DE2209019A1 - Verfahren zur herstellung von 3-thiomethylcephalosporinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-thiomethylcephalosporinverbindungen

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DE2209019A1
DE2209019A1 DE19722209019 DE2209019A DE2209019A1 DE 2209019 A1 DE2209019 A1 DE 2209019A1 DE 19722209019 DE19722209019 DE 19722209019 DE 2209019 A DE2209019 A DE 2209019A DE 2209019 A1 DE2209019 A1 DE 2209019A1
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Charles Franklin Murphy
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Eli Lilly and Co
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3-Thiomethylcephalosporinverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin bedeuten: R C1-C6-Alkyl, oder Z-(CH2)mA-(CH2)n- ; Z Thienyl, Furyl oder Y eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe; A Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung; m eine ganze Zahl von 0 bis 4; n eine ganze Zahl von 1 bis 4; Q Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Cl-C6-Alkyl-, C 1-C2-Alkoxy-, Nitro-, Cyan-, Hydroxyl- oder Trifluormethylgruppe; R1 Wasserstoff, eine C1 -C 6-Alkyl-, Halogen-C1 -C -Alkyl-, 6 C3-C8-Alkenyl-, C3-C8-Alkinyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Phthalimidomethyl-, Succinimidomethyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilylgruppe; R2 eine C1-C 6-Alkylgruppe, eine hydroxy-, nitro-, di(Cl-C4-alkyl)amino-, cyan- oder halogensubstituierte C2-C6-Alkylgruppe oder eine C3-C6-Alkenyl-, Benzyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiadiazyl- oder Tetrazylgruppe oder die Gruppe die Gruppe -oR4 oder -N(R4)2 und 4 R Wasserstoff oder eine Cl-C4-Alkylgruppe, sowie der Sulfoxide dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Mercaptan der Formel R2SH mit einem 3-Halogenmethylcephalosporin der Formel worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder dem entsprechenden Sulfoxid umsetzt. Die Reste R und R1 des Produkts stammen somit aus dem als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenmethylcephalosporin, während R2 aus dem eingesetzten Mercaptan stammt.
  • Die als Ausgangsstoffe für das verbesserte Verfahren verwendeten 3-Halogenmethylcephalosporinverbindungen können nach jeder beliebigen hierfür geeigneten Methode hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie aus einem 3-Methylcephalosporin durch eine Reihe von Umsetzungen erhalten, nämlich Verschiebung der Doppelbindung des 3-Methylcephalosporins von der 3-Stellung in die 2-Stellung, Halogenieren der 3-Methylgruppe des Delta²-Cephalosporins mit einem Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid und Verschiebung der Doppelbindung von der 2- in die 3-Stellung des 3-Halogenmethylcephalosporins. Das 3-Methylcephalosporin seinerseits kann nach dem Verfahren der US-PS 3 275 626 aus einem Penicillin erhalten werden.
  • Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Halogenmethylcephalosporin nach einem derartigen Verfahren aus einem Penicillin hergestellt worden ist, dann bedeutet in der Formel R vorzugsweise den Rest einer in der 6-Stellung des Penicillins vorliegenden Acylgruppe, zum Beispiel eine Benzylgruppe oder eine Phenoxymethylgruppe. Die Entfernung einer solchen Acylgruppe aus Cephalosporinen zur Herstellung von 7-Aminocephalosporinen ist genauso wie die anschließende erneute Acylierung der 7-Aminogruppe des Cephalosporins zur Erzielung von Cephalosporinverbindungen mit der gewünschten biologischen Aktivität allgemein bekannt. Deshalb kann R selbstverständlich der Rest jeder beliebigen der Acylgruppen sein, die in der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie üblicherweise zum Acylieren der 6-Amino- bzw. 7-Aminogruppe solcher Verbindungen verwendet werden.
  • In den Formeln kann also R beispielsweise eine Methyl-, t.-Butyl-, alpha-Formyloxybenzyl-, Phenylthiomethyl-, Benzyloxymethyl-, alpha-(N-Benzyloxycarbonyl)amino-mhydroxybenzyl-, Thienylmethyl-, Furylmethyl-, p-Chlorphenoxymethyl-, p-Trifluormethylbenzyl- oder o-Methoxybenzyloxyäthylgruppe sein. Reste R, die den vorstehend definierten und genannten äquivalent sind, ergeben sich für den Fachmann von selbst.
  • Wie bereits erwähnt wird Y in der Formel, wenn es eine Hydroxyl- oder ASminogruppe bedeutet, während der Umsetzung mit einer Schutzgruppe versehen, die näch allgemein bekannt ten Methoden eingeführt wird. So werden beispielsweise Hydroxylgruppen im allgemeinen durch überführen in Ester, zum Beispiel den Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylester, geschützt. Aminogruppen schützt man durch Acylierung mit beispielsweise Acetyl- oder Chloracetylgruppen oder mit noch leichter entfernbaren Gruppe, wie der Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl oder t.-Butoxycarbonylgruppe.
  • Außerdem werden Aminogruppen häufig durch Überführung in ein Enamin durch Umsetzung mit einer aktiven Methylenverbindung, zum Beispiel Methylacetoacetat, geschützt.
  • R1 kann zwar Wasserstoff bedeuten" so daß eine freie Carboxylgruppe vorliegt, doch ist es in der organischen Chemie bleich, Carboxylgruppen durch Vermsterung zu schützen. Da die Cephalosporansäuren im allgemeinen eine größere biologische Aktivität als die Ester haben, ist es gewöhnlich zweckmäßig, nach dem Ende der Umsetzung den Ester ieder in die freie Säure überzuführen. Aus diesem Grund sind die bevorzugten Ester solche, aus denen sich die veresternden Gruppen leicht wieder entfernen lassen, zum Beispiel die t.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder p-Nitroberzylester. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung eines leicht spaltbaren Esters nicht unbedingt erforderlich, so daß auch andere Ester, zum Beispiel die Methyl-, Hexyl-, 2-Chlorbutyl-, Allyl- oder 3-Butinylester verwendet werden können.
  • Mit dem 3-Halogenmethylcephalosporin kann man praktisch jedes beliebige Mercaptan umsetzen, solange es keine weitere funktionelle Gruppe eng Die die Umsetzung stört. Beispiele für die Mercaptane der angegebenen Formel sind Methylmercaptan, Äthylmercaptan, Butylmercaptan, 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 2-Mercaptopyridin, Thiophenol, ß-Mercaptoäthanol, Benzylmercaptan, Methyl-2-mercaptoacetat, N,N-Diäthyl-2-mercaptoacetamid, 5-Mercaptotetrazol, 2-Furylmercaptan, 3-Thienylmercaptan, Allylmercaptan, 2,3-Dihydroxypropylmercaptan, 4- (Dimethylamino) -n-butylmercaptan, 3-Cyan-n-propylmercaptan, 3-Chlor-2-methylbutylmercaptan und 5-Nitropentylmercaptan.
  • Als 3-Halogenmethylcephalosporinausgangsstoff kann die Chlor-, Brom- oder Jodverbindung verwendet werden.
  • Die 3-Brommethylcephalosporinverbindungen sind bevorzugt.
  • Die Reaktion des Mercaptans mit der 3-Halogenmethylcephalosporinverbindung verläuft glatt bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 50 °C. Der bevorzugten Temperaturbereich ist 20 bis 30 0C. Die beiden Verbindungen werden in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel vermischt. Dimethylformamid wird bevorzugt. Vorzugsweise werden keine weiteren Reaktionsteilnehmer für die vollständige Umsetzung des Halogenmethylcephalosporins verwendet.
  • Die angewandten Bedingungen sind ganz allgemein die gleichen, wie sie in der Literatur beschrieben werden, mit Ausnahme der Verwendung eines der Lösungsmittel, die sich als für die Umsetzung besonders günstig erwiesen haben.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann nicht nur auf die 3-Halogenmethylcephalosporinverbindungen angewandt werden, sondern auch auf die entsprechenden Sulfoxide.
  • Cephalosporinsulfoxide sind allgemein bekannt und brauchen nicht näher erläutert zu werden. Die Verbesserung durch das erfindungsgemäße Verfahren wird mit den Cephalosporinsulfoxiden und den Cephalosporinsulfiden in gleicher Weise erzielt Die durch das verbesserte Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Thiomethylcephalosporin@ können weiteren Reaktionen unterworfen werden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie allgemein bekannt sind. Beispielsweise kann die Acylgruppe in 7-St@@lung durch bekannte Spaltungsreaktionen entfernt werden, und die 7-Aminoverbindung kann dann mit jeder gew@nschten Acylgruppe wieder acyliert werden, und anschließend kann der Ester gespalten werden, wodurch man das jeweils gew@nschte Cephalosporinantibioticum erhält. Wenn das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens bereits die gew@nschte Acylgruppe enthält, kann die biologisch aktive Verbindung durch Entfernen der veresternden Gruppe unter Ausbildung der freien Säure erhalten werden. Die Durch@@hrung von Reaktionen dieser Art ist in der Cephalosporin-Chemie allgemein bekannt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren durch die Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 5,70 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat in 30 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml Methylmercaptan versetzt und in einem Druckgefäß 16 Stunden bei 25 °C gerührt. Das überschüssige Methylmercaptan wird a@destilliert, und der Rückstand wird in 700 ml einer 1@-prozentigen Natriumchloridlösung, die mit 200 ml Be@zol überschichtst ist, gegossen. Die Benzollösung wird abgetrennt, dreimal mit 3-prozentiger Salzsäure und einmal mit @-prosentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,21 g Produkt, dessen magnetisches Kernresonanzspektrum zeigt, daß es bereits ziemlich rein ist. Es wird an 250 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15 % chromatographiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus 8 * Athylacetat und 92 z Benzol verwendet wird. Man erhält so 3,01 g reines p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-Delta3-cephem-4-carboxylat.
  • Beispiel 2 Eine Lösung von t. -Butyl-7-phenoxyacetamido-3-bro-ethyl-Delta3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (hergestellt aus 10 mMol t.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-Delta²-cephem-4-carboxylat durch Bromierung, Oxydation und Verschiebung der Doppelbindung) in 20 ml Dimethylformamid wird in einem Druckgefäß 16 Stunden mit 20 ml Methylmercaptan bei 25 °C gerührt. Das überschüssige Methylmercaptan wird abdestilliert, und die Mischung wird in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatchicht wird abgetrennt, dreimal mit 3-prozentiger Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15 % unter Verwendung von 20 bis 30 % Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Die Ausbeute an t. -Butyl-7-phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-Delta3-cephem-4-carboxylat-1-oxid beträgt 2,60 g.
  • Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt rein ist.
  • B e i s p i e l 3 Eine Lösung von 4,83 g t.-Butoxy-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid wird mit 3,30 g Thiophenol versetzt und 16 Stunden bei 25 0C gerührt Das Reaktionsgemisch wird in 3-prozentige Salzsäure gegossen und mit Benzol extrahiert.
  • Die Benzollösung wird zweimal mit 3-prozentiger Salzsäure, zweimal mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10-prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
  • Man erhält 3,7 g rohes t.-Butoxy-7-phenoxyacetamido-3-phenylthiomethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat. Diesem Rohprodukt wird in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle erwärmt. Die Suspension wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, Dadurch werden 2,8 g festes Produkt erhalten, das an 200 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15 % unter Verwendung von 2 bis 4 E Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatographiert wird. Es werden 1,1 g Produkt, dessen Reinheit durch NMR-Spektrum nachgewiesen wir , erhalten.
  • B e i s p i e l 4 Eine Lösung von 4,8 g t.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3 brommethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid wird 17 Stunden mit 3 ,9G g 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol gerührt. Durch Isolierung der Produkte nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 3,4 g rohes t.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thio)methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat.
  • Dieses Produkt wird unter Verwendung von 5 bis 10 % Äthylacetat in Benzol durch 200 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15 % geleitet und ergibt insgesamt 1,86 g einer Substanz, die aus Äthylacetat als Prismen kristallisiert, die bei 145 bis 147 °C schmelzen. Die Struktur wird durch ein NMR-Spektrum bestätigt.
  • Analyse C23H26N4O5S3: ber.: C 51,66; H 4,90; N 10,45; S 17,99 gef.: C 51,87; H 5,09; N 10,33; S 17,74.
  • Beispiel 5 Eine Lösung von 5 g t.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl--Delta³-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 20 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden mit 20 ml Äthylmercaptan gerührt.
  • Das überschüssige Xthyimercaptan wird im Vakuum entfernt, und die hinterbleibende Lösung wird in eine Mischung aus 150 ml Äthylacetat und 300 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, dreimal mit 10-prozentiger Natriumchloridlösung und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das in einer Menge von 4,5 g erhaltene Rohprodukt wird unter Verwendung von 40 bis 60 % Xthylacetat in Benzol an 400 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15 % chromatographiert. Man erhält 3,30 g einer Mischung des alpha- und ß-Sulfoxids.
  • Struktur und Reinheit werden durch NMR-Spektren bestätigt.
  • Nach den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Arbeitsweisen werden durch Umsetzung des entsprechenden Mercaptans mit dem entsprechenden Cephalosporin oder Cephalosporinsulfoxid die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten.
  • Tabelle 1 R1 R2 -CH(CH3)2 -CH2C6H5 -CH2CH2OH -CH2-CH=CH2 -CH3 -C2H5 1) -CH2CHOHCH2OH -CH2CO2CH3 -CH2CO2C(CH3)3 -CH2CCl3 -CH3 1)Sulfoxid Falls erwünscht, kann die Acylgruppe in 7-Stellung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte zur Erzielung der 7-Aminoverbindungen nach an sich bekannten Verfahren entfernt werden. Die 7-Aminoverbindungen können dann ihrerseits zur Erzielung von Verbindungen mit einer spezifischen antibiotischen Aktivität mit jeder im Einzelfall erwünschen Acylgruppe erneut acyliert werden. Sulfoxide werden im allgemeinen vor der Spaltungsreaktion zu den Sulfiden reduziert. Diese Reduktion und Spaltung wird im folgenden Beispiel näher erläutert.
  • Beispiel 6 Eine Lösung von 0,932 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Produkts in 80 ml trockenem Benzol wird bei 45 OC unter Stickstoff mit 0,17 ml Pyridin und 0,20 ml Phosphortrichlorid versetzt. Nach 90 Minuten zeigt ein Dünnschichtchromatograriin an, daß die Reduktion stattgefunden hat. Nach Zugabe von 0,833 g Phosphorpentachlorid und 0,17 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff bei 45 OC etwa 1 Stunde lang gerührt, wonach ein Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorliegt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25 0C abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und eine Stunde lang gerührt. Das Methanol wird im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst. Nach einstündigem Stehenlassen bei 25 OC wird das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft, und die wässrige Lösung wird auf pH 1 eingestellt und mit Benzol gewaschen. Dann wird die wässrige saure Lösung auf pH 8 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
  • Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,204 g t.-Butyl-7-amino-3-methylthiomethyl-Delta3-cephem-4-carboxylat, das in das Toluolsulfonsäuresalz übergeführt wird, das sich aufgrund seines Schmelzpunkt und des Mischschmelzpunkts als mit einer authentischen Probe identisch erweist.
  • Beispiel 7 Eine Lösung von 1,20 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Produkts in 100 ml trockenem Benzol wird 2 Stunden bei 45 0C unter Stickstoff mit 0,506 g Phcsphortrichlorid und 0,296 g Pyridin gerührt. Die Reduktion des Sulfoxide wird durch ein Dünnschichtchromatogramm nachgewiesen. Nach Zugabe von 1,O1 g Phosphorpentachlorid und 0,0 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 45 °C gehalten, abgekühlt und fil triert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in kaltem Methanol gelöst und eine Stunde stehengelassen. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, und die erhaltene schmierige Substanz wird in 100 ml einer l:l-Miochung aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Die Lösung wird eine Stunde stehengelassen und dann in Vakuum vom Tetrahydrofuran befreit. Die wässrige Lösung wird mit 3-prozentiger Salzsäure und Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und viermal mit 3-prozentiger Salzsäure gewaschen. De wässrige saure Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert Der AUWlacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,320 g t.-Butyl-7-amino-3-äthylthiomethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat. Die Struktur des Amins wird durch ein NMR-Spektrum bestätigt.
  • Die Estergruppen könnten durch für die Freisetzung der Carboxylgruppe in 4-Stellung bekannte Maßnahmen gespalten werden. Beispielsweise kann man einen t.-Butylester durch Behandlung mit Ameisensäure und einen p-Nitrobenzylester durch Hydrierung spalten. Nach einer dieser Arbeitsweisen werden aus dfN Produkten des erfindungsgemäßen Verfahrens die in Tabelle XI aufgeführten Säuren erhalten T a b e l l e II Analyse berechnet gefunden
    R2 C H N C H N
    -CH3 1) 59,65 7,33 7,45 59,87 7,42 7,28
    -C2H51) 60,29 7,50 7,27 60,53 7,51 7,03
    -CH 2C6H5 6 5 64,50 6,96 6,45 64,30 6,91 6,46
    1)
    -CH2C02CH3 58,74 6,84 6,63 58,96 7,10 6,69
    -CH2CHOHCH20H ) 50,21 4,88 6,16 50,47 5,05 6,18
    -CH2C02C(CH3)3 ) 60,42 7,31 6,22 60,27 7,03 ' 6,39
    -CH2CH=CH21) 61,88 7,20 6,98 61,59 7,36 7,17
    -CH2CH20H 59,49 7,16 6,94 59,38 7,39 7,00
    -C6H51) 64,03 6,80 6,59 64,05 7,02 6,51
    N-N
    n n
    -C /C-CH3 47,68 3,79 11,71 47,72 3,81 11,61
    1)Dicyclohexylaminsalz Außerdem wurde aus der Verbindung, für die R2 eine Methylgruppe bedeutet, die Phenoxyacetylgruppe entfernt, und anschließend wurde das Amin mit einer Hydroxyphenylacetylgruppe erneut acyliert. Die Elementaranalyse bestätigt die erwartete Struktur. In allen Fällen liefern die bei der Elementaranalyse der freien Säuren oder der Dicyclohexylaminsalze erhaltenen Werte eine zusätzliche Bestätigung dafür, daß bei der Umsetzung des 3-Brommethylcephalosporins mit dem Mercaptan die gewünschte Thiomethylverbindung erhalten wurde.

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 3-Thiomethylcephalosporinverbindungen der Formel oder ihrer Sulfoxide, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Halogenmethylcephalosporinverbindung der Formel oder ihr Sulfoxid in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid mit einem Mercaptan der Formel R2SH bei einer Temperatur von 0 bis 50 OC umsetzt, wobei in den Formeln bedeuten: X Chlor, Brom oder Jod; R C1-C6-Alkyl, oder Z-(CH2)mA-(CH2)n~ Z Thienyl, Furyl oder Y eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe; A Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung; m eine ganze Zahl von 0 bis 4; n eine ganze Zahl von 1 bis 4; Q Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine C-C6-Alkyl-, Cl-C2-Alkoxy-, Nitro-, Cyan-, Hydroxyl- oder Trifluormethylgruppe; R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Alkenyl-, C3-C8-Alkinyl-, Benzyl-, Metho=vbenzyl-, Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Phthalimidomethyl-, Succinimidomethyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilylgruppe; R2 eine C1-06-Alkylgruppe, eine hydroxy-, nitro-, di(C1-C4-alkyl)amino-, eyan- oder halogensubstituierte C2-C6-Alkylgruppe, eine C3-C6-Alkenyl-, Benzyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl , Thiadiazyl- oder Tetrazylgruppe oder die Gruppe R3 die Gruppe -oR4 oder N(R4)2 und R Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom, R eine Phenoxymethylgruppe und R2 eine Methylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom, R eine Benzylgruppe und R2 eine Methylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom, R eine Phenoxymethylgruppe und R2 eine 5-Methyl-1,3,4-thiadiazylgruppe bedeutet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom, R eine Benzylgruppe und R2 eine 5-Methyl-1,3,4-thiadiazylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom, R eine Phenoxymethylgruppe und R2 eine Tetrazylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom, R eine Benzylgruppe und R2 eine Tetrazylgruppe bedeutet.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5686188A (en) * 1979-11-19 1981-07-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation

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