KR830000551B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(1)의 신규한 세팔로스포린의 제조 방법에 관한 것이다.

식중,

본 발명의 일반식(1)의 화합물은 다음 일반식(2)의 카복실산과 다음 일반식(3)의 화합물 또는 그의 염이나 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

HO-A-COOH (2)

식중, A, R 및 X는 상술한 바와 같다.

또한 생성된 화합물을 필요에 따라, X가 -OCOCH₃기 일때, Het나 상술한 바와 같은 일반식 SH-Het의 화합물과 다시 반응시켜 X를 -S-Het기로 전환시킬 수 있다.

세팔로린 및 세파졸린과 같은 세팔로스포린계 화합물은 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염질환에 대하여 화학요법제로서 대단히 유효하여 광범위하게 사용되어 왔음은 공지되어 있다. 그러나 이들 세팔로스포린계 화합물은 근래에 발생률이 증가되고 있는 슈도모나스 애루기노사(pseudomonas aeruginosa)로 인한 감염성 질환에는 효과가 없으며, 대개 치료가 곤란하다. 슈도모나스 애루기노사에 대해 유효한 세팔로스포린계 화합물은 아직 시판되지 않는 실정이다.

따라서 본 발명의 목적은 슈도모나스 애루기노사로 인한 감염성 질환에 대단히 유효한 일반식(1)의 신규 세팔로스포린의 제조방법을 제공함에 있다. 또한 본 발명은 일반식(1)의 화합물로 부터 유도된 약리학상 허용되는 비독성 염류를 포함한다.

일반식(1)에서, A는 헤테로원자로서 최소한 1개의 질소를 함유한 단환식 또는 다환식 헤테로 방향족환으로서, 예컨대 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 나프티리딘, 퀴살린, 피라졸로 피리딘, 피리도피라진, 티아졸로피리미딘, 피리도피리미딘, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라진, 피리다지노 피리미딘, 티에노피리딘 또는 티아졸로 피리딘등이 있으며, 이러한 헤테로환은 하이드록실기 외에 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알카노일기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 메츠캅토기, 하이드록시기, 저급 알콕시메틸기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 설파모일기, 카르바모일기, 아릴옥시카르보닐아미노기, 아세토아세틸아미노기, 저급알킬아미노기, 저급디알킬아미노기, 저급할로알킬기, 저급알케닐기, 아릴기, 싸이클로알킬기 등으로 구성된 기로부터 선택된 1종이상의 치환기로 치환될 수 있다.

일반식(1)에서, R는 다음과 같은 일반식을 갖는 치환된 페닐기가 바람직하다.

상기식에서,

R₁은 우레이도기, 하이드록실기, 아미노기 또는 하이드록시메틸기이고,

R₂및 R₃는 각각 수소원자, 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 요오드원자, 니트로기, 디-저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 아미노기, 하이드록실기, 저급알카노일옥시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 트리플루오로메탈기, 하이드록시메틸기, 설파밀기 등이다.

일반식(1)에서, X는 -OCOCH₃기 또는 -S-Het기로서 ; -Het는 질소, 산소 또는 황원자로 구성된 기로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원자구성 헤테로싸이클 환이머, 이러한 헤테로싸이클환은 (C₁-C₄)알킬기, 하이드록시기, 저급알콕시기, 메르캅토기 또는 하이드록시메틸기로 치환될 수 있다.

적당한 헤테로싸이클환의 예로서는 1-메틸-테트라졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 2-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-하이드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 3-하이드록시 피리다진-6-일 등이 있다.

일반식(1)의 화합물로 부터 유도된 약리학상 허용되는 비독성 염류로서는 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 트리에틸아민염, 디에탄올아민염, 모로폴린염, 프로카민염, L-아르기닌염, L-리진염 등이 있다.

일반식(1)의 7-위치에 부착된 측쇄(페닐글리신 부분)의 α-탄소원자는 비대칭 탄소원자이므로 2개의 광활성 이성체가 존재한다. 이러한 2개의 이성체(D-디아스테레오머 및 L-디아스테레오머) 및 DL-형은 본 발명의 범위내에 속하며, 특히 D-디아스테레오머가 적합하다.

본 명세서에서 "저급알킬"이라 함은 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알킬부분을 의미하고, "저급알콕시"라 함은 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기나 알콕시부분을 의미하고, "저급 알카노일"이란 2-5개의 탄소원자를 갖는 알카노일기 또는 알킬노일 부분을 의미하며, 2 "할로겐"이라 함은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, "아릴"이라 함은 페닐기 및 피리딜기를 의미하고, "아릴설포닐"이라 함은 페닐설포닐기 및 피리딜설포닐기를 의미하며, "아릴옥시카르보닐 아미노"라 함은 펜옥시카르보닐아미노기를 의미하고, "할로알킬"이라함은 1-4개의 탄소원자를 갖는 할로겐 치환 알킬기를 의미하며, "저급알케닐"이라 함은 4개까지의 탄소원자를 갖는 알케닐기를 의미하고, "싸이클로 알킬"이라 함은 3-6개의 탄소원자를 갖는 싸이클로알킬기를 의미한다.

일반식(2)와 (3)의 화합물 사이의 반응시에 사용할 수 있는 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 테트라하이드로 푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 메틸이소부틸 케톤, 에틸알콜, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸설폭사이드, 니트로메탄, 헥사메틸인산 트리아미드, 설포란 등과 같은 극성용매 ; 벤젠, 톨루엔, 석유에테르, n-헥산등과 같은 비극성용매 및 그 혼합물등이 있다.

이러한 용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

일반식(2)의 반응성 유도체는 카르복실기의 반응성 유도체, 예컨대 산할라이드, 산무수물, 산아졸리드, 활성 에스테르, 산 아지드 등을 의미한다.

또한 이러한 반응성 유도체의 예로서는 혼합 산무수물 또는 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화인산, 디알킬아린산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 알킬카르보네이트, 지방족 카르복실산(예컨대 피발린산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸 부타노산)과 같은 산과의 대칭성 산부수물 ; 이미다졸, 치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 등과의 산아졸리드 및 시아노에틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르 ; p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메탄설포닐페닐 에스테르, p-니트로페닐티오 에스테르, 카르복시메틸티오 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴티오 에스테르 및 1-디하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시 썩신이미드 또는 N-하이드록시 프탈이미드와의 에스테르와 같은 활성 에스테르 등이 있다.

더우기 일반식(2)의 화합물이 유리산의 형태(또는 그 염의 형태)로 사용되는 경우에는, N,N'-디싸이클로헥실카르보이미드, N-싸이클로헥실-N-모르폴리노-에틸카르보이미드, N-싸이클로헥실-N-(4-디에틸아미노싸이클로헥실)-카르보이미드, N,N'-디에틸 카르보이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N-(3-디메틸 아미노프로필) 카르보디아미드, N,N'-카르보닐디-(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-싸이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-싸이클로 헥실이민, 2-에틸-7-하이드록시 벤즈이속사졸리움 염, 2-에틸-5-(m-설포닐) 이속사졸리움 하이드록시사이드 분자감염(inner salt), (클로로메틸렌)디메틸암모니움 클로라이드등과 같은 결합제의 존재하에 반응을 수행함이 좋다.

상술한 바와 같이, 펩타이드화학, 페니실린화학 및 세팔로스포린화학 분야에 일반적으로 사용되는 아미드화제이면 어느 것이나 본 발명에 사용할 수 있다. 일반식(3)의 표시된 화합물의 염류로서는 예컨대 일반식(3)으로 표시된 산의 알카리금속염 또는 알카리토금속염(예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘등의 염) ; 일반식(3)으로 표시된 산의 유기아민염(예컨대 트리메틸아민, 트리에틸 아민, 퀴놀린, 콜리딘의 염) ; 일반식(3)로 표시된 산의 유기설폰산염(예컨대, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 테트탈린설폰산등의 염)등이 있다.

일반식(3)으로 표시된 화합물의 유도체의 예로서는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화에 의해 보호되었거나 그의 산무수물의 형태인 카르복실 유도체가 있다.

카르복실 보호기는 예컨대 가수분해, 알콕분해, 접촉수소화분해, 환원, 산화, 친핵성 치환반응, 광화학반응 또는 효소분해 반응에 의하여 온화한 조건하에서 아실화반응 후에 제거할 수 있다.

적당한 카르복실 보호기에 의하여 형성된 기의 예로서는 실릴 에스테르, 유기주석 에스테르, 톨루엔 설포닐에틸 에스테르, p-니트로 벤질에스테르, 벤질에스테르, 페나실에스테르, 2-푸릴메틸에스테르, 디페닐메틸 에스테르, 치환된 디페닐메틸 에스테르, p-메톡시벤질에스테르, 트리틸에스테르, 벤조일옥시메틸에스테르, 저급알카노일옥시메틸 에스테르, 디메틸메틸렌아미노 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 메틸설포닐페닐 에스테르, 메틸티오페닐 에스테르, 3급-부틸에스테르, 4-피콜릴 에스테르, 요오드에틸 에스테르, 트리클로로에틸 에스테르, 프탈아미드 메틸 에스테르, 3,4-디메톡시 또는 3,5-디메틸벤질 에스테르, 2-니트로벤질 에스테르, 2,2-디니트로벤질 에스테르, 아세틸옥시카르보닐기, 트리클로로에틸에스테르,

기, -COON=CHR¹기(R¹는 알킬 또는 아릴기),

기 등으로서, 펩타이드화학, 페니실린화학 및 세팔로스포린 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 카르복실 보호기로 부터 형성된 것이다.

실릴 에스테르인 경우 일반식(3)으로 표시된 화합물중의 하이드록시기 또는 아미노기와 같은 기타 치환기는 어느 것이나 실릴화할 수 있다.

이러한 일반식(3)으로 표시된 화합물의 유도체의 경우에는 그의 염산염, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌 설폰산 또는 데트랄린설폰산의 염도 역시 사용할 수 있다.

일반식(2)로 표시된 산 또는 그 반응성 유도체와 일반식(3)으로 표시된 7-α-아미노-아실아미도 세팔로스포린 또는 그 유도체 사이의 반응은 어느 온도에서나 수행할 수 있으나 통상적으로 약 50℃이하에서 수행한다.

더우기 일반식(1)에서 X가 -S-Het기를 표시하는 화합물은 다음 일반식(4)의 N-아실아미노-α-아릴아세트아미도-세팔로스포린을 다음 일반식(5)의 티올과 반응시켜 제조할 수 있다.

HS-Het (5)

식중, A, R 및 Het는 상술한 바와 같다.

각종의 공지된 방법 (참고문헌 : 일본특허공보 제12136/1971호, 제2340/1971호, 제14734/1971호, 일본특허출원(OPI) 제68593/1973호 및 화학회지, 1965, 5015)을 본 제조에 이용할 수 있다.

또한 일반식(1)로 표시된 화합물은 다음 일반식(6)의 아실아미노 카르복실산 또는 그 반응성 유도체를 다음 일반식(7)의 화합물 또는 그 유도체와 반응시킨 다음에 반응 생성물을 X가 -OCOCH₃인 경우 필요에 따라 다음 일반식(5)의 헤테로싸이클티올올과 더 반응시켜 제조할 수 있다.

HS-Het (5)

식중, A, R, X 및 Het는 상술한 바와 같다.

일반식(3)의 화합물은 예컨대 미국특허 제3,634,416호 및 제3,634,428호, 독일특허 제70/05519호 카나다특허 제873869호, 일본특허공보 제14457/1971호 및 일본특허출원(OPI) 제49983/1974호, 제12579/1972호, 제31689/1974호, 제54393/1974호 및 제49984/1974호에 기술된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

일반식(1)의 신규 세팔로스포린은 우수한 약리작용이 있으며, 그람-양성뿐만 아니라 그람-음성균에 대해 강력한 향균작용이 있으며, 인체, 가금 및 가축의 감염성 질환에 화학요법제로서 유용함이 발견되었다. 예컨대 일반식(1)의 화합물은 공지의 세팔로스포린계 화합물이 별로 효력이 없던 슈도모나스 애타기노사, 인돌(indole) 양성 프로테우스(Proteus), 세라티아(Seeratia) 및 엔테로박테르 애로게누스(Enterobacte raerogeneus) 등과 같은 박테리아에 대해 현저한 항균작용을 나타낸다.

일반식(1)의 세팔로스포린은 R로 표시된 최소한 1개의 우레이도기, 아미노기, 하이드록시메틸기, 또는 하이드록시기로 치환된 페닐기를 갖는 것이 특징인데 이러한 치환기가 없는 유사 화합물보다 혈청과 뇨증에 더 잘 운산되는 잇점이 있다.

일반식(1)의 화합물은 예컨대 액제, 현탁제 등의 형태로 하여 근육 또는 정맥투여할 수 있다. 유효성분으로서 일반식(1)의 화합물을 함유한 조성물 또는 제제는 일반식(1)의 화합물을 1종이상의 약리학상 허용되는 담체 또는 물과 같은 희석제와 혼합하여 제제할 수 있다.

일반식(1)으로 표시된 화합물의 상용량은 성인(체중 약 60㎏) 1일 약 400㎎-20g 바람직하기로는 1일 약 500㎎-2g을 돈복 또는 분복할 수 있으며, 일반적으로 분복함이 좋다.

본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르복시아미도)-α-p-우레이도페닐 아세트아미도] 세팔로스란산의 제조.

디메틸포름아미드 80ml에 용해시킨 7-(D-α-아미노-p-우레이도페닐 아세트아미도) 세팔로스포린산 4.63g과 트리에틸아민 2.02g의 용액에 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g을 교반하면서 가하고, 이 혼합물은 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후 여기에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.66g을 첨가하고 10분후에 디클로로메탄 200ml과 디에틸에테르 100ml를 더 첨가하여 결정을 석출시켰다.

결정을 여과하여 모아서 디에틸에테르로 세척하여 얻어진 생성물을 물에 용해시키고, 이 용액에 3N-염산 수용액을 교반하면서 가하여 빙냉하에 pH₂로 조정하여 석출된 침전을 여과하여 모으고 물로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 2.6g(융점 200-206℃)이 얻어졌다. 이와 같이하여 얻어진 유리산을 디메틸포름아미드와 당량의 나트륨 2-에틸헥사노에이트에 용해시킨 다음에 디에틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염이 얻어졌다.

실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물이 합성되었다.

[실시예 10]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복시 아미도)-α-(p-우레이도페닐) 아세트아미도] 세팔로스포린산의 제조.

디클로로메탄 100ml에 용해시킨 7-(D-α-아미노-p-우레이도페닐아세트아미도)세팔로스포란산 4.63g과 트리에틸아민 2.02g의 용액을 얼음으로 냉각시키고, 이 용액에 4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복실산 클로라이드 염산염 2.45g을 교반하면서 첨가하고 20분간 교반한 후에 트리에틸아민 1.01g과 디메틸포름아미드 30ml를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 교반하면서 동일한 온도에서 15시간동안 반응시켜 불용성물질을 여과분리하고 여적을 중탄산 나트륨 수용액 30ml씩으로 3회 추출하여 수성 추출액을 얼음으로 냉각시킨후 교반하면서 3N-염산 수용액을 가하여 pH를 2로 조정하고, 석출된 결정을 여과 분리해서 물로 세척, 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 2.4g(융점 263-271℃(분해)이 얻어졌다. 이 생성물을 통상의 방법을 사용하여 나트륨염으로 전환시켰다.

[실시예 11]

7-[D-α-(4-하이드록신놀린-3-카르복시아미도)-α-(p-우레이도페닐 아세트아미도)] 세팔로스포란산의 제조.

무수 디메틸 포름아미드 60ml에 4-하이드록시신놀린-3-카르복실산 1.90g을 실온(약 20-30℃)에서 교반하여 용해시키고, 이 용액에 카르보닐디이미다졸 1.78g을 가하여 30분간 교반하였다. 4.63g의 7-(D-α-아미도-α-p-우레이도페닐아세트아미도) 세팔로스포란산 및 트리에틸아민 2.0g을 가하여 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 이 반응용액에 n-부탄올중의 50% 나트륨 2-에틸헥사노에이트 3.64g의 용액을 가하고, 이 반응 용액을 아세톤에 주입하여 석출된 결정을 여과하여 모아서 물에 용해시킨 다음, 이 용액을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서 2N-염산 수용액을 가하여 pH를 2로 조정하여 석출된 결정을 여과하여 모아서 물로 세척한 후 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 3.0g(융점 228-235℃(분해))이 얻어졌다. 이 생성물을 통상의 방법을 사용하여 나트륨염으로 전환시켰다.

[실시예 12]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-5-카르복시아미도)-α-(p-우레이도페닐) 아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

7-(D-α-아미노-p-우레이도페닐아세트아미도)-3-2-메틸-1,3,4-티아이아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 5.35g, 트리에틸아민 2.02g 및 디메틸포름아미드 80ml의 혼합물에 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 실온에서 3시간동안 반응시킨 후 여기에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.66g을 첨가하여 10분 후에 아세톤 200ml와 디에틸에테르 100ml를 더 가하여 석출된 결정을 여과하여 모아서 디에틸에테르로 세척하고 물에 용해시키고 이 용액을 2N-염산 수용액을 pH2로 조정하여 석출된 결정을 여과 분리하여 물로 세척한 후 5산화인으로 감압하에 건조시킨 결과 목적하는 화합물 3.2g(융점 233-240℃)이 얻어졌다. 이 화합물을 통상의 방법에 의해 나트륨염으로 전환시켰다.

[실시예 13]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르복시아미도)-α-(p-우레이도페닐) 아세트아미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

실시예 12의 방법에 따라 7-(D-α-아미노-p-우레이도페닐 아세트아미노)-3-(1-메틸 테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 사용한 결과 목적하는 화합물(융점 235-245℃)이 얻어졌다.

이와 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물이 합성되었다.

[실시예 30]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르복시아미도)-α-(p-우레이도페닐) 아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

나트륨 7[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르복시아미도)-α-(p-우레이도 페닐) 아세트아미도 세팔로스포란네이트 1.21g, 중탄산나트륨 0.20g, 2-메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.36g 및 인산염 완충액(0.1N KH₂PO₄-0.1N NaHPO₄; 용량비 2 : 1 pH 6.3)의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 후 용액을 얼음으로 냉각시키고 3N-염산 수용액을 가하여 pH를 2로 조정하여 석출된 결정을 여과, 수세한 후 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 0.62g(융점 233-240℃(분해))이 없어졌다.

이 화합물을 통상의 방법에 의해 나트륨염으로 전환시켰다.

실시예 15, 16, 20, 22 및 26에서 얻어진 화합물도 역시 실시예 30에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

다음 화합물들은 실시예 1-12에 기술된 방법에 따라 제조되었다.

[실시예 50]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복시아미도)-α-p-아미노페닐 아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

7-(D-α-p-아미노페닐아세트아미도)-세팔로스포란산 4.20g, 트리에틸아민 2.02g 및 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물에 4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.87g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 불용성물질을 여과 분리하여 여액에 디클로로메탄 100ml와 디에틸에테르 300ml을 가하여 석출된 결정을 여과 분리해서 디에틸에테르로 세척한 후 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 트리에틸아민염 4.7g이 얻어졌다. 융점 250-262℃.

이 화합물을 디에틸포름아미드에 용해시키고 나트륨 2-에틸 헥사노에이트를 목적 화합물의 1.1배 몰량으로 첨가한 후 아세톤을 더 첨가한 결과 목적하는 화합물의 나트륨염이 결정으로서 분리되었다.

[실시예 51]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르본아미도)-α-m-아미노페닐 아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

7-(D-α-m-아미노페닐 아세트아미도)-세팔로스포란산 4.20g, 트리에틸아민 2.02g 및 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물에 4-하이드록시 피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시 썩신 이미드 2.36g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.66g을 가하여 10분후에 디클로로메탄 100ml와 디에틸에테르 200ml를 첨가하여 석출된 결정을 여과 분리하고 디에틸에테르로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 4.5g이 얻어졌다. 융점 220-229℃.

[실시예 52]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-아미노페닐 아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-디아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

실시예 1의 방법에 따라 7-(D-α-p-아미노페닐아세트아미도) 세팔로스포란산 대신에 7-(D-α-p-아미노페닐아세트아미도) 3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 사용한 결과 목적하는 화합물이 얻어졌다. 융점 249-260℃.

실시예 50-52에서 기술된 바와 동일한 방법에 의해 다음 화합물이 합성되었다.

[실시예 64]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-m-아미노페닐 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-m-아미노페닐 아세트아미도] 세팔로스포란산 1.18g, 중탄산나트륨 0.368g, 2-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.32g 및 인산염 완충액(0.1N K₂HPO₄-0.1N NaHPO₄용량비 2 : 1 ; pH6.3) 25ml의 혼합물을 60℃에서 5.5시간 동안 교반한 다음 에탄올 20ml를 가하고, 0-5℃에서 철야방치하여 석출된 결정을 여과 분리한 후 에탄올을 세척하여 감압하에 실리카겔상에서 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 1.05g이 얻어졌다.

융점 250-262℃.

다음 화합물들은 실시예 50-52 및 64에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

[실시예 88]

7-[DL-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

디메틸포름아미드 80ml에 용해시킨 7-[DL-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도] 세팔로스포란산 4.35g 및 트리에틸아민 2.02g의 용액에 빙냉하에 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g과 디메틸포름아미드 40ml를 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하여 실온에서 교반하면서 2시간 동안 반응시킨 후 나트륨 2-메틸헥사노에이트 1.66g을 첨가하고 10분 후에 디클로로메탄 100ml와 디에틸에테르 200ml를 더 가하여 석출된 침전을 여과분리한 다음에 디에틸에테르로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 4.0g이 얻어졌다. 융점 211-219℃.

[실시예 89]

7-[DL-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

디메틸포름아미드 60ml에 용해시킨 7-[DL-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도] 세팔로스포란산 4.35g 및 트리에틸아민 2.02g의 용액에 4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.87g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 생성물질을 여과분리한 여액에 디클로로메탄 100ml와 디에틸에테르 350ml를 가하여 석출하는 결정을 여과 분리하고 디에틸에테르로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 트리에틸아민염 4.2g이 얻어졌다. 융점 260-266℃.

이 화합물을 통상의 방법에 의해 나트륨염으로 전환시켰다.

[실시예 90]

7-[DL-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

디메틸포름아미드 80ml에 용해시킨 7-[DL-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 5.07g과 트리에틸아민 2.02g의 용액에 교반하면서 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 나트륨 2-에틸헥사오에이트 1.66g을 첨가하고 10분후에 아세톤 200ml와 디에틸에테르 100ml을 더 가하여 석출된 결정을 여과 분리하고 디에틸에테르로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 4.8g이 얻어졌다. 융점 235-242℃.

실시예 88-90에 기술된 바와 동일한 방법으로 다음 화합물을 합성하였다.

[실시예 101]

7-[DL-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

7-[DL-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시메틸페닐아세트아미도] 세팔로스포란산 3.03g, 중탄산나트륨 0.92g, 2-메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.90g 및 인산염 완충액(0.1N KH₂PO₄-0.1N NaHPO₄; 용량비 2 : 1 ; pH6.3) 60ml의 혼합물을 50-60℃에서 5.5시간동안 교반한후 에탄올 40ml를 가하고, 이 혼합물을 0-5℃에서 철야 방치한후 석출된 결정을 여과분리하여 에탄올로 세척하고 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 2.5g이 얻어졌다. 융점 236-243℃(분해).

실시예 91, 94 및 98에서 얻어진 화합물은 실시예 101에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 다음 화합물들은 실시예 88-90에서 기술된 방법에 의해 제조되었다.

[실시예 113]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

7-[D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산 4.21g, 디클로로메탄 60ml 및 트리에틸아민 2.02g의 혼합물에 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g 및 디메틸포름아미드 30ml를 빙냉하에 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 다음에 실온에서 2시간동안 교반하면서 더 반응시킨후 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.66g을 가하고 10분후에 디클로로메탄 200ml와 디에틸에테르 100ml을 더 가하여 석출된 결정을 여과 분리하고 디에틸에테르로 세척한 후 이 결정을 물에 용해시켜서 얼음으로 냉각시키고 3N-염산수용액을 교반하면서 가하여 pH를 2로 조정하여 석출된 결정을 여과분리, 수세한후 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 2.1g이 얻어졌다. 융점 190-201℃.

이와 같이 하여 얻어진 유리산을 디메틸포름아미드 13ml에 가하고, 여기에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.1몰 당량을 가한다음에 디클로로메탄과 아세톤을 첨가하여 결정을 석출시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 1.9g이 얻어졌다.

다음 화합물들은 실시예 113에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

[실시예 120]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

디메틸포름아미드 80ml에 용해시킨 7-[D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도]- 세팔로스포란산 4.21g과 트리에틸아민 1.975g의 용액에 4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.87g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 불용성 물질을 여과 분리한 후 여액에 디클로로메탄 80ml와 디에틸에테르 350ml를 가하여 석출된 결정을 여과 분리하고, 디에틸에테르로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물이 트리에틸아민염 4.4g이 얻어졌다.

융점 258-261℃.

이 화합물을 통상의 방법에 의해 나트륨염으로 전환시켰다.

[실시예 121]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

디클로로메탄 100ml에 용해시킨 7-[D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산 4.21g과 트리에틸아민 2.02g의 용액에 4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복실산 클로라이드 염산염 2.45g을 가하고, 이 혼합물을 20분간 교반한 후 트리에틸아민 1.01g을 가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 반응시켜 불용성물질을 여과 분리한 후 여액을 중탄산나트륨 수용액 20ml씩으로 3회 추출하여 추출액을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서 1N-염산수용액으로 pH2가 되게 산성화하여 석출된 결정을 여과 분리, 수세한 다음에 메탄올, 디에틸에테르로 연속 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 2.2g이 얻어졌다. 이 화합물을 나트륨 2-에틸헥사노에이트에 의해 나트륨염으로 전환시켰다. 융점 258-261℃.

다음 화합물들은 실시에 120에서 기술된 방법에 따라 합성되었다.

[실시예 124]

7-[D-α-(4-하이드록시신놀린-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산의 제조.

무수 디메틸포름아미드 60ml에 실온에서 4-하이드록시신놀린-3-카르복실산 1.90g을 교반하여 용해시키고, 이 용액에 카르보닐디이미다졸 1.78g을 가하여 30분간 교반한후 여기에 7-[D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도] 세팔로스포란산 4.21g과 트리에틸아민 1.8g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음, n-부탄올에 용해시킨 나트륨 2-에틸헥사노에이트 3.64g의 50% 용액을 가하여 10분간 교반하고, 반응액을 아세톤에 주입하여 석출된 결정을 여과 분리한 후 결정을 물에 용해시켜서 얼음으로 냉각시키고 1N-염산 수용액을 교반하면서 가하여 pH를 2로 조정하여 석출된 결정을 여과분리한 후 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 3.2g이 얻어졌다. 융점 215-227℃. 이 화합물을 나트륨 2-에틸헥사노에이트에 의해 나트륨염으로 전환시켰다.

[실시예 125]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

7-(D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.93g, 트리에틸아민 2.02g 및 디메틸포름아미드 80ml의 혼합물에 빙냉하에서 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g을 교반하면서 가하고 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하면서 더 반응시키고 10분 후에 아세톤 200ml와 디에틸에테르 100ml를 더 가하여 석출하는 결정을 여과 분리하여 디에틸에테르로 세척한 다음, 이 결정을 물에 용해시켜서 얼음으로 냉각시키고 2N-염산수용액으로 pH2가 되게 산성화시켜 석출된 결정을 여과분리, 수세한 후 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물 2.6g이 얻어졌다.

융점 225-235℃.

7-(D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.93g, 트리에틸아민 2.02g 및 디메틸설폭사이드 80ml의 혼합물을 실온에서 교반한 후 여기에 4-하이드록시피리딘-3-카르복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르 2.36g을 가하고 30분간 교반하여 반응 혼합물에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1.66g을 가하고 10분후에 아세톤 2.0ℓ을 더 가하여 석출된 결정을 여과분리하고 아세톤과 디에틸에테르로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 5.2g이 얻어졌다.

[실시예 126]

7-[D-α-(4-하이드록시피리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

실시예 125에서 기술된 방법에 따라 7-(D-α-p-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 사용한 결과 목적하는 화합물이 얻어졌다.

융점 204-213℃.

이와 동일한 방법에 의하여 다음 화합물이 제조되었다.

[실시에 135]

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조.

7-[D-α-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카르본아미도)-α-p-하이드록시페닐아세트아미도 세팔로스포란산 1.18g, 중탄산나트륨 0.368g, 2-메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.36g 및 인산염 완충액(0.1N KH₂PO₄-0.1N NaHPO₄; 용량비 2 : 1 ; pH6.3) 23ml의 혼합물을 50-60℃에서 5.5시간 동안 교반한 후 에탄올 20ml를가하고 혼합물을 0-5℃에서 철야방치하여 석출된 결정을 여과분리하고 에탄올로 세척하여 감압하에 5산화인으로 건조시킨 결과 목적하는 화합물의 나트륨염 1.0g이 얻어졌다.

융점 223-232℃(분해)

실시예 125, 127 및 128에서 얻어진 화합물은 실시예 135에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

다음 화합물은 실시예 120에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

다음 화합물들은 실시예 125에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

각 실시예에서 얻어진 화합물에 대한 항균작용 시험결과는 다음표에 요약된 바와 같다.

최소 억제농도 (㎍/ml)

스타필로코커스 아우렌스 FS289 :

페니실린 내성균주

CEG(세팔로글리신)

CET(세팔로린)

CEZ(세파졸린)

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 다음 일반식(2)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 다음 일반식(3)의 화합물 또는 그의 염이나 유도체와 반응시켜 다음 일반식(1)의 N-아실아미노-α-아실아세트아미도 세팔로스포린을 제조하는 방법.

   

   식중,