JPH0225905B2

JPH0225905B2 -

Info

Publication number: JPH0225905B2
Application number: JP62290253A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Koji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-11-19
Filing date: 1987-11-17
Publication date: 1990-06-06
Also published as: JPH0338277B2; JPS63152387A; JPS63146863A; JPH0333712B2; JPS63152385A; JPS59144788A; JPH0338278B2; ZA806977B; JPS63152370A; JPH0215556B2; JPS63152371A; JPS5686187A; JPS6320435B2; JPH0369353B2; JPS6238357B2; JPS5686188A; JPH0219828B2; JPS63152388A; JPS62277391A; JPH0314832B2

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なカルボン酸類およびその塩類
に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を
有する７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸
およびその塩を製造するための中間体であるカル
ボン酸類およびその塩類に関するものである。この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩を製造するための中間
体であるカルボン酸類およびその塩類を提供する
ことにある。この発明により提供されるカルボン酸類は次の
一般式（）で表わされる。［式中、R¹は式

【式】

【式】および

【式】（式中、R_aはアミノ基または、保護されたア
ミノ基、Ｘはハロゲンを意味する）からなる群より選ばれる１つの基、R²はカルボ
キシ基、または保護されたカルボキシ基、R³は
カルボキシまた保護されたカルボキシで置換され
た低級アルキル基を意味する］下記の方法１中の目的化合物（）および対応
する原料化合物（）および（）において、こ
れら化合物中の不斉炭素原子および二重結合に基
づき、光学異性体および幾何異性体の如き１個ま
たは２個以上の立体異性体の対が存在し得るが、
これらの異性体は何れもこの発明に包含されるも
のとする。目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機
塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸また
はスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸
との塩類等が含まれる。上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポリン化合物で用いられる慣用
アミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
のようなアル（低級）アルキル、１−メトキシカ
ルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレ
ン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC₃−C₇シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイル、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含
まれる。複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニ
ル等が含まれる。芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエ
ニルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノ
イルのようなアル（低級）アルカノイル、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のフエニル（低級）アルコキシカルボニルの
ようなアル（低級）アルコキシカルボニル、フエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾ
リルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニ
ルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等
が含まれる。これらのアシル基は、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。適当な保護されたカルボキシとしては、エステ
ル化されたカルボキシが含まれる。エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノおよびカル
ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキ
シカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルエステルのような保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
キルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
一個または２個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエニ
ル（低級）アルキルエステルのような１個または
２個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル、フエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル、フタリジルエステル等の複素環式エステ
ル等が含まれる。適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨ
ード等が含まれる。この発明の目的化合物（）は次に示す方法お
よび実施例に示す方法によつて製造することがで
きる。方法（式中、R¹，R²およびR³は前と同じ意味）化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
反応させることにより製造される。化合物（）および（）の適当な塩類として
は、化合物（）について例示したのと同種のも
のが含まれる。この反応において、化合物（）を塩の形で用
いる際には、リチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金
属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、
水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカ
リ金属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン
化合物、キノリン等のような有機または無機塩基
の存在下に行なわれるのが好ましい。この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。この発明の目的化合物（）は、抗菌剤として
すぐれた７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその塩を製造する合成中間体として有用
であり、例えば、目的化合物（）を原料化合物
として、以下に示す方法および参考例に示す方法
により該７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸（）を製造することができる。［式中、R⁴はカルボキシ基または保護された
カルボキシ基を意味し、R¹およびR³は前記と同
じ意味である］上記化合物（）および（）において、R⁴
の保護されたカルボキシ基としては、化合物
（）において記載されたものと同じものが含ま
れる。化合物（）の

【式】および／または R⁴に、保護されたアミノ基および／または保護
されたカルボキシ基が存在する場合には、通常の
方法あるいは、後述の参考例と同様にして、保護
基をとり除いてもよい。目的化合物（）が遊離カルボキシ基および／
または遊離アミノ基を有する場合、これらの基は
常法により塩類に変えることができる。この発明の目的化合物（）またはその塩類を
原料化合物として使用して製造される７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸は、グラム陽性お
よび陰性菌を含む広範囲の病原性微生物の発育を
阻止する高い抗菌活性を示し、抗生物質として有
用であり、本発明の化合物（）はその合成中間
体として有用である。目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の化合物（）から製造される７−置換−３
−セフエム−４−カルボン酸の代表的なものにつ
いて抗菌活性を測定した結果を示すと、次の通り
である。 (1)試験１：試験管内抗菌活性［試験化合物］７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール
−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（化合物Ａ）［試験方法］下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／
ml単位で測定した。

【表】

【表】この発明の目的化合物（）を原料として製造
される７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸
またはその医薬上許容される塩類を治療の目的で
投与するにあたつては、上記化合物を主成分とし
て含み、これに医薬上許容される担体、例えば経
口、非経口、または外用に適した有機もしくは無
機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤
の形で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液
剤、けんだく剤、シロツプ、乳剤、レモネード等
の液体が含まれる。さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ油、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。上記化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾
病の種類、および上記化合物の種類により異なる
が、一般に１日当り１mgないし約400mgまたはそ
れ以上の量を患者に投与できる。１回の平均投与
量としては、上記化合物約50mg、100mg、250mg、
500mg、1000mg、2000mgを、病原性微生物による
疾病の治療に用いることができる。次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。実施例１（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−
４−イル）グリオキシル酸エチルエステル（14.5
ｇ）をIN水酸化カリウム水溶液（110ml）に室温
で加え、混合物を10分間撹拌して（２−ホルムア
ミド−５−クロロチアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸カリウムの溶液を得る。この溶液を10％
塩酸で氷冷下PH２に調整し、ピリジン（20ml）、
および２−アミノオキシ酢酸第３級ブチルエステ
ル（10.3ｇ）とテトラヒドロフラン（50ml）の溶
液を加え、室温で５時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチルで洗浄し、残留する水溶液を10％塩酸
でPH1.5に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去すると、２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２
−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）（8.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1725，1690，1650，
1560，1530cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.47（9H，ｓ）4.75
（2H，ｓ），8.7（1H，ｓ），12.8（1H，
ｓ）実施例２（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）チオ
グリコール酸Ｓ−メチルエステル（10ｇ）とメタ
ノール（100ml）のけんだく液に、1N水酸化ナト
リウム水溶液（（49ml）を加え、混合物を室温で
50分間撹拌して（６−ホルムアミドピリジン−２
−イル）グリオキシル酸ナトリウムの溶液を得
る。この溶液に、２−アミノオキシ酢酸第３級ブ
チルエステル（7.2ｇ）を加え、混合物を6N塩酸
でPH３ないし４に調整し、室温で４時間撹拌す
る。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し、半量まで減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄
し、10％塩酸でPH1.5に調整する。得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、抽
出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、mp162−168℃の２−第３級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（６−ホルムアミド
ピリジン−２−イル）酢酸（シン異性体）（11.9
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180，1741，1673cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.47（9H，ｓ），4.73
（2H，ｓ），7.3−8.3（3H，ｍ），9.17
（1H，ブロードｓ），10.7（1H，ｄ，
Ｊ＝６Hz）実施例３（４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）チ
オグリオキシル酸Ｓ−メチルエステル（20.0ｇ）
と1N水酸化ナトリウム水溶液（80ml）、次いで２
−アミノオキシ酢酸第３級ブチルエステル（15
ｇ）を実施例２と同様に反応させて、２−（４−
アミノピリミジン−２−イル）−２−第３級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性
体）（9.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1750，1718，1693cm^-1 参考例１２−（４−アミノピリジン−２−イル）−２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（1.3ｇ）と酢酸エチル（25ml）のけん
だく液に、オキシ塩化燐（0.5ml）を氷冷撹拌下
に加え、０ないし５℃で半時間撹拌する。これに
トリメチルシリルアセトアミド（28mg）を加え、
混合物を同温度で半時間撹拌する。混合物にオキ
シ塩化燐（0.5ml）を０ないし５℃で加え、同温
度で15分間撹拌する。これにＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（0.37ml）を０ないし５℃で加え、氷
冷下に半時間撹拌して活性化された酸溶液を得
る。この溶液を、７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（1.32ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（3.5
ｇ）をメチレンクロライド（30ml）にとかした溶
液に−20℃で一度に加え、−10℃で40分間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチル中に注入し、分離し
た有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および
５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留する油状
物をシリカゲル（100ml）でカラムクロマトグラ
フイーに付し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エ
チルの混合溶媒で溶離する。目的化合物を含むフ
ラクシヨンを集め、濃縮すると、mp155ないし
158℃の７−［２−（４−アミノピリミジン−２−
イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）（0.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1723，1690，
1628cm^-1 NMRδppm（CDCl₃）：1.46（9H，ｓ），3.44，3.66
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.78（2H，
ｓ）5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.27
（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.40（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz），6.10（1H，dd，Ｊ＝５Hz，
８Hz），6.67（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
6.96（1H，ｓ），6.98（1H，dd，Ｊ＝11
Hz，18Hz），7.3（10H，ｍ），8.28（1H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），8.50（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）参考例２Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.37ml）とオ
キシ塩化燐（0.44ml）から常法により製したビル
スマイヤー試薬を、乾燥テトラヒドロフラン（20
ml）にけだくする。これに２−（第３級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）−２−（６−ホルムア
ミドピリジン−２−イル）酢酸（シン異性体）
（3.0ｇ）を氷冷撹拌下に加え、同温度で１時間撹
拌して活性化された酸溶液を得る。この溶液を、
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.72ｇ）とト
リメチルシリルアセトアミド（5.5ｇ）をメチレ
ンクロライドにとかした溶液に−20℃で撹拌下一
度に加え、−20ないし−10℃で１時間撹拌を続け
る。反応混合物に水（50ml）と酢酸エチル（200
ml）を加え、分離した有機層を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去すると、mp154−157℃の７−［２−（第３級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（６−ホ
ルムアミドピリジン−２−イル）アセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（4.8ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3240，1777，1745，1715，
1689，1667cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.40（9H，ｓ）．3.50，
3.93（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.60
（2H，ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.56
（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.95（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，８Hz），6.9（1H，ｍ），6.9
（1H，ｓ），7.3（10H，ｍ），7.3−8.3
（3H，ｍ），9.4（1H，ブロードｓ），
9.53（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），10.6（1H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）参考例３７−［２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イ
ル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（4.8ｇ）とメタノール（300ml）のけん
だく液に、濃塩酸（2.88ml）を加え、混合物を35
℃で１時間撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH5.5に調整し、メタノール
を減圧留去し、酢酸エチル（300ml）で抽出する。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると、
mp125−129℃の７−［２−（６−アミノピリジン
−２−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（4.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1778，1721，1682，
1615cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.45（9H，ｓ），3.55，
3.97（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.65
（2H，ブロードｓ），5.29（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.29（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.95（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.98
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８dl），6.9
（1H，ｍ），6.97（1H，ｓ），6.8−7.7
（3H，ｍ），7.4（10H，ｍ）9.47（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例４７−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）−
２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（6.0ｇ）、アニソール（10ml）およびトリフ
ルオロ酢酸（60ml）の混合物を、室温で１時間撹
拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
（600ml）中に撹拌しながら注入し、沈殿を濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水（100
ml）にとかし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整し、酢酸エチル（50ml）で洗浄する。
得られる水溶液を濃塩酸でPH2.5に調整し、酢酸
エチル（200ml）およびテトラヒドロフラン（200
ml）で抽出する。残る水層を濃塩酸でさらにPH
1.5に調整し、テトラヒドロフラン（100ml）で抽
出する。抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残留物をアセトンおよびジイソプロ
ピルエーテルで洗浄すると、mp173−178℃（分
解）の７−［２−（６−アミノピリジン−２−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（2.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1763（ブロード），1660
（ブロード）cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.68（2H，ｍ），4.77
（2H，ブロードｓ），5.25（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.83
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.5−
8.0（3H，ｍ），9.7（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）参考例５７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（3.43
ｇ）と２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（５−クロロ−２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（3.2ｇ）
を参考例２と同様に反応させて７−［２−第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−
クロロ−２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（5.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1680，
1606，1540cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.43（9H，ｓ），3.77
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.30（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝
11Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
6.03（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.83（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），
7.02（1H，ｓ），7.23−7.8（10H，ｍ），
8.60（1H，ｓ），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）参考例６７−［２−（２−ホルムアミド−５−クロロチア
ゾール−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（5.5ｇ）と濃塩酸（2.3
ml）を参考例３と同様に反応させて、７−［２−
（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（4.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3425，3270，1780，1720，
1675，1620，1540cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.43（9H，ｓ），3.77
（2H，ｍ），4.63（2H，ｓ），5.30（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝
11Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），
6.00（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.85（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），
7.03（1H，ｓ），7.22−7.90（10H，
ｍ），9.60（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例７７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール
−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（4.6ｇ）とトリフルオロ酢酸
（14.4ｇ）をアニソール（2.7ｇ）の存在下参考例
４と同様に反応させて、７−［２−（２−アミノ−
５−クロロチアゾール−４−イル）−２−カルボ
キシメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（2.2ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，3180，1770，1685，
1650，1610cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.70（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），4.63（2H，ｓ），5.18（1H，ｄ，，
Ｊ＝５Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.56（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.83
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.95
（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），9.45
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、R¹は式【式】【式】および【式】（式中、R_aはアミノ基または保護されたアミ
ノ基、Ｘはハロゲンを意味する）からなる群より選ばれる１つの基、R²はカルボ
キシ基、または保護されたカルボキシ基、R³は
カルボキシまたは保護されたカルボキシで置換さ
れた低級アルキル基を意味する］で示されるシン型カルボン酸類およびその塩類。