KR820001323B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 새로운 세팔로스포린 유도체 및 제약상 사용 가능한 그의 염에 관한 것이다. 특히 항균작용을 가진 세팔로스포린 유도체와 제약상 사용가능한 그의 염 및 그의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약 제조성물, 및 인간과 동물의 감염치료에 이 물질을 이용하는 방법에 관한 것이다.

따라서 많은 병원성 미생물에 활성이 높은 새로운 세팔로스포린 유도체의 약제로 사용가능한 그의 염을 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적인 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 새로운 세팔로스포린 유도체 및 약제로 사용할 수 있는 그의염의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 활성성분으로서 상기한 세팔로스포린 유도체 및 약제로 사용가능한 그의 염으로 된 약제조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 목적은 인간과 동물에 병원성 박테리아에 의해 감염된 질병의 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 1-6 공정에 의해 얻어진 세팔로스포린 유도체 목적물은 신규물질이고 다음 구조식 (Ia)로 나타낼 수 있다.

상기 식에서

R^1a는 R³-A-CO-기(여기서 R³는 아미노 또는 보호된 아미노를 가질 수 있는 페닐 또는 복소환기이고, A는 하이드록시아미노(저급)알킬렌, 저급알콕시아미노(저급)알킬렌, 저급알케닐옥시이미노(저급)알킬렌, 저급알알키닐옥시이미노(저급)알킬렌, 싸이클로(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌 또는 페닐(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌이다)와 같은 아실기이고,

R²는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,

Y는 수소 또는 메톡시이다.

본 발명의 목적화합물 (Ia)와 관련화합물(예를 들면 출발물질등)에 있어서, 분자중에 있는 부재탄소나 이중결합에 기인한 광학 또는 기하이성체와 같은 하나 또는 그 이상의 구조이성체가 있을 수 있음을 알 수 있고, 이 이성체들도 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러신 이성체의 특별한 것들은 다음 설명에서 더욱 명백해질 것이다.

특히 본 발명의 목적화합물에는 예를 들어 환의 제6위치에 두 개의 이성체가 있는데, 그 중 하나는 소위 옥사데티아세팔로스포린 화합물이며 그의 기본적인 화학구조는 "1-옥사데티아-3-세펨"이라고 명명되는 다음 구조로 나타내진다.

(주 : 이 구조에서 1p-

이란 표시는 β-구조를 의미하고, 점선은 α-구조를 의미한다.)

따라서 아래 언급하는 본 발명의 모든 설명에서 "1-옥사데티아-3-세펨"이란 말은 위와 같은 형태의 화학구조를 의미함을 알아야 한다.

본 발명의 세팔로스포린 유도체(Ia)는 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.

공 정

상기 식에서 R^1a, R²및 Y는 상술한 바와 같고, 목적하는 세팔로스포린 유도체(Ia)의 적당한 약제 가능한 염은 공지의 비독성 염류이고, 알카리금속염(예; 소디움염, 칼륨염 등)과 알카리토류 금속염(예; 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염이나, 암모늄염, 유기아민염(예; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디싸이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산염(예; 말레이트, 주석산염, 메탄설포내이트, 벤젠설포내이트, 톨루엔설포내이트 등), 무기산염(예; 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등) 또는 아미노산염(예; 아르기닌, 아스파르틱산, 라이신, 글루타민산 등) 등이 있다.

본 명세서의 위에서와 앞으로 기술하는 것에서 본 발명의 범위 안에 포함되는 적당한 실례와 여러 정의를 위한 설명은 아래 상세히 설명되어 있다.

"저급"이란 용어는 달리 언급하지 않는한 탄소수 1-6개를 의미한다.

적당한 "보호된 카르복시"에는 에스테르화인 카르복시가 있는데 여기서 에스테르는 저급 알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 랙실에스테르, 1-싸이클로프로필에틸에스테르 등) 저급알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알틸에스테르 등), 저급알키닐에스테르(예, 에티닐에스테르, 프로필닐에스테르 등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬에스테르(예, 2-요오도에틸에스테르트, 2,2,2-리클로로 에틸에스테르 등), 저급 알카노일옥시(저급)알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸(스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에필에스테르프로, 2-피오닐옥시에틸에스테르 등), 저급알칸설포닐(저급)알킬에스테르(예, 2-메실에틸에스테르 등), 아르(저급)알킬에스테르, 예를 들면 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 페네틸에스테리, 디페닐메틸에스네르, 미스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시 벤젤에스테르, 4-하이드록시-3.5-디터셔리부틸벤질에스테르 등), 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체를 가질 수 있는 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, 티셔리부틸페닐에스테르, 크시릴에스테르, 메시틸에스테르, 쿠메닐에스테르 등) 등이 있다.

"아미노 또는 보호된 아미노를 갖을 수 있는 복소환기" 용어에서 적합한 복소환기는 산소, 황, 질소원자와 같은 적어도 하나 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 플리사이클릭 복소환기를 의미하고 특별히 바람직한 복소환기는 3-8원 더욱 바람직하기로는 5 또는 6원.

또한 특히 바람직한 복소환기는 예를 들어 피톨릴, 피톨리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 피리틸 및 그의 N-옥사이드, 디하이드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, IH-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등과 같이 1-4개의 질소를 함유한 불포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단환식기; 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등과 같은 1-4개의 질소원자를 함유한 포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단환식기; 인돌릴, 이소인돌리, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등과 같은 1-4개의 질소원자를 함유한 불포화 축합된 복소환기;

옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예,1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등)과 같은 1-2개의 산소원자의 1-3개의 질소원자를 함유한 불포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단환기;

모르폴리닐, 시드노닐 등과 같은 1-2개의 산소원자와 1-3개의 질소원자를 함유한 포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단화기;

벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등과 같은1-2개의 산소원자와 1-3개의 질소원자를 가진 불포화 축합된 복소환기;

티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 디하이드로 티아지닐 등과 같은 1-2개의 산소원자와 1-3개의 질소원자를 가진 불포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단환기;

티아졸리디닐 등과 같은 1-2개의 유황원자와 1-3개의 질소원자를 가진 포환된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단환식기;

티에닐, 디하이드로티아닐, 디하이드로디티오릴 등과 같은 1-2개의 유황원자를 함유한 불포환된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)이 복소단환식기;

벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등과 같은 1-2개의 유황원자와 1-3개의 질소원자를 가진 불포화된 축합된 복소환기, 푸릴기 등과 같은 산소원자를 함유한 불포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)이 복소단환식기;

디하이드로옥사티이닐 등과 같은 산소원자와 1-2개의 유황원자를 가진 불포화된 3-8원(더욱 좋기로는 5 또는 6원)의 복소단환기;

벤조티에닐, 벤조디티이닐 등과 같은 1-2개의 유황원자를 가진 불포화된 축합된 복소환기;

벤즈옥사티이닐 등과 같은 산소원자와 1-2개의 유황원자를 가진 불포화된 축합된 복소환기 등과 같은 복소환기가 특히 좋다.

상기한 복소환기에 있어서 알아두어야 할 점은 그 복소환기가 특히 아미노기나 보호된 아미노기를 분자내에 치환기로서 가진 티아졸릴기인 경우에는 티아졸릴기는 티아졸환의 특이한 작용에 기인한 호변이성체가 포함된다는 점이다. 즉 예를 들면 상기한 아미노-또는 보호된 아미노 티아졸릴기는 다음 구조식(A)으로 나타낼 수 있다.

구조식(A)의 기가 다음 구조식(A')이라면 이 구조시(A')의 기는 또한 그의 호변성 구조인(A")로 나타낼 수 있다

(여기서 R⁸는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R^8'는 이미노 또는 보호된 이미노이다.)

즉 구조식(A')와 (A")의 두개의 기들은 다음 평형식으로 나타낼 수 있는 호변성 평형상태에 있다.

(여기서 R⁸및 R^8'는 상술한 바와 같다.)

상기한 바와 같이 2-아미노티아졸 화합물과 2-이미노티아졸린 화합물 사이의 호변형태는 당분야에 잘 알려져 있고 두 호변 이성체가 평형상태이고 서로 변화될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 따라서 이런 이성체들은 그 화합물의 같은 범주내에 포함된다고 생각된다. 따라서 두 호변이성형은 분명히 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 명세서에서는 이러한 호변이성체기를 가진 목적화합물과 출발화합물을 하나의 표현만을 사용하여 표시하였다. 예를 들어 2-아미노(또는 보호된 아미노)티아졸릴은 단지 편이상

으로 나타냈다.

A를 위한 "하이드록시이미노(저급)알킬렌", "저급알콕시이미노(저급)알킬렌", "저급알케닐옥시이미노(저급)알킬렌", "저급알키닐옥시이미노(저급)알킬렌", "시클로(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌"과 "페닐(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌"은 이중결합의 존재 때문에 기하학적 이성체(신과 안티이성체)가 있다.

신 이성체는 다음 구조식의 그룹을 갖는 기하학적 이성체를 의미하고

상응하는 안티이성체는 다음 구조식의 그룹을 갖는 다른 기하학적 이성체를 의미한다.

"하이드록시이미노(저급)알킬렌", "저급알콕시이미노(저급)알킬렌", "저급알케닐옥시이미노(저급)알킬렌", "저급알키닐옥시이미노(저급)알킬렌", "싸이클로(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌" 및 "아르(저급)알콕시이미노, (저급)알킬렌"에서 적당한 "저급알킬렌기"에는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 등이 있다.

"저급알콕시이미노(저급)알킬렌"에서 적당한 "저급알콕시기"에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 있다.

"저급알킬옥시이미노(저급)알킬렌"에서 적당한 "저급알키니옥시기"에는 비닐옥시, 알릴옥시, 부테닐옥시 등이 있다.

"저급알키닐옥시이미노(저급)알킬렌"에서 적당한 "저급알키닐옥시기"에는 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시 등이 있다.

"싸이클로(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌"에서 적당한 "싸이클로(저급)알콕시기"에는 싸이클로펜틸옥시, 싸이클로헥실옥시 등이 있다.

"페닐(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌"에서 적당한 "페닐(저급)알콕시기"에는 벤지옥시, 펜에틸옥시와 같은 것이 포함될 수 있다.

아미노 또는 보호된 아미노를 갖을 수 있는 "복소환그룹"에서 적당히 "보호된아미노"는 하기 언급된 것과 같은 아실아미노와 아르(저급)알킬[즉, 벤질, 펜에틸, 트리틸, 등]과 같은 아씰그룹보다 다른 종래 보호성그룹으로 치환된 아미노그룹이 포함될 수 있다.

"아실아미노"에서 적당한 "아실"은 방향족아실로서 언급된 방향족링 또는 헤테로사이클릭아실로서 언급한 헤테로사이클릭링을 포함하는 아실그룹, 카르바모일, 지방족 아실그룹이 포함될 수 있다.

언급된 아실의 적합한 예는 다음과 같이 설명될 수 있다:

저급 또는 고급 알카노일(즉, 포르밀, 아세틸, 석신일, 헥사노일, 헥타노일, 스테아로일, 등) 같은 지방족아실; 저급 또는 고급알콕시카르보닐(즉, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 등):

저급 또는 고급알칸설포닐(즉, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 등); 아로일(즉, 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 등) 같은 방향족아실; 아르(저급)알카노일(즉, 페닐아세틸, 페닐프로피온일, 등); 아릴옥시카르보닐(즉, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 등); 아릴옥시(저급)알카노일(즉, 페녹시아세틸, 페녹시프로피온일, 등); 아릴글리옥시로일(즉, 페닐글리옥시로일, 나프틸글리옥시로일, 등); 아르렌설포닐(즉, 벤젠설포닐, P-톨루엔설포닐, 등); 헤테로사이클릭카르보닐(즉, 테노일, 푸로일, 니코티노일, 등) 같은 헤테로사이클릭 아실; 헤테로사이클릭(저급)알카노일(즉, 티엔일아세틸, 티아졸일아세틸, 테트라졸일아세틸, 등); 헤테로사이클릭글리옥시로일(즉, 티아졸일글리옥시로일, 티엔일글리옥시로일, 등; 이다.

R^1a의 바람직한 예는 저급 알콕이미도기를 가진 페닐(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-페닐아세틸(예, 2-메톡시이미노-2-페닐아세틸, 2-에톡시이미노-2-페닐아세틸, 2-프로폭시이미노, -2-페닐아세틸 등); 하이드록시이미노기를 가진 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-하이도록시이미노-2-아미노티아졸아세틸(예, 2-하이드록시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세틸 등; 하이드록시이미노기를 가진 보호된 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 좋기로는 하이드록시 이미노기를 가진 아실아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-하이드록시이미노-2-저급 알카노일아미노티아졸릴 아세틸(예, 2-하이드록시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일_아세틸 등; 저급알콕시이미노기를 가진 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-아미노티아졸릴아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-에시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-펜틸옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸등; 저급알콕시이미노기를 가진 보호된 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 좋기로는 저급알콕시이미노기를 가진 아실아미노티아졸릴(저급)알카노일아미노티아졸릴아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(2-포름아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세틸, 2-부톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세틸, 2-헥실이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세틸 등; 저급알케닐옥시이미노기를 가진 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알케닐옥시이미노-2-아미노티아졸릴아세틸 예, 2-비닐옥시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)아세틸 2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 등; 저급알케닐옥시이미노기를 가진 보호된 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 좋기로는 저급알케닐옥시이미노기를 가진 아실아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알케닐옥시이미노-2-저급알카노일아미노-티아졸릴아세틸 예, 2-알릴옥시이미노 -2-(2-포름아미노티아졸-4-일) 아셀틸 등; 저급알키닐옥시이미노기를 가진 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알키닐옥시이미노-2-아미노티아졸릴아세틸 예, 2-에티닐옥시이미노-2-(2아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-(2-프로피닐옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세틸, 등; 저급알키닐옥시이미노기를 가진 보호된 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 좋기로는 저급알키닐옥시이미노기를 가진 아실아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알키닐옥시이미노-2-저급알카노일아미노티아졸릴아세틸 예, 2-(2-프로피닐옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세틸, 등; 페닐(저급)알콕시이미노기를 가진 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-페닐(저급)알콕시이미노-2-아미노티아졸릴아세틸 예, 2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 등; 페닐(저급)알콕시이미노기를 가진 보호된 아미노티아졸릴(저급)알카노일, 좋기로는 페닐(저급)알콕시이미노기를 가진 아실아미노티아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-페닐(저급)알콕시이미노-2-저급알카노일아미노티아졸릴아세틸 예, 2-벤질옥시이미노-2-(2포름아미도티아졸-4-일)아세틸, 등; 저급알콕시이미노기를 가진 아미노티아디아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-아미노티아디아졸릴아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸,2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, 2-헥실옥시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, 등; 저급알콕시이미노기를 가진 보호된 아미노티아디아졸릴(저급)알카노일, 좋기로는 저급알콕시이미노기를 가진 아실아미노티아디아졸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-저급알카노일아미노티아디아졸릴아세틸(예, 2-데톡시이미노-2-(3-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, 등; 저급알콕시이미노기를 가진 아미노피리딜(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-아미노피리딜아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(6-아미노피리딘-2-일)아세틸, 2-에톡시이미노-2-(6-아미노피리딘-2-일)아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(6-아미노피리딘-2-일)아세틸, 등; 저급알콕시이미노기를 가진 보호된 아미노피리딜(저급)알카노일, 좋기로는 저급알콕시이미노기를 가진 아실아미노피리딜(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-저급알카노일이미노피리딜아세틸 예,-메톡시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)아세틸, 등; 저급알콕시이미노기를 가진 아미노피리(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 -2-저급알콕시이미노-2아미노피리아세틸 예, 2-톡시이미노-2-(4-아미노피리디민-2-일)아세틸, 2-에톡시이미노-2-(4아미노피리미딘-2-일)아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일)아세틸, 등; 저급알콕시이미노기를 가진 보호된 아미노피리미디닐(저급)알카노일, 좋기로는 저급알콕시 이미노기를 가진 아실아미노피미디닐(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-저급알카노일아미노피리미디닐아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)아세틸,등; 저급알콕시이미노기를 가진 디하이드로옥사티이닐(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-디하이드로옥사티이닐아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(5,6-디하이드로-1,4-옥사티인-2-일)아세틸, 2-에톡시이미노-2-(5,6-디하이드로-1,4-옥사티인-2-일)아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(5,6-디하이드로-1,4-옥사티인-2-일)아세틸, 등 및 저급알콕시이미노기를 가진 푸릴(저급)알카노일, 더욱 좋기로는 2-저급알콕시이미노-2-푸릴아세틸 예, 2-메톡시이미노-2-(2-푸릴)아세틸, 2-에톡시이미노-2-(2-푸릴)아세틸, 2-프로폭시이미노-2-(2-푸릴)아세틸, 등; 본 발명의 목적화합물 제조방법은 아래에 상세히 설명한다.

[공 정]

목적화합물 (Ia)나 그의 염은 화합물(Ib)나 아미노기에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 아실화제와 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물 (Ib)의 아미노기에서의 적당한 반응성 유도체에는 화합물 (Ib)를 카르보닐 화합물(예, 알데히드, 케톤 등) 이소시아네이트와 반응시켜 형성된 쉬프(schiff) 염기형의 이미노 또는 그의 호변성 엔아민형 유도체, 화합물 (Ib)를 실릴화합물 예, 비스(트리-메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드, 등과 반응시켜 형성된 실릴유도체, 화합물 (Ib)를 포스포러스 트리클로라이드나 포스겐으로 반응시켜 형성한 유도체 등과 같은 공지의 화합물들이 있다.

화합물 (Ib)의 적합한 염은 유기산염(즉, 아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 벤젠설폰에이트, 톨루엔설폰에이트, 등) 또는 무기산염(즉, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 등) 같은 산부가염; 금속염(즉, 소디움염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염, 등); 암모늄염 : 무기아민염(즉, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민염, 등)과 같은 것이다.

본 반응에 사용되는 아실화제에는 구조식(XIⅤ) 화합물 또는 카르복시기에서의 그의 반응성 유도체나 그의 염이 있다.

R^1a-OH (XIⅤ)

여기서 R^1a는 상술한 바와 같다.

화합물(XIⅤ)의 카르복시기에서의 적당한 반응성 유도체에는 산할라이드, 산무수물, 활성아마이드, 활성에스테르 등이 있다.

적당한 예로는 산염화물, 산아자이드, 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산, 등), 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬카르본산, 지방족카르복실산(예, 피발릭산, 펜타논산, 이소펜타논산, 2-에틸부틸산, 트리클로로초산 등) 또는 방향족 카르복실산(예, 안식향산 등)과 같은 산과의 혼합산무수물, 대칭인 산무수물, 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성아마이드, 활성에스테로 에, 시아노메틸에스테르메톡시메틸에스테르, 디메틸아미노메틸〔(CH₃)₂N⁺=CH-〕에스테르, 비닐에스테르, 프로파길에스테르, p-니트로페밀에스테르, 2,4-디니트로페닐에크태트, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 메실페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐티오에스테르, p-크레실티오에스테르, 카르복시메틸티오에스테르, 피라닐에스테르, 피라딜에스테르, 피페리딜에스테르, 8-퀴놀릴티오에스테르, 또는 N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)피리돈, -하이드록시석신이미드, -하이드록시프탈이미드 또는 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸과의 에스테르, 등이 있다.

카르복실기에서의 이러한 반응성 유도체들은 사용되는 화합물(XIV)의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다. 화합물(XIV)의 염에닐알카리금속염(예, 소디움 또는 포다슘염이나 알카리토류금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염) 같은 무기염기와의 염, 트리메틸아민, 트리메틸아민, 디 싸이클로헥실아민 등과 같은 유기염기와의 염이있다.

화합물(Ib)와 화합물(XIV)의 반응은 보통 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸탄, 에틸아세테이트 N,N-디메틸포름아마이드, 피리딘 또는 반응에 역효과를 나타내지 않는 다른 용매등의 공지 용매내에서 보통 수행된다.

이 용매들중에 친수성 용매들은 물과 혼합하여 사용하는 것이좋다. 화합물(XIV)이 반응에서 유리산형태나 그의 염형태로 사용될 때, 그 반응은 카르보디이미드화합물(예, N,N'-디싸이클로헥실카르보디이미드, N-싸이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N,N'-디에틸사르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 등) N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-싸이클로헥실이민, 디페닐케텐-싸이클로헥실이밀알콕시아세틸렌, 1-알콕시-1-클로로에틸렌, 트리알킬포스파이트, 에틸폴리포스페이트, 이소프로필폴리포스페이트, 포수포러스 옥시클소라이드, 포스포러느, 트리클로라이드, 타오닐클로라이드, 옥실릴클로나이드, 트리페닐포스핀, N-에틸젠즈이속사졸리움염, N-에틸-5-페닐-이속사졸리움-3'-설폰에이트, 1-(p클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 비슬마이에르(Vislmeier)시약, 〔예, (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸포름아마이드와 포스포러스옥시클로리이드를 반응시켜 형성된 화합물 등〕 등과 같은 공지의 축합제 존재하에 수행하는 것이좋다.

또한 이 반응은 알카리금속 비카보네이트, 알카리금속카보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬오르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, 디 (저급)알킬아닐린등과 같은 무기 또는 유기염기의 존재하에 수행하는 것이좋다.

염기나 축합제가 액체인 경우에는 그것을 용매로서 사용할 수도 있다.

반응온도는 중요하지 않고 보통 냉각하에 또는 실온에서 수행한다. 본 반응에서 목적화합물 (Ia)의 syn이성체는 예를 들어 상술한 바와 같은 비슬마이에르시약 존재하에 약 중성상태에서 화합물(Ib)를 화합물(XIV)의 syn에성체와 반응시켜 쉽게 얻어질 수 있다.

공정 및 본 발명의 반응전의 전처리 과정중에 상술한 반응에서 상기한 기하이성체나 호변이성체는 때때로 다른 기하이성체나 호변이성체로 전환될 수 있고, 그러한 경우들도 발명의 범위내에 포함된다.

목적화합물(Ia)가 유리된 카르복실기나 유리된 아미노기를 갖는 경우에 그것능 상술한 바와 같은 약제상 사용가능한 염으로 공지방법에 따라 전환될 수 있다.

본 발명의 목적화합물(Ia)은 높은 항균작용을 나타내며 병원성 그람양성균과 그람음성균을 포함한 많은 미생물의 성장을 억제한다. 치료적으로 투여하기 위해서 본 발명에 따른 세팔로스도린유도체는 이 화합물을 경구, 비경구 또는 외용적인 투여에적당한 유기 또는 무기고체나 액체성분같은 약제로 사용가능한 담체와 혼합하여 약제형태로 사용한다.

이 약제 제형에는 캅셀, 정제, 당의정, 연고 또는 좌제 같은 고형이나 액제나 현탁제, 유화제같은 액체형태가 있다. 원한다면 상기 제재에 보조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제 및 다른일반적으로 사용되는 부가제를 가할 수 있다.

이 화합물의 용량을 다양하고 환자의 연령이나 상태에 좌우되지만 많은 병원성 박테리아에 긱인한 감염치료에 본 발명화합물 약 50㎎, 100㎎, 250㎎ 및 500㎎의 평균적인 단일용량이 효과적임이 증명되었다.

일반적으로 하루에 1-1000㎎ 또는 그 이상도 투여할 수 있다. 이제 목적화합물(Ia)의 유용성을 보여주기 위하여 본 발명의 대표적인 화합물의 항균효과 시험데이타를 아래에 나타내었다.

[시험화합물]

(1)7β-〔2-메톡시아미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드〕-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 (syn 이성체).

(2)7β-〔2-에톡시아미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도〕-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체).

(3) 7β-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체).

(4) 7β-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체).

(5) 7β-〔2-메톡시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일) 아세트아미노〕-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체).

[시험방법]

시험관내에서 아래 기술하는 바와 같이 2배로 희석한 아가(Agar) 플레이트법에 의해 측정되었다.

트립티카세-소이브로스(Trypticase-Soybroth)에서 각 시험균주를 하룻밤 배양한 것 1루프 가득히(1미리리터당 10⁶개의 살아있는 세포함유)묻혀 여러농도의 항생제를 함유한 하트 인퓨션 아가(HI-Agar)에 금을 그었다.

37℃에서 20시간 동안 배양한 후 최소억제농도(MIC)를 ㎍／ml로 나타냈다.

[시험결과]

다음 실시예들은 본 발명을 상세히 설명하기 위한것이다.

[제조 1]

(1) (1) 에틸렌글리콜 132g을 벤질 2-(2-옥소-3-아미노-4-클로로아제티딘-1-일)-3-메틸-2부테노에이트 p-톨루엔설포네이트의 4α 및 4β 이성체 혼합물 118.2g의 메틸렌 클로라이드 300ml 내에 가했다.

실버옥사이드 68.5g과 실버테트라플루오로보레이트 57.6g을 -30∼25℃에서 교반하면서 거기에 차례로 가했다.

생성된 혼합물을 -35∼-30℃에서 30분간 교반하고 반응온도를 서서히 -30℃에서 -3℃로 상승시키면서 40분간 교반하였다.

이 반응혼합물을 벤젠 2ℓ에 붓고 포화된 중조수용액 0.7ℓ와 염화나트륨 80g을 냉각하에 거기에 가했다. 이 혼합물을 30분간 교반하고 샐라이트로 여과했다. 유기층은 분리시키고 염화나트륨 포화수용액 0.8ℓ로 2번씻고 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 감압하에 농축시키면 벤질 2-(2-옥소-3β-아미노-4-(2-하이드록시-에톡시) 아제티딘-1-일)-3-메틸-2-부테노에이트 4α와 4β이성체 혼합물 47.4g을 기름모양으로 얻었다.

I. R. (필름) : 3350, 1770, 1730㎝^-1

N. M. R (CDCl₂, δ) : 2.00(3H, s), 2.25(3H, s), 3.10(1H, broads), 3.4-3.8(4H, m), 5.1-5.6(4H, m), 7.2-7.5(5H, m).

(2) 피리딘 23.7g을 메틸렌클로라이드 0.8ℓ에 벤질 2-3-옥소-3-아미노-4-(2-하이드록시-에톡시)아제티딘-1-일-3-메틸-2-부테노에이트의 4α 및 4β 이성체 혼합물 47.4g을 넣은 용액에 -30℃에서 가하고 페녹시-아세틸 클로라이드 51.15g을 거기에 적가했다. 생성된 혼합물을 -30―20℃에서 1시간 동안 교반하고 냉각하에 39분간 교반했다.

이 반응혼합물을 감압하에 농축하고 그 잔사에 에틸아세테이트 1ℓ와 0.5N 염산 0.4ℓ을 가했다. 유기층을 분리시켜 염화나트륨 포화수용액 0.3ℓ로 씻고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하면 유상물질 83.8g을 얻는다.

이 유상물질을 실리카켈 2.0㎏을 채운 컬럼크로마토그라피에 넣고 벤젠과 에틸아세테이트(5 : 1 또는 3 : 1)의 혼합물로 유출시키면 먼저 벤질 2-2-옥소-3-페녹시-아세트아미도-4-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘-1-일-3-메틸 2-부테노에이트 1.1g을 얻었다.

IR(CH₂Cl₂) : 3400, 1770, 1720, 1690㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 2.02(3H, s), 2.25(3H, s), 3.65-3.95(2H, m), 4.10-4.40(2H, m), 4.50(2H, s), 4.63(2H, s), 5.00-5.45(4H, m), 6.85-7.50(15H 또는 16Hm)

그러고나서 다음 유분으로부터 벤질 2-〔2-옥소-3-페녹시아세이트아미드-4-(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일〕-3-메틸-2-부테노에이트 4α 및 4β 혼합물 19.4g을 얻었다. 다음 마지막유분으로부터는 벤질 2-[2-옥소-3-페녹시아세트아미도-4-(2-페녹시아세톡시에톡시)-아제티딘-1-일]-3-메틸-2-부테노에이트 17.2g을 얻었다.

IR(CH₂Cl₂) : 3400, 1770, ,1720, ,1690㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 2.00(3H, s), 2.25(3H, s), 3.5-3.75(2H, m), 4.0-4.3(2H, m), 4.55(4H, s), 5.15-5.52(4H, m), 6.75-7.50(15H 또는 16H, m).

(3) (i) 오존가스를 1시간 동안-60-62℃에서 에틸아세테이트 165ml에 벤질 2-[2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시)아제티딘-1-일]-3-메틸-2-부테노에이트 16.3g을 넣은 용액에 통과시켰다.

이 혼합물을 얼음냉각온도로 상승시키고 에틸아세테이트 160ml와 물 280ml에 소디움 비설파이트 28.1g과 소디움설파이트 7.0g을 넣은 용액을 거기에 가했다. 5분간 교반한 다음 유기층을 분리시키고 그 유기층을 염화나트륨 포화수용액 100ml로 씻고 황산마그네슘상에 건조시키고 감압하에 농축시키면 유상물질 16.1g을 얻었다. 이 유상물질을 디에틸에테르와 메탄올의 10 : 1 혼합물 120ml로 결정화시키면 벤질 2-[2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일] 글리옥실레이트 결정 10.0g을 얻었다.

모액에서 같은 화합물 0.71g을 얻었다.

mp102-103℃ (분해)

IR(뉴졸) : 3380, 1810, 1750, 1735, 1710, 1670㎝^-1

(CDCl₃, δ)NMR : 3.92-4.40(4H, m), 4.56(2H, s), 4.59(2H, s), 5.35(2H,s), 5.50-5.77(2H, m), 7.80-8.50(15H 또는 16H, m),

(ii)오존가스를-60∼64℃에서 에틸아세테이트 180ml에 벤질 2-〔2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘-1-일)-3-메틸-2-부테노에이트의 4α 및 4β 혼합물 18.0g을 넣은 용액에 80분간 통과시키고 물 300ml에 소디움 비설파이트 31.2g과 소디움 설피이트 8.0을 넣는 용액을 거기에 가했다.

유기층을 분리시키고 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 유상물질 16.1g을 얻었다.

이 유상물질을 디에틸에테르와 메탄올의 10 : 1 혼합물 80ml로 결정화시켜 결정을 얻고 이것을 여과하여 모으면 벤질 2-〔2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘-1-일〕 글리옥실레이트 5.96g의 결정을 얻었다.

m.p. 103℃(분해)

(iii) 오존가스를 -55-60℃에서 메틸아세테이트 60ml에 벤질 2-〔2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일〕-3-메틸-2-부테노에이트 3.0g을 넣은 용액에 15분간 통과시켰다. 이 반응 혼합물을 물 100ml에 소디움비설파이트 9.0g과 수산화나트륨 1.1g을 넣은 용액과 에티아세테이트 300ml의 혼합물에 붓고 에틸아세테이트층을 분리시키고 물로 씻 황산마그네슘상에 건조시키고 감압하에 농축하여 유상물질 2.76g을 얻었다.

이 유상물질을 메탄올 40ml에 용해하고 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켜 유상물질 3.2g을 얻었다.

이 유상물질을 실리카겔이 충진된 컬럼크로마토그라피에 넣고 클로로포름 또는 클로로포름과 에틸아세테이트의 1 : 1 혼합물을 통과시켜 2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시(다제티딘 970㎎의 유상물질을 얻었다. 이 유상물질을 디에틸에테르와 메탄올의 10 : 1 혼합물로 결정화시켜 같은 화합물의 결정 800㎎을 얻었다.

m.p.100-102℃(분해)

질량(m/ℓ) 414(m⁺)

IR(뉴졸) : 3380, 3200, 1785, 1760, 1720, 1660㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 3.72(2H, t, J=5Hz), 4.31(2H, m), 4.45(2H, s), 4.64(2H, s), 5.07(1H, d, J=4Hz), 5.45(1H, dd, J=4.10Hz), 6.85-7.50(12H, m).

(iv) 오존가스를 -60∼-62℃에서 메틸아세테이트 400㎖에 벤질 2-〔2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4-(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일〕-3-메틸-2-부테노에이트의 4α 및 4β 혼합물 20.88g을 넣은 용액에 60분간 통과시켰다.

이 반응혼합물의 온도를 얼음냉각온도로 상승시키고 에틸아세테이트 2.0g와 물 600ml에 소디움 비설파이트 63.0g 및 소디움 하이드록사이드 7.8g을 넣은 용액의 혼합물에 붓고 에틸아세테이트층을 분리시킨다. 음염화나트륨 포화수용액 1.0ℓ로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하게에 농축하며 유상물질 19.1g을 얻었다.

이 유상물질을 메탄올 400ml에 용해하고 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다음 감압하에 농축시켜 유상물질 17.0g을 얻었다.

이 유상물질을 실리카겔 350g이 충진된 컬럼크로마토그라피에 넣고 벤젠과 에틸아세테이트의 2 : 3 또는 1 : 2 혼합물도 용출시키면 2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘의 유상물질 3.65g을 얻었다. 이 유상물질을 디에틸에테르와 메탄올의 10 : 1 혼합물 60㎖로 결정화시켜 동일 물질의 결정 2.27g을 얻었다.

이 화합물을 제조1 (2) (3) (iii)에서 얻어진 물질과 융점, IR 및 N,M,R 스펙트라에 의해 확인되었다.

(4) (i) 아연분말 5.50g을 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 27.5ml와 초산 27.5㎖의 혼합액에 벤질 2-〔2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘-1-일〕 클리옥실레이트 5.50g을 넣은 용액에 가했다. 생성된 혼합물을 같은온도에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 30분간 교반하였다.

아연분말을 샐라이트로 여과제거하고 샐라이트층을 에틸아세테이트 10ml로 3회 씻었다. 여액과 세척액을 합하여 에틸아세테이트 150ml에 붓고 에틸아세테이트층을 물 70ml, 5% 중조수용액 70ml, 및 물 50ml 2회로 차례로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 벤질 2-〔2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘-1-일〕 글리콜레이트(그 위치에서의 에피미혼합물)5.50g을 거품상의 분말로 얻었다.

IR(CH₂Cl₃) : 3410, 1780, 1740, 1690㎝^-1

(ii) 벤제 40ml를 2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시) 아제티딘 414㎎에 가하고 거기에 t-부틸글리옥실레이트 모노하이드레이트 1.48g을 가했다. 생성된 혼합물을 23시간 동안 환류시키고 이 반응 혼합물을 물로 씻은 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압농축시켜 유상물질인 t-부틸 2-[2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시) 아제티딘-1-일] 글리콜레이트(그 위치에서의 에피미 혼합물) 680mg을 얻었다.

IR(CHCl₃) : 3500, 3420, 1780, 1735, 1690cm^-1

NmR(CDCl₃,δ) : 1.45(9H, s), 3.5―3.9(2H, m), 4.0―4.4(2H, m), 4.50(2H, s), 4.58(2H, s), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.27(1H, s), 5.45(1H, dd, J=4,9Hz), 6.75―7.45(11H, m),

(5) 2.6―루티딘 3.10g을 냉각시키면서 메틸렌클로라이드 100ml에 벤질 2-[2-옥소-3-페녹시아세트아미도-4-(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일]글리콜레이트(2위치에서의 에피미혼합물)5.50g을 넣은 용액에 가하고 메틸렌 클로라이드 5ml에 티오닐 클로라이드 3.45g을 넣은 용액을 거기에 적가했다.

냉각하에 45분간 교반한다음 이 반응혼합물을 냉각된 염화나트륨수용액으로 2회 씻고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 포말상분말인 벤질 2-클로로-2-2-(2-옥소-3β-페녹시아세트아미드-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일]아세테이트(그 위치에서의 에피미혼합물) 5.90g을 얻었다.

IR(CH₂Cl₂) : 3400, 1790, 1760, 1690cm^-1

(6) 트리페닐포스핀 3.80g을 메틸렌 클로라이드 60ml에 벤질 2-zmffhfh-2-[2-옥소-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시아제티딘-1-일] 아세테이트(2위치에서의 에피미혼합물) 5.90g을 넣은 용액에 가하고 생성된 혼합물을 질소가스대기하에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 300ml에 붓고 이 혼합물을 5% 중조수용액 50ml와 물 50ml로 2회 차례로 씻은 다음 황산 마그네슘상에서 건조시키고 그 감압농축시켜 포말상물질 8.80g을 얻었다.

이 물질을 실리카겔 90g을 충진한 컬럼 크로마토그라피에 넣고 벤젠과 아세테이트 1:1 혼합물로 용출시켜 포말상분말인 벤질 2―트리페닐 포스포리닐리덴-2-[2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-페녹시아세톡시에톡시)아제티딘-1-일) 아세테이트 4.84g을 얻었다.

I.R.(CHCl₃) : 3400, 1760, 1680cm^-1

NMR(CDCl_3,δ) : 3.5―3.8(2H, m), 3.9―4.1(2H, m), 4.44(4H, s), 4.5―4.9(2H, m), 5.0―5.3(2H, m).

(7) 메탄올 40ml와 물 10ml의 혼합물에 벤질-2-트리페닐포스포라닐리덴-1-[2-(2-옥소3β-페녹시아세트아미도-4β(2-펜고시아세톡시에톡시(아제티딘-1-일] 아세테이트 1.5g을 넣은 용액에 냉각시키면서 1N-수산화나트륨수용액 1ml를 가하고 얼음냉가하에서 15분간, 실온에서, 1.5시간 동안 교반하였다.

이 반응 혼합물을 약 20ml의 부피로 농축하고 에틸아세테이트 100ml를 거기에 가했다. 에틸아세테이트층을 5% 중조수용액 20ml와 물 30ml로 차례로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 유상물질 1.42g을 얻었다. 이 유상물질을 실리카겔 15g이 충진된 컬럼크로마토그라피에 넣고 에틸아세테이트로 용출시켜 포말상 7분말인 벤질 2-트리페닐포스포라닐리덴-2-[2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-하이드록시에톡시) 아세테이트 960ml을 얻었다.

IR(CHCl₃) : 3400, 1760, 1740, 1680cm^-1

NMR(CDCl_3,δ) : 3.2-3.7(4H, m), 4.24(2H, s), 4.76(2H, s), 4.9-5.2(2H, m)

(b) (1) 디 싸이클로헥실카르보디아미드 310mg과 피리딘 40mg을 디메틸설콕사이드 1.5ml와 벤젠 3ml의 혼합물에 가하고 거기에 교반하면서 벤질 2-트리페닐포스포리닐리렌-2-[(2-옥소-3β-페녹시아세트이미도-4β(2-히드록시에톡시)344mg을 가했다.

이 혼합물에 벤젠 0.2ml에 트리플루오른초산 28mg을 넣은 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 반응이 진행됨에 따라 벤질-2-트리페닐포스포리닐리덴-2-[2-옥소-3β-페녹시아세트 이미도-4β-포르밀메톡시아제티딘-1-일)아세테이트가 생성되었고 즉시 환화되어 목적화합물로 되었으며 이것은 다음과 같이 정제되었다. 벤젠 30ml를 반응혼합물에 가하고 불용물질을 여과제거시키고 여액을 차례로 1% 염산 10ml, 물 10ml, 5%중조수용액 10ml 물 10ml 2회 세척하였다.

유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압농축시켜 유상물질 380mg을 얻고 이 유상물질을 실리카겔 8g 이 충진된 컬럼 크로마토그라피에 넣고 벤젠과 에틸아세테이트 1 : 1 혼합물로 용출시켜 분말상인 벤질 7β-페녹시아세트아미도-1-옥사메티아-3-세펨-4-카르복실레이트 173g을 얻었다.

IR(CHCl₃) : 3420, 1795, 1725, 1690cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 4.52(4H, broads), 5.06(1H, d, J=4Hz), 5.28(2H, s), 5.76(1H, dd, J=4, 10Hz), 6.50(1H, t, J=2Hz), 6.9-7.5(11H, m)

(2)벤질2-트리페닐포스포리닐리덴-2-[2-옥소-3-페녹시아세트아미도-4β(2-하이드록시에톡시)아제티딘-1-일] 아세테이트 180mg을 디메틸설폭사이드 1.8ml와 무수초산 1.8ml의 혼합물에 용해시키고 가수내에서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라 벤질 2-트리페닐포스포라닐리덴-2-(2-옥소-3β-페놀아세테이트아미도-4-포르밀메톡시아재리딘-1-일) 아세테이트가 생성되어 완화되었다.

이 반응혼합물을 감압하에 약 1/2 부피로 농축시키고 잔사에 벤젠을 가했다. 이 혼합물을 물로 씻고 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압농축하여 유상물질 200mg을 얻고 박층크로마트르리피에 의해 정제시켜 벤질 7β-페녹시아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다.

이 화합물은 IR 스펙트럼에 의해 제조 1(b)(i)에서 얻어진 화합물로 확인되었다.

(3) 메틸렌클로라이드 4ml에 벤질 2-트리페닐포스포라닐리덴-2-[2-옥소-3β-페녹시아세트아미도-4β-(2-하이드록시에톡시) 아세테이트 200mg을 넣은 용액을 얼음냉각하에 교반하면서 메틸렌클로라이드 9ml에 크로미움 트리옥사이드-피리딘 복합물 465mg을 넣은 용액에 가했다.

1시간 동안 교반한다음 크로미움트리옥사이드-피리딘 복합물 470mg을 거기에 가하고 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라 벤질 2-트리페닐포스포닐리덴-2-(2-옥소-3-페녹시아세트아미도-4-포르밀에톡시아재티딘-1-일] 아재테이트가 생성환화되어 목적화합물을 얻었다.

이 반응혼합물을 차례로 5% 염산, 5% 중조수용액 및 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압 농축시켜 유상물질 150mg을 얻고 이것을 전개 용매로서 벤젠과 에틸아세테이트의 2 : 1 혼합물을 사용하여 박충크로마토그라피로 정제시켜 벤질 7β-페녹시아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다.

이 화합물은 IR 스펙트럼에 의해 제조 1(b)(i)에서 얻어진 화합물로 확인되었다.

[제조 2]

피리딘 194mg과 포스포러스 펜타클로라이드 510mg을 -20∼-25℃에서 메틸렌 클로로라이드 25ml에 벤질-7-페녹시아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 690mg을 넣은 용액에 가하고 생성된 혼합물을 -20∼-25℃에서 30분동안 얼음냉각하에 2시간 동안, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다.

이 반응혼합물에 -20℃에서 메탄올 520mg을 적가하고 반응온도를 30분간에 걸쳐 0℃로 상승시켰다. 같은 온도로 30분간 교반한다음 물 0.5ml를 기하고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교다했다.

이 반응혼합물을 물 3ml로 3회 추출하고, 물추출액을 합하여 중조로 pH7-8로 조정하고 메틸아세테이트 20ml 및 10ml로 추출하였다. 추출액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압농축시켜 유상물질인 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 190mg을 얻었다.

I.R. (CHCl₃) : 3350, 1785, 1720cm^-1

N.M.R. (CDCl₃, δ) : 4.4-4.6(3H, m), 5.02(1H, d, J=4Hz), 5.25(2H, s), 6.50(1H, t, J=2Hz), 7.45(5H, s).

[제조 3]

벤질 7β-페녹시아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 408mg을 제조 2와 유사한 발법으로 처리하고 반응혼합물을 물 10ml와 5ml로 추출했다.

이 추출액을 합하고 얼음냉각하여서 중조로 pH 7-8로 조정하고 에틸아세테이트 25ml와 15ml로 추출하였다.

이 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 5ml의 부피로 감압노출시켰다. 여기에 에틸아세테이트 5ml에 p-톨루엔설폰산 170mg을 넣은 용액을 적가하여 침전을 형성시키고 한시간 동안 교반한다음 이 침전을 여과하여 모으고 소량의 에틸아세테이트로 씻고 감압하에서 건조시며 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔 설포네이트 230mg을 얻었다. 148-153℃(분해)

I.R. (뉴졸) : 1795, 1720cm^-1

N.M.R. (d₆-DMSO, δ) : 2.30(3H, s), 4.67(2H, d, J=3Hz), 5.03(1H, d, J=4Hz), 5.30(1H, d, J=4Hz), 5.32(2H, s), 6.70(1H, t, J=3Hz), 7.10(2H, d, J=8Hz), 7.38(5H, s), 7.52(2H, d, J=8Hz).

[제조 4]

메틸렌 클로라이em 15ml에 7-페녹시아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 740 mg을 넣은 용액에 얼음 냉각하에 교반시키면서 연속적으로 트리에틸아민 282mg과 트리에틸실릴 클로라이드 380mg을 가했다.

이 혼합물은 같은 온도에서 40분간 교반하고 -45℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 N,N-디메틸아닐린646mg을 가하고, 분말형태의 포스포러스팬타클로라이드 956mg을 가했다.

이 생성혼합물을 -35∼-30℃에서 1.5시간 동안 교반하고 -45℃로 냉각하고 거기에 메탄올 2.1ml을 가했다. 온도를 70분간에 걸쳐 0℃로 높히고 거기에 물 2.1ml를 가하고 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다.

포화된 중조수용액으로 이 반응혼합물의 pH를 3으로 조절하고, 침전을 여과하여 모으고 메틸렌 클로라이ㄷ,로 씻은 다음 물 2ml로 현탁시켰다.

이 현탁액을 1N-염산으로 pH 3으로 조정하고 침전을 여과하여 모아 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 247mg을 얻었다. 모액을 냉각하에 방치하고 여과하여 같은 물질 8mg을 얻었다.

I.R.(뉴졸) : 2700, 2270, 2120, 1805, 1630, 1540, 1505cm^-1

N.M.R.(DCl+D₂O,δ)(international ref: Dss) : 4.77(2H, m), 5.06(1H, d, J=4Hz), 5.40(1H, d, J=4Hz), 6.81(1H, t, J=3Hz), 6.81(1H, t, J=3Hz).

[제조 5]

메틸렌클로라이드 40ml에 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 1.12g과 2.-5디(3급-부틸)-4-하이드록시벤즈알데히드 1.12g을 넣은 용액을 분자체 2A를 사용하여 탈수시키면서 2시간 동안 환류시켰다. 벤질 7β-[3.5-디(3급-부틸)-4-하이드록시벤질리덴] 아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트를 함유한 반응혼합물에 메틸렌 클로라이드 30ml를 가하고 -10~-15℃로 냉각시키고 이 반응혼합물에 황산마그네슘 4g과 과산화니켈 2.8g을 가했다. 생성된 혼합물을 -15~-10℃에서 30분간, 실온에서 다시 10분간 교반하고 불용성물질을 여과하여 제거했다. 벤질 7β-[3.5-디(3급-부틸)-4-옥소페닐리덴] 메틸아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트를 함유한 용액에 메탄올 40ml를 가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 증발 제거시켰다.

이렇게 얻어진 벤질 7α-메톡시-7β-[3.5-디(3급-부틸)-4-하이드록시벤질리덴]아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트를 메탄올 40ml와 테트라하이드로푸란 10ml의 혼화물에 용해시키고 거기에 카르복시메틸-트리메틸암모니움 클로라이드 하이드라자이드 1.01g을 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 약 5ml의 부피로 농축하였다.

여기에 물 20ml를 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트 50ml로 추출하였다.

이 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 10g이 충진될 컬럼크로마토그라피에 넣고 먼저 메틸렌 클로라이드로 용출시키고 다음에 메틸렌 클로라이드와 에틸아세테이트의 1 : 1 혼합물로 용출시켰다.

목적화합물을 함유한 유분을 증발시켜 유상물질인 벤질 7α-메톡시-7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 850mg을 얻었다.

IR(CH₂Cl₂) : 1785, 1725cm^-1

N.M.R. (CDCl₃,δ) : 3.50(3H, s), 4.52(2H, m), 4.82(1H, s), 5.30(2H, s), 6.38(1H, t, J=3Hz), 7.36(5H, s).

[실시예 1]

디메틸포름아마이드 65mg을 에틸아세테이트 1ml에 가하고 포스포러스 옥시클로라이드 137mg을 얼음냉각하에서 교반하면서 적가했다. 1시간 동안 교반한 후에 거기에 2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티시졸-4-일) 초산(syn 이성체) 170mg을 적당한때에 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반시켰다.

따로 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 150mg을 에틸아세테이트 7ml와 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드 370mg의 혼합물에 용해시켰다.

이 용액에 위에서 얻어진 에틸아세테이트용액을 -30℃에서 가했다. 생성된 혼합물을 -20~-25℃에서 1시간동안 0-5℃에서 1시간동안 교반했다. 에틸아세테이트 10ml를 반응혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 차례로 5% 염산 10ml, 물 10ml, 5% 중조수용액 10ml 및 물 10ml×2로 씻고 에틸아세테이트층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압농축시켜 유상물질 240mg을 얻었다.

이 유상물질을 미에틸에테르 20ml로 분말화하고 분말을 여과하여 모아 미에틸에테르로 씻은 다음 건조시켜 분말형의 벤질 7β-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체) 95mg을 얻었다.

I.R.(뉴졸) : 3250, 1795, 1725, 1690, 1680cm^-1

N.M.R. (CDCl₃,δ) : 3.96(3H, s), 4.50(2H, 폭넓은 s), 5.12(1H, α, J=4Hz), 5.24(2H, s), 5.78(1H, dd, J=4, 8Hz), 6.48(1H, t, J=2Hz), 7.23(1H, s), 7.34(5H, s), 7.56(1H, d, J=8Hz), 9.56(1H, s).

[실시예 2]

에틸아세테이트 6ml와 N,N-디메틸포름아마이트 0.591g의 혼합물에 얼음냉각하에서 에틸아세테이트 3ml와 포스포러스 옥시클로라이드 0.620g의 혼합물을 가하고 얼음냉각에서 교반하였다.

생성된 용액에 교반하면서 2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도 생성도 티 아졸-4-일) 초산(syn 이성체) 945mg을 가하고 얼음냉각하에서 한시간 동안 교반을 계속하여 균일한 용액으로 만들었다.

따로 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔 설포네이트 1.45g을 중조수용액과 에틸아세테이트 혼합물에 가하고 에틸아세테이트층을 분리시켰다. 남은 수층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 남은 잔사를 에틸아세테이트 25ml에 용해시키고 -50℃로 냉각했다. 이 용액에 -50℃에서 피리딘 0.65ml와 위에서 얻어진 균일한 용액을 연속적으로 가하고 용액혼합물에 에틸아세테이트 10ml를 가하고 1.5시간동안 교반하였다.

생성된 혼합물에 물을 가하고 0℃에서 교반을 계속하였다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 남은 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 1N-염산 포화된 중조수용액 및 염화나트륨수용액으로 차례로 앗고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 이 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하여 모은다음 건조시켜 mp 120℃(인 벤질 7β-[2-에톡시이미노-2-(2-포름아미노티아졸-4-일) 아세트아미노]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체)를 얻었다.

I.R.(뉴졸) : 1785, 1720, 1680cm^-1

N.M.R. (D₆-DMSO, δ) : 1.22(3H, t), 4.12(2H, q), 4.54(2H, m), 5.12(1H, d, J=4Hz), 5.28(2H, s), 5.66(1H, dd, J=4.9Hz), 6.60(1H, m), 7.40(6H, s), 8.50(1H, s), 9.38(1H, d, J=9Hz), 12.60(1H, s).

[실시예 3]

에틸아세테이트 10ml에 N,N-디메틸포름아마이드 0.540g을 넣은 용액에 얼음냉각하에 에틸아세테이트 3ml에 포스포러스 옥시클로라이드 0.610g을 넣은 용액을 가하고 냉각하에 1시간 20분간 교반했다.

이 혼합물에 2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 초산(syn 이성체) 950mg을 가하고 생성된 균일용액을 같은 온도에서 1시간 10분간 교반하고 -20℃로 냉각시켰다. 따로 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 P-톨루엔설포네이트 1.27g을 에틸아세테이트와 중조의 포화수용액의 혼합물에 가하고 에틸아세테이트층을 분리시켰다. 남은 수층을 에틸아세테이트로 2회 추출하여 에틸아세테이트층을 합하고 염화나트륨수용액으로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 이렇게하여 얻어진 벤질 7β- 아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트를 에틸아세테이트 20ml에 용해하고 -50℃로 냉각시켰다.

이 용액에 -50℃에서 피리딘 0.584g과 위에서 얻어진 균일 용액을 일부 차례로 가하고 이 혼합물에 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 반응혼합물의 온도를 75분에 걸쳐 -20℃로 서서히 올리고 다시 110분간에 걸쳐 -10℃로 올렸다. 물을 가한다음 에틸아세테이트층을 혼합물에서 분리시키고 남은 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 1N-염산, 중조포화수용액, 염화나트륨 수용액으로 차례로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물에서 결정화시켜 결정상태이고 mp 162-166℃인7β-[2-이스포로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체) 1.16g을 얻었다. 모액에서 같은 목적화합물 0.185g이 더 얻어졌다.

I.R.(뉴졸) : 3290, 3150, 1790, 1710, 1690, 1640cm^-1

N.M.R.(d₆-DMSO, δ) : 1.25(6H, d, J=6Hz), 4.38(1H, m), 4.60(2H, d, J=3Hz), 5.24(1H, d, J=4Hz), 5.70(1H, dd, J=4..8Hz), 5.31(2H, s), 6.65(1H, t, J=8Hz), 7.43(6H, s), 8.56(1H, s), 9.35(1H, d, J=8Hz), 12.70(1H, s).

[실시예 4]

메틸렌클로라이드 5ml에 포스포러스 옥시클로라이드 0.411g을 넣은 용액에 얼음냉각하에 N, N-디메틸포름아마이드 3.5ml를 가하고 실온에서 40분간 교반했다. 생성된 혼합물을 -25℃로 냉각하고 거기에 2-메톡시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)초산(syn 이성체) 0.6g을 가하고 -20℃에서 50분간 교반하였다. 따로 중조포화수용액과 에틸아세테이트의 혼합액에 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 9-톨루엔설포네이트 1.0g을 가하고 에틸아세테이트층을 분리시켰다. 남은 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 메틸아세테이트 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 유상물질 636mg을 메틸렌 클로라이드 25ml에 용해시키고 -50℃로 냉각시킨 다음 거기에 피리딘 0.44ml와 위에서 얻어진 냉각된 혼합물을 차례로 가했다. 온도를 한시간에 걸쳐 서서히 -10℃로 올리고 반응혼합물을 에틸아세테이트 150ml와 중조수용액의 냉각된 혼합물에 부었다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 남은 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다.

합한 에틸아세테이트층을 중조수용액, 1N-염산 및 염화나트륨 수용액으로 차례로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다.

잔사를 결정화시켜 디에틸에테르로 씻고 건조시켜 170℃ 이상에서 분해되는 벤질 7β-[2-메톡시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체) 819mg을 얻었다.

I.R.(뉴졸) : 3280, 1810, 1720, 1615cm^-1

N.M.R.(d₆-DMSO, δ) : 4.60(2H, d, J=3Hz), 6.63(1H, t, J=3Hz), 5.23(1H, d, J=4Hz), 5.75(1H, dd, J=4..9Hz), 9.33(1H, d, J=9Hz), 3.99(3H, s), 5.30(2H, s) 9.38(1H, d, J=8Hz), 10.60(1H, d, J=8Hz).

[실시예 5]

메틸렌클로라이드 10ml에 2-메톡시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일) 초산디하이드레이트(dyn 이성체) 600mg을 넣은 현탁액에 얼음 냉각하에서 포스포러스옥시 클로라이드 0.95ml를 가하고 이 혼합물을 30분간 교반하였다. N, N-디메틸포름아마이드 1.86ml를 가한다음 생성된 혼합물을 냉각하에서 40분간 교반하고 -50℃로 냉각시켰다. (용액 A)

따로, 메틸렌클로라이드 10ml에 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드 2.62g을 넣은 용액에 냉각하여 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 P-톨루엔설포네이트 1.07g을 가하고 혼합물을 20분간 교반하였다.

이렇게 얻어진 용액을 위에서 제조된 용액 A에 가하고 온도를 50분간에 걸쳐 0℃로 올렸다. 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 냉각한 중조수용액의 혼합물에 가하고 유기층을 분리시킨다음, 수층은 에틸아세테이트로 더욱 추출하였다. 유기층과 에틸아세테이트 추출액을 합하여 염화나트륨 수용액으로 씻고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 그 증발시켰다. 이 잔사에 디에틸에테르를 가하고 침전을 여과하여 모았다. 이렇게 얻어진 생성물을 실리카겔 13.5g이 충진된 컬럼 크로마토그라피에 넣어 에틸아세테이트로 용출시켰다.

원하는 화합물을 함유한 유분을 모아 증발시켜 mp 120-137℃인 벤질 7-[2-메톡시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체) 661mg을 얻었다.

I.R.(뉴졸) : 3400, 3300, 1780, 1720, 1670, 1630cm^-1

N.M.R.(DMSO-d₆δ) : 3.94(3H, s), 4.55(2H, d, J=2Hz), 5.20(1H, d, J=4Hz), 5.30(2H, s), 5.74(1H, d, d, J=4 및 9Hz), 6.40(1H, d, J=6Hz), 6.62(1H, t, J=2Hz), 7.00(2H, broads), 7.41(5H, s), 8.10(1H, d, J=6Hz), 9.12(1H, d, J=9Hz).

[실시예 6]

메틸렌클로라이드 10ml에 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-ε-일) 초산(syn 이성체) 600mg을 넣은 현탁액에 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드 0.545ml를 가하고 이 혼합물을 한시간 동안 교반하였다. -22℃에서 N,N-디메틸포름아마이드 1.13g을 가한뒤에 생성된 혼합물을 -15∼-7℃에서 70분간 교반하고 -25℃로 냉각시켰다. (용액 A)

따로 벤질 7β-아미노-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 P-톨루엔설포네이트 1.12g을 얼음으로 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 10ml에 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드 2.82g을 넣은 용액에 가하고 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 생성된 용액을 -25℃로 냉각시키고 위에서 제조한 용액 A에 가하고 온도를 -3℃로 70분간 걸쳐 올렸다.

이 반응혼합물을 에틸아세테이트와 냉각시킨 증조수용액의 혼합물에 가했다.

거기에서 유기층을 분리시키고 염화나트륨 수용액으로 씻고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 증발시켰다.

잔사를 실리카겔 15g이 충진된 컬럼 크로마토그라피에 넣고 벤젠과 에틸아세테이트의 1 : 4 혼합액으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 유분을 모아 증발시켜 벤질 7β-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체) 1.03g을 얻었다.

I.R.(뉴졸) : 3450, 3360, 3240, 1790, 1735, 1775cm^-1

N.M.R.(Dmso-d₆, δ) : 3.92(3H, s), 4.55(2H, d, 2Hz), 5.19(1H, d, J=4Hz), 5.30(2H, s), 5.70(1H, dd, J=4 및 9Hz), 6.61(1H, t, J=2Hz), 7.40(5H, s), 8.10(2H, broads), 9.28(1H, d, J=9Hz).

[실시예 7]

다음 화합물들은 실시예 9-15와 유사한 방법으로 제조되었다.

(1) 벤질 7β-[2-n-부톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체)

I.R.(뉴졸) : 1780, 1720, 1670, 1630cm^-1

N.M.R.(d₆-DMSO, δ) : 0.90(3H, t, J=6Hz), 1.0-1.9(4H, m), 4.10(2H, d, J=3Hz), 4.57(2H, m), 5.20(1H, d, J=4Hz), 5.29(2H, s), 5.67(1H, dd, J=4.8Hz), 6.61(1H, t, J=3Hz), 7.40(6H, s), 8.55(11H, s), 9.38(1H, d, J=8Hz), 12.70(1H, s).

(2) 벤질 7β-[2-n-펜틸옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체), mp 136-147℃

I.R.(뉴졸) : 1780, 1725, 1690, 1670, 1630cm^-1

N.M.R.(d₆-DMSO, δ) : 0.88(3H, t, J=6Hz), 1.0-1.7(6H, m), 4.07(2H, t), 4.54(2H, d, J=3Hz), 5.16(1H, d, J=4Hz), 5.25(2H, s), 5.63(1H, dd, J=4.8Hz), 6.59(1H, t, J=3Hz), 7.36(6H, s), 8.50(1H, s), 9.34(1H, d, J=8Hz).

(3) 벤질 7β-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미노)-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체) mp 157-158.5℃

I.R. (뉴졸) : 3280, 1770, 1730, 1660, 1630cm^-1

N.M.R.(d₆- DMSO, δ) : 3.92(3H, s), 4.59(2H, d, J=3Hz), 5.24(1H, d, J=4Hz), 5.30(2H, s), 5.70(1H, dd, J=4.8Hz), 6.61(1H, t, J=3Hz), 7.4-7.65(10H, m), 9.49(1H, d, J=8Hz).

(4) 벤질 7β-[2-메톡시이미노-2-(5,6-디하이드로-1.4-옥사티인-2-일) 아세트아미도)-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체)

I.R. (뉴졸) : 3400, 1795, 1725, 1680, 1640cm^-1

N.M.R.(CDCl3, δ) : 3.05(2H, m), 4.00(3H, s), 4.43(2H, m), 4.57(2H, d,) J=2Hz), 5.14(1H, d, J=4Hz), 5.31(2H, s), 5.71(1H, dd, J=4,9Hz), 5.95(1H, s), 5.54(1H, t, J=3Hz), 6.54(1H, d, J=9Hz), 7.42(5H, s).

(5) 벤질 7β[2-메톡시이미노-2-(2-부틸)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체).

I.R. (뉴졸) : 3390, 1795, 1730, 1690, 1635cm^-1

N.M.R.(d6 - Dmso, δ) : 3.90(3H, s), 4.56(2H, d, J=3Hz), 5.22(1H, d, J=4Hz), 5.30(2H, s), 5.65(1H, dd, J=4, 8Hz), 6.62(3H, m), 7.83(1H, m), 7.44(5H, s), 9.54(1H, d, J=8Hz).

(6) 7β[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). 150℃부터 서서히 분해.

(7) 7β[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn이성체). mp171-210℃(분해)

(8) 7β[2-이소푸르폭시이미노-2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산염산염, (syn 이성체). 65-70℃에서 연화되어 140℃부터 서서히 분해.

(9) 7β[2-n-부톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도-1-아옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). 165℃부터 분해.

(10)7β-[2-n-부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체), dp＞200℃

(11)7β-[2-펜틸옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). mp142-147℃(분해)

(12) 7β-[2-펜틸옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산염산염(syn이성체). (분말) mp118-124℃(분해)

(13) 7β-[2-메톡시이미노-2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). mp130-160℃(분해)

(14) 7β-[2-메톡시이미노-2-(6-아미도피리딘-2-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체) (분말) mp100-140℃(분해)

(15) 7β-[2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). mp80-95℃(분해).

(16)7β-[2-메톡시이미노-2-(2-푸릴)-아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). mp197℃(분해).

(17) 7β-[2-메톡시이미노-2-(5.6-디하이드로-1.4-옥사티인-2-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(anti 이성체). mp 163-165℃(분해).

(18) 7β-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체)

I.R. (뉴졸) : 3600-2200, 1780, 1720, 1670cm^-1

(19) 7β-2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산염산염 (syn 이성체)

I.R. (뉴졸) : 3400-2400, 1780, 1730, 1680, 1640cm^-1

(20) 7β-2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체)(분말).

I.R. (뉴졸) : 3600-2400, 1785, 1720, 1660cm^-1

(21) 벤질7β-2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체). 무정형고체

I.R. (CH₂Cl₂) : 3370, 3250-3020, 1790, 1720, 1680, 1630cm^-1

N.M.R.(Dmso-d6, δ) : 4.6(4H, m), 5.12-5.44(5H 5.22(d, J=4Hz), 5.29(s), 5.67(1H, dd, J=4와 8Hz), 5.76-6.16(1H, m), 6.61(1H, m), 7.42(5H+1H, s), 8.53(1H, s), 9.49(1H,d, J=8Hz), 12.63(1H, s),

(22) 벤질 7β-2-프로피닐옥시이미노-2-(6-포름아미도티아졸-2-일)-아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체).

I.R. (CH₂Cl₂) : 3380, 3290, 1790, 1720, 1680, 1635, 1540)cm^-1

N.M.R.(DMSO-d6, δ) : 3.67(1H, t, J=2Hz), 4.59(2H, m), 4.78(2H, d, J=2Hz), 5.25(1H, d, J=4Hz), 5.30(2H, s), 5.70(1H, dd, J=48Hz), 6.66(1H, s), 7.47(5H 1H, s), 8.61(1H, s), 9.57(1H, d, J=8Hz)

(23) 벤질 7β-2-벤질옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체).

I.R. (CH₂Cl₂) : 3350, 3270-3170, 1790, 1720, 1680, 1630, 1540cm^-1

N.M.R.(DMSO-d6, δ) : 4.56(2H, m), 5.20(2H, s), 5.28(2H, s), 5.22(H, d, J=4Hz), 5.70(7H, dd, J=4 8Hz), 6.62(1H, m), 7.4(1H, s), 8.52(1H, s), 9.55(1H, d, J=8Hz), 12.56(1H, s)

(24) 7β-2-메톡시이미노-2-(4-아미도피리딘-2-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn이성체), 결정체.

I.R. (뉴졸) : 3460, 3350, 3260, 1780, 1700, 1640cm^-1

(25) 7β-[2-메톡시이미노-2-(5-아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체 (분말).

I.R. (뉴졸) : 3400, 3350, 32601780, 1630cm^-1

(26)7β-[2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체).

I.R. (뉴졸) : 3450, 3330, 3170, 1770, 1690, 1645, 1635, 1620, 1540cm^-1

(27) 7β-[2-(2-프로피닐옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체)

I.R. (뉴졸) : 3250, 1780, 17201680, 1660cm^-1

(28) 7β-[2-메톡시이미노-2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn이성체). 결정형고체.

I.R. (뉴졸) : 3250, 1780, 1670, 1540cm^-1

(29) 7β-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn이성체).

I.R. (뉴졸) : 3300, 1780, 1660, 1540cm^-1

(30) 7β-[2-(2-프로피닐옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn 이성체). 160℃까지 착색되면서 서서히 분해.

(31) 7β-[2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). mp150-170℃(착색되면서 서서히 분해)

(32) 벤질7β-[2-메톡시이미노-2-(5.6-디하이드로-1,4옥사티인-2-일)-아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체). mp 142-144℃

(33) 벤질 7α-메톡시-7β-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn 이성체). 무정형고체.

I.R. (CH₂Cl₂) : 3350, 1780, 1720, 1690cm^-1

N.M.R(CDCl₃, δ) : 3.68(3H, s), 3.96(H, s)4.58(2H, d, J=2Hz) 5.20(1H, s), 5.35(2H, s), 6.53(1H, t, J=2Hz), 7.43(5H, s), 7.50(1H, s), 8.70(1H, s).

(34) 7α-메톡시-7β-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체). 무정형고체.

N.M.R(Acetone-d6, δ) : 3.58 (3H, s), 3.97(3H, s), 4.68(2H, m), 5.16(1H, s), 6.40(1H, t, J=3Hz), 7.60(1H, s), 8.70(1H, s), 8.75(1H, s).

(35) 7α-메톡시-7β-[2-이메톡시미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산염산염(syn이성체).

I.R. (뉴졸) : 1780, 1720, 1680, 1630cm^-1

(36) 7β[2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성체), 결정체. mp 132-139℃

(37) 7β[2-에톡시이미노-2-(2-아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn 이성체, 결정체. mp 150-158℃(분해)

Claims (1)

1. 다음 구조식(I b)화합물 또는 아미노그룹에서 이것의 반응성유도체 또는 이들의 염을 구조식(XIV)의 아실화제 또는 카르복시그룹에서 이것의 반응성 유도체 또는 이들의 염과 반응시켜 다음구조식(I a)의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서,

   10^1a는 구조식 R³-A-CO-의 그룹

   (여기서 R³는 페닐 또는 아미노 또는 보호된 아미노를 갖을 수 있는 복소환기이고 A는 하이드록시이미노(저급)알킬렌, 저급알콕시이미노(저급)알킬렌, 저급알케닐옥시이미노(저급)알킬렌, 저급알킬옥시이미노(저급)알킬렌, 사이클로(저급)알콕시이미노(저급)알킬렌, 또는 페닐(저급)알콕시 이미노(저급)알킬렌;)

   R²는 카르복시 또는 보호된 카르복식이고,

   Y는 수소 또는 메톡시이다.