NO153573B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153573B NO153573B NO753054A NO753054A NO153573B NO 153573 B NO153573 B NO 153573B NO 753054 A NO753054 A NO 753054A NO 753054 A NO753054 A NO 753054A NO 153573 B NO153573 B NO 153573B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical class C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQJYNYNSRSUCN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(O)=C(C(Cl)=O)C=NC2=C1 JCQJYNYNSRSUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1=O CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical class COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWMHRNCZUGXEO-UHFFFAOYSA-N ON1C(CCC1=O)=O.OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)O Chemical compound ON1C(CCC1=O)=O.OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)O DFWMHRNCZUGXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Chemical class CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Chemical class CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Chemical class CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-acylamino-a-aryl-acetåmidocefalosporiner med formel I
hvori
A er naftyridin, pyridopyrazin eller pyridin, som hver kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av (C^-C^)-alkyl eller di (C^-C^)-alkyl-amino, idet OK-gruppen og karboksamid-gruppen er bundet til nabokarbonatomer i ringsystemet A, og X er -OCOCH^ eller -S-Het, hvori Het er en eventuelt med (C^-C^)alkyl substituert tetrazol-eller 1,3,4-tiadiazol-gruppe og
ikke-gif tige, farmasøytisk tålbare salter derav,
og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at enten
a) en karboksylsyre med formel II,
hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt
derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel
(III),
hvori X har den ovennevnte betydning, og karboksyl-gruppen eventuelt er beskyttet,, eller et salt eller reaktivt derivat derav, eller
b) en forbindelse med formel (VI)
hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel VII hvori X har den ovennevnte betydning, og karboksyl-gruppen eventuelt er beskytttet, eller et reaktivt derivat derav og, om ønsket, omsettes et oppnådd N-acylamino-a-aryl-acetamidocefalosporin med formel I, hvori A har den ovennevnte betydning og X er OCOCH^, med en tiol med formel V
hvori Het har den ovennevnte betydning, eller et salt derav, eventuelle beskyttelses-grupper avspaltes og, om ønsket, omdannes en oppnådd produktforbindelse i sine ikke-giftige salter.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Det er kjent av cefalosporinforbindelser som f.eks. cefalothin og cefazolin er meget effektive og hyppig anvendt som kjemoterapeutiske midler for smittsomme sykdommer bevirket av gram-positive eller gram-negative bakterier.
Cefalosporinforbindelsene av denne rekke har imidlertid ikke noen virkning på smittsomme sykdommer som bevirkes av Pseudomonas aeruginosa som har spredt seg i økende grad i de senere år og ofte er meget vanskelige å helbrede.
Eksempler på ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene med formel I omfatter natriumsalt, kalium-salt, kalsiumsalt, magnesiumsalt, trietylaminsalt, dietanolaminsalt, morfolinsalt, procainsalt, L-argininsalt og L-lysinsalt.
a-karbonatomet i sidekjeden (fenylglycin-delen) knyttet til 7-stilling i forbindelsen med formel I er et a-symmetrisk karbonatom. Det forekommer derfor to optisk
aktive isomerer. Disse to isomerer (D-diastereomer og L-diastereomer) og DL-formen har terapeutisk virkning,
men D-diastereomeren foretrekkes.
Inerte løsningsmidler som kan anvendes ved reaksjonen mellom forbindelsene med formel II og III omfatter polare løsningsmidler som f.eks. diklormetan, kloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, metyl-isobutylketon, etylalkohol, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrometan, heksametyl-fosforsyre-triamid og sulfolan, ikke-polare løsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, petroleter, n-heksan og blandinger derav. Disse løsningsmidler kan anvendes i kombinasjon med vann.
De reaktive derivater av forbindelsen II betyr reaktive derivater av en karboksyl-gruppe, f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et syreazolid, en aktiv ester eller et syreazid. Av slike reaktive derivater kan nevnes som eksempler blandede syreanhydrider eller symmetriske syreanhydrider med syrer som f.eks. dialkyl-fosforsyrer, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenerte fosforsyrer, dialkylfosforsyrling, metan-sulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, alkyl-karbonater, alifatiske karboksylsyrer (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre), syreazolider med imidazol, substituerte imidazoler, dimetylpyrazol,eller triazol. og aktive estere som f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, metansulfonylfenylester, p-nitro-fenyltioester, karboksymetyltioester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, og estere med l-hydroksy-2(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksyftalsyre.
Videre, når forbindelsene med formel II anvendes i form
av den fri syre (eller salter derav) foretrekkes det å
gjennomføre reaksjoner i nærvær av koblingsmidler som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N-morfolino-etylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N-(4-dietylamino-cykloheksyl)-karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi-(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazolium-salt, indre salt av 2-etyl-5(m-sulfonyl)-isoksazolium-hydroksyd eller (klormetylen)dimetyl-ammoniumklorid.
Som beskrevet ovenfor kan de amiderende midler som vanligvis anvendes innenfor peptid-kjemien, penicillin-kjemien og cefalosporin-kjemien anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Eksempler på salter av forbindelsene med formel III omfatter et alkali-metallsalt eller et jordalkalimetall-salt (f.eks. natrium-, kalium- og kalsium-salter), organiske aminsalter (f.eks. salter av trimetylamin, trietylamin, kinolin og collidin) og organiske sulfonsyre-salter som f.eks. salter av toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre og tetralinsulfonsyre av syrene med formel III. Videre kan karboksyl-gruppen i forbindelsene med formel III være beskyttet f.eks. ved forestring eller amidering, eller i form av anhydridet.
Den karboksylbeskyttende gruppe kan fjernes etter acyleringsreaksjonen under milde betingelser, f.eks. ved en solvolyse som f.eks. en hydrolyse eller en alkoholyse, en katalytisk hydrogenering, en reduksjon, en oksydasjon, en nukleofil substitusjonsreaksjon, en fotokjemisk reaksjon eller en enzymatisk reaksjon.
Eksempler på grupper dannet med passende karboksylbeskyttende grupper omfatter en silylester, en organo-tinnester, en toluensulfonyletylester, en p-nitro-benzylester, en benzylester, en fenacylester, en 2-furyl-metylester, en difenylmetylester, en substituert difenylmetylester, en p-metoksybenzylester, en tritylester, en benzoyloksymetylester, en lavere-alkanoyl-oksymetyl-ester, en dimetylmetylenaminoester, en p-nitrofenylester, en metylsulfcnylfenylester, en metyltiofenylester, en t-butylester, en 4-picolylester, en jodetylester, en trikloretylester, en ftalimidometylester, en 3,4-dimetoksy- eller en 3,5-dimetylbenzylester, en 2-nitro-benzylester, en 2,2'-dinitrobenzylester, en acetyloksy-
karbonyl-gruppe, en trikloroetylester, en
en -COON=CHR' gruppe (hvori R'er en alkyl-gruppe eller en aryl-gruppe)eller
gruppe, ■
konvensjonelt anvendt innenfor peptidkjemien, penicillin-kjemien og cefalosporinkjemien.
I tilfellet med silylester kan eventuelt
hydroksygruppen eller amino-gruppen i forbindelsen med formel III silyleres.
I tilfellet med derivater av forbindelsene med formel III, kan deres syreaddisjonssalter med saltsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre eller tetralinsulfonsyre også anvendes.
Reaksjonen mellom syren representert ved formel II
eller det reaktive derivat derav og et 7-a-amino-acylamido-cefalosporin representert ved formel III eller dettes derivat kan gjénnomføres ved en hvilken som helst temperatur og vanlig under ca. 50°C.
Forbindelsene med formel III kan lett fremstilles ved hjelp av kjente metoder, f.eks. som omhandlet i US patentskrifter nr. 3.634.4q6 og 3.634.418, hollandsk patentskrift nr. 70/05519, kanadisk patentskrift nr. 873869, japansk patentpublikasjon 14457/1971 og japansk patentansøkning nr. 49983/1974, 12579/1972, 31689/1974, 54393/1974 og 49984/1974.
Det er funnet at de nye cefalosporiner med formel I har
en sterk antimikrobiell virkning mot gram-positive såvel som gram-negative bakterier med utmerkede farmakologiske egenskaper og er nyttige som kjemoterapeutiske midler for smittsomme sykdommer i mennesker, fjærkre og kveg. Forbindelsene med formel I viser således f.eks. god antimikrobiell virkning mot bakterier overfor hvilke kjente cefalosporinforbindelser er mindre effektive som f.eks. Pseudomonas aeruginosa, indol-positiv Proteus, Serratia og Enterobacter aerogenes. Cefalosporinene med formel I, som karakteristisk har en fenyl-gruppe substituert med en 4-OH-gruppe, fordeles bedre i serum og urin enn tidligere kjente forbindelser.
Forbindelsene med den generelle formel I kan tilføres intramuskulært eller intravenøst, f.eks. i form av en løsning, en suspensjon o.l.
Sammensetninger eller preparater inneholdende forbindelsene med den generelle formel I som aktiv bestand-del kan fremstilles ved å blande forbindelsen med formel I med en eller flere farmasøytisk tålbare bærere eller fortynningsmidler som f.eks. vann.
En vanlig dose av forbindelsen med formel I er omtrent
400 mg til 20 g/dag, foretrukket omtrent 500 g til 2g/dag, i enkel- eller multippel-doser, generelt multippel-doser, for et voksent menneske (omtrent 60 kg legemsvekt).
De følgende eksempler skal illustrere fremstillingen av forbindelsene og med mindre annet er angitt, er alle deler, prosentangivelser, forhold og lignende på yektbasis.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 7-(D-a-(4-hydroksypyridin-3-karbpks-amido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)cefal<p>sporansyre
Til en blanding av 4,21 g 7-(D-a-amino-q-p-hydroksyfenyl-acetamido) -cef alosporansyre , 60 ml diklorometan og 2,02 g trietylamin ble under isavkjøling tilsatt 2,36 g 4-hydroksypyridin-3-karbpksylsyre-N-hydroksysuccinimid-ester og 30 ml dimetylformamid under.omrøring, pg blandingen ble omrørt i 30 min. ved den samme temperatur. Etter at blandingen hadde reagert i 2 timer ved romtemperatur under omrøring, ble 1,66 g natrium-2-etyl-heksanoat tilsatt og etter 10 min. ble ytterligere 200 ml diklormetan og 100 ml dietyleter tilsatt for å avsette krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter, Krystallene ble oppløst i vann og den resulterende løsning ble avkjølt med is og gjort sur til pH 2 under omrøring med en vandig løsning av 3N saltsyre. De avsatte krystaller ble samlet ved filtrering, pg vasket med vann, samt tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk. Det ble således oppnådd 2,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse. Den fri syre oppnådd på denne måte ble tilsatt 13 ml dimetylformamid og 1,1 mol-ekvivalenter natrium-2-etyl-heksanoat ble tilsatt. Ved videre tilsetning av diklormetan og aceton for avsetning av krystaller ble 1,9 g av natriumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd som krystaller. Smp. 190 - 201°C.
Følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
R = p-hydroksyfenyl
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 7-(D-a- (4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)cefalosporansyre.
Til en løsning av 4,21 g 7- (D-a-amino-a-p-hydroksyfenylacetamido)-cefalosporansyre og 1,975 g trietylamin i 80 ml dimetylformamid ble tilsatt 2,87 g 4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksylsyre-N-hydroksysuccinimidester og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Uoppløselig substans ble frafiltrert og til filtratet ble tilsatt 80 ml diklorometan og 350 ml dietyleter. De avsatte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk. Det ble således oppnådd 4,4 g av trietylaminsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse. Forbindelsen ble omdannet til natriumsaltet under anvendelse av en konvensjonell metode. Smp. 258 - 2 61°C.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 7-(D-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)cefalosporansyre.
Til en isavkjølt oppløsning av 4,21 g 7-(D-a-amino-a-p-hydroksy-fenylacetamido)cefalosporansyre og 2,02 g trietylamin i 100 ml diklormetan ble tilsatt 2,45 g 4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksylsyreklorid-hydroklorid under omrøring, og blandingen ble omrørt i 20 min. Deretter ble 1,01 g trietylamin tilsatt og blandingen ble omsatt i 3 timer ved den samme temperatur. Uoppløselig substans ble frafiltrert og filtratet ble ekstrahert med tre ganger 20 ml av en vandig natrium-bikarbonatløsning. Den vandige ekstrakt ble avkjølt med is og gjort sur til pH 2 med en vandig løsning av IN saltsyre under omrøring. De avsatte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, metanol, og deretter med dietyleter og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk. Det ble således oppnådd 2,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse. Forbindelsen ble omdannet til natriumsaltet under
anvendelse av natrium-2-etylheksanoat.
Følgende forbindelse ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 3. R = p-hydroksyfenyl
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 7-(D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
Til en blanding av 4,93 g 7-(D-a-amino-a-p-hydroksyfenyl-acetamido) -3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, 2,02 g trietylamin og 80 ml dimetylformamid ble under isavkjøling tilsatt 2,36 g 4-hydroksypyridin-3-karboksylsyre-N-hydroksysuccinimid-
ester under omrøring, og blandingen ble omrøt i 30 min.
ved den samme temperatur. Etter at blandingen hadde reagert i 2 timer ved romtemperatur under omrøring, ble 1,66 g natrium-2-etylheksanoat og etter 10 min. 200 ml aceton og 100 ml dietyleter tilsatt for å avsette krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Krystallene ble oppløst i vann og den resulterende løsning ble avkjølt med is og gjort sur til pH 2 med 2N vandig saltsyre. De avsatte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk. Det ble på denne måte oppnådd 2,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
En blanding av 4,9 3 g av 7-(D-a-amino-a-p-hydroksyfenyl-acetamido) -3- (2-metyl-l, 3, 4-tiadiazol-5-yl) -tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, 2,02 g trietylamin og 80 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved romtemperatur og 2,36 g 4-hydroksypyridin-3-karboksylsyre-N-hydroksysuccinimidester ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt i 30 min.
ble 1,66 g natrium-2-etylheksanoat tilsatt til reaksjons-løsningen, og etter 10 min. ble 2,0 1 aceton ytterligere tilsatt for å avsette krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og dietyleter og tørret over fosforpentoksyd under redusert trykk. Det ble på
denne måten oppnådd 5,2 g av natriumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse. Smp. 225 - 235°C.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 7-(D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
På samme måte som beskrevet i eksempel 6 ble den i overskriften nevnte forbindelse fremstilt ved å anvende
■j»,-ami noy
7--tD-vcT^p-hydroksyf enylacetamido) -3- (l-metyltetrazol-5-yl) - tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Smp. 204.213°C.
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt.
R = p-hydroksyfenyl
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 7- (D-a- (4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido-a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiometyl-3-cef em-4-karbo.ksylsyre.
En blanding av 1,18 g 7-(D-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)cefalosporan-syre, 0,368 g natriumbikarbonat, 0.36 g 2-metyl-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol og 23 ml av en fosfatpuffer (0,1N
KH2P04- 0,1N NaHP04; 2:1 volumforhold; pH 6,3) ble omrørt
i 5,5 timer ved 50 til 60°C. Deretter ble 20 ml etanol tilsatt og blandingen ble holdt ved 0 til 5°c over natten. De avsatte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk. Det ble på denne m4te oppnåddd 1,0 g av natriumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp. 223 - 232°C.
De følgende forbindelser ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 3. De følgende eksempler ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 6.
R = p-hydroksyfenyl
For ytterligere eksemplifisering av analogifremgangsmåten ble det gjennomført fremstilling av forbindelser tilsvarende eksempel 1 og 7 som anført i det følgende.
EKSEMPEL 19 (Fremstilling av forbindelsen i eks. 1)
Fremstilling av 7-D-oc- (4-hydroksypyridin-3-karboksamido) - a_(p-hydroksyfenyl)acetamido-cefalosporansyre
En blanding av 1,44 g D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamicb) -a -
(p-hydroksyf enyl) eddiksyre, 40 ml acetbnitril bg 1,01 g trietylamin ble avkjølt til -20°C og 1,08 g etylklorformiat ble tilsatt dertil hvoretter blandingen fikk reagere i 1,5 time under omrøring. Til den resulterende oppløsning ble på en gang til-, satt en oppløsning av 1,35 g 7-aminocefalbsporansyre-t-butylester beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 9,444 (1966)
i 20 ml acetonitril som på forhånd var avkjølt. Etter om-
røring av den resulterende blanding ved -10°C til -5°C i 2 timer fikk blandingen reagere natten over under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og på nytt oppløst i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, inndampet og renset ved hjelp åv silikagel-kromatografering. Den rensede substans ble så tilsatt til trifluoreddiksyre under isavkjøling for spalting av t-butylestergruppen. Trifluoreddik-syreløsningen ble tilsatt til et stort overskudd åv dietyleter og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering og ga den i overskriften nevnte forbindelse.
EKSEMPEL 20 (Fremstilling av forbindelsen i eks. 7)
Fremstilling av 7-D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-(p-hydroksyfenyl)acetamido-3-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre
En blanding av 1,44 g D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a
-(p-hydroksyfenyl)eddiksyre, 40 ml acetonitril og 1,01 g trietylamin ble avkjølt til -20°C og 1,08 g etylklorformiat tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved-20°C til -10°C i 1,5 time. Separat ble en blanding av 1,64 g 7-amino-3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yltiometyl)-3- cefem-4-karboksylsyre, 2,5 ml N,0-bis-trimetylsilylacetamid og 20 ml acetonitril som på forhånd var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter avkjølt og tilsatt på
en gang til den ovenfor beskrevne blandede anhydridløsning. Etter omrøring av den resulterende blanding ved -10°C til 0°C
i 2 timer og ved 0°C til 5°C i 1 time ble 20 ml metanol tilsatt til blandingen og eventuelt dannet uoppløselig material fjernet ved filtrering. Det resulterende filtrat ble inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse som lysebrune krystaller.
EKSEMPEL 21 (Eremstilling av forbindelsen i eks. 1)
Fremstilling av 7- D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido)cefalosporansyre.
En oppløsning fremstilt ved suspendering av 1,09 g D-a-4-hydroksypyridin-3-karboksamido-a-p-hydroksyfenyleddik-
syre (med et smp. 243-245°C med spalting) i 2 ml dimetylformamid
og oppløsning av suspensjonen ved tilsetning av 0,185 g N-metylmorfolin ble avkjølt til -50°C og 0,25 g isobutylklorkarbonat tilsatt dråpevis til oppløsningen etterfulgt av om-røring i 7 minutter for fremstilling av en blandet syreanhydrid-oppløsning. Separat ble en oppløsning fremstilt ved suspendering av 0,506 g 7-aminocefalosporansyre i 1,3 ml dimetylformamid og tilsetning av 0,848 g N,O-bistrimetylsilylacetamid etterfulgt av omrøring av 20 - 30°C i 35 minutter avkjølt til -48°C. Den resulterende oppløsning ble så tilsatt til den ovenfor beskrevne blandede syreanhydridoppløsning på en gang. Deretter ble blandingen omrørt ved -48°C til -52°c i 50 minutter, oppvarmet til 0°C i løpet av 90 minutter og omrørt ved denne temperatur i 90 minutter for fullføring av reaksjonen.
Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 13 ml vann og etter omrøring i 30 minutter ble de utfelte krystaller separert ved filtrering, vasket med 3 ml vann og tørket under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd til å gi 0,72 g av den i overskriften nevnte fri syreforbindelse.
Den resulterende fri syreforbindelse ble så omdannet til et natriumsalt av den i overskriften nevnte forbindelse under anvendelse av natriumheksanoat.
EKSEMPEL 22 .( Fremstilling av forbindelsen i eks. 7).
Fremstilling av 7- D-a-(4-hydroksypyridin-3-karboksamidcJ-a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-trietylaminsalt.
En oppløsning fremstilt ved å suspendere 1,09 g D-a-4-hydroksy-pyridin-3-karboksamido-ct-p-hydroksyfenyleddiksyre i 2,1 ml di-metylf ormamid og deretter oppløse suspensjonen ved tilsetning av 0,185 g N-metylmorfolin ble avkjølt til -46°C og 0,25 g isobutylklorkarbonat ble tilsatt dråpevis til oppløsningen etterfulgt av omrøring i 10 minutter for å oppnå en blandet syre-anhydr idløsning .
Separat ble en løsning fremstilt ved å suspendere 0,60 g 7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-ylmetyltio)-3-ce£em -4-karboksylsyre 1,6 ml dimetylformamid og tilsetning av 0,848 g N,O-bistrimetylsilyl-acetamid etterfulgt av omrøring i 45 minutter ved 20 - 30°C avkjølt til -50°C. Den resulterende løsning ble så tilsatt på en gang til den ovenfor beskrevne blandede syreanhydrid-løsning. Deretter ble blandingen omrørt ved -46°C til -50°C
i 30 minutter, oppvarmet til 0°C i løpet av 90 minutter og om-rørt ved denne temperatur i 90 minutter for fullføring av reaksjonen.
Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 14 ml vann og etter om-røring i 30 minutter ble de utfelte krystaller separert ved filtrering, vasket med 3 ml vann og tørket under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd til å gi 0,77 g av den i overskriften nevnte fri syreforbindelse.
0,77 g av den i overskriften nevnte fri syreforbindelse oppnådd på denne måte ble oppløst i 2,3 ml dimetylformamid og 0,26 g trietylamin ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble en liten mengde uoppløselig material fjernet ved filtrering. 21 ml aceton ble tilsatt til filtratet og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket med 3 ml aceton og tørket under redusert trykk til å
gi 0,44 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Det vil foreligge vesentlige forskjeller mellom tidligere foreslåtte a-aminofenylacetamidocefalosporiner og a-acylamino-(substituert -fenyl)-acetamidocefalosporiner med hensyn til den kjemiske struktur og det er følgelig klart at de også har vesensforskjellige fysikalske og kjemiske egenskaper som f.eks. basestyrke, polaritet og lignende. Det vil således være umulig å antisipere egenskapene av de substituerte fenylforbindelsene ut fra a-amino-fenylacetamidocefalosporinene, og det vises for forskjelligartetheten til sammenligningsforsøk i det følgende, herunder at de ved oppfinnelsen fremstilte cefalosporinforbindelser er effektive mot Pseudomonas aeruginosa. De undersøkte forbindelser er representative eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. De øvrige forbindelser oppviser lignende egenskaper.
Til forskjell fra en sammenlignbar forbindelse i
henhold til BRD Offenlegungsschrift 2.362.816 har cefalosporinene med den generelle formel (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen- karakteristisk en fenyl-gruppe substituert med en p-hydroksy-gruppe og blir mye bedre fordelt i serum og urin enn lignende forbindelser uten denne substituent. Dette forhold er eksperimentelt påvist i det følgende.
SAMMENLIGNINGSDATA FOR, BIOLOGISKE. FORSØK
Forbindelse (A): Forbindelse i henhold til eksempel 11 i BRD Offenlégungsshrift 2.362.816: 7-[b-a-(4-hydf6ksypyridin-3-karboksamido)-a-fenylacetamido]cefalosporansyre. Forbindelse (B): Forbindelse frå eksempel 1 i henhold til oppfinnelsen
Topp serumkonsentrasjoner av forbindelsene (A) og (B) i mus av stammen ICR etter subkutåntilførsel med 50 mg/kg er vist i den ovenstående tabell 1.
De biologiske forsøk ble gjennomført i henhold til den såkalte skivemétode linder ånvehdelse av Bacillus subtilis. Urin-utskillelseshastigheten av forbindelsene (A) og (B) fulgte etter en intramuskulær tilførsel av 20 mg/kg i hanrotter av stammen Wistar-HLA og fremgår av den ovenstående tabell 2.
SAMMENLIGNINGSDATA FOR FORSØK IN VIVO
Forbindelse (I): Eksempel 28 i henhold til BRD
offenlegungsschrift 2.362.816.
Forbindelse (II): Eksempel 7 i henhold til oppfinnelsen.
STRUKTURFORMLER:
Forbindelse (I) :
Forbindelse (II) :
SERUMKOKS EN TRAS JOK ER
Topp serum-kbrisentrasjoner av forbindelsene (I) og (II)
i mus åv stammen IGR fulgte etter subkutan tilførsel med 50 mg/kg og er vist i den etterfølgende tabell 3.
be biblogiské forsøk blé gjennomført i henhold til den såkalte skivémétode under anvendelse åv Båcillus subtilis.
Topp serum-konséntråsjohér åv forbindelsene (I) og (II) i rotter av Sb-stammen etter intramuskulær tilførsel av 50 hig/kg er vist i den etterfølgende tabell 4.
De biologiske forsøk ble gjennomført i henhold til skivemetoderi under anvendelse av Pseudomonås aeruginoså.
URIN- UTSKILLELSESHASTIGHET
Urin-utskillelseshastighetene for forbindelsene (I) og (II) etter intramuskulær tilførsel av 50 mg/kg i hanrotter av stammen SD-SLC er vist i den etterfølgende tabell 5.
Det fremgår at cefalosporiner som karakteristisk har en fenyl-gruppe substituert med en p-hydroksy-gruppe fordeles mye bedre i serum og urin enn lignende forbindelser uten denne substituent.
Fra resultatene som vist i tabellene 3-5 sees det at forbindelsen (II) har utmerkede egenskaper som kjemoterapeutisk middel.
Høyere serum-nivåer og høyere urin-utskillelseshastighet av forbindelsen (II) indikerer bedre beskyttelses ved behandling av forskjellige infeksjonssykdommer inklusive urinveis-infeksjoner bevirket av gram-positive og gram-negative bakterier.
De relative aktiviteter av forbindelsene (I) og (II) mot forskjellige intraperitoneale infeksjoner i mus bedømt ved minste inhiberende konsentrasjoner og de medianmidlere beskyttende doser (subkutant tilført) er vist i den etterfølgende tabell 6.
Det sees fra den foregående tabell 6 at PD^Q-verdiene
for forbindelsen (II) er markert overlegen verdiene for forbindelsen (I) mot gram-negative organismer som f.eks. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae.
For den mulighet at den forbindelse som er omhandlet i
det tyske OLS 2.362.816 skulle kunne være effektiv mot gram-negative organismer, så er den samme forbindelse også omhandlet i det tyske OLS 2.514.322 som en forbindelse med en meget lav oppløselighet og forbindelsen kan derfor ikke anvendes i form av injiserbare oppløsninger, og i denne sammenheng vises det til at på side 11 i OLS 2.514.322 nevnes forbindelsen med formel
med en oppløselighet så lav som mindre enn 1%.
I motsetning til den forbindelse som er omhandlet i disse publikasjoner, har forbindelsene fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse en oppløselighet på mer enn 15% og kan tilføres i form av en løsning ved injeksjon.
Det er videre fra de i det foregående anførte biologiske data vist at forbindelsen (B) har en topp-serumkonsentrasjon omtrent 4 ganger høyere enn tilsvarende for forbindelsen (A) og viser også en urin-utskillingstakt omtrent 3 ganger hurtigere enn for forbindelsen (A) . Tilsvarende har forbindelsen (II) farmakokinétiske egenskaper bedre enn forbindelsen (I), dvs. en topp-serumkonsentrasjon på 1,4 ganger i mus og en topp-serumkonsentrasjon på omtrent 2 ganger i rotter, og en urin-utskillingstakt 5,4 ganger så hurtig.
Som forventet fra de ovennevnte utmerkede farmakokinétiske egenskaper viste forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen utmerkede terapeutiske virkninger ved forsøk med intraperitoneale infeksjoner i mus (se tabell 6).
Den eneste strukturmessige forskjell mellom forbindelsen
(A) (teknikkens stand) og forbindelsen (B) og mellom forbindelsen (I) (teknikkens stand) og forbindelsen (II) er
fravær henhv. nærvær av en p-hydroksy-gruppe på fenylringen og følgelig medfører denne innføring av hydroksyl-gruppen i forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen en markert virkningsendring med sterkt forbedret brukbarhet påvist ved disse sammenligningsdata.
Sådan forbedret brukbarhet kunne heller ikke forutsees ut fra følgende: US patentskrift 3.641.021 lærer cefalosporin-forbindelser hvori en lang rekke substituenter er blitt innført på fenyl-gruppen. Denne publikasjon lærer imidlertid ikke at en høy serumkonsentrasjon og/eller en høy urin-utskillingstakt kan oppnås ved innføring av disse substituenter.
Kanadisk patentskrift 873.869 lærer forsøk hvor forbindelsen med en hydroksyl-gruppe i meta-stillingen av en fenyl-gruppe medførte et blodspeil høyere enn for den usubstituerte forbindelse via oral tilførsel. Forbindelsene fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse absorberes imidlertid ikke ved oral tilførsel og tilføres derfor parenteralt og siden absorbsjonsprosessen er ganske forskjellig mellom oral tilførsel og parenteral tilførsel, er det umulig å forutsi resultatene ved absorbsjon ved parenteral tilførsel fra forsøk med
absorbsjon ved oral tilførsel.
Fra den mest nærliggende teknikk vil det således ikke være mulig å slutte noe som helst om at forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen lett kan tilføres parenteralt og likevel fremvise en høy serumkonsentrasjon og en høy urin-utskillingstakt, jfr. også det følgende.
Det ble foretatt ytterligere sammenlignende forsøk mellom forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse og en nær beslektet forbindelse.
SAMMENLIGNING AV IN VITRO ANTIBAKTERIELL VIRKNING
(MIC, ug/ml)
Testforbindelser
(1) DT Offen. 2.362.816, eksempel 28.
(2) Foreliggende oppfinnelse, eksempel 7.
(3) Foreliggende oppfinnelse, eksempel 10.
(4) Foreliggende oppfinnelse, eksempel 18.
(5) Foreliggende oppfinnelse, eksempel 16.
Test- organisme
Det -fremgår også av de foregående data at forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen fremviser markerte utmerkede antibakterielle virkninger i forhold til de nær beslektede kjente forbindelser, men det tilføyes følgende kommentarer.. 1) BRD off.skrift 2.316.866 lærer at forbindelser med en hydroksy-gruppe på fenylringen gir høyere blodnivå og mer utmerkede ED^q verdier ved behandling av infeksjoner ved oral og subkutan tilførsel i sammenligning med forbindelsene med en usubstituert fenylring. Denne publikasjon lærer imidlertid ikke noe sted at den hydroksy-substituerte forbindelse har en høyere utskillingstakt i urinen. Urin-utskillingstakten for antibakterielle midler er en meget viktig faktor når man skal bestemme behandling av urinveisinfeksjoner som mest sannsynlig er infeksjoner som bør behandles med antimikrobielle midler. Det forventes at jo høyere urinutskillingstakten er for det antimikrobielle middel dessto høyere er den antimikrobielle virkning. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er nyttige som forbindelser med utmerkede terapeutiske virkninger mot urinveisinfeksjoner. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således nye og nyttige informasjoner om at forbindelser med høy urinutskillingstakt kan oppnås ved innføring av en hydroksy-gruppe i fenylringen.
2) De tidligere kjente forbindelser er av typen
mens de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser er a-acylamino-forbindelser
Fysikalske egenskaper som basestyrker, polaritet, etc. såvel som kjemiske egenskaper er markert forskjellige mellom aminoforbindelser og acylaminoforbindelser og det kunne således ikke forutsies at substituenten på fenylringen i en a-amino-forbindelse også ville ha den samme virkning i en a-acylamino-forbindelse. Dette forhold kan belegges med de følgende eksempler, a-amino-forbindelser er f.eks. ikke effektive mot bakterier av slekten Pseudomonas, mens derimot acylamino-forbindelser hvori amino-gruppen er acylert med en heteroaromatisk ring tilsvarende som ved den foreliggende oppfinnelse fremviser meget sterke virkninger overfor bakterier av slekten Pseudomonas. Dette indikerer klart at virkningen av a-acylamino-forbindeler ikke kan anticiperes ved virkningen av a-amino-forbindelser. Som et annet eksempel vises a-amino-forbindelser i blodet etter oral tilførsel, mens a-acylamino-forbindelser ikke i særlig grad vises i blod etter oral tilførsel. De foregående fakta indikerer at a-amino-forbindelser og a-acylamino-forbindelser i den foreliggende sammenheng bør betraktes som fullstendig forskjellige typer av forbindelser. Således, selv om a-amino-forbindelser med substituenter på fenylringen er kjent å fremvise høyere blodnivå enn forbindeler med usubstituert fenylring, er det umulig å forutsi at den ovennevnte virkning også kan forventes i a-acylamino-forbindelser.
3) Vedrørende vannoppløseligheten av forbindelsene bemerkes at det er visselig generelt kjent at vann-
oppløseligheten varierer i avhengighet av de tilstedeværende substituenter, men hvis graden av endringer i vannoppløseligheten går utenfor det området som betraktes som generelt kan dette forhold ikke sies å være "generelt kjent". Ved å betrakte forbindelsen i henhold til tysk OLS 2,514.322 og forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er vann-oppløseligheten av den usubstituerte fenylring-forbindelse mindre enn 1% som vist på side 11 i det nevnte tyske OLS, mens derimot vannoppløseligheten av de hydroksy-substituerte fenylring-forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er mer enn 15%, En slik markert økning i vannoppløseligheten oppnådd ved innføring av en hydroksygruppe må betraktes som liggende utenfor den grad som generelt kunne ventes. I tillegg er det generelt ventet at økningen i yannoppløselighet ved innføring av en hydroksygruppe i cefalosporin-forbindelser med en høyere mplekylvekt på omtrent 600 til 700 ville være langt mindre enn den som kunne forventes oppnådd med en utpreget lavmqlekylvekt-forbindelse. Fra dette synspunkt er det faktum at vannoppløseligheten av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser er økt i en grad på mer enn 15 ganger ved innføring av en hydroksy-gruppe ikke bare uventet, men direkte overraskende. Den foreliggende oppfinnelse er også av stor betydning ved at nær beslektede forbindelser som ikke er praktisk brukbare på grunn av deres lave vannoppløselighet (mindre enn 1%) kan anvendes i praksis på grunn av markert økt vannoppløselig-het (mer enn 15%) ved innføring av den nevnte hydroksy-gruppe. Den antimikrobielle aktivitet ble undersøkt med forbindelsene i eksemplene. De oppnådde resultater er -oppsummert i tabellen som følger.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-acylamino-a-arylacetamidqcefalosporiner med formel I, hvori A er naftyridin, pyridopyrazin eller pyridin, som hver kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av (C-^-C^)-alkyl eller difC^-C^)*-alkylamino, idet OH-gruppen og karboksamido-gruppen er bundet til nabqkarbonatomer i ringsystemet A, og X er -OCOCH-j eller -S-Het hvori Het er en eventuelt med (C-^-C^) alkyl substituert tetrazol- eller 1,3,4-tiadiazol-gruppe og ikke-giftige, farmasøytisk tålbare salter derav,karakterisert ved at enten a) en karboksylsyre med formel II hvori A har den ovennevnte betydning, eller er reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (III)hvori X har den ovennevnte betydning, og karboksyl-gruppen eventuelt er beskyttet, eller et salt eller reaktivt dervat derav, eller b) en forbindelse med formel (VI)hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel VII hvori X har den ovennevnte betydning, og karboksyl-gruppen eventuelt er beskyttet, eller et reaktivt derivat derav, og, om ønsket, omsettes et oppnådd N-acylamino-a-aryl-acetamidocefalosporin med formel (I), hvori A har den ovennevnte betydning og X er OCOCH3, med en tiol med formel V hvori Het har den ovennevnte betydning, eller et salt derav, eventuelle beskyttelses-grupper avspaltes, og, om ønsket, omdannes en oppnådd produktforbindelse i sine ikke-giftige salter.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49103183A JPS5132576A (en) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseiho |
| JP49108428A JPS5136487A (en) | 1974-09-19 | 1974-09-19 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinrui no seizoho |
| JP49108429A JPS5136488A (en) | 1974-09-19 | 1974-09-19 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinrui no seizohoho |
| JP3382475A JPS51108086A (en) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseizohoho |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753054L NO753054L (no) | 1976-03-09 |
| NO153573B true NO153573B (no) | 1986-01-06 |
| NO153573C NO153573C (no) | 1986-04-16 |
Family
ID=27459847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753054A NO153573C (no) | 1974-09-06 | 1975-09-05 | Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156724A (no) |
| AR (1) | AR213728A1 (no) |
| AT (1) | AT347034B (no) |
| CA (1) | CA1074784A (no) |
| CH (1) | CH616682A5 (no) |
| DD (1) | DD122252A5 (no) |
| DE (1) | DE2539664A1 (no) |
| DK (1) | DK157246C (no) |
| ES (3) | ES440739A1 (no) |
| FR (1) | FR2283688A1 (no) |
| GB (1) | GB1510730A (no) |
| HU (1) | HU170897B (no) |
| NL (1) | NL7510486A (no) |
| NO (1) | NO153573C (no) |
| SE (1) | SE431211B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| US4302454A (en) * | 1976-03-03 | 1981-11-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cephalosporins |
| CH634848A5 (de) * | 1976-08-17 | 1983-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. |
| JPS545974A (en) * | 1977-06-16 | 1979-01-17 | Ajinomoto Co Inc | Imidazoledicaroboxylic acid derivatives |
| JPS55139389A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin |
| GB2045238B (en) * | 1978-11-28 | 1982-12-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Cephalosporins |
| JPS5572195A (en) * | 1978-11-28 | 1980-05-30 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
| JPS55129287A (en) * | 1979-03-27 | 1980-10-06 | Ajinomoto Co Inc | Imidazole-dicarboxylic acid derivative |
| US4267180A (en) * | 1979-03-12 | 1981-05-12 | Warner-Lambert Company | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
| US4311699A (en) * | 1979-03-12 | 1982-01-19 | Haskell Theodore H | Aminoacid derivatives of cephalosporin compounds |
| JPS5643288A (en) * | 1979-09-18 | 1981-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| US4288590A (en) * | 1980-02-14 | 1981-09-08 | Bristol-Myers Company | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates |
| CA1152489A (en) * | 1980-03-05 | 1983-08-23 | Takao Okuda | ANTIMICROBIAL 7- (.alpha.-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO)-3- (SUBSTITUTED METHYL) CEPHALOSPORIN COMPOUNDS, THEIR COMPOSITIONS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
| US4468394A (en) * | 1981-04-02 | 1984-08-28 | Eisai Co., Ltd. | Cephalosporin compounds |
| US4404201A (en) * | 1981-11-13 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Cephalosporins |
| US7358249B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-04-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA873869A (en) * | 1971-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylacetic acid derivatives | |
| US3634416A (en) * | 1969-03-21 | 1972-01-11 | Glaxo Lab Ltd | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3634418A (en) * | 1969-08-20 | 1972-01-11 | Bristol Myers Co | 3 - azidomethyl - 7-(alpha-aminophenyl(or thienyl)acetamido)ceph - 3 -em-4-oic acids |
| US3867380A (en) * | 1971-02-18 | 1975-02-18 | Smithkline Corp | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| ZA728331B (en) * | 1971-12-23 | 1974-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 3-alkylthiomethyl cephalosporins |
| CA1076560A (en) * | 1972-06-14 | 1980-04-29 | Smith Kline And French Canada Ltd. | 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| CA999574A (en) * | 1972-06-14 | 1976-11-09 | Smith Kline And French Canada Ltd. | 7-hydroxyhalophenylacetamido-3-h heterocyclicthiomethyl cephalosporins |
| CA1003405A (en) * | 1972-06-14 | 1977-01-11 | Smith Kline And French Canada Ltd. | P-hydroxymethylphenylacetamidocephalosporins |
| AR208171A1 (es) * | 1972-09-29 | 1976-12-09 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico |
| JPS5417754B2 (no) * | 1972-12-15 | 1979-07-02 | ||
| CA1022544A (en) * | 1972-12-21 | 1977-12-13 | Yukiyasu Murakami | Process of preparing a heterocyclic acyl group-substituted cephalosporin derivative |
| JPS5751837B2 (no) * | 1973-04-05 | 1982-11-04 | ||
| GB1509074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-04-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
| CH606001A5 (no) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3931160A (en) * | 1974-05-15 | 1976-01-06 | Smithkline Corporation | α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins |
-
1975
- 1975-09-03 CA CA234,729A patent/CA1074784A/en not_active Expired
- 1975-09-04 SE SE7509861A patent/SE431211B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 DK DK398375A patent/DK157246C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 AR AR260264A patent/AR213728A1/es active
- 1975-09-05 HU HU75SU00000901A patent/HU170897B/hu unknown
- 1975-09-05 CH CH1155575A patent/CH616682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 AT AT686375A patent/AT347034B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 DD DD188216A patent/DD122252A5/xx unknown
- 1975-09-05 FR FR7527357A patent/FR2283688A1/fr active Granted
- 1975-09-05 GB GB36761/75A patent/GB1510730A/en not_active Expired
- 1975-09-05 ES ES440739A patent/ES440739A1/es not_active Expired
- 1975-09-05 NL NL7510486A patent/NL7510486A/xx active Search and Examination
- 1975-09-05 DE DE19752539664 patent/DE2539664A1/de active Granted
- 1975-09-05 NO NO753054A patent/NO153573C/no unknown
- 1975-09-08 US US05/611,104 patent/US4156724A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-01 ES ES456652A patent/ES456652A1/es not_active Expired
- 1977-03-01 ES ES456651A patent/ES456651A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2283688A1 (fr) | 1976-04-02 |
| DK398375A (da) | 1976-03-07 |
| ATA686375A (de) | 1978-04-15 |
| CH616682A5 (no) | 1980-04-15 |
| AU8461875A (en) | 1977-03-17 |
| DK157246B (da) | 1989-11-27 |
| NO753054L (no) | 1976-03-09 |
| NO153573C (no) | 1986-04-16 |
| GB1510730A (en) | 1978-05-17 |
| US4156724A (en) | 1979-05-29 |
| SE7509861L (sv) | 1976-03-07 |
| NL7510486A (nl) | 1976-03-09 |
| HU170897B (hu) | 1977-09-28 |
| DE2539664A1 (de) | 1976-03-18 |
| CA1074784A (en) | 1980-04-01 |
| ES456652A1 (es) | 1978-07-01 |
| DD122252A5 (no) | 1976-09-20 |
| AT347034B (de) | 1978-12-11 |
| SE431211B (sv) | 1984-01-23 |
| DK157246C (da) | 1990-05-07 |
| DE2539664C2 (no) | 1988-09-29 |
| AR213728A1 (es) | 1979-03-15 |
| ES440739A1 (es) | 1977-06-16 |
| ES456651A1 (es) | 1978-07-01 |
| FR2283688B1 (no) | 1978-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO153573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. | |
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| NO155347B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat. | |
| EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05132488A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| NO764054L (no) | ||
| US3931160A (en) | α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| EP0449515A2 (en) | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products | |
| IT8009577A1 (it) | Nuovi derivati 1-oxadetiacefalosporina, loro produzione, e loro impiego come antibatterici | |
| US5114933A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4057631A (en) | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4687769A (en) | 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins | |
| JPH0733776A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 | |
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| GB1586987A (en) | 7-a-oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| GB1584861A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins |