ロードｓ）、9.7（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、10.7
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応するアシル化剤を実
施例５および６と同様に反応させて得られた。 実施例 ８ ７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド］−３−ビニル−３セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異
性体） IR（ヌジヨール）：3350、1778、1721、1682、
1615cm-1 実施例 ９ ７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3250、1775、1720（シヨルダ
ー）、1680（ブロード）cm-1 実施例 10 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3350、3250、1770、1670、
1620、1530cm-1 実施例 11 ７−［２−（６−ホルムアミノピリジン−２−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体） IR（ヌジヨール）：3350、3250、1780（ブロード）、
1667（ブロード）cm-1 実施例 12 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３セフエム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（シ
ン異性体） IR（ヌジヨール）：3400−3100、1770、1760、
1680、1620、1530cm-1 実施例 13 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−第３級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（2.0ｇ）とメ
チレンクロライド（26ml）のけんだく液に、オキ
シ塩化燐（4.1ｇ）を加え、混合物を室温で1.5時
間撹拌する。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（4.0ml）を−15℃で加え、−15ないし−５℃で
40分間撹拌して活性化された酸溶液を得る。 一方、７−アミノ−３−ビニル−３セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（2.6ｇ）とメチレンクロライド（26ml）のけんだ
く液に、トリメチルシリルアセトアミド（5.5ｇ）
を加え、混合物を35ないし40℃で10分間撹拌す
る。 この溶液に上記活性化された酸溶液を−10℃で
一度に加え、混合物を−10ないし−５℃で半時間
撹拌する。反応混合物に飽和塩化ナトリムウ水溶
液（150ml）および酢酸エチル（150ml）を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整す
る。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると、７−［２−［５−｛Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチレン）アミノ｝−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル］−２−第３級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（4.13ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770、1710、1620cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.47（9H、ｓ）、3.09
（3H、ｓ）、3.20（3H、ｓ）、3.82（2H、ｍ）、
4.71（2H、ｓ）、5.17−6.17（3H、ｍ）、5.32
（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）6.80（1H、dd、Ｊ＝12.0
Hz、18.0Hz）、7.00（1H、ｓ）、7.43（10H、ｓ）、
8.50（1H、ｓ）、9.69（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 14 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−第３級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ）酢酸（シン異性体）（2.5ｇ）
を、５塩化燐（1.7ｇ）とメチレンクロライドに
とかした溶液に−18℃で加え、−５ないし−15℃
で１時間撹拌する。これにジイソプロピルエーテ
ル（75ml）を−10ないし−５℃で加え、室温10分
間撹拌する。沈澱を濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄する。 一方、７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（2.7ｇ）とメチレンクロライド（27ml）のけんだ
く液に、トリメチルシリルアセトアミド（5.8ｇ）
を加え、少時撹拌する。この溶液に上記沈澱を−
10℃で加え、混合物を同温度で半時間撹拌する。
反応混合物に水（80ml）と酢酸エチル（200ml）
を加え、有機層を分取する。これに水を加え、混
合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整
する。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去すると、７−［２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−第３級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（3.53ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3400、1770、1720、1670、
1620cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.46（9H、ｓ）、3.77
（2H、ｑ、Ｊ＝19.0Hz）4.67（2H、ｓ）、5.30
（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝
11.0Hz）、5.66（1H、ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、5.96
（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、9.0Hz）、6.80（1H、dd、
Ｊ＝11.0Hz、17.0Hz）、6.99（1H、ｓ）、7.43
（10H、ｓ）、8.23（2H、ブロードｓ）、9.63
（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 実施例 15 ２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
（シン異性体）（1.3ｇ）と酢酸エチル（25ml）の
けんだく液に、オキシ塩化燐（0.5ml）を氷冷撹
拌下に加え、０ないし５℃で半時間撹拌する。こ
れにトリメチルシリルアセトアミド（28mg）を加
え、混合物を同温度で半時間撹拌する。混合物に
オキシ塩化燐（0.5ml）を０ないし５℃で加え、
同温度で15分間撹拌する。これにＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（0.37ml）を０ないし５℃で加
え、氷冷下に半時間撹拌して活性化された酸溶液
を得る。 この溶液を、７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（1.32ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（3.5
ｇ）をメチレンクロライド（30ml）にとかした溶
液に−20℃で一度に加え、−10℃で40分間撹拌す
る。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
および５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留す
る油状物をシリカゲル（100ml）でカラムクロマ
トグラフイーに付し、ジイソプロピルエーテルと
酢酸エチルの混合溶媒で溶離する。目的化合物を
含むフラクシヨンを集め、濃縮すると、mp155な
いし158℃の７−「２−（４−アミノピリミジン−
２−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（0.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1723、1690、
1628cm-1 NMR δppm（CDCl3）：1.46（9H、ｓ）、3.44、
3.66（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.78（2H、ｓ）、
5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、6.10（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、6.96（1H、ｓ）6.98（1H、dd、Ｊ＝11Hz、
18Hz）、7.3（10H、ｍ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、8.50（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 16 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルモノ塩酸塩
（3.17ｇ）と、２−（５−トリチルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸と５塩
化燐（1.75ｇ）とから製した酸クロライドを実施
例14と同様に反応させて、７−［２−（５−トリチ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（5.1ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：1760、1710、1670cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.35（2H、ｍ）、3.73
（2H、ｍ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.62（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、5.72（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.77
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、6.93（1H、ｓ）、
7.3（10H、ｓ）、7.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
8.05（1H、ｓ） 実施例 17 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルモノ塩酸塩
（2.15ｇ）メチレンクロライド（100ml）のけんだ
く液に、２，６−ルチジン（0.54ｇ）を氷冷下に
加える。得られる溶液に、２−（５−トリチルア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
酢酸（2.4ｇ）、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（1.03ｇ）、テトラヒドロフラン（200
ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60
ml）を加え、混合物を室温で１日撹拌する。溶媒
を留去し、残留物に酢酸エチル、テトラヒドロフ
ランおよび水の混液を加える。不溶物を濾去し、
濾液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄すると、７−［２−（５
−トリチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（2.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300−3150、1780、1720、
1660、1620、1510cm-1 実施例 18 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルモノ塩酸塩
（3.5ｇ）と２−（５−トリチルアミノ−2H−テト
ラゾール−２−イル）酢酸（3.5ｇ）を２，６−
ルチジン（0.9ｇ）とＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（1.7ｇ）の存在下実施例17と同
様に反応させて、７−［２−（５−トリチルアミノ
−2H−テトラゾール−２−イル）アセトアミド］
−３−ビニル−３セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（4.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3325、1780、1710、1620、
1560cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.78（2H、ｍ）、5.02
−5.92（6H、ｍ）、6.78（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17
Hz）、6.97（1H、ｓ）、7.05−7.65（25H、ｍ）、
9.33（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 19 ２−（１−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）（2.2
ｇ）を、５塩化燐（1.6ｇ）とメチレンクロライ
ド（22ml）のけんだく液に−15℃で加え、混合物
を−５ないし−15℃で30分間撹拌する。反応混合
物に乾燥ジイソプロピルエーテルを−10℃で加
え、沈澱を濾取し、乾燥ジイソプロピルエーテル
で洗浄する。一方、７−アミノ−３−ビニル−３
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル塩酸塩（2.5ｇ）メチレンクロライド（25ml）
のけんだく液にトリメチルシリルアセトアミド
（5.4ｇ）を撹拌下に加える。得られる溶液に上記
沈澱を−10℃で加え、−５ないし−10℃で40分間
撹拌する。得られる溶液に水を加え、分離した有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮すると、７−［２−（１−第３級
ブトキシカルボニルエトキシイミノ）−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異
性体）（2.51ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770、1720、1680、1610cm-1 実施例 20 ７−［２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イ
ル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異
性体）（4.8ｇ）とメタノール（300ml）のけんだ
く液に、農塩酸（2.88ml）を加え、混合物を35℃
で１時間撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH5.5に調整し、メタノールを
減圧留去し、酢酸エチル（300ml）で抽出する。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると、
mp125−129℃の７−［２−（６−アミノピリジン
−２−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノアミド］−３−ビニル−３セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（4.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1778、1721、1682、
1615cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.45（9H、ｓ）、
3.55、3.97（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.65（2H、
ブロードｓ）、5.29（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.29
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、5.98（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.9
（1H、ｍ）、6.97（1H、ｓ）、6.8−7.7（3H、ｍ）、
7.4（10H、ｍ）、9.47（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 21 ７−［２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（5.7ｇ）と濃塩酸
（4.3ml）を実施例20と同様に反応させて、mp183
−188℃の７−［２−（６−アミノピリジン−２−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（4.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1775、1720（シヨルダ
ー）、1680（ブロード）cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.8（2H、ｍ）3.93
（3H、ｓ）、5.3（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.3（1H、
ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.63（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
5.95（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、6.5−8.2
（3H、ｍ）、6.9（1H、ｍ）、7.0（1H、ｓ）、7.4
（10H、ｍ）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と濃塩酸を実施例20と同様に反応させて得ら
れた。 実施例 22 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体） IR（ヌジヨール）：3300、3175、1770、1720、
1670、1610、1510cm-1 実施例 23 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3350、3250、1770、1670、
1620、1530cm-1 実施例 24 ７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） IR（ヌジヨール）：3350、3250、1780（ブロード）、
1667（ブロード）cm-1 実施例 25 ７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300、1763（ブロード）、1660
（ブロードcm-1 実施例 26 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ビバロイルオキシメチルエステル
（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3400−3100、1770、1760、
1680、1620、1530cm-1 実施例 27 ７−［２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−２−イル）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（2.6ｇ）とメチレンクロライ
ド（30ml）およびアニソール（2.1ｇ）のけんだ
く液に、トリフルオロ酢酸（7.6ｇ）を米冷下に
加え、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物をジ
イソプロピルエーテル（300ml）中に注入し、沈
澱を濾取し、水（40ml）にけんだくする。10％水
酸化ナトリウム水溶液でPH７に調整した後、水溶
液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸でPH５に調整
する。得られる水溶液に含まれる有機溶媒を完全
に留去し、水溶液を希酢酸でPH４に調整し、非イ
オン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（50ml）
でクロマトグラフイーに付す。水洗後、30％イソ
プロピルアルコールで溶離し、目的化合物を含む
フラクシヨンを集め、減圧濃縮する。濃縮物を凍
結乾燥すると、７−［２−（５−アミノ−１、３、
４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（0.31ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、3200、1760、1650、
1610、1600、1550、1510、cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.55（2H、ブロード
ｓ）3.88（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、
5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝
17Hz）、5.55（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、7.17
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、9.27（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 実施例 28 ７−［２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（５ｇ）とトリフルオロ酢酸
（14.7ｇ）をアニソール（5.57ｇ）の存在下実施
例27と同様に反応させて、７−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（0.55ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1760、1640cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.55（2H、ｓ）、3.68
（2H、ｍ）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.28
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、5.68（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.95
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、7.9（2H、ブロー
ドｓ）、9.05（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 29 ７−［２−（５−トリチルアミノ−2H−テトラ
ゾール−２−イル）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（8.3ｇ）とトリフルオロ酢酸（24.9ｇ）
をアニソール（9.4ｇ）の存在下実施例27と同様
に反応させて、mp230−242℃（分解）の７−［２
−（５−アミノ−2H−テトラゾール−２−イル）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（0.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400−3100、1770、1680、
1620、1550cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.7（2H、ｍ）、4.8−
6.05（6H、ｍ）、7.0（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17
Hz）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 30 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.4ｇ）をメ
チレンクロライド（15ml）およびアニソール
（1.8ｇにとかした溶液に、トリフルオロ酢酸
（4.9ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌す
る。反応混合物にジイソプロピルエーテル（150
ml）を加え、沈澱を濾取し、酢酸エチルと水の混
合物にけんだくし、10％水酸化ナトリウム水溶液
でPH７に調整する。水層を分取し、酢酸エチルを
加えた後塩化ナトリウムを飽和させる。10％塩酸
でPH1.5に調整し、酢酸エチル層を分取し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエ
チルエーテルで洗浄すると、７−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（1.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1770、1660、1550cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.77（2H、ｑ、Ｊ＝
17Hz）、4.00（3H、ｓ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.62（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
7.00（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、8.07（2H、
ｓ）、9.78（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 31 ７−［２−［５−｛Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチレン）アミノ｝−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル］−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（3.3
ｇ）とトリフルオロ酢酸（5.93ｇ）をアニソール
（2.2ｇ）の存在下実施例30と同様に反応させて、
７−［２−［５−｛Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン）アミノ｝−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル］−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（2.2ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1700、1660、
1640、1530cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.08（3H、ｓ）3.23
（3H、ｓ）、3.75（2H、ｑ、Ｊ＝17Hz）、4.00
（3H、ｓ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.37
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.60（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.99
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、8.65（1H、ｓ）、
9.78（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 32 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−オサジア
ゾール−３−イル）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（2.05ｇ）とトリフルオロ酢酸（9.0ｇ）
をアニソール（2.5ｇ）の存在下実施例30と同様
に反応させて、７−［２−（５−アミノ−１，２，
４−オサジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（0.55ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3500−3200、1770、1690、
1670、1565cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.50（2H、ｓ）、3.73
（2H、ｑ、Ｊ＝17Hz）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.35（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.62（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、5.75（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
7.02（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、7.80（2H、
ｓ）、9.22（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 33 ７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（6.0
ｇ）、アニソール（10ml）およびトリフルオロ酢
酸（60ml）の混合物を、室温で１時間撹拌する。
反応混合物をジイソプロピルエーテル（600ml）
中に撹拌しながら注入し、沈澱を濾取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、水（100ml）にとか
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調
整し、酢酸エチル（50ml）で洗浄する。得られる
水溶液を農塩酸でPH2.5に調整し、酢酸エチル
（200ml）およびテトラヒドロフラン（200ml）で
抽出する。残る水層を濃塩酸でさらにPH1.5に調
整し、テトラヒドロフラン（100ml）で抽出する。
抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をアセトンおよびジイソプロピルエー
テルで洗浄すると、mp173−178℃（分解）の７
−［２−（６−ホルムアミノピリジン−２−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（2.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1763（ブロード）、1660
（ブロード）cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.68（2H、ｍ）、4.77
（2H、ブロードｓ）、5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.87（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.5−8.0（3H、ｍ）、9.7（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 34 ７−［２−［５−｛Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチレン）アミノ｝−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル］−２−第３級ブトキシカルボニル
メトキシイミノアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（4.0ｇ）をメチレンクロライド
（8.0ml）とアニソール（4.0ml）にとかした溶液
に、トリフルオロ酢酸（16.0mlを氷冷下に加え、
混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を
ジイソプロピルエーテル（200ml）中に滴下し、
沈澱を濾取し、水と酢酸エチルの混合物中に加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調
整する。分離した水層を塩化ナトリウムで飽和
し、10％塩酸でPH2.5に調整し、酢酸エチルとテ
トラヒドロフランの混合溶媒（容量比１：２）で
抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し濾取す
ると、７−［２−［５−ホルムアミド−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシ
メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.75ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200、1770、1670cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.70（2H、ｍ）、4.75
（2H、ｓ）、5.24（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.33
（1H、ｄ、Ｊ＝12.0Hz）、5.61（1H、ｄ、Ｊ＝
18.0Hz）、5.91（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、
6.96（1H、dd、Ｊ＝12.0Hz、18.0Hz）、8.87（1H、
ｓ）、9.70（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、13.47（1H、
ブロードｓ） 実施例 35 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（6.2ｇ）とメチレンクロライド（60ml）のけんだ
く液に、アニソール（9.3ｇ）とトリフルオロ酢
酸（24.5ｇ）を加え、混合物を室温で1.5時間撹
拌する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピル
エーテル（600ml）中に滴下し、沈澱を濾取する。
これを水（50ml）にけんだくし、2N−水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整し、酢酸エチル
（50ml）とテトラヒドロフラン（50ml）の混合物
で２回洗浄する。得られる水溶液に、酢酸エチル
（50ml）とテトラヒドロフラン（50ml）を加え、
混合物を塩化ナトリウムで飽和し、10％塩酸でPH
1.0に調整する。有機層を分取し、水層を酢酸エ
チルとテトラヒドロフランの混液で２回抽出す
る。有機層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテルで粉末化すると、
７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（3.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、3250、1770、1670、
1620、1530cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.71（2H、ｍ）、3.93
（3H、ｓ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.32
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.95
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、9.58（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 実施例 36 ７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（4.5ｇ）とトリフルオロ
酢酸（15ml）をアニソール（５ml）の存在下実施
例35と同様に反応させて、mp183−188℃（分解）
の７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（0.85ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、3250、1780（ブロード）、
1667（ブロード）cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.58、397（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）、4.12（3H、ｓ）、5.28（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、
5.62（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.87（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、８Hz）、6.7−8.2（6H、ｍ）、9.93（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 37 ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−第３級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（3.4ｇ）をメチレンクロ
ライド（7.0ml）とアニソール（3.4ml）にとかし
た溶液に、トリフルオロ酢酸（13.6ml）の氷冷下
に加え、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を
ジイソプロピルエーテル（150ml）中に滴下し、
沈澱を濾取し、水と酢酸エチルの混合物中に加え
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調
整し、水層を分取し、10％塩酸でPH2.0に調整す
る。沈澱を濾取し、冷水で洗浄し乾燥すると、７
−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（1.39ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3380、3280、1760、1720、
1670cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：3.73（2H、ｑ、Ｊ＝
18.5Hz）、4.69（2H、ｓ）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝
5.0Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝12.0Hz）、5.60（1H、
ｄ、Ｊ＝18.0Hz）、5.86（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、
8.0Hz）、6.98（1H、dd、Ｊ＝12.0Hz、18.0Hz）、
8.16（2H、ブロードｓ）、9.56（1H、ｄ、Ｊ＝
18.0Hz） 実施例 38 ７−［２−（１−第３級ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（2.4ｇ）をメチレ
ンクロライド（５ml）とアニソール（2.4ml）に
とかした溶液に、トリフルオロ酢酸（9.6ml）を
氷冷下に加え、室温で１時間撹拌する。得られる
溶液をジイソプロピルエーテル（100ml）に滴下
し、沈澱を濾取する。これを水と酢酸エチルの混
合物に加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でPH
7.5に調整する。分離した水層に塩化ナトリウム
を飽和し、10％塩酸でPH1.5に調整し、酢酸エチ
ルとテトラヒドロフランの混合溶媒（容量比１：
１）で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
素溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると、７−［２−（１−カルボキシエ
トキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）（0.55ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3330、3200、1770、1670、
1610cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.37（3H、ｍ）、3.70
（2H、ｍ）、4.80（1H、ｍ）、5.07−6.07（4H、
ｍ）、6.96（1H、dd、Ｊ＝12.0Hz、18.0Hz）、
8.17（2H、ブロードｓ）、9.47（ｄ、Ｊ＝8.0Hz）
9.55（ｄ、Ｊ＝8.0Hz）｝（1H） 実施例 39 (1) ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニ
ル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸（3.6ｇ）水（50ml）
にとかした溶液に、炭酸水素ナトリウム
（0.668ｇ）を加え溶液を濾過する。濾液を凍結
乾燥すると、７−［２−（３−メタンスルホンア
ミドフエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸（ナトリ
ウム（3.69ｇ）を得る。 (2) 上記化合物（1.5ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（15ml）に入れ、これにピバリン酸
ヨードメチルエステル（0.76ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２ml）にとかした溶液を
氷冷下に加え、混合物を同温度で10分間撹拌す
る。酢酸エチル（80ml）を加え、反応混合物を
水（80ml）で２回、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液（80ml）で３回、塩化ナトリウム水溶液で
３回それぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化すると、７−［２−（３−
メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシ
ンアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（0.61ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1775、1745、1670cm-1 実施例 40 ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（2.3ｇ）と水（30ml）のけ
んだく液に、炭酸水素ナトリウム（0.47ｇ）を加
え、混合物を少時撹拌する。不溶物を濾去し、濾
液を凍結乾燥して上記化合物のナトリウム塩
（2.0ｇ）を得る。 これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）
にとかし、これにピバリン酸ヨードメチルエステ
ル（1.23ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ml）にとかした溶液を氷冷下に加え、５℃以
下で10分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル
（50ml）と水（50ml）を加え、有機層を分取し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で３回、
塩化ナトリウム水溶液（30ml）で３回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、
mp125−133℃（分解）の７−［２−メトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド］−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル（シン異性体）（1.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400−3100、1770、1760、
1680、1620、1530cm-1 NMR δppm（DMSO−d6）：1.15（9H、ｓ）、3.77
（2H、ｑ、Ｊ＝17Hz）、3.93（3H、ｓ）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝11
Hz）、5.7（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.7−6.1（3H、
ｍ）、6.85（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、8.15
（2H、ブロードｓ）、9.67（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 41 ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３
−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシ
ンアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（5.0ｇ）とメ
チレンクロライド（50ml）のけんだく液に、アニ
ソール（6.0ｇ）およびトリフルオロ酢酸（16.0
ｇ）を氷冷下に加え、混合物を室温で１時間撹拌
する。溶媒を留去し、残留物に氷水と酢酸エチル
を加え、炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整す
る。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、10％塩
酸でPH2.5に調整する。酢酸エチルで洗浄し、水
層を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH６に調整し、
有機溶媒を完全に留去する。得られる水溶液を10
％塩酸でPH3.6に調整し、非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（商標名、三菱化成社
製）（120ml）でカラムクロマトグラフイーに付
す。水（240ml）で洗浄後、30％イソプロピルア
ルコール（180ml）で溶離し、濃縮し、凍結乾燥
すると、７−［２−（３−メタンスルホンアミドフ
エニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（1.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300−3150、1760、1685、
1605cm-1 NMR δppm（D2O）：3.08（3H、ｓ）、3.47（2H、
ｓ）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.10（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、5.32（1H、ｓ）、5.33（1H、ｄ、Ｊ
＝17Hz）、5.63（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.73（1H、
dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、7.33（4H、ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1は次式 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 または【式】 （式中、R3は低級アルキル基、R4はアミノ基、
    または保護されたアミノ基を意味する） により示される基、R2はカルボキシ基、または
    保護されたカルボキシ基、Ａはアミノ、保護され
    たアミノおよび式 （式中、R5は低級アルキル基、またはカルボキ
    シもしくは保護されたカルボキシで置換された低
    級アルキル基を意味する） で示される基の中から選ばれた置換基を有してい
    てもよい低級アルキレン基を意味する］ で示される化合物およびその塩類。
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