DK157246B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-acylamino-alfa-phenylacetamidocephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte heraf. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-acylamino-alfa-phenylacetamidocephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte heraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK157246B DK157246B DK398375AA DK398375A DK157246B DK 157246 B DK157246 B DK 157246B DK 398375A A DK398375A A DK 398375AA DK 398375 A DK398375 A DK 398375A DK 157246 B DK157246 B DK 157246B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- compound
- cooh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 DK 157246 B
Den foreliggende opfindelse angâr en. analogîfremgangsmâde til fremstilling a£ hidtil ukendte N-acylamino-a-phenylacetamidocephalosporiner med den i kravets indledning angivne almene formel I, hvori A betegner en divalent heteroaromatisk ring valgt blandt einnolin, naphthyridin, pyrazolopyridin,-pyridopyrazin, thiazo-lopyrimidin, pyridopyrimidin, thienopyridin, thiazolopyridin, pyridazinopyrimidin, pyridin, pyrimidin og pyridazin, der hver kan være substitueret med en eller to substituenter valgt blandt en -C^-alkylgruppe, en G^-C^-alkoxygruppe, en C^-C^~ alkylthiogruppe, en mercaptogruppe, en hydroxylgruppe, et halogenatom, en pyri-dylsulfonylgruppe, en sulfamoylgruppe, en carbamoylgruppe, en C^-C^-alkylamino-gruppe, en di-(C^-C^)-alkylaminogruppe, en C2_Cg-alkenylgruppe, en phenylgruppe og en pyridylgruppe, R·*" betegner en aminogruppe, en hydroxylgruppe, en hydroxy- 2 3 methylgruppe eller en ureidogruppe, R og R , der kan være ens eller forskellige,
2 DK 157246 B
hver betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en C^-C^-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe, en aminogruppe, en hydroxylgruppe, en C2_Cg-alkanoyloxy-gruppe, en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoxygruppe, et chloratom, et bromatom, et fluoratom, et iodatom, en trifluormethylgruppe, en hydroxymetby1gruppe eller en sulfamoylgruppe, og X betegner en acetoxygruppe eller en gruppe -S-Het, hvori Het er en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder carbonatom(er) og 1-4 heteroatomer valgt blandt nitrogen-, oxygen- og svovlatomer, og soin kan være usubstitueret eller substitueret med ën eller to substituenter valgt blandt en C^-C^-alkylgruppe, en bydroxygruppe, en mercaptogruppe, en hydroxymethylgruppe, en C^-C^-alkylaminogruppe og en aminomethylgruppe, eller ikke-toxiske farmaceu-tisk acceptable salte beraf.
Det er kendt, at forbindelser af cephalosporinrækken, sâsom cephalothin og cefazolin, er meget effektive og anvendes i vid udstrækning som chemoterapeu-tiske midler mod infektionssygdomme forârsaget af gram-positive eller gram-nega-tive bakterier.
Disse forbindelser af cephalosporinrækken har iraidlertid ingen virkning pâ infektionssygdomme forârsaget af Pseudomonas aeruginosa, der har bredt sig i stigende grad i de senere âr og ofte er meget vanskelige at helbrede. Forbindelser af cephalosporinrækken, der er effektive mod Pseudomonas aeruginosa,kan endnu ikke fâs i bande le n.
De omhandlede forbindelser med formlen I og deres ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte er nyttige som antimikrobielle midler og har bl.a. virkning mod Pseudomonas aeruginosa.
Som eksempler pâ egnede heterocycliske ringe under definitionen for X kan der nævnes l-methyl-tetrazol-5-yl, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,3-triazol- 5- yl, l,2,4-triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, 2-methyl-tetrazol-5-yl, 2-mercapto- 1.3.4- thiadiazol-5-yl, 2-hydroxymethy1-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-hydroxymethyl- 1.3.4- thiadiazol-5-yl, 2-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-hydroxypyridazin- 6- yl, l,3,4-thiadiazol-5-yl og 2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl.
Som eksempler pâ ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte af forbindelser-ne med formlen I kan der nævnes natriumsaltet, kaliumsaltet, calciumsaltet, mag-nesiumsaltet, triethylaminsaltet, diethanolaminsaltet, morpholinsaltet, procain-saltet, L-argininsaltet og L-lysinsaltet.
α-Carbonatomet i den til 7-stillingen i formlen I knyttede sidekæde (phenyl-glycindelen) er et asymraetrisk carbonatom, hvorfor der eksisterer to optisk ak-tive isomere. Disse to isomere (D-diastereomer og L-diastereorner) og DL-formen ligger aile inden for opfindelsens rammer, men D-diastereomeren foretrækkes.
Udtrykket "halogen" betyder fluor, chlor, brom og iod.
ffrpmgangsmâΛpn if0lge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kende-tegnende del anf0rte.
Ved fremgangsmâde a) omsætter man en carboxylsyre med formlen
DK 157246 B
3
HO-A-COOH II
hvori A har den ovenfor anfÿrte betydning, eller et reaktivt dérivât heraf med en forbindelse med formlen III (se kravet), hvori X har den ovenfor anfÿrte betydning, eller et sait eller dérivât heraf.
Hvad angâr fremgangsmâden i nærmere detaljer, kan der som indifferente op-l0sningsmidler, der kan anvendes ved omsætningen mellem forbindelserne med form-lerae II og III, nævnes polære opl^sningsmidler, sâsom dichlormethan, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, methylisobutylketon, ethylalkohol, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan, hexamethyl-phosphorsyretriamid «g sulfolan, ikke-polære oplÿsningsmidler,. sâsom henzen, toluen, petroleumsether og n—hexan, og blandinger heraf* Disse oplÿsningsmidler kan anvendes i komhination med vand.
Med reaktive derivater af forbindelserne med formlen II menés reaktive de-rivater af en carboxylgruppe, f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et syre-azolid, en aktiv ester eller et syreazid, Nærmere angivet kan der som ek-sempler pâ disse reaktive derivater nævnes blandede syreanhydrider eller symmetri-ske syreanhydrider med syrer, sâsom dialkylphosphorsyrer,phenylphosphorsyre, di-phenylphosphorsyre, dibenzylphosphorsyre, halogenerede phosphorsyrer, dialkyl-phosphorsyrlinger, methansulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, alkyl-carbonater og alifatiske carboxylsyrer f .eks.(pivalinsyre, pentansyre, isopentan-syre og 2-ethylbutansyre), syreazolider med imidazol, substituerede imidazoler, dimethylpyrazol og triazol, og aktive estere, sâsom cyanomethylester, methoxymethylester, vinylester, propargylester, p-nitrophenylester, 2,4-dinitro-phenylester, trichlorphenylester, pentachlorphenylester, methansulfonylphenyl-ester, p-nitrophenylthioester, carboxymethylthioester, pyridylester, piperidyl-ester, 8-quinolylthioester og estere med l-hydroxy-2(lH)-pyridon, N-hydroxysuc-cinimid eller N-hydroxyphthalimid.
Nâr forbindeIserne med formlen II anvendes i form af den frie syre (eller et sait heraf), foretrækkes det endvidere at udf^re omsætningen i nærværelse af koblingsmidler, sâsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N-morpholino-ethylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, N,N«-diisopropylcarbodiimid, N-ethyl-N-(3-dimethylaminopro-pyl)carbodiimid, N,N,-carbonyl-di-(2-methylimidazol), pentamethylenketen-N-cyclo-he xy1imin, d iphenylke ten-N-cyc1ohexy1imin, 2-e thy1-7-hydr oxybenz is oxaz ο1iums ait, 2-ethyl-5-(m-sulfonyl)isoxazoliumhydroxid-indre-salt og (chlormethylen)dimethyl-ammoniumçhlorid.
Som beskrevet ovenfor kan de amideringsmidler, der almindeligvis anvendes inden for omrâdeme peptid-kemi, penicillin-kemi og cephalosporin-kemi, anvendes ved fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse.
Som eksempler pâ salte af forbindeIserne med formlen III kan der nævnes
4 DK 157246 B
alkalimetalsalte og jordalkalimetalsalte (f.eks. natrium-, kalium-, calciumsalte osv.) af syrerne med formlen III, organiske aminsalte (f.eks. trimethylamin-, triethylamin-, quinolin- og collidinsalte osv.) af syrerne med formlen III, og organiske sulfonsyresalte (f.eks. toluensulfonsyre-, naphthalensulfonsyre- og tetralinsulfonsyresalte osv.) af syrerne med formlen III. Som eksempler pâ deri-vater af forbindelserne med formlen III kan der nævnes carboxylderivater, hvori carboxylgruppen er beskyttet ved esterificering eller amidering eller er i fora af anhydridet heraf.
Carboxylbeskyttelsesgruppen kan fjernes efter acyleringsreaktionen under milde betingelser, f.eks. ved solvolyse, sâsom hydrolyse og alkoholyse, kataly-tisk hydrogenering, reduktion, oxidation, en nucleofil substitutionsreaktion, en fotokemisk reaktion eller en enzymatisk reaktion.
Som eksempler pâ grupper dannet ved hjælp af passende carboxylbeskyttelses-grupper kan der nsevnes en silylester, en organo-tinester, en toluensulfonylethyl-ester, en p-nitrobenzylester, en benzylester, en phenacylester, en 2-furylmethyl-ester, en diphenylmethylester, en substitueret diphenylmethylester, en p-methoxy-benzylester, en tritylester, en benzoyloxymethylester, en lavere alkanoyloxyme-thylester, en dimethylmethylenaminoester, en p-nitrophenylester, en methylsulfo-nylphenylester, en methylthiophenylester, en t-butylester, en 4-picolylester, en iodethylester, en trichlorethylester, en phthalimidomethylester, en 3,4-di-methoxy- eller 3,5-dimethylbenzylester, en 2-nitrobenzylester, en 2,2'-dinitro-benzylester, en acetyloxycarbonylgruppe, en trichlorethylester, gruppen
-COOP
en gruppe —G0CK=GHRl (hvori R' er en alkylgruppe eller en arylgruppe), gruppen
Ars
-CCN I
og lignende, der dannes ud fra carboxylbeskyttelsesgrupper, som er almindeligt anvendt pâ omrâderne peptid-, penicillin- og cephalosporin-kemi.
I tilfælde af silylesteren kan éventuelle andre substituenter i forbindelserne med formlen III, sâsom en hydroxygruppe eller en aminogruppe, silyleres.
I tilfælde af disse derivater af forbindelser med formlen III kan der ogsâ benyttes deres saltsyre-, p-toluensulfonsyre-, naphthalensulfonsyre- eller tetralinsulfonsyresalte.
Cknsaetningen mellem den af formlen II repræsenterede syre eller det reakti-
DK 157246 B
5 ve dérivât heraf og en af formlen III repræsenteret 7-a-amino~acylamidocephalo-sporin eller derivatet heraf kan udfÿres ved en vilkirlig temperatur og sædvan-ligvis under ca. 50°C.
Ved fremgangsmâde b), til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori X betegner en gruppe -S-Het, omsætter man en N-acylamino-a-phenylacetamidocepha-losporin med formlen IV (se kravet), hvori A har den ovenfor anfÿrte betydning, med en thiol med formlen
HS-Het V
hvori Het har den ovenfor anfÿrte betydning.
Ved fremstillingen kan der benyttes forskellige velkendte fremgangsmâder (som beskrevet i de japanske patentpublikationer nr. 12136/71, 2340/1971, 14734/1971, japansk patentans^gning (OPI) nr. 68593/1973 og Journal of the Chemical Society, 1965, 5015).
Ved fremgangsmâde c) omsætter man en acylaminocarboxylsyre med formlen VI (se kravet), hvori A har den ovenfor anfÿrte betydning, eller et reaktivt dérivât heraf med en forbindelse med formlen VII (se kravet), hvori X har den ovenfor an- fÿrte betydning, eller et dérivât heraf.
Forbindelserne med formlen III kan let fremstilles ved de fremgangsmâder, der er beskrevet i f.eks. USA-patentskrift nr. 3.634.416 og nr. 3.634.418, hollandsk patentskrift nr. 70/05519, canadisk patentskrift nr. 873869, japansk patentpublikation nr. 14457/1971 og de japanske patentans0gninger (OPI) nr. 49983/1974, 12579/1972, 31689/1974, 54393/1974 og 49984/1974.
Det har nu vist sig, at de omhandlede cephalosporiner med ovennævnte formel I har en stærk antimikrobiel virkning mod gram-positive sâvel som gram-negative bakterier med fortraeffelige farmacokinetiske egenskaber og er nyttige som kemo-terapeutiske midler mod infektionssygdomme hos mennesker og dyr, herunder fjer-kræ og kvæg. Forbindelserne med formlen I udviser f.eks. en bemærkelsesværdig antimikrobiel virkning mod bakterier, mod hvilke kendte forbindelser af cephalo-sporinrækken næppe er effektive, sâsom Pseudomonas aeruginosa, indol-positive
Proteus, Serratia og Enterobacter aerogeneus. Cephalosporinerne med formlen I, hvor phenylgruppen indeholder mindst den ene substituent R , der som nævnt betegner en ureidogruppe, en aminogruppe, et hydroxymethylgruppe eller en hydroxygruppe, fordeles meget bedre i sérum og urin end lignende forbindelser uden sldanne sub-stituenter. Sâdanne nært beslægtede forbindelser uden substituenter i phenylgruppen er de fra tysk offentliggÿrelsesskrift nr. 2.362.816 kendte cephalosporinde-rivater med den almene formel
DK 157246 B
6
/~\-ch —c :nh-S “ N
W | |
co I
JL '.· COOH
E2 hvori R kan hâve samme betydning som X i formel I, og ringen A med substituenterne R^, R2 og R^ kan hâve samme eller lignende betydning som HO-A- i formel I. De her omhandlede forbindelsers bedre fordeling i sérum og urin vil fremgâ af de ef-terfÿlgende forsÿgsresultater.
Sammenligningsdata ved bioafprÿvning.
Forbindelse (A): Forbindelse ifÿlge tysk offentliggÿrelsesskrift nr.
2.362.816 (eksempel 11)
Forbindelse (B): Forbindelse fremstillet ved fremgangsmâden ifÿlge den foreliggende opfindelse (eksempel 50)
Forbindelse (C): Forbindelse fremstillet ved fremgangsmâden ifÿlge den foreliggende opfindelse (eksempel 113).
label 1
Forbindelse Maksimal serumkoncentration ved _ _15 min, (ug/ml)_ (A) 26 (B) 95 (C) 100 I tabel 1 er der anfÿrt de maksimale serumkoncentrationer for forbindel-serne (A), (B) og (C) hos mus af ICR-stammen efter subcutan administrering i en dosis pâ 50 mg/kg.
Bioafprÿvningen udfÿrtes ved skivemetoden under anvendelse af Bacillus subtilis.
Tabel 2
Forbindelse ïïrinekskretionsgrad (0-24 timer) (%) (A) 25 (B) 65 (C) 72 I tabel 2 er der anfÿrt urinekskretionsgraderne for forbindelserne (A), (B) og (C) efter intramuskulær administrering af 20 mg/kg til hanrotter af Wistar-HLA-stammen.
DK 157246 B
7
Sammenligningsdata ved in-vivo-unders0gelser.
•Forbindelse (I): Eksempel 28 i tysk offentligg0relsesskrift nr. 2.362.816
Forbindelse (II): Eksempel 126 i nærvaerende beskrivelse.
Strukturer
Forbindelse (I):
OH
A^CONHCHCOim---S N N^K
Ah ^ fj n A „ J
COONa 3
Forbindelse (II): °H ' s ^^.COKHCHCONH—-Y N jt-jj ^ ^ N ch2S·^ h ^
,, ; COOHa ' I
. ' 0H CHj-
Serumkoncentrationer
De maksimale serumkoncentrationer af forbindelserne (I) og (II) hos mus af ICR-stammen efter subcutan administrering af 50 mg/kg er anf0rt i tabel 3.
Bioafpr0vningen udf0rtes efter skivemetoden under anvendelse af Bacillus subtilis.
Tabel 3 g
Pr0veforbindelse Maksimale serumkoncentrationer hos mus _ 15 min, efter administrering (pg/ml) (I) 45 (II) 64 : Middelværdi ved anvendelse af 5 hanmus af ICR-SLC-stammen.
De maksimale serumkoncentrationer af forbindelserne (I) og (II) hos rotter af SD-stammen efter intramuskulær administrering af 50 mg/kg er anf0rt i tabel 4.
Bioafpr0vningen udf0rtes efter skivemetoden under anvendelse af Pseudomonas aeruginosa.
Tabel 4 8
DK 157246 B
M
Pr0veforbxndelse Maksimale serumkoncentrationer hos rotter _ 15 min, efter administrering (pg/ml)_ (I) 56 (II) 120 * : Middelværdi ved anvendelse af 3 hanrotter af SD-stammen.
ürinekskretionsgrad
Urinekskretionsgraderne for forbindelserne (I) og (II) efter intramuskulær administrering af 50 mg/kg til hanrotter af SD-SLC-stammen er anf0rt i tabel 5.
Tabel 5
Pr0veforbindelse ürinekskretionsgrader (0-24 timer)(%) (I) 12 (II) 65 : Middelværdi ved anvendelse af 3 hanrotter af SD-SLC-stammen.
Af de ovenstaende forsÿgsdata fremgâr det, at de ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstillede cephalosporiner, der karakteristisk har en med en eller flere substituenter substitueret phenylgruppe, fordeles meget bedre i sérum og urin end lignende forbindelser uden sâdanne substituenter.
Af de i tabellerne 3-5 anfÿrte resultater fremgâr det, at forbindelsen (II) har fortræffelige egenskaber med henblik pâ anvendelse som kemoterapeutisk middel.
Den hçbjere serumkoncentration og den hÿjere ürinekskretionsgrad for forbindelsen (II) giver l0fte om st0rre beskyttelse ved behandling af forskellige in-fektionssygdomme, herunder urinvejsinfektioner forârsaget af gram-positive og gram-negative bakterier.
De relative virkninger af forbindelserne (I) og (II) mod forskellige intraperitoneale infektioner hos mus, bed0mt ved hjælp af de minimale haanningskon-centrationer og den gennemsnitlige middelbeskyttelsesdosis (administreret subcu-tant), er anf0rt i tabel 6.
Tabel 6
Relative virkninger af forbindelserng (I) og (II) mod intraperitoneale infektioner hos mus_
Organisme MIC (ug/ml)** PD^ (mg/kg)***
Forbindelse Forbindelse Forbindelse Forbindelse _(I)_(II)_(I)_(II)
Pseudomonas aeruginosa nr. 158 6,25 6,25 24 4,8 E. coli nr. 34 6,25 3,13 14 « 2
Klebsiella pneumoniae nr. 19 6,25 3,13 >160 84
9 DK 157246 B
* : Der anvendtes 5 hanmus af ICR-SLC-stammen ved hvert dosisniveau.
**· : Næringsvæskefortyndingsmetode.
*** : 2 Subcutane behandlinger, 1 og 3 timer efter infektioner.
Det ses af tabel 6, at PD^Q-værdierne for forbindelse (II) er tydeligt bed-re end for forbindelse (I) mod gram-negative organismer, sâsom Pseudomonas aeru-ginosa, Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae.
Forbindelserne med den almene formel I kan administreres intramuskulært eller intraven0st, f.eks. i form af en opl0sning, en suspension eller lignende.
Midler eller præparater, der indeholder en forbindelse med den almene formel I som aktiv bestandde1, kan fremstilles ved at blande forbindelsen med formlen I med et eller flere farmaceutisk acceptable bærerstoffer eller fortyn-dingsmidler, sâsom vand.
En sædvanlig dosis af en forbindelse med formlen I er ca. 400 mg til 20 g pr. dag, fortrinsvis ca. 500 mg til 2 g pr. dag, i enkeltdoser eller multidoser, almindeligvis multidoser, for en voksen person (ca. 60 kg legemsvægt).
Fremgangsmâden ifjz!lge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efter-f0lgende eksempler, hvori aile delangivelser, procentangivelser, forhold og lignende er pâ vægtbasis, med mindre andet er angivet. "Smp." star for smeltepunkt (s0nderdelingstemperatur).
Eksempe1 1
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxyamido)-a-p-ureidophenylacet-amido]cephalosporansyre.
CŒH-CH-CCNH—,-^ N
^ N\jA^CH20C0CH3
C00H
NHCCKH2
Til en opl0sning af 4,63 g 7-(D-a-amino-p-ureidophenylacetamido)cephalo-sporansyre og 2,02 g triethylamin i 80 ml dimethylformamid sattes 2,36 g 4-hydroxypyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester under omr^ring. Efter at blanding var omsat i 3 timer ved stuetemperatur, tilsattes der 1,66 g natrium- 2-ethylhexanoat, og efter 10 minutters forl0b tilsattes der yderligere 200 ml dichlormethan og 100 ml diethylester til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med diethylether. Det opnâede produkt op-10stes i vand, og opl0sningen indstilledes til en pH-værdi pâ 2 under isk0ling ved tilsaetning af 3 N saltsyre under omr0ring. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og t0rredes over phosphorpentoxid under for-
DK 157246 B
10 mindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 2,6 g af den i overskriften anf^rte forbin-delse.
Den sâledes opnâede frie syre oplistes i dimethylformamid, hvorefter der tilsattes en ækvimolær mængde natrium-2-ethylhexanoat og derpâ diethylether til udfsldning af krystaller. Pâ denne mâde opnâedes natriumsaltet af den i overskriften anf0rte forbindelse. Smp. 200-206°C.
Pâ samme mâde son beskrevet i eksempel 1 fremstilledes der f0lgende forbin-delser.
S
HO-A-CONH-CH-CONH--S N
1 1 1 R Λ- 0 J ch2ococh^
COOM
Eksempel nr. HC-A- R- M o^* f [ΓΥ 2 Na 198-205 BHC0KH2 , ^ & 3 [J Na 189-195
Sl'^OE NKC0NH2 . - Λ pi î23-229 NHC0NH2 11
DK 1S7246 B
Eksempel nr. HO-A- R- M Smp.
°C
OH
5 Λγ kr N NHC0NH2
OH
6 J Na 235-242
Jz P'
OH
7 * 263-271 NHC0NH2
OH
8 1 U^f Na 230-237 CH^ nhconh2
OH
^Jv 0 228-235 k N ,N / NHC0NH2
DK 157246 B
12
Eksempel 10
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxyamido)-a-(p-ureido-pheny1)ace tamid o]cephalosporans yre.
En opl^sning af 4,63 g 7-(D-a-amino-p-ureidophenylacetamido)cephalosporan-syre og 2,02 g triethylamin i 100 ml dichlormethan afk^ledes med is, og der til-sattes 2,45 g 4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxylsyrechlorid-hydrochlorid under omr0ring. Efter omr0ring i 20 minutter tilsattes der 1,01 g triethylamin og 30 ml dimethylformamid, og blandingen omsattes i 15 timer ved sairane temperatur under omrjziring. Det uopl0selige stof fraf iltreredes, og filtratet ekstraheredes med tre 3 0 ml portioner af en vandig natriumhydrogencarbonatopljzisning. Den vandige ekstrakt afkÿiledes med is og indstilledes pâ en pH-værdi pâ 2 under omrjziring med 3 N saltsyre. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tjzSrxedes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 2,4 g af den i overskriften anf0rte forbindelse. Produktet omdannedes yderligere til natriumsaltet heraf ved anvendelse af en konventionel fremgangs-mâde. Smp. 263-271°C.
Eksempel 11
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydrocinnolin-3-carboxyamido)-a-(p-ureidophenylacet-amido)Jcephalosporansyre.
ÇH S
* 1 CQNH-CH-CCNH—-/ \ JL * y
G0CH
V
NHCCNH2 I 60 ml t0rt dimethylformamid oplistes 1,90 g 4-hydroxycinnolin-3-carboxyl-syre ved s tue temperatur (ca. 20-30°C) under omrjziring. Til den opnâede opljzisning sattes 1,78 g carbonyldiimidazol, og blandingen omr0rtes i 30 minutter. Derefter tilsattes der 4,63 g 7-(D-a-amino-p-ureidophenylacetamido)cephalosporansyre og 2,0 g triethylamin, og blandingen omsattes i 3 timer ved s tuetemperatur under omr^ring. Til reaktionsopl0sningen sattes 3,64 g af en 5C%'s natrium-2-ethyl-hexanoatopl0sning i n-butanol, og blandingen omr0rtes i 10 minutter. Reaktions-opl0sningen hældtes ud i acetone, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering. Krystallerne opl0stes i vand, og den opnâede opljzisning afk0ledes med is og indstilledes pâ en pH-vaardi pâ 2 ved omrjziring med 2 N saltsyre. De udfældede
DK 157246 B
13 krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tjzirredes over phosphor-pentoxi'd under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes dex 3,0 g af den i ovex-skriften anf0rte forbindelse. Forbindelsen omdannedes til natriumsaltet ved an-vendelse af en konventionel fremgangsmâde.Smp. 228-235°C.
Ekserapel 12
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxyamido)-oc-(p-ureidophenyl)acet-amido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
f S
1 C QNH-CH-C CNH —_ I H- ^ r [ 2S^s^ch3
COOH
y NHCCNH2
Til en blanding af 5,35 g 7-(D-a-amino-p-ureidophenylacetamido)-3-(2-me-thyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 2,02 g triethyl-arain og 80 ml dimethylformamid sattes 2,36 g 4-hydroxypyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester. Efter at blandingen var omsat i 3 timer ved stuetempe-ratur under omrjziring, tilsattes der 1,66 g natrium-2-ethylhexanoat, og efter 10 minutters forl^b tilsattes der yderligere 200 ml acetone og 100 ml diethylether til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og opljîistes i vand. Den opnâede opl0sning indstilledes pâ en pH-vaerdi pâ 2 under isk0ling med 2 N saltsyre. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tjzirredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes der 3,2 g af den i overskriften anf^rte forbindelse. Forbindelsen omdannedes yderligere til natriumsaltet under anven-delse af en konventionel fremgangsmâde. Smp. 233-240°C,
Eksempel 13
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxyamido)-a-(p-ureidophenyl)acet-amido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 12 opnâedes den i overskriften an-f0rte forbindelse under anvendelse af 7-(D-a-amino-p-ureidophenylacetamido)-3-
DK 157246 B
14 (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepbem-4-carboxylsyre. Smp. 235-245°C. (Na-salt). Pâ samme mâde opnâedes fÿlgende forbindelser.
ÏÏO-A-CONH-CH-COKH-j-f X
g y)— ^ \ K 0' CH S-Het COCM ~
Smp.
Eksempel HO-A- R— -Het M C
nr. _ _ _ _
OH --N
lif /^/ Il / 1 Na 235-243
IjJ Kl iî NHC0NH2
OH
15 I (\^\ N —N
ΓΥ vr ΑΛ Na 212-217 nhconh2 ch3
0H N—K
16 [ fl Î! Ü Na 215-220 Γ5*'" M' Asa N NHC0NH2 -*
i (f N—N
17 f f. Il Na 224-232
AA
NHCONH- î CH3_
OH
I 11 ^ I ,— N
18 A / I / f II Na 230-235
Il / AmA
AA NHC0NH2 h
DK 157246 B
15
OH
19 ! N--N
fV AA jy 240-247 NHC0NH2
OH
2° ?—J Na 233-240
AAA AA ÀSA
hhgonh2 ch3 oh 2! f fi ΑΤι aA AA 231-240 NHC0NH2 OH /
22 1 IA
I y\ jj jj Na 236-242 |l Si l\ nhconh2 /Ajkn ch3 oh
—~N
25 /Ns/k/ ü J I n Na 235-245 i x /ίΑ A^A\jjA nhconh2 h OH _
N-N
2if /N. X, Π] Il II «a 235-242
fYY r^ /ks^H
jj A nhgonh2
DK 157246 B
16
0H
25 I H—H
fvV }à · HHCOMHp CH.
ch3 ^ J
OH
1 . F ί Na 207-215
Ij / Un /ί!Γ N NECOKIL· CH3 2 ch3
CH3\ f Û ,—·H
27 chAv^ H? L·* Na 240-249
W “'2 H
nu 0H
28 '"Aj Ni J | j[ Na 235-242
CHr Y ΪΊ AsA
k^A^' NHC0NH2 CH3
OH
CH$S„ w 1 ίΤ¥ H— N
oq ν-ΗνΝγ^ν i /1 U » 29 chA T If JLna Na 240-252 NHC0KH2 | CH3
DK 157246 B
17
Eksempel 3 0
Fremstilling af 7-fD-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxyamido)-a-(p-ureidophenyl)acet> amido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
CH
JL C CNH-CH-C CNH—-s X
| Ύ I N-N
XHÿJ jx * 'V^CHjS-l^ J
n/ y \ ^gh3
C00H
V
NHCCNH2
En blanding af 1,21 g natrium-7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxyamido)-a-(p-ureidophenyl)acetamido]cephalosporanat, 0,20 g natriumhydrogencarbonat, 0,36 g 2-methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol og 25 ml af en phosphatpuffer (0,1 N KH^PC^-0,1 N NaHPO^, 2:1 pâ volumenbasis, pH: 6,3) omrjtfrtes i 6 timer ved 60°C. Derefter afk^ledes opl0sningen med is og syrnedes til en pH-vaerdi pâ 2 med 3 N saltsyre.
De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og t^rredes over phosphorpentoxld under formindsket tryk. Pâ denne roâde opnâedes 0,62 g af den i overskriften anfjzirte forbindelse. Forbindelsen omdannedes yderligere til natriumsaltet under anvendelse af en konventionel fremgangsmâde. Smp. 233-240°C.
De. i eksemplerne 15, 16, 20, 22 og 26 opnâede forbindelser opnâedes ogsâ pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 30.
FjzSlgende forbindelser opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksemplerne 1-12.
HO-A-CONH-ÇII-CCCII-- r 1-- CH20C0CH^ COONa
Eksempel nr, KO-A- R °C
0Π i 51 rî i ο U\ CH 0 N" W HIICONHp 3 ^
DK 157246B
18
Γ A
32 pΝ ^ ! 280-289 NHC0KH2
OH
» ^ν-,-Λγ- A
I 266-273 </ k> Λ
N KHCOIŒU
c.
OH
Λ CH3VKnA^ A
^ | x Γ f | 264-273 Α>^\ϊΆ . \>^khcohk2
OH
! f I j 33 Cli7\ ,NvX\ / In. IJ 266-272 i! | ΟΗΓ' ' NNHCOHK 2 5 *
S
HO—Λ—COHH-CH—CC'.n " Γ Y
i L„i /j k 0C w ^ \cH2s«not COONa -, Smp.
Eksempel | oz, nr. _ IIP-A-________R_________-Kct____________
OH
% A , K-—N 268-275 CAi Cl il a A KIlGOislY 7 S AiUOii C. C-
DK 157246 B
19 OH ___ 37' , I A Ji V 252-263 1^ iY Lu s=k
^ 1 ^ "M
^ lY NHC0KH2
OH
xQ i N “N 250-257 A>A- itj AHi k |l ^ 1 Ηηοοπη2 ch3
AD I N — N
Ά il 11 39 Π A 252-259 'Vy^ Y\ i I . NHCCNH, CH, AA-A 2 2 OH i I À N N 236-242 ni JL-
L M A CX
wicohh2 d
0H
kl 1 I 271-278 Λ ΐΐ”π
a il n \ L
CH3S NHC0HH2 fcH3
OH
CH /N\/V il ît 275-282 5f VAf ζλ
cA^AA^ ^MHCONH, L
3 3
DK 157246 B
20
OH
lx N ‘N 230-241
OU 0 V
xNHC0NH£ £h
OH
44 J N—N 226-232 ncV 0 v N NHC0KH£ CH^
OH I
45 Λ< rîi h—K 235-244 iJ 0Λ y i
NlSK NHC0KH2 S CH OH
OH j 46 1 223-232
Cf h -rw
N ¥HC0îffi2 N — N
OH .
W „ „ 233-241 îj v rx
NHC0NH2 x CH20H
OH I
“ 0 0 Π xmcoHH2 As"\h2oh ^ fr ΐ îî ' 223-230 0îk\ 11 ·[ OH NHCONH- /<S'\ 2 ch2oh 21
DK 157246 B
Eksempel 50
Frems tilling af 7-[D-α-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxyamido)-oc-p-amino-phenylace taraid o]ce pha1os porans yre *
jH S
K 1 CCNH-CHCO-NH—._/ N
^ YY
| coce
V
NH2
Til en blanding af 4,20 g 7-(D-a-p-aminophenylacetamido)cephalosporansyre, 2.02 g triethylamin og 50 ml dimethylformamid sattes 2,87 g 4-hydroxy-l,5-naph-thyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester, og blandingen omr0rtes i 2 timer ved stuetemperatur. Det uopl0selige frafiltreredes, og til filtratet sattes 100 ml dichlormethan og 300 ml diethylether. De udfældede krystaller opsam-ledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 4,7 g af triethylaminsaltet af den i overskriften anfjzirte forbindelse.
Forbindelsen opl0stes i dimethylformamid, og til den opnâede opl0sning sattes natrium-2-ethylhexanoat i en molær mængde pâ 1,1 gange den molære mængde af den i overskriften anf0rte forbindelse. Ved yderligere tilsætning af acetone til opl0sningen udfældedes natriumsaltet af den i overskriften anf0rte forbindelse som krystaller. Smp, 250-262°C.
Eksempel 51
Frems tilling af 7-[D-oc-(4-hydroxypyridin-3-carbonaraid)-a-m-aminophenylacetamido]-ce pha1os p oransyre.
^^^^CCHH-CH-GCNH____^ \ ‘"'Y' f\ # Y^™20C0CH3
COOH
Til en blanding af 4,20 g 7-[D-a-m-aminophenylacetamido]cephalosporansyre, 2.02 g triethylamin og 50 ml dimethylf ormamid sattes 2,36 g 4-hydroxypyridin-
22 DK 157246 B
3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester, og blandingen omr0rtes i 2 timer ved s tue temperatur.
Derefter tilsattes 1,66 g natrium-2-ethylhexanoat, og efter 10 minutters forl0b tilsattes der yderligere 100 ml dichlormethan og 200 ml diethylether til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og t^rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ demie mâde opnâedeP 4,5 g af natriumsaltet af den i overskriften anfjirte forbindelse. Smp. 220-229°C.
Eksempel 52
Freins tilling af 7-[D-ce-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-a-p-aminophe-nylacetamido]-3-(2-mefhyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre.
f S
JL i C ONH-CH-CCNH—-S 'X
| N-N
^ coce J
nh2
Den i overskriften anfjÿrte forbindelse opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 1, bortset fra at der anvendtes 7-(D-oi-p-aminophenylacetamido) -3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i stedet for 7-(D-a-p-aminophenylacetamido)cephalosporansyre. Smp. 249-260°C, (Na-salt).
Pâ samme mâde som beskrevet i eksemplerne 50-52 fremstilledes der f 0lgende forbindelser.
/S
HO-A-COM-CE-CCNHj-f
B o/ "'jAiyC COOM
DK 157246 B
23
Smp.
Eksempe1 °q nr._ HQ-A- -R_ X_ JJ_ OH j ^ f\] -OCOCH, Na 250-260 LA J 3 V H NH2
OH
% 1 JL π— ^yV Lli -aO Na 260-267 LIJ M\ i
OH
55 «>γΥ Λ jrj ·
Ah, 2 j>
OH I
^ /\ / f| 'A N-N Na 240-245
Û V YA
N NH2 ώ CH^
OH
' ' jj----- N Na 243-250 f ^ ! Xi ij !| "slL. if
N Mi„ V
2 i CH,
OH J
58 j fi L
X I j -0C0CII- Na 248-255
Il /1 i n <y he2
DK 157246 B
24 OH j
59 L^L If----K
il il 245-253
i ^ lA>\ Λ J
K- <> NE,,
U
OH l
60 | fL>| M---H
Ifii'V L' - | Ί »* 243-256 ] L>-\ -*L.b,h kh2 f CH, 3 m i
61 i LL
h-^L^ ü A ¥-î|
Il ί V -J II fa 240-252
Il I
"H HE2 b 3
OH
62 J
J. Na 233-240
Xa3 H '““5 n5e " Λ W,
OH
63 | J
•ΑΧ-Άχ Γ |1 ? Sa 237-245 ^ Ji 5j -s-L,L-oh, j, {; tr ' 'kh, ^ ‘3 ^
Eksempel 64
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonaniido)-a-m-aiainophe-nylacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 157246 B
25
* s N 1 CCWH-GH-GÛNH—*-----^ A
y xAxx j n—n
AX fS °^~κ γ cvAsJ
vA co® XNH2
En blanding af 1,18 g 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)- oc-m-aminophenylacetamidoj-cephalosporansyre, 0,368 g natriumhydrogencarbonat, 0,32 g 2-mercapto-l,3,4-thiadiazol og 25 ml af en phosphatpuffer (0,1 N KH2P0^- 0,1 N NaHPO^, 2:1 pâ volumenbasis, pH: 6,3) omr0rtes i 5,5 timer ved 60°C. Der- efter tilsattes der 20 ml éthanol, og blandingen holdtes ved 0*5°C natten over.
De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med éthanol og t0r- redes over silicagel under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 1,05 g af o natriumsaltet af den i overskriften anfjtfrte forbindelse. Smp. 250-262 c F0lgende forbindelser opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksemplerne 50-52 og 64.
HO“A~COi-:Ii~CH~CGj-(l;---S S \
1 ^ J
E Λ-- ο* γ Xcv .
COOMa
Eksempel nr. Η0-Α- i Smp
-------_------ ----- 0 C
011 c r. I JL 252-260 ' Π) l i ,) X w
0H
^Ν>Αγ' [Ai K—k 25°-:59 LIJ XL -s.^ ^
DK 157246 B
26 °H i M Ο «Γ3 i l^A -s<n> , WAhY nh2 i >>
OH
6δ N\ N-n 253-260
f YV Ul A J
ch3
OH I
69 An N N 240-245
CT ^Λη2 ’S " s^CHa0H
OH
70 ^n'v/T Kîi a—îî 250-255
- fl J
Λ-ΐΚ^ΙΓ^ HH [ CH^S 2 CH3
OH I
71 crV v -A ”™ NH£ CH3
OH
72 N i N-N >280°C
fYy Ql -λ-J
^nh? I
2 ch3 11
OH
DK 157246 B
n-z 260-265
£0 A -O
ch3s ' nh2
OH
7Zf CH3\t m / f^n N‘ î| 264-270 ^VN\/V ql 11 CH3 I' ^
1ίνλχΝ/ NH2 I
CH^
OH
75 Ν' Jn h-N 24°-248
t—il i Q AA
^/v ^Nh., s ÎHj
OH
76 ! Λ NJ a a
OH
OH I
I A\ N-N
77 ho^hN^ Γη a i 235·250
AA N \ Ιχλ NN
ch3
OH
78 I I .
^ AN N-N 244-252 SYN C\ A A Nsa lN)h2 Nhch3
OH
28
DK 157246 B
79 I 247-255
w A, N H
ΠΓΤ Q A, A
^Λη2 0H2HHa
OH
“ cô ά, 4Λ“ ήη2·
OH I
81 TT f rTl ° I N - N 249-261 Çjf -I Y -4Λ
U2 CH20H
OH Y\ 82 W- N = !1 245'253 M -s-Y ./ iY kh2 1,1 ch^ 83 f Y] H-» 235"247 fiT ~ -Uk
V HH2 CH20H
8/·!- OH I
Y>) . Y fi 230-241 (V U, 41......
Y'/ NE2 Ui2~
DK 157246 B
29 85 OH , àr ù. -o* s- ]\T NH2 86 OH Jv N _ K 237- ό -s-lsÀ
Y ^Λη2 CI,20K
87 iH 234- II Ljl -S-(^_0H 240
Eksempel 88
Fremstilling af 7-[DL-α-(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxymethylphenyl-a ce tami d o]cepha1os p orans yre.
CM
. C ONH-CH-C CNH-—____/ \ fil ] Y γ'λ « ^^0¾ 0000¾ coce
Y
CH20H
Til en opljtfsning af 4,35 g 7-[DL-a-p-hydroxymethylphenylacetamidojcephalo-sporansyre og 2,02 g triethylamin i 80 ml dichlormethan sattes under isk0ling 2,36 g 4-hydroxypyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester og 40 ml dimethyl-formamid under omr^ring, og blandingen omr0rtes i 30 minutter ved samme temperatur. Efter at blandingen var videreomsat i 2 timer ved stuetemperatur under omr^ring, tilsattes der 1,66 g natrium-2-ethylhexanoat, og efter 10 minutters forl0b tilsat-tes der yderligere 100 ml dichlormethan og 200 ml diethylether til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og
DK 157246 B
30 t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ demie mâde opnâedes 4,0 g af natriumsaltet af den i overskriften anf0rte forbindelse. Smp. 211-219 C.
Eksempel 89
Fremstilling af 7-[DL-a:-(4-hydroxy-l ,5-naphthyridin-3-carbonamido) -ctf-p-hydroxy-me thylphenylace tamidojcephalosporansyre.
OH
K 1 OdlH-CH-COSH—,-—/ > /S ^
l C00B
(1η2(η
Til en opl0sning af 4,35 g 7-[DL-a-p-hydroxymethylphenylacetamido]cephalo-sporansyre og 2,02 g triethylamin i 60 ml dimethylformamid sattes 2,87 g 4-hydro-xy-1,5-naphthyridin-3-carboxyIsyre-N-hydroxysuccinimides ter, og blandingen om-r0rtes i 2 timer ved s tue temperatur. Det uopl0selige stof frafiltreredes, og der sattes 100 ml dichlormethan og 350 ml diethylether til filtratet til udfæld-ning af krystaller. Krystalleme opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 4,2 g af triethylaminsaltet af den i overskriften anfprte forbindelse.
Forbindelsen omdannedes til natriumsaltet ved anvendelse af en konventionel fremgangsmâde. Smp. 260-266°c.
Eksempel 90
Fremstilling af 7-[DL-oc-(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxymethylphenyl-ace tamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-y1)thiome thyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
CH
sx CCNH-CH-CCNH—.-S \
/\/ [ N--N
U pji r γ^νΑΑ^
CODE J
CH20E
DK 157246 B
31
Til en opl0sning af 5,07 g 7-(DL-a-p-hydroxymethylphenylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre og 2,02 g tri-ethylamin i 80ml dimethylforraamid sattes 2,36 g 4-hydroxypyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester under omr0ring, og blandingen omsattes i 2 timer ved stuetemperatur under omr0ring. Derefter tilsattes der 1,66 g natrium-2-ethylhexa-noat, og efter 10 minutters forl0b tilsattes der yderligere 200 ml acetone og 100 ml diethylether til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 4,8 g af natriumsaltet af den i overskrif-ten anf^rte forbindelse. Smp. 235-242 C.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksemplerne 88-90 fremstilledes f0lgende for-bindelser.
H0-A-C0NH-CE-C0MH-j-^ Svj i y—
C00M
Eksempel nr. Η0-Α- -5_ X JJ_ !
0H N - N
91 IA]I „ Il l| Sa 240-246
Il J ! ITN
N ^ CH„0H j ^ CH-j
0H A
92 ^ I
-OCOCKj Na 238-245
CH20H
f Al 93 I s JJ J? " fj Na 240-248
ΓΥ T A A
n ch2oh s ch3
OH
32
DK 15 7 2 4 6 B
I ^ fl N - N
9Zf /V 1>J I li N. T -S-ü^ _^N Na 232-238 ch2oh h OH Jv 1 r Tl n - n /V V -s-U Na 230-235 CH20H s
OH A M ,T
| N - N
96 y -s-t J\ Na 236-243 CH20H ^ OH^ oh
Q„ Π N - N
97 UJ «‘«Μ*
CH20H I
CH3
0H yy —jN
98 y _sJlK> Ma 245-25° CH20H ξ OH J\ 99 -OCOCH3 Na 235-239
CH.OH
Hÿ 2
33 DK 157246 B
oh L
100 | ||) N - N
SY/ il i Na 240-246
L jl J T ~S*\A
CH20H S CH,
Eksempel loi
Fremstilling af 7-[DL-«-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxy-methylphenylacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thioniethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre.
CB
^NY^Yc"1H-ca,H-pY V|
!! COOH J
Y
CH2Δ
En blanding af 3,03 g 7-[DL-oc-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-oi-p-hydroxymethylphenylacetamido]cepha losporansyre, 0,92 g natriumhydrogencarbo-nat, 0,90 g 2-methyl-5-mercapto-l,3,4~thiadiazol og 60 ml af en phosphatpuffer (0,1 N Kf^PO^ - 0,1 N NaHPO^, 2:1 pâ volumenbasis, pH 6,3) omr0rtes i 5,5 timer ved 50-60°C. Derefter tilsattes der 40 ml éthanol, og blandingen holdtes ved 0-5°C natten over. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med éthanol og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes der 2,5 g af natriumsaltet af den i overskriften anf^rte forbindel-se. Smp. 236-243°C.
De i eksemplerne 91, 94 og 98 opnâede forbindelser opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 101.
F0lgende forbindelser opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksemplerne 88-90.
H0-À-C0NH-ÇH-C0NE-- _/N
/ | ch2x
C00M
34 DK 157246 B
Eksempel Smp.
nr. HO-A-_ -E_ X_ M °C
OH /L
.Nv. X. ^ L IJ —OH Na 235-242 ^ P η
CH20H
OH X.
103 1 I II N - N
ksJJ | I Na 250-259
vS/s. j ^H OH
CH20H b 0H20H
OH
10k jj J. N - H
1Π V -4Λ. “ CH^S ^ H- CHo0H ώ 0xi3 - 3 2
OH I
105 CHv^\A^ n *-* r if'YJJ i Π I -S-k N Na 265-274
/ CHpOH
CH3 ^ CH^
OH
106 CH,0 m. J\ K || .--N
^ Y* jf^T^ ^ JJ II II Na 248-256
Ul J r -s-vn ^ N CH20H g GH3\ i ?H rX\ 2.07 CHj fJj j? " ? Na 245-256 x^il^ /J I _s ^ÎT CH20H ώ CH3
DK 157246 B
35 OH .
108 (Lj) h h I il |l Na 273-280 aaa t a,/ CH20H | CH^
OH I
109 ^ JL Ah ,7 M
H - K Na 241-247 • ιχΎ V -s-üji·
CH,S CH20H I
^ CH,
J
OH A\ 110 Î ** |Î Na 224-233 i ^ · | - ~A J\
\N^ CIi20H S XCHpOH
ni r 0} AA t -shTVoh Na 210-219
V V L rî' K=N
ChpOB
Λ na ifV' ^ ‘ || 205-210 U Jl -s-L Jn
Xn^N)H ClîpOH H
X
DK 157246 B
36
Eksempel 113
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxyphenylacetami-dojcephalosporansyre.
- s L ,CCNH-CH-CCNH—r __/ \ iT I ' l j y\ s—CH„ OC 0CH„ N ~ | 2 3
\x/ COOH
OH
Til en blanding af 4,21 g 7-[D-a-p-hydroxyphenylacetamido]cephalosporansyre, 60 ml dichlormethan og 2,02 g triethylamin sattes der under isk^ling 2,36 g 4-hydroxypyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester og 30 ml dimethylformamid under omr0ring, og blandingen omr^rtes i 30 minutter ved samme temperatur. Efter at blandingen var videreomsat i 2 timer ved s tue temperatur under omr^ring, til-sattes der 1,66 g natrium-2-ethylhexanoat, og efter 10 minutters forl0b tilsat-tes der yderligere 200 ml dichlormethan og 100 ml diethylether til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med diethylether. Krystallerne opl0stes i vand, og den opnâede opl^sning afkjziledes med is og syrnedes til en pH-værdi pâ 2 under omr0ring med 3 N saltsyre. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og t^rredes over phos-phorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 2,1 g af den i over-skriften anfjzSrte forbindelse. Den sâledes opnâede frie syre sattes til 13 ml dimethylformamid, og hertil sattes 1,1 molært ækvivalent af natrium-2-ethylhexa-noat. Ved yderligere tilsætning af dichlormethan og acetone til udfældning af krystaller opnâedes der 1,9 g af natriumsaltet af den i overskriften anf0rte forbindelse som krystaller. Smp. 190-201°C.
Ffjlgende forbindelser opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 113.
HO-A-COKH-CH-COÎîîï·™-f ^ B À-N\^\ 0 j CH^OCCH* COONa
37 DK 157246 B
Smp.
Eksempel nr. HO-A- R- C
0H
114 I
I ^-J 192-201
X1T OH
115 ffV il 'f 210-216
" X0H HO
OH
116 Jl '^0^ 214-222
Il ^ N HOx
OH
117 ' [ Q Jf
Cl
OH
118 I /-V
1 jj 'j' 233-241
XN HO
OH
1:L9 I ^ 240-245 & 0
HO HO
38 DK 157246 B
Eksempel 120
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxy-phenylace tamido]cephalosporansyre.
P S
N 1 G CNH-CH-C CNH —.-Z' \
s Ί I
I_
[ |[ COCH
V
OH
Til en opl0sning af 4,21 g 7-[D-a-p-hydroxyphenylacetamido]cephalosporan-syre og 1,975 g triethylamin i 80 ml dimethylformamid sattes 2,87 g 4-hydroxy- 1.5- naphthyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester, og blandingen omr0rtes i 2 timer ved stuetemperatur. Det uopl0selige stof fraflitreredes, og til filtra-tet sattes 80 ml dichlormethan og 350 ml diethylether. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og t0rredes over phosphor-pentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 4,4 g af triethylamin-saltet af den i overskriften anf0rte forbindelse. Forbindelsen omdannedes til natriumsaltet ved anvendelse af en konventionel fremgangsmâde. Smp. 258-261°C.
Eksempel 121
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxy-phe nylacetamid o]cepha1osporansyre.
Til en iskjÿlet opl0sning af 4,21 g 7-[D-a-p -hydr oxyp heny la ce tamid o ] ce pha losporansyre · og 2,02 g triethylamin i 100 ml dichlormethan sattes 2,45 g 4-hydroxy- 1.5- naphthyridin-3-carboxylsyrechlorid-hydrochlorid under omr0ring, og blandingen omr0rtes i 20 minutter. Derefter tilsattes der 1,01 g triethylamin, og blandingen omsattes i 3 timer ved sararae temperatur. Det uopl0selige stof frafiltreredes, og filtratet ekstraheredes med 3 20 ml portioner af en vandig natriumhydrogen-carbonatopl0sning. Den vandige ekstrakt afk0ledes med is og syrnedes til en pH-vserdi pâ 2 med 1 N saltsyre under omr0ring. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand, methanol og derefter diethylether og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 2,2 g af den i overskriften anf0rte forbindelse. Forbindelsen omdannedes til natriumsaltet ved anvendelse af natrium-2-ethylhexanoat. Smp. 258-261°C.
F0lgende forbindelser fremstilledes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 120.
DK 157246 B
39 Hû-A-CONH-CH-COHN—-^ S\ S Λ- CY y CH20C0CH3
COOM
Eksempel nr. _ HO-A- R- _M__\
OH
122 I . |] ΥΥγ Na 262-268
125 ?H r^N
Js. / Il Na 220-231 fîi^r y
LL Λ I
oh
Eksempel 124
Fremstilling af 7-[D-o:-(4_hydroxycinnolin-3-carbBtiamido) -cc-p-hydroxyphenylace t- amido]cephalosporansyre.
OH
—S\ YY <r V^cH2œocH3 [ cooh
Y
OH
I 60 ml t0rt dimethylformamid opl^stes 1,9© g 4-hydroxycinnolin-3-carboxyl-syre ved stuetemperatur under omr0ring, og der tilsattes 1,78 g carbonyldiimida-zol, hvorefter der orar0rtes i 30 minutter. Derpâ tilsattes der 4,21 g 7-[D-a-p-hydroxyphenylacetamido]cepha1osporansyre og 1,8 g triethylamin, og blandingen om-r^rtes i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes der 3,64 af en 5 07=,'s na-trium-2-ethylhexanoatopl0sning i n-butanol efterf-ulgt af omr0ring i 10 minutter. EeaktÎonsopl0sningen hældtes ud i acetone, og de udfældede krystaller opsamledes
DK 157246 B
40 ved f iltrering. Krystallerne opl0s tes i vand, og den opnâede opl0sning afk0 le de s med is og indstilledes pâ en pH-værdi pâ 2 med 1 N saltsyre under omr0ring. De udfældede krystaller opsamledes ved filtering og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes der 3,2 g af den i overskriften anf^rte forbindelse. Forbindelsen omdannedes til natriumsaltet ved anvendelse af natrium-2-ethylhexanoat. Smp. 215-227°C.
Eksempel 125
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxyphenylacet-amido]-3-(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
f1 S
1 C CNH-CH-C CNH—-/
I N-N
J O J,
Nr I XCH
COOH
OH
Til en blanding af 4,93 g 7-(D-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(2-methyl- l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 2,02 g triethylamin og 80 ml dimethylformamid sattes under isk0ling 2,36 g 4-hydroxypyridin-3-carboxyl-syre-N-hydroxysuccinimidester under orar^ring, og blandingen omr^rtes i 30 minut-ter ved samme temperatur. Efter at blandingen var videreomsat i 2 timer ved stue-temperatur under omr0ring, tilsattes der 1,66 g natrium-2-ethylhexanoat, og efter 10 minutters forl0b tilsattes der yderligere 200 ml acetone og 100 ml diethyl-ether til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med diethylether. Krystallerne oplistes i vand, og den opnâede opl0sning afk0ledes med is og syrnedes til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering,vaskedes med vand og t0rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ denne mâde opnâedes 2,6 g af den i overskriften anfjzirte forbindelse.
En blanding af 4,93 g 7-(D-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 2,02 g triethylamin og 80 ml dimethylsulfoxid omr0rtes ved stuetemperatur, og der tilsattes 2,36 g 4-hydroxy-pyridin-3-carboxylsyre-N-hydroxysuccinimidester. Efter at blandingen var omr0rt i 30 minutter, tilsattes der 1,66 g natrium-2-ethylhexanoat til reaktionsopl0s-ningen, og efter 10 minutters forl0b tilsattes der yderligere 2,0 liter acetone til udfældning af krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes
DK 157246 B
41 med acetone og diethylether og t^rredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk. Pâ demie mâde opnâedes 5,2 g af natriumsaltet af den i overskriften anfjirte forbindelse. Smp. 225-235°C.
Eksempel 126
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-pc-p-hydroxyphenylacetamido 3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 125 opnâedes den i overskriften an-ffirte forbindelse ved anvendelse af 7-[D-oc-p-hydroxyphenylacetamido)-3-( 1-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyjæ, Smp. 204-213°C, (Na-sait).
Pâ samme mâde opnâedes f0lgende forbindelser.
HO-A-CONH-CHCOHN—-f S\ β Jr—: 0 CH^S-Het
COOM
Eksempe1 Smp.
nr, HO-A- _B— -Het M C
(TR i
127 ! N - K
' \ Π II Na 202-207 n-V ΛςΛ
|l S X
OH CH3
OH J. . N - N
128 I | Jl N Na 210-217
OH
?H N - N
^ L il il il ςχ J Y Vu ·”” N OH *
DK 157246 B
42 ?H rJ^] n - r ^ I Na 219-227 fnf V ^
OH
OH I K - N
131 w I · K> Il !> ^Na 228-237 OH CH,
D
OH ’ À\ N - N
1^2 I || ^ i**yV Vnîi >V Na 240-246
-I I
^rK OH CH7 3
OH
h - lj Na 235-242 ch3
r Λ r-N
13k n ' L U fl 7 Ί 1> y^Y /\^H Na 232-245 n\ /1 <J rr OH 11
DK 157246 B
43
Eksempel 135
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-a-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxyΙέ 5rre.
OH
Nx .CCNH-CH-CŒN
/VV I N-N
V^N ^ f [ ^ j^CE
COOH 3
CH
En blanding af 1,18 g 7-[D-α-(4-hydroxy-l,,5-naphthyridin-3- carb onamid o)-oc -p-hydroxyphenylacetamido]cephalosporansyre, 0,368 g natriumhydrogencarbonat, 0,36 g 2-methyl-5-raercapto-l,3,4-thiadiazol og '23 ml af en phosphatpuffer (0,1 N K^PO^ - 0,1 N NaHPO^, 2:1 pâ volumenbasis, pH 6j3) omrjzirtes i 5,5 timer ved 50-60°C. Derefter tilsattes der 20 ml éthanol, og blandingen holdtes ved 0-5°C natten over. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering,vaskedes med éthanol og t^rredes over phosphorpentoxid under foiimindsket tryk. Pâ denne mâde op-nâedes 1,0 g af natriurasaltet af den i overskriften anf^rte forbindelse.Smp.223-23 De i eksemplerne 125, 127 og 128 opnâede forbindelser opnâedes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 135.
Fjÿlgende forbindelser fremstilledes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 120.
H0-A-C0HH-CK-CÛNH --’N
i 0 T CH2CC0CH^
C00M
' ~" Smp.
.Eksempel nr. H0-A-_ __ M °C
°H
Ls.j] Na 231-240
Js. 1s
/ ^ W ^ N 0H
ch3 44
DK 157246 B
OH
137 I /K
Ν^Χχ'ΟχΧ \ N Na 230-240
CH^S ^ iN ÔH
°H 1 13δ ^|] Na 245-255
^Jl A
vv
OH
139 XJ
| ''NT ' Na 232-240
^ΐΧ^Ν^ OH
OH
IkO I I
^ ΥΓ^Ί^ ^\] Na 240-246
XJ
ch3s noh
îïï A
ηί^ Ha 275-286 n^n^ oh » ά I J X0H Na 255-262
OH
DK 157246 B
45
°H
143 L i1 x X 0CH3 Na 254-259
OH
°E
144 1^11 Na 247-253
G' OH
145 r^'V'W" Na £55"262
K [1 ,J OH
Fjtflgende forbindelser fremstilledes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 125.
ΉΟ-Α-CONH-Cfi-CONH--— [ R /- 0^ xOH2H-Het
COOM
Eksempe 1 Smp.
nr._ HO-A-_ 5-_ _-Het__ M °C
OH ï N - N
i ; r I X li II I Na 260-265 ι*γν P -!-v
^ A i I
/XkXk ÔH CH, CH,S >
J
OH N - N
46
DK 157246 B
147 -k J Na 259- ^ I N 268 oh ch, Λ-N ^ O ,
f A
148 CIvA^ k h-« r il ί t i il
Jk jl yA ! Ha 262- NA OH 0il3 270 OH ^|j 1Zf9 T^\ -S-^~"VoH Ha 240- ^ | | Cl N=iT 247 °H kk 150 N " n Na 253- I î -S-l A 260
OH S^N'CH20H
cv Γ A î~nh 151 A m A. >J ς Na 260-266 cHf γ γ a -β~ν>> kk-r oh r Λ 152 A Μ Na 223- I ! SJ IL 235 OH ^HHCHj OH <k,
i r I N N
155 CHS N 1 ^ k ]J Na 232- ^ A rf ^7 I I 239 L ]1 ^ ' “S/AsS ΌΗ-ΝΗρ OH 2 2
i7 DK 157246 B
47
dît N N
l r^ri II Π Na 262- 15* U -v ri J T i OH CHj r Λ m—n 155 r^vV U\ -S-IA Na m
OH N^CH2OH
OH I
. I A. K N
156 ^Jv r n n il Na 23s- r il Ajl -s-ll 242 CH, ^ Il Λ ^ΌΗ ΑτΑη, h 3 -CH^ OH ^J.
157 /ÎK/L/ Γ II H—H
|A il ^ ΑΑχ I II Na 255- r il T -s-ll 263 oh s ch2c-h
OH
158 1 r il
-T A. . IJ N— N
N-A Άγ nN/ il || il I T n II Na 234- 1' '1 Λ I “S-k^ L· 241
^ β/ΆΑ oh îT
! | CH3
OH N N
159 -—aW U -S-M «a 235- ! 1 J I \ 246 ^ OH CH^ î
OH OH N N
160 «Js. A L IJ ς il 11 Na 270- ιι^Γ γ 277 JL ^ I i Λν^Ν^ OH CH* CV 3
0H
48 DK 157246 B
fYY M\h3 -sü-oh Na 252-260 ^Sr oh *
OH n N
162 i II 11 Na 240-252
f\ -sV
ch3/^h'"x'n^ Ie3
OH
163 ^ J ! N-N
jf ] Na 248-256 î I J I -S-ll β
^ H
OH ÔHj
OH î H H
lè^ CH.O w I ο II | Na 266-275 ΥΥί O kr OH CH^
OH
165 CH,0 N X ^ il II! Na 256-265 y ιΓί V -y a
'oh CH20H
OH i H N
166 ΐΛ „ ^1] _ I y Ma 260-266 CH^ WV U>i S^M" yAr^ oh ch3 |E f\ i”'’ i6v roi ' * Na250'260 oyj °h y
49 DK 157246 B
OH |
168 rAA N—K
Af if A\ -S J JJ-CH, Na 23°-242 oh ^sr 3 OH 1 169 n I rïi mî A WAh -s-k A ’ Na 233-248 l A n
'NK H
OH I
-, r---y 190 ^ I ~S\ /''0H Na 23Q-240
Un? X
OK λγ î7
I ίΆ Μ ^-sT
Kl w 1 ^ Μ I ! Na 225-232 A AAx -s-k J-1 T OK s s\ IL K 1
\^Y\lK OH
OH Js. N-N
^ ^ N ^ n. Ij -S-i Na 252-261 L. IL J « t, CH^O^1 ^ 0H cil3 0H ÎT * 173 AA "s“^N^N Na 240-253 i^YY i · i
Il Λ OH CH, ^nAn7 5 CH^S' 1N Λ
OH 1 N N
174 ^ [AA] j || \/νΛ^ L^a -s-\a Na 231-239 AAAk OH CH3
5(1 DK 157246 B
OH i·. II-N
K'i] I 11 Na 235- 175 LJj -s-I^^n 246
XaXX oh Ir^ oh 176 0H il) w_N Na 226~ A- A ai
Il J ^ B ^ CHpOH
^<sr OH · 177 ,/ÏN^ -S-A^-OH lia 226- u J ' w
ÔH
OH Λ _ 178 W J. ^I^DTT Na 26û" ^YV ! 0H -S-l X 265
v II J OH S CHpOH
OH J\ N—N
179 X / L Ü -S-ll N Na 213“ /AA 221
ί J ! C1 I
^ïr OH CH-J
f iî Na245- fYx M - f XAX OH CH3 OH ,
181 N X. X N-N
f TiX XX i Na 25o_ XX J -S-k A. 260
OH S XCH20H
51
DK 157246 B
HO-A-CONH-CH-CONH--< B oT—^γ^0Η2χ Na COONa
Smp.
Eksempel nr« HO-A-_ __ _^OÇ_ °C
OH .1 182 I | (1 -OCOCH-, 211-219
Cf v™
Nr OH
OH A.
I (S il
JL . L IJ N N
fi π 227-238
0 J T oH -s-ü X
χΝκ OH XSX ^CH^
OH
i8i+ | ^ Il JL l<x Ji N N 208-218
Cr Y'- -L λ
OH S GH20H
OH rC^N W-W
185 II II I) 218-225
ΧΧχ -s-v J
| T I X°H · N
CY OH qH
3
OH Jx N
186 "" M |! Il 220-228
rXc XX -s<. -N
Cr OH H
OH ,
52 DK 15 7 2 4 6 B
187 Ô' sX -Xi 0H Îh3
Endvidere freinstilledes f0lgen.de forbindelser:
Eksempel ' HO-A- -R -X Smeltepunkt nr. (s0nderdelïngstemperatur) _ç!ç)_
OH
1« rfS A sr~] C<M V -Y" OH CH3
OH
ΥΥγ YY N F
” tj U -ν' OH C2H5
OH
N--“N
190 1 j L \ -s-il J 214-224 J OH C2H5
OH
kYJV r-Y N— î!
“ !-Λ/ V11 -"V
ÔH CH3
OH
CH„CO J 1
i>;îî> N—N
192 IJ [| -s-i I 2i°-216 chY-n^ Υγ γ/
J OH CH
OH J
CH SO J 1 193 Xj ô *C) CH y ψ OH CH3
53 DK 157246 B
Eksempel 194
Fremstilling af 7- [D-ct“(4“hydroxypyridin-3—earboxamido)-0l-(p-hydroxyphenyl)acet-amido]-cephalosporansyre.
°H s
JL^CONH-CH-CONH—-{ X
0 V^CB.OCOCHj
COOH
OH
En blandîng af 1,44 g D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-(p-hydroxy-phenyl)eddikesyre, 40 ml acetonitril og 1,01 g triethylamin afk0ledes til -20°C og tilsattes 1,08 g ethylchlorformiat, hvorefter man lod blandingen reagere i 1,5 timer under omr0ring. Til den opnâede reaktionsblanding sattes der pâ en gang en oplÿsning af 1,35 g 7-aminocephalosporansyre-t-butylester, beskrevet i Journal of Médicinal Chemistry, 9_, 444 (1966), i 20 ml acetonitril, som pi forhând var blevet afk0let. Efter omr0ring af den opnâede blanding ved -10°C til -5°C i 2 timer lod man blandingen reagere natten over under omr0ring. Reaktionsblandingen koncentreredes til t0rhed under formindsket tryk og opl0stes igen i ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskedes med vand, koncentreredes og rensedes ved chromatografi pâ silicagel. Det rensede stof sattes derefter til trifluoreddikesyre under is-k0ling til fraspaltning af t-butylestergruppen. Trifluoreddikesyreopl0sningen sattes til et stort overskud af diethylether, og de udfældede krystaller fra-skiltes ved filtrering til opnâelse af den i overskriften anf0rte forbindelse.
Eksempel 195
Fremstilling af 7-[D-α-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acet-amido]-3-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
0H S
I C0NH-CH-C0NH _i-/ X ' N-;N
(V Λ
OH
En blanding af 1,44 g D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-(p-hydroxy-phenyl)eddikesyre, 40 ml acetonitril og 1,0 g triethylamin afk0ledes til -20°C og tilsattes 1,08 g ethylchlorformiat, hvorefter man omr0rte ved -20°C til -10°C i 1,5 timer. En blanding af 1,64 g 7-amino-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-4-ylthio-methyl)-3-cephenr-4-carboxylsyre, 2,5 ml Ν,Ο-bis-trimethylsilylacetamid og 20 ml 54
DK 157246 B
acetonitril, som pâ forhând var blevet omrÿrt ved stuetemperatur i 30 minutter, afk0ledes for sig og sattes pâ en gang til den ovenfor beskrevne oplÿsning af blandet anhydrid. Efter omrÿring âf den opnâede blanding ved -10°C til 0°C i 2 timer og ved 0°C til 5°C i 1 timë sattes der 20 ml methanol til blandingen, og ait dannet uopl0seligt materiale fjernedes ved filtrering. Det opnâede filtrat koncentreredes under formindsket tryk til opnâelse af den i overskriften anf0rte forbindelse som karamelfarvede krystaller.
Eksempel 196
Fremstilling af 7- [D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenylacetami-do]cephalosporansyre.
En opl0sning, der var fremstillet ved at suspendere 1,09 g D-a-4-hydroxy-pyridin-3-carboxamido-a-p-hydroxyphenylglycin (med smp. 243-345°C under s0nder-deling) i 2,1 ml dimethylformamid og opl0se suspensionen ved tilsætning af 0,185 g N-methylmorpholin, afk0ledes til -50°C, og der sattes drâbevis 0,25 g isobutyl-chlorcarbonat til opl0sningen efterfulgt af omr0ring i 7 minutter til fremstilling af en blandet syreanhydridopl0sning. En opl0sning, der var fremstillet ved at suspendere 0,506 g 7-aminocephalosporansyre i 1,3 ml dimethylformamid og tilsætte 0,848 g Ν,Ο-bis-trimethylsilylacetamid efterfulgt af omr0ring ved 20 til 30°C i 35 minutter,afk0ledes for sig til -48°C. Den opnâede opl0sning sattes derefter pâ en gang til den ovenfor beskrevne opl0sning af blandet syreanhydrid. Derefter om-r0rtes blandingen ved -48ÛC til -52°C i 50 minutter, opvarmedes til 0°C over et tidsrum pâ 90 minutter og omr0rtes ved denne temperatur i 90 minutter til fuld-endelse af reaktionen.
Til reaktionsblandingen sattes 13 ml vand, og efter omr0ring i 30 minutter fraskiltes de udfældede krystaller ved filtrering, vaskedes med 3 ml vand og t0r-redes under formindsket tryk i nærværelse af phorphorpentoxid til opnâelse af 0,72 g af den i overskriften anf0rte frie syre.
Den opnâede frie syre omdannedes derefter til et natriumsalt af den i overskriften anf0rte forbindelse under anvendelsè af natriumhexanoat.
Eksempel 197
Fremstilling af 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenylacetami-do]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-triethylaminsalt.
En opl0sning, der var fremstillet ved at suspendere 1,09 g D-a-4-hydroxy-pyridin-3-carboxamido-a-p-hydroxyphenylglycin i 2,1 ml dimethylformamid og derpâ opl0se suspensionen ved tilsætning af 0,185 g N-methylmorpholin, âfk0ledes til -46°C, og der sattes drâbevis 0,25 g isobutylchlorcarbonat til opl0s.ningen efterfulgt âf omr0ring i 10 minutter til opnâelse af en opl0sning af blandet syreanhy- 55
DK 157246 B
drid.
En opl0sning, der var fremstillet ved at suspendere 0,60 g 7-âmino-3-(1-methyltetrazol-5-ylmethylthio)-3-cephem-4-carboxylsyre i 1,6 ml dimethylformamid og tilsætte 0,848 g Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamid efterfulgt af omrÿring i 45 mi-nutter ved 20 til 30°C, afk0ledes for sig til -50°C. Den opnâede opl0sning sat-tes derefter pa en gang til den ovenfor beskrevne opl0sning af blandet syreanhy-drid. Derefter omr0rtes blandingen ved -46°C til -50°C i 30 minutter, opvarmedes til 0°C over et tidsrum pâ 90 minutter og omr0rtes ved denne temperatur i 90 minutter til fuldendelse af reaktionen.
Til reaktionsblandingen sattes 14 ml vand, og efter omr0ring i 30 minutter fraskiltes de udfældede krystaller ved filtrering, vaskedes med 3 ml vand og t0rredes under formindsket tryk i nærværelse af pbosphorpentoxid til opnâelse af 0,77 g af den i overskriften. anf0rte frie syre.
0,77 g af den sâledes opnâede frie syre oj>l0stes i 2,3 ml dimethylformamid og tilsattes 0,26 g triethylamin. Blândingen omr0rtes i 10 minutter, hvorefter en lille mængde uopl0seligt materiale fjernedes ved filtrering. Der sattes 21 ml acétone til filtratet, og de udfældede krystaller fraskiltes ved filtrering, vaskedes med 3 ml acétone og t0rredes under formindsket tryk til opnâelse af 0,44 g af den i overskriften anf0rte forbindelse.
Eksempel 198 til 303
Pa samme mâde som beskrevet i ovenstâende eksempler 194 til 197 fremstille-des f0lgende forbindelser.
Eksempel nr. . Forbindelse
0H S
198 CONH-CH-CONH ------/ X _„
,X> Λ PAAJ
3 U U cooh i
Y CHS
OH
f J»
N 1 .C0NH-ÇH-C0NH __( X
199 I I N-N
f|] ^ C00H | I ch
0H
56
DK 157246 B
Eksempel nr. ..... ..... Forbindelse _ _
l JGONH-CH-CÛNH—_/X
200 ζ X/ I I N î V (J ^
COOH I
1 CH
OH
OH „ 1b
· CONH-CH-CONH—_/ X
201 CJCi^ ifX JL
U '00H s ch3
OH
f S
- σ (J) NHCONH2 OH g N 1 yCONH-CH-CONH_,-S \ ΛΤ_„ » ro Λ ?XXl j
^ v " C
NHCONH2
Der udf0rtes prÿver for antimikrobiel yirkning med de i eksemplerne opnâe-de forbindelser. De opnâede resultater er anfÿrt i nedenstâende tabel.
S7 DK 157246 B
I ®
ri W
I ri A
0 ri 0 ο- lt\A AAAAAA
m φ g . cm * · · · · cm cm <Ü 4_> φ O A A A O O A . CM CM CM CM CM · .
A O ti£ S C\J c\l CM A IA CM \û rH rH rH rH rH 'sD ΚΩ ri O R R ri ri
1 Ή CMOOOOOOOOOOOOOO
"ri-P oQOOOOOAA AAAAAA
©ri · (M CM (M H CM CM
μ ° A A Λ i ri ri 0 l ri 0 ri -3-
T3 (Q (Q η ^ ^ Ά AAAA AAAAAA
ri ri O h CM CM · · · CM CM · CM CM CM CM CM
Φ ri ri · · CM A CM CM · · CM.....
COO-H vû vO H CM H H VO M3 :H VO ν£> vO M3 MD
PM a m| ra ri a
0WH AA A CO A A
-P I ·Η CMAACMACMCVA tA H CM H H CM OH ri ^..............
^•ririripqo O O OOOO O.O O O OOO
*2 fri > â£
S
S ri 0 \ H ri w H ·Η - 0 ri S -H O CM A A ΑΑΑΑΑΑΑΑΆΑΑ
.,4 MS O · * CM · *i—1 * · CM i—I CM i—1 i—I
y A ri 0 CM cm A · CM CM «CM 'CM.....
ce 00 HHCMmdHHaHH'vÛA'MOAA
H H ri £ * <y
ri O A A AAAAAAAAAAA
a 0 O K · cm · · H CM · CM CM CM · CM
c ^ ri HCMCMA · cm CM · · CM · · - CM
•H O vH SHHCMv£)HHAMO-HvO^OU3HvX) S fflii
1 R O
JÜ -4 ω « i ri *
G !>a O H oM AAAAAAAA A A A A A A
•^.rioricCH CM CM cm (M CM CM CM CM CM CM CM CM CM
£ Pi O © CM..............
g ri O ri AvOvOvOvOvOvOvO-kD'sOvOvDvOvO -P O ri 03 03 H ri R
ω 1 ri fri
>s O 03 A A A A A A <20 Oû CO A A A A A
,3 O ri A A A A A A A tN A A A A A
fri O 0 O...... * * ’ caoriCMOOOOOOOOOOOOOo -P O ri 03 H ri
r—I
<u gf rH CM A -M" A 'sO IN· oO A CM A -ri" A VX3
® , H H H H H
•ü M m rt 58
DK 157246 B
Lf\ LTS AAAAAAAAAA A A A LTS
* * hhhhhojojhhh · * · ^ cm cm A * · · · · · · · · · A cm cm cm A ·
,—I ,—i c\J ΚΛ r^\ '-Ό c^\ <—I HHCMvO
Lf\ Lf\ LP\ lf\ IA Lf\ îA LA LT\ iA A
o O O · · · · · * · · · · O O O O O *
LAAACMCMCMCMCMCMCMCMCMCMAA AAAOJ
ΗγΗΗιΗΗΗγ-ihhh ΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛ^^^^^^^ίίΐΟί)!!)^
C\J CM · [—ΙγΗγΗγΗγΗγ-iiHiHiHrHAlCMCMCMCMi—I
νχ)νο ,—iAAAAAfAAAAAv-0'OV0v0'*j3 -A
CT\ <j\ On On CO CO CA
HCMCMHCMHMAA<VJCMHfVIAA£Ni>-ACM
doododooooooooooooo
hAAAvOvÛNONÛND A A NO \0 Νθ A A A A A nO
H<\J<MAAAAAHHAAAiHHHHHA
r*A vD no i—) rH iH iH iH A IA iH <H i—I A A A A A i~i
LA A A A A vD AAAAAnOnOAAAAAA
cm nj *HHAHHr—ΙΗΗΑΑΗΗΗΗΑΗ
vDvDhÂîAHAAAAAHHAAAA^DA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAA CMCMCMH H CMfMAlCMCMCMCMCMAlCAJCMCMCMCM
nOnOvoAAnOvOnQnOnOnOvsQvOnOnONOnOnDnD
ONAONCOcOOOvQnOnO vOnOvQCOcOCOCOCOvDCO AAAO-C'-C''-AAAAAAO-C'-l>-Cv-t>-AIA·
OOOOOOHHHHHi—IOOOOOHO
r>_ no On O H CM A -4" A nO A- CO ON H CM A -4* A NO
^'SS'kjÎMCMN CMfMCMCMCMCMAAAAAA
59
DK 157246 B
ΐΛΓΛ'ΛΐίΛίΓΝίΛΐΛΐΛΐΛίΓχίΑ ίΛ
cvj p_J Γ-H CVJ C\J <\J C\J c\l · · · OJ rHOJHH
.. .. . . . . C\J OJ OJ LO» LT\ . ΙΛ νΟίΛΙΛ'^Ο^Ο'^3'-0'^0 f-1 1—1 1-1 <\JvO ^ ιΛ νΟίΛΐΛ
lALAiALfNLALfKLAÎA
cMcM.cmcMcMcmcmcmlAlalaoialtnocmcacmcm ΗγΠ γΗηηηηη i—i >“i!—1
ΚΛΓΛ^ΓΛίΛίΑΐΛΐΛ^. ^LA
J H J h ΛΙ <\J Μ M · * * CM (\J CVJ CM H H
Ί. .. ... . CMOJOJIAIA......
•Ά ΙΑ Ά ΙΆ v^> \£> MD H H H CM C\J \Q νχ> >Ά Ά ON On θ' O t?1 03 CO CT\ οι^^ΗΟΜίΜίΛίΛ’ΆΓΛίΛΙ^ΙΝιΆίΜΗίΑΗΗ , , ......... i ...·<· · ooooooooooooooooooo ι/\ιΓ\<ΑΙΧ'\ΗΗΗΗΗΗΗγ-1ΓΜΗ ·ΗΆγ-ιγ-1 ..............CM··** H r-i ,_| μ^κ^γλν^^γΛιΑιΑν^ογΛΗ γΛι—Ι^Α.Ά
^OvSMDiAi'AiAtncAÎAiALAiAiAi'ALfNvgfA ^'-O
Ό “0 Ό Ί Η. 4 "ί 4 <4 <0 oj‘ ni η! · 4^444 j—l ^ H tA tA ΓΆ *43 ^-Q 1 I—* '“J ^ HtAH ΗΐΑι-1.—i
L^L^LfNU'NLAÎAlAiALALr\Lr\ÎAÎAlAK)LAÎALA'A CMCM CM CMcMCNjcMojCMfM^ · · CM H CM CM CM H
||**l·*···· C\J CVJ * * * * * VûvD'^OvU'sDvDvDVOVÛVOVO H H vO t-A *43 vO U3 ΚΛ 0O0OCX5CX)vX)vDCO0OCrNCOcX300COvO<A^DkO0Oa) r>.[>.[>.C^ir\Lf\D-l>-tAI>-Cv-D^l>-ÎA!AiALAI>“[>· ...................
OOOOHHOOOOOOOHOHHOO D^00CTNOHfMfA-4'LANj3O-cOCJNOHCMNA -4‘iA
60
DK 157246 B
1Λ 1Λ ίΛ(Λ!ΑΓΛΝΚΐΛΆ^>ΓΛίΛ;Α^ . . . · H H H H H · OJ H · CM O, CM<MiACMCMci\iACM · · · · «cm · ·ι\1 · *
Γ-)Η(ΜΗΗΓΜ(ΜΗ!'Ρ\!'Γ\!'Γ\ΝΛΚ'\Ι—1νΌ ΓΛ H VO MD
tf\ if\ lt\ ιΛ cf\ ιΛ ΙΛ CA
ÎR^O°°OOiK<Mc\]C\!c\Jc\iLAC\l vAj'JAOJOJ CM CMH HHHHH H1-1 1-1 Λ Λ »K}»i5Sft'»ft»ÏÏÎÏÏÏÏÏ»£ ÏÏ Ώ » ίϊ .....·.······»· 1 * · ' MDMDMDvOMDvOvOMDVOfAlArAÎ'AMD^O (Λ \£) MD !Ά
r—i ρ-1 CM ι—1 Η CM Ν"\ HHCMHHi |(ΜΗ HCMCMH
,.·«····»··*··*·*** οοοοοοοοοοοοοοο ο ο ο ο ΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛ^νΰ >Λ (Λ (Λ (Λ U) ιΛ !Λ ί)
CM CM · CM CM · H Lf\ H H H H H CM H H CM H H
• .CM**CM·®·····** * * ’ ’ MD MD H MD MD H rA H ΓΛ !Λ rA rA ιΛ MD ·Λ ΙΛ ^ ^ ίΛ ιΛ 1Λ if\ ΙΛ ιΓ\Κ\νοΐΛΐΛ\θνΟΐΛ(<)^ΐΛυ)^ Ο] (Μ . Μ (Μ · CM ΙΑ Η Η Ά CA CM Η ΙΑ Η CM -Α . . (Μ · · ΐΛ (Μ......... * * MDMDHMDMDCMHMDHtAiAHHMDrA Η ίΆ MD Η ΐΛΐτ\ΐΛ^!ΛΐΛΐΑΐΓ\ΐΑΐΛΐΛί6Κ1ΐΛ^ L^LT\ir\Lr\
CMCMH CMCMCMCMCMCMCMCMHHCMOJCMCMCMCM
MDMDrAMDMDMDMDMDMDMDMDtACAMDMD MD MD MD MD
CTvo>ocr\crvc^vovo 'vooocococo ço çocococo ΟΟΟΟΟΟΗΗΗΟΟΟΟΟΗ Η Ο Ο Ο iAlAii\lA^cûU)vOci)vC5cflcûU)vû Ε>-
DK 157246 B
si
LArAACCKcCN^cAfAiAA ΙΛΙΛ LT\iA
. H H OJ CM H H H ^ c\J IA CM OJ Lf\ · CM* A A Ά ΗΐΛ!Λν£>ν£>ΑΆΑΗΗΓΜΗΗ<ΜΜ3 HCM <M i\l 1Λ^1Λ.ΛΛΛ^οοοοοο
cMCM-CMCMCMCMCMCMAAOAAqcAqAOA
H H H H H H H H CM ^ OJ
AAAAArOAîACCNCCKAAAAA A A A A
" 1 s. ^ 1 1 1 rt. 1 "I % « « J «'
νΟΑΑΑΑΑΑΑΆΆΆΗ Γ-IH^O Hr-lr-iiH
CA OO CA CO CA CA CA
ACMrHCMCMCMHHCMCMCMA ^-AC-AAAfM
. ..,,.····»*·······
OOOOOOOOOOOO OOOOOOO
A rrs a A A A A κΟ A A A A A -.q A A A
H H. H.. H. Ί H.. H. ^ °i 1 1 ^ ai ^ ΐΛΐΛ^'^ΐΛ^^ΗνύΚΙιΛνΰ'Ο CM H CM H H .—:
AAAAAACDAAAAAA A A A A
“ 1 Ί ™ 1 “) 1 w. w. w. « 4 « H. « Λ n
\OAAA''£>AHAvDVOVQHHCMAHHCMH
AAAAAAAAAAAAAAAAAAA
• cm c\j CM · CM CM CM CM CM CM CM CM CM cvj <M CM cm · OJ...CM................
HvXi'vDVDr4M3v£)vX)v£)'J3'vD'^Û'^)'M)v4>^OvO'^) r-\
vûcooooocooovoco aacamot^aco^cOoD
lTnE^-l^C^C^C^-lAO-K^^îAÏN-EN-C^îAlVC^C^-iN*
HOOOOOHOOOOOOOHOOOO
A vQ D- CO CA O H CM A^AvOIA^AOrHCMA
AC-C-OC-COCOCOOOCOCOCOCOCOCO CA CA (A CA
62
DK 157246 B
AAAAAAAAAAAAA A
tu tu tu · ru · · · · ru c\j ru
AA . . .eu · eu tu eu ru · · · tu A eu A A
CUCUt£>NOvDHvOHHHHNONONO H eu H eu eu
ir\ A A A LA A
OO · A A O O A.....AOOOOO
AA tucufUAAturueueutufUeu A ο O O O
iH H H H H H H H H tU
A
aaaaaaaaaaaaaaaaa ruojru · tu ru f\l tu eu eu eu eu · · · · eu la îA · · «cvl · · · · · · · · eu ru ru <\J ·
ru ru \D ΝΩ nO H Ά Ά nO vO '•O no no nq H H H H nQ
CO OO CO <JN ON ON CO ON ON OO
A-1>-c\]<M rUC'-AAtUAfUfU H (\i !>· A A IA (U
oooooooooooooo O O O O O
AAnONOnOAAAAAAONQ (A A A A A A
. . AAAeu<UHHHHAAHtU · OU <V» * f\j(\j«*····*····· · CVJ · · cvi
H HH H H NO NO AAAAH H A Ά H NO nO H
A vO nO AAAAAAAAAAAAAA H A A ou H H H CU CM H H H OJ * ♦ · ;
LT\ Lf\ · · ·*· · · · · * · . . C\J C\J OJ C\J
ru ru A H HnûAAAnOncaAAno H H HH
AAAAAAAAAAAAAAAAAAîA
. · rururueururu<\]rueueu<\l · · <M M · H
(\j tU i . . · i < .....OJ iM · · fv] ·
H HnOnOnDnDnONDnOnOnOnQNO H H ND NO HA
cOCOvDvOvOvDvOvOvOACOvOvxjlOvOCOCOcOA
Es.Cs.aAAAAAAAC'-AAAAIAEAÎAA ,,,.·*«·········* ·
OOHHHHHHHHOHHHHOOOO
-d-Avû O- OO ON O eu A J" A NO EH CO AO H OJ A
OsOnAOnOnOnOOOOOOOOO HHHH
hhhhhhhhhhhhh
„ DK 157246 B
63
Lf\ lT\ LT\ 1Λ lA 1Λ 1Λ ΓΛ ^ ^ ΙΛ fri CVJ CVJ * ·*··ΗΗΗΗΗ κ\ ΙΑ 1Λ ΙΛ ΙΛ ^ . · oj A OJ CM oj oj · · ·
(McMCMOJCMCUOOHOJHHt—I H rA ΓΑ iA A A
§ § 8 e 8 § 8 S 8 § S 8 S 8 Π Ï s s
CM OJ 0J H OJ <\j HH H H H H
A Λ A A A
AAAAiAAiAiAiAAAiA AAtA ^ Ά A Ά oj · oj oj oj oj oj cm cm · • cmojojhhhoj h • * * * * νθΗΌΌΌνθΌΌΝ£>Η H vO Ό Ό iA ^ ^ ^ ^ ON CO ON σ\ ON ON OO co <a ....
fAC''-OJOJrArAAIACv-C^HOJCMlAH H H H r~H
ooooooooooooooo O O O O
Lf\ LTnLTn OrAfALAIAA|AAv0OCO'vOvO
. Oj . la H H · OJ · CM OJ A A !A A A
CM A · 0J A A · · · OJ · CM · · · · · HOJvoHOJCMHAAHvûH^OOH h o h i
lAAAAAAAAAAAAAAO Ό v0 A A
. . . . · OJ H H OJ .CMOJCMOJAAAHH
CM OJ CM OJ OJ · · · · OJ . · · · ·_·_·**-
HHHHHV-OAAvOHn£)OOnoH H H A A
AAAAAAAAAAAAAAA A A A A
OJOJHCMCMOJOJOJCMOJOJOJCMCMH HHHH
ΌΌΑΌνΟνΟΌΌΌΌνΟΝΟΝΟΌΑ A A A A
OV(ACACACA(AOOOOCXDOO(A<A<A<ACO 00 CO CO CO
AAAAAAC'-IN-C'-INAAAAC'-
0.0 0000000000000 O O O O
-d'AOC'-cO (A Ο (Μ Λ -t IA vu 1S 00 CT\ O H CM A
P!JHHHH(_)OJCMOJOJOJOJCMOJCM A A A A
HHHH-hHHHHHHHhHH HHHH
64
DK 157246 B
|Λ ΙΑ ΙΛ ΐΛίΑΐΑίΛΙΛίΑΐΛίΑΙΛίΛΙΑίΓΝίΑ '-Γ\
,_!* c\j CM . . CM · · CM cm CM CM OJ OJ (M CM
I . ο Ο Λ1 M · Al (\l <\1......
vJ} Lf\ v£) LT\ rH i—1 VO iH rH r—l CO CO MD CD VO CD CO CD
H" H i—IHHCMCMC\]<MHHH(M
l!> lt\ ir\ ir\ ιλ Lf\ lt\ ία a ιλ a a A A A Ά *Λ
Η (Μ . CM · OJ CM OJ CM OJ CM H H H OJ H OJ H nJ
..OJ.OJ···········** *
A vD H cO H CO s£> CO MD v£> vû A A (Λ cO ίΛ cû cO
00 \Ω OO A vD CO CO 00 MD ON ' vO VO CD Cs CTs CTs
Γ-1Ι>-Α[>-ΗΑΟ-!>-ί>-ΑΑ;ΑΑΑΑ{ΜΑ<\| A
OOHOAHOOOHOHHHOOOO O
νΟΑ^νΟ^ίΑΑΑΑίΛΑΑΑίΛίΛνΟ^ρνΧ) A r-ï •iArMC'JC\JrHHC\Jr4iHH .HH“^'A-i^ '“i . . CM................
,-ΙΜ-^ΗΗνΟνΟνΟΑΑνΟΑΑ^ίΛΓΛΗΗΗ A
ΑΑΑΑΆΐΑ^^ΐΑΑΑνΟΑΑΐΛΑνΟΑ A ,—) ,—j ·Η «η<ΜΗΓΜΓΜΗΆΗΗΗΗΆγΜ η . · OJ · OJ · · ·.........*
ΑΑΗΑι-ΜΑνΟΑνΟνοΑΗΑΓΛίΛίΛΗΑ A
νλια^ιλιΛιΑιΛιΑΙΤιΙΛιιΙιΛ^ΙΑιΑ^Ά^ Lr>
.—ι cm «CM · OJ OJ OJ · · OJ * · · oj OJ OJ OJ CM
. . cm - CM · · (M Ul .CMOJOJ
AcOHcOHcOcOcQHHvOr-IrHr-lcDcO'sQvO CD
cocOcDOOvDOOOOcD AA oOCOvQvocOcOCOcO cO
D-[>-Ai>-AO-[NAi-!Hi>-D-AA[ND-[N-CN· EN-
ΟΟΗΟΗΟΟΗΑΑΟΟΗΗΟΟΟΟ O
-d-vDOCO CTs O H CM A ΙΛ vO C-- οθ AO H CM ΐΛ hhhhhhhhhhhhhhhhhh h 65
DK 157246 B
LA 1Λ !A ΙΑ ΙΑ ΙΛ !A LT\ rA IA îA ΙΑ LA LA (A '-A
(\J Al * CVJ <* · · * i—1 Al (—I i—1 (—! Al i—1 AJ
• · A] · Al Al Al Al LA LA · · * · LA · ·
\X>'vOH^OH<-tHHAJAlrA'J3îArAC\JK>vûK'\'sO
LA LA LA LA LA LA
OJ AJ . O LALAO O O O O OJ Al Al Al O LA LA LA LA
HHiAAJAjLALALAtALAHHHHLAAlAJAi AJ
ÎAfALALAiALAiAiALALArArAtAfALAviA^iA LA i—1 iH AJ Al Al Al · Al Al AJ r—IrHrHrH · rH rH H Ai . . . · · · Al ....... Al · · if\ ίΛ LO lû LD LD HvûvûvûrAfAtAîAH rA ?A tA '·£>
CJNCOOO A co lû A « A CO oO
lAA-A-OJtAA-LArAA-rAAJAlAI AJ A- H HAÏ D-
OOOOOOHOOOOOOOOOOOO
LALALAtAvorALA^LAvLAvorAvOvOLAvDvûvO .Ά AJAJAIHLAHAJHAI AJlAHLAlAOJlAiA-AH
vOvD'^DrAHi'A'-DrALjovOi-lrAHH'vOHfHHcA
iAiALAiALALALALALAlArAtAl'A'-O IA A if\ Ό
iHrHAlrHAlAl · AJ · ·γΗιΗιΗ LA · iH AJ r—I îH
······ AJ · AJ AJ · · · · Ai · · · · LAiAvDfAUOLXJHvoH HrAi'ArAHHrAvOfAl'r\ lalalalaiAlaüALAlalalalalalalalalalala • · · · · · · · · Al Al Al Al · AJ OJ · ·
A1AIAJAJAJA1AJA1AJAI · . . .AJ · · OJ OJ
rHrHiHi—iiHrHrHrHrHf—1 ΚΩ VO Lû VO iH LJ3 VjD i—i rH
OO cO 'D vû CJNO\oOcOv£>vOcX)cOcOvOvOoOcOl,ocO 0-A-tALAiAcAt>-C^-ALAl>-l>-l>-LALAl>-l>-JA[>-
OOHHOOOOrHi—IOOOHHOOHO
J-LAvX)l>-oOCAOHAlrA-ct-LAvOI>.cOO>OH OJ LALALAlALALAvO'^OvOvDJvOvO'vDvOvO'vO O- Οι—I i—I i—I i—) i—I i—1 i—i i—| i—I i—I i—1 i—( i—i i—! i—| i—I <—1 j—i i—I
66 DK 157246 B
uk uk UK UK Ά H cm · «cm ·Η<\] .....muiininLom UK . · Al CM · CM . · UK CM CM CM CM (M n m n N‘ oj'
ίΜΝΚ 'Μ3Γ-1Η\Οι—ÎNKvOCUHHHHrH
UK U\ UK UK UK
• · O · · · O
OC\J0JOO(\lO0JCMOOOOOO
ukhhukhhukhhckjukukukukuk £ g £ g $ £ /\ Γ—(
UKNKNKUKUKNKUKNKNKUKUKUKUKUKUK CM H H · · H · H H · CM CM CM
. · . (\j (M · CM · . OJ · · · CM , N N N N N N
ΝΩ NK NK ιΗ Ή NK ,—I NK NK r-1 '«O V£) r—I C-O ko <D iC5 va kD vo CO CK CA CK 00 CK CO O cO CK ^ oq q,
IA nk Ά CM CM CM NK H c\l CA NK A *K a nk «Ncncni^cocN
OOOOOOOOOOOOOOO O o o O O o UKnDNKUKUKvO UKvûvO UKUKUKUKUKinmLncJinin c\l UK H CM CM UK CM UK UK · · CM · » ......
. · · · · · · . . UK (Μ (M «CMCMcncninsoincm NOHNKvOMDHv£)HHCMHH vOHH,~l,-lrH i-ir-i
UKNKNKUKUKNKUKNKCO UKUKUKUKUKUK fntnin inir> *rH.—{ OJ CVj i—I OJ t—I * OJ OJ C\1 OJ OJ r-Η CN <N LO CN CN
<\j · · · ·· · · «OJ * · ·· · ··«·· H f^^vûvû^vo^rl τ~\ KO KO KO \D KO n <^5 vO CM lO vo
iH
ιΛΐί\ιτ\ίΛίί\ΐΑΐΛίΓ\ΐΛίΛΐΑίΑΐΛΐΛίΛ1Λ,Λ1Λ
^ro:rt;fXJajfv)CVJCVicMHCXlnJCX]fV!aj^^ïïinLnS
OJ Oj OJ * · · * « ♦ · · · · * *····.*
H H r-{ KD 'Ό> KO \Q \£> \D KO KO KO ko kO O vD v£> cn <N
t—i r-J
CÛ CO CO CKCKCO CKcOcOCOCOCOoOCOoOSpc^ooucoooo O- IA IA NK NK A NK A IA A IA A ΙΑ ΙΑ ^ , 'Ί ^ ^ N
O O O O O O O O O O O O O O 0 Ο Ο Ο >-ι ο O
A 4 UK \û A CO CK O H CM NK -d" UK vo (A £° o >-< cn co AAAAAAACOcOCOCOcOcOCO CO 2 î ηηηηηηηηηηηηηηη^μ’~,'-,’Ηγ~ι
„ DK 157246 B
6/ O O o
LA O O
CM ri
A
r-f* O O O 3 — O O O 1 tn OJ CM CM · / Λ A A γλ ja '&=.( W W / O O / O O 'y, Ο Ο ί- Ο Ο Π1 C\J OJ o W ' M / ,rjf 8 8 8 g / » _/ I / \\ 8 3 3 « I A~\\ 8 / \\ 8 « / °
Λ A A 2 o \\-O ')---o \-A
en \ / \ / *) \--W N- tA γλ LA g • p-j OJ 4J J· \^\ oj · · g 1 ô H ^ * - H K* s i s ° % ° ' s, r-t Ο ο
*-* Ο Ό W
•H | OJ OJ O
co CO % WW W
H £N- A- C O— W O „- - 8 ο' l ^ 13 L·/ IA LA V£> ça • · lA r-4
CNJ OJ
H H H W
P
O ^
P R
P -h ^
CS o R
-ri LA QO 'Ό W h H .9 • A- A R tû -£ ’ 9
OJ · · O O O tH
° H g 3 « g
o -R w · R
O Pi P< 9: r-i Φ P ® >; O O 3 IA H OJ « Ç3 g g
,..4-) UlJ Λ PJ
h o o ca ο o ° * n a) en t—4 T) C3 EH t>3
φ g pq pq W
•y 'ri ο ο o X) 43 r h ai o 1 44
Claims (1)
- DK 157246 B Analogifremgangsmâde til fremstilling af N-acylamino-a-phenylacetamidoce-phalosporiner med formlen S HO-A-CONH-ÇH-CONH--^ /X / r2---l-R1 ° I J&S COOH R3 hvori A betegner en divalent heteroaromatisk ring valgt blandt cinnolin, naphthy- ridin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, thie- nopyridin, thiazolopyridin, pyridazinopyrimidin, pyridin, pyrimidin og pyridazin, der hver kan være substitueret med en eller to substituenter valgt blandt en C^- C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoxygruppe, en C^-C^-alkylthiogruppe, en mercapto- gruppe, en hydroxylgruppe, et halogenatom, en pyridylsulfonylgruppe, en sulfamo- ylgruppe, en carbamoylgruppe, en C^-C^-alkylaminogruppe, en di-(C^-C^)-alkylamino- gruppe, en C^-Cg-alkenylgruppe, en phenylgruppe og en pyridylgruppe, R^ betegner en aminogruppe, en hydroxylgruppe, en hydroxymethylgruppe eller en ureidogruppe, 2 3 R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, en nitrogruppe, en C^-C^-alkylaminogruppe, en C2-Cg”alkanoylaminogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe,en C2~Cg-alkanoyloxygruppe, en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoxygruppe, et chloratom, et bromatom, et fluoratom, et iodatom, en trifluor-methylgruppe, en hydroxymethylgruppe eller en sulfamoylgruppe, og X betegner en acetoxygruppe eller en gruppe -S-Het, hvori Het er en 5- eller 6-leddet hetero-cyclisk ring, der indeholder carbonatom(er) og 1-4 heteroatomer valgt blandt ni-trogen-, oxygen- og svovlatomer, og som kan være usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt en C^-C^-alkylgruppe, en hydroxygruppe, en mercaptogruppe, en hydroxymethylgruppe, en C^-C^-alkylaminogruppe og en amino-methylgruppe, eller ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte heraf, k e n d e-t e g n e t ved, at man a) omsætter en carboxylsyre med formlen HO-A-COOH II hvori A har den ovenfor anfÿrte betydning, eller et reaktivt dérivât heraf med en forbindelse med formlen DK 157246 B h2n-ch-cohh-1- E<> >S/ COOH R 12 3 hvori R , R , R og X har de ovenfor anf0rte betydninger, eller et sait eller plerixâ.t heraf, eller b) til fremstilling af forbitidelser med formlen 1, hvor X betegner en gruppe -S-Het, omsætter en N-acylamino-a-phenylacetamid©cephalosporin med formlen HO-A-COKH-CH-CONH__/\ 1 i 1 2 l / R —j- -JTR 0 | CH20C0CH3 iv COOH 3 1 o 3 R bvori A, R , R og R har de ovenfor anférte betydninger, med en thiol med formlen HS-Het V hvori Het har den ovenfor anf0rte betydning, eller c) omsætter en forbindelse med formlen HO-A-CONH-CH-COOH 2. t R -— “4— R1 VI RJ 12 3 hvori A , R , R og R har de ovenfor anfÿrte betydninger, eller et reaktivt dérivât heraf med en forbindelse med formlen v—|- COOH hvori X har den ovenfor anf0rte betydning, eller et dérivât heraf, hvorefter en opnâet forbindelse I om 0nsket overf0res i et sait heraf.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP49103183A JPS5132576A (en) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseiho |
JP10318374 | 1974-09-06 | ||
JP49108429A JPS5136488A (en) | 1974-09-19 | 1974-09-19 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinrui no seizohoho |
JP10842974 | 1974-09-19 | ||
JP49108428A JPS5136487A (en) | 1974-09-19 | 1974-09-19 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinrui no seizoho |
JP10842874 | 1974-09-19 | ||
JP3382475 | 1975-03-20 | ||
JP3382475A JPS51108086A (en) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseizohoho |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK398375A DK398375A (da) | 1976-03-07 |
DK157246B true DK157246B (da) | 1989-11-27 |
DK157246C DK157246C (da) | 1990-05-07 |
Family
ID=27459847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK398375A DK157246C (da) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-acylamino-alfa-phenylacetamidocephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte heraf. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4156724A (da) |
AR (1) | AR213728A1 (da) |
AT (1) | AT347034B (da) |
CA (1) | CA1074784A (da) |
CH (1) | CH616682A5 (da) |
DD (1) | DD122252A5 (da) |
DE (1) | DE2539664A1 (da) |
DK (1) | DK157246C (da) |
ES (3) | ES440739A1 (da) |
FR (1) | FR2283688A1 (da) |
GB (1) | GB1510730A (da) |
HU (1) | HU170897B (da) |
NL (1) | NL7510486A (da) |
NO (1) | NO153573C (da) |
SE (1) | SE431211B (da) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
US4302454A (en) * | 1976-03-03 | 1981-11-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cephalosporins |
FR2362146A1 (fr) * | 1976-08-17 | 1978-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 7-(n-substitue-2-phenylglycinamido)-3-substitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne |
JPS545974A (en) * | 1977-06-16 | 1979-01-17 | Ajinomoto Co Inc | Imidazoledicaroboxylic acid derivatives |
JPS55139389A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin |
JPS5572195A (en) * | 1978-11-28 | 1980-05-30 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
GB2045238B (en) * | 1978-11-28 | 1982-12-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Cephalosporins |
JPS55129287A (en) * | 1979-03-27 | 1980-10-06 | Ajinomoto Co Inc | Imidazole-dicarboxylic acid derivative |
US4267180A (en) * | 1979-03-12 | 1981-05-12 | Warner-Lambert Company | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
US4311699A (en) * | 1979-03-12 | 1982-01-19 | Haskell Theodore H | Aminoacid derivatives of cephalosporin compounds |
JPS5643288A (en) * | 1979-09-18 | 1981-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
US4288590A (en) * | 1980-02-14 | 1981-09-08 | Bristol-Myers Company | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates |
CA1152489A (en) * | 1980-03-05 | 1983-08-23 | Takao Okuda | ANTIMICROBIAL 7- (.alpha.-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO)-3- (SUBSTITUTED METHYL) CEPHALOSPORIN COMPOUNDS, THEIR COMPOSITIONS AND PRODUCTION THEREOF |
JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
US4468394A (en) * | 1981-04-02 | 1984-08-28 | Eisai Co., Ltd. | Cephalosporin compounds |
US4404201A (en) * | 1981-11-13 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Cephalosporins |
AU2003257822A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-04-30 | Shionogi And Co., Ltd. | Heterocyclic compound having hiv integrase inhibitory activity |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2362816A1 (de) * | 1972-12-21 | 1974-06-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Mit heterocyclischer acylgruppe substituierte cephalosporinderivate |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA873869A (en) * | 1971-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylacetic acid derivatives | |
US3634416A (en) * | 1969-03-21 | 1972-01-11 | Glaxo Lab Ltd | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins |
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
US3634418A (en) * | 1969-08-20 | 1972-01-11 | Bristol Myers Co | 3 - azidomethyl - 7-(alpha-aminophenyl(or thienyl)acetamido)ceph - 3 -em-4-oic acids |
US3867380A (en) * | 1971-02-18 | 1975-02-18 | Smithkline Corp | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
ZA728331B (en) * | 1971-12-23 | 1974-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 3-alkylthiomethyl cephalosporins |
CA1003405A (en) * | 1972-06-14 | 1977-01-11 | Smith Kline And French Canada Ltd. | P-hydroxymethylphenylacetamidocephalosporins |
CA1076560A (en) * | 1972-06-14 | 1980-04-29 | Smith Kline And French Canada Ltd. | 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins |
CA999574A (en) * | 1972-06-14 | 1976-11-09 | Smith Kline And French Canada Ltd. | 7-hydroxyhalophenylacetamido-3-h heterocyclicthiomethyl cephalosporins |
AR208171A1 (es) * | 1972-09-29 | 1976-12-09 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico |
JPS5417754B2 (da) * | 1972-12-15 | 1979-07-02 | ||
JPS5751837B2 (da) * | 1973-04-05 | 1982-11-04 | ||
GB1509074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-04-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
CH606001A5 (da) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
US3931160A (en) * | 1974-05-15 | 1976-01-06 | Smithkline Corporation | α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins |
-
1975
- 1975-09-03 CA CA234,729A patent/CA1074784A/en not_active Expired
- 1975-09-04 DK DK398375A patent/DK157246C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 SE SE7509861A patent/SE431211B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 AR AR260264A patent/AR213728A1/es active
- 1975-09-05 GB GB36761/75A patent/GB1510730A/en not_active Expired
- 1975-09-05 HU HU75SU00000901A patent/HU170897B/hu unknown
- 1975-09-05 DE DE19752539664 patent/DE2539664A1/de active Granted
- 1975-09-05 ES ES440739A patent/ES440739A1/es not_active Expired
- 1975-09-05 NO NO753054A patent/NO153573C/no unknown
- 1975-09-05 CH CH1155575A patent/CH616682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 AT AT686375A patent/AT347034B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 NL NL7510486A patent/NL7510486A/xx active Search and Examination
- 1975-09-05 FR FR7527357A patent/FR2283688A1/fr active Granted
- 1975-09-05 DD DD188216A patent/DD122252A5/xx unknown
- 1975-09-08 US US05/611,104 patent/US4156724A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-01 ES ES456651A patent/ES456651A1/es not_active Expired
- 1977-03-01 ES ES456652A patent/ES456652A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2362816A1 (de) * | 1972-12-21 | 1974-06-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Mit heterocyclischer acylgruppe substituierte cephalosporinderivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT347034B (de) | 1978-12-11 |
CA1074784A (en) | 1980-04-01 |
ATA686375A (de) | 1978-04-15 |
FR2283688A1 (fr) | 1976-04-02 |
GB1510730A (en) | 1978-05-17 |
HU170897B (hu) | 1977-09-28 |
SE7509861L (sv) | 1976-03-08 |
CH616682A5 (da) | 1980-04-15 |
ES440739A1 (es) | 1977-06-16 |
ES456651A1 (es) | 1978-07-01 |
FR2283688B1 (da) | 1978-11-10 |
DE2539664C2 (da) | 1988-09-29 |
NL7510486A (nl) | 1976-03-09 |
DE2539664A1 (de) | 1976-03-18 |
DK398375A (da) | 1976-03-07 |
NO153573C (no) | 1986-04-16 |
AU8461875A (en) | 1977-03-17 |
US4156724A (en) | 1979-05-29 |
DD122252A5 (da) | 1976-09-20 |
SE431211B (sv) | 1984-01-23 |
NO753054L (da) | 1976-03-09 |
NO153573B (no) | 1986-01-06 |
ES456652A1 (es) | 1978-07-01 |
DK157246C (da) | 1990-05-07 |
AR213728A1 (es) | 1979-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK157246B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-acylamino-alfa-phenylacetamidocephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte heraf. | |
US4544751A (en) | Thiadiazole derivatives | |
DK162391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser | |
US6531465B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4499088A (en) | Cephem compounds | |
DK149282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat | |
JPS6153359B2 (da) | ||
EP0099553A2 (en) | Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4039536A (en) | 7-(α-SUBSTITUTED GLYCINAMIDO)-3-SUBSTITUTED METHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES | |
CA1120466A (en) | Cephalosporins | |
CA1086716A (en) | 7-methoxycephalosporin | |
EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1084486A (en) | 7-.alpha.-(4-HYDROXY-1,5-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONAMIDO)-.alpha.- PHENYLACETAMIDO CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
IE49100B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
HU185644B (en) | Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
CA1176240A (en) | Cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
CA1271741A (en) | Cephem derivatives | |
US4064242A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
EP0035413B1 (en) | Antimicrobial 7-(alpha-acylamino-alpha-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds, their compositions and production | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4390535A (en) | Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds | |
KR830000551B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |