JPS60185787A - 7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
7−アシルアミノ−3−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造方法Info
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- JPS60185787A JPS60185787A JP27813884A JP27813884A JPS60185787A JP S60185787 A JPS60185787 A JP S60185787A JP 27813884 A JP27813884 A JP 27813884A JP 27813884 A JP27813884 A JP 27813884A JP S60185787 A JPS60185787 A JP S60185787A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
この発明は、抗菌作用を有する、下記一般式il+で示
される新規な7−アシIレアミノ−8−置換セJul′ 上記式中、it’は一般式。 で示されるノ占(ここで11.′は低、吸アルキル、几
l′はアミノまたは保護されたアミノである)、■t2
は低級アルコギシメチル、低級アルキlレ−/−オ/l
チtuマたは低級アルケニルチオメチル、R81;J
カルボキシまたは保護された力!レボギシ、Aは、アミ
ノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式:
=N〜0■
される新規な7−アシIレアミノ−8−置換セJul′ 上記式中、it’は一般式。 で示されるノ占(ここで11.′は低、吸アルキル、几
l′はアミノまたは保護されたアミノである)、■t2
は低級アルコギシメチル、低級アルキlレ−/−オ/l
チtuマたは低級アルケニルチオメチル、R81;J
カルボキシまたは保護された力!レボギシ、Aは、アミ
ノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式:
=N〜0■
【6の糸よりなる群から選ばれた置換基を有
していてもよい低級アlレキレン(ここで、几は水素、
低級アルク二lし、低級アルキニル、低級アIレキルま
たは力lレボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保
護されたアミノおよび複素環式栽から選ばれたlまたは
2以上の置換基で置換された低級アMキルである)をそ
れぞれ意味する。 目的化合物(11ならびに後述の方法■および7におけ
る対応する出発化合物(11)〜(IVJにおいて、こ
れらの分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光
学および幾何異性体のような1種またはそれ以上の立体
異性体対が存在しつるが、このような異性体はこの発明
の範囲内に包含される。 目的化合物および出発化合物における幾何異性体に関し
ては、たとえばAが式)CJ〜OR’の基を意味する目
的化合物は、シン異性体、アンチ異性体およびこれらの
混合物を含み、シン異性体は、式:几1−(3、(式中
、几1七R6はそN−04’ れぞれ上記定義のとおIJ)で表わされる部分構造を有
する幾(=J !A性体を意味し、アンチ異性体は式:
1t1−c−(式中、lυと几6はそれぞれ上記定義
LL’ −0−N のとおり)で表わぎれる部分構造を有する幾何異性体を
意味する。 他の目的化合物および出発化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは化合物(Ilに対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。 好適な医薬として許容される目的化合物tI+の塩は、
塩基との塩および酸付加塩を包含しつる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、シ1ンム塩、マ
グネジ1ンム塩なト)、アンモニウム塩;有機塩基との
塩、たとえば、有機アミン塩(例、トリエチMアミン塩
、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリ
エタノ−〜アミン塩、ジシクロヘキシMアミン塩、N、
N/−ジベンジルエチレンジアミン塩など)など:無機
酸付加塩(例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸
塩など);有機力Iレボン酸またはスフレホン酸付加塩
(例、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸jLi石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスフレ
ホン酸塩、p−トルエンスIレホン酸塩など);塩基性
もしくは酸性アミノ酸との塩(例、ア!レギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩など);分子間もしく
は分子内第四級塩などが挙げられる。上記の分子間第四
級塩は、化合物+I+の几6における複素環式基が窒素
原子を含有するもの(例、ピリジルなど)である場合に
形成することができ、好適な分子間第四級塩には1〜低
級アルギルピリジニウム低級アルキルサルフヱート(例
、1−メチルピリジニウムメチlレサIレフエート、l
−エチルピリジニウムエチルサIレフェ〜トナト〕、l
−低級アIレキIレピリジニウムハ、−5イド(例、1
−メチルピリジニウムヨーダイトなど)などがある。上
記の分子内塩は、化合物(1)の几6における複素環式
基が窒素原子を含有しく例、ピ17ジルなど)、シかも
Il8がカルボキシである場合に形成することができる
。好適な分子内塩には、■−低級アルキルピリジニウム
カルボキシレート(例、1−メチルビリジニウムカルボ
キシレート、■−エチIレピリジニウムカルボキシレー
ト、l−プロビルジピリジニウム力lレボキシレート、
l−イソ7”。 ビルピリジニウムカルボキシレート、l −プチルビリ
ジニウム力lレボキシレートqと)などがある。 この発明によれば、目的化合物中と医薬として許容され
るその塩は、下記の反応図式により示される方法によっ
て製造することができる。 (1)方法l二 (3)方法3: +1−C) (1−(1) またはその塩 またはその塩 (4)方法4; すたけその塩 またはその塩 (5)方法5:1 (1−4) (+−6) またはその塩 またはその塩 −閾 上記式中、R’ 、 JL2. JL8. J、t5お
よびAはそれぞれ上記定義のとおりであり、 (式中、IL8は保護されたアミノ)で示される基、で
示される基、 l(Rは保tφされたカルボキシ、 xt1%は保護されたアミノと保護された力Iレボキシ
とで1jff換された低級アルコキシカルボニル、IL
コはアミノとカルボキシとで置換された低級アルコキシ
カルボニル 几は低級アルキル、 A1は保護されたアミノを有する低級アIレキレン、A
はアミノを有する低級アルキレン、 Aはオキソを不する低級アルキレン、 A4はヒドロキシ県を有する低級アルキレン、A5は式
=N〜oit’(式中、R6は上記定義のとおり〕の
基を有していてもよい低級アIレキレン、A6は式 −
N〜o1t: (式中、]いま保護されたカルボキンで
Ii?f換された低級アルキル)の県を有する低級アル
キレン、 A7は式+=N〜OL叱(式中、nQは力lレボキシで
11¥換された低級アルキル〕の県を有する低級アルキ
レン、 A8は式;−N〜OJ褪(式中、J+8は保護されたア
ミノと保護されたカルボキシとで置換された低級アlレ
コギシ力ルボニlしく低級ノアルキル、また(J保護さ
れたアミノと保護されたカルボキシとで11を換された
低級アIレギlし)の基を有する低級アルAレン、 A’iま式;−N〜ott5(式中、顯4まアミノとカ
ルノボキシとで置換された低級アルコキシカルボニル(
低級)アルキル、舊たはアミノと力!レボキシとで置換
された低級アルキIし)の爪を有する低級アルキレン、 で示される糸で1it換された低級アルキIv)の爪を
有する低級アルキレン、 1、弘8。(31.、WE で示される基で置換された低級アlレキルであって、1
(7は上記定義のとおり)の基を有する低級アルキレン
、 l■ 7 で示される力9−オンで置換された低級アルキルであっ
て、R7は上記定義のとおり)の県を有する低級アルキ
レン、 Xlはハロゲンをそれぞれ1味する,1方法lおよび7
で使用する出発化合物(l()、(1111および(1
■)の一部は新規であり、F記一般式で表わずことがで
きる。 上記式中、■函まアミノまたは保護されたアミノ、Rb
′は低級アルテニル、Xは一S−または一S〇−を意味
し、l(8はoiJ記定義のとおりである。 上記一般式の出発化合物の塩も本発明に包含いれ、好適
711Mは目的化合物(IIG、:irl、て例示した
忙の、l!−同様である。 上記一般式の出発化合物およびその他の出発41合物は
、たとえば、F記の反応図式の方法により既知化合物か
ら叫造することができ、他の用箔イ[合物もこれと同様
の方法により、或いは常法により0ψ萌することができ
る。 またはその塩 菫たはその塩 tB1方法B:出発化合物冊の一部の製造Jl、j −
A ”−几0 (III−1m) 11、; −A ” −ItC還 元 楯−A2−IL
c(方法B−2) (Ill−(・) (111−b) tたはその塩 Rも−A2−R’ ItA A I −几IC(+17
−f ) (l1l−d ) 筺たはその塩 ■拮−A2α工肘 アミノ保護 俵。導入 RAA+−α(KI (Ill−g) (方法B”6) (ILすtりLt+
17)JJN またはその塩+Q方法C:出発化合物t
lvIの一部の」Lν造(LSI方法D:化合物(fi
+の一部の製J1■またはその塩 (E)方法E 方法lにおける化合物(曲の一部のyt
l(Ill−1リ “ hit−i ) (III −1c ) (III −、i )またはそ
の塩 (III −t ) 舊たけその塩 tF+方法F°方法13−1で用いる試への一部の製造
0 112N−0−11fi (XIV−ft) すたはその塩 上記式中、几8.l(市、■シ、几、、11.b、几
、A 、A 。 AI 、 八6およびXlけそれぞれE記定義のとおり
であシ、 几 はf呆護されたアミノ、 几 は低級アルキルまたは低級Tルヶニル、几 は(呆
護されたカルボキシまたはカルボキシ、(l 几 けトリハロメチル、 Y け、一般式:■S−几b(式中、几b)上記定義の
とおり)で示される化合物の残基(−8几b)により置
換されうる慣用の基、 A18は式:=N−0几(式中、几は上記定義のと」、
・リ )のノ11.金イIN ど+ Ilイf)47
ル;11/ ン、IL、、(、ま保護さ)【、たノJル
+lテ十シで1位角!さハ、た低級アルキル、保護され
たアミノと保護されたカルボキシとで置換された低級ア
ルコキシカルボニル(低級)アルキル、または保護され
たアミノと保護されたカルボキシとで置換された低級ア
ルキル、をそれぞれ意味する。 この明細書の上記および下記の記載圧おいて言及される
、この発明の範囲内圧包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。 この明細書において「低級」とは、特に指定のない限り
、炭素数1〜6の基を意味するものである。 適当な「低級アルキル」基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、インペンチル、ネオペンチルヘキシルなどの直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいのは
C1〜C3アルキルである。 適当な「低級アルケニル」基としては、ビニル、1−プ
ロペニル、アリル、1−(もしくは2−もしくは3−)
ブテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もしくは4
−)ペンテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もし
くは4−もしくは5−)へキセニル、2−メチル−2−
プロペニルナトの直鎖状まだは分岐鎖状のTルケニル基
が挙げられ、好ましいのはC!〜C!Iアルケニルであ
る。 適当な「低級アルキニル」基としては1.プロパルギル
、2−(もしくは3−)ブチニル、2−(もしくは3−
もしくは4−)ペンチニル、2−(もしくは3−もしく
は4−もしくは5−)ヘキシニルなどの直鎖状寸たは分
岐鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのばC2〜
C6Tルキニルである。 適当な「低級アルコキシメチルj基としては、メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペン手ルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状−まだは分岐鎖状の低級アルコキシ
置換メチル基が挙げられ、好ましいのけO,−0,アル
コキシ置換メチルである。 適当な「低級アルキルチオメチル」基としては、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのは01〜C3
アルキルチオ置換メチルである。 適当な「低級アルケニルチオメチル」基としては、ビニ
ルチオメチル、1−プロピニルチづメチル、アリルチオ
メチル、2−メチル−2−プロペニルチオメチル、1−
(もしくは2−もしくは3−)ブテニルチオメチル、1
−(もしくは2−もしくは3−もしくは4−)ベンゾニ
ルチオメチル、】−(もしくは2−もしくは3−もしく
け4−)へキセニルチオメチルなどの直鎮状またl、、
l:分岐鎮状の低級アルヶニルヂオllt換メチル基が
挙げられ、好ましいのは02〜06アルケニルチオメチ
ルである。 適当な「、保護さり、だアミノ基」としては、ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物で用いられる丘用の
アミノ保護基、たとえば後述するアシル、モ/−(’i
>しくはジもしくはトリ)フェニル(低級)アルキル(
例、ベンジル、ベンズヒドリル、)’Jfklxど)、
低級アルコキシカルボニル(低級)アルキリデンもしく
はそのエナミン型互変異性体(例、1−メトキシカルボ
ニル−1−プロペン−2−イルなと)、・ジ(低級)ア
ルキルアミノメチレン(例、ジメチルアミノメチレンな
ど)などで置換されたアミン基が挙げられる。 適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。 脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル(伊Lホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
など)、低級Tルカンスルホニル(例、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルボニルなト)、低級アルコキ
シカルボニル(例、〆l・キシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第3級ブトキシカルボニルなど)、低級アルケノイル
(例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルな
ど)、(C1〜07 )シクロアルカンカルボニル(例
、シクロヘキサンカルボニルナトzアミジノなどの飽和
または不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。 芳香族アシルとしては、Tロイル(例、ペンゾイノペ
トルオイル、キシロイルなど)、Tレーンスルボニル(
例、ベンゼンスルホニル、トシルなと)などが挙げられ
る。 複素環アシルとしては、複床環カルボニル(例、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチリ ノイル、チアゾクルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニルなど)などが挙げられる
。 芳香族基で置換で11.た脂肪族アシルとしては、フェ
ニル(低級)アルカノイル(例、フェニルアセデル、フ
ェニルプロピオニル、フェニルヘキザメイルなど7)、
フェニル(低級)アルコキシカルボニル(1+Lベンジ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど
)、フェノキシ(低級)アルカノイル(イ列、フェノ;
トシTセチル、フェノキシプロビオニルなど)などが挙
げられる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセデル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルTセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニルなどが挙げられる。 これらのアシル基(まさらに1寸だl−J:2以上の適
当な置換基、たとえば低級アルキル(例、メチルエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなど)、ハロゲン(例、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
)、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキン、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシなど)、低級アルキルチオ(例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど)、ニトロ
など、で置換されていてもよい。このような置換基を有
するアシルの好凍しい例は、モノ(もしくはジもしくけ
トリ)ハロ(低級)アルカノイル(例、クロロアセチル
、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロア
セチルなど)、モノ(もしくはジもしくハトリ)ノ・口
(低級)アルコキシカルボニル(例、クロロメトキシカ
ルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、2,2.2−
)すクロロエトキシカルボニル)、ニトロ(もシくはハ
ロもしくは低級アルコキシ)フェニル(低級)アルコキ
ジカルボニル(例、ニトロベンジルオキシカルボニル、
クロロベンジルオキシカルボニル、メト牛ジベンジルオ
キシカルボニルなど)などである。 適当な「保護されたカルボキシ基」には、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物の3位もしくは4位に慣
用されているエステル化されたカルボキシ基がある。 「エステル化されたカルボキシ基」における適当な「エ
ステル部分」としては、低級アルキルエステル(DI、
メチルエステル、エチルエステル、プロビルエステノペ
イソブロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、第3級ブチルエステル、ペンチルエステル、m
3級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなト)、低級
アル/7−=ルエステル(例、ビニルエステル、アリル
エステルナト)、低級アルキニルエステル(例、エチニ
ルエステル、プロピニルエステルナト)、低級アルコキ
シ(低級)アルキルエステル(例、メトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、インプロポキシメチル
エステル、1−メトキシエチルエステル、1−エトキシ
エチルエステル−/xど)、低級アルキルチオ(低級)
アルキルエステル(例、メチルチオメチルエステル、エ
チルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、
イソプロピルチオメチルエステルなど)、アミノおよび
カルボキシ置換低級アルキルエステル(例、2−アミ/
−2−カルボキシエチルエステル、3−アミノ−3−カ
ルボキシプロピルエステルなど)、保護されたアミンと
保護きれたカルボキシとで置換された低級アルキルエス
テル、たとえば、低級アルコキシカルボニルアミノおよ
びモノ(もしくはジもしくはトリ)フェニル(低級)ア
ルコキシカルボニル置換低級アルキルエステル(例、2
−第3級ブトキシカルボニルアミノ−2−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルエチルエステル、3−第3mブトキ
シカルボニルアミノ−3−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルプロピルエステルなど)、モノ(もしくはジもしく
はトリ)ハロ(低級)アルキルエステル(例、2−ヨー
ドエチルエステル、2゜2.2−1−リクロロエチルエ
ステルiど)、低級アルカノイルオキシ(低級)アルキ
ルエステル(例、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、インブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル
、ヘキサノイルオキシメチルエステル、2−アセトキシ
メチルエステルペ 2−プロピオニルオキシエチルエス
テル、1−アセトキンプロピルエステルなト)、低級ア
ルカノスルホニル(低級)アルキルエステル(例、メシ
ルメチルエステル、2−メシルエチルエステルiど)1
.1tたは2以上の適当な置換基を有して(Aでもよい
モノ(もしくはジもしくはトリ)フェニル(低級)アル
キルエステル(例、ベンジルエステル、4−メトキシベ
ンジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリデルエス
テル、ビス(メトキシフェニル)メチルエステル、3.
4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3
,5−ジー第3級ブチルベンジルエステルなど)、1笠
だは2以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル(例、フェニルエステル、トリルエステル、第
3級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、サリチルエステルな
ど)、複素環エステル(例、フタリジルエステルなど)
などが挙げらレル。 適当な「低級アルキレン」基としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘ
キサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙げ
られ、好寸しいのけ01〜C2アルキレンであり、最も
好ましいのはメチレンである。 適当な[複環式へには、酸素、硫黄、窒素原子特に好ま
しい複素環式基としては、1〜4個の窒素原子を含有す
る不飽和3〜8員環(より好ましくは5″iたけ6員環
)単環m素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのN−オ
キシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジニル、トリアゾリル(例、41J−1,2,
4−トリアゾリル、IH−1,2,3−トリアゾリル、
2L(−1,2,3−トリアゾリルなと)、テトラゾリ
ル(例、IH−テトラゾリル、2■−テトラゾリルなど
)など;1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜81i
!(より好ましくは5または6d環)単環複素環式基、
たとえば、ピロリジニル、イミダゾリ、リニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど;1〜4個の窒素原子を含有す
る不飽和縮合複素環式基、たとえば、インドリノペイツ
インドリル、イントリジニル、ペンズイミグゾリル、牛
ノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾ
リルなど;1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を
含有する不飽和3〜8d環(より好ましくは5または6
員環)単環m素環式基、たとえば、オキサシリル、イソ
オキサゾIJ )へオキサジアゾリル(例、l、2.4
−オキサジアゾリル、1.3.4−オキサジアゾリル、
1,2.5−オキサジアゾリルなど)など:1〜2個の
酸素原子と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜8肖
U(より好寸しくは5または6−環)111環複素環式
基、たとえばモルホリニル、シトノニルなど;1〜2個
の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合
複素環式基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキ
サジアゾリルなど;1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒
素原子を含有する不飽和3〜8員環(より好すしくけ5
寸たけ6員環)単環複素環式基、たとえば、チアゾリル
、インチアゾリル、チアジアゾリル(例、1,2.3−
チアジアゾリル、] 、]2.4−チアジアゾリル1゜
3.4−チアジアゾリル、1,2.5−チアジアゾリル
など)、ジヒドロチアジニルなど;1〜2個の硫黄原子
と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜8員環(より
好ましくl−1:5または6墨環)単環m素環式基、た
とえばチアゾリジニルなど;1〜2個の硫黄原子を含有
する不飽和3〜8員環(より好ましくけ5まだは6員環
)単環複素環式基、たとえばチェニル、ジヒドロフチイ
ニルナト;1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環式基、たとえば、ペンゾチT
ゾリノペベンゾチTジアゾリルなど;酸素原子1個を含
有する不飽和3〜8目環(より好ましく t、;j 5
または6d環)単環複素環式基、たとえばフリルなど;
1個の酸素原子と1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和
3〜B員R(より好ましくは5また+d 6は環)単環
複素環式基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど;1
〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環式基、た
とえばベンゾチェニル、ペンゾジチイニルなど;1個の
酸素原子と1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複
素環式基、たとえばペンゾオキサチイニなど、その他が
挙げられる。 L記のような複素環式基は、場合によって、1〜10個
の同−寸たけ嚢別の適当な@換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例としては、低級アルキル(例
、メチル、エチルなど)、低級アルキシ(例、メトキシ
、エトキシ、プロポキシなど)、低級アルキルチオ(例
、メチルチオ、エチルチオなど)低級アルキルアミノ(
例、メチルアミノ々ど)、シクロ(低級)アルキル(例
、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、シクロ(低
級)アルケニル(例、シクロへキセニル、シクロへキサ
ジェニルなト)、ヒドロキシ、ハロゲン(例、塩素、臭
素など)、アミノ、前述したような保護されたアミノ、
シアノ、ニトロ、カルボキシ、前述したような保護され
たカルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オキ
ソ、アミノ(低級)アルキル(例、アミノメチル、アミ
ノエチルなど)等が挙げらiする。 適当な「低級アルコキシカルボニルC低級)T/L4ル
」基としては、エトキシカルボニルメチル、プロポキシ
カルボニルメチル、1−まだけ2−エトキシカルボニル
エチルなどが挙ケラレル。 適当な[低級Tルコキシカルボニル」部分トシては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。 J当なrハロゲン」にハ、クロロ、ブロモ、ヨードなど
が含まれる。 「式: HS −IL”(示される化合物の残基(−8
几11)により置換されうる慣用の基」の適当な例とし
ては、上に例示しだハロゲンが挙げられる。 適当な[トリハロ至尋メヂル」には、トリクロロメチル
などがある。 目的化合物(1)ノ’ 1Lj−A−” 、% IL”
オヨヒsIL”′の特に好ましい例は次のように表わ
すことができる。 1几−A−’は下記■〜■の一般式により表わされうる
。 ■IL−0− ゝ”OIL’ で示される基であって、ここでlζはアミノまだはアシ
ルアミノ〔よシ好ましくは低級アルカンアミド(例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど)ま
たはモノもしくはジもしくはトリハロ(低級)アルカン
アミド(例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミドなど)〕、 几6I−1低級アルキル(例、エチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)
;カルボキシ(低級)アルキル(例、カルボキシメチル
、 −目5袖≠井 出41−もしくは2−カルボキシエチル、1−もしくは
2−もしくは3−カルボキシプロピルなど);またはエ
ステル化されたカルボキシ(低級)アルキル〔より好ま
しくは低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル(例
、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、ta3mブトキシカルボニルメチル、第3級ブトキ
シカルボニルエチルなど)′iたけモノもしくはジもし
くはトリフェニル(低級)Tルコキシ力ルボニル(低級
)アルキル(例、ベンジルオキシカルボニルメチル、ペ
ンズヒトリルオキシカルポニ少メチル、ベンズヒドリル
オキシカルボニルエチルナト))或いは、 (リ It −A−5式中 で示される基であって、ここでtけアミノまだはアシル
アミノ〔より好ましくは低級アルカンアミド(例、ホル
ムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど)〕、 人はメチレン、アミノメチレン、アシルアミノメチレン
〔より好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノメチ
レン(例、メトキシカフレボニルアミノメチレン、エト
キシカルボニルアミノメチレン、第3級ブートキシカル
ボニルアミノメチレンなど)〕、ヒドロキシメチレンま
たはカルボニル、或いは ■ 1t1−A−1式中 二と=;=1=;=:1=−ゴミttへ1−」フニイ■
:!フ“−ニアLl−・1・::7Li−=C例;==
コーフぎ:=ププ):;l【・−一::::コ〔==ギ
1ゝ:=7[l−;=二ここでR4は低級アルキル(例
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ペンチルがと) Aはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン〔より
好1しくけ低級アルコキシカルボニルアミノメチレン(
例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第3級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど)〕 %R″“の例としては、低級アルコキシメチル(例、メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ンプロポキシメチルなど)、低級アルキルチオメチル(
例、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチ
オメチル、イソプロピルチオメチルなど)、マたは低級
アルケニルチオメチル(例、ビニルチオメチル、アリル
チオメチル、ブテニルチオメチルなど)がある。 気RI IIの例としては、カルボキシまたはエステル
化されたカルボキシ〔より好ましくは低級アルコキシカ
ルボニル(例、メトキシカルボニル、工トキシカルボニ
ル、f<3A&ブトキシカルボニルなど)またけモノも
しくはジもしくけトリフェニル(低R)アルコキシカル
ボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど
)〕がある。 この発明の目的化合物(1)の製造方法1〜18につい
て次に詳述する。 (1)方法1: 化合物(1)捷たはその塩は、化合物([)もしくけア
ミン基における反応性誘導体まfcはこれらの塩に、化
合物(1)もしくはカルボキシ基における反応性誘導体
または・これらの塩を作用させることにより製造できる
。 出発化合物(II)および1)の適当な塩としては化合
物(1)に対して例示したのと同じものが゛挙げられる
。 化合物(II)の7ミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、たとえば、化合物(It)とシリル化合
物〔例、ビス(トリメチルシリルアセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなど〕との反応により形成され
たシリル訪導体:イソシアネート;イソチオシアネート
;アミノ基とカルボニル化合物〔たとえば、アルデヒド
化合物(例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ペンズアルテヒート、サリチルアルデヒド、フェニル
アセトアルデヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、m−
クロロベンズアルデヒド、pJロロペン、<アルデヒド
、ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフ
ェンカルボアルデヒドなど)またけケトン化合物(例、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルインブチルケト
ン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど)〕との
反応により形成されるシッフ塩基またはそのエナミン型
互変異性体などの慣用のものが挙げられる。 化合物01[)の適当な反応性誘導体には、たとえば酸
ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが
含まれ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化物
;置換りん酸(例、ジアルキルりん酸、フェニルりん酸
、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化り
ん酸など)、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、炭酸アルキル(例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭
酸プロピルなど)、脂肪族カルボン酸(例、ピバルメ酸
、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリ
クロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸(例、安息香酸な
と)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミノ
基を含む複素環化合物(例、イミターゾール、4−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもし
くはテトラゾール)との活性酸アミド;活性エステル(
例、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニールエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオニスデル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオ
エステル、カルボキシメ゛チルチオエステル、ピリジル
エステル、ピペリジニルエステル、8−キノリルチオエ
ステル、また1−tN、N−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、1−ヒドロキシ−2(IH)−ピリドン、N−ヒド
ロキシフタルイミド+、N−ヒドロキシフタルイミド、
l−ヒドロキシベンゾトリアゾール、l−ヒドロキシ−
6−クロロベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化
合物とのエステル)などが挙げられる。 また、Aがアミノメチレンである化合物(III)の反
応性誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。 適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に使用する
化合物(II)および(III)の種類に応じて任意に
選択できる。 この反応は、有機または無機塩基〔たとえばアルカリ金
属(例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アル
カリ土類金属(例、カルシウムなど)、アルカリ金属水
素化物(例、水素化ナトリウム々ど)、アルカリ土類金
属水素化物(例、水素化カルシウムなど)、アルカリ金
属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど)アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど〕、アルカリ金属炭酸水素塩(例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属ア
ルフキシト(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第8級ブトキシドなど)、トリアル
キルアミン(例、トリエチルアミンなど)、ピリジン化
合物(例、ピリジン、ルチジン、ピコリンなど)、キノ
リンなど備)を使用する場合には、反応を縮合剤の存在
下に行なうのが好せしい。縮合剤としては、カルボジイ
ミド化合物〔例、N、N’−ジシクロへキシルカルホシ
イミド、N−シクロヘキシル−N′−モルホリア工f−
plyヵt、y9イヨ、・1、−7.。2ヤッ、ウ−N
’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイ
ミド、N、N’−ジエチルカルボジイミド、N、N’−
ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−(
3−ジメチルアミンプロピル)カルボジイミド等〕、ケ
テンイミン化合物〔例、N、N’−カルボニルビス(2
−メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−
シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロ
ヘキシルイミンなど〕、オレフィン系またはアセチレン
系エーテル化合物(例、エトキシアセチレン、β−クロ
ロビニルエチルエーテルなど)、N−ヒドロキシベンゾ
) IJアゾール誘導体のスルホン酸エステル[fL
1−(4−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−ク
ロロ−I H−ペンシトリアゾ、−ルなど〕、トリアル
キルホスファイトもしくケトリフェニルホスフィンと四
基化炭素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカルボキシ
レート(例、ジアゼンジカルボン酸ジエチルなど)との
混合物、ジん化合物(例、ポリりん酸エチル、ポリりん
酸イソプロピル、塩化ホスホリル、三塩化りんなど)、
塩化チオニル、塩化オキサリル、N−エチルベンズイソ
オキサゾリウム塩、N−エチル−5−フェニルイソオキ
サゾリウム−8−スルホネート、いわゆるピルスマイア
ー試薬と呼ばれる試薬(ジメチルホルムアミド、N−メ
チルホルムアミドなどのアミド化合物と塩化チオニル、
塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロゲン化合物との反
応によって形成される)が挙げられるう この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキザメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさなり慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。 これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。 反応温度り特に制限されないが、一般に反応は冷却下な
いし加温下に実施される。 (2)方法2二 化合物(I−b)tたはその塩は、化合物(I−a)ま
たはその塩をA8中のアミノ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。 この脱離反応に適した方法としては、加水分解、還元な
どの慣用法が挙げられる。 (i)加水分解 加水分解Vi酸の存在下で行なうのが好ましい。 適当な酸としては、無機酸(例、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など)、有機酸(例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸など)、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる
。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応を
カチオン捕捉剤(例、アニソールなど)の存在下に行う
のが好ましい。 この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基の種類に
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくけ置換もしく(は非置換低級アルコキシ
カルボニル寸たはIR換もしくは非置換低級アルカノイ
ルのようなアミン保護基の脱離に適用できる。 加水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の
酸が液体でちる場合には溶媒としても使用できる。 この加水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。 (ii)還元 還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。 化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属(例、スズ
、亜鉛、鉄など)または金属化合物(例、塩化クロム、
酢酸クロムなど)と有機または無機酸(例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、T)−)ルエンス
ルホン酸、塩酸、−A化水素酸など)との組合せによる
ものが挙げられる。 接触還元に使用される適当な触媒ば、白金触媒(例、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など)、/フラジラム触媒(例、スポンジパラ
ジウム、)くラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
炭素、コロイドノ(ラジウム、パラジウム硫酸バリウム
、/(ラジウム炭酸〕(リウムなど)、ニッケル触媒(
例、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど
)、コバルト触媒(例、還元コバルト、ラネーコバルト
など)、鉄触媒(例、還元鉄、ラネー鉄など)、銅触媒
(例、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など)その他の慣
用のものである。 還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選択でき、
たとえば、化学還元はハロ(低級)アルコキシカルボニ
ルなどの人1のアミノ保護基の脱離に、また接触還元は
置換もしくは非置換アル(低級)アルコキシカルボニル
などのA1アミノ保護基の脱離に好ましくけ適用できる
。 還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、N、N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。さらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でもよい。 この還元の反応温度は特に制限されないが、反応は通常
は冷却ないし加温下に行なわれる。 この発明は、この反応中に、R1中の保護されたアミノ
基および7寸だけWの保護されたカルボキシ基がそれぞ
れ遊離アミノ基および/または遊離カルボキシ基に変換
される場合もその範囲内に包含する。 (3)方法8: 化合物(I−d)またはその塩は、化合物(I−c)ま
たはその塩をR”a中のアミン保護基の脱K【反応に付
すことにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法、反応条件(例、反応温度、溶媒
など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。 この発明は、・この反応中に八における保護されたアミ
7基および/丼たけ几およびAの保護されたカルボキシ
基がそれぞれ遊離アミノ基および/または遊離カルボキ
シ基に変換される場合もその範囲内に包含する。 (4)方法4: 化合物(I−f )またはその塩は、化合物(ニー e
)−*たけその塩を−のカルボキシ保護基の脱離反応
に付することにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法により実施できる
。 加水分解と還元の方法、および反応条件(例、反応温度
、溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のア
ミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であ
るので、その説明を援用する。 この発明はその範囲内に、几および人における保護され
たアミノ基および/またはAにおける保護されたカルボ
キシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミ7基および/ま
たは遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。 (5)方法5: 化合物(I−e)まだはその塩は、化合物(ニーr)ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することKよシ製
造できる。 この反応に使用されるカルボキシ保護基の導入剤として
は、アルコールまたはその反応性均等物(例、ハロゲン
化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化合
物など)その他の慣用のエステル化剤がある。 この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適当な例は
方法1の説明で例示したものと同様である。反応は金属
ヨウ化物(例、ヨウ化ナトリウムなど)の存在下で実施
するのが好ましい。 この反応は、N、N−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常は冷却ない
しやや加温下に行なわれる。 カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用する
場合、反応は方法1で例示したような縮合剤の存在下で
行なうことができる。 (6)方法6: 化合物(I−1+)iだはその塩は、化合物(I−g)
またはその塩を還元することによって製造できる。 還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法によシ
実施できる。 適当な還元剤としては、カルボニル基からヒドロキシメ
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化は
う素金属(例、水素化はう素ナト)、水素化リチウムア
ルミニウムなど、ジボランその他が挙げられる。 接触還元に使用される触媒としては方法2の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。 この反応は一般に、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に実施される。 (7)1歴コニ 化合物((−i>−iたけその塩は、化合物(IY)ま
たはその塩に化合物(V)を作用させることにより製造
できる。 出発化合物(lv)の適当な塩としては化合物(1,)
に対して述べたような塩基との塩が含まれる。 この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフライジオキサン、
水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。 (8)方法8: 化合物(1−1)またはその塩は、化合物(ニーk)ま
たはその塩をA6中のカルボキシ保護基の脱離反応に付
することによシ製造できる。 この反応は、加水分解、還元などの常法により行なわれ
る。 加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は方法2で述べた化合物(ニーa)のアミン
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。 この発明はその範囲内に、几1中の保護されたアミノ基
および/−またけW中の保護されたカルボキシ基が、こ
の反応中に遊離アミノ基および7寸たは遊離カルボキシ
基にそれぞれ変換される場合も包含する。 (9)方法9: 化合物(I−n )またはその塩は、化合物(ニー−m
)またはその塩を、s中のアミノ保護基とカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法によシ実施される
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。 この反応においては、アミン保護基とカルボキシ保護基
は同時にまたは別に脱離させることができる。 四方法lO: 化合物(I−p >−tたけその塩は、化合物(■−〇
)またはその塩をX中のアミノ保護基とカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I −1a )
のアミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様
であるので、その説明を援用する。 この反応では、アミン保護基とカルボキシ保護基は同時
または別個に脱離させることができる。 αυ方法11: 化合物(I−k)tたはその塩は、化合物(ニー1)ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。 この反応は、方法5で述べた化合物(i−f)へのカル
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、したがって反応条件C例、反応温度、
溶媒など)もその説明を援用する。 @方法12: 化合物(I−r)またはその塩は、化合物(ニーq)ま
たはその塩に化合物IV1[1を作用させることにより
製造できる。 この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオノする。 反応温度は特に制限されないが、この反応は一般に室温
ないし加熱下に行なわれる。・0方法13: 化合物(I−s)寸たはその塩は、化合物(■−r)ま
たはその塩に塩基を作用させることにより製造できる。 この方法で使用する適当な塩基としては、方法lで例示
しだものが挙げられろ。 この反応は、水、メタノール、エタノールなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で一般に行なわi]、る。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加/M−ドに行なわれる。 上に説明した方法1〜13により得らizだ目的化合物
(1)の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分
別結晶、再結晶、りI」マドグラフなどにより実施でき
る。 出発化合物(II−d)、(+t−g)、(用−【))
ないしく111−8)、(III−g)、(ill−1
)、(liおiび(Xff −C) omm法A−Fi
Cつい−[、次に詳述する。 方法人−1; 化合物(l−b)またはその塩は、化合物(1−a)ま
たはその塩に、化合物6111またはメルカプト基にお
けろ反応性誘導体を作用させろことにより製造できる。 化合物(u−a)および(1−b)の適当な塩としては
、化合物(I)に対して例示されたような塩基との塩が
そのまま挙げられる。 化合物61[)の適当な[メルカプト基におけろ反応性
誘導体」としては、化合物(1)に対して例示されたよ
うな塩基との塩が挙げられる。 この反応は好ましくは塩基の存在下に行なわれ、その適
当な例は、方法1の説明中に述べたものと同じである。 反応は通常は、N、N−ジメチμホμムアミド、ジメチ
ルスルホキシト、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、この反応は通常室温な
いし加温下に行なわれる。 方法人−2: 化合物(1−C)またはその塩は、化合物(I−b)ま
たはその塩を還元することにより製造できる。 化合物(If−C)の適当な塩としては、化合物(1)
に対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。 この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たスズなど)、ハ
ロゲン化けい素(例、四塩化けい素など)、過剰量のハ
ロゲン化低級アルカノイμ(例、臭化アセチル、塩化ア
七チμなど)のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハ
ロゲン化物(例、ヨウ化ナトリウムなど)・とeT:I
・(低級1)アμ〉 力¥、無水物(例、無水トリフルオロ酢酸など)のよう
な酸無水物との組合せなどが挙げられる。 反応は通常、低級アルケン(例、2−メチル−2−ブテ
ンなど)、低級アルキレンオキシド(例。 エチレンオキシド、プロピレンオキシドなど)その他の
酸捕捉剤の存在下に行なわれる。 反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応1に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行
なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。 方法A−3= 化合物(1−d)またはその塩は、化合物(■−c)ま
たはその塩を几8のアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。 化合物(1−d)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。 この脱離反応に適した方法としては、イミノハロゲン化
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。 この方法の第一および第二工程は無水溶媒中で行なうの
が好ましい。第一工程(すなわち、イミノハロゲン化)
に適した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非
プロトン性溶媒であり、第二工程(すなわち、イミノエ
ーテル化)に適した溶媒は通常第一工程と同じものであ
る。この両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工
程と最終工程(すなわち、加水分解工程)は、最も好ま
しくは1バッチ方式で実施される。 適当なイミノハロゲン化斉]としては、リノしハロゲン
化合物(例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五
臭化りん、オキシ塩化りんなど)、塩化チオニル、ホス
ゲンなどが挙げられろ。 適当なイミノエーテル化剤としては、γμカノール【例
、メタノ−μ、エタノール、プロパノーμ、インプロパ
ツール、ゲタノーμなど)もしくはアルコキシを有する
上記アルカノ−/L/(例、2−メトキシエタノール、
2−エトキシエタノールナト)のようなアルコール、な
らびにアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属の
アルコキメv F (e・IJ、)−1リウ、/、 /
l +vシト、カリウノ、工1キシド、マグネシウムニ
ドキシド、リチウムメトキシドなど)その他が挙げられ
る。 こうして得られた反応生成物は、必要ならば、常法によ
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルコ−)V(例、メタノール
、エタノ−μなど)のような親水性溶媒に投するだけで
進行する。この溶媒には、必要により、方法1および2
で例示したような酸または塩基を添加してもよい。 方法B、社i’:: 化合物(1−b)は、化合物(m−th>に化合物■ま
たはその塩を作用させることにより製造できる。 化合物■の適当な塩としては、化合物中に対して例示し
たものがその才ま挙げられる。 この反応は方法1で例示したような塩基の存在下に行な
うのが好味しい。 この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフフン
など、TF、 /こletこれらの211合1勿の」゛
うな反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれ
る。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。 方法B−2= 化合物(II[、−C)またはその塩は、化合物(It
−b)を還元することにより製造できる。 化合物(I−C)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示したまうな゛酸付加塩がそのまま挙げられる
。 この還元は化学還元、接触還元などの常法により実施で
きる。 化学還元と接触還元の方法および反応条件(例。 反応温度、溶媒など)は方法2で説明したものと実質的
に同様であるので、その説明を援用する。 方法B−3: 化合物(II−d )は、化合物(1−(1)またはそ
の塩にアミノ保護基を導入することにより製造できる。 この反応で使用するアミノ保護基導入剤としては、慣用
のアV/L/化剤、たとえば、前述のアシル基に対応す
る酸またはその反応性誘導体(例、酸ハロゲン化物、酸
無水物など)、2−低級アルコキシカルボニルオキシイ
ミノ−2−フェニルアセt−=l/I/(例、2−第三
級ブトキシヵルポニμオキシイミノ−2−フェニルアセ
トニトリルなど)、低級アρコキシカμボニルで置換さ
れたアルキルケトン(例、アセト酢酸メチμなどのアセ
ト酢酸低級アμキμエステルなど)その他が挙げられる
。 この反応は通常、水、メタノール1エタノール、プロパ
ノ−μ、テトラヒドロフフン、ジオキサンなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で行なわれる。 この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適
当な例は、方法1の説明に示されているものである。 反応温度は特に制限されないが、誦会娑反応は通常冷却
ないし加温下に行なわれる。 方法B−4: 化合物(I−e)またはその塩は、化合物(■−d)を
カルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造でき
る。 化合物(1−e)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示された塩基との塩が挙げられろ。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例1反応温度、
溶媒など)は方法2で述べたアミン保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法1の説明中に列挙されているものと同
じものである。 方法B−5= 化合物(1−g)またはその塩は、化合物(I−f)ま
たはその塩を力μオキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造できる。 適当な塩としては化合物(1)で例示したような塩がそ
のまま挙げられる。 この反応は方法B−4と実質的に同じであるので、反応
法、反応条件(例2反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。 方法B−6= 化合物(If−O)またはその塩は、化合物(I−g)
またはその樵にアミノ保護基を導入することによりgi
造できる。 この反応は方法B−3と実質的に同じであるので、反応
法と反応条件(例1反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。 方法 C: 化合物0またはその塩は、化合物(IV−1もしくはア
ミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化合
物■もしくはカルボキシ基における反応性誘導体または
これらの塩を作用させることにより製造できろ。 化合物1’−8)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられ、化合物■の適当な
樵としては、上述したような塩基との塩が挙げられる。 この反応は方法1と実質的に同じ方法であるので、反応
法、反応条件(例1反応温度、溶媒、塩基など)はその
説明を援用する。 この方法には、力pボニル均等物、たとえばA6がオキ
ソを有する低級アルキレンである化合物■のアセターp
もこの反応に使用でき、このようなアセターμは、反応
後に常法(例、加水分解など)によりオキソ基に容易に
転換できる。 方法D−1: 化合物(1−f)またはその塩は、化合物(I−e)も
しくは力μオキソ基におけろ反応性誘導体またはこれら
の塩に、保護されたアミンと保護された力μオキソとで
置換された低級γμカノール■を作用させることにより
製造できる。 化合物(1−e)と(It−f)の適当な塩としては、
化合物(1)′Iこ対して例示されたものがそのまま挙
げられる。 化合物(1−e)の力μオキソ基における反応性誘導体
の適当な例としては、方法1で述べた化金物(至)と同
じものが挙げられる。 質的に同じ方法により行なわれるので、反応条件(例2
反応温度、溶媒など)についてもその説明を援用する。 方法D−2: 化合物(1−g)またはその塩は、化合物(1−f)ま
たはその塩をR1′の7ミノ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。 化合物(1−g)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。 この反応は方法A−3において化合物(1−a>のアミ
ノ保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同じ
方法によって実施され、したがって、反応条件(例2反
応温度、溶媒など)についてもその説明を援用する。 方法E−1: 化合物(I−1)は化合物(1−h)にヒドロキシルア
ミンオたはその塩を作用させることにより製造できる。 ヒドロキシルアミンの適当な塩としては、化合物(1)
に対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。 ヒドロキシルアミンの塩を試剤として使用する場合には
、反応は方法1で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。 反応はメタノール、エタノールなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、通常は反応を冷却if
いし加温下に行なう。 方法E−2: 化合物(1[−j)は、化合物(I−1)に化合物■も
しくは力μオキソ基における反応性誘導体またはこれら
の塩を作用させることにより製造できろ。 化合物lり適当な塩としては化合物中に対して例示した
のと同じような塩基との塩が挙げられる。 化合物(至)のカルボキシ基における適当な反応性誘導
体としては、方法1において化合物mに対して例示した
のと同様のものが挙げられる。 この反応は方法1と実質的に同じ方法により実施される
ので、反応条件(例2反応温度、溶媒など)については
その説明を援用する。 方法E−3: 化合物(Ill、−、k)またはその塩は、化合物(■
−j)またはその塩にアンモニアを作用させろことによ
り製造できる。 化合物(I−k)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。 この反応は、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、通常は溶媒を存在させずに反応を行なう。 度広温度は特に制限されないが、一般には冷却ないし加
温下に反応を行なう。 化合物(lit−k)が幾何異性体の一方である場合、
これを常法により油力の異性体に転化することができろ
。 方法E−4= 化合物(fit−])またはその塩は、化合物(■−k
)またはその塩をRoのカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造できる。 化合物(I−1)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示されたものがそのまま挙げられろ。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例1反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(1−a )のア
ミノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であ
るので、その説明を援用する。 方法F−1= 化合物■、−b)は、化合物oOI−8)またはヒドロ
キシ基におCブろ反応性誘導体にN−ヒドロキシフタル
イミドを作用させることにより製造できる。 ヒドロキシ基における適当な反応性誘導体としては、塩
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げ−られる。 この反応は、方法1において例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。 化合物(XIV−8)を遊離の状態で使用する場合、反
ハフ゛1は一般に方法1で例示したような縮合剤の存在
下に実施できる。 この反応は通常テトワヒドロフラン、べN−ジメチルホ
ルムアミドなど、またはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、通常冷却ないし加温下
に反応を行なう。 方法F−ゼ: 化合物(Xlll−G)またはその塩は、化合物(XJ
i’−b)をフタロイyiの脱離反応に付すことにより
製造できる。 化合物(Xl’1’−C)の適当な塩としては、化合物
(1)に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられ
ろ。 この反応は加水分解などの常法により実施され加水分解
の方法および反応条件(例2反応温度、溶媒など)は、
方法2で述べたfヒ合物(]−a)のアミノ保護基の脱
離反応に関する;説明と実質的に同様であるので、その
説明を援用する。 このようにして製造された出発化合物(1−d)(If
−g)、(III b)t(いしく1−8)、(Ill
−1)、■および(Xll’−C)の卓効は、この発明
の目的化合物に関して述べたような常法により行j(う
ことができる。 上述した方法1〜13およびA、−Fの反応中または反
応混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光学お
よび/または幾何異性体である場合に、これが他方の光
学および/または幾何異性体に転化されることがあるが
、このような場合もこの発明の範囲内に包含される。 目的化合物がその4位または7位に遊離カルボキシ基ま
たは遊離アミン基を有している場合には、常法により医
薬として許容される壕に転化してもよい。 この発明の目的化合物中とその医薬として許容される塩
は新規化合物であって、抗菌作用を有し、グラム陽性菌
とグラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を阻害
し、特に経口投与用の抗菌剤として有用である。 次に、目的化合物(1)の有用性を示すために、この発
明のし枢っかの代表的化合・rり(I)の試験管内抗菌
活性の試験データを下記に示す。 試験:試験管内抗菌活性 試駆化合物 Aニア−[2−(2−アミノチアゾ−/1/−4−イル
) −J) L−グリコールアミド]−3−メチルチオ
メチA/−3−士フエムー4−力μボン酸、・]。 Bニア−[2−17−メタンヌμホンアミドフェニルン
ーD−グリシンアミド]−8−メチルチオメチル− トリフpオロ酢酸塩。 0ニア−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニ/l
/ ) −D−グリシンアミド]ー3ーアリμチオメチ
)v−3−セフェム−4−カルボン酸トリフpオロ酢e
塩。 D: 7−[2−(3−メタン7pホゝンアミドフエニ
ル)−D−グリシンアミトコ−3−メトキシメチル−8
−セフェム−4−カルボン酸。 試験法 下記の2倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性をめ
た。 各試験菌種をトリプチケースソイブロス中で1晩培養し
た試験菌株(生存細菌数:約10”/me)の1白金耳
を、各種濃度の抗菌剤を含有するハート・インフユージ
ッン寒天(HI寒天)に接種し、87°Cで20時間培
養後、最低発育駆出濃度(MIC)をμg/mtのtI
i位で泪1]定した。 試験結果 MIO (p(<Δnl) この発明の目的化合物(1)およびその医薬として許容
される塩を予防及び治療の目的で投与するにあたって、
この化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経
口および外用投与に適した有機または無機、固体または
液体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合
した慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、
濁液、シロップ、乳剤、レモネードな21体形態でよ
い。必要(C応じて、上記の製剤に、補助物質、安定剤
、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白面上、ショ糖、コー
ンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、
ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコールなどを混入してもよい。 化合物(I)の投与量は、患者の年令、状態、病気らに
はそれ以上の爪が患者に投与できる。病原菌感染症の治
療には、この発明の目的化合物中の1回当りの平均投与
量として約509、10(1g、250ダ、500M9
、1000ダ、2000ダの母が使用できる。 次にこの発明を実施例により説明する。 出発化合物の製造 製造例1 7−(2−フユニMアセトアミド)−3−クロロメチr
v−3−セフェム−4−カシボン酸−1−オキシドベン
ズヒドリA/(25り)のN、N−ジメチシホMムアミ
ド(150Wre)溶液に、トリエチ々アミン(6,4
2m)と2−プロペン−1−チオ−&(8,0m)を加
え、この混合物を25℃で3時間攪拌した。反応混合物
を飽和塩化すh 11ウム水溶液(1,5t)に投じた
後、析出した固体を炉取し、水とジイソプロピ!レエー
テ1しで洗浄し、乾燥シて、7−(2−)二二lレア士
ドアミド)−3−アリルチオメチrv −73−セフェ
ム−4−力にボン酸−1−オキシドベンズヒドリ/l/
(24,2f)を得た。 1、R,(ヌジョーlし):1775,1715,16
44,1170゜1080c!n−n −1N appm(DMSO−d6):8−00(2H
,d、J−7Hz)。 8.6 (6H,m) 、 5.0 (LH,d 、
J=5Hz ) 。 5.9(1(III、 dd 、J=5Hz 、 8H
z ) 、4.8−5.6(:IIEI、m)、7.0
0(IH,S)、7.4(15H。 S)、&40(IH,d、J=8Hz)製造例2 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−フェニVア
セトアミド)−3−クロロメチV−8−セフェムー4−
力シボン酸−1−オキシドベンズヒドリル(158’)
をメタンチオ−Vの30チメタノ−7L/溶液(15y
dりと反応させることにより、7−(2−〕二二Mアセ
トアミ)−)−8−メ5−pvチオメチャー3−セフェ
ム−4−カにボン酸−1−オキシドベンズヒドリ”(1
8,79)を得た。 1、R−(ヌジョーA/):B100,1775.17
10,1650゜1172 、1027 cm−’ NMRδppm(DMSO”6) ’IJIIO(8H
,S) 、8J 40(6H,m) 、5.02(IH
,d 、J−5Hz) 、55B(IIEI、ad、J
−5Hz、8Hz)、7.02(IH。 S) 、7.50(15H,l! L8.40(1”t
ds J−8Hz) 製造例8 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−7二二にア
セトアミド)−8−クロロメチrv−3−セフェム−4
−カルボン酸−1−オキシドベンズヒ)’ IJ A/
(15S’ )をエタン千オール(4,05Mりと反応
させることにより、7− (2−7−二yアセトアミド
)−3−エチVチオメチlL/−3−セフェム−4−カ
ルボン酸−1−オキシドベンズヒドリ”(14,lr)
を得た。 I−R,(ヌジョール)二82g0,1776.170
8,1647゜1172.1015α−1 NMRδppm(DMSO−d6):0.95(8H,
t、J=7Hz)。 2:28(2H,q 、J=7Hz) 、8−5−40
(6H。 m) 、5f12(LH,d、J=5Hz) 、5J8
(IH。 dd、J =5fiz、8Hz) 、?、0.2(IH
,S) 、7−5(15H,s) 、8.48(IH,
d、J=8Hz)製造例4 7−(2−フェニνアセトアミド)−3−アリMチオメ
チA/−8−セフェム−4−力にボン酸−1−オキシド
ベンズヒドリ/I/(26F)の塩化メチレン(500
d)溶液に、5℃で攪拌しなから三塩化リン(20Wt
t)を滴下し、攪拌を1時間続けた。この混合物を塩化
メチレン(200d)と水(400m)との混合物に投
入し、有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液(
200sf)で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジイソプロ
ピMエーテMで粉末化して、7−(2−7二二シアセト
アミド)−3−アリジチオメチシー3−±7エムー4−
力Vボン酸ペンズヒドリν(22り)を得た。 m) 、5.00(IH,d、J−5Hz) 、5.6
7(IH。 dd 、 J=5Hz 、 3E[z ) 、 4.8
−5−5 (BH,m) 。 6.90(In、S)、7.40(15H,m)、il
O(IH、d 、 J=gE[z ) !81!造例5 7−(2−フェニルアセトアミド)−3−メチにチ″オ
メチルー8−セフェムー4−カルボン酸−1−オキシド
ベンズヒドリVエステル(15−If)の塩化メチレン
(150sd)溶液に、2−メチA/−2−ブテン(5
,7sd’)を添加し、次に氷冷下に臭化アセチル(S
、2d)を滴下し、攪拌を30分間続けた。水を加えた
後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH約5にm
Mし、塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、7− (27x
二Mアセトアミド)−8−メチにチオメチIv−3−
セフェムー4−力Vポン酸ベンズヒドリル(IB、5ダ
)を得た。 l、L、(ヌジョー”):3B80.1785,171
5.1652am ’NMLRJppm(DMSO−d
、 ) :1.8B (BH,S ) 、3.60(4
H。 プレード S ) 、 8.66 (2H,ブロードS
)、5−28(IH,d、J=5Hz) 、5.’75
(IH,dd、 J=5Hz 、8Hz) 、 6.9
7(In、 S) 、7.48(15H。 ”)、9.17(LH,d、コ=8Hz)製造例6 製造例5と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニMアセトアミド)−3−二チMチオメチルー3−セフ
ニム−4−力にボン酸−1−オキシドベンズヒドリA/
(80?)を2−メチシー2−ブテン(ILlm)の存
在下に臭化アセチIv(1(L2g7)と反応させて、
7−(2−7X二Az7セトアミド)−8−エチVチオ
メチw−3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒドリt
v(289)を得た。 1、R,(メタノール):B500.1772.170
1.1650511−1NMRJppm(DMflO−
d、):LOO(gE[、t 、コt=t 7 Hz
) 。 2−88(2f’、q、J=7Hz) 、+3.56(
6J 六−ド S)、5.17(IEL、d、コ=5H
z ) 、 5−76 (In、aa 、J==5H7
,8H2) 、7.00(IE[lS)+9.18(l
Ld、J =BHz) 製造例7 五塩化りン(16,1f)とピリジン(6,8m)の塩
化メチレン(100d)懸濁液に、5℃で7−(2−7
二二にアセトアミド)−8−アリVチオメチ1v−73
−セフェム−4−力Vポン酸ベンズヒドリル(22f)
と塩化メチレン(100m)を加え、混合物を同温度で
1時間攪拌した。−20℃に冷却後、メタノール(20
m7)をこれに加え、−10℃で80分間攪拌した。こ
の混合物に水(10d)を加え、10分間攪拌した。分
取した塩化メチVン層に、水溶液のPH値が5.0にな
るまで炭酸水素す) +3ウム水溶液を加え、この混合
物を振とうした。有機層を分取し、これを塩化すかリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固した。得られた残渣をジイソプロピVエーテVで
粉末化して、7−アミノ−8−7リルチオメチrv−3
−セフェム−4−力Vポン酸ベンズヒドリV(6,5り
)を得た。 1、Ro(ヌジa −fv) :1770 、1710
on ’NMRδPpm (DMSO−d、 ) :
2.9 B (2H,d 、J=7Hz ) 。 8.3−8.7 (4EL、m) 、 5.00 (I
H,d 、J=5 EIZ)、5.60(In、d、J
=5Hz)、4.5−5.6(3H,m) 、6.91
(l)I、S) 、7.5(1011,m)製造例8 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−7二
二にアセトアミド)−8−メチVチオメチIv−3−セ
フェム−4−カにボン酸ベンズヒドリル(18,52〕
を五塩化リン(7,74F )、ヒ。 リジン(8d)およびメタノール(100tf)と反応
させて、7−アミノ−8−メチルチオメチか−8−セフ
ェム−4−力Vボン酸ベンズヒドリル(5,09>を得
た。 1、L(メタノール):1765.1?25 eyn
”NMRJppm(DMSO−d6) : 1−81
(8H,S ) 、 8.52 (2H。 ブロードS)、8.60(2H,ブリードS)、4.8
B。 5.1B (2H,ABq 、1=5H1) 、 6−
97 <lH。 ”)s7.40(IOJs) 製造例9 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−フエ
二にアセトアミド)−3−二千VチオメチV−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリA/(23゜Of)
を五塩化リン(12,905’)、ピリジン(5,0t
f)およびメタノ−A/(165m!/)と反応させて
、7−アミノ−3−エ千Vチオメチ1v−8−セフェム
−4−カにボン酸ベンズヒト!J”(10,0り)を得
た。 1、R−(メタノールつ: 1770,1720 cm
−”NMIL 、¥ppm(DMSO−d6) : 0
.96 (8H,t 、J=7Hz )。 2−80(2H,q、J−7Hz) 、8.50(2m
、 7M−ドS ) 、 3.60 (2H,プν−ド
s )、 、 480 t5−17(2J、lq、J−
5Hz)、7.00(IH。 S)、’l4B(IOH,s) 製造例10 ジケ? ン(1,8’ )の塩化メチレン(10m/)
溶液に臭素(L24 f )の塩化メチシン(10m)
溶液を一80℃で攪拌”Fにi下し、攪拌を一20℃で
80分間続けて、4−ブロモアセトアセチVブロマイド
の溶液を調製した。この溶液を、−80〜−20℃で攪
拌下に7−アミノ−8−メチVチオメチA/−3−セフ
ェム−4−力Mボン酸ベンズヒドリIv(4,44F)
とトリメチVシリVア七ドアミド(5,46り)との塩
化メチレン(100WIVン溶液に5分間かけて滴下し
、攪拌を一10℃で80分間続けた。水を加えた後、得
られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7−5
に調整した後、有機層を分取し、これを水と塩化ナトリ
ウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固して、7−’(4−ブロモアセトアセト7ミ
ドンー3−メチMチオメチA/−8−セフヱム−4一方
々ポン酸ベンズヒドリ1v(6−Of)を得り。 ■、B、(ヌジS−ル):1770,1710,162
5 all 1NMIL a ppm(DM80−d6
) 二L77 (81ヨL、s )*8.6 (6H*
m)、4.BB(2H,S)、5−15(IH,(1,
コー4H2)、5.78(IH,dd、J=4EIz、
gEIz)。 6−86 (IE[、S)、7.8 (lOH,m)、
9.1 (IH。 d 、 J=8111z ) 製造例11 2−(2−ホシムアミドチアゾールー4−イk)−2−
メトキシイミノ酢酸(シン異性体)(19f)のメタノ
ール(200mり溶液に、50ヂギ酸(200ml)と
亜鉛(29り)を加え、この混合物を5〜10℃で6時
間攪拌した。濾過後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水
(150献)に溶解した。得られた水溶液を4N水酸化
す) IJウム水溶液でPH6,5に調整した後、エタ
ノ−ν (150wり、2−第3級−ブトキシカルポニ
ルオキシイミノ−2−フエ二Vアセトニトリ7L/(1
&2り)およびトリエチルアミン(8,Of)を加えた
。 室温で24時間攪拌後、反応混合物を濾過し、有機溶媒
を除去した。残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、1
0チ塩酸でPH4に調整した後、酢酸メチMで抽出した
。抽呂液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得られた
残渣をジエチν工−テMで洗浄して、N−第B級−ブト
キシカVボニルー2−(2−水にムアミドチアゾ−A/
−4−イn/)グリシン(3,81)を得た。 1、R4ヌジョー/’u):8250,8180,17
20,1700゜1670.1640,1540,15
106nNMRδppm(DM80−d6) :1.4
0(9H,s)、5.18(IH。 d、J=8Hz)、7.17(1,EI、 S) 、8
.48(IE[。 S) 製造例12 ブロモ酢酸(10,45f)をメタノ−IL/(80d
)に溶解した。この溶液に、酢酸メチνに溶解した等量
のジフェニνジアゾメタンを45℃で加え、反応混合物
を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液を5壬炭酸水
素すh IJウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次に減圧
蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をN、N−ジ
メチνホνムアミド(60i)に溶解した。この溶液に
、N−とドロキシ7りVイミド(11,7f)きトリメ
チルアミン(15,1m)を加え、反応混合物を室温で
1時間攪拌した。、得られた混合物を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液(500d)[投入し、析出した沈澱を枦取し
、水沫した後、塩化メチレン (700wt)に溶解し
た。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、2−フ
タMイミドオキシ6酸ベンズヒドリル(20,42)、
融点178〜175℃を得た。 ■、旦、(ヌジミール)二1754 、1730 cr
n−1NMRδPPm(CDC’ l5−p’ ) ”
49 B (2EI、 s ) 、 7.0 (II
I。 S)、7.8(IOH,S)、7−78(4EI、S)
。 製造例1.8 2−7りMイミドオキシ酢酸ベンズヒドリU(10f)
の塩化メチレン(100m)溶液に、ヒドラジン水化物
(6,08f)のメタノ−rv (7wlン溶液を加え
た。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析呂した沈
澱を炉別し、塩化メチレンで洗浄した。F液と洗液を合
わせ、濃塩酸でPH7−Qに調整し、飽和塩化ナトIJ
ウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した
。この溶液を減圧蒸発して、2−アミノオキシ酢酸ベン
ズヒドリル(6,0り〕を得た。 I−R,(液膜) : 8320 、1750 on
’NMRδppm(CDC1,a ) :L8B (=
、 S) 、 5.86(2EI。 ブリードs)、7.00(IH,s)、7.3(lon
。 S) 製造例14 (2−ホルムアミドチアゾ−v −4−イν)グリオキ
シ々酸く6.0り)の水(60d)およびピリジンC6
d)懸!?U液に、2−7ミノオキシ酢酸ベンズヒドリ
ル<9.Of)のテトラヒドロフラン(40d)溶液を
加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。得ら
れた溶液に酢酸エチル(’200d)を加え、有機層を
分取し、これを5%塩酸(100ydり、飽和炭酸水素
す) IJウム水溶液および飽和塩化ナト11ウム水溶
液で洸浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して、2−(2−ホルムアミドチアゾ−々−4−イn/
)−2−ベンズヒドリにオキシカルボニルメトキシイミ
ノ酢酸(シン異性体)(13,(1’)、融点148〜
151uを得た。 IjL、(ヌジョール):8150,1738.169
2on−”NMRδp p it+ (DM 80−d
6 ) ’ 5.0 (2■、ブリード5L6−97
(lEI、 s ) 、 7.40 (20H,rI
l) 、7.56 (IH,S) 、8.60(、IE
I、S) 、 1,2..77(IE[、ブロードS) 製造例15 2−ペンズヒドリνオキシカルポニにメトキシイミ/−
2−(2−ホルムアミドチアゾ−5v−4−イル)酢酸
(シン異性体)(7,5f)のテトラヒドロフラン<4
0d)溶液に、−16℃で10分間かけて無水トリフV
オロ酢酸(7,9f)を加えた。反応混合物に一1θ℃
でトリエチルアミン(5,8ml’)を加えた後、この
混合物を0〜5℃で90分間攪拌した。この混合物に酢
酸二チ/I/(100d)と水(1004)を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7,5に調整した。 水層を濃塩酸でPH2,0に調整し、酢酸エチIv(2
00i)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトIJウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧蒸発により除去して油状物を得た。これにm−ヘキサ
ンを加え、析出物を炉取して、結晶性の2−ベンズヒド
リ!レオキシカ〃ボニνメトキシイミノ−2−[−(2
,2,2−トリフIレオロア士ドアミド)チアゾ−A/
−4−イM〕酢酸(シン異性体)(6,02)、融点1
78〜180℃を得た。 1、R,(ヌジョ−A/):1752.1726 cm
”NMIL appm(LIMSO−d6) :4.
98 (2fi、 s ) 、 6.92(IH。 S) 、7.82(10H,m)、7.69(lH9s
)目的化合物の製造 実施例I N−第3級ブトキシカ々ボニIv−2−(B−メタンス
ルホンアミドフエニν)’−D−グリシン(332)と
トリエチルアミン(1,84d)のテトラヒドロフラン
(50W1f)溶液に、−10〜−7℃で攪拌しながら
、クロロぎ酸エチA/(0,91i)のテトラヒドロフ
5′ン(10−f)溶液を滴下し、同温度で攪拌を40
分間続けて、上記の活性酸の溶液を得た。この溶液を、
7−アミノ−3−メ千MチオメチA/−3−セフェム−
4−力々ポン酸ベンスヒl”J 71’ (3,Of’
)(7)塩化メチ’−’(100+i)溶液に、−3
0℃で攪拌しながら5分間かけて滴下し、同温度で攪拌
を1時間続けた。水を加えた後、反応混合物を30分間
攪拌し、次に塩化メチレン(100d)で抽出した。抽
出液を5壬炭酸水素ナトIJウム水溶液(50d)で2
回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧蒸発させて、7−〔N−第3扱プト
キシカルポニIL/−2−CB−メタン7、rv示ンア
ミドフェニrv)−D−グリシンアミドクー3−メ千p
チオメチル−3−セフェム−4−カにボン酸ベンズヒド
リル(6,5f)を得た。 I 、’R,(ヌジw−V) −1780,1710,
16B0,1152 clnNMRappm(DM80
−d6) :IJ6 (9H,S ) 、 1.76(
BL(。 S)、2.98(8H,s)、8−8−8−8(4H,
m)。 5.12(IH,d、J=5Hz)、5.78(IJd
d。 コ=5Hz、B旦Z)、6.98(IH,8)、7.1
−7.4(14H,m)、9.98(IEI、d、コ
=3EIz)実施例2 実施例1と実質的に同様の方法に−より、7−アミノ−
3−エ千Vチオメチルー8−七7エム−4−カルボン酸
ベンズヒドリ”(3L08f)をN−第3級プトキシカ
Mボニ1v−2−(B−メタンスMホンアミドフェニr
v)−D−グリシン(8,82)とf、応させて、7−
[N−第3に&ブトキシカルボニ/L/−2−(3−メ
タンスθホンアミドフェニル)−D−グリシンアミドツ
ー3−二千θチオメチ1v−3−セフェム−4−力Mボ
ン酸ベンズヒドリ/L’(5−41を得た。 1、R,(ヌジョー々)二B250.1780.170
0.15B0 。 1490 、1455 cM−” NMIILδppm(DMSO−d6) :0−98(
OR,t、J−7Hz)。 1.88 (9h、 S ) 、 2−28 (2J
q 、J−7Hz )。 2.97 (:llH,S ) 、 8.4−8.8
(4n、m) 、 5.12(IH,d、J=5Hz)
、5.24(LH,m)、5.78(IH,dd 、’
J =5Hz 、 7fIz ) 、 6−98 (I
H。 S)、7.0−7.7(iaHtm)、9.89(IH
,d。 J=8Hz)、10.48(LEE、S)実施例8 (1)7−アミノ−B−メトキシメチル−3−セフェム
−4−力Mボン酸第8級ブチルのトシν一ト(18,1
9)の塩化メチレン(200sd)懸濁液に水(100
−7)を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液でPHH
O2調整した。塩化メチレン層を分取した後、残った水
溶液を塩化メチレン(50d)で抽出した。合わせた塩
化メチレン溶液を塩化す←リウム水溶液で洸浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、活性炭処理し、減圧蒸
発させて、7−アミノ−8−メトキシメチtv−8−セ
フェム−4−力Vポン酸第8級ブチx(5,79)を得
た。 1、L(ヌジE−”)’8B70,1760.1740
.1710cm−NMIIL δppm(DMSO−d
6) : 1.5 (9H,s ) 、 2.8 (2
H。 ブt+−)’ S)、8−24(BH,S)、8.51
02EI。 S)、415(2fi、S)、4.8(IH,d、J=
5Hz)、5.04(IH,d、コ−5Hz)(2)
一方、N−第3級ブトキシカルボニrv−2−(3−メ
タンスVホンアミドフェニv)−D−グリシン(8,8
99)とトリエチルアミン(2,61S’)の乾燥テト
ラヒドロ7ラン(95ydり溶液に、クロロキ酸エチル
(2−8F)の乾燥テトラとドロフラン(25d)溶液
を−10〜−7℃で攪拌しながら10分間かけて滴下し
、攪拌を同温度で40分間続けて、上記の活性酸の溶液
を調製した。 (3)実施例3−(1)により得られた化合物(5,6
52)の乾燥塩化メチレン(190献)溶液に、上で調
製した活性酸の溶液を一30℃で攪拌しながら10分間
かけて滴下し、攪拌を同温度で1時間続けた。水(10
0d)を加えた後、反応混合物を30分間攪拌した。こ
れから塩化メチレンリを分取し、残留する水溶液を塩化
メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を5チ
炭酸水素ナトリウム水溶液(i o oy)で2回と塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭処理した後、減圧蒸発させて、7−〔N
−第8級ブトキシカルボ=に−2,−(8−メタンス々
ホンアミドフェニA/) −D−クリシンアミドツー8
−メトキシメチA/−3−セフェム−4−力シポン酸第
8級−プチl′v(17,8f)を得た。 1、R,(ヌジョールつ:B250,1780,171
0,1680σNMR宕PPIII(DMSO−d6
) : 1−a6(9H,s) 、1.46 (9H,
s)、 2.97(8H,s)、 8.18(8H。 S)、3.4<2B、ブロードU、4.07(2E。 ブロードS)、5.03(IH,d、J=5ELz)。 5−24(IH,d、コ=3Hz)、s、’ya(if
i。 dd、J=5旦Z、8fiz)、6−98−7.48(
4H。 l1l)、 7.5(IH,d、J=8EIz)、9.
16(IEI。 d、J=8flz)、9.’;’a(ln、−w−)−
s)下記の実施例4〜7に記載の化合物は、実施例aと
slj的に同様にして2−(3−メタンスMホンアミド
フェニ/I/)−D−グリシンに、相自する7−7ミノ
セフアロスボラン酸誘導体を反応させることにより得ら
れた。 実施例4 7−(2,−(8−メタンスルホンアミドフェニル)−
D−グリシンアミドクー8−メチジチオメチn/−3−
セ7ヱムー4−力Vボン酸。 LR−(ヌジョー71’):1758,1687(肩)
、1666、H44゜974国−1 実施例5 ?−[2−(8−メタンスMホンアミド7エ二rv)−
D−グリシンアミド〕−3−エチ々チオメチrv−3−
セフェム−4−力Mボン酸。 ■、旦、(ヌジョーν):13500,8150,17
80.1685゜1.460 cm−’ 実施例6 7−[2−(B−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミドクー3−メトキシメチル−3−±7エ
ムー4−力Mボン酸。 1、L(ヌジョーIし):8500,8150,176
0,1685tM突施例7 7−(2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミドクー3−アリVチオメチル−3−セフ
ェム−4−力々ポン酸トリフ々オロ酢酸塩。 I−R,(ヌジa Fu):1760,1680,16
00.11406n実施例8 7−[N−88級ブトキシカルボニル−2−(8−メタ
ンスルホンアミドフ工ニrv)−D−グリシンアミド〕
−3−メチVチオメチル−8−セフェJ、−4−力にボ
ン酸ベンズヒドリA−=(6,57)とアニソ−/l/
(5:0td)とトリフルオロ酢酸(20d)との混合
物を25℃で15分間攪拌した。反応後、反応混合物を
ジイソプロピ々エーテlL/(800−)に滴下し、析
出した固体を併収し、ジイソプロピジエーテル 酸エチA−(50m)との混合物に溶解させた。水層を
分取した後、これを酢酸エチ〜で洗浄し、さらに水溶液
から酢酸エチkを減圧下で完全に除去した。得られた水
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH3,8に調整し
、ダイヤイオンHP−2Q(商標、三菱化成社!1ll
lり(90Wl)を用いてカワムクロマトグラフに付し
た。水(180w1l)テe浄後、溶離を30係イソプ
ロピシアpコ−Mで行ない、目的化合物を含有する画分
を集め、凍結乾燥して、7−[2−(8−メタンスνホ
ンアミドフェニ+)−D−グリシンアミドクー8−メチ
VチオメチIL/−3−セフェム−4−力シポン酸(1
f3?)を得た。 I−R,(ヌジョー&):1758,1687 (肩)
、1666゜1144.974cIn−1 NMRappm(D20+DC1):L98(3H,S
)、3.15(BH,s)、8.45(2に、ブロード
S)、8−56(2H,ブロードS)、5.12(IH
,d、J=511Z)、5.30(IH,s)、5.7
0(In、d。 J=5Hz)、7.45(4H9!i)実施例9 実施例8と来質的に同じようにして、7−〔N−第8I
f&ブトキシカVポニfv−2−(8−メliン7/L
/ホンアミドフェニル)−D−グリシンアミドシー3−
エチルチオメチル−8−セフェム−4−カMボン酸ベン
ズヒドリ1v(3,7り)をアニソール(7,4ピンの
存在丁にトリフにオロ酢eC7,4d)と反応きせるこ
とにより、7−[2−(8−メタンスルホンアミドフェ
ニ&)−D−11シンアミド〕−3−二手シチオメチ&
−3−セフェム−4−カルボン酸(16f)を得た。融
点188℃(分解)。 I−R−(ヌジq−I′v):B500,8150,1
780,1685゜1460cm−” NMRappm(D、O+ DCI ) 二L1B C
BH,t 、J=7Hz)。 2.48(2H,Q、コ=7Hz)、8.11(BEE
、!+)。 8.8−8.8(4E[、m)、5.30(LH,S)
。 5.65(IH,d、J=5H7)、7−43(4H,
s)実施例10 7−[N、第3級ブトキシ力Mボニルー2−(3−メタ
ンスMホンアミドフェニIX/) −D −りIJシン
アミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−力
Vボン酸第8扱−ブチル(15F)のアニソ−/I/(
IL25tf)溶液に、15℃以下で攪拌下に10分間
かけてトリフルオロ酢酸(33゜75d)を滴下し、攪
拌を15〜20℃で80分間続けた。反応混合物をジイ
ソプロピジエーテル(750イ)に投入し、室温で20
分間攪拌した。 析出した固体を渥取し、ジイソプロピIレエーテA/で
洗浄した後、これを酢酸エチ/I/(100m)と水(
100ydりとの混合物に投じ、しばらく攪拌した。こ
れから水溶液を分取し、残っている有機層を水で抽呂し
た。合わせた水溶液を減圧m#1し、濃縮液を炭酸水素
す1. +7ウム水溶液でpHl約8,8&:調整した
後、非イオン性吸着樹脂のダイヤイオンHP−20(2
25d)を用いてカラムクロマトグラフ処理した。カラ
ムご水(,450Wl)で洗浄した後、30チイソプロ
ビシアVコ一にで溶離した。目的化合物を含有する画分
を集め、減圧蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、7−[2
−1−メタンヌMホンアミドフェニk) −D−クリシ
ンアミド°〕−3−メトキシメチrv−3−セフェム−
4−カMボン酸(4,455’)を得た。 I、R9(ヌジa−/L/):8500,8150,1
760,1685crnNMJL δppm(Dρ+D
C1):B、1B(BH,s)、:11.26(8H,
s)、8.42(2H,q、J=18HzL4.25(
2H,s)、5.06(IH,d、J=5Hz)。 5、zr(111,s)、5.rs<IH,d、J=5
Hz)。 7.42 <4H,S ) 実施例11 7−アミノ−3−アリジチオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル(8,BY)、1!:N−
&、1級ブトキシカVボニルー2− (8−メタンスル
ホンアミド7ヱニル)−D−グリシン(3,44夕)を
、実施例1と突貫的に同様に処理して、油状生成物(6
,59)を得た。この油状物とトリフにオロ酢酸(15
m/)とアニソ−々(15−)との混合物を20℃で3
0分間攪拌した後、ジイソプロピVエーテMに滴下した
。析出した固体を併収し、ジイソブロビシエーffL/
″ra浄後、水(50−d)と酢酸エチ’9(50献)
との混合物に溶解させた。水−を分取し、ジェチMエー
テVで洗浄した後、これから有機溶媒を完全に除去した
。得られた水溶液を凍結乾燥して、7−[2−(8−メ
タンスルホンアミド7ヱニル)−D−グリシンアミドシ
ー3−アリルチオメチy−B−セフェム−4−カMボン
酸トリプルオロ酢e塩(2り)を得た。 ■、几、(ヌジョ−”)+1760,1680,160
0,1140crnNMRap p m(D 20 +
DC1) ’ 8,20 (2B7m) 、8−28
(8H,S)、B−6(7H,m)、5.2(IE[、
d。 J=5Hz)、5.45(IH,s)、5.80(IH
。 d、J=5Hz)、7.55(8H,m)来施例12 7−(4−ブロモアセトアセトアミド°)−8−メチM
チオメチルー3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒド
リ/L/’(6,Of’)17)テトラヒドロフラン(
80d)溶液に、25℃で攪拌しながらテトラヒドロフ
ラン(aoy)と水(24m)にチオ尿素(0,857
)と炭酸水素ナトリウム(0,942)をとかしたI容
液を滴下し、攪拌を28〜30℃で1時間続けた。ダ応
混合物を酢酸エチIv(100献〕と水(100d)と
の混合物に投じ、有機層を分取し、これを塩化ナトリウ
ム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて、7−[2−(2−7ミノチアゾ−M
−4−イル)アセトアミドクー3−メ千Mチオメチ2レ
−3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒドリルC4,
Of)を得た。 I−R−(ヌジa−1’):177B、1715.16
58cm−1HMXδppm(DM80−d6) :
1−85 (BH,s ) 、 8.8−BJ(f5H
,m)、5−25(IH,d、J−5Hz)。 5.80(LH,dd、J =5fIz、8Hz)、6
.82(IH,SL 7.00(’IH,S)、7.4
3(IOH。 S)、8.95(IH,d、J=8Hz)実施例13 7セトン(40vnl)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(15d)との混合物に7−アミノ−3−メドキシメ
チ/L/=3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチM
のトシレート(2,02)を溶解し、これに、テトラヒ
ドロフラン(10mlり中の2−(2−ホルムアミドチ
アゾ−1v−4−イV) −2−メトキシイミノ酢酸(
シン異性体)(1,06f)、オキシ塩化りん(0,8
5F)およびN、N−ジメチvホルムアミド(0,41
2)から調製された活性酸の溶液を、0〜5℃で1o分
間かけて滴下した。添か中、反応混合物のPHは飽和炭
酸ナトリウム水溶液でPH7,0〜7.5に維持した。 1時間攪拌した後、反応混合物を水(50WIりで希釈
し、次に酢酸エチMで2回抽出した。合わせた抽出液を
5%炭炭酸水子h IIウム水溶液と水で洗浄し、乾燥
した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチV
エーテνで粉末化して、7−[2−(2−ホルムアミド
チアゾ−/L/−4−イν)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−8−メトキシメチ/l/−3−セフェム−
4−カルボン酸第3級ブチIv(シン異性体)(1,1
45’)を得た。 1、R,(ヌジョール);3250,3100.1’7
90,1710゜1660071’ kiMfl appm(DMBO−ti6) : 1.
49 (9H,S) 、3.21 (8H,S)、3.
28(2H,ブロード”)+ ’−89<88.S)、
4.1(2111,S)、5.16(LH。 a、J==5Hz)、5−80(IJdd、J=5Hz
。 81(Z)、7−36(IH,s)、 8.48(lf
i、S)。 9.6(IH,d、J=8H2)、 12.66(IH
,7”ロードS) 実施例14 実施例13と実質的に同様の方法により、7−アミノ−
3−メチジチオメチy−B−セフェム−4−力Mボン酸
第3級ブチv(0,909)を2−(2−ホルムアミド
チアゾ−A/−4−イy1/) −:2−メトキシイミ
ノ酢酸(シン異性体)(o、85グ)と反応させて、7
<2−1−示シムアミドチアゾールー4−イlし)−2
−メトキシイミノアセトアミド〕−8−メチMチオメチ
シー3−セフユム−4−カルボン酸第3級ブチM(シン
異性体H0,91り)を得た。 Ill、(ヌジョール):8250.8050,178
0.1690tynNMRappm (DMBO−d、
) : 1−47 (9E[、S ) 、 1−97
(3H。 S)、3−29(j2H,ブロードS)、3.55(2
fI。 ABq、J=13Hz)、8.87(8H,s)、52
1(in、d、J=5Hz)、5.743(IH,’a
a、J=5Hz、gfiz)、7−88(In、S)、
8.49(1” 、 s ) 、9.66 (ill、
dp J−8” ) −12,56(IH,カードS
) 次の実施例15〜17に記載の化合物は、実施例13と
同様にして7−アミノセファロスポラン酸誘導体を、相
西する酸と反応させることにより得られた。 実施例15 7−〔2−(2−7ミノチ7ゾールー4−イV)アセト
アミドツー8−メチジチオメチA/−3−セフェム−4
−カルボン酸。 ■几 (ヌジH−rv)二176B、1654 cm−
”実施例16 7−[2−(2−7ミノチアゾーrL/−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カシボl俄塩酸塩(シン異性体
)。 1(ヌジョー/I/):3800,1780,1720
.1660゜1640σ−1 実施例17 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イν)−2−
メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチオメチA
/−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)。 In(ヌジョ−”):B:1150,1770.16−
70 tyn−”実施例18 塩化メチレン(10W11り牛の7−[2−(2−7ミ
ノチアゾールー4−イlv)アセトアミド〕−3−メチ
ジチオメチv−3−±フェムー4−力Vボン酸ベンズヒ
ドリ/I/CB−Br3、トリフVオロ酢酸(l Od
)およびアニソ−7L/(lO〆)の混合物を10℃で
1時間攪拌した。反応混合物にベシゼン(50tat’
)を加えた後、混合物中のトリフにオロ酢酸を減圧下に
共飾蒸留により除去した。 残留する水層を酢酸エチル(100−=ff)と水 (
100i)との混合物中に投じた後、炭酸水素ナトリウ
ムでPH7,,5に調整した。水溶液を分取した後、こ
れから有機溶媒を減圧蒸発により完全に除去し、10チ
塩酸でPH3,(lに調整した。析呂した固体をF取し
、乾燥して、7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イW)アセトアミドクー3−メチにチオメチtv−3−
セフェムー4−力〜ボン酸(0,95F)を得た。 ■R(ヌジ5−1v): 176B、1654 txn
−’NMRδppm(DMBO−d6) : 2.01
(8JI、 s ) 、8.48 (2fl、s)、
&65(4H,ブリードs)、5.17(IH,d、J
l:=5H2)、5.67(IIIII、ad、J=
5Hz、8Hz)、6.88(IH,S)、9−D。 (IH,d、J=8Hz) 実施例19 7−[2−(2−ホMムアミドチアゾーA/−4−イア
L/)−2−メトキシイミノアセトアミド]−B−メト
キシメチy−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチ
J′L/(シン異性体)(1,or)の塩化メチノン(
2o*)冷@濁液にトリフルオロ酢酸(4,42つとア
ニソ−7L/(0,2t/)を加え、混合物を40℃に
徐々に加温した後、10℃で3時間攪拌した。反応混合
物を蒸発させた後、残液に酢酸エチν(20yd)を加
え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得ら
れた水溶液を希塩酸でPH2,0に調整し、酢酸エチに
で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素す) リウム水lS液、水および
塩化ナトIJウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後、減圧下
で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で30分間
攪拌し、残留する固体を枦取して、7−[2−(2−ホ
Mムアミドチアゾー/L/−4−イtv ) −2−メ
トキシイミノアセトアミド〕−3−メトキシメチV−3
−±7エムー4−力Vボン酸(シン異性体)(0,56
2)を得た。 IR(ヌジy−”):8250,1780,1660
ex−”NMR言ppm(DMBO−d6) :8.2
2(BH,S ) 、 8.55 (2H,)℃−ドS
)、B、90(8H,S)、4.19(2H,S)、5
.17(1■、d、J−5111z)。 5−81(IH,ad、J、、、5H2JHz)、7.
48(LH,s)、8.5BLH,sL 9.67(i
n。 d、J=8flZ)、12−58(IH,ブロードS)
実施例20 実施例19と同様の方法により、7−(2−(2−ホル
ムアミドチアゾ−7’9−4−イ/L/)−2−メトキ
シイミノアセトアミド〕−3−メチジチオメチA/−3
−セフェム−4−力シボン酸第8級ブチル(シン異性体
)(0,9F)を7ニソール(09d)の存在下にトリ
フルオロ酢酸(5,8F)と反応させて、7−1:2−
(2−ホVムアミドチアゾーシー4−イrv ) −2
−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチオメチ
ルー3−セフェム−4−力シボン酸(シン異性体)(0
,642)を得た。 IIL(ヌジ=l−Iv):B250,1780.16
60 crnNMRδppm(DMBO−d、) 二L
99(BH,s)、 8−88−4.1(4fl、m)
、3.98(BfI、S)、 5−25(IH,d、J
=5flz)、5.79(LH,da、 J=5Hz、
8Hz)、7.45(IH,s)、8.48 (lfl
、s)、9.69(LH,d、J=8Hz)。 12.68(l旦、六−ドS) 次の実施例21と22に記載の化合物は、実施例19と
同様の方法により、アニソ−Vの存在下で相当するセラ
フ0ヌボラン酸誘導体の第3級ブチVエステルをトリフ
ルオロ酢酸と反応させることにより得られた。 実施例21 7−C2−(2−アミノチアゾ−rL/−4−イV)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体
〕。 Tnt−y−・−一 、、)、’)Qnn 17只f1
.17911−IFi60゜1640び−1 実施例22 ?−[2−(2−アミノチアゾ−&−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド°]−3−メ千ジチオメチ
v−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)。 IR(ヌジョー”):8B50.1770,1670α
−1実施例28 メタノ−/1/(3献)とテトラヒドロ7ラン〈2Wt
!りの混合物中の7−[2−(,2−ホルムアミド。 チアゾール−4−イtv)−2−メトキシイミノアセト
アミド〕−3−メトキシメチA/−3−セフェム−4−
カルボン酸(シン異性体)(0,52り)の懸濁液に濃
塩酸(0,18タンを添加し、この混合物を30℃で4
時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジイソブロビνエ
ーテνで希釈し、析出した結晶を戸数し、ジイソプロヒ
′MエーテVで洗浄し、乾燥して、7−1m2−1−ア
ミノチアゾール−4−イv)−2−メトキシイーミノア
セトアミド〕−3−メトキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)(0,45f)を得
た。 JR(ヌジョール):B2O2,1780,172(1
,1660゜1640m−” NMRδppm(DMSO−d6) + 3.26 (
BH,S ) 、8.58 (2LブロードS)、to
(8旦、S)、4.24(2T”、S)、5.24(I
H,d、コ=5]Iz ) 、5−82(In、dd、
J =5E[z、8Hz)、7.01(IH。 s)、9.87(IH,d、J =3JIz)実施例2
4 実施例23と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾ−V−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド]−8−メチルチオメチM−3−セフェム
−4−力Mボン酸りシン異性体)(0,65’)をメタ
ノール(31)とテトラヒドロ7ラン(l me )の
混合物中で濃塩酸(0,42)と反応させて、7−〔2
−(2−アミノチアゾ−1v−4−イル)−2−メトキ
シイミノアセトアミド〕−B−メチにチオメチル−8−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0’、2B
?)をIR[ヌジョー’L’)1B50,1770,1
670α−1HMRδppm(DMflO−d、 )
:2.01 (3H,S )、!1.2−4l(4H,
m)、8.88(21H,!り、5,25(IH,d、
コ−5Hz)、5.78(IJdd、J−5Hz、3H
z)、6.82(IH,17)、7.24 (2’fl
、六−y s ) 、 9.64 (IEL、a 、J
=sEfz)実施例25 塩化メチレン(100d)中の7−アミノ−3−メチル
チオメチw−3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒド
リA/(10り)とトリメチVシリ々アセトアミド(1
&4り)の溶液に、(2−ホルムアミドチアゾ−I′v
−4−イ/I/)グリオキシV酸(6,56f)、N、
N−ジメチMホyム7ミドおよびオキシ塩化リン(3,
46w1)から常法により調製された活性酸を一15℃
で加え、この混合物を−20〜−15℃で15分間攪拌
した。反応混合物を水に投じた後、酢酸エチ々で抽出し
た。 抽出液を炭酸水素す) IJウム水溶液と塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を除去して得f−残液(Ig、4f)を、ベン
ゼンと酢酸エチVの5:1混合物(容積比)を溶離剤と
してシリカゲ4/(100d)でクロマドグ″P7に付
した。目的化合物を含有する画分を集め、蒸発乾固して
、7−[(2−ホAr−1゜アミドチアゾ−A/−4−
イν)グリオキシジアミドクー3−メチ 一力シボン酸ベンズヒドリIv( 7. 1りを得た。 IR(ヌジョール):3300,1780,1700,
1656CIn ”NMR δppm(DMSO−d6
) :1−88(3H, s) 、 3−58 (2H
,ブリードS)、3.67(2H,ブリードS)。 5、88(lfi,d,J=5Hz)、5−87(lE
[、aa。 J=5fIz,3Hz)、6.90(IH,S)、’I
40(10H,s)、8.47(LH,S)、8−58
(1m,S)、9.88(lfl,d,J−8Hz)
。 12、68(IH.フヤードSン 実施例25と同様の方法により、7−アミノ−3−置換
セ7アロヌボラン酸誘導体を、相坐する酸と反応させて
、下記の化合物を得た。 実施例26 7−[(2−アミノチアゾール−4−イrv)グリオキ
シャアミ)”]−]8ーメチMチオメチrv− f3−
セフェム−4−カにボン酸。 IIヌジョーy) 二8300.,1762,1522
o閃−1実施例27 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イM)−DL
−グリシンアミドクー8−メチにチオメチIvー3ーセ
フェムー4ーカルボン酸。 IR(ヌジョー/’):33 00 、1755,16
86 、1600α−1実施例28 塩化メチレン( 1 0 0m)とテトラヒドロフラン
( 8 0−f)中の7−アミノ−3−メチジチオメチ
rv−3−セフェム−4−力Mポン酸ベンズヒドリn/
(4、922)とN−第3級ブトキシ力にボニル−2−
(2−ホMムアミドチアゾールー4−イA/)−DL−
グリシンC4−0f)との混合物に、N,Nl−ジシク
ロヘキシMカルボジイミド−(2.89f)を加え、こ
の混合物を室温で1時間攪拌した。 不溶物を沖去した後、F液を蒸発乾固し、得られた残渣
を酢酸エチ/L/に溶解した。この溶液を炭酸水素ナト
IJヮムの水溶液と塩化ナトIJウムの水溶液で洗浄し
F−後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去
すると、7−〔N−第3i&プトキシカvポニ/I/−
2−<2−ポルムアミドチアソール−4−イrv)−D
L−グリシンアミドシー8−メチジチオメチA/−3−
セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒh°U rv (9
,49)が得られた。 IR(ヌジ=+−”):8800,1770,1710
,1680゜1615α−1 NMRδppm(DMSO−d6):1−86(9H,
II)、1−80 (=5H・)) (IH,1 =5Hz) 5−38(IH,d、J4Hz)、5.6−5.9(I
n。 m)、6.90(LH,S)! 7−IB(IEIIS
)17.83(IOH,ブν−ドs ) 、8.47
(IHl s) +9.08 (IH,d 、 J =
8Hz )実施例29 メタノール(50m)中の7−[:(2−ホルムアミド
チアゾ−/I/−4−イ/L/)グリオキシ々アミド〕
−8−メチVチオメチA/−3−セフェム−4−カシポ
ン酸(3LOf、lと濃塩酸(8d)との混− 合物を室温で奨時間攪拌しTh、反応混合物を羨酸水素
す) IJウムの水溶液でPH5〜Gに調整した後、減
圧S縮した。濃縮液中の析出した結晶を併収して、?−
[(2−7ミノチアゾー1v−4−イyv)グリオキシ
ルアミドシー3−メチVチオメチ/l/−8−セフェム
−4−カにボン酸(1,1り)を得た。 IR(ヌジョール):8300,1762.15220
−1HMRδPPmCDMBO−d6)=2.0O(B
H,F−)、8.65 (4H,ブロードs)、5.2
’2(IH,d、J=ニジ)。 5.68(IEI、dd、J=5111z、g、EIz
)、7.87(2H,ブν−ドS)、7.88CIH,
S)、9.78(IH,d 、 J=8Hz ) 実施例30 メタノール(100m)とテトツヒドロ7′5ン(25
ゴ)中の7−〔N−第8R−ブトキシ力にボ:=A/−
2−(2−ホrv 、A 7 ミドチアゾ−1v−4−
イrv)−DI、−グリシンアミドツー3−メチズヒド
リjL/(9.42)とS1塩酸(41 6i)乏の混
合物を30〜35℃で5時間攪拌した.反応混合物を炭
酸水素ナトリウムでPH45に調整した後、蒸発乾固し
、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を塩
化す+ +7ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マダイ、シ
ウムで乾燥し、蒸発させて、7−〔N−第3級ブトキシ
力MボニV−2−(2−アミノチアゾ−fv−4−イル
)−DL−グリシンアミドツー3−メチ ム−4−力にボン酸ベンズヒドリ&(7.4F)を得た
。 IR (ヌジョール):83(+0.1772,171
6,1685。 162B,1244,1170,1160(Fll ’
NMR Jppm(DMSO −d, ) : 1.4
0 (9E[、 S ) 、1−8 0 (8LsL
8.6(4H,mL 5.0 −5.4 (2E[。 m)、5−6−5−9(2H,m)、6−98(LH,
s)。 7−ao(1u.s)、7−48(IOH,ブリードS
)。 8、9 3 ( 1fI, d 、 J=8Hz )下
記化合物は、ホルムアミド基を有する7−アシルアミノ
−B−titsセファロスポラン酸誘導体を実施例30
と同様にして塩酸と反応さゼることにより得られた。 実施例81 7−L:2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イν)−
DL−グリシンアミド〕−8−メチにチオメチ1v−3
−セフェム−4−力Vボン酸。 JR (ヌジa−1v):aaoo,1755,168
.6,1600cm ”実施例32 7−[2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イル)−D
L−グリコ−ジアミド]ー3ーメチ々チオメチrv−3
−セフェム−4−力Mボン酸。 IR(ヌジa ”)’8800 、1752,1675
、1600 rx= ’実施例33 塩化メチV :/ ( 7 Q ml ) 、アニソ−
rv ( 7 wl )およヒトリプルオロ酢酸(14
−/)からなる溶液に7−[(2−ホルムアミドチアゾ
−JL/ − 4−イlv)グリオキシMアミド〕ー3
ーメチMチオメチ々−8−セフェム−4−力Vボン酸ベ
ンズヒドリrv ( 7, O f )を溶解し、この
溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、
残渣を水に溶解し、濃塩酸でPH2,(lに調整し、酢
酸エチVで抽圧した。抽呂液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣
をジイソプロピVエーテVで粉末化して、7−[(2−
ホ々ムアミドチアゾーシー4−イV)グリオキシMアミ
ド〕−3−メチVチオメチw−8−セフェム−4−カに
ボン酸i、1り)を得た。 IR(ヌジ=i−A’):8120,1762,173
1,16776n ”NMRδppm(DMSO−d6
) :2.00 (g:Et、 S ) 、 il、6
B (4に、ブロードS) + 5−24 (1” 、
d 、 J=5Hz) 。 5.73(IH,dd、J=5ELz、8Hz)、8.
4B(LH,S)、8−57(IE[、S)、9.90
(III。 d、J=3Hz)、 12.80(IH,’o−)’S
)下記化合物は、7−アシルアミノ−B−置換セ2.2
−トリフMオロ酢酸と反応させることにより得られた。 実施例34 7−[(2−アミノチアゾ−jL’−4−イIv>クリ
オキシVアミド〕−3−メチVチオメチa、’−B−セ
フェムー4−力Vボン酸。 工R(yr、ジa A’)二8800,1762,15
22珈 ”実施例85 7−[2−(2−アミノチアゾ=fv−4−イV)−D
L−グリコールアミド〕−B−メチジ予オメチPL/−
B−セフェム−4−力Vポン酸。 工R(ヌ’)a−JL’):aaoo、1752,16
75,1600cm ”実施例36 7−〔N−第3級フトキシカnyホ= y −2−(2
−7ミノチアゾ一1%/−4−イA/)−DL−グリシ
ンアミドクー3−メチジチオメチル−3−セフェム−4
−力Mボン酸ベンズヒドリル(7,Of)、アニソ−t
v(7wt)および2,2.2−トリフvオp酢酸(2
1Wtt)からなる混合物を5℃で80分間攪拌した。 反応混合物にジイソプロピルエーテず /k(800d)を滴下し、析出物を便取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄した後、酢酸エチ々(50ml)
と水(100wrl)との混合物に溶解した。 水層を分取し、水層中の酢酸エチルを完全に除去した後
、残っている水溶液を5チ炭酸水素ナトIJつ工水溶液
でPH44に調整した。得られた水溶液を非イオン性吸
着樹脂のダイヤイオンIIIF−20(100Wl)で
クロマドグ′y7に付した。水(250d)で洗浄後、
30係イソブpピVアVニーv水溶液で溶離を打なった
。目的化合物を含有する両分を集め、蒸発させた後、凍
結乾燥して、7−〔2−(2−アミノチアゾ−A/−4
−イtv) −DL−グリシンアミド〕へ3−メチ々チ
オメチV−3−セフェム−4−カにボン酸(2,9り)
を得た。 IR(ヌジョーV> : aaoo 、1755,16
86.16(10α−1HMILδp p m(D 2
0 + DC1) ’ 2−07 (3■、S) −8
,5−4,0(4H,rn) 、5−27’(IEL、
d 、J =5Hz )。 5−50 (IH; S’ )・合理::))(lH)
’7.27(LH,S) 宵施例37 7−C(2−アミノチアゾ−/l/−4−イA/)グリ
オキシpアミド〕−3−メ千pチオメチyv−3−セフ
ェム−4−カにボン酸(1,14)のメタノ−1v(8
0d)溶液に、5〜10℃で水素化はう紫ナトリウム(
150!’)を加え、この混合物を同温度で80分間攪
拌した。反応混合物を1o噛塩酸でPH5,0に調整し
た後、溶媒を留去した。 残渣に水(50tl’)を加え、次いで10%塩酸でP
H5,Qに調整した。得られた水溶液を非イオン性吸着
樹脂ダイヤイオンuP−2o(50献)でクロマドグ′
″57に付した。水(100m)で洗浄した後、30嗟
イソ10ビMアルコーV水溶液で溶離を行なった。目的
化合物を含有する両分を集め、蒸発乾固後、凍結乾燥し
て、7−C2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イ/I
/) −DL−グリコールアミドシー3−メ千かチオメ
チル−3−セフェム−4−力Vポン酸(0,759)を
得た。 工R(y、ジw−1’v) 二8800,1752,1
675,1600cIj1 ’mδppm(DMSO−
d、 ) :2.、OO(3n、 S ) 、 8.4
8 (2H,−yb−ド s )、 3−67 (2H
,7−$:+−ト−切 t4.9+3(IH,S)、5
.07(IH,d、J−5Hz入5.57(lH,m)
、6.5(1(lJI、S)、7.03実施例38 オキシ塩化リン(L2Bd)とN、N−ジメチ〃ホVム
アミド(1,1m)から調製したビVスマイヤー試薬を
乾燥テトラヒドロフラン(40m/)C懸濁させた。こ
の懸濁液に2−(2−ホVムアミドチアゾーrv−4−
イ/L/)−2−第BRブトキシ力シボニ々メトキシイ
ミ/酢酸(シンJKt4[)(4,0り)を水冷下に攪
拌しながら加え、混合物を同温度で50分間攪拌して、
活性酸の溶液を調製した。一方、7−アミノ−8−メチ
ンチオメチル−3−セフェム−4−カMボン酸ペンズヒ
ドリν(466り)とトリメチpシリMアセトアミド(
8,62)を塩化メチノン(50d)に溶解した。 この溶液に、上記の活性酸溶液を一20℃で1度に加え
、混合物を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液に水
(100d)と酢酸エチ”(200献)を加え、有機層
を分取し、5チ炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトI
Jウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧蒸発サセテ、7−[2−(2−示ルムアミドチアゾー
pv−4−イv)−2−第8級ブトキシ力にポニVメト
キシイミノアセトアミド〕−8−メチルチオメチJ%/
−3−セフェム−4−力Vポン酸ベンズtドリル(シン
異性体)(8,09)、融点IB2〜1′B8℃を得た
2、 IR(ヌジョーか)二8260,1788.1725.
1687 cm−1HMRδppm(DMSO−d6J
) 二1.47 (9H,S ) 、 1.83(BH
,S)、3.60(2H,ブリードS ) 、 8ft
6(2■、ブロードS)、4.98(2H。 ブロードS)、5−82(IH,d、J=5Hz)。 5−92(lH,dd、J=5Hz、3Hz、)、6−
95(IH,S)、7.4(IOH,m)、 7.48
(Iff。 S)、8.54(IH,S)、9.68(IH,d、J
=8H2)、12.65(in、y’o−)−s)実施
例89 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−8−メチ
ンチオメチル−3−セフェム−4−力シポン酸ベンズヒ
ドリ々(40f)を、2−(2−ホルムアミドチアゾ−
A/−4−イル)−2−ベンズヒトすシオキシカ々ボニ
シメトキシイミノ酢酸(シン異性体) (6,1s t
)、オキシ塩化リン(L42WXりおよびN、N−ジ
メチνホルムアミド(1,21d)から調製された活性
酸の溶液と反応させて、?−[2−(2−ホVムアミド
チアゾールー4−イ、jし)−2−ベンズヒドリにオキ
シカ々ボニνメトキシイミノアセトアミド〕−3−メチ
フレチオメチに−3−セフェム−4−力シボン酸ベンズ
ヒドリル(シン異性体)(7,82)la点135〜1
42℃を得た。 IJL(ヌジョール)::11250,1780,17
22,1685cm−’NMRδppm(DMSO−d
6) : 1−88 (3H,S ) 、8.68 (
4、H,m)、5−0(2EI、ブロードS)、5.8
5(in、 d 、 J=5Hz ) 、5−98 (
LH,dcl、 J−5Hz、8Hz)、6.95(I
n、S)、 6−98(IH,s)、7.87(20H
,m)、 7.50(iH。 1)、&、57(1B、S)、9.82(tH,d、J
=3LIz)、12.78(IEI、ブシート°Sンク
じ施例40 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−3−メチ
MチオメチA/−3−±71 ム4−力Vボン酸ペンズ
ヒドリν(8,oり)を、2−ペンズヒドリシオキシカ
々ボニνメトキシイミノ−2−(2−(2,2,2−1
リフルオロア士ドアミド)チアゾ−Iv−4−イル〕酢
酸(シン異性体)(3,68り)、オキシ塩化リン(0
,89雪C)およびN。 N−ジメチMホ7L/ム7ミド(0,75==/)から
@製された活性酸の溶液と反応させて、7−〔2−ベン
ス°ヒドリ々オキシカ々ボニνメトキシイミノ−2−(
2−(2,2,2−トリフ/L/オロアセトアミドンチ
アゾーA/−4−イν)アセトアミド〕−3−メ千Mチ
オメチシーB−セフェム−4−力々ボン酸ベンズヒドリ
/L/(シン異性体)(5,6f)を得た。融点165
〜169℃ IR(ヌジョーf’):8800,1786,17:1
3B、1675゜16106n−’ NMRδppm(DMSO−d6) : 2.00 <
8F[、S ) 、8.56 (4H−、Tn)、 4
.84(2H,s)、 5.26(IH。 d、J=5flz)、 5.8(i(11=I、dd、
J=5Hz。 8H7)、6.84(IH,S)、6−88(IH,S
)。 7J(20H,m)、9−61!(LH,dsコ=8:
EIz)実施例41 7−[2−(2−水ルムアミドチアゾールー4−イA/
)−2−第3級ブトキシ力にポニにメトキシイミノアセ
トアミド]−8−メチVチオメチ配−3−セフユム−4
−カルボン酸ベンズヒト1Jν(シン異性体)(8,0
y)のメタノ−7L/(160献)懸濁液に濃塩酸(5
−6d)を加え、混合物を35℃で1時間攪拌した。得
られた溶液を飽和炭酸水素ナトIJウム水溶液でPH5
,0に調整した。 メタノールを減圧留去した後、残渣を水(1001)と
酢酸エチル(2004)に溶解した。酢酸エチルリを飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して、7−[2−<2−7ミノチ
アゾーA/−4−イrv)−2−第s級プトキシカMボ
ニμメトキシイミノアセトアミ)” 〕−〕8−メチジ
チオメチv−B−セフユム4−力Mボン酸ベンズヒドリ
71/(シン異性体)(7,0り)、融点140〜14
5℃を得た。 IR(ヌジ−1−A/):8250,1780,172
8.1680c+++−1HMR”i ppm(DMS
O−d6 ) : 1−4’B (9H,S ) 、1
−8T3(8E[、S)、 8.6B(4H,m)、
46(1!E[,7”ロードs)、5J9(IH,d、
Jx5Hz)。 5.87(IH,dd、J=5ELz、8Hz)、6.
88(IH,sン、6.95(IH,St)、7.4(
IOH。 m)、9.52(IH,d、J=8Hz)実施例42 実施例41と同様の方法により、7−[:、2−(2−
示Mムアミドチアゾールー4−イrv)−2−ベンヌ°
ヒドリMオキシカルボニMメトキシイミノアセトアミド
〕−3−メチVチオメチA/−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリ/L/(シン異性体)(7−51を
濃塩酸(8,9WIe) トffff1サセて、7−[
2−(2−7ミノチアゾー1v−4−イA/)−2−ベ
ンズヒドリVオキシカルポニにメトキシイミノアセトア
ミド〕−8−メチルチオメチA/ −8−セフェム−4
−カにボン酸ベンズヒドリfv(シン異性体)(7,o
r)、融点148〜155℃を得た。 NMR:ppm(DMSO−d6):1.8B(3H,
S)、3.60 (4H,m)、4.90(2H,n−
ドS)、5.80(1n、a、J=5旦Z)、5.87
(Iff、dd、J1=5H2,8旦り、6.86(I
H,り、6.98(IH,S)、6.97(IH,s)
、7.4(20H。 m)、9゜67(IH,d、J=BELz)実施例43 7−[2−力Vオキシメトキシイミノ−2−(2−(2
,2,2−hリフルオロアセトアミド)枡アゾーシー4
−イk)アセトアミドシー3−メチルチオメチシー3−
セフゴム−4−力Vボン酸(シンJt性体) (4,1
? )と酢酸ナトリウム(9,56り)との水溶液(4
1=d)を室温で19.5時間攪拌した。得られた溶液
を濃塩酸でPH2,0に調整した。析出物を戸数し、五
酸化リンで乾燥して、7−[2−カルボキシメトキシイ
ミノ−2−(2−アミノチアゾ−Iv−4−イIv)ア
セトアミドシー3−メチルチオメチシー3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)(1−85’)、ffd
点17El〜176℃(分解9を得た。 In (ヌジa Iv):8370,1772.167
0(7”l”−ド雇−1NMIL δppm(DMSO
−d6〕:2.OO(:3H,S)、:1−57 (4
E[、m)、4.60(2H,ブリード5)、5−17
(IH,d、J=5Hz)、5.78(in、dd、J
=5EIZ、811Z)、6.77(IIII、S)、
9.45(IH,d、J=8Hz) 実施例44 7−[2−ベンズヒドリ!レオキシカVボニMメトキシ
イミノ−2−(2−(2,2,2−1リフルオロアセト
アミド)チアゾ−シー4−イ〃]アセトアミド〕−3−
メチルチオメチ々−3−セフェム−4−力lレポン酸ベ
ンズヒドリ/L/(シン異性体)(5,6り9とアニソ
−k(5,6dりとの塩化メチレン(11,2d)溶液
に、10℃でトリフルオロ酢酸(112−1を加えた。 この混合物を室温で1.5時間攪拌した後、ジイソプロ
ピM工−テM(400献ンと石油エーテ/L/(100
献)との混合物に投じた。析出物を戸数し、石油エーテ
Vで洗浄して、7−[2−カルボキシメトキシイミノ−
2−i2−(2,2,2−1リフlレオロアセトアミド
)チアゾール−4−イV)アセトアミド〕−3−メチル
チオメチ1v−3−セフェム−4−カMボン酸(シン異
性体)(42F)、融点183〜186℃(分解)を得
た。 IR(ヌジョー”):8800,1778.1728.
1660ロ一1NMRδppm(DM80−ds )
:2−00 (8H,S ) 、 8.62 (4E[
、m)、 4.70(2H,S)、 5−24(IIE
I。 d、J=5flz)、 5.80(IH,da、Jg=
5EIz。 BHz)、 7.60(IE[、S)、 9.68(I
H,d。 J=8RZ ) 第1頁の続き
していてもよい低級アlレキレン(ここで、几は水素、
低級アルク二lし、低級アルキニル、低級アIレキルま
たは力lレボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保
護されたアミノおよび複素環式栽から選ばれたlまたは
2以上の置換基で置換された低級アMキルである)をそ
れぞれ意味する。 目的化合物(11ならびに後述の方法■および7におけ
る対応する出発化合物(11)〜(IVJにおいて、こ
れらの分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光
学および幾何異性体のような1種またはそれ以上の立体
異性体対が存在しつるが、このような異性体はこの発明
の範囲内に包含される。 目的化合物および出発化合物における幾何異性体に関し
ては、たとえばAが式)CJ〜OR’の基を意味する目
的化合物は、シン異性体、アンチ異性体およびこれらの
混合物を含み、シン異性体は、式:几1−(3、(式中
、几1七R6はそN−04’ れぞれ上記定義のとおIJ)で表わされる部分構造を有
する幾(=J !A性体を意味し、アンチ異性体は式:
1t1−c−(式中、lυと几6はそれぞれ上記定義
LL’ −0−N のとおり)で表わぎれる部分構造を有する幾何異性体を
意味する。 他の目的化合物および出発化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは化合物(Ilに対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。 好適な医薬として許容される目的化合物tI+の塩は、
塩基との塩および酸付加塩を包含しつる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、シ1ンム塩、マ
グネジ1ンム塩なト)、アンモニウム塩;有機塩基との
塩、たとえば、有機アミン塩(例、トリエチMアミン塩
、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリ
エタノ−〜アミン塩、ジシクロヘキシMアミン塩、N、
N/−ジベンジルエチレンジアミン塩など)など:無機
酸付加塩(例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸
塩など);有機力Iレボン酸またはスフレホン酸付加塩
(例、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸jLi石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスフレ
ホン酸塩、p−トルエンスIレホン酸塩など);塩基性
もしくは酸性アミノ酸との塩(例、ア!レギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩など);分子間もしく
は分子内第四級塩などが挙げられる。上記の分子間第四
級塩は、化合物+I+の几6における複素環式基が窒素
原子を含有するもの(例、ピリジルなど)である場合に
形成することができ、好適な分子間第四級塩には1〜低
級アルギルピリジニウム低級アルキルサルフヱート(例
、1−メチルピリジニウムメチlレサIレフエート、l
−エチルピリジニウムエチルサIレフェ〜トナト〕、l
−低級アIレキIレピリジニウムハ、−5イド(例、1
−メチルピリジニウムヨーダイトなど)などがある。上
記の分子内塩は、化合物(1)の几6における複素環式
基が窒素原子を含有しく例、ピ17ジルなど)、シかも
Il8がカルボキシである場合に形成することができる
。好適な分子内塩には、■−低級アルキルピリジニウム
カルボキシレート(例、1−メチルビリジニウムカルボ
キシレート、■−エチIレピリジニウムカルボキシレー
ト、l−プロビルジピリジニウム力lレボキシレート、
l−イソ7”。 ビルピリジニウムカルボキシレート、l −プチルビリ
ジニウム力lレボキシレートqと)などがある。 この発明によれば、目的化合物中と医薬として許容され
るその塩は、下記の反応図式により示される方法によっ
て製造することができる。 (1)方法l二 (3)方法3: +1−C) (1−(1) またはその塩 またはその塩 (4)方法4; すたけその塩 またはその塩 (5)方法5:1 (1−4) (+−6) またはその塩 またはその塩 −閾 上記式中、R’ 、 JL2. JL8. J、t5お
よびAはそれぞれ上記定義のとおりであり、 (式中、IL8は保護されたアミノ)で示される基、で
示される基、 l(Rは保tφされたカルボキシ、 xt1%は保護されたアミノと保護された力Iレボキシ
とで1jff換された低級アルコキシカルボニル、IL
コはアミノとカルボキシとで置換された低級アルコキシ
カルボニル 几は低級アルキル、 A1は保護されたアミノを有する低級アIレキレン、A
はアミノを有する低級アルキレン、 Aはオキソを不する低級アルキレン、 A4はヒドロキシ県を有する低級アルキレン、A5は式
=N〜oit’(式中、R6は上記定義のとおり〕の
基を有していてもよい低級アIレキレン、A6は式 −
N〜o1t: (式中、]いま保護されたカルボキンで
Ii?f換された低級アルキル)の県を有する低級アル
キレン、 A7は式+=N〜OL叱(式中、nQは力lレボキシで
11¥換された低級アルキル〕の県を有する低級アルキ
レン、 A8は式;−N〜OJ褪(式中、J+8は保護されたア
ミノと保護されたカルボキシとで置換された低級アlレ
コギシ力ルボニlしく低級ノアルキル、また(J保護さ
れたアミノと保護されたカルボキシとで11を換された
低級アIレギlし)の基を有する低級アルAレン、 A’iま式;−N〜ott5(式中、顯4まアミノとカ
ルノボキシとで置換された低級アルコキシカルボニル(
低級)アルキル、舊たはアミノと力!レボキシとで置換
された低級アルキIし)の爪を有する低級アルキレン、 で示される糸で1it換された低級アルキIv)の爪を
有する低級アルキレン、 1、弘8。(31.、WE で示される基で置換された低級アlレキルであって、1
(7は上記定義のとおり)の基を有する低級アルキレン
、 l■ 7 で示される力9−オンで置換された低級アルキルであっ
て、R7は上記定義のとおり)の県を有する低級アルキ
レン、 Xlはハロゲンをそれぞれ1味する,1方法lおよび7
で使用する出発化合物(l()、(1111および(1
■)の一部は新規であり、F記一般式で表わずことがで
きる。 上記式中、■函まアミノまたは保護されたアミノ、Rb
′は低級アルテニル、Xは一S−または一S〇−を意味
し、l(8はoiJ記定義のとおりである。 上記一般式の出発化合物の塩も本発明に包含いれ、好適
711Mは目的化合物(IIG、:irl、て例示した
忙の、l!−同様である。 上記一般式の出発化合物およびその他の出発41合物は
、たとえば、F記の反応図式の方法により既知化合物か
ら叫造することができ、他の用箔イ[合物もこれと同様
の方法により、或いは常法により0ψ萌することができ
る。 またはその塩 菫たはその塩 tB1方法B:出発化合物冊の一部の製造Jl、j −
A ”−几0 (III−1m) 11、; −A ” −ItC還 元 楯−A2−IL
c(方法B−2) (Ill−(・) (111−b) tたはその塩 Rも−A2−R’ ItA A I −几IC(+17
−f ) (l1l−d ) 筺たはその塩 ■拮−A2α工肘 アミノ保護 俵。導入 RAA+−α(KI (Ill−g) (方法B”6) (ILすtりLt+
17)JJN またはその塩+Q方法C:出発化合物t
lvIの一部の」Lν造(LSI方法D:化合物(fi
+の一部の製J1■またはその塩 (E)方法E 方法lにおける化合物(曲の一部のyt
l(Ill−1リ “ hit−i ) (III −1c ) (III −、i )またはそ
の塩 (III −t ) 舊たけその塩 tF+方法F°方法13−1で用いる試への一部の製造
0 112N−0−11fi (XIV−ft) すたはその塩 上記式中、几8.l(市、■シ、几、、11.b、几
、A 、A 。 AI 、 八6およびXlけそれぞれE記定義のとおり
であシ、 几 はf呆護されたアミノ、 几 は低級アルキルまたは低級Tルヶニル、几 は(呆
護されたカルボキシまたはカルボキシ、(l 几 けトリハロメチル、 Y け、一般式:■S−几b(式中、几b)上記定義の
とおり)で示される化合物の残基(−8几b)により置
換されうる慣用の基、 A18は式:=N−0几(式中、几は上記定義のと」、
・リ )のノ11.金イIN ど+ Ilイf)47
ル;11/ ン、IL、、(、ま保護さ)【、たノJル
+lテ十シで1位角!さハ、た低級アルキル、保護され
たアミノと保護されたカルボキシとで置換された低級ア
ルコキシカルボニル(低級)アルキル、または保護され
たアミノと保護されたカルボキシとで置換された低級ア
ルキル、をそれぞれ意味する。 この明細書の上記および下記の記載圧おいて言及される
、この発明の範囲内圧包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。 この明細書において「低級」とは、特に指定のない限り
、炭素数1〜6の基を意味するものである。 適当な「低級アルキル」基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、インペンチル、ネオペンチルヘキシルなどの直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいのは
C1〜C3アルキルである。 適当な「低級アルケニル」基としては、ビニル、1−プ
ロペニル、アリル、1−(もしくは2−もしくは3−)
ブテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もしくは4
−)ペンテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もし
くは4−もしくは5−)へキセニル、2−メチル−2−
プロペニルナトの直鎖状まだは分岐鎖状のTルケニル基
が挙げられ、好ましいのはC!〜C!Iアルケニルであ
る。 適当な「低級アルキニル」基としては1.プロパルギル
、2−(もしくは3−)ブチニル、2−(もしくは3−
もしくは4−)ペンチニル、2−(もしくは3−もしく
は4−もしくは5−)ヘキシニルなどの直鎖状寸たは分
岐鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのばC2〜
C6Tルキニルである。 適当な「低級アルコキシメチルj基としては、メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペン手ルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状−まだは分岐鎖状の低級アルコキシ
置換メチル基が挙げられ、好ましいのけO,−0,アル
コキシ置換メチルである。 適当な「低級アルキルチオメチル」基としては、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのは01〜C3
アルキルチオ置換メチルである。 適当な「低級アルケニルチオメチル」基としては、ビニ
ルチオメチル、1−プロピニルチづメチル、アリルチオ
メチル、2−メチル−2−プロペニルチオメチル、1−
(もしくは2−もしくは3−)ブテニルチオメチル、1
−(もしくは2−もしくは3−もしくは4−)ベンゾニ
ルチオメチル、】−(もしくは2−もしくは3−もしく
け4−)へキセニルチオメチルなどの直鎮状またl、、
l:分岐鎮状の低級アルヶニルヂオllt換メチル基が
挙げられ、好ましいのは02〜06アルケニルチオメチ
ルである。 適当な「、保護さり、だアミノ基」としては、ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物で用いられる丘用の
アミノ保護基、たとえば後述するアシル、モ/−(’i
>しくはジもしくはトリ)フェニル(低級)アルキル(
例、ベンジル、ベンズヒドリル、)’Jfklxど)、
低級アルコキシカルボニル(低級)アルキリデンもしく
はそのエナミン型互変異性体(例、1−メトキシカルボ
ニル−1−プロペン−2−イルなと)、・ジ(低級)ア
ルキルアミノメチレン(例、ジメチルアミノメチレンな
ど)などで置換されたアミン基が挙げられる。 適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。 脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル(伊Lホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
など)、低級Tルカンスルホニル(例、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルボニルなト)、低級アルコキ
シカルボニル(例、〆l・キシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第3級ブトキシカルボニルなど)、低級アルケノイル
(例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルな
ど)、(C1〜07 )シクロアルカンカルボニル(例
、シクロヘキサンカルボニルナトzアミジノなどの飽和
または不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。 芳香族アシルとしては、Tロイル(例、ペンゾイノペ
トルオイル、キシロイルなど)、Tレーンスルボニル(
例、ベンゼンスルホニル、トシルなと)などが挙げられ
る。 複素環アシルとしては、複床環カルボニル(例、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチリ ノイル、チアゾクルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニルなど)などが挙げられる
。 芳香族基で置換で11.た脂肪族アシルとしては、フェ
ニル(低級)アルカノイル(例、フェニルアセデル、フ
ェニルプロピオニル、フェニルヘキザメイルなど7)、
フェニル(低級)アルコキシカルボニル(1+Lベンジ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど
)、フェノキシ(低級)アルカノイル(イ列、フェノ;
トシTセチル、フェノキシプロビオニルなど)などが挙
げられる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセデル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルTセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニルなどが挙げられる。 これらのアシル基(まさらに1寸だl−J:2以上の適
当な置換基、たとえば低級アルキル(例、メチルエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなど)、ハロゲン(例、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
)、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキン、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシなど)、低級アルキルチオ(例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど)、ニトロ
など、で置換されていてもよい。このような置換基を有
するアシルの好凍しい例は、モノ(もしくはジもしくけ
トリ)ハロ(低級)アルカノイル(例、クロロアセチル
、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロア
セチルなど)、モノ(もしくはジもしくハトリ)ノ・口
(低級)アルコキシカルボニル(例、クロロメトキシカ
ルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、2,2.2−
)すクロロエトキシカルボニル)、ニトロ(もシくはハ
ロもしくは低級アルコキシ)フェニル(低級)アルコキ
ジカルボニル(例、ニトロベンジルオキシカルボニル、
クロロベンジルオキシカルボニル、メト牛ジベンジルオ
キシカルボニルなど)などである。 適当な「保護されたカルボキシ基」には、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物の3位もしくは4位に慣
用されているエステル化されたカルボキシ基がある。 「エステル化されたカルボキシ基」における適当な「エ
ステル部分」としては、低級アルキルエステル(DI、
メチルエステル、エチルエステル、プロビルエステノペ
イソブロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、第3級ブチルエステル、ペンチルエステル、m
3級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなト)、低級
アル/7−=ルエステル(例、ビニルエステル、アリル
エステルナト)、低級アルキニルエステル(例、エチニ
ルエステル、プロピニルエステルナト)、低級アルコキ
シ(低級)アルキルエステル(例、メトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、インプロポキシメチル
エステル、1−メトキシエチルエステル、1−エトキシ
エチルエステル−/xど)、低級アルキルチオ(低級)
アルキルエステル(例、メチルチオメチルエステル、エ
チルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、
イソプロピルチオメチルエステルなど)、アミノおよび
カルボキシ置換低級アルキルエステル(例、2−アミ/
−2−カルボキシエチルエステル、3−アミノ−3−カ
ルボキシプロピルエステルなど)、保護されたアミンと
保護きれたカルボキシとで置換された低級アルキルエス
テル、たとえば、低級アルコキシカルボニルアミノおよ
びモノ(もしくはジもしくはトリ)フェニル(低級)ア
ルコキシカルボニル置換低級アルキルエステル(例、2
−第3級ブトキシカルボニルアミノ−2−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルエチルエステル、3−第3mブトキ
シカルボニルアミノ−3−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルプロピルエステルなど)、モノ(もしくはジもしく
はトリ)ハロ(低級)アルキルエステル(例、2−ヨー
ドエチルエステル、2゜2.2−1−リクロロエチルエ
ステルiど)、低級アルカノイルオキシ(低級)アルキ
ルエステル(例、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、インブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル
、ヘキサノイルオキシメチルエステル、2−アセトキシ
メチルエステルペ 2−プロピオニルオキシエチルエス
テル、1−アセトキンプロピルエステルなト)、低級ア
ルカノスルホニル(低級)アルキルエステル(例、メシ
ルメチルエステル、2−メシルエチルエステルiど)1
.1tたは2以上の適当な置換基を有して(Aでもよい
モノ(もしくはジもしくはトリ)フェニル(低級)アル
キルエステル(例、ベンジルエステル、4−メトキシベ
ンジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリデルエス
テル、ビス(メトキシフェニル)メチルエステル、3.
4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3
,5−ジー第3級ブチルベンジルエステルなど)、1笠
だは2以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル(例、フェニルエステル、トリルエステル、第
3級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、サリチルエステルな
ど)、複素環エステル(例、フタリジルエステルなど)
などが挙げらレル。 適当な「低級アルキレン」基としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘ
キサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙げ
られ、好寸しいのけ01〜C2アルキレンであり、最も
好ましいのはメチレンである。 適当な[複環式へには、酸素、硫黄、窒素原子特に好ま
しい複素環式基としては、1〜4個の窒素原子を含有す
る不飽和3〜8員環(より好ましくは5″iたけ6員環
)単環m素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのN−オ
キシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジニル、トリアゾリル(例、41J−1,2,
4−トリアゾリル、IH−1,2,3−トリアゾリル、
2L(−1,2,3−トリアゾリルなと)、テトラゾリ
ル(例、IH−テトラゾリル、2■−テトラゾリルなど
)など;1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜81i
!(より好ましくは5または6d環)単環複素環式基、
たとえば、ピロリジニル、イミダゾリ、リニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど;1〜4個の窒素原子を含有す
る不飽和縮合複素環式基、たとえば、インドリノペイツ
インドリル、イントリジニル、ペンズイミグゾリル、牛
ノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾ
リルなど;1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を
含有する不飽和3〜8d環(より好ましくは5または6
員環)単環m素環式基、たとえば、オキサシリル、イソ
オキサゾIJ )へオキサジアゾリル(例、l、2.4
−オキサジアゾリル、1.3.4−オキサジアゾリル、
1,2.5−オキサジアゾリルなど)など:1〜2個の
酸素原子と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜8肖
U(より好寸しくは5または6−環)111環複素環式
基、たとえばモルホリニル、シトノニルなど;1〜2個
の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合
複素環式基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキ
サジアゾリルなど;1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒
素原子を含有する不飽和3〜8員環(より好すしくけ5
寸たけ6員環)単環複素環式基、たとえば、チアゾリル
、インチアゾリル、チアジアゾリル(例、1,2.3−
チアジアゾリル、] 、]2.4−チアジアゾリル1゜
3.4−チアジアゾリル、1,2.5−チアジアゾリル
など)、ジヒドロチアジニルなど;1〜2個の硫黄原子
と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜8員環(より
好ましくl−1:5または6墨環)単環m素環式基、た
とえばチアゾリジニルなど;1〜2個の硫黄原子を含有
する不飽和3〜8員環(より好ましくけ5まだは6員環
)単環複素環式基、たとえばチェニル、ジヒドロフチイ
ニルナト;1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環式基、たとえば、ペンゾチT
ゾリノペベンゾチTジアゾリルなど;酸素原子1個を含
有する不飽和3〜8目環(より好ましく t、;j 5
または6d環)単環複素環式基、たとえばフリルなど;
1個の酸素原子と1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和
3〜B員R(より好ましくは5また+d 6は環)単環
複素環式基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど;1
〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環式基、た
とえばベンゾチェニル、ペンゾジチイニルなど;1個の
酸素原子と1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複
素環式基、たとえばペンゾオキサチイニなど、その他が
挙げられる。 L記のような複素環式基は、場合によって、1〜10個
の同−寸たけ嚢別の適当な@換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例としては、低級アルキル(例
、メチル、エチルなど)、低級アルキシ(例、メトキシ
、エトキシ、プロポキシなど)、低級アルキルチオ(例
、メチルチオ、エチルチオなど)低級アルキルアミノ(
例、メチルアミノ々ど)、シクロ(低級)アルキル(例
、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、シクロ(低
級)アルケニル(例、シクロへキセニル、シクロへキサ
ジェニルなト)、ヒドロキシ、ハロゲン(例、塩素、臭
素など)、アミノ、前述したような保護されたアミノ、
シアノ、ニトロ、カルボキシ、前述したような保護され
たカルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オキ
ソ、アミノ(低級)アルキル(例、アミノメチル、アミ
ノエチルなど)等が挙げらiする。 適当な「低級アルコキシカルボニルC低級)T/L4ル
」基としては、エトキシカルボニルメチル、プロポキシ
カルボニルメチル、1−まだけ2−エトキシカルボニル
エチルなどが挙ケラレル。 適当な[低級Tルコキシカルボニル」部分トシては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。 J当なrハロゲン」にハ、クロロ、ブロモ、ヨードなど
が含まれる。 「式: HS −IL”(示される化合物の残基(−8
几11)により置換されうる慣用の基」の適当な例とし
ては、上に例示しだハロゲンが挙げられる。 適当な[トリハロ至尋メヂル」には、トリクロロメチル
などがある。 目的化合物(1)ノ’ 1Lj−A−” 、% IL”
オヨヒsIL”′の特に好ましい例は次のように表わ
すことができる。 1几−A−’は下記■〜■の一般式により表わされうる
。 ■IL−0− ゝ”OIL’ で示される基であって、ここでlζはアミノまだはアシ
ルアミノ〔よシ好ましくは低級アルカンアミド(例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど)ま
たはモノもしくはジもしくはトリハロ(低級)アルカン
アミド(例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミドなど)〕、 几6I−1低級アルキル(例、エチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)
;カルボキシ(低級)アルキル(例、カルボキシメチル
、 −目5袖≠井 出41−もしくは2−カルボキシエチル、1−もしくは
2−もしくは3−カルボキシプロピルなど);またはエ
ステル化されたカルボキシ(低級)アルキル〔より好ま
しくは低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル(例
、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、ta3mブトキシカルボニルメチル、第3級ブトキ
シカルボニルエチルなど)′iたけモノもしくはジもし
くはトリフェニル(低級)Tルコキシ力ルボニル(低級
)アルキル(例、ベンジルオキシカルボニルメチル、ペ
ンズヒトリルオキシカルポニ少メチル、ベンズヒドリル
オキシカルボニルエチルナト))或いは、 (リ It −A−5式中 で示される基であって、ここでtけアミノまだはアシル
アミノ〔より好ましくは低級アルカンアミド(例、ホル
ムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど)〕、 人はメチレン、アミノメチレン、アシルアミノメチレン
〔より好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノメチ
レン(例、メトキシカフレボニルアミノメチレン、エト
キシカルボニルアミノメチレン、第3級ブートキシカル
ボニルアミノメチレンなど)〕、ヒドロキシメチレンま
たはカルボニル、或いは ■ 1t1−A−1式中 二と=;=1=;=:1=−ゴミttへ1−」フニイ■
:!フ“−ニアLl−・1・::7Li−=C例;==
コーフぎ:=ププ):;l【・−一::::コ〔==ギ
1ゝ:=7[l−;=二ここでR4は低級アルキル(例
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ペンチルがと) Aはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン〔より
好1しくけ低級アルコキシカルボニルアミノメチレン(
例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第3級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど)〕 %R″“の例としては、低級アルコキシメチル(例、メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ンプロポキシメチルなど)、低級アルキルチオメチル(
例、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチ
オメチル、イソプロピルチオメチルなど)、マたは低級
アルケニルチオメチル(例、ビニルチオメチル、アリル
チオメチル、ブテニルチオメチルなど)がある。 気RI IIの例としては、カルボキシまたはエステル
化されたカルボキシ〔より好ましくは低級アルコキシカ
ルボニル(例、メトキシカルボニル、工トキシカルボニ
ル、f<3A&ブトキシカルボニルなど)またけモノも
しくはジもしくけトリフェニル(低R)アルコキシカル
ボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど
)〕がある。 この発明の目的化合物(1)の製造方法1〜18につい
て次に詳述する。 (1)方法1: 化合物(1)捷たはその塩は、化合物([)もしくけア
ミン基における反応性誘導体まfcはこれらの塩に、化
合物(1)もしくはカルボキシ基における反応性誘導体
または・これらの塩を作用させることにより製造できる
。 出発化合物(II)および1)の適当な塩としては化合
物(1)に対して例示したのと同じものが゛挙げられる
。 化合物(II)の7ミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、たとえば、化合物(It)とシリル化合
物〔例、ビス(トリメチルシリルアセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなど〕との反応により形成され
たシリル訪導体:イソシアネート;イソチオシアネート
;アミノ基とカルボニル化合物〔たとえば、アルデヒド
化合物(例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ペンズアルテヒート、サリチルアルデヒド、フェニル
アセトアルデヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、m−
クロロベンズアルデヒド、pJロロペン、<アルデヒド
、ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフ
ェンカルボアルデヒドなど)またけケトン化合物(例、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルインブチルケト
ン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど)〕との
反応により形成されるシッフ塩基またはそのエナミン型
互変異性体などの慣用のものが挙げられる。 化合物01[)の適当な反応性誘導体には、たとえば酸
ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが
含まれ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化物
;置換りん酸(例、ジアルキルりん酸、フェニルりん酸
、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化り
ん酸など)、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、炭酸アルキル(例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭
酸プロピルなど)、脂肪族カルボン酸(例、ピバルメ酸
、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリ
クロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸(例、安息香酸な
と)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミノ
基を含む複素環化合物(例、イミターゾール、4−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもし
くはテトラゾール)との活性酸アミド;活性エステル(
例、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニールエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオニスデル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオ
エステル、カルボキシメ゛チルチオエステル、ピリジル
エステル、ピペリジニルエステル、8−キノリルチオエ
ステル、また1−tN、N−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、1−ヒドロキシ−2(IH)−ピリドン、N−ヒド
ロキシフタルイミド+、N−ヒドロキシフタルイミド、
l−ヒドロキシベンゾトリアゾール、l−ヒドロキシ−
6−クロロベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化
合物とのエステル)などが挙げられる。 また、Aがアミノメチレンである化合物(III)の反
応性誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。 適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に使用する
化合物(II)および(III)の種類に応じて任意に
選択できる。 この反応は、有機または無機塩基〔たとえばアルカリ金
属(例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アル
カリ土類金属(例、カルシウムなど)、アルカリ金属水
素化物(例、水素化ナトリウム々ど)、アルカリ土類金
属水素化物(例、水素化カルシウムなど)、アルカリ金
属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど)アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど〕、アルカリ金属炭酸水素塩(例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属ア
ルフキシト(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第8級ブトキシドなど)、トリアル
キルアミン(例、トリエチルアミンなど)、ピリジン化
合物(例、ピリジン、ルチジン、ピコリンなど)、キノ
リンなど備)を使用する場合には、反応を縮合剤の存在
下に行なうのが好せしい。縮合剤としては、カルボジイ
ミド化合物〔例、N、N’−ジシクロへキシルカルホシ
イミド、N−シクロヘキシル−N′−モルホリア工f−
plyヵt、y9イヨ、・1、−7.。2ヤッ、ウ−N
’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイ
ミド、N、N’−ジエチルカルボジイミド、N、N’−
ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−(
3−ジメチルアミンプロピル)カルボジイミド等〕、ケ
テンイミン化合物〔例、N、N’−カルボニルビス(2
−メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−
シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロ
ヘキシルイミンなど〕、オレフィン系またはアセチレン
系エーテル化合物(例、エトキシアセチレン、β−クロ
ロビニルエチルエーテルなど)、N−ヒドロキシベンゾ
) IJアゾール誘導体のスルホン酸エステル[fL
1−(4−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−ク
ロロ−I H−ペンシトリアゾ、−ルなど〕、トリアル
キルホスファイトもしくケトリフェニルホスフィンと四
基化炭素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカルボキシ
レート(例、ジアゼンジカルボン酸ジエチルなど)との
混合物、ジん化合物(例、ポリりん酸エチル、ポリりん
酸イソプロピル、塩化ホスホリル、三塩化りんなど)、
塩化チオニル、塩化オキサリル、N−エチルベンズイソ
オキサゾリウム塩、N−エチル−5−フェニルイソオキ
サゾリウム−8−スルホネート、いわゆるピルスマイア
ー試薬と呼ばれる試薬(ジメチルホルムアミド、N−メ
チルホルムアミドなどのアミド化合物と塩化チオニル、
塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロゲン化合物との反
応によって形成される)が挙げられるう この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキザメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさなり慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。 これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。 反応温度り特に制限されないが、一般に反応は冷却下な
いし加温下に実施される。 (2)方法2二 化合物(I−b)tたはその塩は、化合物(I−a)ま
たはその塩をA8中のアミノ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。 この脱離反応に適した方法としては、加水分解、還元な
どの慣用法が挙げられる。 (i)加水分解 加水分解Vi酸の存在下で行なうのが好ましい。 適当な酸としては、無機酸(例、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など)、有機酸(例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸など)、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる
。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応を
カチオン捕捉剤(例、アニソールなど)の存在下に行う
のが好ましい。 この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基の種類に
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくけ置換もしく(は非置換低級アルコキシ
カルボニル寸たはIR換もしくは非置換低級アルカノイ
ルのようなアミン保護基の脱離に適用できる。 加水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の
酸が液体でちる場合には溶媒としても使用できる。 この加水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。 (ii)還元 還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。 化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属(例、スズ
、亜鉛、鉄など)または金属化合物(例、塩化クロム、
酢酸クロムなど)と有機または無機酸(例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、T)−)ルエンス
ルホン酸、塩酸、−A化水素酸など)との組合せによる
ものが挙げられる。 接触還元に使用される適当な触媒ば、白金触媒(例、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など)、/フラジラム触媒(例、スポンジパラ
ジウム、)くラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
炭素、コロイドノ(ラジウム、パラジウム硫酸バリウム
、/(ラジウム炭酸〕(リウムなど)、ニッケル触媒(
例、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど
)、コバルト触媒(例、還元コバルト、ラネーコバルト
など)、鉄触媒(例、還元鉄、ラネー鉄など)、銅触媒
(例、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など)その他の慣
用のものである。 還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選択でき、
たとえば、化学還元はハロ(低級)アルコキシカルボニ
ルなどの人1のアミノ保護基の脱離に、また接触還元は
置換もしくは非置換アル(低級)アルコキシカルボニル
などのA1アミノ保護基の脱離に好ましくけ適用できる
。 還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、N、N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。さらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でもよい。 この還元の反応温度は特に制限されないが、反応は通常
は冷却ないし加温下に行なわれる。 この発明は、この反応中に、R1中の保護されたアミノ
基および7寸だけWの保護されたカルボキシ基がそれぞ
れ遊離アミノ基および/または遊離カルボキシ基に変換
される場合もその範囲内に包含する。 (3)方法8: 化合物(I−d)またはその塩は、化合物(I−c)ま
たはその塩をR”a中のアミン保護基の脱K【反応に付
すことにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法、反応条件(例、反応温度、溶媒
など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。 この発明は、・この反応中に八における保護されたアミ
7基および/丼たけ几およびAの保護されたカルボキシ
基がそれぞれ遊離アミノ基および/または遊離カルボキ
シ基に変換される場合もその範囲内に包含する。 (4)方法4: 化合物(I−f )またはその塩は、化合物(ニー e
)−*たけその塩を−のカルボキシ保護基の脱離反応
に付することにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法により実施できる
。 加水分解と還元の方法、および反応条件(例、反応温度
、溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のア
ミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であ
るので、その説明を援用する。 この発明はその範囲内に、几および人における保護され
たアミノ基および/またはAにおける保護されたカルボ
キシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミ7基および/ま
たは遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。 (5)方法5: 化合物(I−e)まだはその塩は、化合物(ニーr)ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することKよシ製
造できる。 この反応に使用されるカルボキシ保護基の導入剤として
は、アルコールまたはその反応性均等物(例、ハロゲン
化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化合
物など)その他の慣用のエステル化剤がある。 この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適当な例は
方法1の説明で例示したものと同様である。反応は金属
ヨウ化物(例、ヨウ化ナトリウムなど)の存在下で実施
するのが好ましい。 この反応は、N、N−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常は冷却ない
しやや加温下に行なわれる。 カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用する
場合、反応は方法1で例示したような縮合剤の存在下で
行なうことができる。 (6)方法6: 化合物(I−1+)iだはその塩は、化合物(I−g)
またはその塩を還元することによって製造できる。 還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法によシ
実施できる。 適当な還元剤としては、カルボニル基からヒドロキシメ
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化は
う素金属(例、水素化はう素ナト)、水素化リチウムア
ルミニウムなど、ジボランその他が挙げられる。 接触還元に使用される触媒としては方法2の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。 この反応は一般に、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に実施される。 (7)1歴コニ 化合物((−i>−iたけその塩は、化合物(IY)ま
たはその塩に化合物(V)を作用させることにより製造
できる。 出発化合物(lv)の適当な塩としては化合物(1,)
に対して述べたような塩基との塩が含まれる。 この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフライジオキサン、
水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。 (8)方法8: 化合物(1−1)またはその塩は、化合物(ニーk)ま
たはその塩をA6中のカルボキシ保護基の脱離反応に付
することによシ製造できる。 この反応は、加水分解、還元などの常法により行なわれ
る。 加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は方法2で述べた化合物(ニーa)のアミン
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。 この発明はその範囲内に、几1中の保護されたアミノ基
および/−またけW中の保護されたカルボキシ基が、こ
の反応中に遊離アミノ基および7寸たは遊離カルボキシ
基にそれぞれ変換される場合も包含する。 (9)方法9: 化合物(I−n )またはその塩は、化合物(ニー−m
)またはその塩を、s中のアミノ保護基とカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法によシ実施される
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。 この反応においては、アミン保護基とカルボキシ保護基
は同時にまたは別に脱離させることができる。 四方法lO: 化合物(I−p >−tたけその塩は、化合物(■−〇
)またはその塩をX中のアミノ保護基とカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造できる。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I −1a )
のアミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様
であるので、その説明を援用する。 この反応では、アミン保護基とカルボキシ保護基は同時
または別個に脱離させることができる。 αυ方法11: 化合物(I−k)tたはその塩は、化合物(ニー1)ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。 この反応は、方法5で述べた化合物(i−f)へのカル
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、したがって反応条件C例、反応温度、
溶媒など)もその説明を援用する。 @方法12: 化合物(I−r)またはその塩は、化合物(ニーq)ま
たはその塩に化合物IV1[1を作用させることにより
製造できる。 この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオノする。 反応温度は特に制限されないが、この反応は一般に室温
ないし加熱下に行なわれる。・0方法13: 化合物(I−s)寸たはその塩は、化合物(■−r)ま
たはその塩に塩基を作用させることにより製造できる。 この方法で使用する適当な塩基としては、方法lで例示
しだものが挙げられろ。 この反応は、水、メタノール、エタノールなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で一般に行なわi]、る。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加/M−ドに行なわれる。 上に説明した方法1〜13により得らizだ目的化合物
(1)の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分
別結晶、再結晶、りI」マドグラフなどにより実施でき
る。 出発化合物(II−d)、(+t−g)、(用−【))
ないしく111−8)、(III−g)、(ill−1
)、(liおiび(Xff −C) omm法A−Fi
Cつい−[、次に詳述する。 方法人−1; 化合物(l−b)またはその塩は、化合物(1−a)ま
たはその塩に、化合物6111またはメルカプト基にお
けろ反応性誘導体を作用させろことにより製造できる。 化合物(u−a)および(1−b)の適当な塩としては
、化合物(I)に対して例示されたような塩基との塩が
そのまま挙げられる。 化合物61[)の適当な[メルカプト基におけろ反応性
誘導体」としては、化合物(1)に対して例示されたよ
うな塩基との塩が挙げられる。 この反応は好ましくは塩基の存在下に行なわれ、その適
当な例は、方法1の説明中に述べたものと同じである。 反応は通常は、N、N−ジメチμホμムアミド、ジメチ
ルスルホキシト、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、この反応は通常室温な
いし加温下に行なわれる。 方法人−2: 化合物(1−C)またはその塩は、化合物(I−b)ま
たはその塩を還元することにより製造できる。 化合物(If−C)の適当な塩としては、化合物(1)
に対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。 この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たスズなど)、ハ
ロゲン化けい素(例、四塩化けい素など)、過剰量のハ
ロゲン化低級アルカノイμ(例、臭化アセチル、塩化ア
七チμなど)のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハ
ロゲン化物(例、ヨウ化ナトリウムなど)・とeT:I
・(低級1)アμ〉 力¥、無水物(例、無水トリフルオロ酢酸など)のよう
な酸無水物との組合せなどが挙げられる。 反応は通常、低級アルケン(例、2−メチル−2−ブテ
ンなど)、低級アルキレンオキシド(例。 エチレンオキシド、プロピレンオキシドなど)その他の
酸捕捉剤の存在下に行なわれる。 反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応1に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行
なわれる。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。 方法A−3= 化合物(1−d)またはその塩は、化合物(■−c)ま
たはその塩を几8のアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。 化合物(1−d)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。 この脱離反応に適した方法としては、イミノハロゲン化
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。 この方法の第一および第二工程は無水溶媒中で行なうの
が好ましい。第一工程(すなわち、イミノハロゲン化)
に適した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非
プロトン性溶媒であり、第二工程(すなわち、イミノエ
ーテル化)に適した溶媒は通常第一工程と同じものであ
る。この両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工
程と最終工程(すなわち、加水分解工程)は、最も好ま
しくは1バッチ方式で実施される。 適当なイミノハロゲン化斉]としては、リノしハロゲン
化合物(例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五
臭化りん、オキシ塩化りんなど)、塩化チオニル、ホス
ゲンなどが挙げられろ。 適当なイミノエーテル化剤としては、γμカノール【例
、メタノ−μ、エタノール、プロパノーμ、インプロパ
ツール、ゲタノーμなど)もしくはアルコキシを有する
上記アルカノ−/L/(例、2−メトキシエタノール、
2−エトキシエタノールナト)のようなアルコール、な
らびにアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属の
アルコキメv F (e・IJ、)−1リウ、/、 /
l +vシト、カリウノ、工1キシド、マグネシウムニ
ドキシド、リチウムメトキシドなど)その他が挙げられ
る。 こうして得られた反応生成物は、必要ならば、常法によ
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルコ−)V(例、メタノール
、エタノ−μなど)のような親水性溶媒に投するだけで
進行する。この溶媒には、必要により、方法1および2
で例示したような酸または塩基を添加してもよい。 方法B、社i’:: 化合物(1−b)は、化合物(m−th>に化合物■ま
たはその塩を作用させることにより製造できる。 化合物■の適当な塩としては、化合物中に対して例示し
たものがその才ま挙げられる。 この反応は方法1で例示したような塩基の存在下に行な
うのが好味しい。 この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフフン
など、TF、 /こletこれらの211合1勿の」゛
うな反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれ
る。 反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。 方法B−2= 化合物(II[、−C)またはその塩は、化合物(It
−b)を還元することにより製造できる。 化合物(I−C)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示したまうな゛酸付加塩がそのまま挙げられる
。 この還元は化学還元、接触還元などの常法により実施で
きる。 化学還元と接触還元の方法および反応条件(例。 反応温度、溶媒など)は方法2で説明したものと実質的
に同様であるので、その説明を援用する。 方法B−3: 化合物(II−d )は、化合物(1−(1)またはそ
の塩にアミノ保護基を導入することにより製造できる。 この反応で使用するアミノ保護基導入剤としては、慣用
のアV/L/化剤、たとえば、前述のアシル基に対応す
る酸またはその反応性誘導体(例、酸ハロゲン化物、酸
無水物など)、2−低級アルコキシカルボニルオキシイ
ミノ−2−フェニルアセt−=l/I/(例、2−第三
級ブトキシヵルポニμオキシイミノ−2−フェニルアセ
トニトリルなど)、低級アρコキシカμボニルで置換さ
れたアルキルケトン(例、アセト酢酸メチμなどのアセ
ト酢酸低級アμキμエステルなど)その他が挙げられる
。 この反応は通常、水、メタノール1エタノール、プロパ
ノ−μ、テトラヒドロフフン、ジオキサンなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で行なわれる。 この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適
当な例は、方法1の説明に示されているものである。 反応温度は特に制限されないが、誦会娑反応は通常冷却
ないし加温下に行なわれる。 方法B−4: 化合物(I−e)またはその塩は、化合物(■−d)を
カルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造でき
る。 化合物(1−e)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示された塩基との塩が挙げられろ。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例1反応温度、
溶媒など)は方法2で述べたアミン保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法1の説明中に列挙されているものと同
じものである。 方法B−5= 化合物(1−g)またはその塩は、化合物(I−f)ま
たはその塩を力μオキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造できる。 適当な塩としては化合物(1)で例示したような塩がそ
のまま挙げられる。 この反応は方法B−4と実質的に同じであるので、反応
法、反応条件(例2反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。 方法B−6= 化合物(If−O)またはその塩は、化合物(I−g)
またはその樵にアミノ保護基を導入することによりgi
造できる。 この反応は方法B−3と実質的に同じであるので、反応
法と反応条件(例1反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。 方法 C: 化合物0またはその塩は、化合物(IV−1もしくはア
ミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化合
物■もしくはカルボキシ基における反応性誘導体または
これらの塩を作用させることにより製造できろ。 化合物1’−8)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられ、化合物■の適当な
樵としては、上述したような塩基との塩が挙げられる。 この反応は方法1と実質的に同じ方法であるので、反応
法、反応条件(例1反応温度、溶媒、塩基など)はその
説明を援用する。 この方法には、力pボニル均等物、たとえばA6がオキ
ソを有する低級アルキレンである化合物■のアセターp
もこの反応に使用でき、このようなアセターμは、反応
後に常法(例、加水分解など)によりオキソ基に容易に
転換できる。 方法D−1: 化合物(1−f)またはその塩は、化合物(I−e)も
しくは力μオキソ基におけろ反応性誘導体またはこれら
の塩に、保護されたアミンと保護された力μオキソとで
置換された低級γμカノール■を作用させることにより
製造できる。 化合物(1−e)と(It−f)の適当な塩としては、
化合物(1)′Iこ対して例示されたものがそのまま挙
げられる。 化合物(1−e)の力μオキソ基における反応性誘導体
の適当な例としては、方法1で述べた化金物(至)と同
じものが挙げられる。 質的に同じ方法により行なわれるので、反応条件(例2
反応温度、溶媒など)についてもその説明を援用する。 方法D−2: 化合物(1−g)またはその塩は、化合物(1−f)ま
たはその塩をR1′の7ミノ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。 化合物(1−g)の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。 この反応は方法A−3において化合物(1−a>のアミ
ノ保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同じ
方法によって実施され、したがって、反応条件(例2反
応温度、溶媒など)についてもその説明を援用する。 方法E−1: 化合物(I−1)は化合物(1−h)にヒドロキシルア
ミンオたはその塩を作用させることにより製造できる。 ヒドロキシルアミンの適当な塩としては、化合物(1)
に対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。 ヒドロキシルアミンの塩を試剤として使用する場合には
、反応は方法1で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。 反応はメタノール、エタノールなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、通常は反応を冷却if
いし加温下に行なう。 方法E−2: 化合物(1[−j)は、化合物(I−1)に化合物■も
しくは力μオキソ基における反応性誘導体またはこれら
の塩を作用させることにより製造できろ。 化合物lり適当な塩としては化合物中に対して例示した
のと同じような塩基との塩が挙げられる。 化合物(至)のカルボキシ基における適当な反応性誘導
体としては、方法1において化合物mに対して例示した
のと同様のものが挙げられる。 この反応は方法1と実質的に同じ方法により実施される
ので、反応条件(例2反応温度、溶媒など)については
その説明を援用する。 方法E−3: 化合物(Ill、−、k)またはその塩は、化合物(■
−j)またはその塩にアンモニアを作用させろことによ
り製造できる。 化合物(I−k)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。 この反応は、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、通常は溶媒を存在させずに反応を行なう。 度広温度は特に制限されないが、一般には冷却ないし加
温下に反応を行なう。 化合物(lit−k)が幾何異性体の一方である場合、
これを常法により油力の異性体に転化することができろ
。 方法E−4= 化合物(fit−])またはその塩は、化合物(■−k
)またはその塩をRoのカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造できる。 化合物(I−1)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示されたものがそのまま挙げられろ。 この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。 加水分解と還元の方法および反応条件(例1反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(1−a )のア
ミノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であ
るので、その説明を援用する。 方法F−1= 化合物■、−b)は、化合物oOI−8)またはヒドロ
キシ基におCブろ反応性誘導体にN−ヒドロキシフタル
イミドを作用させることにより製造できる。 ヒドロキシ基における適当な反応性誘導体としては、塩
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げ−られる。 この反応は、方法1において例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。 化合物(XIV−8)を遊離の状態で使用する場合、反
ハフ゛1は一般に方法1で例示したような縮合剤の存在
下に実施できる。 この反応は通常テトワヒドロフラン、べN−ジメチルホ
ルムアミドなど、またはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されないが、通常冷却ないし加温下
に反応を行なう。 方法F−ゼ: 化合物(Xlll−G)またはその塩は、化合物(XJ
i’−b)をフタロイyiの脱離反応に付すことにより
製造できる。 化合物(Xl’1’−C)の適当な塩としては、化合物
(1)に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられ
ろ。 この反応は加水分解などの常法により実施され加水分解
の方法および反応条件(例2反応温度、溶媒など)は、
方法2で述べたfヒ合物(]−a)のアミノ保護基の脱
離反応に関する;説明と実質的に同様であるので、その
説明を援用する。 このようにして製造された出発化合物(1−d)(If
−g)、(III b)t(いしく1−8)、(Ill
−1)、■および(Xll’−C)の卓効は、この発明
の目的化合物に関して述べたような常法により行j(う
ことができる。 上述した方法1〜13およびA、−Fの反応中または反
応混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光学お
よび/または幾何異性体である場合に、これが他方の光
学および/または幾何異性体に転化されることがあるが
、このような場合もこの発明の範囲内に包含される。 目的化合物がその4位または7位に遊離カルボキシ基ま
たは遊離アミン基を有している場合には、常法により医
薬として許容される壕に転化してもよい。 この発明の目的化合物中とその医薬として許容される塩
は新規化合物であって、抗菌作用を有し、グラム陽性菌
とグラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を阻害
し、特に経口投与用の抗菌剤として有用である。 次に、目的化合物(1)の有用性を示すために、この発
明のし枢っかの代表的化合・rり(I)の試験管内抗菌
活性の試験データを下記に示す。 試験:試験管内抗菌活性 試駆化合物 Aニア−[2−(2−アミノチアゾ−/1/−4−イル
) −J) L−グリコールアミド]−3−メチルチオ
メチA/−3−士フエムー4−力μボン酸、・]。 Bニア−[2−17−メタンヌμホンアミドフェニルン
ーD−グリシンアミド]−8−メチルチオメチル− トリフpオロ酢酸塩。 0ニア−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニ/l
/ ) −D−グリシンアミド]ー3ーアリμチオメチ
)v−3−セフェム−4−カルボン酸トリフpオロ酢e
塩。 D: 7−[2−(3−メタン7pホゝンアミドフエニ
ル)−D−グリシンアミトコ−3−メトキシメチル−8
−セフェム−4−カルボン酸。 試験法 下記の2倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性をめ
た。 各試験菌種をトリプチケースソイブロス中で1晩培養し
た試験菌株(生存細菌数:約10”/me)の1白金耳
を、各種濃度の抗菌剤を含有するハート・インフユージ
ッン寒天(HI寒天)に接種し、87°Cで20時間培
養後、最低発育駆出濃度(MIC)をμg/mtのtI
i位で泪1]定した。 試験結果 MIO (p(<Δnl) この発明の目的化合物(1)およびその医薬として許容
される塩を予防及び治療の目的で投与するにあたって、
この化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経
口および外用投与に適した有機または無機、固体または
液体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合
した慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、
濁液、シロップ、乳剤、レモネードな21体形態でよ
い。必要(C応じて、上記の製剤に、補助物質、安定剤
、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白面上、ショ糖、コー
ンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、
ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコールなどを混入してもよい。 化合物(I)の投与量は、患者の年令、状態、病気らに
はそれ以上の爪が患者に投与できる。病原菌感染症の治
療には、この発明の目的化合物中の1回当りの平均投与
量として約509、10(1g、250ダ、500M9
、1000ダ、2000ダの母が使用できる。 次にこの発明を実施例により説明する。 出発化合物の製造 製造例1 7−(2−フユニMアセトアミド)−3−クロロメチr
v−3−セフェム−4−カシボン酸−1−オキシドベン
ズヒドリA/(25り)のN、N−ジメチシホMムアミ
ド(150Wre)溶液に、トリエチ々アミン(6,4
2m)と2−プロペン−1−チオ−&(8,0m)を加
え、この混合物を25℃で3時間攪拌した。反応混合物
を飽和塩化すh 11ウム水溶液(1,5t)に投じた
後、析出した固体を炉取し、水とジイソプロピ!レエー
テ1しで洗浄し、乾燥シて、7−(2−)二二lレア士
ドアミド)−3−アリルチオメチrv −73−セフェ
ム−4−力にボン酸−1−オキシドベンズヒドリ/l/
(24,2f)を得た。 1、R,(ヌジョーlし):1775,1715,16
44,1170゜1080c!n−n −1N appm(DMSO−d6):8−00(2H
,d、J−7Hz)。 8.6 (6H,m) 、 5.0 (LH,d 、
J=5Hz ) 。 5.9(1(III、 dd 、J=5Hz 、 8H
z ) 、4.8−5.6(:IIEI、m)、7.0
0(IH,S)、7.4(15H。 S)、&40(IH,d、J=8Hz)製造例2 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−フェニVア
セトアミド)−3−クロロメチV−8−セフェムー4−
力シボン酸−1−オキシドベンズヒドリル(158’)
をメタンチオ−Vの30チメタノ−7L/溶液(15y
dりと反応させることにより、7−(2−〕二二Mアセ
トアミ)−)−8−メ5−pvチオメチャー3−セフェ
ム−4−カにボン酸−1−オキシドベンズヒドリ”(1
8,79)を得た。 1、R−(ヌジョーA/):B100,1775.17
10,1650゜1172 、1027 cm−’ NMRδppm(DMSO”6) ’IJIIO(8H
,S) 、8J 40(6H,m) 、5.02(IH
,d 、J−5Hz) 、55B(IIEI、ad、J
−5Hz、8Hz)、7.02(IH。 S) 、7.50(15H,l! L8.40(1”t
ds J−8Hz) 製造例8 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−7二二にア
セトアミド)−8−クロロメチrv−3−セフェム−4
−カルボン酸−1−オキシドベンズヒ)’ IJ A/
(15S’ )をエタン千オール(4,05Mりと反応
させることにより、7− (2−7−二yアセトアミド
)−3−エチVチオメチlL/−3−セフェム−4−カ
ルボン酸−1−オキシドベンズヒドリ”(14,lr)
を得た。 I−R,(ヌジョール)二82g0,1776.170
8,1647゜1172.1015α−1 NMRδppm(DMSO−d6):0.95(8H,
t、J=7Hz)。 2:28(2H,q 、J=7Hz) 、8−5−40
(6H。 m) 、5f12(LH,d、J=5Hz) 、5J8
(IH。 dd、J =5fiz、8Hz) 、?、0.2(IH
,S) 、7−5(15H,s) 、8.48(IH,
d、J=8Hz)製造例4 7−(2−フェニνアセトアミド)−3−アリMチオメ
チA/−8−セフェム−4−力にボン酸−1−オキシド
ベンズヒドリ/I/(26F)の塩化メチレン(500
d)溶液に、5℃で攪拌しなから三塩化リン(20Wt
t)を滴下し、攪拌を1時間続けた。この混合物を塩化
メチレン(200d)と水(400m)との混合物に投
入し、有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液(
200sf)で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジイソプロ
ピMエーテMで粉末化して、7−(2−7二二シアセト
アミド)−3−アリジチオメチシー3−±7エムー4−
力Vボン酸ペンズヒドリν(22り)を得た。 m) 、5.00(IH,d、J−5Hz) 、5.6
7(IH。 dd 、 J=5Hz 、 3E[z ) 、 4.8
−5−5 (BH,m) 。 6.90(In、S)、7.40(15H,m)、il
O(IH、d 、 J=gE[z ) !81!造例5 7−(2−フェニルアセトアミド)−3−メチにチ″オ
メチルー8−セフェムー4−カルボン酸−1−オキシド
ベンズヒドリVエステル(15−If)の塩化メチレン
(150sd)溶液に、2−メチA/−2−ブテン(5
,7sd’)を添加し、次に氷冷下に臭化アセチル(S
、2d)を滴下し、攪拌を30分間続けた。水を加えた
後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH約5にm
Mし、塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、7− (27x
二Mアセトアミド)−8−メチにチオメチIv−3−
セフェムー4−力Vポン酸ベンズヒドリル(IB、5ダ
)を得た。 l、L、(ヌジョー”):3B80.1785,171
5.1652am ’NMLRJppm(DMSO−d
、 ) :1.8B (BH,S ) 、3.60(4
H。 プレード S ) 、 8.66 (2H,ブロードS
)、5−28(IH,d、J=5Hz) 、5.’75
(IH,dd、 J=5Hz 、8Hz) 、 6.9
7(In、 S) 、7.48(15H。 ”)、9.17(LH,d、コ=8Hz)製造例6 製造例5と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニMアセトアミド)−3−二チMチオメチルー3−セフ
ニム−4−力にボン酸−1−オキシドベンズヒドリA/
(80?)を2−メチシー2−ブテン(ILlm)の存
在下に臭化アセチIv(1(L2g7)と反応させて、
7−(2−7X二Az7セトアミド)−8−エチVチオ
メチw−3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒドリt
v(289)を得た。 1、R,(メタノール):B500.1772.170
1.1650511−1NMRJppm(DMflO−
d、):LOO(gE[、t 、コt=t 7 Hz
) 。 2−88(2f’、q、J=7Hz) 、+3.56(
6J 六−ド S)、5.17(IEL、d、コ=5H
z ) 、 5−76 (In、aa 、J==5H7
,8H2) 、7.00(IE[lS)+9.18(l
Ld、J =BHz) 製造例7 五塩化りン(16,1f)とピリジン(6,8m)の塩
化メチレン(100d)懸濁液に、5℃で7−(2−7
二二にアセトアミド)−8−アリVチオメチ1v−73
−セフェム−4−力Vポン酸ベンズヒドリル(22f)
と塩化メチレン(100m)を加え、混合物を同温度で
1時間攪拌した。−20℃に冷却後、メタノール(20
m7)をこれに加え、−10℃で80分間攪拌した。こ
の混合物に水(10d)を加え、10分間攪拌した。分
取した塩化メチVン層に、水溶液のPH値が5.0にな
るまで炭酸水素す) +3ウム水溶液を加え、この混合
物を振とうした。有機層を分取し、これを塩化すかリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固した。得られた残渣をジイソプロピVエーテVで
粉末化して、7−アミノ−8−7リルチオメチrv−3
−セフェム−4−力Vポン酸ベンズヒドリV(6,5り
)を得た。 1、Ro(ヌジa −fv) :1770 、1710
on ’NMRδPpm (DMSO−d、 ) :
2.9 B (2H,d 、J=7Hz ) 。 8.3−8.7 (4EL、m) 、 5.00 (I
H,d 、J=5 EIZ)、5.60(In、d、J
=5Hz)、4.5−5.6(3H,m) 、6.91
(l)I、S) 、7.5(1011,m)製造例8 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−7二
二にアセトアミド)−8−メチVチオメチIv−3−セ
フェム−4−カにボン酸ベンズヒドリル(18,52〕
を五塩化リン(7,74F )、ヒ。 リジン(8d)およびメタノール(100tf)と反応
させて、7−アミノ−8−メチルチオメチか−8−セフ
ェム−4−力Vボン酸ベンズヒドリル(5,09>を得
た。 1、L(メタノール):1765.1?25 eyn
”NMRJppm(DMSO−d6) : 1−81
(8H,S ) 、 8.52 (2H。 ブロードS)、8.60(2H,ブリードS)、4.8
B。 5.1B (2H,ABq 、1=5H1) 、 6−
97 <lH。 ”)s7.40(IOJs) 製造例9 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−フエ
二にアセトアミド)−3−二千VチオメチV−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリA/(23゜Of)
を五塩化リン(12,905’)、ピリジン(5,0t
f)およびメタノ−A/(165m!/)と反応させて
、7−アミノ−3−エ千Vチオメチ1v−8−セフェム
−4−カにボン酸ベンズヒト!J”(10,0り)を得
た。 1、R−(メタノールつ: 1770,1720 cm
−”NMIL 、¥ppm(DMSO−d6) : 0
.96 (8H,t 、J=7Hz )。 2−80(2H,q、J−7Hz) 、8.50(2m
、 7M−ドS ) 、 3.60 (2H,プν−ド
s )、 、 480 t5−17(2J、lq、J−
5Hz)、7.00(IH。 S)、’l4B(IOH,s) 製造例10 ジケ? ン(1,8’ )の塩化メチレン(10m/)
溶液に臭素(L24 f )の塩化メチシン(10m)
溶液を一80℃で攪拌”Fにi下し、攪拌を一20℃で
80分間続けて、4−ブロモアセトアセチVブロマイド
の溶液を調製した。この溶液を、−80〜−20℃で攪
拌下に7−アミノ−8−メチVチオメチA/−3−セフ
ェム−4−力Mボン酸ベンズヒドリIv(4,44F)
とトリメチVシリVア七ドアミド(5,46り)との塩
化メチレン(100WIVン溶液に5分間かけて滴下し
、攪拌を一10℃で80分間続けた。水を加えた後、得
られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7−5
に調整した後、有機層を分取し、これを水と塩化ナトリ
ウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固して、7−’(4−ブロモアセトアセト7ミ
ドンー3−メチMチオメチA/−8−セフヱム−4一方
々ポン酸ベンズヒドリ1v(6−Of)を得り。 ■、B、(ヌジS−ル):1770,1710,162
5 all 1NMIL a ppm(DM80−d6
) 二L77 (81ヨL、s )*8.6 (6H*
m)、4.BB(2H,S)、5−15(IH,(1,
コー4H2)、5.78(IH,dd、J=4EIz、
gEIz)。 6−86 (IE[、S)、7.8 (lOH,m)、
9.1 (IH。 d 、 J=8111z ) 製造例11 2−(2−ホシムアミドチアゾールー4−イk)−2−
メトキシイミノ酢酸(シン異性体)(19f)のメタノ
ール(200mり溶液に、50ヂギ酸(200ml)と
亜鉛(29り)を加え、この混合物を5〜10℃で6時
間攪拌した。濾過後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水
(150献)に溶解した。得られた水溶液を4N水酸化
す) IJウム水溶液でPH6,5に調整した後、エタ
ノ−ν (150wり、2−第3級−ブトキシカルポニ
ルオキシイミノ−2−フエ二Vアセトニトリ7L/(1
&2り)およびトリエチルアミン(8,Of)を加えた
。 室温で24時間攪拌後、反応混合物を濾過し、有機溶媒
を除去した。残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、1
0チ塩酸でPH4に調整した後、酢酸メチMで抽出した
。抽呂液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得られた
残渣をジエチν工−テMで洗浄して、N−第B級−ブト
キシカVボニルー2−(2−水にムアミドチアゾ−A/
−4−イn/)グリシン(3,81)を得た。 1、R4ヌジョー/’u):8250,8180,17
20,1700゜1670.1640,1540,15
106nNMRδppm(DM80−d6) :1.4
0(9H,s)、5.18(IH。 d、J=8Hz)、7.17(1,EI、 S) 、8
.48(IE[。 S) 製造例12 ブロモ酢酸(10,45f)をメタノ−IL/(80d
)に溶解した。この溶液に、酢酸メチνに溶解した等量
のジフェニνジアゾメタンを45℃で加え、反応混合物
を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液を5壬炭酸水
素すh IJウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次に減圧
蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をN、N−ジ
メチνホνムアミド(60i)に溶解した。この溶液に
、N−とドロキシ7りVイミド(11,7f)きトリメ
チルアミン(15,1m)を加え、反応混合物を室温で
1時間攪拌した。、得られた混合物を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液(500d)[投入し、析出した沈澱を枦取し
、水沫した後、塩化メチレン (700wt)に溶解し
た。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、2−フ
タMイミドオキシ6酸ベンズヒドリル(20,42)、
融点178〜175℃を得た。 ■、旦、(ヌジミール)二1754 、1730 cr
n−1NMRδPPm(CDC’ l5−p’ ) ”
49 B (2EI、 s ) 、 7.0 (II
I。 S)、7.8(IOH,S)、7−78(4EI、S)
。 製造例1.8 2−7りMイミドオキシ酢酸ベンズヒドリU(10f)
の塩化メチレン(100m)溶液に、ヒドラジン水化物
(6,08f)のメタノ−rv (7wlン溶液を加え
た。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析呂した沈
澱を炉別し、塩化メチレンで洗浄した。F液と洗液を合
わせ、濃塩酸でPH7−Qに調整し、飽和塩化ナトIJ
ウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した
。この溶液を減圧蒸発して、2−アミノオキシ酢酸ベン
ズヒドリル(6,0り〕を得た。 I−R,(液膜) : 8320 、1750 on
’NMRδppm(CDC1,a ) :L8B (=
、 S) 、 5.86(2EI。 ブリードs)、7.00(IH,s)、7.3(lon
。 S) 製造例14 (2−ホルムアミドチアゾ−v −4−イν)グリオキ
シ々酸く6.0り)の水(60d)およびピリジンC6
d)懸!?U液に、2−7ミノオキシ酢酸ベンズヒドリ
ル<9.Of)のテトラヒドロフラン(40d)溶液を
加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。得ら
れた溶液に酢酸エチル(’200d)を加え、有機層を
分取し、これを5%塩酸(100ydり、飽和炭酸水素
す) IJウム水溶液および飽和塩化ナト11ウム水溶
液で洸浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して、2−(2−ホルムアミドチアゾ−々−4−イn/
)−2−ベンズヒドリにオキシカルボニルメトキシイミ
ノ酢酸(シン異性体)(13,(1’)、融点148〜
151uを得た。 IjL、(ヌジョール):8150,1738.169
2on−”NMRδp p it+ (DM 80−d
6 ) ’ 5.0 (2■、ブリード5L6−97
(lEI、 s ) 、 7.40 (20H,rI
l) 、7.56 (IH,S) 、8.60(、IE
I、S) 、 1,2..77(IE[、ブロードS) 製造例15 2−ペンズヒドリνオキシカルポニにメトキシイミ/−
2−(2−ホルムアミドチアゾ−5v−4−イル)酢酸
(シン異性体)(7,5f)のテトラヒドロフラン<4
0d)溶液に、−16℃で10分間かけて無水トリフV
オロ酢酸(7,9f)を加えた。反応混合物に一1θ℃
でトリエチルアミン(5,8ml’)を加えた後、この
混合物を0〜5℃で90分間攪拌した。この混合物に酢
酸二チ/I/(100d)と水(1004)を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7,5に調整した。 水層を濃塩酸でPH2,0に調整し、酢酸エチIv(2
00i)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトIJウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧蒸発により除去して油状物を得た。これにm−ヘキサ
ンを加え、析出物を炉取して、結晶性の2−ベンズヒド
リ!レオキシカ〃ボニνメトキシイミノ−2−[−(2
,2,2−トリフIレオロア士ドアミド)チアゾ−A/
−4−イM〕酢酸(シン異性体)(6,02)、融点1
78〜180℃を得た。 1、R,(ヌジョ−A/):1752.1726 cm
”NMIL appm(LIMSO−d6) :4.
98 (2fi、 s ) 、 6.92(IH。 S) 、7.82(10H,m)、7.69(lH9s
)目的化合物の製造 実施例I N−第3級ブトキシカ々ボニIv−2−(B−メタンス
ルホンアミドフエニν)’−D−グリシン(332)と
トリエチルアミン(1,84d)のテトラヒドロフラン
(50W1f)溶液に、−10〜−7℃で攪拌しながら
、クロロぎ酸エチA/(0,91i)のテトラヒドロフ
5′ン(10−f)溶液を滴下し、同温度で攪拌を40
分間続けて、上記の活性酸の溶液を得た。この溶液を、
7−アミノ−3−メ千MチオメチA/−3−セフェム−
4−力々ポン酸ベンスヒl”J 71’ (3,Of’
)(7)塩化メチ’−’(100+i)溶液に、−3
0℃で攪拌しながら5分間かけて滴下し、同温度で攪拌
を1時間続けた。水を加えた後、反応混合物を30分間
攪拌し、次に塩化メチレン(100d)で抽出した。抽
出液を5壬炭酸水素ナトIJウム水溶液(50d)で2
回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧蒸発させて、7−〔N−第3扱プト
キシカルポニIL/−2−CB−メタン7、rv示ンア
ミドフェニrv)−D−グリシンアミドクー3−メ千p
チオメチル−3−セフェム−4−カにボン酸ベンズヒド
リル(6,5f)を得た。 I 、’R,(ヌジw−V) −1780,1710,
16B0,1152 clnNMRappm(DM80
−d6) :IJ6 (9H,S ) 、 1.76(
BL(。 S)、2.98(8H,s)、8−8−8−8(4H,
m)。 5.12(IH,d、J=5Hz)、5.78(IJd
d。 コ=5Hz、B旦Z)、6.98(IH,8)、7.1
−7.4(14H,m)、9.98(IEI、d、コ
=3EIz)実施例2 実施例1と実質的に同様の方法に−より、7−アミノ−
3−エ千Vチオメチルー8−七7エム−4−カルボン酸
ベンズヒドリ”(3L08f)をN−第3級プトキシカ
Mボニ1v−2−(B−メタンスMホンアミドフェニr
v)−D−グリシン(8,82)とf、応させて、7−
[N−第3に&ブトキシカルボニ/L/−2−(3−メ
タンスθホンアミドフェニル)−D−グリシンアミドツ
ー3−二千θチオメチ1v−3−セフェム−4−力Mボ
ン酸ベンズヒドリ/L’(5−41を得た。 1、R,(ヌジョー々)二B250.1780.170
0.15B0 。 1490 、1455 cM−” NMIILδppm(DMSO−d6) :0−98(
OR,t、J−7Hz)。 1.88 (9h、 S ) 、 2−28 (2J
q 、J−7Hz )。 2.97 (:llH,S ) 、 8.4−8.8
(4n、m) 、 5.12(IH,d、J=5Hz)
、5.24(LH,m)、5.78(IH,dd 、’
J =5Hz 、 7fIz ) 、 6−98 (I
H。 S)、7.0−7.7(iaHtm)、9.89(IH
,d。 J=8Hz)、10.48(LEE、S)実施例8 (1)7−アミノ−B−メトキシメチル−3−セフェム
−4−力Mボン酸第8級ブチルのトシν一ト(18,1
9)の塩化メチレン(200sd)懸濁液に水(100
−7)を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液でPHH
O2調整した。塩化メチレン層を分取した後、残った水
溶液を塩化メチレン(50d)で抽出した。合わせた塩
化メチレン溶液を塩化す←リウム水溶液で洸浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、活性炭処理し、減圧蒸
発させて、7−アミノ−8−メトキシメチtv−8−セ
フェム−4−力Vポン酸第8級ブチx(5,79)を得
た。 1、L(ヌジE−”)’8B70,1760.1740
.1710cm−NMIIL δppm(DMSO−d
6) : 1.5 (9H,s ) 、 2.8 (2
H。 ブt+−)’ S)、8−24(BH,S)、8.51
02EI。 S)、415(2fi、S)、4.8(IH,d、J=
5Hz)、5.04(IH,d、コ−5Hz)(2)
一方、N−第3級ブトキシカルボニrv−2−(3−メ
タンスVホンアミドフェニv)−D−グリシン(8,8
99)とトリエチルアミン(2,61S’)の乾燥テト
ラヒドロ7ラン(95ydり溶液に、クロロキ酸エチル
(2−8F)の乾燥テトラとドロフラン(25d)溶液
を−10〜−7℃で攪拌しながら10分間かけて滴下し
、攪拌を同温度で40分間続けて、上記の活性酸の溶液
を調製した。 (3)実施例3−(1)により得られた化合物(5,6
52)の乾燥塩化メチレン(190献)溶液に、上で調
製した活性酸の溶液を一30℃で攪拌しながら10分間
かけて滴下し、攪拌を同温度で1時間続けた。水(10
0d)を加えた後、反応混合物を30分間攪拌した。こ
れから塩化メチレンリを分取し、残留する水溶液を塩化
メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を5チ
炭酸水素ナトリウム水溶液(i o oy)で2回と塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭処理した後、減圧蒸発させて、7−〔N
−第8級ブトキシカルボ=に−2,−(8−メタンス々
ホンアミドフェニA/) −D−クリシンアミドツー8
−メトキシメチA/−3−セフェム−4−力シポン酸第
8級−プチl′v(17,8f)を得た。 1、R,(ヌジョールつ:B250,1780,171
0,1680σNMR宕PPIII(DMSO−d6
) : 1−a6(9H,s) 、1.46 (9H,
s)、 2.97(8H,s)、 8.18(8H。 S)、3.4<2B、ブロードU、4.07(2E。 ブロードS)、5.03(IH,d、J=5ELz)。 5−24(IH,d、コ=3Hz)、s、’ya(if
i。 dd、J=5旦Z、8fiz)、6−98−7.48(
4H。 l1l)、 7.5(IH,d、J=8EIz)、9.
16(IEI。 d、J=8flz)、9.’;’a(ln、−w−)−
s)下記の実施例4〜7に記載の化合物は、実施例aと
slj的に同様にして2−(3−メタンスMホンアミド
フェニ/I/)−D−グリシンに、相自する7−7ミノ
セフアロスボラン酸誘導体を反応させることにより得ら
れた。 実施例4 7−(2,−(8−メタンスルホンアミドフェニル)−
D−グリシンアミドクー8−メチジチオメチn/−3−
セ7ヱムー4−力Vボン酸。 LR−(ヌジョー71’):1758,1687(肩)
、1666、H44゜974国−1 実施例5 ?−[2−(8−メタンスMホンアミド7エ二rv)−
D−グリシンアミド〕−3−エチ々チオメチrv−3−
セフェム−4−力Mボン酸。 ■、旦、(ヌジョーν):13500,8150,17
80.1685゜1.460 cm−’ 実施例6 7−[2−(B−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミドクー3−メトキシメチル−3−±7エ
ムー4−力Mボン酸。 1、L(ヌジョーIし):8500,8150,176
0,1685tM突施例7 7−(2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミドクー3−アリVチオメチル−3−セフ
ェム−4−力々ポン酸トリフ々オロ酢酸塩。 I−R,(ヌジa Fu):1760,1680,16
00.11406n実施例8 7−[N−88級ブトキシカルボニル−2−(8−メタ
ンスルホンアミドフ工ニrv)−D−グリシンアミド〕
−3−メチVチオメチル−8−セフェJ、−4−力にボ
ン酸ベンズヒドリA−=(6,57)とアニソ−/l/
(5:0td)とトリフルオロ酢酸(20d)との混合
物を25℃で15分間攪拌した。反応後、反応混合物を
ジイソプロピ々エーテlL/(800−)に滴下し、析
出した固体を併収し、ジイソプロピジエーテル 酸エチA−(50m)との混合物に溶解させた。水層を
分取した後、これを酢酸エチ〜で洗浄し、さらに水溶液
から酢酸エチkを減圧下で完全に除去した。得られた水
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH3,8に調整し
、ダイヤイオンHP−2Q(商標、三菱化成社!1ll
lり(90Wl)を用いてカワムクロマトグラフに付し
た。水(180w1l)テe浄後、溶離を30係イソプ
ロピシアpコ−Mで行ない、目的化合物を含有する画分
を集め、凍結乾燥して、7−[2−(8−メタンスνホ
ンアミドフェニ+)−D−グリシンアミドクー8−メチ
VチオメチIL/−3−セフェム−4−力シポン酸(1
f3?)を得た。 I−R,(ヌジョー&):1758,1687 (肩)
、1666゜1144.974cIn−1 NMRappm(D20+DC1):L98(3H,S
)、3.15(BH,s)、8.45(2に、ブロード
S)、8−56(2H,ブロードS)、5.12(IH
,d、J=511Z)、5.30(IH,s)、5.7
0(In、d。 J=5Hz)、7.45(4H9!i)実施例9 実施例8と来質的に同じようにして、7−〔N−第8I
f&ブトキシカVポニfv−2−(8−メliン7/L
/ホンアミドフェニル)−D−グリシンアミドシー3−
エチルチオメチル−8−セフェム−4−カMボン酸ベン
ズヒドリ1v(3,7り)をアニソール(7,4ピンの
存在丁にトリフにオロ酢eC7,4d)と反応きせるこ
とにより、7−[2−(8−メタンスルホンアミドフェ
ニ&)−D−11シンアミド〕−3−二手シチオメチ&
−3−セフェム−4−カルボン酸(16f)を得た。融
点188℃(分解)。 I−R−(ヌジq−I′v):B500,8150,1
780,1685゜1460cm−” NMRappm(D、O+ DCI ) 二L1B C
BH,t 、J=7Hz)。 2.48(2H,Q、コ=7Hz)、8.11(BEE
、!+)。 8.8−8.8(4E[、m)、5.30(LH,S)
。 5.65(IH,d、J=5H7)、7−43(4H,
s)実施例10 7−[N、第3級ブトキシ力Mボニルー2−(3−メタ
ンスMホンアミドフェニIX/) −D −りIJシン
アミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−力
Vボン酸第8扱−ブチル(15F)のアニソ−/I/(
IL25tf)溶液に、15℃以下で攪拌下に10分間
かけてトリフルオロ酢酸(33゜75d)を滴下し、攪
拌を15〜20℃で80分間続けた。反応混合物をジイ
ソプロピジエーテル(750イ)に投入し、室温で20
分間攪拌した。 析出した固体を渥取し、ジイソプロピIレエーテA/で
洗浄した後、これを酢酸エチ/I/(100m)と水(
100ydりとの混合物に投じ、しばらく攪拌した。こ
れから水溶液を分取し、残っている有機層を水で抽呂し
た。合わせた水溶液を減圧m#1し、濃縮液を炭酸水素
す1. +7ウム水溶液でpHl約8,8&:調整した
後、非イオン性吸着樹脂のダイヤイオンHP−20(2
25d)を用いてカラムクロマトグラフ処理した。カラ
ムご水(,450Wl)で洗浄した後、30チイソプロ
ビシアVコ一にで溶離した。目的化合物を含有する画分
を集め、減圧蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、7−[2
−1−メタンヌMホンアミドフェニk) −D−クリシ
ンアミド°〕−3−メトキシメチrv−3−セフェム−
4−カMボン酸(4,455’)を得た。 I、R9(ヌジa−/L/):8500,8150,1
760,1685crnNMJL δppm(Dρ+D
C1):B、1B(BH,s)、:11.26(8H,
s)、8.42(2H,q、J=18HzL4.25(
2H,s)、5.06(IH,d、J=5Hz)。 5、zr(111,s)、5.rs<IH,d、J=5
Hz)。 7.42 <4H,S ) 実施例11 7−アミノ−3−アリジチオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル(8,BY)、1!:N−
&、1級ブトキシカVボニルー2− (8−メタンスル
ホンアミド7ヱニル)−D−グリシン(3,44夕)を
、実施例1と突貫的に同様に処理して、油状生成物(6
,59)を得た。この油状物とトリフにオロ酢酸(15
m/)とアニソ−々(15−)との混合物を20℃で3
0分間攪拌した後、ジイソプロピVエーテMに滴下した
。析出した固体を併収し、ジイソブロビシエーffL/
″ra浄後、水(50−d)と酢酸エチ’9(50献)
との混合物に溶解させた。水−を分取し、ジェチMエー
テVで洗浄した後、これから有機溶媒を完全に除去した
。得られた水溶液を凍結乾燥して、7−[2−(8−メ
タンスルホンアミド7ヱニル)−D−グリシンアミドシ
ー3−アリルチオメチy−B−セフェム−4−カMボン
酸トリプルオロ酢e塩(2り)を得た。 ■、几、(ヌジョ−”)+1760,1680,160
0,1140crnNMRap p m(D 20 +
DC1) ’ 8,20 (2B7m) 、8−28
(8H,S)、B−6(7H,m)、5.2(IE[、
d。 J=5Hz)、5.45(IH,s)、5.80(IH
。 d、J=5Hz)、7.55(8H,m)来施例12 7−(4−ブロモアセトアセトアミド°)−8−メチM
チオメチルー3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒド
リ/L/’(6,Of’)17)テトラヒドロフラン(
80d)溶液に、25℃で攪拌しながらテトラヒドロフ
ラン(aoy)と水(24m)にチオ尿素(0,857
)と炭酸水素ナトリウム(0,942)をとかしたI容
液を滴下し、攪拌を28〜30℃で1時間続けた。ダ応
混合物を酢酸エチIv(100献〕と水(100d)と
の混合物に投じ、有機層を分取し、これを塩化ナトリウ
ム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて、7−[2−(2−7ミノチアゾ−M
−4−イル)アセトアミドクー3−メ千Mチオメチ2レ
−3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒドリルC4,
Of)を得た。 I−R−(ヌジa−1’):177B、1715.16
58cm−1HMXδppm(DM80−d6) :
1−85 (BH,s ) 、 8.8−BJ(f5H
,m)、5−25(IH,d、J−5Hz)。 5.80(LH,dd、J =5fIz、8Hz)、6
.82(IH,SL 7.00(’IH,S)、7.4
3(IOH。 S)、8.95(IH,d、J=8Hz)実施例13 7セトン(40vnl)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(15d)との混合物に7−アミノ−3−メドキシメ
チ/L/=3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチM
のトシレート(2,02)を溶解し、これに、テトラヒ
ドロフラン(10mlり中の2−(2−ホルムアミドチ
アゾ−1v−4−イV) −2−メトキシイミノ酢酸(
シン異性体)(1,06f)、オキシ塩化りん(0,8
5F)およびN、N−ジメチvホルムアミド(0,41
2)から調製された活性酸の溶液を、0〜5℃で1o分
間かけて滴下した。添か中、反応混合物のPHは飽和炭
酸ナトリウム水溶液でPH7,0〜7.5に維持した。 1時間攪拌した後、反応混合物を水(50WIりで希釈
し、次に酢酸エチMで2回抽出した。合わせた抽出液を
5%炭炭酸水子h IIウム水溶液と水で洗浄し、乾燥
した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチV
エーテνで粉末化して、7−[2−(2−ホルムアミド
チアゾ−/L/−4−イν)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−8−メトキシメチ/l/−3−セフェム−
4−カルボン酸第3級ブチIv(シン異性体)(1,1
45’)を得た。 1、R,(ヌジョール);3250,3100.1’7
90,1710゜1660071’ kiMfl appm(DMBO−ti6) : 1.
49 (9H,S) 、3.21 (8H,S)、3.
28(2H,ブロード”)+ ’−89<88.S)、
4.1(2111,S)、5.16(LH。 a、J==5Hz)、5−80(IJdd、J=5Hz
。 81(Z)、7−36(IH,s)、 8.48(lf
i、S)。 9.6(IH,d、J=8H2)、 12.66(IH
,7”ロードS) 実施例14 実施例13と実質的に同様の方法により、7−アミノ−
3−メチジチオメチy−B−セフェム−4−力Mボン酸
第3級ブチv(0,909)を2−(2−ホルムアミド
チアゾ−A/−4−イy1/) −:2−メトキシイミ
ノ酢酸(シン異性体)(o、85グ)と反応させて、7
<2−1−示シムアミドチアゾールー4−イlし)−2
−メトキシイミノアセトアミド〕−8−メチMチオメチ
シー3−セフユム−4−カルボン酸第3級ブチM(シン
異性体H0,91り)を得た。 Ill、(ヌジョール):8250.8050,178
0.1690tynNMRappm (DMBO−d、
) : 1−47 (9E[、S ) 、 1−97
(3H。 S)、3−29(j2H,ブロードS)、3.55(2
fI。 ABq、J=13Hz)、8.87(8H,s)、52
1(in、d、J=5Hz)、5.743(IH,’a
a、J=5Hz、gfiz)、7−88(In、S)、
8.49(1” 、 s ) 、9.66 (ill、
dp J−8” ) −12,56(IH,カードS
) 次の実施例15〜17に記載の化合物は、実施例13と
同様にして7−アミノセファロスポラン酸誘導体を、相
西する酸と反応させることにより得られた。 実施例15 7−〔2−(2−7ミノチ7ゾールー4−イV)アセト
アミドツー8−メチジチオメチA/−3−セフェム−4
−カルボン酸。 ■几 (ヌジH−rv)二176B、1654 cm−
”実施例16 7−[2−(2−7ミノチアゾーrL/−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カシボl俄塩酸塩(シン異性体
)。 1(ヌジョー/I/):3800,1780,1720
.1660゜1640σ−1 実施例17 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イν)−2−
メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチオメチA
/−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)。 In(ヌジョ−”):B:1150,1770.16−
70 tyn−”実施例18 塩化メチレン(10W11り牛の7−[2−(2−7ミ
ノチアゾールー4−イlv)アセトアミド〕−3−メチ
ジチオメチv−3−±フェムー4−力Vボン酸ベンズヒ
ドリ/I/CB−Br3、トリフVオロ酢酸(l Od
)およびアニソ−7L/(lO〆)の混合物を10℃で
1時間攪拌した。反応混合物にベシゼン(50tat’
)を加えた後、混合物中のトリフにオロ酢酸を減圧下に
共飾蒸留により除去した。 残留する水層を酢酸エチル(100−=ff)と水 (
100i)との混合物中に投じた後、炭酸水素ナトリウ
ムでPH7,,5に調整した。水溶液を分取した後、こ
れから有機溶媒を減圧蒸発により完全に除去し、10チ
塩酸でPH3,(lに調整した。析呂した固体をF取し
、乾燥して、7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イW)アセトアミドクー3−メチにチオメチtv−3−
セフェムー4−力〜ボン酸(0,95F)を得た。 ■R(ヌジ5−1v): 176B、1654 txn
−’NMRδppm(DMBO−d6) : 2.01
(8JI、 s ) 、8.48 (2fl、s)、
&65(4H,ブリードs)、5.17(IH,d、J
l:=5H2)、5.67(IIIII、ad、J=
5Hz、8Hz)、6.88(IH,S)、9−D。 (IH,d、J=8Hz) 実施例19 7−[2−(2−ホMムアミドチアゾーA/−4−イア
L/)−2−メトキシイミノアセトアミド]−B−メト
キシメチy−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチ
J′L/(シン異性体)(1,or)の塩化メチノン(
2o*)冷@濁液にトリフルオロ酢酸(4,42つとア
ニソ−7L/(0,2t/)を加え、混合物を40℃に
徐々に加温した後、10℃で3時間攪拌した。反応混合
物を蒸発させた後、残液に酢酸エチν(20yd)を加
え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得ら
れた水溶液を希塩酸でPH2,0に調整し、酢酸エチに
で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素す) リウム水lS液、水および
塩化ナトIJウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後、減圧下
で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で30分間
攪拌し、残留する固体を枦取して、7−[2−(2−ホ
Mムアミドチアゾー/L/−4−イtv ) −2−メ
トキシイミノアセトアミド〕−3−メトキシメチV−3
−±7エムー4−力Vボン酸(シン異性体)(0,56
2)を得た。 IR(ヌジy−”):8250,1780,1660
ex−”NMR言ppm(DMBO−d6) :8.2
2(BH,S ) 、 8.55 (2H,)℃−ドS
)、B、90(8H,S)、4.19(2H,S)、5
.17(1■、d、J−5111z)。 5−81(IH,ad、J、、、5H2JHz)、7.
48(LH,s)、8.5BLH,sL 9.67(i
n。 d、J=8flZ)、12−58(IH,ブロードS)
実施例20 実施例19と同様の方法により、7−(2−(2−ホル
ムアミドチアゾ−7’9−4−イ/L/)−2−メトキ
シイミノアセトアミド〕−3−メチジチオメチA/−3
−セフェム−4−力シボン酸第8級ブチル(シン異性体
)(0,9F)を7ニソール(09d)の存在下にトリ
フルオロ酢酸(5,8F)と反応させて、7−1:2−
(2−ホVムアミドチアゾーシー4−イrv ) −2
−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチオメチ
ルー3−セフェム−4−力シボン酸(シン異性体)(0
,642)を得た。 IIL(ヌジ=l−Iv):B250,1780.16
60 crnNMRδppm(DMBO−d、) 二L
99(BH,s)、 8−88−4.1(4fl、m)
、3.98(BfI、S)、 5−25(IH,d、J
=5flz)、5.79(LH,da、 J=5Hz、
8Hz)、7.45(IH,s)、8.48 (lfl
、s)、9.69(LH,d、J=8Hz)。 12.68(l旦、六−ドS) 次の実施例21と22に記載の化合物は、実施例19と
同様の方法により、アニソ−Vの存在下で相当するセラ
フ0ヌボラン酸誘導体の第3級ブチVエステルをトリフ
ルオロ酢酸と反応させることにより得られた。 実施例21 7−C2−(2−アミノチアゾ−rL/−4−イV)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体
〕。 Tnt−y−・−一 、、)、’)Qnn 17只f1
.17911−IFi60゜1640び−1 実施例22 ?−[2−(2−アミノチアゾ−&−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド°]−3−メ千ジチオメチ
v−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)。 IR(ヌジョー”):8B50.1770,1670α
−1実施例28 メタノ−/1/(3献)とテトラヒドロ7ラン〈2Wt
!りの混合物中の7−[2−(,2−ホルムアミド。 チアゾール−4−イtv)−2−メトキシイミノアセト
アミド〕−3−メトキシメチA/−3−セフェム−4−
カルボン酸(シン異性体)(0,52り)の懸濁液に濃
塩酸(0,18タンを添加し、この混合物を30℃で4
時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジイソブロビνエ
ーテνで希釈し、析出した結晶を戸数し、ジイソプロヒ
′MエーテVで洗浄し、乾燥して、7−1m2−1−ア
ミノチアゾール−4−イv)−2−メトキシイーミノア
セトアミド〕−3−メトキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)(0,45f)を得
た。 JR(ヌジョール):B2O2,1780,172(1
,1660゜1640m−” NMRδppm(DMSO−d6) + 3.26 (
BH,S ) 、8.58 (2LブロードS)、to
(8旦、S)、4.24(2T”、S)、5.24(I
H,d、コ=5]Iz ) 、5−82(In、dd、
J =5E[z、8Hz)、7.01(IH。 s)、9.87(IH,d、J =3JIz)実施例2
4 実施例23と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾ−V−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド]−8−メチルチオメチM−3−セフェム
−4−力Mボン酸りシン異性体)(0,65’)をメタ
ノール(31)とテトラヒドロ7ラン(l me )の
混合物中で濃塩酸(0,42)と反応させて、7−〔2
−(2−アミノチアゾ−1v−4−イル)−2−メトキ
シイミノアセトアミド〕−B−メチにチオメチル−8−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0’、2B
?)をIR[ヌジョー’L’)1B50,1770,1
670α−1HMRδppm(DMflO−d、 )
:2.01 (3H,S )、!1.2−4l(4H,
m)、8.88(21H,!り、5,25(IH,d、
コ−5Hz)、5.78(IJdd、J−5Hz、3H
z)、6.82(IH,17)、7.24 (2’fl
、六−y s ) 、 9.64 (IEL、a 、J
=sEfz)実施例25 塩化メチレン(100d)中の7−アミノ−3−メチル
チオメチw−3−セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒド
リA/(10り)とトリメチVシリ々アセトアミド(1
&4り)の溶液に、(2−ホルムアミドチアゾ−I′v
−4−イ/I/)グリオキシV酸(6,56f)、N、
N−ジメチMホyム7ミドおよびオキシ塩化リン(3,
46w1)から常法により調製された活性酸を一15℃
で加え、この混合物を−20〜−15℃で15分間攪拌
した。反応混合物を水に投じた後、酢酸エチ々で抽出し
た。 抽出液を炭酸水素す) IJウム水溶液と塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を除去して得f−残液(Ig、4f)を、ベン
ゼンと酢酸エチVの5:1混合物(容積比)を溶離剤と
してシリカゲ4/(100d)でクロマドグ″P7に付
した。目的化合物を含有する画分を集め、蒸発乾固して
、7−[(2−ホAr−1゜アミドチアゾ−A/−4−
イν)グリオキシジアミドクー3−メチ 一力シボン酸ベンズヒドリIv( 7. 1りを得た。 IR(ヌジョール):3300,1780,1700,
1656CIn ”NMR δppm(DMSO−d6
) :1−88(3H, s) 、 3−58 (2H
,ブリードS)、3.67(2H,ブリードS)。 5、88(lfi,d,J=5Hz)、5−87(lE
[、aa。 J=5fIz,3Hz)、6.90(IH,S)、’I
40(10H,s)、8.47(LH,S)、8−58
(1m,S)、9.88(lfl,d,J−8Hz)
。 12、68(IH.フヤードSン 実施例25と同様の方法により、7−アミノ−3−置換
セ7アロヌボラン酸誘導体を、相坐する酸と反応させて
、下記の化合物を得た。 実施例26 7−[(2−アミノチアゾール−4−イrv)グリオキ
シャアミ)”]−]8ーメチMチオメチrv− f3−
セフェム−4−カにボン酸。 IIヌジョーy) 二8300.,1762,1522
o閃−1実施例27 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イM)−DL
−グリシンアミドクー8−メチにチオメチIvー3ーセ
フェムー4ーカルボン酸。 IR(ヌジョー/’):33 00 、1755,16
86 、1600α−1実施例28 塩化メチレン( 1 0 0m)とテトラヒドロフラン
( 8 0−f)中の7−アミノ−3−メチジチオメチ
rv−3−セフェム−4−力Mポン酸ベンズヒドリn/
(4、922)とN−第3級ブトキシ力にボニル−2−
(2−ホMムアミドチアゾールー4−イA/)−DL−
グリシンC4−0f)との混合物に、N,Nl−ジシク
ロヘキシMカルボジイミド−(2.89f)を加え、こ
の混合物を室温で1時間攪拌した。 不溶物を沖去した後、F液を蒸発乾固し、得られた残渣
を酢酸エチ/L/に溶解した。この溶液を炭酸水素ナト
IJヮムの水溶液と塩化ナトIJウムの水溶液で洗浄し
F−後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去
すると、7−〔N−第3i&プトキシカvポニ/I/−
2−<2−ポルムアミドチアソール−4−イrv)−D
L−グリシンアミドシー8−メチジチオメチA/−3−
セフェム−4−力Vボン酸ベンズヒh°U rv (9
,49)が得られた。 IR(ヌジ=+−”):8800,1770,1710
,1680゜1615α−1 NMRδppm(DMSO−d6):1−86(9H,
II)、1−80 (=5H・)) (IH,1 =5Hz) 5−38(IH,d、J4Hz)、5.6−5.9(I
n。 m)、6.90(LH,S)! 7−IB(IEIIS
)17.83(IOH,ブν−ドs ) 、8.47
(IHl s) +9.08 (IH,d 、 J =
8Hz )実施例29 メタノール(50m)中の7−[:(2−ホルムアミド
チアゾ−/I/−4−イ/L/)グリオキシ々アミド〕
−8−メチVチオメチA/−3−セフェム−4−カシポ
ン酸(3LOf、lと濃塩酸(8d)との混− 合物を室温で奨時間攪拌しTh、反応混合物を羨酸水素
す) IJウムの水溶液でPH5〜Gに調整した後、減
圧S縮した。濃縮液中の析出した結晶を併収して、?−
[(2−7ミノチアゾー1v−4−イyv)グリオキシ
ルアミドシー3−メチVチオメチ/l/−8−セフェム
−4−カにボン酸(1,1り)を得た。 IR(ヌジョール):8300,1762.15220
−1HMRδPPmCDMBO−d6)=2.0O(B
H,F−)、8.65 (4H,ブロードs)、5.2
’2(IH,d、J=ニジ)。 5.68(IEI、dd、J=5111z、g、EIz
)、7.87(2H,ブν−ドS)、7.88CIH,
S)、9.78(IH,d 、 J=8Hz ) 実施例30 メタノール(100m)とテトツヒドロ7′5ン(25
ゴ)中の7−〔N−第8R−ブトキシ力にボ:=A/−
2−(2−ホrv 、A 7 ミドチアゾ−1v−4−
イrv)−DI、−グリシンアミドツー3−メチズヒド
リjL/(9.42)とS1塩酸(41 6i)乏の混
合物を30〜35℃で5時間攪拌した.反応混合物を炭
酸水素ナトリウムでPH45に調整した後、蒸発乾固し
、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を塩
化す+ +7ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マダイ、シ
ウムで乾燥し、蒸発させて、7−〔N−第3級ブトキシ
力MボニV−2−(2−アミノチアゾ−fv−4−イル
)−DL−グリシンアミドツー3−メチ ム−4−力にボン酸ベンズヒドリ&(7.4F)を得た
。 IR (ヌジョール):83(+0.1772,171
6,1685。 162B,1244,1170,1160(Fll ’
NMR Jppm(DMSO −d, ) : 1.4
0 (9E[、 S ) 、1−8 0 (8LsL
8.6(4H,mL 5.0 −5.4 (2E[。 m)、5−6−5−9(2H,m)、6−98(LH,
s)。 7−ao(1u.s)、7−48(IOH,ブリードS
)。 8、9 3 ( 1fI, d 、 J=8Hz )下
記化合物は、ホルムアミド基を有する7−アシルアミノ
−B−titsセファロスポラン酸誘導体を実施例30
と同様にして塩酸と反応さゼることにより得られた。 実施例81 7−L:2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イν)−
DL−グリシンアミド〕−8−メチにチオメチ1v−3
−セフェム−4−力Vボン酸。 JR (ヌジa−1v):aaoo,1755,168
.6,1600cm ”実施例32 7−[2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イル)−D
L−グリコ−ジアミド]ー3ーメチ々チオメチrv−3
−セフェム−4−力Mボン酸。 IR(ヌジa ”)’8800 、1752,1675
、1600 rx= ’実施例33 塩化メチV :/ ( 7 Q ml ) 、アニソ−
rv ( 7 wl )およヒトリプルオロ酢酸(14
−/)からなる溶液に7−[(2−ホルムアミドチアゾ
−JL/ − 4−イlv)グリオキシMアミド〕ー3
ーメチMチオメチ々−8−セフェム−4−力Vボン酸ベ
ンズヒドリrv ( 7, O f )を溶解し、この
溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、
残渣を水に溶解し、濃塩酸でPH2,(lに調整し、酢
酸エチVで抽圧した。抽呂液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣
をジイソプロピVエーテVで粉末化して、7−[(2−
ホ々ムアミドチアゾーシー4−イV)グリオキシMアミ
ド〕−3−メチVチオメチw−8−セフェム−4−カに
ボン酸i、1り)を得た。 IR(ヌジ=i−A’):8120,1762,173
1,16776n ”NMRδppm(DMSO−d6
) :2.00 (g:Et、 S ) 、 il、6
B (4に、ブロードS) + 5−24 (1” 、
d 、 J=5Hz) 。 5.73(IH,dd、J=5ELz、8Hz)、8.
4B(LH,S)、8−57(IE[、S)、9.90
(III。 d、J=3Hz)、 12.80(IH,’o−)’S
)下記化合物は、7−アシルアミノ−B−置換セ2.2
−トリフMオロ酢酸と反応させることにより得られた。 実施例34 7−[(2−アミノチアゾ−jL’−4−イIv>クリ
オキシVアミド〕−3−メチVチオメチa、’−B−セ
フェムー4−力Vボン酸。 工R(yr、ジa A’)二8800,1762,15
22珈 ”実施例85 7−[2−(2−アミノチアゾ=fv−4−イV)−D
L−グリコールアミド〕−B−メチジ予オメチPL/−
B−セフェム−4−力Vポン酸。 工R(ヌ’)a−JL’):aaoo、1752,16
75,1600cm ”実施例36 7−〔N−第3級フトキシカnyホ= y −2−(2
−7ミノチアゾ一1%/−4−イA/)−DL−グリシ
ンアミドクー3−メチジチオメチル−3−セフェム−4
−力Mボン酸ベンズヒドリル(7,Of)、アニソ−t
v(7wt)および2,2.2−トリフvオp酢酸(2
1Wtt)からなる混合物を5℃で80分間攪拌した。 反応混合物にジイソプロピルエーテず /k(800d)を滴下し、析出物を便取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄した後、酢酸エチ々(50ml)
と水(100wrl)との混合物に溶解した。 水層を分取し、水層中の酢酸エチルを完全に除去した後
、残っている水溶液を5チ炭酸水素ナトIJつ工水溶液
でPH44に調整した。得られた水溶液を非イオン性吸
着樹脂のダイヤイオンIIIF−20(100Wl)で
クロマドグ′y7に付した。水(250d)で洗浄後、
30係イソブpピVアVニーv水溶液で溶離を打なった
。目的化合物を含有する両分を集め、蒸発させた後、凍
結乾燥して、7−〔2−(2−アミノチアゾ−A/−4
−イtv) −DL−グリシンアミド〕へ3−メチ々チ
オメチV−3−セフェム−4−カにボン酸(2,9り)
を得た。 IR(ヌジョーV> : aaoo 、1755,16
86.16(10α−1HMILδp p m(D 2
0 + DC1) ’ 2−07 (3■、S) −8
,5−4,0(4H,rn) 、5−27’(IEL、
d 、J =5Hz )。 5−50 (IH; S’ )・合理::))(lH)
’7.27(LH,S) 宵施例37 7−C(2−アミノチアゾ−/l/−4−イA/)グリ
オキシpアミド〕−3−メ千pチオメチyv−3−セフ
ェム−4−カにボン酸(1,14)のメタノ−1v(8
0d)溶液に、5〜10℃で水素化はう紫ナトリウム(
150!’)を加え、この混合物を同温度で80分間攪
拌した。反応混合物を1o噛塩酸でPH5,0に調整し
た後、溶媒を留去した。 残渣に水(50tl’)を加え、次いで10%塩酸でP
H5,Qに調整した。得られた水溶液を非イオン性吸着
樹脂ダイヤイオンuP−2o(50献)でクロマドグ′
″57に付した。水(100m)で洗浄した後、30嗟
イソ10ビMアルコーV水溶液で溶離を行なった。目的
化合物を含有する両分を集め、蒸発乾固後、凍結乾燥し
て、7−C2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イ/I
/) −DL−グリコールアミドシー3−メ千かチオメ
チル−3−セフェム−4−力Vポン酸(0,759)を
得た。 工R(y、ジw−1’v) 二8800,1752,1
675,1600cIj1 ’mδppm(DMSO−
d、 ) :2.、OO(3n、 S ) 、 8.4
8 (2H,−yb−ド s )、 3−67 (2H
,7−$:+−ト−切 t4.9+3(IH,S)、5
.07(IH,d、J−5Hz入5.57(lH,m)
、6.5(1(lJI、S)、7.03実施例38 オキシ塩化リン(L2Bd)とN、N−ジメチ〃ホVム
アミド(1,1m)から調製したビVスマイヤー試薬を
乾燥テトラヒドロフラン(40m/)C懸濁させた。こ
の懸濁液に2−(2−ホVムアミドチアゾーrv−4−
イ/L/)−2−第BRブトキシ力シボニ々メトキシイ
ミ/酢酸(シンJKt4[)(4,0り)を水冷下に攪
拌しながら加え、混合物を同温度で50分間攪拌して、
活性酸の溶液を調製した。一方、7−アミノ−8−メチ
ンチオメチル−3−セフェム−4−カMボン酸ペンズヒ
ドリν(466り)とトリメチpシリMアセトアミド(
8,62)を塩化メチノン(50d)に溶解した。 この溶液に、上記の活性酸溶液を一20℃で1度に加え
、混合物を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液に水
(100d)と酢酸エチ”(200献)を加え、有機層
を分取し、5チ炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトI
Jウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧蒸発サセテ、7−[2−(2−示ルムアミドチアゾー
pv−4−イv)−2−第8級ブトキシ力にポニVメト
キシイミノアセトアミド〕−8−メチルチオメチJ%/
−3−セフェム−4−力Vポン酸ベンズtドリル(シン
異性体)(8,09)、融点IB2〜1′B8℃を得た
2、 IR(ヌジョーか)二8260,1788.1725.
1687 cm−1HMRδppm(DMSO−d6J
) 二1.47 (9H,S ) 、 1.83(BH
,S)、3.60(2H,ブリードS ) 、 8ft
6(2■、ブロードS)、4.98(2H。 ブロードS)、5−82(IH,d、J=5Hz)。 5−92(lH,dd、J=5Hz、3Hz、)、6−
95(IH,S)、7.4(IOH,m)、 7.48
(Iff。 S)、8.54(IH,S)、9.68(IH,d、J
=8H2)、12.65(in、y’o−)−s)実施
例89 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−8−メチ
ンチオメチル−3−セフェム−4−力シポン酸ベンズヒ
ドリ々(40f)を、2−(2−ホルムアミドチアゾ−
A/−4−イル)−2−ベンズヒトすシオキシカ々ボニ
シメトキシイミノ酢酸(シン異性体) (6,1s t
)、オキシ塩化リン(L42WXりおよびN、N−ジ
メチνホルムアミド(1,21d)から調製された活性
酸の溶液と反応させて、?−[2−(2−ホVムアミド
チアゾールー4−イ、jし)−2−ベンズヒドリにオキ
シカ々ボニνメトキシイミノアセトアミド〕−3−メチ
フレチオメチに−3−セフェム−4−力シボン酸ベンズ
ヒドリル(シン異性体)(7,82)la点135〜1
42℃を得た。 IJL(ヌジョール)::11250,1780,17
22,1685cm−’NMRδppm(DMSO−d
6) : 1−88 (3H,S ) 、8.68 (
4、H,m)、5−0(2EI、ブロードS)、5.8
5(in、 d 、 J=5Hz ) 、5−98 (
LH,dcl、 J−5Hz、8Hz)、6.95(I
n、S)、 6−98(IH,s)、7.87(20H
,m)、 7.50(iH。 1)、&、57(1B、S)、9.82(tH,d、J
=3LIz)、12.78(IEI、ブシート°Sンク
じ施例40 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−3−メチ
MチオメチA/−3−±71 ム4−力Vボン酸ペンズ
ヒドリν(8,oり)を、2−ペンズヒドリシオキシカ
々ボニνメトキシイミノ−2−(2−(2,2,2−1
リフルオロア士ドアミド)チアゾ−Iv−4−イル〕酢
酸(シン異性体)(3,68り)、オキシ塩化リン(0
,89雪C)およびN。 N−ジメチMホ7L/ム7ミド(0,75==/)から
@製された活性酸の溶液と反応させて、7−〔2−ベン
ス°ヒドリ々オキシカ々ボニνメトキシイミノ−2−(
2−(2,2,2−トリフ/L/オロアセトアミドンチ
アゾーA/−4−イν)アセトアミド〕−3−メ千Mチ
オメチシーB−セフェム−4−力々ボン酸ベンズヒドリ
/L/(シン異性体)(5,6f)を得た。融点165
〜169℃ IR(ヌジョーf’):8800,1786,17:1
3B、1675゜16106n−’ NMRδppm(DMSO−d6) : 2.00 <
8F[、S ) 、8.56 (4H−、Tn)、 4
.84(2H,s)、 5.26(IH。 d、J=5flz)、 5.8(i(11=I、dd、
J=5Hz。 8H7)、6.84(IH,S)、6−88(IH,S
)。 7J(20H,m)、9−61!(LH,dsコ=8:
EIz)実施例41 7−[2−(2−水ルムアミドチアゾールー4−イA/
)−2−第3級ブトキシ力にポニにメトキシイミノアセ
トアミド]−8−メチVチオメチ配−3−セフユム−4
−カルボン酸ベンズヒト1Jν(シン異性体)(8,0
y)のメタノ−7L/(160献)懸濁液に濃塩酸(5
−6d)を加え、混合物を35℃で1時間攪拌した。得
られた溶液を飽和炭酸水素ナトIJウム水溶液でPH5
,0に調整した。 メタノールを減圧留去した後、残渣を水(1001)と
酢酸エチル(2004)に溶解した。酢酸エチルリを飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して、7−[2−<2−7ミノチ
アゾーA/−4−イrv)−2−第s級プトキシカMボ
ニμメトキシイミノアセトアミ)” 〕−〕8−メチジ
チオメチv−B−セフユム4−力Mボン酸ベンズヒドリ
71/(シン異性体)(7,0り)、融点140〜14
5℃を得た。 IR(ヌジ−1−A/):8250,1780,172
8.1680c+++−1HMR”i ppm(DMS
O−d6 ) : 1−4’B (9H,S ) 、1
−8T3(8E[、S)、 8.6B(4H,m)、
46(1!E[,7”ロードs)、5J9(IH,d、
Jx5Hz)。 5.87(IH,dd、J=5ELz、8Hz)、6.
88(IH,sン、6.95(IH,St)、7.4(
IOH。 m)、9.52(IH,d、J=8Hz)実施例42 実施例41と同様の方法により、7−[:、2−(2−
示Mムアミドチアゾールー4−イrv)−2−ベンヌ°
ヒドリMオキシカルボニMメトキシイミノアセトアミド
〕−3−メチVチオメチA/−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリ/L/(シン異性体)(7−51を
濃塩酸(8,9WIe) トffff1サセて、7−[
2−(2−7ミノチアゾー1v−4−イA/)−2−ベ
ンズヒドリVオキシカルポニにメトキシイミノアセトア
ミド〕−8−メチルチオメチA/ −8−セフェム−4
−カにボン酸ベンズヒドリfv(シン異性体)(7,o
r)、融点148〜155℃を得た。 NMR:ppm(DMSO−d6):1.8B(3H,
S)、3.60 (4H,m)、4.90(2H,n−
ドS)、5.80(1n、a、J=5旦Z)、5.87
(Iff、dd、J1=5H2,8旦り、6.86(I
H,り、6.98(IH,S)、6.97(IH,s)
、7.4(20H。 m)、9゜67(IH,d、J=BELz)実施例43 7−[2−力Vオキシメトキシイミノ−2−(2−(2
,2,2−hリフルオロアセトアミド)枡アゾーシー4
−イk)アセトアミドシー3−メチルチオメチシー3−
セフゴム−4−力Vボン酸(シンJt性体) (4,1
? )と酢酸ナトリウム(9,56り)との水溶液(4
1=d)を室温で19.5時間攪拌した。得られた溶液
を濃塩酸でPH2,0に調整した。析出物を戸数し、五
酸化リンで乾燥して、7−[2−カルボキシメトキシイ
ミノ−2−(2−アミノチアゾ−Iv−4−イIv)ア
セトアミドシー3−メチルチオメチシー3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)(1−85’)、ffd
点17El〜176℃(分解9を得た。 In (ヌジa Iv):8370,1772.167
0(7”l”−ド雇−1NMIL δppm(DMSO
−d6〕:2.OO(:3H,S)、:1−57 (4
E[、m)、4.60(2H,ブリード5)、5−17
(IH,d、J=5Hz)、5.78(in、dd、J
=5EIZ、811Z)、6.77(IIII、S)、
9.45(IH,d、J=8Hz) 実施例44 7−[2−ベンズヒドリ!レオキシカVボニMメトキシ
イミノ−2−(2−(2,2,2−1リフルオロアセト
アミド)チアゾ−シー4−イ〃]アセトアミド〕−3−
メチルチオメチ々−3−セフェム−4−力lレポン酸ベ
ンズヒドリ/L/(シン異性体)(5,6り9とアニソ
−k(5,6dりとの塩化メチレン(11,2d)溶液
に、10℃でトリフルオロ酢酸(112−1を加えた。 この混合物を室温で1.5時間攪拌した後、ジイソプロ
ピM工−テM(400献ンと石油エーテ/L/(100
献)との混合物に投じた。析出物を戸数し、石油エーテ
Vで洗浄して、7−[2−カルボキシメトキシイミノ−
2−i2−(2,2,2−1リフlレオロアセトアミド
)チアゾール−4−イV)アセトアミド〕−3−メチル
チオメチ1v−3−セフェム−4−カMボン酸(シン異
性体)(42F)、融点183〜186℃(分解)を得
た。 IR(ヌジョー”):8800,1778.1728.
1660ロ一1NMRδppm(DM80−ds )
:2−00 (8H,S ) 、 8.62 (4E[
、m)、 4.70(2H,S)、 5−24(IIE
I。 d、J=5flz)、 5.80(IH,da、Jg=
5EIz。 BHz)、 7.60(IE[、S)、 9.68(I
H,d。 J=8RZ ) 第1頁の続き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、一般式 〔式中、it’は一般式・ で示される!(ここで几4は低級アルキル、1t5はア
ミノまたは保護されたアミ/である)、几2は低級アI
レコキシメチIし、低級アルキルチオメチIしまたは低
級アルクニルチオメチIし、几8はカルボキシまたは保
護されたカルボキシ、 Aは、アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソ
および式:=N−ott6の基よりなる群からjffば
れた習換基を有していてもよい低級アルキレン(ここで
、It6は水素、低級アルケニル、低級アlレキニル、
低級アルキル、またはカルボキシ、保護されたカルボキ
シ、アミノ、保護されたアミノおよび複素環式基から選
ばれた1または2以上の11a換基で置換された低級ア
Iレキルである)をそれぞれ意味する〕で示される化合
物または医薬として許容されるその塩。 2、式:R’−A−が一般式: R’ −C− +1 ぺ OR’ ここで几6はアミノまたはアシフレアミノであるフ、几
6は低級7Mキル、カルボキシ(低級)アルキルまたは
エステル化された力!レボキシ(低級)アルキIしであ
る〕で示される基であり、几8が力!レボキシまたはエ
ステル化された力!レボキシである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 3、 シン異性体である特許請求の範囲第2項記載の化
合物。 4、 几が7ミノである特許請求の範囲第3項記載の化
合物。 5、LL2が低級アルコキシメチIしまたは低級アIレ
キMチオメチIし、几8がカルボキシ、IL’が低級ア
ルキキルまたはカルボキシ(低級)アルキルである特許
請求の範囲第4項記載の化合物。 6、 7−(2−(2−アミノチアゾ−A/−4−イル
)−2−メトキシイミノ7セトアミド〕−8−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−力lレボン酸、または 7−(2−(2−7ミノチアゾーlレー4−、イIし)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−a−メトギシメ
チル−3−±フェム−4−カルホン酸もしくはその塩酸
塩、または 7−[2−(2−アミノチアゾ−Iシー4−イIし)−
2−力Iレボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
メチフレチオメチn/−3−セフエム−4−カルボン酸
である特許請求の範囲第5項記載の化合物。 ミノまたはアセトアミドである)で示される基、Aがメ
チレン、アミノメチレン、アシMアミノメチレン、ヒド
ロキシメチレン、または力lレボニル、lt8がカルボ
キシまたはエステル化された力!レボキシである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 B、it6がてミノである特許請求の範囲第7項記載の
化合物。 9、LL”が低級アルキ〜チオメチV、几8がカルボキ
シである特許請求の範囲第8項記載の化合物。 10.7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イルノ
ア七ドアミド〕−8−メチVチオメチV−8−七フ二ム
ー4−カルボン酸または7−[2−(2−アミノチアゾ
−Iシー4−イIし)グリシンアミドヨー8−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸または 7−[2−(2−アミノチアゾ−Iシー4−イIし〕グ
リコールアミドツー8−メチlレチオメチlレー8−セ
フェム−4−力lレボン酸’E タLt7−[2−(2
−アミノチアゾ−Iシー4−イIし)グリオキシルアミ
ド]−3−メチlレチオメチル−8−セフェム−4−カ
ルボン酸でアル特許請求の範囲第9項記載の化合物。 几4は特許請求の範囲第1項に定義されたとおりノで示
される基、Aがアミノメチレンまたはアシlレアミノメ
チノン、几8がカルボキシ筐たはエステIし化されたカ
ルボキシである特許請求の範囲第1項記載の化合物1、 ■(4は上記定義と同じ意味)で示される基である特i
t’ 請求の範囲第11項記載の化合物。 13、凡8がカルボキシである特許請求の範囲第12項
記載の化合物。 14.7−(2−(8−メタンヌIレホンアミドフェニ
ル)グリシンアミドツー3−メチルチオメチlレー3−
セフェム−4−カルボン酸t t、= i;t7−1:
2−(8−・メタンスルホンアミドフエニlしンクリン
ンアミド〕−8−エチnt’−f−オフ’ チ”−3−
セフェム−4−力Iレポン酸または7−(2−(8−メ
タンスルホンアミドフエニlし)グリシンアミド〕−8
−メトキシメチlレ−3−セフェム−4−力Iレボン酸
マタハ7−[2−(8−メタンス!レホンアミドフエニ
lし)グリシンアミドツー8−アリ!レチオメチM−8
−セフェム−4−力Mボン酸もしくはそのトリフルオロ
酢酸塩である特許請求の範囲第18項記載の化合物。 15、一般式: RB 〔式中、IL’は一般式: で示される基(ここでIL’は低級アルキlし、几6は
アミノまたは保護されたアミノである)、几2は低級ア
Iレコキシメチル、低級アルキルチオメチ7に/または
低級アルケニルチオメチル、几8は陀/L/ ホキシま
たは保l免されたカルボキシ、Aは、アミノ、保護され
たアミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式:=N〜0几6
の基よりなるJIYから選ばれた置換基を有していて、
もよい低級アシキレン(ここで、 IL6は水素、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルキlし、または
カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護され
たアミノおよび複累環式基から選ばれたlまたは2以上
の置換基で置換された低級アルキルである)をそれぞれ
意味する〕 で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
製造するに際し、 (1) 一般式: ) で示される化合物もしくはそのアミ7基における反応性
誘導体またはこれらの塩に、一般式R’ −A−COO
)1 (式中、几1とAはそれぞれ上記定義のとおり) で示される化合物もしくはその力Iレボキシ費における
反応性誘導体またはこれらの塩を作用させて、一般式: (式中、R’ 、 IL2. R8およびAはそれぞれ
上記定義のとおり)で示される化合物またはその塩を得
るか、或いは (2) 一般式: (式中、A1は保護されたアミノを有する低級アlレキ
レンであり、几1 、 IL2およびIL”はそれぞれ
上記定義のとおりである) で示される化合物すたはその塩をアミノ保護基の脱離反
応に付して、一般式; (式中 A2はアミノを有する低級アルキレンであり、
It’ 、 IL2および几8はそれぞれ上記定義のと
おりである) で示される化合物またはその塩を得るか、或いは (3) 一般式: (式中、塊は一般式: で示される基であって、ここで几は保護されたアミノで
あり、R2,IL8およびAはそれぞれ上記定義のとお
りである) で示される化合物またはその塩をアミン保護基の脱m1
F反応に付して、一般式; (8 (式中、ILムは一般式: で示される基であり、LL” 、 LL、”およびAは
それぞれ上記定義のとおりである) で示される化合物またはその塩を得るか、或いは (41一般式: (8 (式中、現は保護された力!レボキシであり、几1゜几
2およびAはそれぞれ上記定義のとおりである)で示さ
れる化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱11i
11反応に付して、一般式:(式中、IL’ 、 It
”および人はそれぞれ上記定義のとおり) で示される化合物またはその塩を得るか、或いは (5) 一般式: (式中、IL’、几2およびAはそれぞれ上記定義のと
おり) で示される化合物またはその塩にカルボキシ保護基を導
入して、一般式: c式中、几 、 R、It8およびAはそれぞれ上記定
義のとおり) で示される化合物またはその塩を得るか、或いは (6)一般式: (式中、A8ハオキソを有する低級アIレキレンであり
、tt’ 、 It2およびIt8はそれぞれ上記定義
のとおり) で示される化合物またはその塩を還元して、一般式“ 几8 (式中 A4はヒドロキシを有する低級アIレキレンで
あり1.tt’ 、 It2および1びはそれぞれ上記
定義のとおり) で示される化合物すたはその塩を得るか、或いは (7)一般式 (式中、A5は式:=N、0IL60基を有していても
よい低級アルキレンであって、ここでJt’は上記定義
のとおりであり XIは)hロゲンであり、LL2と1
−はそれぞれ上記定義のとおりである) で示される化合物またはその塩に、一般式:%式% (式中、几6は上記定義のとおり) で示される化合物を作用させて、一般式:(式中、R2
,LL” 、几6およびA1まそれぞれ上記定義のとお
り) で示される化合物またはその塩を得るか、或いは (8)一般式: (式中、A6は式:=N−ott:の基を有する低級ア
ルキレンであって、ここでlqは保護されたカルボキシ
で置換された低級アルキlしであり、R’、几2およσ
几8はそれぞれ上記定義のとおりである) で示される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱
離反応Gこ付して、一般式: (式中、A7は式ニーN〜OI叱の基を有する低級アル
キレンであって、ここでl(Dはカルボキシで置換され
た低級アルギルであり、R’ 、 R2および几8はそ
れぞれ上記定義のとおりである)で示される化合物また
はその塩を得るが、或いは、 Itら (式中、現は保護されたアミノと保護されたカルボキシ
とで置換された低級アIレコキシヵMボニルであり、几
1.It2およびAはそれぞれ上記定義のとおりン で示される化合物またはその塩を、アミノ保護基と力l
レボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式= ts (式中、現はアミ/と力々ボキシとで置換された低級ア
ルコキシヵMボニMであr) 、ILI 、 R1!お
よびAはそれぞれ上記定義のとおリラで示される化合物
またはその塩を得るが、或いは tlG 一般式。 几8 (式中、A8は式:=N〜o it、の基を有する低級
アIレキレンであって、ここで現は保護されたアミノと
保護された力lレボキシとで置換された低級アルコキシ
カルボニル(低級ンアルキA/Sまたは保護されたアミ
ノと保護されたカルボキシとで置換された低級アlレキ
ルであり、几1 、142およびIt8はそれぞれ上記
定義のとおりである)で示される化合物廿たはその塩を
、アミノ保護基とカルボキシ保護基の脱111+11反
応に付して、一般式: (式中、A9は式:=N−oJt5の基を有する低級ア
ルキレンであって、ここで1+5 lまアミノとカルボ
キシとで置換さ!した低級アルコキシカルボニル(低級
ンアルキルまたはアミノとカルボキシとで置換された低
級アノレキlしであり、IL’ 、几2およびJLll
はそれぞれ上記定義のとおりである)で示される化合物
廿たはその塩を得るか、或いは (式中、几1.几2.I(8およびA7はそれぞれ上記
定義のとおり) で示される化合物またはその塩にカルボキシ保11蘂六
を導入して、一般式: (式中、it’ 、 It2. JL8およUA6はそ
れぞれ上記定義のとおリラ で示される化合物またはその塩を得るが、或いは 1(’ (式中、A10は式ニーN−0几工の基を有する低級ア
lレキレンであって、ここで4は弐〇で示される哉で置
換六れた低級アルキルであり、几1 、 It2および
几8はそれぞれ上記定義のとおりである) で示される化合物すたけその塩に、一般式:(几7)2
S04 (式中、1t7は低級アIレギlし)で示される化合物
を作H4させて、一般式: (式中、Allは式+=N−01LPの基を有する低級
(式中、几7は上記定義のとおり)で示される基で置換
された低級アノレキlしであり、IL’ 、 It2お
よびR8i;jそれぞれ上記定義のとおりである)で示
される化合物またはその塩を得るが、或いは (式中、几1.几2およびAllはそれぞれ上記定義の
とおり) で示される化合物またはそiyJ*に塩基を作用させて
、一般式: (式中、R7は上記定義のとおり戻水されるカチオンで
置換された低級ア?レキルであり、 it’と几2はそ
れぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物また
はその塩を得る、ことからなる方法。 16 一般式。 tB 〔式中、It’は一般式: で示される基にごでR4は低級アルキlし、R’はアミ
ノまたは保護されたアミノである)、R2は低級アルコ
キシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケ
ニルチオメチル、R3はカルボキンまたは保護された力
μオキソ、 Aはアミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソお
よび式:=N−OR6の基よシなる群から選ばれた置換
基を有していてもよい低級アルキレン(ここで、R6は
水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキμ
、または力ρオキソ、保護されたカルボキシ、アミノ、
保護されだアミノおよび複素環式基から選ばれた1号た
は2以上の置換基で置換された低級アルキルである)を
それぞれ意味する〕 で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
有効成分とする感染症予防治療剤。
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