JPH0215556B2

JPH0215556B2 -

Info

Publication number: JPH0215556B2
Application number: JP22640283A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Koji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-11-19
Filing date: 1983-11-29
Publication date: 1990-04-12
Also published as: JPS5686188A; JPS63152370A; JPS63152371A; JPS63152388A; JPS6238357B2; JPH0314832B2; JPH0369353B2; JPS63152385A; JPS62277391A; JPH0225905B2; JPS5686187A; JPH0338278B2; JPS60185787A; JPH0219828B2; JPH0338277B2; JPS5896092A; JPH0333712B2; JPS63146863A; JPS6320435B2; JPS59144788A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌作用を有する、下記一般式
（）で示される新規な７−アシルアミノ−３−
置換セフアロスポラン酸誘導体もしくはそのエス
テルまたはその医薬として許容される塩（以下目
的化合物と称す）に関する。もしくはそのエステルまたはその医薬として許
容される塩。（式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
を意味する）目的化合物ならびに後述の方法１および５にお
ける対応する出発化合物（）〜（）におい
て、これらの分子中の不斉炭素原子に基づく光学
異性体のような１種またはそれ以上の立体異性体
対が存在しうるが、このような異性体はこの発明
の範囲内に包含される。目的化合物および出発化合物における幾何異性
体に関して、式：

【式】（式中、R¹は上記定義のとおり）で表わされる部分
構造を有する化合物はシン異性体を意味する。好適な医薬として許容される目的化合物の塩
は、塩基との塩および酸付加塩を包含しうる慣用
の無毒な塩であり、具体的には、無機塩基との
塩、たとえば、アルカリ金属塩（例、ナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、
カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニ
ウム塩；有機塩基との塩、たとえば、有機アミン
塩（例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機
酸付加塩（例、塩酸基、臭化水素酸塩、硫酸塩、
りん酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン
酸付加塩（例、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩など）；塩基性もしくは酸性アミノ酸と
の塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩など）などが挙げられる。この発明の目的化合物とその医薬として許容さ
れる塩は、下記の反応図式により示される方法に
よつて製造することができる。 (1) 方法１： (2) 方法２； (3) 方法３； (4) 方法４： (5) 方法５；（上記式中、R¹は前記定義のとおりであり、
R¹ _aは保護されたアミノ、X¹はハロゲンをそれぞ
れ意味する）上記方法において使用される出発化合物（）
は、たとえば、下記の反応図式の方法により既知
化合物から製造することができ、他の出発化合物
も常法により製造することができる。（上記式中、X¹は前記定義のとおりである）この明細書の上記および下記の記載において言
及される、この発明の範囲内に包含される各種用
語の定義とその適当な例について次に詳細に説明
する。適当な「保護されたアミノ」における保護基と
しては、ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の製造過程の保護で用いられる慣用のアミノ
保護基が挙げられる。適当な「エステル」としては、ペニシリンおよ
びセフアロスポリン系化合物の３位もしくは４位
に慣用されているエステルが挙げられる。適当な「ハロゲン」には、クロロ、ブロモ、ヨ
ードなどが含まれる。次にこの発明の目的化合物の製造方法１〜５に
ついて詳述する。１方法１：化合物（）もしくはそのエステルまたはその
医薬として許容される塩は、化合物（）もしく
はそのエステルまたはそのアミノ基における反応
性誘導体またはこれらの塩に、化合物（）もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はこれらの塩を作用させることにより製造でき
る。出発化合物（）および（）の適当な塩とし
ては目的化合物に対して例示したのと同じものが
挙げられる。化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
の適当な例としては、たとえば、化合物（）と
シリル化合物［例、ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、トリメチルシリルアセトアミドな
ど］との反応により形成されたシリル誘導体；イ
ソシアネート；イソチオシアネート；アミノ基と
カルボニル化合物［たとえば、アルデヒド化合物
（例、アセトアルデヒド、イソペントアルデヒド、
ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フエニ
ルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒ
ド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベ
ンズアルデヒド、ヒドロキシナフトアルデヒド、
フルフラール、チオフエンカルボアルデヒドな
ど）またはケトン化合物（例、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチ
ルアセトン、アセト酢酸エチルなど）］との反応
により形成されるシツフ塩基またはそのエナミン
型互変異性体などの慣用のものが挙げられる。化合物（）の適当な反応性誘導体には、たと
えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステルなどが含まれ、好ましい例としては、酸塩
化物および酸臭化物；置換りん酸（例、ジアルキ
ルりん酸、フエニルりん酸、ジフエニルりん酸、
ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸など）ジア
ルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸
アルキル（例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プ
ロピルなど）、脂肪族カルボン酸（例、ピバル酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、
トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（例、
安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称
酸無水物；イミノ基を含む複素環化合物（例、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾール）
との活性酸アミド；活性エステル（例、ｐ−ニト
ロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニル
エステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピリジルエステル、ピペリジニルエ
ステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキ
シ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ
−６−クロロベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒド
ロキシ化合物とのエステル）などが挙げられる。適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に
使用する化合物（）および（）の種類に応じ
て任意に選択できる。この反応は、有機または無機塩基［たとえばア
ルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（例、水素化トナリ
ウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（例、水
素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、
アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級
ブトキシドなど）、トリアルキルアミン（例、ト
リエチルアミンなど）、ピリジン化合物（例、ピ
リジン、ルチジン、ピコリンなど）、キノリンな
ど］の存在下で行なうことができる。この反応に遊離酸またはその塩の形態で化合物
（）を使用する場合には、反応を縮合剤の存在
下に行なうのが好ましい。縮合剤としては、カル
ボジイミド化合物［例、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等］、ケテンイミ
ン化合物［例、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミンなど］、オレフイン系
またはアセチレン系エーテル化合物（例、エトキ
シアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテル
など）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導
体のスルホン酸エステル［例、１−（４−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾールなど］、トリアルキルホスフ
アイトもしくはトリフエニルホスフインと四塩化
炭素、ジスルフイドもしくはジアゼンジカルボキ
シレート（例、ジアゼンジカルボン酸ジエチルな
ど）との混合物、りん化合物（例、ポリりん酸エ
チル、ポリりん酸イソプロピル、塩化ホスホリ
ル、三塩化りんなど）、塩化チオニル、塩化オキ
サリル、Ｎ−エチルベンズイソオキサゾリウム
塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホネート、いわゆるビルスマイヤー
試薬と呼ばれる試薬（ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルホルムアミドなどのアミド化合物と塩化
チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロ
ゲン化合物との反応によつて形成される）が挙げ
られる。この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒または溶媒混合物中
で一般に実施される。これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合し
て使用してもよい。反応温度は特に制限されないが、一般に反応は
冷却下ないし加温下に実施される。 (2) 方法２：化合物（−ｂ）もしくはそのエステルまたは
その医薬として許容される塩は、化合物（−
ａ）もしくはそのエステルまたはその塩をR¹ _aの
アミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造で
きる。この反応は加水分解、還元などの常法により行
なわれる。 (i) 加水分解加水分解は酸の存在下で行なうのが好ましい。適当な酸としては、無機酸（例、塩酸、臭化水
素酸、硫酸など）、有機酸（例、ぎ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、酸性イオ
ン交換樹脂などが挙げられる。この反応でトリフ
ルオロ酢酸を使用する場合、反応をカチオン捕捉
剤（例、アニソールなど）の存在下に行うのが好
ましい。この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基
の種類に応じて選択することができる。加水分解は通常水、メタノール、エタノール、
プロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサンまたはこれらの
混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒中で行なわれ、また上記の酸が液体である場合
には溶媒としても使用できる。この加水分解の反応温度は特に制限されない
が、反応は通常は冷却下ないし若干の加温下にお
いて行なわれる。 (ii) 還元還元は化学的還元と接触還元を含む常法により
行なわれる。化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属
（例、スズ、亜鉛、鉄など）または金属化合物
（例、塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機また
は無機酸（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸など）との組合せによるものが挙げら
れる。接触還元に使用される適当な触媒は、白金触媒
（例、白金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド
白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒
（例、スポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウ
ム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バ
リウムなど）、ニツケル触媒（例、還元ニツケル、
酸化ニツケル、ラネーニツケルなど）、コバルト
触媒（例、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、
鉄触媒（例、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒
（例、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）その
他の慣用のものである。還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選
択できる。還元は、通常、水、メタノール、エタノール、
プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中で行なわれる。さらに、化学
還元で用いる上記の酸が液体である場合には、そ
れも溶媒として使用できる。また、接触還元に使
用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でも
よい。この還元の反応温度は特に制限されないが、反
応は通常は冷却ないし加温下に行なわれる。 (3) 方法３：化合物（−ｃ）またはその医薬として許容さ
れる塩は、化合物（−ｃ）のエステルまたはそ
の塩をエステルの脱離反応に付すことにより製造
できる。この反応は加水分解、還元などの常法により実
施できる。加水分解と還元の方法、および反応条件（例、
反応温度、溶媒など）は、方法２で述べた化合物
（−ａ）のアミノ保護基の脱離反応に対する説
明と実質的に同様であるので、その説明を援用す
る。 (4) 方法４：化合物（−ｃ）のエステルまたはその医薬と
して許容される塩は、化合物（−ｃ）またはそ
の塩をエステル化することにより製造できる。この反応に使用されるエステルの導入剤として
は、アルコールまたはその反応性均等物（例、ハ
ロゲン化物、スルホン酸エステル、硫酸エステ
ル、ジアゾ化合物など）その他の慣用のエステル
化剤がある。この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適
当な例は方法１の説明で例示したものと同様であ
る。反応は金属ヨウ化物（例、ヨウ化ナトリウム
など）の存在下で実施するのが好ましい。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノールなど、またはこれらの混合物のような
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で通常は
行なわれる。反応温度は特に限定されないが、反応は通常は
冷却ないしやや加温下に行なわれる。エステルの導入剤としてアルコールを使用する
場合、反応は方法１で例示したような縮合剤の存
在下で行なうことができる。 (5) 方法５：化合物（）もしくはそのエステルまたはその
医薬として許容される塩は、化合物（）もしく
はそのエステルまたはその塩に化合物（）を作
用させることにより製造できる。出発化合物（）の適当な塩としては目的化合
物に対して述べたような塩基との塩が含まれる。この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、水など、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中で行なわれる。反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷
却ないし加温下に行なわれる。上に説明した方法１〜５により得られた目的化
合物の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈
澱、分別結晶、再結晶、クロマトグラフイーなど
により実施できる。出発化合物（）の製造法について、次に詳述
する。化合物（）もしくはそのエステルまたはその
塩は、化合物（−ａ）もしくはそのエステルま
たはそのアミノ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩に、化合物（）もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはこれらの塩を作
用させることにより製造できる。化合物（−ａ）の適当な塩としては、目的化
合物に対して例示したものがそのまま挙げられ、
化合物（）の適当な塩としては、上述したよう
な塩基との塩が挙げられる。この反応は方法１と実質的に同じ方法であるの
で、反応法、反応条件（例、反応温度、溶媒、塩
基など）はその説明を援用する。このようにして製造された出発化合物（）の
単離は、この発明の目的化合物に関して述べたよ
うな常法により行なうことができる。上述した方法１〜５および出発化合物（）の
製造法において、反応中または反応混合物の後処
理中に、出発または目的化合物が光学異性体であ
る場合に、これが他方の光学異性体に転化される
ことがあるが、このような場合もこの発明の範囲
内に包含される。目的化合物がその４位または７位に遊離のカル
ボキシ基または遊離のアミノ基を有している場合
には、常法により医薬として許容される塩に転化
してもよい。この発明の目的化合物は新規化合物であつて、
抗菌作用を有し、グラム陽性菌とグラム陰性菌の
両方を含む多様な病原菌の発育を阻害し、特に経
口投与用の抗菌剤として有用である。次に、目的化合物の有用性を示すために、この
発明の代表的化合物の試験管内抗菌活性の試験デ
ータを下記に示す。試験：試験管内抗菌活性試験化合物本発明の代表化合物７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（以下化合物Ａと称す）比較対象化合物７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］セフアロ
スポラン酸ナトリウム（シン異性体）（以下化
合物Ｘと称す）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（以下化合物Ｙと称す）試験法下記の２倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌
活性を求めた。試験菌種をトリプチケースソイブロス中で１晩
培養した試験菌株（生存細菌数：約10⁶／ml）の
１白金耳を、各種濃度の抗菌剤を含有するハー
ト・インフユージヨン寒天（HI寒天）に接種し、
37℃で20時間培養後、最低発育阻止濃度（MIC）
をμｇ／mlの単位で測定した。試験結果

【表】この発明の目的化合物を予防及び治療の目的で
投与するにあたつて、この化合物を有効成分とし
て含有し、これに経口、非経口および外用投与に
適した有機または無機、固体または液体の賦形剤
のような医薬として許容される担体を混合した慣
用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または
溶液、懸濁液、シロツプ、乳剤、レモネードなど
の液体形態でよい。必要に応じて、上記の製剤
に、補助物質、安定剤、湿潤剤、ならびにその他
の慣用の添加剤、たとえば乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白陶土、シヨ糖、コーンスターチ、
タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコールなどを混入してもよい。目的化合物の投与量は、患者の年齢、状態、病
気の種類、投与する化合物の種類などに応じて選
択される。一般に、１日に１mgから約4000mg、さ
らにはそれ以上の量が患者に投与できる。病原菌
感染症の治療には、この発明の目的化合物の１回
当りの平均投与量として約50mg、100mg、250mg、
500mg、1000mg、2000mgの量が使用できる。次にこの発明を実施例により説明する。実施例１アセトン（40ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（15ml）との混合物に７−アミノ−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸第３
級ブチルのトシレート（2.0ｇ）を溶解し、これ
に、テトラヒドロフラン（10ml）中の２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（シン異性体）（1.06ｇ）、オキシ
塩化りん（0.85ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（0.41ｇ）から調製された活性酸の溶液
を、０〜５℃で10分間かけて滴下した。添加中、
反応混合物のPHは飽和炭酸ナトリウム水溶液でPH
7.0〜7.5に維持した。１時間撹拌した後、反応混
合物を水（50ml）で希釈し、次に酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた抽出液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液と水で洗浄し、乾燥した後、減圧下
に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチルエーテル
で粉末化して、７−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸第３級ブチル（シン異性体）
（1.14ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3250，3100，1790，1710，
1660cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.49（9H，ｓ），3.21
（3H，ｓ），3.28（2H，ブロードｓ），3.89
（3H，ｓ），4.1（2H，ｓ），5.16（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.80（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８
Hz），7.36（1H，ｓ），8.48（1H，ｓ），9.6
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.66（1H，ブロー
ドｓ）実施例２に記載の化合物は、実施例１と同様に
して７−アミノセフアロスポラン酸誘導体を、相
当する酸と反応させることにより得られた。実施例２７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
塩酸塩（シン異性体） I.R.（ヌジヨール）：3300，1780，1720，1660，
1640cm^-1 実施例３７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
第３級ブチル（シン異性体）（1.0ｇ）の塩化メチ
レン（20ml）冷懸濁液にトリフルオロ酢酸（4.4
ｇ）とアニソール（0.2ml）を加え、混合物を40
℃に徐々に加温した後、10℃で３時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させた後、残渣に酢酸エチル
（20ml）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出した。得られた水溶液を希塩酸でPH2.0
に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリ
ウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後、減圧下で蒸発
乾固した。残渣をジエチルエーテル中で30分間撹
拌し、残留する固体を濾取して、７−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（0.56ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1780，1660cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.22（3H，ｓ），3.55
（2H，ブロードｓ），3.90（3H，ｓ），4.19
（2H，ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.81（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），7.43
（1H，ｓ），8.51（1H，ｓ），9.67（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），12.58（1H，ブロードｓ）実施例４に記載の化合物は、実施例３と同様の
方法により、アニソールの存在下で相当するセフ
アロスポラン酸誘導体の第３級ブチルエステルを
トリフルオロ酢酸と反応させることにより得られ
た。実施例４７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
塩酸塩（シン異性体） I.R.（ヌジヨール）：3300，1780，1720，1660，
1640cm^-1 実施例５メタノール（３ml）とテトラヒドロフラン（２
ml）の混合物中の７−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−メトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（0.52ｇ）の懸
濁液に濃塩酸（0.18ｇ）を添加し、この混合物を
30℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却後、ジ
イソプロピルエーテルで希釈し、析出した結晶を
濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥
して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸塩
酸塩（シン異性体）（0.45ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1780，1720，1660，
1640cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.26（3H，ｓ），3.58
（2H，ブロードｓ），4.0（3H，ｓ），4.24
（2H，ｓ），5.24（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），7.01
（1H，ｓ），9.87（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
を意味する）で示される７−アシルアミノ−３−置換セフアロ
スポラン酸誘導体もしくはそのエステルまたはそ
の医薬として許容される塩。２７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）もしくはそのエステルまたはその
医薬として許容される塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）もしくはその塩酸塩である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。４一般式で示される化合物もしくはそのエステルまたはそ
のアミノ基における反応性誘導体またはこれらの
塩に、一般式（式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
を意味する）で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはこれらの塩を作用させ、
一般式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の医薬として許容される塩を得ることを特徴とす
る７−アシルアミノ−３−置換セフアロスポラン
酸誘導体もしくはそのエステルまたはその医薬と
して許容される塩の製法。５一般式（式中、R¹ _aは保護されたアミノを意味する）で示される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩をR¹ _aのアミノ保護基の脱離反応に付し、一
般式で示される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の医薬として許容される塩を得ることを特徴とす
る７−アシルアミノ−３−置換セフアロスポラン
酸誘導体もしくはそのエステルまたはその医薬と
して許容される塩の製法。６一般式（式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
を意味する）で示される化合物のエステルまたはその塩をエス
テルの脱離反応に付し、一般式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される化合物またはその医薬として許容され
る塩を得ることを特徴とする７−アシルアミノ−
３−置換セフアロスポラン酸誘導体またはその医
薬として許容される塩の製法。