JPS6337794B2 - - Google Patents

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JPS6337794B2
JPS6337794B2 JP52096850A JP9685077A JPS6337794B2 JP S6337794 B2 JPS6337794 B2 JP S6337794B2 JP 52096850 A JP52096850 A JP 52096850A JP 9685077 A JP9685077 A JP 9685077A JP S6337794 B2 JPS6337794 B2 JP S6337794B2
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JP
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methyl
group
oxo
acid
water
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JP52096850A
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Takashi Kamya
Tsutomu Terachi
Keiji Henmi
Jiro Goto
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPS6337794B2 publication Critical patent/JPS6337794B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、抗菌作用を有する新規なセフアロ
スポリン化合物に関するものである。 従来、多数の合成セフアロスポリン化合物が知
られている。しかしながら、それらの中で治療上
および予防上有用な物質として知られまたは実用
されているものは限られた数種のものしかなく、
セフアロスポリン耐性菌に対して、さらには緑膿
菌に対してもさらに強い抗菌作用を有する化合物
が求められている。この発明はそのような課題を
解決するためになされたものであり、多くの病原
性グラム陰性とりわけ緑膿菌およびグラム陽性細
菌、さらにはそれらのセフアロスポリン耐性菌株
に対しても顕著な抗菌作用を有する新規なセフア
ロスポリン化合物を提供するものである。 この発明により提供される新規なセフアロスポ
リン化合物とは一般式 ［式中R1は水素または水酸基、 R2は置換分としてチエニル基； アルキル、ハロフエニル、フエニル、オキソお
よびチオキソから選ばれた１個または２個の基を
置換分として有するイソキサゾリル基、オキサゾ
リジニル基、チアゾリジニル基もしくはジヒドロ
チアゾリル基；１個のオキソ基を置換分として有
するチオモルホリノ基；またはオキソ、ハロゲン
およびアルキルから選ばれた１〜３個の基を置換
分として有していてもよいジヒドロピリジルオキ
シ基、ジヒドロピラジニルオキシ基もしくはトリ
アゾリルチオ基を有するアルカノイル基、R3は
低級アルキル基で置換されていてもよいチアジア
ゾリルチオ基もしくはテトラゾリルチオ基をそれ
ぞれ意味する。］ で示される７−（Ｎ−置換−２−フエニルグリシ
ンアミド）−３−置換−３−セフエム−４−カル
ボン酸化合物およびその塩類を包含する。 次に、一般式(1)およびこの明細書ならびに特許
請求の範囲中のその他の式において用いられてい
る記号を定義するために使用されている用語につ
いて説明する。 置換分を有するアルカノイル基のアルカノイル
基とは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイルのような低級アルカノイ
ル基を意味する。 アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和
炭化水素の一価の基を意味し、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の低級ア
ルキル基が挙げられる。 ハロゲンおよび他の置換基におけるハロ部分と
しては、ふつ素、塩素、臭素、または沃素を包含
する。 ハロフエニル基とは、前に例示したハロ部分を
有しており、その例としてはクロロフエニル、ジ
クロロフエニル、ブロモフエニル等が挙げられ
る。 アルキレン基とは、直鎖状または分枝鎖状の飽
和炭化水素の二価の残基を意味し、好ましくはメ
チレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、ジメチルメチレン、テトラメチ
レン等の低級アルキレン基が挙げられる。アシル
部分の適当な例としては、前に例示したアルカノ
イル基、ベンゾイルまたはトルオイルのようなア
ロイル基、アリール基（例えばフエニル、トリ
ル、キシリル等）で置換されたアルカノイルであ
るアラルカノイル基（例えば２−フエニルアセチ
ル、３−フエニルプロピオニル等）、有機スルホ
ニル基（例えばメシル、トシル等）が挙げられ
る。保護されたカルボキシ基としては通常のエス
テルが包含され例えばアルキルエステル（例えば
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、第
３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等）等
が挙げられる。 アルキルもしくはアルキレン等の脂肪族炭化水
素部分に関連して用いられている「低級」という
用語は、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６
さらに好ましくは１〜４の炭化水素を意味してい
る。 化合物(1)の塩類としては、分子内塩およびカル
ボキシ基またはアミノ基における塩が挙げられ
る。カルボキシ基における塩としては、例えばナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属；カル
シウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金
属；アンモニア；ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ピペラジン、Ｎ−メチルモルホリンのよう
な有機塩基；リジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸等との塩が挙げられる。アミノ基におけ
る塩としては、例えば塩酸、臭酸、硫酸、燐酸の
ような無機酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒
石酸、マレイン酸、グルタン酸、パルミチン酸の
ような有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸の
ような酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。 この発明の化合物(1)は次に示すような方法によ
り製造される。 方法１ この方法は、一般式 （式中R1およびR3は、前と同じ意味） で示される化合物もしくはアミノ基における反応
性誘導体またはその塩類と、一般式 R2−OH (3) （式中R2は前と同じ意味） で示されるカルボン酸もしくはそのカルボキシ基
における反応性誘導体またはその塩類とを作用さ
せて、化合物(1)またはその塩を得るものである。 原料化合物(2)のアミノ基における反応性誘導体
としては、該アミノ基が、イソシアナト基、イソ
チオシアナト基、アルデヒド化合物（例えばアセ
トアルデヒド、イソペントアルデヒド、ベンズア
ルデヒド、サリチルアルデヒド、フエニルアセト
アルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−
クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアル
デヒド、ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラ
ル、チオフエンカルボアルデヒド等）もしくはケ
トン化合物（例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセト
ン、アセト酢酸エチル等）との反応により生成す
るシツフの塩基またはそのエナミン型の異性体に
変換された基、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミドのような慣用されているシリル化合物との
反応により生成するシリルアミド基に変換された
基、または３塩化燐、ホスゲン等との反応により
生成する基に変換された誘導体等を包含する。 この方法の反応において、化合物(2)を化合物(3)
もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体
またはその塩類と反応させる前に、あらかじめ、
化合物(2)を過剰のシリル化合物と反応させ、化合
物(2)のカルボキシ基のみにおけるまたはアミノ基
とカルボキシ基の双方におけるシリル誘導体を生
成させる場合も、この反応の範囲に包含される。 化合物(2)の塩類の例としては、目的化合物(1)の
塩類として前に例示したものが挙げられる。 もう一方の原料化合物(3)のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。
その適当な例としては、酸塩化物；酸アジド；置
換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、
ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐
酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、アルキル炭酸、脂肪酸カルボン酸（例えば
ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチルブチル酸、トリクロロ酢酸等）または、芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）のような酸
との混合酸無水物；対称形酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール等との活性アミ
ド；活性エステル（例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルインモニ
オメチル［（CH3）3 + N＝CH−］エステル、ビニル
エステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
エニルエステル、２，４−ジニトロフエニルエス
テル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロ
ロフエニルエステル、メシルフエニルエステル、
フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエ
ステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−
クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエ
ステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等）；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール等とのエステル等が挙げられる。 これらの反応性誘導体は、使用する化合物(3)の
種類に応じて適宜選択される。 化合物(3)の塩類としては、好ましくは、ナトリ
ウム、カリウムもしくはカルシウムのような無機
塩基またはトリエチルアミンもしくはピリジンの
ような有機塩基との塩が挙げられる。 この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは
その他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒
中で行われ、これらのうち、親水性の溶媒は水と
混合して使用することもできる。 この反応において、化合物(3)を遊離酸もしくは
その塩の状態で使用する際は、例えばＮ，N′−
ジシクロヘキシカルボイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエ
チルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜燐酸トリアルキルエステル、ポ
リ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエ
ステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニ
ル、オキサリルクロリドトリフエニルホスフイ
ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサ
ゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフエ
ニル）イソキサゾリウムのヒドロキサイド分子内
塩、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムク
ロリド、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、
例えばジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化燐
との反応により生成するビルスマイヤー試薬等の
縮合剤の存在下に行なうのが有利である。 この反応は、重炭酸アルカリ金属、水酸化アル
カリ金属、水酸化アルカリ土類金属、アルカリ金
属（低級）アルコキサイド、トリ（低級）アルキ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン等の無機または有機の塩基の存在下に行うと
好結果を与えることが多い。反応温度は特に限定
されないが、通常冷却下ないしは室温で行われる
ことが多い。 次の一般式 （式中Raは水素またはアルキル基、Rbは水素ま
たはアルキル基、A1はアルキレン基、X1は水素
またはハロゲンをそれぞれ意味する）で示される
原料化合物（３−１）は新規化合物であり、次に
示す方法で製造される。 （式中Ra、RbおよびA1は前と同じ意味、Rcはカ
ルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味
する。） （式中Ra、RbおよびA1は前と同じ意味、X2はハ
ロゲンを意味する。） ハロゲン化剤(11)としては、ハロゲン、Ｎ−ハロ
イミド（例えばＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−
ブロモサクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド
等）、次亜塩素酸ナトリウム、トリクロロイソシ
アヌル酸等のような、水素原子をハロゲン原子に
変換するために慣用されている試剤が挙げられ
る。 方法(i)において原料化合物として使用されてい
る化合物（９−１）をも包含する一般式 （式中Rb、RcおよびA1はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物は、一般式 （式中Rbは前と同じ意味） で示される化合物に、一般式 Y2−A1−Rc （13） （式中RcおよびA1は前と同じ意味、Y2は塩酸、
沃化水素酸、臭化水素酸、硫酸、アルカンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸等の酸の残基をそれぞ
れ意味する） で示される化合物を作用させることにより製造さ
れる。 Rbがアルキル基である化合物(9)および（３−
１−２）は、Rbがハロアルキル基である相当す
る化合物を還元することにより製造される。この
還元反応では、ハロゲン原子を水素原子に置換す
るために慣用されている、例えば酸と金属を用い
る還元もしくは接触還元等の還元方法が適用され
る。 さらに、前記の出発化合物（３−１）および(9)
以外の新規原料化合物(3)は、公知の類似化合物の
製造に用いられる技術に類似する方法や慣用され
る方法を適用することにより製造される。 方法２ この方法は一般式 （式中R3は前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類に一般式 （式中R1およびR2は前と同じ意味） で示されるＮ−置換フエニルグリシン化合物もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はその塩類を作用させて、化合物(1)またはその塩
類を得るものである。 原料化合物(5)は一般式 （式中R1は前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類にカルボン酸(3)もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はその塩類を作用させることにより製造される。 化合物(4)および(6)のアミノ基における反応性誘
導体およびその塩類については、化合物(2)のアミ
ノ基における反応性誘導体およびその塩類につい
て前に例示したものを参照することができ、化合
物(5)のカルボキシ基における反応性誘導体および
その塩類については化合物(2)および(3)のカルボキ
シ基における反応性誘導体およびその塩類につい
て方法１で例示したものがそれぞれ挙げられる。 化合物(6)に化合物(3)を作用させることにより原
料化合物(5)を製造する方法および方法２の反応
は、方法１で説明したものと、実質的に同じ方法
で行われ、該説明を参照することができる。 方法３ 目的化合物(1)の中で、一般式 （式中R1は前と同じ意味、R2′はオキソ、ハロゲ
ンおよびアルキルから選ばれた１〜３個の基を置
換分として有していてもよいジヒドロピリジルオ
キシ基、ジヒドロピラジニルオキシ基もしくはト
リアゾリルチオ基を置換基として有するアルカノ
イル基、R3′は低級アルキルで置換されていても
よいチアジアゾリルチオ基もしくはテトラゾリル
チオ基をそれぞれ意味する） で示される化合物、一般式 （式中R1は前と同じ意味、R2′は一般式（１−
１）で定義されたものと同じ、R3″は次の一般式
（14）で示される化合物の残基（−R3′）と置換可
能な基を意味する） で示される化合物に、一般式 R3′−Ｈ （14） （式中、R3′は前と同じ意味） で示される化合物またはそのメルカプト基におけ
る反応性誘導体を作用させることにより得られ
る。 化合物（14）のメルカプト基における反応性誘
導体としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例
えばマグネシウム塩等）等の金属塩が挙げられ
る。 方法３のこの反応は、通常、水、アセトン、ク
ロロホルム、ニトロベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、ジメチルスルホ
キシドまたはその他の反応に悪影響を及ぼさない
一般有機溶媒中で行なわれ、好ましくは極性がよ
り大な溶媒中で行なわれるのが好ましい。これら
のうち親水性溶媒は、水と混合して使用すること
もできる。また、この反応は、中性附近の条件下
で行なうと好結果を得ることが多い。 化合物（１−２）または（14）を遊離の状態で
使用する際は、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、重炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミ
ン等の有機または無機塩基の存在下に行うのが有
利である。反応温度は特に限定されないが、通常
室温または微加温下で行われることが多い。 原料化合物（１−２）は方法１および２により
製造される。 方法４ 目的化合物(1)の中で、一般式 （式中、R1およびR3は前と同じ意味、R4はトリ
アゾリル基、Ｙはアルカノイル基）で示される化
合物またはその塩類は一般式 （式中R1、R3およびＹは前と同じ意味、Ｘは次
の一般式で示される化合物(8)のR4−Ｓ−基と置
換可能な基を意味する） で示される化合物またはその塩類に一般式 R4−SH (8) （式中R4は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を作用させるこ
とにより製造される。 R4−Ｓ−で示される基と置換可能な基−Ｘと
しては、この置換反応に慣用されるすべての基を
包含し、例えばハロゲン、アジドおよび前で説明
したアシル部分を有するアシルオキシ基、好まし
くは低級アルカノイルオキシ基（例えばホルミル
オキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシ基）、アロイル
オキシ（例えばベンジルオキシ、トルオイルオキ
シ等）、およびメシルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トシルオキシ等の有機スルホニル
オキシ基等を挙げることができる。 チオール化合物(8)の塩類としては、ナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ金属の塩が挙げ
られる。 方法４の反応は、通常水、アセトン、クロロホ
ルム、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド
もしくはその他の反応に悪影響を及ぼさない極性
溶媒およびそれらの混合溶媒中で行なうのが好ま
しい。またこの反応は中性附近の条件下で行なう
と有利である。化合物(7)および（または）化合物
(8)を遊離の状態で使用する際には、この反応は水
酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、重炭酸ア
ルカリ金属、トリアルキルアミン、ピリジン等の
有機または無機塩基の存在下で行なうのが望まし
い。反応温度は特に限定されず、室温もしくは微
加温下で行なわれることが多い。 原料化合物(7)は例えば化合物(2)に一般式 Ｘ−Ｙ−X′ （15） （式中ＸおよびＹは前と同じ意味）、X′はハロゲ
ンを意味する） で示される化合物を作用させることにより製造さ
れる。 この発明の各方法により製造された生成物は、
常法例えば抽出、沈殿、クロマトグラフイー、結
晶もしくは再結晶等の通常用いられている手段に
より反応液から単離、精製される。 遊離のアミノ基および遊離のカルボキシ基の一
方または両方を有する目的化合物(1)が得られる場
合には、常法によりそれらの対応する塩類に適宜
導くことができる。 目的化合物(1)、（１−１）ならびに（１−３）
および原料化合物、(3)、(5)、（１−２）ならびに
(8)がオキソ基、およびチオ基から選ばれた置換分
を有している場合には、互変異性のために、それ
らに各々一対の、次に示すような互変異性体が存
在することがある。 従つて、この明細書に開示されたすべての化合
物について、この種の異性体は、もちろんこの発
明の範囲に包含される。 この発明により提供される化合物(1)およびその
塩類はグラム陽性およびグラム陰性細菌を含む多
種の病原性微生物に対して顕著な抗菌作用を有し
ており、人および動物に於ける感染症に対してそ
の治療および予防の目的に使用される。 この発明の化合物(1)を病原性微生物感染症の治
療および予防の目的で人または動物に使用するに
は、通常遊離の状態もしくは医薬上許容される塩
の形で経口的に、または非経口的に投与される。 この発明の目的化合物であるセフアロスポリン
化合物(1)は、医薬の製剤において慣用されている
無機もしくは有機のあるいは固体または液体の製
剤用担体とともに、経口または非経口投与に適し
た剤形で使用される。この場合の剤型としては、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、軟膏、坐剤等の
固体製剤あるいは水剤、けんだく剤、乳剤、シロ
ツプ剤、注射剤等の液剤が挙げられる。また、必
要に応じて、補助物質、安定化剤、湿潤もしくは
乳化剤、緩衝剤およびその他の常用される添加物
を前記の製剤に含めてもよい。これら各種の製剤
は当業界周知の方法で製造することができる。 化合物(1)を人に対して治療の目的で投与する場
合の投与量は患者の年令や症状により変化する
が、一回の平均投与量は、約50mg、100mg、250
mg、500mg、１ｇ、または２ｇであり、１日に２
ないし４回投与されるが１日当りの投与量は約20
ｇ程度まで増量することができる。 この発明の目的化合物(1)の有用性を示すため、
目的化合物(1)のうちの代表的化合物についての数
種の試験菌に対する最小発育阻止濃度を次に記載
する。 試験方法 試験は寒天平板希釈法で行ない、各試験菌の増
殖が起らなくなる最小発育阻止濃度（MIC）を
観察し、記録した。ただし培養条件は37℃、20時
間である。 試験結果
【表】
【表】
【表】 次に、この発明の内容をより具体的に説明する
ために製造例および実施例を示す。 製造例 １ ［化合物(3)の製造］ (1)−(1) ２−（４−オキソ−６−ヒドロキシメチ
ル−4H−ピラン−３−イルオキシ）酢酸エ
チルエステルの１水和物26.4ｇと塩化チオニ
ル60mlを混合し、室温で１時間放置する。過
剰の塩化チオニルを留去した後、残渣を酢酸
エチルに溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮する。残渣をベンゼンおよび
石油エーテルの混液で処理すると結晶性粉末
16.5ｇを得る。これを４塩化炭素から再結晶
すると２−（４−オキソ−６−クロロメチル
−4H−ピラン−３−イルオキシ）酢酸エチ
ルエステルの結晶を得る。mp98〜100℃。 (1)−(2) ２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−
4H−ピラン−４−オン3.2ｇと２−ブロモ酢
酸エチル3.4ｇを乾燥ジメチルホルムアミド
100mlに溶解した溶液に室温で撹拌下に50％
水素化ナトリウム960mgを少しづつ加えた後
室温で１時間撹拌する。その反応液を氷水に
注加し、不溶物を濾去する。濾液を10％塩酸
でPH３とし、ジエチルエーテルで抽出する。
抽出液を乾燥後濃縮し、結晶性残留物を石油
エーテルとベンゼンの混液で処理して、濾取
した後乾燥すると、結晶2.5ｇを得る。これ
を４塩化炭素から再結晶すると２−（４−オ
キソ−６−クロロメチル−4H−ピラン−３
−イルオキシ）酢酸エチルエステルの結晶を
得る。mp98〜100℃ (2) ２−（４−オキソ−６−クロロメチル−4H−
ピラン−３−イルオキシ）酢酸エチルエステル
16.0ｇを酢酸80mlに溶解した溶液に、室温で撹
拌下亜鉛末8.0ｇを加え、室温で４時間撹拌し
た後濾過する。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解して５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
PH８とし、不溶物を濾去する。濾液、酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残
渣をベンゼンで処理して結晶を濾取し乾燥する
と結晶8.3ｇを得る。これをベンゼンから再結
晶して２−（４−オキシ−６−メチル−4H−ピ
ラン−３−イルオキシ）酢酸エチルエステルの
結晶を得る。mp95〜98℃ (3) ２−（４−オキソ−６−メチル−4H−ピラン
−３−イルオキシ）酢酸エチルエステル6.36ｇ
と濃アンモニア水30mlの混合液を10時間120℃
に加熱する。反応液を濃縮し、残渣に水50mlを
加え、10％塩酸でPH２〜３とし、析出する結晶
を濾取し、水洗、乾燥すると２−（４−オキソ
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−イルオキシ）酢酸の２水和物の結晶4.5ｇを
得る。mp235〜236℃（分解）。 (4) ２−（４−オキソ−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−イルオキシ）酢酸の２水
和物2.2ｇを、水浴上加熱下で、メタノール120
mlと水170mlの混液に溶解する。その溶液に65
〜70℃で撹拌下トリクロロイソシアヌル酸1.1
ｇを加え、65〜70℃で1.5時間撹拌する。水浴
を除去し、反応液を室温まで放冷した後析出物
を濾取し、水洗、乾燥すると結晶2.0ｇを得る。
これを五酸化燐上減圧下100℃で６時間乾燥す
ると２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキ
シ）酢酸の２水和物の結晶を得る。mp240〜
242℃ (5) ２−（４−オキソ−６−メチル−4H−ピラン
−３−イルオキシ）酢酸エチル8.3ｇと1N水酸
化ナトリウム40mlの混液を室温で30分間撹拌す
る。これに1N水酸化ナトリウム６mlを加え、
さらに30分間撹拌する。反応液に氷冷下濃塩酸
４mlを滴下し、析出する結晶を濾取し、水洗乾
燥すると２−（４−オキソ−６−メチル−4H−
ピラン−３−イルオキシ）酢酸の結晶6.8ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 1700、1670、1620cm-1 (6) 40％メチルアミン水溶液9.0mlと水9.0mlから
なる溶液に、撹拌下２−（４−オキソ−６−メ
チル−4H−ピラン−３−イルオキシ）酢酸6.0
ｇを室温で少量づつ加え、同温度で３時間撹拌
し濃縮する。残渣に水５mlを加え、10％塩酸で
PH３とする。得られた析出物を濾取し、水洗、
乾燥すると２−（１，６−ジメチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキ
シ）酢酸の結晶1.53ｇを得る。mp240〜242℃。
濾液と洗液を合しアンバーライドIRA−400（商
標：ローム アンド ハース社製）に吸着さ
せ、水洗後、0.2N−塩酸で溶出する。 塩酸溶出部を濃縮し、乾燥すると２−（１，
６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イルオキシ）酢酸を、その塩酸
塩の粗結晶として3.7ｇを回収する。この粗結
晶を少量の水に溶解し５％重炭酸ナトリウム水
溶液でPH３に調節し、析出する結晶を濾取し、
少量の冷水で洗浄、乾燥すると、さらに前記と
同じ生成物2.2ｇを得る。mp240〜242℃。総収
量3.73ｇ。 (7) １−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピラジン
−２−オン９ｇを加温下で、ジメチルホルムア
ミド80mlに溶解した溶液を冷却、これに撹拌下
65％水素化ナトリウム３ｇを少量づつ加え、30
分後２−ブロモ酢酸エチル13.4ｇを加える。こ
の混液を60〜70℃で２時間撹拌し、反応液を冷
却した後氷片中に注ぐ。これを酢酸エチルで抽
出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後
濃縮する。結晶性残渣をベンゼンと石油エーテ
ルの混液で処理し、濾取すると結晶6.5ｇを得
る。この結晶をベンゼンから再結晶すると、２
−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−
１−イルオキシ）酢酸エチルエステルの結晶
6.0ｇを得る。mp98〜100℃。 ２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジ
ン−１−イルオキシ）酢酸エチルエステル2.97
ｇを1N水酸化カリウム水溶液15mlに加え、氷
冷下で１時間撹拌した後凍結乾燥すると、２−
（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１
−イルオキシ）酢酸カリウムの粉末3.1ｇを得
る。 核磁気共鳴スペクトル（D2O、δ） 内部標準：３−（トリメチルシリル）プロピオ
ン酸ナトリウム塩−D4 ppm4.68（2H、ｓ）、7.50（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
8.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、8.25（1H、ｓ） (8) ２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−イルオキシ）酢酸16.9ｇを0.5N水酸化
ナトリウム水溶液200mlに溶解した溶液に撹拌
下約10％の活性塩素を含む次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液70mlを３〜８℃の冷却下で滴下する。
これを同温度で30分間撹拌し、10％塩酸でPH３
とする。析出する結晶を濾取し、1N塩酸から
再結晶した後、90〜95℃で４〜５時間通風乾燥
すると２−（４−オキソ−５−クロロ−１，４
−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）酢酸の
結晶16.7ｇを得る。mp253〜255℃。 (9)−(1) ３−ヒドロキシ−4H−ピラン−４−オ
ン1.12ｇ、２−ブロモ酢酸エチル、炭酸カリ
ウム1.4ｇおよびエタノール30mlの混合液を、
67〜70℃で75分間撹拌した後室温で放置す
る。不溶物を濾去し、濾液を濃塩酸でPH４〜
５とした後エタノールを留去する。残渣に酢
酸エチルを加え塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲル（15ｇ）を
用いてクロマトグラフイーに付し、酢酸エチ
ル：ベンゼン（１：５）の混液で溶出すると
２−（４−オキソ−4H−ピラン−３−イルオ
キシ）酢酸エチル結晶1.5ｇを得る。mp58〜
60℃。 (9)−(2) ２−（４−オキソ−4H−ピラン−３−イ
ルオキシ）酢酸エチル1.98ｇと10％塩酸10ml
を混合し、撹拌下70〜75℃で１時間加熱す
る。反応液を冷却し、約５mlになるまで濃縮
する。析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥
すると、２−（４−オキソ−4H−ピラン−３
−イルオキシ）酢酸の１水和物の結晶1.8ｇ
を得る。mp155〜157℃。 (9)−(3) ２−（４−オキソ−4H−ピラン−３−イ
ルオキシ）酢酸の１水和物6.5ｇと濃アンモ
ニア水65mlを混合し、室温で4.5時間撹拌し
た後、減圧下に乾固する。残渣に水60mlを加
え、10％塩酸でPH６として活性炭２ｇを加え
て少時加熱した後熱時濾過する。濾液を10％
塩酸でPH３とした後、氷に放置する。析出し
た結晶を濾取し、冷水で洗浄すると黄色結晶
1.5ｇを得る。mp267〜268℃（分解）。この
結晶を90℃で６時間減圧下に５酸化燐上で乾
燥すると、２−（４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−イルオキシ）酢酸の結晶
1.45ｇを得る。mp260〜262.5℃（分解）。 製造例 ２ ［化合物(5)の製造］ ２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）酢
酸の２水和物4.32ｇ、トリエチルアミン４mlおよ
び塩化メチレン50mlの溶液にベンゼンを加えて減
圧下乾固し可及的に水分を除去し、残渣を乾燥塩
化メチレン40mlに溶解する。この溶液を、塩化チ
オニル2.38ｇを乾燥塩化メチレン30mlに溶解した
溶液に撹拌下15〜20℃で滴下し、10分間撹拌す
る。析出物を濾取する。これをＤ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）グリシン2.86ｇとビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド９mlを塩化メチレン
90mlに懸濁撹拌した液に加え、室温で２時間撹拌
した後、一夜放置し、減圧下に濃縮する。油状残
渣に水100mlを加え固化させた後、２時間撹拌し
て分散させ濾取し、水洗、乾燥するとＤ−２−
［２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）ア
セトアミド］−２−（４−ヒドロキシフエニル）酢
酸の結晶5.35ｇを得る。mp197〜198℃（分解）。
これを熱湯から再結晶すると、上記化合物の1/2
水加物（カールフイツシヤー法により測定）の結
晶を得る。mp202〜203℃（分解）。 参考例 １ ４−ヒドロキシ−３−フラザンカルボン酸650
mgと塩化チオニル20mlを混合し、１時間加熱還流
する。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残
渣（４−ヒドロキシ−３−フラザンカルボニルク
ロライドを含む）をアセトン10mlに溶解し、つい
でこれに０〜５℃で７−（Ｄ−２−フエニルグリ
シンアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸2.5ｇおよびビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド５mlを塩化メチレン50mlに溶解
した溶液を滴下し、０〜５℃で１時間撹拌する。
反応混合液から溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル
と水を加える。撹拌下で混合物に10％塩酸を加え
てPH１とし、有機層を分取して重炭酸ナトリウム
水溶液で抽出する。抽出液に酢酸エチルを加え、
10％塩酸でPH１に調整して、酢酸エチル層を分取
し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下で留去し、得られた粉末2.5ｇをアセトン
に溶解して、活性炭2.5ｇで処理した後、溶媒を
留去する。得られた粉末をジエチルエーチルで洗
浄すると７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−３−フ
ラザンカルボキサミド）−２−フエニルアセトア
ミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸の粉末2.1ｇを得る。mp133−135℃（分
解）。 参考例 ２ ３−イソキサゾリジノン700mgのテトラヒドロ
フラン30mlの溶液とホスゲン0.018モルを混合し、
溶媒を留去する。残渣にテトラヒドロフランを加
え、再度溶媒を留去する。残渣にベンゼンを加
え、傾しやでベンゼンを除き、残留物をさらに蒸
発乾固した後塩化メチレン５mlに溶解する。こう
して得られた３−オキソ−２−イソキサゾリジン
カルボニルクロライドを含む溶液を０〜５℃で７
−（Ｄ−２−フエニルグリシンアミド）−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸2.0ｇおよ
びビス（トリメチルシリル）アセトアミド3.2ｇ
を塩化メチレン50mlに溶解した溶液を滴下し、０
〜５℃で1.5時間次いで室温で１時間撹拌する。
反応混合液から溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル
と５％塩酸を加え、不溶物を濾去する。有機層を
５％塩酸次いで水で洗浄し、乾燥する。減圧下で
溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化
する。得られた粉末1.40ｇをアセトンに溶解し
て、活性炭で処理した後、溶媒を留去する。得ら
れた残渣をジエチルエーテルで粉末化すると７−
［Ｄ−２−（３−オキソ−２−イソキサゾリジンカ
ルボキサミド）−２−フエニルアセトアミド］−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の粉
末0.94ｇを得る。mp138〜144℃（分解）。 参考例 ３ トリエチルアミン5.55ｇを塩化メチレン240ml
に溶解した溶液に、２−（４−オキソ−５−クロ
ロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−イルオキシ）酢酸12.1ｇを溶解し、これを塩化
チオニル6.61ｇを０〜５℃で滴下する。ついで得
られた混液を同温度で１時間撹拌する。一方、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド80.5ｇを塩
化メチレン500mlにけん濁した７−［Ｄ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）グリシンアミド］−３−
アセトキシ−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸23.4ｇに加え、５〜10℃で１時間撹拌すると
溶液が得られる。この溶液を０〜５℃に冷却し、
先に得た混液に１時に加える。その混合物を氷冷
下２〜４℃で2.5時間撹拌し、氷水800mlに注加す
る。ついで０〜10℃で30分間激しく撹拌する。析
出物を濾取し、重炭酸ナトリウム７ｇを水800ml
に溶解した溶液に溶解する。不溶物は濾去する。
濾液に酢酸エチル400mlを加え、10％塩酸で酸性
にする。析出物を濾取し、乾燥すると粗成生成物
22.0ｇを得る。この粗生成物2.48ｇを水10mlに溶
解した重炭酸ナトリウム336mgの溶液に溶解し、
これにメタノール70mlを加えると、溶液が得られ
る。これに、1N塩酸２mlを加え、30〜50℃で加
熱する。さらにこれに活性炭１ｇを加え５分間撹
拌する。活性炭を濾別し、濾液に1N塩酸２mlを
30℃で加える。ついでその混合物を３日間氷室に
放置すると、７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−
５−クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イルオキシ）アセトアミド］−２−（４
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド｝−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
の結晶1.49ｇを得る。 mp227〜230℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（CF3CO2D、δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm2.24（3H、ｓ）、2.80（3H、ｓ）、3.65（2H、
ABq、Ｊ＝10Hz）、5.04（2H、ｓ）、5.22（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.7〜6.1（2H、ｍ）、7.06（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.46（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.25（1H、ｓ）、
7.97〜8.25（1H、broad ｄ） 実施例 １ (1) ３−（２−クロロフエニル）−５−メチル−４
−イソキサゾールカルボン酸1.4ｇと塩化チオ
ニル1.4mlを混合し２時間加熱還流する。過剰
の塩化チオニルを留去した後、残渣（３−（２
−クロロフエニル）−５−メチル−４−イソキ
サゾールカルボニルクロライドを含む）を塩化
メチレンに溶解し、これに０−５℃で７−（Ｄ
−２−フエニルグリシンアミド）−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸2.3ｇおよ
びビス（トリメチルシリル）アセトアミド4.0
ｇを塩化メチレン50mlに溶解した溶液を滴下
し、５℃で１時間撹拌する。反応混合液から溶
媒を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加える。
撹拌下で混合物に10％塩酸を加えてPH２とし、
有機層を分取して重炭酸ナトリウム水溶液で抽
出する。析出する不溶物を濾取し、水にけん濁
し酢酸エチルを加えた後、撹拌下10％塩酸でPH
２に調整する。酢酸エチル層を分取し、水洗後
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、
得られた粉末2.2ｇをアセトンに溶解して、活
性炭2.2ｇで処理した後、溶媒を留去する。得
られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄す
ると、７−｛Ｄ−２−［３−（２−クロロフエニ
ル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボ
キサミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の
粉末1.6ｇを得る。mp101−103℃（分解）。 (2) 参考例１と同様にして、２−テン酸640mgと
塩化チオニル７mlから得られた２−テン酸クロ
ライドを含む油状物を反応させて、７−［Ｄ−
２−（２−テノイルアミノ）−２−フエニルアセ
トアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸の粉末1.9ｇを得る。mp98−
101℃（分解）。 (3) ５−フエニル−２−オキサゾリジノン1.63
ｇ、テトラヒドロフラン100mlおよびホスゲン
0.015モルの混合物に０〜５℃でトリエチルア
ミンのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、０〜
５℃で１時間撹拌する。析出するトリエチルア
ミン塩酸塩を濾別し、溶媒を減圧下で留去す
る。残渣（２−オキソ−５−フエニル−３−オ
キサゾリジンカルボニルクロライドを含む）を
ベンゼンに溶解し、ついでこれを濃縮する。得
られた油状残渣を塩化メチレンに溶解し、これ
に０〜５℃で７−（Ｄ−２−フエニルグリシン
アミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸2.3ｇおよびビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドの塩化メチレン溶液を滴下
し、０〜５℃で２時間次いで室温で30分間撹拌
する。反応混合物を参考例１と同様に処理して
粉末1.6ｇを得る。これをアセトンと酢酸エチ
ルの混液から沈殿されると７−［Ｄ−２−（２−
オキソ−５−フエニル−３−オキサゾリジンカ
ルボキサミド）−２−フエニルアセトアミド］−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸の粉末1.1ｇを得る。mp115〜120℃（分解）。 (4) 実施例１−(3)と同様にして、２−オキサゾリ
ジノン1.04ｇ、ホスゲン0.018モルおよびトリ
エチルアミン3.0ｇのテトラヒドロフラン溶液
から製造された２−オキソ−３−オキサゾリジ
ンカルボニルクロライドに７−（Ｄ−２−フエ
ニルグリシンアミド）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸3.0ｇおよびビス
（トリメチルシリル）アセトアミド4.8ｇを塩化
メチレン60mlに溶解した溶液を作用させる。反
応混合液を参考例１と同様に処理し、得られた
粉末1.92ｇをアセトンに溶解し、水を加える。
析出する沈殿を濾取すると７−［Ｄ−２−（２−
オキソ−３−オキサゾリジンカルボキサミド）
−２−フエニルアセタミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエニム−４−カルボン酸の粉末1.55ｇ
を得る。mp165〜170℃（分解）。 (5) 実施例１−(3)と同様にして、３−チアゾリジ
ノン1.27ｇ、トリエチルアミン2.40ｇ、ホスゲ
ン0.0273モルおよびテトラヒドロフラン60mlか
ら得られた２−オキソ−３−チアゾリジンカル
ボニルクロライドを７−（Ｄ−２−フエニルグ
リシンアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸3.0ｇおよびビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド3.6ｇを塩化メチレ
ン90mlに溶解した溶液に作用される。反応混合
液を参考例２と同様に処理して粉末3.90ｇを得
る。これに酢酸エチルを加え、氷冷下重炭酸ナ
トリウム水溶液100mlで抽出する。抽出液に酢
酸エチルを積層し、撹拌下10％塩酸でPH４に調
整する。水層を分取し、酢酸エチルで抽出す
る。ここで得られた酢酸エチル層と前で得られ
た酢酸エチル層を合し、水洗後乾燥する。溶媒
を留去すると目的とする７−［Ｄ−２−（２−オ
キソ−３−チアゾリジンカルボキサミド）−２
−フエニルアセトアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸の粉末2.02ｇを得
る。mp143〜148℃（分解）。先に得られた水層
をPH１とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
濃縮すると粗製の目的物0.01ｇを得る。 (6) ホスゲン22.6モルと塩化メチレン50mlの混合
物に３−チオモルホリノン1.17ｇおよびトリエ
チルアミン2.02ｇの塩化メチレン20mlの混合物
を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下で留去し、残渣（３−オキソ
−４−チオモルホリンカルボニルクロライドを
含む）をベンゼンに溶解する。不溶物を濾去
し、濾液を濃縮する。残渣にベンゼンを加え、
減圧下で溶媒を留去した後残渣を塩化メチレン
10mlに溶解する。これを０〜５℃で撹拌下７−
（Ｄ−２−フエニルグリシンアミド）−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸2.5ｇ
およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド
3.6ｇを塩化メチレン70mlに溶解した溶液を滴
下し、０〜５℃で1.5時間撹拌する。反応混合
液を20mlになるまで濃縮し、撹拌下酢酸エチル
250mlと５％塩酸100mlの混液を加える。有機層
を５％塩酸、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで粉末化した後５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液100mlに溶解する。この水溶液を酢酸
エチル100ml、次いで50mlで洗浄し、ジエチル
エーテル200mlを積層する。これを10％塩酸で
PH４に調整し不溶物1.48ｇを濾取する。これを
酢酸エチル層とジエチルエーテルの混液に溶解
し、溶媒を留去する。得られた残渣をジエチル
エーテルで粉末化すると目的とする７−［Ｄ−
２−（３−オキソ−４−チオモルホリンカルボ
キサミド）−２−フエニルアセトアミド］−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の
粉末1.05ｇを得る。mp151〜155℃（分解）。先
に得られた水層に酢酸エチル100mlを加え、撹
拌下10％塩酸でPH１に調整する。酢酸エチル層
を濃縮すると粗製の目的物0.28ｇを得る。 (7) クロロ義酸イソブチルエステル0.822ｇの塩
化メチレン60mlの溶液に−10〜−15℃で２−
（２−チオキソ−４−メチル−２，３−ジヒド
ロ−３−チアゾリル）酢酸（1.134ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｎベンジルアミン（２、３滴）、
トリエチルアミン（0.6ｇ）および塩化メチレ
ン（30ml）の混合物を滴下し、同温度で30分間
撹拌する。反応混合液（２−（２−チオキソ−
４−メチル−２，３−ジヒドロ−３−チアゾリ
ル）酢酸イソブチルオキシカルボン酸無水物を
含有する）に７−（Ｄ−２−フエニルグリシン
アミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸2.77ｇおよびビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド4.8ｇを塩化メチレン60ml
に溶解した溶液を加え、−10〜−20℃で２時間
さらに０〜５℃で２時間撹拌する。反応混合液
から溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加
える。混合物を撹拌下で10％塩酸を加えてPH１
とし、不溶物を濾別する。有機層を分取して重
炭酸ナトリウム水溶液を加える。析出物を濾別
し、水に懸濁させ、PH１に調整した後１時間撹
拌し、析出物を濾取すると７−｛Ｄ−２−［２−
（２−チオキソ−４−メチル−２，３−ジヒド
ロ−３−チアゾリル）アセトアミド］−２−フ
エニルアセトアミド｝−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸の粉末1.8ｇを得る。
mp150〜155℃。 (8) ２−（１，６−ジメチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）酢酸
1.97ｇ、トリエチルアミン10mlおよび塩化メチ
レン100mlからなる混合物を室温で20分間撹拌
する。溶媒および過剰のトリエチルアミンを除
去した後、塩化メチレン100mlを残渣に加える。
これにチオニルクロライド10mlの塩化メチレン
10mlの溶液を氷冷下に滴下し、同温度で30分間
撹拌する。反応混合物（２−（１−メチル−４
−オキソ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イルオキシ）酢酸クロライドを含
む）に、７−（Ｄ−２−フエニルグリシンアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸5.0ｇおよびビス（トリメチルシリル）
アセトアミド10mlを塩化メチレン150mlに溶解
した溶液を０℃に冷却して加え、撹拌下徐々に
室温までもどし、室温で１時間撹拌する。反応
混合液から溶媒を留去し、残渣に水200mlを加
え１時間撹拌する。析出物を水洗後水に懸濁
し、これに５％重炭酸ナトリウムを加えるとPH
８の附近で溶液となる。この溶液を10％塩酸で
PH５〜６とし、析出物を濾去する。濾液を活性
炭で処理し、10％塩酸でPH１〜２とする。析出
物を濾取し、水洗、乾燥する。得られた粉末
3.5ｇをアセトン100mlに懸濁し、濾取した後、
アセトンで洗浄し乾燥する。得られた粉末2.5
ｇを水100mlに懸濁し、２時間撹拌した後濾取
し乾燥すると７−｛Ｄ−２−［２−（１，６−ジ
メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−イソオキシ）アセトアミド］−２−フ
エニルアセトアミド｝−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸の粉末1.5ｇを得る。
mp168〜173℃（分解）。 (9) ２−（４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−メ
チルピリジン−３−イルオキシ）酢酸2.17ｇと
塩化メチレン50mlの混合物に室温で撹拌下にト
リエチルアミン1.01ｇを加え、20分間撹拌す
る。これにチオニルクロライド1.2ｇの塩化メ
チレン２mlの溶液を氷冷下に滴下し、30分間撹
拌する。反応液（２−（４−ヒドロキシ−５−
クロロ−６−メチルピリジン−３−イルオキ
シ）酢酸の活性体を含む）に０℃で７−（Ｄ−
２−フエニルグリシンアミド）−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸4.56ｇおよび
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド９mlを
塩化メチレン120mlに溶解した溶液を加え、０
℃で30分間次いで徐々に室温まで温度を上げな
がら、さらに室温で2.5時間撹拌する。反応混
合液から溶媒を留去し、残渣に水100mlを加え
る。得られた懸濁液を10％塩酸でPH１とした
後、酢酸エチル200mlを加える。得られた析出
物を水洗し、５％重炭酸ナトリウム水溶液を添
加しながら水に溶解する。これを10％塩酸でPH
３〜４に調整して、析出物を濾別する。濾液を
10％塩酸でPH１〜２にすると粉末を得る。他
方、先に濾別した析出物を重炭酸ナトリウム水
溶液に溶解し、10％塩酸でPH５〜６とした後濾
過する。濾液をさらに10％塩酸でPH１〜２に調
整すると粉末を得る。この粉末と先に得られた
粉末を合し、３％重炭酸ナトリウム水溶液に溶
解した後、２、３時間放置する。得られた懸濁
液を水10mlで希釈し、析出物を濾取する。これ
を水洗乾燥すると、７−｛Ｄ−２−［２−（４−
オキソ−５−クロロ−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−イルオキシ）アセトアミ
ド］−２−フエニルアセトアミド｝−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩の粉末0.73ｇを得る。mp180〜185℃
（分解）。 (10) ２−（４−オキソ−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−イルオキシ）酢酸915mg、
トリエチルアミン５mlおよび塩化メチレン50ml
を混合し、室温で30分間撹拌する。蒸発乾固の
後、その残渣に塩化メチレン50mlを加える。得
られた溶液に塩化チオニル600mgを氷冷撹拌下
に滴下し、同温度で30分間撹拌する。７−（Ｄ
−２−フエニルグリシンアミド）−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸2.5ｇおよ
びビス（トリメチルシリル）アセトアミド５ml
を塩化メチレン100mlに溶解した溶液を、先に
得られた反応混合液（２−（４−オキソ−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル
オキシ）酢酸の活性体含有）に、０℃で加え
る。得られた混合物を室温になるまで１時間撹
拌する。溶媒を除去した後、残渣を水100mlに
加え、１時間撹拌する。析出物を濾取し、水洗
後、アセトン50mlと水10mlの混液に溶解する。
その溶液を活性炭処理した後、アセトンを留去
する。残渣に水10mlを加え、その溶液を30分間
撹拌する。析出する結晶を濾取し水洗した後乾
燥すると、７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
イルオキシ）アセトアミド］−２−フエニルア
セトアミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸の結晶1.6ｇを得る。mp170
〜175℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋D2O、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm2.40（3H、ｓ）、3.66および3.74（2H、
ABq、Ｊ＝17Hz）、4.00（3H、ｓ）、4.38（2H、
ｓ）、4.68（2H、ｓ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83（1H、
ｓ）、6.60（1H、ｓ）、7.28〜7.69（5H、ｍ）、
7.85（1H、ｓ） (11) ２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキ
シ）酢酸２水和物1.95ｇ、トリエチルアミン
4.5mlおよび塩化メチレン100mlを混合し、室温
で15分間撹拌する。蒸発乾固の後、残渣に塩化
メチレン100mlを加え、得られた溶液を氷冷下
に撹拌する。これに塩化メチレン５mlに溶かし
た塩化チオニル1.08ｇを滴下し、氷冷下に15分
間撹拌する。［７−Ｄ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）グリシンアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸3.5ｇとビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド10mlを塩化メチ
レン100mlに溶解した溶液を先に得られた反応
混合液（２−（４−オキソ−５−クロロ−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル
オキシ）酢酸の活性体含有）に０℃で加える。
得られた混合物を０℃で２時間次いで室温で２
時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣に水を加え
た後10％塩酸でPH１〜２とし、その溶液を撹拌
する。析出物３ｇを濾取し、水と酢酸エチルの
混合物に懸濁する。その懸濁液を重炭酸ナトリ
ウム水溶液でPH7.5〜８とし、撹拌した後10％
塩酸でPH５に調整する。不溶物を濾別し、濾液
を10％塩酸でPH１〜２に調整する。析出物を濾
取し、水および酢酸エチルで洗浄した後、乾燥
すると結晶1.8ｇを得る。得られた結晶を含水
アセトンに溶解し、活性炭２ｇで処理する。溶
媒を留去しついで析出する結晶を濾取した後、
水洗して乾燥すると７−｛Ｄ−２−［２−（４−
オキソ−５−クロロ−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−イルオキシ）アセトアミ
ド］−２−（４−ヒドロキシ）フエニルアセトア
ミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸の結晶0.8ｇを得る。mp180〜185℃
（分解）。ここで得られた目的化合物は２分子の
結晶水を含むことがカール・フイツシヤー法に
より判明した。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋H2O、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm2.46（3H、ｓ）、3.66（2H、broad ｓ）、
4.00（3H、ｓ）、4.36（2H、ｓ）、4.58（2H、
ｓ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.70（1H、
ｓ）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.84（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.40（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
7.71（1H、ｓ） (12) ２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジ
ン−１−イルオキシ）酢酸カリウム3.1ｇと乾
燥ベンゼン100mlを混合し、10℃で撹拌する。
これにオキサリルクロリド５mlついでジメチル
ホルムアミド３滴を加え、室温で1.5時間撹拌
する。蒸発乾固し、残渣に塩化メチレンを加
え、ついで０℃に冷却する。７−（Ｄ−２−フ
エニルグリシンアミド）−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸5.5ｇビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド11mlを塩化メチレ
ン150mlに溶解した溶液を、先に得られた反応
混合液（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピラジン−１−イルオキシ）アセチルクロリド
含有）に０℃で加える。混合物を室温で１時間
撹拌し、溶媒を留去する。残渣に撹拌下で水
200mlを加え、粉末化する。析出物を水洗し、
アセトン100mlと水10mlの混液に溶解し、活性
炭３ｇで処理する。アセトンを除去した後、水
層を傾斜により分離し、油層を水洗後５％重炭
酸ナトリウム水溶液に溶解する。溶液をPH２と
し、析出物3.5ｇを濾取し水洗後乾燥する。こ
の粉末をアセトン100ml中で１時間撹拌し、不
溶物を濾別する。濾液を30mlになるまで濃縮
し、エーテルを加える。析出物をエーテルで洗
浄しアセトンに溶解した後、活性炭処理をす
る。アセトンを除去し、残渣を水と５％重炭酸
ナトリウム水溶液の混液に溶解し、PH８とした
後、10％塩酸で再沈殿させる。析出物を濾取し
水洗乾燥すると、７−｛Ｄ−２−［２−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イルオ
キシ）アセトアミド］−２−フエニルアセトア
ミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸を得る。mp120〜125℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋D2O、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm3.65（2H、ｓ）、3.95（3H、ｓ）、4.40（2H、
ｓ）、4.95（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、
ｓ）、7.20〜7.60（6H、ｍ）、7.98（1H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、8.15（1H、ｓ） (13) ７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
グリシンアミド］−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸2.0ｇ、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド8.0ｇおよび塩化メチレン
40mlを混合し、氷水上０℃で10分間撹拌する。
ついで２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオ
キシ）アセチルクロリド0.945ｇを加え、同温
度で４時間さらに氷水浴を除いて15分間撹拌す
る。反応混液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと水
を加える。混合物を10％塩酸でPH１とする。得
られる粉末を濾取し水洗後、重炭酸ナトリウム
水溶液と水100mlの混液に溶解する。それに酢
酸エチル100mlを加え、10％塩酸でPH１〜２と
すると粉末1.6ｇが得られる。その粉末を重炭
酸ナトリウム水溶液に溶解し、PH７〜7.5に調
整した後、ダイアイオンHP−20樹脂（商標：
三菱化成工業社製造）４mlを加える。混合物を
５分間撹拌し、樹脂を除去した後、酢酸エチル
80mlを加える。これを10％塩酸でPH１〜２と
し、析出物を濾取すると、７−｛Ｄ−２−［２−
（４−オキソ−５−クロロ−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）アセ
トアミド］−２−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド｝−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸の粉末1.2ｇを得る。mp178−180
℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋D2O、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm2.50（3H、ｓ）、3.60および3.80（2H、
ABq、Ｊ＝18H）、4.40および4.60（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、4.63（2H、ｓ）、5.13（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.70（1H、ｓ）、5.83（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
7.45（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.77（1H、ｓ）、
9.50（1H、ｓ） (14) ２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキ
シ）酢酸2.18ｇ、トリエチルアミン1.01ｇおよ
び塩化チオニル1.19ｇを塩化メチレン40mlに溶
解した溶液と、７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）グリシンアミド］−３−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸4.93
ｇおよびモノ（トリメチルシリル）アセトアミ
ド15ｇを塩化メチレン120mlに溶解した溶液を
上記の参考例３と同じ方法で処理すると粗製、
粉末5.80ｇを得る。この粉末2.60ｇをアセトン
50mlと水10mlの混液に溶解し、これに２−エチ
ルヘキシル酸ナトリウムをｎ−ブタノールに溶
解した溶液６ml（４ミリモル）を撹拌下に加え
る。溶液を傾斜により油状物質と分離し、それ
に1N塩酸４mlを加える。アセトンを除去し、
残渣に水を加えた後、得られる固体を濾取しア
セトン40mlを加えて粉末化する。これを１時間
撹拌し、固体を濾取した後アセトンで洗浄しつ
いで乾燥すると、７−｛Ｄ−２−［２−（４−オ
キソ−５−クロロ−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−イルオキシ）アセトアミ
ド］−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド｝−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の精製結晶1.82ｇを得る。
mp176〜180℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋D2O、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm2.47（3H、ｓ）、2.70（3H、ｓ）、3.6（2H、
broad ｓ）、4.4（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.67（1H、ｓ）、5.78（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
6.80（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.40（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、7.73（1H、ｓ） (15) ２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イルオキシ）酢酸1.11ｇ、トリエチ
ルアミン1.33ｇおよびジメチルホルムアミド20
mlを混合し、撹拌下80℃で20分間加熱する。冷
却後、これに塩化メチレン20mlさらに塩化チオ
ニル792mgを氷冷下に加え、室温で放置する。
これを７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）グリシンアミド］−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸2.86ｇ、モノ（トリ
メチルシリル）アセトアミド７ｇおよび塩化メ
チレン100mlの混合物を撹拌して得られた溶液
に０℃で撹拌下、一時に加え、５℃以下で80分
間撹拌し1N塩酸１mlを加える。塩化メチレン
を除去し残渣に氷水200mlを加え、氷冷下で10
分間撹拌する。得られる析出物を濾取し、氷水
で洗浄した後、重炭酸ナトリウム450mgを水50
mlに溶解した水溶液と酢酸エチル40mlの混液に
溶解する。これに、1N塩酸10mlさらにアセト
ン15mlを加え10分間撹拌した後、濾過する。濾
液の水層を分取し活性炭0.5ｇで処理した後、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液でPH３〜４に調整
しついで冷却する。析出する結晶を濾取水洗し
た後乾燥すると、７−｛Ｄ−２−［２−（４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオ
キシ）アセトアミド］−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸の結晶1.2ｇを得
る。 mp177〜182℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋DCl、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm3.70（2H、ｓ）、4.00（3H、ｓ）、4.37（2H、
ｓ）、5.05（2H、ｓ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.73（1H、ｓ）、5.83（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.68（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.41（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.58（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
8.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.63（1H、ｓ） (16) ２−（４−オキソ−５−クロロ−１，４−
ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）酢酸2.03
ｇをトリエチルアミン2.2ｇと塩化メチレン70
mlの混合物に溶解した溶液に塩化チオニル1.2
ｇを氷冷撹拌下に加え室温で30分間撹拌する。
これをこうして得られた反応混液を、７−［Ｄ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンア
ミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ギ酸塩4.3ｇを重炭酸ナトリウム
3.36ｇと水70mlの水溶液とアセトン70mlの混液
に溶解した溶液に、撹拌下10℃に一時に加え、
さらに10℃で30分間撹拌する。アセトンおよび
塩化メチレンを除去し、残渣を10％塩酸でPH３
に調整する。析出物を濾取し、ついで重炭酸ナ
トリウム水溶液に溶解してPH6.5に調整した後、
カラム中のアルミナに吸着させる。５％酢酸で
溶出し、得られた溶出液をPH6.5に調整する。
析出物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解しつい
で10％塩酸でPH３に調整し再沈殿させると、７
−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−クロロ−
１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）
アセトアミド］−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸の粉末1.87ｇを得る。
mp183〜185℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD） 内部標準：トリメチルシラン ppm3.79（2H、broad ｓ）、4.17（3H、ｓ）、
4.56（2H、ABq、Ｊ＝14.5Hz）、5.13（2H、
ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83〜6.10
（2H、ｍ）、7.10（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.48
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.46（1H、ｓ）、8.54
（1H、ｓ） (17) 前記と同様にして次の化合物を得る。 (1) ７−［Ｄ−２−（２−オキソ−３−オキサゾ
リジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチ
ル−１−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸。 mp155〜160℃（分解）。 (2) ７−｛Ｄ−２−［２−（4H−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルチオ）アセトアミド］
−２−フエニルアセトアミド｝−３−（５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸。 mp152〜154℃（分解）。 実施例 ２ (1) 塩化チオニル3.54ｇとジメチルホルムアミド
1.47ｇを30分間撹拌し、塩化チオニルを除去し
た後、残渣を塩化メチレン100mlに懸濁する。
その懸濁液に、Ｄ−２−（２−オキソ−３−オ
キサゾリジンカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）酢酸2.8ｇとジメチルホルム
アミド10mlを−15〜−10℃で加え30分間撹拌す
る。反応液（Ｄ−２−（２−オキソ−３−オキ
サゾリジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）アセチルクロリドを含有）に、
７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸3.28ｇとトリメチルシリルアセ
トアミド10ｇを塩化メチレン100mlに溶解した
溶液を加え、−20℃で1.5時間さらに−20〜０℃
で30分間それぞれ撹拌する。反応混合液を濃縮
し、残渣に酢酸エチルと水を加え、次いで10％
塩酸でPH１とする。酢酸エチル層を重炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、水層に酢酸エチルを積
層し、10％塩酸でPH３に調整する。有機層を分
取し水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、得ら
れる粉末2.73ｇをアセトンに溶解し、活性炭カ
ラムクロマトグラフイーに付す。溶出液を濃縮
し、残渣にジエチルエーテルを加える。析出物
を濾取すると、７−［Ｄ−２−（２−オキソ−３
−オキサゾリジンカルボキサミド）−２−（４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸1.75
ｇを得る。mp155〜160℃（分解）。 (2) Ｄ−２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオ
キシ）アセトアミド−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）酢酸367mgとジメチルホルムアミド３
mlを混合し、これにトリエチルアミン１mlを塩
化メチレンに溶解した溶液を−10℃で、さらに
塩化ベンゾイル140mgを塩化メチレン約１mlに
溶解した溶液を−20℃で加える。得られた混合
物を−20〜−30℃で40分間撹拌する。この反応
液（Ｄ−２−（４−オキソ−５−クロロ−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル
オキシ）アセトアミド−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）酢酸ベンゾイル無水物を含有）に、
７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸328mgとトリメチルシリルアセ
トアミド1.05ｇを塩化メチレン10mlに溶解した
溶液に冷却下で加える。この混合物を室温にな
るまで２時間、さらに室温で１時間撹拌し、減
圧下に濃縮する。残渣に水10ml、1N塩酸１ml
および酢酸エチル30mlを加え、15分間撹拌す
る。不溶物を濾別し水層を重炭酸ナトリウム水
溶液でPH３〜４とする。これを氷室に放置し、
析出物を濾去する。濾液をアンバーライト
XAD−４（商標：ローム アンド ハース社
製）20mlに吸着し、水、１％塩酸さらにまた水
で洗浄した後、メタノールで溶出する。溶出液
を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトンに溶解
する。これを減圧下に濃縮する。上清液を傾斜
で除去し油状残渣をアセトンおよびジエチルエ
ーテルの混液で粉末化すると、７−｛Ｄ−２−
［２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）
アセトアミド］−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸の粉末を得る。これを
薄層クロマトグラフイーにより、標品により同
定した。 (3) 前記と同様にして次の化合物を得る。 (1) ７−｛Ｄ−２−［３−（２−クロロフエニル）
−５−メチル−４−イソキサゾール−カルボ
キサミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸。mp101〜103℃（分解）。 (2) ７−［Ｄ−２−（２−テノイルアミノ）−２
−フエニルアセトアミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸。 mp98〜101℃（分解）。 (3) ７−［Ｄ−２−（２−オキソ−５−フエニル
−３−オキサゾリジンカルボキサイド）−２
−フエニルアセトアミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸。 mp115〜120℃（分解）。 (4) ７−［Ｄ−２−（２−オキソ−３−オキサゾ
リジンカルボキサミド）−２−フエニルアセ
トアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。mp165〜170℃（分
解）。 (5) ７−［Ｄ−２−（２−オキソ−３−チアゾリ
ジンカルボキサミド）−２−フエニルアセト
アミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸。 mp143〜148℃（分解）。 (6) ７−［Ｄ−２−（３−オキソ−４−チオモル
ホリンカルボキサミド）−２−フエニルアセ
トアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 mp151〜155℃。 (7) ７−｛Ｄ−２−［２−（２−チオキソ−４−
メチル−２，３−ジヒドロ−３−チアゾリ
ル）アセトアミド］−２−フエニルアセトア
ミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸。 mp150〜155℃（分解）。 (8) ７−｛Ｄ−２−［２−（１，６−ジメチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３
−イルオキシ）アセトアミド］−２−フエニ
ルアセトアミド｝−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸。mp168〜173℃
（分解）。 (9) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−ク
ロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−イルオキシ）アセトアミド］−２−
フエニルアセトアミド｝−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸のナトリウム
塩。 mp180〜185℃（分解）。 (10) ７−｛Ｄ−２−［２−（4H−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルチオ）アセトアミド］
−２−フエニルアセトアミド｝−３−（５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸。 mp152〜154℃（分解）。 (11) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル
オキシ）アセトアミド］−２−フエニルアセ
トアミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。mp170〜175℃（分
解）。 (12) ７−｛Ｄ−２−［２−（２−オキソ−１，２
−ジヒドロピラジン−１−イルオキシ）アセ
トアミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸。 mp120〜125℃（分解）。 (13) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−
クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イルオキシ）アセトアミド］−２
−（４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド｝
−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸。 mp178〜180℃（分解）。 (14) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−
クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イルオキシ）アセトアミド］−２
−（４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド｝
−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 mp176〜180℃（分解）。 (15) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）ア
セトアミド］−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸。mp177〜182
℃（分解）。 (16) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−
クロロ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イ
ルオキシ）アセトアミド］−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド｝−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸。
mp183〜185℃（分解）。 参考例 ４ ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−クロロ
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
イルオキシ）アセトアミド］−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド｝−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸6.20ｇをリ
ン酸緩衝液（PH6.4）250mlに溶解した溶液に重炭
酸ナトリウム0.84ｇ、さらについで２−（５−メ
ルカプト−1H−テトラゾール−１−イル）酢
酸・２ナトリウム塩2.65ｇを加える。その混合物
を窒素ガス中で65℃で4.5時間撹拌した後、冷却
する。不溶物を濾去し、濾液に酢酸エチル200ml
を積層し、氷冷下に10％塩酸でPH２〜３とする。
析出物を濾取し酢酸エチルで洗浄すると、粗製の
目的物3.93ｇを得る。このようにして得られた粗
製の目的物2.0ｇ、重炭酸ナトリウム234mgおよび
水６mlの混合物を燐酸緩衝液（PH6.4）約40mlで
PH5.6〜5.8とした後、イオン交換樹脂カラムライ
ト10.0ｇ（商標：フジ化学工業製）に通す。水で
溶出し、溶出液200mlを10％塩酸でPH１〜２とす
る。析出物を濾取し、水洗すると７−｛Ｄ−２−
［２−（４−オキソ−５−クロロ−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）ア
セトアミド］−２−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド｝−３−（１−カルボキシメチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸の粉末1.35ｇを得る。 mp183〜185℃（分解）。 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−D6＋D2O、
δ） 内部標準：トリメチルシラン ppm2.50（3H、ｓ）、3.7（2H、broad ｓ）、4.66
（2H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.32
（2H、ｓ）、5.72（1H、ｓ）5.85（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、6.88（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.45（2H、
ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.78（1H、ｓ） 実施例 ３ 参考例４と同様にして次の化合物を得る。 (1) ７−｛Ｄ−２−［３−（２−クロロフエニル）−
５−メチル−４−イルオキサゾールカルボキサ
ミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メテル）−３−セフエム−４−カルボン酸。 mp101〜103℃（分解）。 (2) ７−［Ｄ−２−（２−テノイルアミノ）−２−
フエニルアセトアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸。 mp98〜101℃（分解）。 (3) ７−｛Ｄ−２−［２−（２−チオキソ−４−メ
チル−２，３−ジヒドロ−３−チアゾリル）ア
セトアミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸。 mp150〜155℃（分解）。 (4) ７−｛Ｄ−２−［２−（１，６−ジメチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イ
ルオキシ）アセトアミド］−２−フエニルアセ
トアミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸。mp168〜173℃（分解）。 (5) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−クロ
ロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イルオキシ）アセトアミド］−２−フエニ
ルアセトアミド｝−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸のナトリウム塩。 mp180〜185℃（分解）。 (6) ７−｛Ｄ−２−［２−（4H−１，２，４−トリ
アゾール−３−イルチオ）アセトアミド］−２
−フエニルアセトアミド｝−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸。
mp152〜154℃（分解）。 (7) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキ
シ）アセトアミド］−２−フエニルアセトアミ
ド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸。mp170〜175℃（分解）。 (8) ７−｛Ｄ−２−［２−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロピラジン−１−イルオキシ）アセトア
ミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸。
mp120〜125℃（分解）。 (9) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−クロ
ロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イルオキシ）アセトアミド］−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド｝−３−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸。mp178
〜180℃（分解）。 (10) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−クロ
ロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イルオキシ）アセトアミド］−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド｝−３−（５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸。mp176〜180℃（分解）。 (11) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）アセトア
ミド］−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセト
アミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸。mp177〜182℃（分解）。 (12) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−クロ
ロ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルオキ
シ）アセトアミド］−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸。mp183〜185℃
（分解）。 (13) ７−｛Ｄ−２−［２−（４−オキソ−５−ク
ロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−イルオキシ）アセトアミド］−２−（４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド｝−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸。 mp180〜185℃（分解）。 実施例 ４ Ｄ−２−（２−ブロモアセトアミド）−２−フエ
ニル酢酸6.00ｇ、トリエチルアミン2.2ｇおよび
塩化メチレン100mlを混合し、−38〜−40℃で冷却
する。これに塩化ピバロイル2.65ｇを塩化メチレ
ン10mlに溶解した溶液を滴下し、その混液を同温
度で50分間撹拌する。これに７−アミノ−３−
（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸6.9ｇ、ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド12.5ｇおよび塩化メチレンを混合し室温で30
分間撹拌した後−15〜−20℃に冷却した溶液を加
え、−40〜−10℃で30分間さらに室温で1.5時間撹
拌した後、濃縮する。残渣に酢酸エチルと水を加
え、塩酸で酸性とする。（この酢酸エチル層は後
で述べる操作に付す。）不溶物を傾斜により集め
少量の水を含有するアセトンに溶解し、濾過す
る。残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮する。残渣をジエチル
エーテルで洗浄すると、７−［Ｄ−２−（２−ブロ
モアセトアミド）−２−フエニルアセトアミド］−
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の粉末1.78ｇを得る。次に、先に得た酢
酸エチル層を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出す
る。水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄する
と、上記と同じ生成物2.6ｇが得られる。こうし
て得られたブロモ化合物2.1ｇと３−メチルカプ
ト−4H−１，２，４−トリアゾール0.42ｇを水
70mlに加え、1N水酸化ナトリウム撹拌下にPH7.0
〜7.2とし、室温で30分間撹拌した後、1N塩酸４
mlでPH２〜３とする。析出物を濾取し水洗後20％
含水性アセトンに溶解し、活性炭カラムクロマト
グラフイーに付して、20％含水性アセトンで溶出
する。溶出液を減圧下に濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで洗浄すると、７−｛Ｄ−２−［２−（4H
−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ア
セトアミド］−２−フエニルアセトアミド｝−３−
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の粉末950mgを得る。 mp152〜154℃（分解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1は水素または水酸基、 R2は置換分としてチエニル基； アルキル、ハロフエニル、フエニル、オキソお
    よびチオキソから選ばれた１個または２個の基を
    置換分として有するイソキサゾリル基、オキサゾ
    リジニル基、チアゾリジニル基もしくはジヒドロ
    チアゾリル基；１個のオキソ基を置換分として有
    するチオモルホリノ基；またはオキソ、ハロゲン
    およびアルキルから選ばれた１〜３個の基を置換
    分として有していてもよいジヒドロピリジルオキ
    シ基、ジヒドロピラジニルオキシ基もしくはトリ
    アゾリルチオ基；を有するアルカノイル基、R3
    は低級アルキル基で置換されていてもよいチアジ
    アゾリルチオ基もしくはテトラゾリルチオ基をそ
    れぞれ意味する。］ で示される７−（Ｎ−置換−２−フエニルグリシ
    ンアミド−３−置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物およびその塩類。
JP9685077A 1976-08-17 1977-08-11 7-(n-substituted-2-phenylglycineamido)-3-substituted-3-cephem-4-caroxyli acids Granted JPS5323993A (en)

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