JPS5832885A - 新規セフアロスポリン - Google Patents
新規セフアロスポリンInfo
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- JPS5832885A JPS5832885A JP56128688A JP12868881A JPS5832885A JP S5832885 A JPS5832885 A JP S5832885A JP 56128688 A JP56128688 A JP 56128688A JP 12868881 A JP12868881 A JP 12868881A JP S5832885 A JPS5832885 A JP S5832885A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- amino
- carbon atoms
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規セファロスポリン誘導体に関するもので
あり、さらに詳しくは、極めて抗菌活性の高い７−ＡＣ
Ａ誘導体にペプチドを結合した新規セファロスポリン化
合物に関する。
あり、さらに詳しくは、極めて抗菌活性の高い７−ＡＣ
Ａ誘導体にペプチドを結合した新規セファロスポリン化
合物に関する。
現在、感染症の治療および予防薬として広く用いられて
いる重要な半合成セファロスポリンの多くのものは、経
口性（腸管吸収性）が極めて乏しい。このため、患者の
処理にあたっては、薬剤の投与１ｄ熟練した医療技術者
を必要としてきた。したがって、経口的に投与が可能で
強力な抗菌活性を有するセファロスポリン抗生物質に対
する期待は大きく、長い間研究の対象とされてきた。
いる重要な半合成セファロスポリンの多くのものは、経
口性（腸管吸収性）が極めて乏しい。このため、患者の
処理にあたっては、薬剤の投与１ｄ熟練した医療技術者
を必要としてきた。したがって、経口的に投与が可能で
強力な抗菌活性を有するセファロスポリン抗生物質に対
する期待は大きく、長い間研究の対象とされてきた。
しかしながら、現在市販されている経口子ファロスポリ
ンは、必ずしも抗菌力、抗菌スペクトラムとも満足すべ
きものでは々い。この目的にそった研究の多くは、セフ
ァロスポリン類の４位カルボン酸の脂溶性化、例えばア
セトキシメチルエステル誘導体、メトキシメチルエステ
ル誘導体、ピバロイルオキシメチルエステル誘導体等に
するものであるが、セファロスポリン類においては、腸
管吸収性が低く、実用化に至っていない。
ンは、必ずしも抗菌力、抗菌スペクトラムとも満足すべ
きものでは々い。この目的にそった研究の多くは、セフ
ァロスポリン類の４位カルボン酸の脂溶性化、例えばア
セトキシメチルエステル誘導体、メトキシメチルエステ
ル誘導体、ピバロイルオキシメチルエステル誘導体等に
するものであるが、セファロスポリン類においては、腸
管吸収性が低く、実用化に至っていない。
また、その他の試みとして、７−〔Ｄ□−マングルアミ
ド）−３−［（１−メチル−１−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン
酸の４位カルボン酸について、アミノ酸を下記結合方法
において結合した誘導体では、効果はなかったと報告さ
れている〔引用文献：Ｊ、ｏｆＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、２２
，６５７（１９７９））。
ド）−３−［（１−メチル−１−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン
酸の４位カルボン酸について、アミノ酸を下記結合方法
において結合した誘導体では、効果はなかったと報告さ
れている〔引用文献：Ｊ、ｏｆＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、２２
，６５７（１９７９））。
（ｎ）
であり、ｎ ＝ １の場合、Ｒ＝ −Ｃ０ＯＨである。
）本発明者らは、抗菌活゛性の高いセファロスポリン類
に特定のオリゴペプチドを結合することにより、実質的
にはほとんど経口吸収のないセファロスポリン類に腸管
吸収性が発現することを見出し、本発明を完成するに至
った。
に特定のオリゴペプチドを結合することにより、実質的
にはほとんど経口吸収のないセファロスポリン類に腸管
吸収性が発現することを見出し、本発明を完成するに至
った。
ペニシリン骨格と比較し、セファロスポリン骨格におい
ては、経口化（腸管吸収）の優れた方法が見出されてお
らず、本発明によって抗菌活性の高いセファロスポリン
類の経口性新規セファロスポリン類が見出された意義は
太きい。
ては、経口化（腸管吸収）の優れた方法が見出されてお
らず、本発明によって抗菌活性の高いセファロスポリン
類の経口性新規セファロスポリン類が見出された意義は
太きい。
本発明の対象とする新規セファロスポリン類は、下記一
般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン化合物 ５− 一般式（Ｉｌ中、Ｘは水素、Ｒ８Ｃ０−（Ｒａは水素ま
たは直鎖もしくは分枝状のアルキル基を表わす）、また
は酸加水分解、水添分解、生体内酵素等によシ容易に除
去できる保護基、Ｒ８，鳥は水素もしくは炭素数１〜１
０の直鎖もしくは分枝のアルキル基であり、かつこれが
置換されていないか、あるいは１個またはそれ以上のヒ
ドロキシ、メルカプト、メチルチオ、アミン、フェニル
、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、インドリル、アジ
ド、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭
素数１〜４のアルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、グアニジノ、アミノ基窒素に結合した含窒素環、炭
素数３〜６個の環式炭化水素基、窒素、酸素および硫黄
から選ばれた１〜４個の原子を含む５ないし６員項基等
を置換したものを表わし、−ＣＨ，ＯＣＯＣＨ３である
新規セファロスポリン誘導体である。
般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン化合物 ５− 一般式（Ｉｌ中、Ｘは水素、Ｒ８Ｃ０−（Ｒａは水素ま
たは直鎖もしくは分枝状のアルキル基を表わす）、また
は酸加水分解、水添分解、生体内酵素等によシ容易に除
去できる保護基、Ｒ８，鳥は水素もしくは炭素数１〜１
０の直鎖もしくは分枝のアルキル基であり、かつこれが
置換されていないか、あるいは１個またはそれ以上のヒ
ドロキシ、メルカプト、メチルチオ、アミン、フェニル
、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、インドリル、アジ
ド、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭
素数１〜４のアルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、グアニジノ、アミノ基窒素に結合した含窒素環、炭
素数３〜６個の環式炭化水素基、窒素、酸素および硫黄
から選ばれた１〜４個の原子を含む５ないし６員項基等
を置換したものを表わし、−ＣＨ，ＯＣＯＣＨ３である
新規セファロスポリン誘導体である。
＝ ６−
さらに具体的には、Ｒ，、Ｒ，を側鎖にもつアミノｒｆ
ｌして、アラニン、インロイシン、ロイシン、メチオニ
ン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、フェニルク
リシン、トリットファン、リジン、オルニチン、ヒスチ
ジン、アルギニン、セリン、スレオニン、グルタミン酸
、アスパラギン酸、システィン、α−アミノアジピン酸
、プロリン、α−アミノ−ｎ−ブチリック酸、グリシン
等が挙げられるが、さらに好壕しく用いられるものは、
こレラの中でグリシン、アラニン、イソロイシン、ロイ
シン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、トリプトファン、リジン、セリン、スレオニン、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、システィン、α−アミノ
アジピン酸、プロリン等である。これらのアミノ酸の中
でり、Ｌ体を有するものは、Ｌ体が好ましく用いられる
。
ｌして、アラニン、インロイシン、ロイシン、メチオニ
ン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、フェニルク
リシン、トリットファン、リジン、オルニチン、ヒスチ
ジン、アルギニン、セリン、スレオニン、グルタミン酸
、アスパラギン酸、システィン、α−アミノアジピン酸
、プロリン、α−アミノ−ｎ−ブチリック酸、グリシン
等が挙げられるが、さらに好壕しく用いられるものは、
こレラの中でグリシン、アラニン、イソロイシン、ロイ
シン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、トリプトファン、リジン、セリン、スレオニン、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、システィン、α−アミノ
アジピン酸、プロリン等である。これらのアミノ酸の中
でり、Ｌ体を有するものは、Ｌ体が好ましく用いられる
。
また、ペプチドのＮ端であるＸとしては、水素もしくは
ホルミル基が好ましく、さらに一般式（Ｉ）において、
ｎ＝１であるものが好ましく用いられ− 次に、上記ペプチド類を抗菌活性の高い７−ＡＣＡ誘導
ｆ４−（社）に結合する方法について説明すると、−Ｈ
、−ＣＨ，０ＣＯＣＨ８） 第１の方法は、オリゴペプチドのＮ端を保膿し、上記セ
ファロスポリン類（ＩＩ）を直接、縮合剤を用いて縮合
させるか、または保繰ペプチドをあらかじめ反応性誘導
体に変換）〜でから反応させてもよい。
ホルミル基が好ましく、さらに一般式（Ｉ）において、
ｎ＝１であるものが好ましく用いられ− 次に、上記ペプチド類を抗菌活性の高い７−ＡＣＡ誘導
ｆ４−（社）に結合する方法について説明すると、−Ｈ
、−ＣＨ，０ＣＯＣＨ８） 第１の方法は、オリゴペプチドのＮ端を保膿し、上記セ
ファロスポリン類（ＩＩ）を直接、縮合剤を用いて縮合
させるか、または保繰ペプチドをあらかじめ反応性誘導
体に変換）〜でから反応させてもよい。
その後保護基を脱離させる。
縮合剤としては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩、またはＮ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール等が挙げられる。
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩、またはＮ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール等が挙げられる。
また保護ペプチドの反応性誘導体としては、イソブチル
オキシカルボニル、ピバロイルオキシカルボニル等の混
合酸無水物、あるいはｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド等の活性エステルなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
オキシカルボニル、ピバロイルオキシカルボニル等の混
合酸無水物、あるいはｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド等の活性エステルなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
第２の方法としては、Ｎ端保護ペプチドのカルボン酸を
下記中間体（ＩＩＴ） ＼ ＣＨ３ （Ｚは低級アルキル基を表わす。） のアミノ基と縮合させ、次に２を除去した後、下記化合
物（１■） （Ｙは前記の説明と同じ） を縮合させる。その後にＮ−保護ペプチドの保護基を脱
離させ、目的物を得ることができる。これらの反応の縮
合剤は、前記第１の方法で誉げたも ９− のが適宜用いられる。
下記中間体（ＩＩＴ） ＼ ＣＨ３ （Ｚは低級アルキル基を表わす。） のアミノ基と縮合させ、次に２を除去した後、下記化合
物（１■） （Ｙは前記の説明と同じ） を縮合させる。その後にＮ−保護ペプチドの保護基を脱
離させ、目的物を得ることができる。これらの反応の縮
合剤は、前記第１の方法で誉げたも ９− のが適宜用いられる。
を合成した後、
１
Ｘ＋間−ＣＨ−Ｃｏ −）−ｊ、ＯＢ を縮合させる
こともできる。
こともできる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与した場
合に、生体内で強力な抗菌作用を示し、血中濃度も１０
０〜５００倍の増大が認められる。
合に、生体内で強力な抗菌作用を示し、血中濃度も１０
０〜５００倍の増大が認められる。
例えば、実施例１に示される化合物を経口投与した時の
７β−〔２（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
） −２−メトキシイミノアセトアミド〕セファロスポ
ラン酸０１の血中濃度値を下表に示す。
７β−〔２（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
） −２−メトキシイミノアセトアミド〕セファロスポ
ラン酸０１の血中濃度値を下表に示す。
血中濃度値 ＜５０ｍ９／に９経口投与）（μｍ／−）
−１０−
なお、ｔｆｎ中濃度の測定は次のような方法に準じて行
なった。動物種：ウィスター系ラット（♂）（体重１８
０〜２５０グ）を用い、これ を前夜から絶食させ、水
は自由に与えた。血中濃度値は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５
ｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ６６３３株を指示菌として用
いたバイオアッセイ法によった。１群６匹で行ない、０
，５ 、１ 、２ 、４ ｈｒの経時的測定を行ない、
６匹の血中濃度の平均値で示した。サンプルはｐＨ７の
バッファー溶液に溶かし経口投与した。
なった。動物種：ウィスター系ラット（♂）（体重１８
０〜２５０グ）を用い、これ を前夜から絶食させ、水
は自由に与えた。血中濃度値は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５
ｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ６６３３株を指示菌として用
いたバイオアッセイ法によった。１群６匹で行ない、０
，５ 、１ 、２ 、４ ｈｒの経時的測定を行ない、
６匹の血中濃度の平均値で示した。サンプルはｐＨ７の
バッファー溶液に溶かし経口投与した。
実施例１
７β−（２（２−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕セファロスポラン酸トリエチルア
ミン ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−Ｌ−口イシル−
Ｌ−フェニルアラニン１，５２７を乾燥したテトラヒド
ロンラン２０−に溶解し、次にＮ 、 Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール０．６４９をこの溶液に加え、１０〜
２５℃において３０分間攪拌反応させる。
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕セファロスポラン酸トリエチルア
ミン ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−Ｌ−口イシル−
Ｌ−フェニルアラニン１，５２７を乾燥したテトラヒド
ロンラン２０−に溶解し、次にＮ 、 Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール０．６４９をこの溶液に加え、１０〜
２５℃において３０分間攪拌反応させる。
さらに、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステルのパラト
ルエンスルホン酸塩１．３４ ？、） ＋Ｊエチルアミ
ン０．４７を溶かしたテトラヒドロンラン１〇−溶液を
加え、１０〜２５℃において２００時間反応行なう。反
応終了後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチル３０ｆｎｌに溶解後、１ＮのＨＣｌ ３０
ｍｌで２回洗滌する。さらに５チの炭酸水素すｌ・リ
ウム水溶液で洗滌し、最後に水洗ｌ〜で、酢酸エチル相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下
留去すると、粗結晶の２−（２−１ｃｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル−し−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルア
ミドチアゾール−４−イル）−（Ｚｉ２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルを得る。
ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステルのパラト
ルエンスルホン酸塩１．３４ ？、） ＋Ｊエチルアミ
ン０．４７を溶かしたテトラヒドロンラン１〇−溶液を
加え、１０〜２５℃において２００時間反応行なう。反
応終了後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチル３０ｆｎｌに溶解後、１ＮのＨＣｌ ３０
ｍｌで２回洗滌する。さらに５チの炭酸水素すｌ・リ
ウム水溶液で洗滌し、最後に水洗ｌ〜で、酢酸エチル相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下
留去すると、粗結晶の２−（２−１ｃｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル−し−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルア
ミドチアゾール−４−イル）−（Ｚｉ２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルを得る。
次に、とこで得られた結晶をエタノール３〇−にＭ ＄
１．１． 、カセイソーダを当量加え、１５〜２５℃に
おいて１時間反応を行なう。反応終了後、エタノールを
留去し、残渣に水２０ゴを加え、水冷下に１ＮのＨＣｔ
を加えながらｐＨ２〜３に調節すると−１３＝ 結晶が析出する。ここで得られた結晶１．４１をテトラ
ヒドロフラン３０−に溶解し、−１０℃に冷却した後、
トリエチルアミン０．３ｙを添加する。次にクロルギ酸
インブチル０．４ｙを加え、−１０℃において１時間反
応を行なう。この溶液中に、７−アミツセフアロスボラ
ン酸０．９２、トリエチルアミン０．４２をテトラヒド
ロ７ランの５０チ水溶液２０−に溶解した溶液を添加し
、０〜５℃において２時間反応を行なう。反応終了後、
減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液を水１００−
に溶解し、酢酸エチル２０−で洗滌する。この水溶液を
１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に調節した後、酢酸エチルで
抽出する。さらに水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、酢酸エチルを留去し、粗結晶を得る。さらに、こ
の粗結晶をＸＡＤ−ＩＩのカラムによって精製すると、
目的物１．３７を得る。
１．１． 、カセイソーダを当量加え、１５〜２５℃に
おいて１時間反応を行なう。反応終了後、エタノールを
留去し、残渣に水２０ゴを加え、水冷下に１ＮのＨＣｔ
を加えながらｐＨ２〜３に調節すると−１３＝ 結晶が析出する。ここで得られた結晶１．４１をテトラ
ヒドロフラン３０−に溶解し、−１０℃に冷却した後、
トリエチルアミン０．３ｙを添加する。次にクロルギ酸
インブチル０．４ｙを加え、−１０℃において１時間反
応を行なう。この溶液中に、７−アミツセフアロスボラ
ン酸０．９２、トリエチルアミン０．４２をテトラヒド
ロ７ランの５０チ水溶液２０−に溶解した溶液を添加し
、０〜５℃において２時間反応を行なう。反応終了後、
減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液を水１００−
に溶解し、酢酸エチル２０−で洗滌する。この水溶液を
１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に調節した後、酢酸エチルで
抽出する。さらに水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、酢酸エチルを留去し、粗結晶を得る。さらに、こ
の粗結晶をＸＡＤ−ＩＩのカラムによって精製すると、
目的物１．３７を得る。
上記方法で得られた結晶はギ酸２０−に１０〜２０℃で
溶解後、１時間攪拌下に反応を行なう。反応終了後、減
圧下にギ酸を留去し、残渣にエーテル２０ｍ／を加える
と、目的物が結晶として析出する。得られた化合物をナ
トリウム塩にした後、Ｄ２ｏ中ＮＭＲの測定を行なった
。
溶解後、１時間攪拌下に反応を行なう。反応終了後、減
圧下にギ酸を留去し、残渣にエーテル２０ｍ／を加える
と、目的物が結晶として析出する。得られた化合物をナ
トリウム塩にした後、Ｄ２ｏ中ＮＭＲの測定を行なった
。
＝ １４−
（ＰＰＭ）
２・０３ ＣＯＣ’…
４、［］ Ｄ １１＼０雫、
′ ４．７９−ＣＩ−（、ＯＣＯＣＨ３ｍ （註）Ｓ−・・・・・・・・−重線 ｄ・・・・・・・・・二重線 ｍ・・・・・・・・・多重線 実施例２ ７β−［２（２−Ｌ−ロイシル−し−リジルアミドチア
ゾール−４−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセ
トアミド）、、−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸 −１５− （反応式） ％式％ ２．０Ｐおよびトリエチルアミン０，４５ ｆをテトラ
ヒドロフラン３０ゴに加え、水冷下において、クロルギ
酸インブチル０．６６ｆＩ−を添刀ｔ＋スる。１０分間
反応後、７β−〔２（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（（１−メチル−Ｉ Ｈ−テトラゾール５−イル）−チ
オメチル〕−６−セフェムー４−カルボン酸２，８７．
トリエチルアミン０，５６７を溶解した水１０−をＯ
〜５［において添ヵロし、３０分間反応する。反応終了
後、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１７− １６− ２〜５に調節した後に、テトラヒドロフランを減圧下留
去し、析出した結晶をＸＡＤ−１のカラムにおいて精製
する。
′ ４．７９−ＣＩ−（、ＯＣＯＣＨ３ｍ （註）Ｓ−・・・・・・・・−重線 ｄ・・・・・・・・・二重線 ｍ・・・・・・・・・多重線 実施例２ ７β−［２（２−Ｌ−ロイシル−し−リジルアミドチア
ゾール−４−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセ
トアミド）、、−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸 −１５− （反応式） ％式％ ２．０Ｐおよびトリエチルアミン０，４５ ｆをテトラ
ヒドロフラン３０ゴに加え、水冷下において、クロルギ
酸インブチル０．６６ｆＩ−を添刀ｔ＋スる。１０分間
反応後、７β−〔２（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（（１−メチル−Ｉ Ｈ−テトラゾール５−イル）−チ
オメチル〕−６−セフェムー４−カルボン酸２，８７．
トリエチルアミン０，５６７を溶解した水１０−をＯ
〜５［において添ヵロし、３０分間反応する。反応終了
後、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１７− １６− ２〜５に調節した後に、テトラヒドロフランを減圧下留
去し、析出した結晶をＸＡＤ−１のカラムにおいて精製
する。
次に、上記方法で得られた結晶２．３１をギ酸３０ゴに
溶解し、１０〜２０Ｃにおいて１時間反応を行ない、終
了後、ギ酸を減圧下において留去する。残渣にエーテル
２０−を加えると、目的物が結晶として析出する。
溶解し、１０〜２０Ｃにおいて１時間反応を行ない、終
了後、ギ酸を減圧下において留去する。残渣にエーテル
２０−を加えると、目的物が結晶として析出する。
ここで得られた化合物をナトリウム塩とした後、Ｄ２ｏ
中でＮＭＲの測足を行なった。
中でＮＭＲの測足を行なった。
ＮＭＲケミカルシフト （ＰＰＭＩ （Ｄ２ｏ中測定
）２．８７ −ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨｊ
Ｎ１１２ｍ１８− ＣＨ３ ４、［＋ ６ −Ｃ）’Ｔ２Ｓ−ｍ−１９一 実施例５ ７β−（２−（２−Ｌ−プロリル−Ｌ−リジルアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（（２，ｓ−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキンーａｓ−トリアジンー３
−イル）−チオメチル）−５−セフェム−４−カルボン
酸 ＯＯＨ α−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリル−ｔ −Ｂｏａ −Ｌ−リジ
ン１．１１を乾燥したテトラヒドロフラン２０−に浴解
し、次に、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール０．４
６ ？をこの溶液に加え、１０〜２０Ｃにおいて３０分
間、攪拌反応させる。さらに、２−（２−アミツチアゾ
ールー４−イル１−（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸エ
チルエステルｏ、６ｏ ｙを溶かしたテトラヒドロ７ラ
ン１〇−溶液を加え、１０〜２０［において１７時間反
応を行なう。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下
に留去踵残渣を酢酸エチ／ｌ／ ３０ ｔｄに溶解後、
１ＮのＨＣ／−２０−で２−２１− −２０ − 回洗滌する。さらに５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗滌し、最後に水洗して、酢酸エチル相を無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下に留去する
と粗結晶の２−（２−α−１１ｏｃＬ−プロリル−ε−
Ｂｏａ −Ｌ−リジルアミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸エチルを得る。
）２．８７ −ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨｊ
Ｎ１１２ｍ１８− ＣＨ３ ４、［＋ ６ −Ｃ）’Ｔ２Ｓ−ｍ−１９一 実施例５ ７β−（２−（２−Ｌ−プロリル−Ｌ−リジルアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（（２，ｓ−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキンーａｓ−トリアジンー３
−イル）−チオメチル）−５−セフェム−４−カルボン
酸 ＯＯＨ α−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリル−ｔ −Ｂｏａ −Ｌ−リジ
ン１．１１を乾燥したテトラヒドロフラン２０−に浴解
し、次に、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール０．４
６ ？をこの溶液に加え、１０〜２０Ｃにおいて３０分
間、攪拌反応させる。さらに、２−（２−アミツチアゾ
ールー４−イル１−（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸エ
チルエステルｏ、６ｏ ｙを溶かしたテトラヒドロ７ラ
ン１〇−溶液を加え、１０〜２０［において１７時間反
応を行なう。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下
に留去踵残渣を酢酸エチ／ｌ／ ３０ ｔｄに溶解後、
１ＮのＨＣ／−２０−で２−２１− −２０ − 回洗滌する。さらに５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗滌し、最後に水洗して、酢酸エチル相を無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下に留去する
と粗結晶の２−（２−α−１１ｏｃＬ−プロリル−ε−
Ｂｏａ −Ｌ−リジルアミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸エチルを得る。
次に、ここで得られた結晶をエタノール２５−に溶解し
、カセイカリを当量加え、１５〜２５Ｃにおいて１時間
反応を行なう。反応終了後、エタノールを留去し、残渣
に水１０−を加え、水冷下に１ＮのＨＣｌを加えなから
ｐ）Ｉ２〜３に調節すると、結晶が析出する。
、カセイカリを当量加え、１５〜２５Ｃにおいて１時間
反応を行なう。反応終了後、エタノールを留去し、残渣
に水１０−を加え、水冷下に１ＮのＨＣｌを加えなから
ｐ）Ｉ２〜３に調節すると、結晶が析出する。
ここで得られた結晶１．１１をテトラヒドロフラン２０
−に溶解し、−１０７：ｌ’に冷却した後、トリエチル
アミン０．２１を添加する。次に、クロルギ酸イソブチ
ル０．３３７を加え、−１ＤＣにおいて１時間反応を行
なう。この溶液中に７−アミノ−！１−（（２，５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２＝メチル−５−オキソ−ａ
８−トリアジン−３−イル）＝２２ −チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸０，９
４．７． ｌ−リエチルアミン０．３１をテトラヒド
ロフランの５６％水溶液２０ゴに溶解した溶液を添加し
、０〜５Ｃにおいて１時間反応を行なう。
−に溶解し、−１０７：ｌ’に冷却した後、トリエチル
アミン０．２１を添加する。次に、クロルギ酸イソブチ
ル０．３３７を加え、−１ＤＣにおいて１時間反応を行
なう。この溶液中に７−アミノ−！１−（（２，５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２＝メチル−５−オキソ−ａ
８−トリアジン−３−イル）＝２２ −チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸０，９
４．７． ｌ−リエチルアミン０．３１をテトラヒド
ロフランの５６％水溶液２０ゴに溶解した溶液を添加し
、０〜５Ｃにおいて１時間反応を行なう。
反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを留去し、残
渣を水２５ｄに溶解し、ぎ「酸エチル２０ゴで洗滌する
。この水溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜乙に調節した後
、酢酸エチルで抽出する。さらに水で洗滌し、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、粗結晶
を得る。さらにこの粗結晶をＸ Ａ Ｄ −Ｈのカラム
によって精製すると、目的物１．３１を得る。
渣を水２５ｄに溶解し、ぎ「酸エチル２０ゴで洗滌する
。この水溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜乙に調節した後
、酢酸エチルで抽出する。さらに水で洗滌し、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、粗結晶
を得る。さらにこの粗結晶をＸ Ａ Ｄ −Ｈのカラム
によって精製すると、目的物１．３１を得る。
上記方法で得られた結晶は、ギ酸２０ゴに１０〜２０［
で溶解後、１時間攪拌下に反応を行う。
で溶解後、１時間攪拌下に反応を行う。
反応終了後、減圧下にギ酸を留去し、残渣にエーテル２
０ｔｎｔを加えると、目的物が結晶として析出する。こ
こで得られた化合物をシナ１トリウム塩にした後、ＮＭ
ＲをＤ２０中測定した。
０ｔｎｔを加えると、目的物が結晶として析出する。こ
こで得られた化合物をシナ１トリウム塩にした後、ＮＭ
ＲをＤ２０中測定した。
ＮＭＲケミカルシフト （Ｄ２ｏ中測犀）４．２
０ −喝ｓ−” 。
０ −喝ｓ−” 。
実施例４
７β−（２−（２−Ｌ−メチオニル−Ｌ−７エニルアラ
ニタアミドチアゾールー４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノ′アセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （反応式） ％式％ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニル−
し−フェニルアラニン２ハシシクロへキシルカルボジイ
ミド１．１ｇ−を乾燥したテトラヒドロフラン２５−に
浴解し、３０分間１５〜２０Ｃにおいて攪拌下に反応を
行なう。次に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル１
．２０？を７＋ｎえ、２０［において６００時間反応行
なう。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し
、残渣を酢酸エチル３０−で処理し、不溶物を除去し、
酢酸エチル溶液をＸ Ａ Ｄ −ＴＩのカラムクロマト
によシ分離、精製すると、目的物の２− （２−ｔｅｒ
ｔ −ブチルオギシカルボニルーＬ−メチオニル−Ｌ−
フェニルアラニルアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ
ｌ’−２−メトキシイミノ酢酸エチルを得る。次に、こ
こで得られた結晶をエタノール３０ｄに溶解し、カセイ
ソーダを当量加え、２０ｃにおいて１時間反応を行なう
。反応終了袋、エタノールを留去し、残渣に水２０−を
加え、水冷下に１ＮのＨＣｌを加えながらｐＨ２〜３に
調節すると結晶が析出する。ここで得られた結晶１．４
！／−をテトラヒドロフラン５５，１に溶解し、Ｏｃに
冷却した後、トリエチルアミン０，３０ ？を加える。
ニタアミドチアゾールー４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノ′アセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （反応式） ％式％ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニル−
し−フェニルアラニン２ハシシクロへキシルカルボジイ
ミド１．１ｇ−を乾燥したテトラヒドロフラン２５−に
浴解し、３０分間１５〜２０Ｃにおいて攪拌下に反応を
行なう。次に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル１
．２０？を７＋ｎえ、２０［において６００時間反応行
なう。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し
、残渣を酢酸エチル３０−で処理し、不溶物を除去し、
酢酸エチル溶液をＸ Ａ Ｄ −ＴＩのカラムクロマト
によシ分離、精製すると、目的物の２− （２−ｔｅｒ
ｔ −ブチルオギシカルボニルーＬ−メチオニル−Ｌ−
フェニルアラニルアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ
ｌ’−２−メトキシイミノ酢酸エチルを得る。次に、こ
こで得られた結晶をエタノール３０ｄに溶解し、カセイ
ソーダを当量加え、２０ｃにおいて１時間反応を行なう
。反応終了袋、エタノールを留去し、残渣に水２０−を
加え、水冷下に１ＮのＨＣｌを加えながらｐＨ２〜３に
調節すると結晶が析出する。ここで得られた結晶１．４
！／−をテトラヒドロフラン５５，１に溶解し、Ｏｃに
冷却した後、トリエチルアミン０，３０ ？を加える。
次に、クロルギ酸イソフ゛チル０，３８．７を刃口え、
Ｏｃにおいて１０分反応を行なう。この溶液中に、７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸０．６１ｇ−、
トリエチルアミン０．３４ ｆをテトラヒドロフランの
５０％水溶液２０−に溶解し、０〜５Ｃにおいて１時間
反応を行なう。反応終了後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、残渣を水’１００−に溶解し、酢酸エチル２
０ｆｆ７！で２回洗滌する。この水溶液を１ＮのＨＣｌ
でｐ Ｈ２〜３に調節した後、酢酸エチルで抽出する。
Ｏｃにおいて１０分反応を行なう。この溶液中に、７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸０．６１ｇ−、
トリエチルアミン０．３４ ｆをテトラヒドロフランの
５０％水溶液２０−に溶解し、０〜５Ｃにおいて１時間
反応を行なう。反応終了後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、残渣を水’１００−に溶解し、酢酸エチル２
０ｆｆ７！で２回洗滌する。この水溶液を１ＮのＨＣｌ
でｐ Ｈ２〜３に調節した後、酢酸エチルで抽出する。
さらに水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸
エチルを留去し、粗結晶を得る。さらにこの釦結晶をＸ
Ａ Ｄ −ＴＩのカラムにより精製すると、目的物口
、９９をイ：Ｉる。
エチルを留去し、粗結晶を得る。さらにこの釦結晶をＸ
Ａ Ｄ −ＴＩのカラムにより精製すると、目的物口
、９９をイ：Ｉる。
上記方法で得られた結晶は、ギ酸２ Ｕ ｍｌに１０〜
２０Ｃで溶解後、１時間攪拌下に反応を行なう。
２０Ｃで溶解後、１時間攪拌下に反応を行なう。
反応終了後、減圧下にギ酸を留去し、残渣にエーテル２
０７を川］えると、目的物が結晶として析出する。ここ
で得られた化合物をナトリウム塩とした後、ＮＭＲを烏
。中で測定した。
０７を川］えると、目的物が結晶として析出する。ここ
で得られた化合物をナトリウム塩とした後、ＮＭＲを烏
。中で測定した。
ＮＭＲケミカルシフト （ＰＰＭ）
ＩＤ、。中ａ１１１ ｉ： ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘは水素、Ｒ３Ｃｏ −（Ｒｓは水素または直
鎖もしくは分枝状のアルキル基を表わす）、または酸加
水分解、水添分解、生体内酵素等により容易に除去でき
る保護基、Ｒ１＃Ｉｌｔは水素もしくは炭素数１〜１ｏ
の直鎖もしくは分枝のアルキル基であり、かつこれが置
換されていないが、あるいは１個またはそれ以上のヒド
ロキシ、メルカプト、メチルチオ、アミノ、フェニル、
フェノキシ、ヒドロキシフェニル、インドリル、アジド
、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル
、グアニジノ、アミン基窒素に結合した含窒素環、炭素
数３〜６個の環式炭化水素基、窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれた１〜４個の原子を含む５ないし６員項基等を
置換したものを表わし、また、Ｙは−ＣＨ２０ＣＯＣＨ
１、ｎ ＝ １〜３を表わす。〕で示されるセファロス
ポリン化合物。 ２、一般式（Ｉ）において、Ｘが水素もしくはホルミル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（Ｉ）において、Ｒ１＋Ｒ１を側鎖にもつア
ミノ酸が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオ
ニン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、フェニル
グリシン、トリプトファン、リジン、オルニチン、ヒス
チジン、アルギニン、セリン、スレオニン、グルタミン
酸、アスパ、ラギン酸、システィン、α−アミノアジピ
ン酸、プロリン、α−アミノ−ｎ−ブチリック酸、グリ
シンの中から任意に選択されたものである特許請求の範
囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、アミノ酸がＬ−アミノ酸である特許請求の範囲第１
項ないし第３項記載の化合物。 ５、一般式（Ｉ）において、ｎ＝１である特許請求の範
囲第１項力いし第４項記載の化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56128688A JPS5832885A (ja) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | 新規セフアロスポリン |
| US06/351,613 US4465668A (en) | 1981-02-27 | 1982-02-24 | Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives |
| EP82101508A EP0060422A3 (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56128688A JPS5832885A (ja) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | 新規セフアロスポリン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5832885A true JPS5832885A (ja) | 1983-02-25 |
Family
ID=14990960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56128688A Pending JPS5832885A (ja) | 1981-02-27 | 1981-08-19 | 新規セフアロスポリン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5832885A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03204883A (ja) * | 1989-10-28 | 1991-09-06 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セファロスポリン化合物およびその用途 |
-
1981
- 1981-08-19 JP JP56128688A patent/JPS5832885A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03204883A (ja) * | 1989-10-28 | 1991-09-06 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セファロスポリン化合物およびその用途 |
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