JPH06102667B2 - セファロスポリン化合物およびその用途 - Google Patents

セファロスポリン化合物およびその用途

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JPH06102667B2
JPH06102667B2 JP29050990A JP29050990A JPH06102667B2 JP H06102667 B2 JPH06102667 B2 JP H06102667B2 JP 29050990 A JP29050990 A JP 29050990A JP 29050990 A JP29050990 A JP 29050990A JP H06102667 B2 JPH06102667 B2 JP H06102667B2
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正恭 笠井
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憲一 西村
進 西沢
宣治 掛谷
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は細菌感染症予防・治療剤等として有用で、且つ
顕著な甘味を有する新規セファロスポリン化合物、およ
び経口投与用細菌感染症予防・治療剤に関する。さらに
詳細には本発明は、消化管からの吸収性に優れ、消化管
から吸収されて生体内で広範囲な抗菌活性を示し、しか
も蔗糖の10〜400倍の甘味を有するセファロスポリン化
合物およびその薬理学的に許容される付加塩、および経
口投与用細菌感染症予防・治療剤に関する。
〔従来技術〕
一般的にセファロスポリン化合物は消化管吸収性に乏し
いので、通常は注射によって投与されるものである。た
とえば、優れた抗菌活性を有するセファロスポリン化合
物として下式（Ａ） 〔式中、R1は低級アルキルを表わす。） に包含される、広範囲の優れた抗菌活性を有するセファ
ロスポリン化合物およびその塩が知られているが、〔以
下、これら公知化合物を含む式（Ａ）に包含される化合
物を化合物（Ａ）という〕、当該化合物（Ａ）も消化管
吸収性に乏しく、注射剤投与によらざるを得ないのが実
情である。
そこで、化合物（Ａ）の４位のカルボン酸に脂溶性のエ
ステル残基を導入して、消化管よりの吸収性を改善し、
吸収された後、血中で分解されて係合（Ａ）に変じうる
化合物を創製する試みがなされているが、これら化合物
は何れも水に難溶である為、消化管吸収性の改善がみら
れず、また、吸収性にバラツキが生じる等、いまだ満足
するに足る化合物は見出されていない。また、これらの
試みによって得られた化合物は、一般に味が極めて悪く
（特に、苦みが強く）服用しやすい製剤を調製すること
が極めて困難である。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、化合物（Ａ）を化学的に修飾して水溶
性が良好で、消化管易吸収性としたセファロスポリン化
合物であって、極めて味が良く（甘味を有する）、生体
内で化合物（Ａ）の優れた抗菌力を発揮しうる化合物を
提供することである。
本発明の他の目的は、経口投与用細菌感染症予防・治療
剤を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、式（Ａ）を基本構造とするセファロスポ
リン化合物で経口的な投与によって消化管から吸収可能
な化合物を創製すべく種々研究を行なってきたところ、
後記式（Ｉ）で表されるセファロスポリン化合物、その
付加塩が水溶性を有し、消化管から吸収性に著しく優
れ、かつ吸収後、血中で化合物（Ａ）またはその付加塩
に変換されて、化合物（Ａ）またはその付加塩の高い血
中濃度が、長時間持続すること、また、当該化合物が極
めて甘味を有することを見い出し、さらに研究を重ねて
本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキルを、R2は１−アルカノイルオ
キシアルキルまたは１−アルコキシカルボニルオキシア
ルキルを表す〕で表せるセファロスポリン化合物〔以下
化合物（Ｉ）ともいう〕およびその薬理学的に許容され
る付加塩、ならびに化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される付加塩を有効成分とする経口投与用細菌感染
症予防・治療剤に関する。
本明細書において各記号は主として次のことを意味す
る。
R1に関して、低級アルキルは直鎖状、分岐鎖状のいずれ
でもよく、好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、シクロプロピル等の炭素数１〜４、就中１〜３
のものが例示される。
R2に関して、１−アルカノイルオキシアルキル基におけ
るアルカノイル部分の炭素数は２〜10、好ましくは２〜
７であり、アルキル部分の炭素数は１または２である。
かかる基としては、たとえばアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、iso−プロピオニルオキシメチ
ル、ｎ−ブチリルオキシメチル、iso−ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、ｎ−バレリルオシキ
メチル、２−メチルブチリルオキシメチル、iso−バレ
リルオシキメチル、ｎ−ヘキサノイルオキシメチル、３
−メチルバレリルオキシメチル、ネオヘキサノイルオキ
シメチル、２−メチルヘキサノイルオキシメチル、2,2
−ジメチルブチリルオキシメチル、ジエチルアセトキシ
メチル、ジプロピルアセトキシメチル、2,2−ジメチル
バレリルオキシメチル、ネオヘプタノイルオキシメチ
ル、シクロヘキサノイルオキシメチル、シクロヘキシル
アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ｎ−プ
ロピオニルオキシエチル、１−ｎ−ブチリルオキシエチ
ル、１−iso−ブチリルオキシエチル、１−ｎ−バレリ
ルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−is
o−バレリルオキシエチル、１−ｎ−ヘキサノイルオキ
シエチル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル等が挙
げられる。
R2で示されるアルコキシカルボニルオキシアルキル基に
おけるアルコキシ部分の炭素数は、好ましくは１〜10、
より好ましくは１〜７で、アルキル部分の炭素数は１ま
たは２である。かかる基としては、たとえば１−メトキ
シカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１−iso−プロポキシカルボニルオキシエチル、１
−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−tert−ブ
トキシカルボニルオキシエチル、１−ペンチルオキシカ
ルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル等が挙げられる。
好ましいR2としては、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、iso−バレ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセ
トキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−is
o−ブチリルオキシエチル、１−ｎ−バレリルオキシエ
チル、１−iso−バレリルオキシエチル、１−ピバロイ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−iso−プロポキシカルボニルオキシエチル、１
−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等が挙
げられる。
化合物（Ｉ）はそのアミノ基において薬理学的に許容さ
れる付加塩、好ましくは酸付加塩を形成している。かか
る酸付加塩を形成するための酸としては、アミノ基部分
と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に
制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
等の有機酸が例示される。
化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付加塩は
シン異性対であることが望ましい。
また、化合物（Ｉ）は、その一般式（Ｉ）における＊を
付した炭素原子において光学活性体が存在し、本発明は
そのＬ体、Ｄ体、DL体の何れをも包含するものである
が、特にＬ体であることが好適である。
化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付加塩
は、例えば次のようにして製造される。
（製法１） 式（II） （式中、R2は前記と同意義） で表される化合物（以下、化合物（II）という〕と式
（III） （式中、R1は前記と同意義、R3は水素原子またはアミノ
保護基を表わす） で表される化合物〔以下、化合物（III）という〕また
はその反応誘導体とを反応させる方法。
化合物（III）は遊離カルボン酸のまま、あるいはその
反応性誘導体として本反応に用いられ、いずれの態様も
本発明に包含される。即ち、遊離酸あるいはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩として、あるいはその酸ハライド（酸クロライ
ド、酸ブロマイド等）、酸無水物、混合酸無水物〔置換
リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モノエ
チル炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等とのア
ミド）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニトロ
フェニルエステル等）等の反応性誘導体として当該アシ
ル化反応に供される。
また、この反応において、化合物（III）を遊離酸また
は塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応
を行うのが好ましく、縮合剤の例としては、例えばN,N
−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなN,N−ジ置
換カルボジイミド類、１−エチル−３−（３′−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、N,N−
カルボニルジイミダゾール、N,N−チオニルジイミダゾ
ールのようなアゾライド化合物、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド化合物と塩
化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン等のハロゲン化
合物との反応によって生成する試薬（いわゆるビルスマ
イヤー試薬）等が用いられる。これらの縮合剤を用いた
場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行する
と考えられる。
本発明において、化合物（III）に関する式（III）のR3
はアミノ保護基であることが好ましい。この場合、化合
物（II）と化合物（III）との反応によって保護された
化合物（Ｉ）が得られるが、保護基は自体既知の脱離手
段にて脱保護することができる。
アミノの保護基としては、たとえばフタロイル、ホルミ
ル、モノクロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、メト
キシメチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル、２−メチルスルホ
ニルエチルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
（以下BOCともいう）、トリチル等が挙げられる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒として
は、具体的には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒、およびこ
れらの混合物が挙げられる。
本反応は、好ましくは室温〜冷却下（−20℃〜０℃）に
て行われる。
当該保護基の脱離手段としては、その保護基の種類に応
じて、酸による分解（例えばホルミル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、トリチル酸は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸
による分解）、塩基による分解（例えばジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等は水酸化ナトリウムや重炭
酸ナトリウム等の塩基による分解）、ヒドラジンによる
分解（例えばフタロイル等はヒドラジンによる分解）接
触還元（たとえばベンジル、ベンジルオキシカルボニル
等はパラジウム−炭酸等による分解）等が採られ、これ
らは、β−ラクタムおよびペプチド合成で用いられる常
法を適宜選択して行なうことができる。
化合物（II）は、例えば式（II−１） （式中、R4は水素原子またはアミノ保護基を表わす） で表される化合物〔以下、化合物（II−１）という〕を
エステル化することによって、特に化合物（II−１）と
式（VII） Ｘ−R2 （VII） （式中、R2は前記と同意義、Ｘはカルボキシルと反応し
うる基またはカルボキシルの反応性基と反応しうる基を
表わす） で表される化合物〔以下、化合物（VII）という〕とを
反応させることによって製造される。
式（II−１）のR4に関して、アミノ保護基としては、自
体既知のアミノ保護基、例えばベンジルカルボニル、２
−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、Ｄ−５−ア
ミノ−５−カルボキシバレリル、トリチル、フタルイミ
ド、ｏ−ヒドロキシベンジリデン等が挙げられる。
式（VII）に関してＸで表わされる。“カルボキシルと
反応しうる基またはカルボキシルの反応性基と反応しう
る基”としては、たとえばハロゲン（ブロム、クロル、
ヨード等）、アルキルスルホニルオキシ（メタンスルホ
ニルオキシ等）、アリールスルホニルオキシ（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ等）が挙げられる。
本反応に関して、化合物（II−１）はその反応性誘導体
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩等）として反応に供することが好
ましい。
本反応はΔ2−異性体の副生をさけるため通常は−20〜4
0℃、好ましくは−20〜０℃の冷却下に、また当該反応
は反応を阻害しない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレンホスホリッ
クトリアミド、アセトン、アセトニトリル等）の存在下
に容易に進行させることができる。
本反応において、式（II−１）中のR4はアミノ保護基で
あることが好ましく、この場合化合物（II−１）と化合
物（VII）との反応によって、式（II）における７位の
アミノ基が保護された化合物が得られるが、保護基は自
体既知の保護基の脱離手段にて脱離することができる。
当該保護基の脱離手段としては、具体的にはベンジルカ
ルボニル、２−チエニルアセチル、２−フリルアセチ
ル、Ｄ−５−アミノ−５−カルボキシバレリル等の脱離
には、例えば五塩化リンによるイミノクロル化を経てメ
タノールで分解する方法等が、トリチル、ｏ−ヒドロキ
シベンジリデン等の脱離には、例えば酸（たとえば塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸）により処理する方法等
が、フタルイミド等の脱離には、例えばヒドラジンを用
いるインゲマンス法等が挙げられる。
化合物（III）は式（Ｘ） （式中、R1は前記と同意義、R5は水素原子またはカルボ
キシル保護基を表わす） で示される化合物〔以下、化合物（Ｘ）という〕に式
（Ｖ） （式中、R3は前記と同意義） で示される化合物〔以下、化合物（Ｖ）という〕を反応
させるか、または式（XI） （式中、R5は前記と同意義） で示される化合物〔以下、化合物（XI）という〕に化合
物（Ｖ）を反応させて式（XII） （式中、R3およびR5はそれぞれ前記と同意義） で示される化合物〔以下、化合物（XII）という〕を
得、これにさらに式（IX） H2NOR1 （IX） （式中、R1は前記と同意義） で示される化合物〔以下、化合物（IX）という〕を反応
させ、必要に応じてR5（ただし、R5がカルボキシル保護
基の場合）を除去することによって製造することができ
る。
R5に関して、カルボキシル保護基とは、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ベンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロ
フェニル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジル
オキシメチル、アセトキシメチル、メチルチオメチル、
トリチル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ジフェニルメトキシベンゼンスルホニルメチル、ジ
メチルアミノエチル等が例示される。
化合物（Ｘ）または化合物（XI）と化合物（Ｖ）との反
応は、後述の製法２に記載の化合物（IV）と化合物
（Ｖ）との反応と同様にして行なうことができる。この
反応の場合、一般にカルボキシル基は保護しておくこと
が好ましい。
化合物（XII）と化合物（IX）との反応は、後述の製法
４に記載の化合物（VIII）と化合物（IX）との反応と同
様にして行うことができ、また本反応は一般に遊離のカ
ルボン酸の方が速やかに進行する。
（製法２） 式（IV） （式中、R1およびR2はそれぞれ前記と同意義） で表される化合物〔以下、化合物（IV）という〕と化合
物（Ｖ）とを反応させる方法。
化合物（Ｖ）は遊離カルボン酸のまま、あるいはその反
応性誘導体として本反応に供せられ、いずれの態様も本
発明に包含される。即ち、遊離酸あるいはナトリウム、
カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等
の塩として、あるいはその酸ハライド（酸クロライド、
酸ブロマイド等）、酸無水物、混合酸無水物〔置換リン
酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モノエチル
炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等とのアミ
ド）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニトロフ
ェニルエステル等）等の反応性誘導体としてアシル化反
応に供される。
化合物（Ｖ）を遊離酸または塩の状態で使用する場合、
適当な縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤として
は、例えばN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなN,N−ジ置換カルボシイミド類、１−エチル−３−
（３′ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−モノホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化
合物、N,N−カルボニルジイミダゾール、N,N−チオニル
ジイミダゾールのようなアゾライド化合物Ｎ−メチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド化
合物と塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン等のハ
ロゲン化合物との反応によって生成する試薬（いわゆる
ビルスマイヤー試薬）等が用いられる。これらの縮合剤
を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て
進行すると考えられる。本反応において触媒として４−
ジメチルアミノピリジン等の塩基を用いることが好まし
い。
本反応において、式（Ｖ）中のR3はアミノ保護基である
ことが好ましい。この場合、化合物（IV）と化合物
（Ｖ）との反応によって保護された化合物（Ｉ）が得ら
れるが、保護基は自体既知の脱離手段にて脱保護するこ
とができる。
アミノの保護基としては前記したものが挙げられる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒として
は、具体的には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジンなどの有機溶媒、および
これらの混合物が挙げられる。
本反応はΔ2−異性体の副生をさけるため、冷却下に行
なうことが好ましく、また当該反応は反応を阻害しない
溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホリ
ックトリアミド、アセトン、アセトニトリル等）の存在
下に容易に進行させることができる。
本反応において、出発原料としての化合物（IV）は、化
合物（II）と化合物（Ｘ）とを製法１と同様に反応させ
ることによって製造することができる。
（製法３） 式（VI） （式中、R1およびR3はそれぞれ前記と同意義） で示される化合物〔以下、化合物（VI）という〕と化合
物（VII）とを反応させる方法。
本反応に関して、化合物（VI）はその反応性誘導体（例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩等）として反応に供することが好まし
い。
本反応はΔ2−異性体の副生をさけるため通常は−20〜4
0℃、好ましくは−20〜０℃の冷却下に、また当該反応
は反応を阻害しない溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレンホスホリッ
クトリアミド、アセトン、アセトニトリル等）の存在下
に容易に進行させることができる。
本反応において、式（VI）中のR3はアミノ保護基である
ことが好ましい。この場合、化合物（VI）と化合物（VI
I）との反応によって、アミノが保護された化合物
（Ｉ）が得られるが、保護基は自体既知の保護基の脱離
手段にて脱離することができる。
本反応において、出発原料としての化合物（VI）は化合
物（II−１）と化合物（III）とを製法１と同様に反応
させることによって製造することができる。
（製法４） 式（VIII） （式中、R2およびR3はそれぞれ前記と同意義） で表される化合物〔以下、化合物（VIII）という〕と化
合物（IX）とを反応させる方法。
本反応において、化合物（VIII）と化合物（IX）との反
応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アルコールまたその反応に悪影響を及ぼさない他の
溶媒またはそれらと水との混合物物等の溶媒仲で行なわ
れる。反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常室温から60℃の間
で行なわれる。かくして得られた化合物から必要に応じ
て前記と同様の方法により、保護基を除去することによ
り化合物（Ｉ）を得ることができる。
出発原料としての化合物（VIII）は公知の方法、即ち、
化合物（XII）にて化合物（II）をアシル化する方法に
より製造することができる。
化合物（１）は、自体既知の方法によって、その薬理学
的に許容される付加塩にすることができる。
以上の方法により得られた化合物（１）およびその薬理
学的に許容される付加塩は、反応混合物中より、常法に
より単離される。例えばアンバーライトXAD−２（ロー
ムアンドハース社製）、ダイアイオンHP-20（三菱化成
製）等の吸着性レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出
して精製することができる。また必要があれば、更にセ
ファデックスLH-20、Ｇ−10（ファルマシア社製）等に
よりクロマトグラフィーも有効である。
〔作用・効果〕
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
付加塩は消化管から吸収が良好で、吸収後、生体内酵素
によって加水分解されて化合物（Ａ）またはその薬理学
的に許容される付加塩となる。当該化合物（Ａ）および
その付加塩は優れた抗菌活性を有するものであり、スタ
フィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureu
s）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphyl
o-coccus epidermidis）等のグラム陽性菌、エシェリヒ
ア・コリー（Escherichia coli）、クレブシラ・ニュー
モニア（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ブル
ガリス（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabillis）プロテウス・モルガニイ（Prot
eus morganii）等のグラム陰性菌等の何れに対しても極
めて優れた抗菌活性を有する。即ち、本発明の化合物
（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付加塩の加水分
解された化合物（Ａ）およびその付加塩はグラム陰性菌
に対する抗菌力が保持されながら、グラム陽性菌に対す
る抗菌力も著しく向上した価値のある抗菌剤である。し
かもこれら化合物は極めて低毒性である。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付
加塩は経口投与することによって、速やかに血中へ吸収
されて、代謝物である化合物（Ａ）またはその薬理学的
に許容される付加塩の高い血中濃度が得られ、しかもこ
の高血中濃度が長時間持続する。さらに、化合物（Ｉ）
をその付加塩となすことによって消化管内での溶解性が
著しく高まり、吸収効率がさらに改善され、化合物
（Ｉ）の血中への吸収性が一層高まる。
さらに、特徴的なことは、化合物（Ｉ）およびその薬理
学的に許容される付加塩は、極めて顕著な甘味を有し、
その甘味の度合いは、通常庶糖の10〜400倍である。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
付加塩は細菌感染症予防・治療剤として有用である。当
該細菌感染症予防・治療剤は例えば人を温血動物（犬、
ネコ、牛、馬、ラット、マウス等）の細菌に起因する疾
患（例えば化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿
路感染症等）に対する予防・治療剤として用いることが
できる。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
付加塩は単独で、または医薬組成物とし、感染症の予防
・治療剤として使用しうる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される
付加塩よりなる感染症予防・治療剤は経口投与によって
上述の通りの優れた作用を有するものであり、通常は経
口剤とされて経口的に投与される。その際、化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される付加塩の優れた
甘味性から、極めて服用し易い経口剤を調製することが
できる。
本発明の感染症予防・治療剤は自体公知の手段に従って
医薬用賦形剤で希釈することにより製造することができ
る。例えば、賦形剤としては具体的には、デンプン、乳
糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が使用
される。
ところで、当該経口投与用細菌感染症予防・治療剤には
さらに有機酸を添加することが好ましい。かくして化合
物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付加塩の消化
管での溶解性が高まり、ひいては血中へ吸収がより容易
となる。有機酸としては医薬上許容されるものであれば
特に制限はなく、例えば、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、蓚酸、マンデン
酸、マロン酸、安息香酸などの有機カルボン酸等が好ま
しいものとして挙げられる。かかる有機酸の添加量は、
化合物（Ｉ）またはその付加塩の１モルに対して、通常
0.01〜20モル、好ましくは0.02〜２モルである。
当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所望によりさら
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例、デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、
滑沢剤（例、スタアリン酸マグネシウム、タルク等）、
崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
タルク等）等が好ましい添加剤として挙げられる。諸成
分を混合したのち、混合物を自体公知の手段に従い、例
えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロッ
プ等経口投与に敵した剤型に製剤化できる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される
付加塩よりなる細菌感染症予防・治療剤は、これを経口
投与すると速やかに消化剤から吸収され、かつ吸収後直
ちに生体内酵素によって加水分解されて化合物（Ａ）ま
たはその薬理学的に許容される付加塩に変換されてその
優れた抗菌活性が発揮される。
化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩の投与
量は、投与対象、症状、その他によって異なるが、例え
ば成人の化膿性疾患に対して投与する場合、化合物
（Ａ）に換算して、例えば１回量約１〜40mg/kg体重程
度を１日１〜４回程度経口投与する。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
付加塩は他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニシリン
類、アミノグルコシド類、セファロスポリン類等）また
は細菌感染による全身的な症状の治療剤（解熱剤、鎮痛
剤、消炎剤等）を併用してもよい。
〔実験例〕
実験例１（経口投与実験） （１）試験方法 後述の実施例中の本発明化合物20mg/kgをウサギ（一群
３匹）に経口投与した際の加水分解された化合物（Ａ）
の尿中回収率および血清中濃度をエシェリヒア・コリを
用い、バイオアッセイ法にて求めた。
（２）試験結果 実験例２（甘味度試験） （１）試験方法 実施例３および６の化合物の0.01,0.02,0.03,0.04,0.05
％水溶液を各々調製し、ショ糖の1,2,3,4,5,6,7,8,9,10
％水溶液と甘味度を比較した。
（２）試験結果 〔実施例〕 実施例１ ２−〔２−（Boc−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−
４−イル〕−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体） （１）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸エチル4.0gおよびBoc−Ｌ−アラニン5.67gをN,
N−ジメチルホルムアミノ（以下DMFと略する）40mlに溶
解し、氷冷下、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩5.74g、次いで４
−ジメチルアミノピリジン0.4gを加え、室温にて５時間
攪拌する。水400mlを加え、酢酸エチル300mlにて２回抽
出し、酢酸エチル層を10％クエン酸水溶液200ml、飽和
重曹水200ml、次いで飽和食塩水200mlにて順次洗浄し、
無水芒硝にて乾燥する。減圧下酢酸エチルを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ぜン−酢酸エチルにて溶離し、目的分画を濃縮すると、
２−〔２−（Boc−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−
４−イル〕グリオキシル酸エチル5.30gを得る。
（２）（１）の生成物5.30gをエタノール28mlに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液7.13mlを加え、室温
にて２時間攪拌する。水150mlを加え、酢酸エチル50ml
にて２回洗浄し、酢酸エチル層は飽和重曹水50mlにて抽
出する。水層を合わせ、クエン酸にて酸性とし、酢酸エ
チル200mlにて４回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩
水100mlにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下酢酸
エチルを留去すると、２−〔２−（Boc−Ｌ−アラニ
ル）アミノチアゾール−４−イル〕グリオキシル酸4.88
gを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1690,1550 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.26（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 1.42（s,9H,OC(CH3)3） 3.80〜4.60（m,1H,−CH＜） 5.00〜9.80（br,1H,-CO2H） 7.20（d,J＝9.0Hz,1H,−NH−） 8.34（s,1H,チアゾールC5-H） 12.60（br,1H,チアゾールC2-NH-） （３）（２）の生成物4.88gをテトラヒドロフラン（以
下THFと略する）−水（2:1）の混液300mlに溶解し、メ
トキシアミン0.74gを加え、pH5にて時間攪拌する。減圧
したTHFを留去し、クエン酸にて酸性とし、酢酸エチル2
00mlにて３回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水100m
lにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶液を70ml
まで濃縮する。ジシクロヘキシルアミン2.84mlを加え、
氷冷下0.5時間攪拌晶析させる。析出晶を濾取し、酢酸
エチル400mlに懸濁し、10％クエン酸水溶液200ml、飽和
食塩水200mlにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥する。減圧
下酢酸エチルを留去すると、標題化合物3.71gを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1700,1550 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.26（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 1.42（s,9H,OC(CH3)3） 3.85（s,3H,-OCH3 3.90〜4.50（m,1H,−CH＜） 6.70〜7.36（br,1H,−NH−） 7.54（s,1H,チアゾールC5-H） 5.00〜9.00（br,1H,C2-NH-） 12.44（br,s,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例２ ２−〔２−（Boc−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−
４−イル〕−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体） （１）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）5.0gおよび、
Boc−Ｌ−アラニン6.19gをDMF50mlに溶解し、氷冷下、
１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド塩酸塩6.27g、次いで４−ジメチルアミ
ノピリジン430mgを加え室温にて５時間攪拌する。水500
mlを加え酢酸エチル300mlにて２回抽出し、酢酸エチル
層を10％クエン酸水溶液200ml、飽和重曹水200ml、次い
で飽和食塩水200mlにて順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥
する。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
にて溶離し、目的分画を濃縮すると、２−〔２−（Boc
−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−４−イル〕−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）5.90gを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1740,1690 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.17（t,J＝6Hz,3H,-CH3） 1.25（d,J＝7Hz,3H,-CH3） 1.44（s,9H,-OC(CH3)3 3.88（s,3H,-OCH3） 3.90〜4.50（m,1H,−CH＜） 4.00（q,J＝6Hz,2H,-CH2-） 6.60〜7.40（br,1H,−NH−） 7.55（s,1H,チアゾールC5-H） 12.45（br,s,1H,チアゾールC2-NH-） （２）（１）の生成物5.90gをエタノール29mlに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液7.35mlを加え、室温
にて２時間攪拌する。水150mlを加え、酢酸エチル50ml
にて、２回洗浄し、酢酸エチル層は飽和重曹水50mlにて
抽出する。水層を合わせ、クエン酸にて酸性とし、酢酸
エチル200mlにて４回抽出する。酢酸エチル層を飽和食
塩水100mlにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下酢
酸エチルを留去すると、表題化合物4.97gを得る。
物性値は実施例１の標題化合物のものと同一であった。
実施例３ ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
塩酸塩（シン異性体） （１）乾燥酢酸エチル1.82mlおよび乾燥DMF0.36mlの混
液を−10℃に冷却する。オキシ塩化リン0.37mlを加え、
同温度にて20分間攪拌し、実施例１の化合物1.35gの乾
燥塩化メチレン8.0mlの溶液を加え、−10〜−５℃にて3
0分間攪拌する。一方、７−アミノ−３−セフェム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル0.95gを
乾燥塩化メチレン12mlに溶解し、Ｎ−トリメチルシアル
アセトアミド0.79gを加え、−15℃に冷却する。先の溶
液を滴下し同温度にて45分間攪拌する。酢酸エチル200m
lを加え、５％重曹水100ml、飽和食塩水100mlにて洗浄
し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶出を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチルにて溶離し、目的分画を濃縮すると、７
−〔２−（Boc−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−４
−イル〕−２−メトキシイミノ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）1.32gを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1790,1750.1685 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.13（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 1.16（s,9H,-COC(CH3)3） 1.36（s,9H,-OC(CH3)3） 3.50〜3.80（m,2H,C2-H2） 3.90〜4.40（m,1H,−CH＜） 5.14（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.70〜6.10（m,3H,C7-H，CO2CH2-） 6.50〜6.80（br,1H,C3-H） 6.90〜7.20（br,1H,−NH−） 7.32（s,1H,チアゾールC5-H） 9.17（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 12.40（br,s,1H,チアゾールC2-NH-） （２）（１）の生成物1.30gを塩化メチレン3.20mlに溶
解し、室温にてアニソール1.30mlとトリフルオロ酢酸6.
50mlを加え、同温度にて30分間攪拌する。イソプロピル
エーテル150ml中に注加し、析出物を濾取し、冷酢酸エ
チル100mlを加え、冷１％重曹水50ml、次いで冷飽和食
塩水にて洗浄し、無水芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸
エチルを留去し、残渣を塩化メチレン2.0mlに溶解し、
6.1規定塩化水素イソプロパノール溶液0.30mlを加え
る。イソプロピルエーテル50mlに注加し、析出物を濾取
すると標題化合物530mgを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1775,1750.1700,1670 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.20（s,9H,-COC(CH3)3） 1.52（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 3.70（br,s,2H,C2-H2） 3.90（s,3H,-OCH3） 3.90〜4.30（br,1H,−CH＜） 5.16（d,J＝5Hz,1H,C6-H） 5.65〜6.10（m,3H,C7-H，-CO2CH2-） 6.65（br,1H,C3-H） 7.44（s,1H,チアゾールC5-H） 8.4〜8.9（br,3H,-N+H3） 9.68（d,J＝8.4Hz,1H,−CONH−） 13.00（br,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例４ ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
塩酸塩（シン異性体） （１）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）2.85g及び、７−ア
ミノ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル4.0gを塩化メチレン40mlに溶解し、−５
°にてピリジン3.40ml及びオキシ塩化リン2.62mlを加
え、同温度で30分間攪拌する。酢酸エチル100mlを加え1
0％クエン酸水溶液50ml及び飽和食塩水50mlで順次洗浄
し、無水芒硝にて乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチルにて溶離し、目的分画を濃縮すると７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性体）4.
60gを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1750,1680, NMR（DMSO-d6，δppm）： 1.15（s,9H,-COC(CH3)3） 3.50〜3.80（br,2H,C2-H2） 3.85（s,3H,-OCH3） 5.15（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.87（ｄ×d,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H,C7-H） 5.70〜6.10（m,2H,-CO2CH2-） 6.50〜6.80（m,1H,C3-H） 6.80（s,1H,チアゾールC5-H） 6.90〜7.30（br,2H,-NH2） 9.60（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） （２）（１）の化合物4.51g及びBoc−Ｌ−アラニン2.15
gを塩化メチレン50mlに溶解し、氷冷下、１−エチル−
３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド塩酸塩2.38g次いで４−ジメチルアミノピリジン220mg
を加え、その後室温にて２時間攪拌する。塩化メチレン
80mlを加え10％クエン酸100ml、飽和重曹水100ml、次い
で飽和食塩水100mlにて順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥
する。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフ２−に付し、ベンゼン−酢酸エチ
ルにて溶離し、目的分画を濃縮すると７−〔２−Boc−
Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性体）2.
25gを得る。
物性値は実施例３（１）の化合物のものと同一であっ
た。
（３）（２）の生成物2.20gを実施例３（２）と同様の
方法で反応することにより標題化合物0.9gを得る。
物性値は実施例３の標題化合物のものと同一であった。
実施例５ ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
塩酸塩（シン異性体） （１）乾燥酢酸エチル0.9ml及び乾燥DMF0.18mlの混液を
−10℃に冷却する。オキシ塩化リン0.19mlを加え、同温
度にて20分間攪拌し、実施例１の標題化合物0.68gの乾
燥塩化メチレン4.0mlの溶液を加え−10〜−５°にて30
分間攪拌する。一方、７−アミノ−３−セフェム−４−
カルボン酸0.31gを乾燥塩化メチレン6.0mlに懸濁し、Ｎ
−トリメチルシアルアセトアミド1.42gを加え、30°に
て30分間攪拌し、均一に溶解させ−５°に冷却する。先
の溶液を滴下し、−10°にて１時間攪拌する。酢酸エチ
ル150mlを加え、10％クエン酸水溶液50mlにて洗浄し、
水層をさらに酢酸エチル50mlにて抽出する。酢酸エチル
層を合わせ飽和食塩水70mlにて２回洗浄し、無水芒硝に
て乾燥後、減圧下溶液を濃縮し、イソプロピルエーテル
300mlに注加し、析出物を濾取すると、７−〔２−（Boc
−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−４−イル〕−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）の粉末0.81gを得る。
IR（Nujol,cm-1）:1770,1670 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.08（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 1.45（s,9H,-OC(CH3)3） 3.51〜3.79（m,2H,C2-H2） 3.89（s,3H,OCH3） 3.92〜4.40（m,1H,−CH＜） 4.57〜7.05（br,1H,CO2H） 5.14（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.82（ｄ×d,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H,C7-H） 6.50〜6.80（m,1H,C3-H） 6.90〜7.21（br,1H,−NH−） 7.33（s,1H,チアゾールC5-H） 9.20（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 12.40（br,s,1H,チアゾールC2-NH-） （２）（１）の生成物0.81gをDMF10mlに溶解し、酢酸カ
リウム130mgを加え、−20°に冷却する。ピバリン酸ヨ
ードメチル481mgを加え、同温度にて１時間攪拌する。
酢酸エチル200mlを加え水100ml、飽和食塩水100mlにて
洗浄し無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチルにて溶離し、目的分画を濃縮すると、
７−〔２−Boc−Ｌ−アラニル）アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル（シン異性体）0.56gを得る。
物性値は実施例３（１）の化合物のものと同一であっ
た。
（３）（２）の生成物0.56gを実施例３（２）と同様の
方法で反応することにより表題化合物0.22gを得る。物
性値は実施例３の標題化合物のものと同一であった。
実施例３〜５と同様の方法にて以下の化合物を合成し
た。
実施例６ ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:1775,1700,1675 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.21（t,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 1.50（d,J＝6.0Hz,6H,-CH3×２） 3.50〜3.78（m,2H,C2-H2） 3.88（s,3H,-OCH3） 3.90〜4.35（m,1H,−CH＜） 4.13（d,J＝7.0Hz,2H,-CH2-） 5.13（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.91（ｄ×d,J＝5.0,9.0Hz,1H,C7-H） 6.47〜6.97（m,2H,-CO2CH<，C3-H） 7.42（s,1H,チアゾールC5-H） 8.00〜8.90（br,3H,-N+H3） 9.63（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 12.98（br,s,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例１〜５と同様の方法にて以下の化合物を合成し
た。
実施例７ ７−〔２−（２−Ｄ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:3500,1790,1780,1755,1710,1690,165
5 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.20（s,9H,-COC(CH3)3） 1.53（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 3.66（br,s,2H,C2-H2） 3.90〜4.50（m,1H,−CH＜） 3.90（s,3H,OCH3） 5.16（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.67〜6.20（m,3H,C7-H，CO2CH2-） 6.44〜6.90（m,1H,C3-H） 7.45（s,1H,チアゾールC5-H） 8.20〜9.20（br,3H,-N+H3） 9.75（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 12.76〜13.40（br,1H,チアゾールC2-NH-） 以下の化合物は実施例３〜５のいずれかの方法に準じて
製造される。
（１）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸１−アセトキシエチルエス
テル塩酸塩（シン異性体） （２）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル塩酸塩（シン異性体） （３）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステル塩酸塩（シン異性体） （４）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸１−アセトキシエチルエス
テル塩酸塩（シン異性体） （５）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸１−iso−プロポキシカル
ボニルオキシエチルエステル塩酸塩（シン異性体） （６）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸１−ピバロイルオキシエチ
ルエステル塩酸塩（シン異性体） （７）７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸１−ピバロイルオキシエチ
ルエステル塩酸塩（シン異性体） 実施例８ ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシエチルエステル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:3250,1790,1760,1690,1660 NMR（DMSOd-6，δppm）： 0.96〜2.20 1.52（d,J＝7.0Hz,6H,-CH3×２） 3.66（br,s,2H,C2-H2） 3.93（s,3H,-OCH3） 4.00〜4.32（m,1H,−CH＜） 4.32〜4.86 5.16（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.94（ｄ×d,J＝5.0,9.0Hz,1H,C7-H） 6.46〜7.02（m,2H,−CH＜，C3-H） 7.46（s,1H,チアゾールC5-H） 7.96〜9.02（br,3H,-N+H3） 9.73（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 12.80〜13.24（br,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例９ ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−iso−プロポキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:3150,1780,1765,1705,1670 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.28（d,J＝7.0Hz,6H,-(CH3)2） 1.54（d,J＝7.0Hz,6H,-CH3×２） 3.50〜3.84（m,2H,C2-H2） 3.95（s,3H,-OCH3） 4.00〜4.40（m,1H,−CH＜） 4.60〜5.10（m,1H,−CH＜） 5.17（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.97（ｄ×d,J＝5.0,9.0Hz,1H,C7-H） 5.49〜7.10（m,2H,−CH,C3-H） 7.51（s,1H,チアゾールC5-H） 7.90〜10.20（br,3H,-N+H3） 9.75（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 11.80〜14.00（br,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例10 ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸3,3−ジメチルブチリルオキシメ
チルエステル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:3350,1790,1755,1715,1680 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.00（s,9H,-C(CH3)3） 1.52（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 2.28（s,2H,-CH2-） 3.72（br.s,2H,C2-H2） 3.94（s,3H,-OCH3） 3.90〜4.40（m,1H,−CH＜） 5.18（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.60〜6.18（m,3H,-CO2CH2-，C7-H） 6.44〜6.18（m,1H,C3-H） 7.48（s,1H,チアゾールC5-H） 7.98〜10.00（br,3H,-N+H3） 9.72（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 11.00〜14.00（br,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例11 ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸iso−ブチリルオキシメチルエス
テル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:3140,1780,1750,1705,1680 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.15（s,J＝7.0Hz,6H,-(CH3)2） 1.55（d,J＝7.0Hz,3H,-CH3） 2.30〜3.00（m,1H,−CH＜） 3.60〜3.85（m,2H,C2-H2） 3.95（s,3H,-OCH3） 3.85〜4.45（m,1H,−CH＜） 5.20（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.60〜6.15（m,3H,-C7-H，-CO2CH2-） 6.40〜6.90（m,1H,C3-H） 7.53（s,1H,チアゾールC5-H） 8.00〜9.40（br,3H,-N+H3） 9.75（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 13.10（br,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例12 ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−iso−ブチリルオキシエチル
エステル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:3400,3150,1780,1750,1705,1670 NMR（DMSOd-6，δppm）： 1.10（d,J＝7.0Hz,6H,-(CH3)2） 1.50（d,J＝7.0Hz,6H,-CH3，-CH3） 2.20〜2.90（m,1H,−CH＜） 3.30〜3.80（m,2H,C2-H2） 3.90（s,3H,-OCH3） 3.80〜4.40（m,1H,−CH＜） 5.25（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.95（ｄ×d,J＝5.0Hz,9.0Hz,1H,C7-H） 6.50〜7.20（m,2H,C3-H，−CH＜） 7.48（s,1H,チアゾールC5-H） 8.20〜9.00（br,3H,-N+H3） 9.70（d,J＝9.0Hz,1H,−CONH−） 13.10（br,s,1H,チアゾールC2-NH-） 実施例13 ７−〔２−（２−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸iso−バレリルオキシメチルエス
テル塩酸塩（シン異性体） IR（Nujol,cm-1）:1785,1750,1715,1680 NMR（DMSOd-6，δppm）： 0.90（d,J＝6.0Hz,6H,(CH3)2） 1.45（d,J＝6.0Hz,3H,-CH3） 1.70〜2.40（m,3H,-CH2CH<） 3.65（br.s,2H,C2-H2） 3.80〜4.30（m,1H,−CH＜） 3.90（s,3H,-OCH3） 5.15（d,J＝5.0Hz,1H,C6-H） 5.6〜6.1（m,1H,C7-H） 5.80（s,2H,-CO2CH2-） 6.40〜6.80（m,1H,C3-H） 7.45（s,1H,チアゾールC5-H） 7.60〜11.00（br,4H,-N+H3，チアゾールC2-NH-） 9.70（d,J＝8.0Hz,1H,−CONH−） 製剤処方例１ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。
実施例３の化合物 125mg力価 ポリビニルピロリドン 20mg デンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 製剤処方例２ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。
実施例３の化合物 250mg力価 クエン酸 50mg デンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 製剤処方例３ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。
実施例３の化合物 500mg力価 デンプン 20mg ハイドロキシプロピルセルロース 3mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 製剤処方例４ 実施例３の化合物および酒石酸を添加混合し、通常のカ
プセル充填方法に従い、カプセル剤を製造する。
実施例３の化合物 125mg力価 酒石酸 25mg ステアリン酸マグネシウム 5mg デンプンを加えて全量 300mgとなす 製剤処方例５ 製剤処方例４の方法に準じ、下記の組成のカプセル剤を
製造する。
実施例３の化合物 125mg力価 ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖を加えて全量 200mgとなす 製剤処方例６ 下記の組成よりなる細粒剤を、通常の方法で製造する。
実施例３の化合物 62.5mg力価 乳糖 22mg 精製水 0.03ml デンプン 10mg ハイドロキシプロピルセルロース 3mg 製剤処方例７ 下記の組成よりなる顆粒剤を、通常の方法で製造する。
実施例３の化合物 62.5mg力価 乳糖 25mg デンプン 5mg 精製水 0.03ml ハイドロキシプロピルセルロース 5mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西沢 進 京都府京都市伏見区横大路下三栖山殿１番 地 ハイム伏見Ｃ―610 (72)発明者 掛谷 宣治 京都府長岡京市高台３丁目10番地の16 (56)参考文献 特開 昭58−180491（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−50987（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−32885（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−178890（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキルを、R2は１−アルカノイルオ
    キシアルキルまたは１−アルコキシカルボニルオキシア
    ルキルを表わす〕で示されるセファロスポリン化合物ま
    たはその薬理学的に許容される付加塩。
  2. 【請求項２】式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキルを、R2は１−アルカノイルオ
    キシアルキルまたは１−アルコキシカルボニルオキシア
    ルキルを表わす〕で示されるセファロスポリン化合物ま
    たはその薬理学的に許容される付加塩を有効成分とする
    経口投与用細菌感染症予防・治療剤。
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