JPS6117588A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体に関する。さらに詳し
くは、本発明は一般式 （式中、Ｒは下式で示される基のいずれかを示す）で表
わされるセファロスポリン誘導体に関する。

セファロスポリン類は、一般に消化管からの吸収性が悪
く、注射によって投与している。

本発明者らは、経口投与用セファロスポリン剤を得るべ
く種々研究を重ねてきた結果、前記セフアロスポリン誘
導体（Ｉ）が消化管からの吸収性にすぐれ、かつ吸収後
、速やかに生体内酵素によってセフェム環の４位の置換
基のエステル部分が加水分解されてセファロスポリン誘
導体（Ｉ）に対応する非エステル体（即ち、４位が遊離
のカルボキシル基である化合物）に変換されること、即
ちセファロスポリン誘導体（Ｉ）を経口投与することに
よって、すぐれた抗菌活性を有する非エステル体の高い
血中濃度が得られ、しかもこの高血中濃度が長時間持続
することを見出して本発明を完成するに至った。

セフプロスポリン誘導体（１）は、例えば次のような方
法で製造できる。即ち、一般式（式中、Ｒは前記と同意
義） で表わされる化合物と、一般式 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

化合物（ｎ）および（Ｉ［Ｉ）はそのまま反応に供して
もよいが、好ましくはその一方または双方を反応性誘導
体としてから反応させるのが便宜的である。化合物（Ｉ
Ｉ）の反応性誘導体は、そのカルボキシル基における反
応性誘導体であり、エステル化反応に一般的に使用され
るものが例示される。

かかる反応性誘導体としては、例えばアルカリ金属塩（
ナトリウム塩、カリウム塩など）などの無機塩、有機ア
ミン塩（トリエチルアミンなど）などの有機塩などが用
いられる。化合物＜ｍ＞の反応性誘導体としては、例え
ばメチルスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸
エステルのようなアルキルまたはアリールスルホン酸エ
ステル、硫酸または亜硫酸のジエステル、アルキルまた
はアリールクロロホルメート（例えば、エチルクロロホ
ルメート、フェニルクロロ泳ルメート）、アルキルオキ
シまたはアリールオキシスルフェン酸エステル、アルキ
ルオキシまたはアリールオキシスルホン酸エステル、化
合物（Ｉ［［）の水酸基をクロル、ブロム、ヨードのよ
うなハロゲンで置換したハライドなどがあげられ、好ま
しくは、ブロム（Ｌｉｅｂｉｇ　　Ａｎｎａｌｅｎ　　
ｄｅｒ　　ｃｈｅｍｉｅ、　　１９７７＋　　２７−３
２）　　が挙げられる。反応は好ましくは、Δ２−異性
体の副生を避けるため、例えば化合物（ｎ）の塩と化合
物（ＩＩＩ）のハライドとを室温または必要に応じ、冷
却して反応させるのがよい。

本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセチルア
ミド、ヘキサメチルトリアミドホスフェート、アセトン
、アセトニトリルなどのような反応に関与しない溶媒の
存在下に容易に進行させることができる。

さらにセファロスポリン誘導体（、Ｉ）は、例えばまず
一般式 ％式％） で表わされる化合物と化合物（ＤＩ）とを前述のエステ
ル化反応と同様の方法で反応させて、一般式で表わされ
る化合物に導いた後、この化合物と式Ｒ−Ｃ０ＯＨ（Ｖ
ｌ） （Ｒは前記と同意義） で表わされる化合物とを反応させ、化合物（Ｖ）の７位
のアミノ基のアシル化を行うことにより製造できる。

化合物（Ｉ［［）と化合物（ＩＶ）との反応に際しては
、化合物（ＩＶ）の７位のアミ５ノ基は保護基で保護し
ておき、上記反応終了後に脱保護化して化合物（Ｖ）と
することが好ましい。その際の保護基としては、自体公
知のアミノ基の保護基、例えばベンジルカルボニル、２
−チェニルアセチル、ホルミル、５−アミノ−５−カル
ボキシバレリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、トリチル、フタルイミド基の中から適
宜選択することが好ましい。化合物（Ｖｌ）は遊離カル
ボン酸のまま、あるいは、その反応性誘導体として用い
られる。即ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、
カルシウム、トリメチルアミン、ピリジン等の塩として
、あるいはその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、
環状炭酸無水物、活性アミド、エステル等の反応性誘導
体としてアシル化反応に供される。

化合物（Ｖｌ）を遊離酸の状態で使用する場合、適当な
縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、例え
ばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドのよう
なＮ、　Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ、　Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、Ｎ、　Ｎ’−チオニルジイ
ミダゾールのようなアゾライド化合物などの脱水剤など
が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカ
ルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。

かくして得られたセファロスポリン誘導体（Ｉ）は、常
法に従って単離精製することができる。

セファロスポリン誘導体（Ｉ）を自体公知の手段に従っ
て医薬用賦形剤で希釈することにより、経口投与用細菌
感染症治療剤を製造することができる。希釈は混合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、例えばデンプン、乳糖、鰺糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム等が挙げられる。

当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所望によりさら
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例、ポ
リビニルピロリドン、デンプン、アラビアゴム、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、結晶セルロースなど）、滑沢剤°（例、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルクなど）などが好ま
しい添加剤として挙げられる。諸成分を混合したのち、
混番物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなど経口投与に適
した剤型に製剤できる。

本発明のセファロスポリン誘導体（１）は速やかに消化
管から吸収され、かつ吸収後直ちに生体内酵素によって
加水分解されて対応する非エステル体またはその塩に変
換される。

ところで、この非エステル体及びその塩はすぐれた抗菌
活性を有するものであり、スタフィロコッカス１アウレ
ウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　
）などのダラム陽性菌、エシェリヒア・コリー（Ｅｓ−
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｔ）　、クレープシラ・ニ
ューモニア（Ｋｌｅｂｓｔｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ　）　、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ
　ｖｕｌｇａｒｉｓ）　、プロテウス・ミラビリス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｌｉｓ）　、プロテウス
・モルガニイ　（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）
などのダラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活性を有
する。しかも非エステル体は極めて低毒性である。

従って、本発明のセファロスポリン誘導体（Ｉ）は、例
えば人を含む溢血動物（犬、ネ、コ、牛、馬、ラット、
マウスなど）の細菌に起因する疾病（例えば化膿性疾病
、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症など）に対す
る治療剤として用いることができる。

セファロスポリン誘導体（１）の投与量は、投与対象、
症状その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患
に対して投与する場合、セファロスポリン誘導体（１，
）に対応する非エステル体に換算して、例えば１回置約
１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日３〜４回程度経口的
に投与する。

製造例１ （５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イルメチル）　　　？−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートの合成 （Ａ法） ■　（５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−
４−イルメチル）　　７−アミノ−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルホキシレー１−１．４５ｇを塩
化メチレン７０ｍ１に溶解し、０℃に冷却する。ＬＭ−
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド塩化メチレ
ン溶液３．６５ｍ１を加え、同温度にて５分間攪拌する
。さらに−５℃に冷却し、（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸塩酸塩１．５１ｇを加え、同温度
にて１時間攪拌する。反応中析出した不溶物を濾過し、
希重曹水、飽和食塩水にて充分洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。その後、塩化メチレンを減圧上留去し
、残留−物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過し、得ら
れた溶液を減圧下濃縮し、石油エーテルにて固形化して
２．３ｇの粉末を得る。得られた粉末をカラムクロマト
グラフィーに付して、（５−メチル−１，３−ジオキソ
−ルー２−オン−４−イルメチル）　　　７−（２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートの粉末１．５３ｇ（収率５５％）を得る。

１、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’） １８１５、１７８０．１７３０．１６７５Ｎ、Ｍ、Ｒ，
（（ＣＤａ　）２ＳＯ１ｐｐｆｆ＋　）２．１８　（ｓ
、　３Ｌ　　ジオキソ−ルーＣＨ３）２．６６　（ｓ、
　３Ｈ，チアジアゾール−ＣＨ３）３．２８　（ｂｒ、
　Ｓ＋　２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）３．７０　（ｂｒ、　
ｓ、　２Ｈ，２位−〇２）４．１０．４．６９ （ｄ、　ｄ、　　Ｊ−１３Ｈｚ、　２Ｈ，３位−ＣＨ２
Ｓ−）５．０８　（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　ＬＨ，６
位−Ｈ）５．１５　（ｓ、　２Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ２−）
５．６６　（ｄ　ｘ　ｄ、　Ｊ＝５．５及び９Ｈｚ、　
ＩＨ，７位−Ｈ）６．２３　（ｓ、　ＬＨ，チアゾール
５位−Ｈ）７．２７　（ｓ、　１５Ｈ，φ３−） ８．３５　（ｂｒ、　ｓ、　１８．−ＮＨ−）８．６８
　（ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　ＬＨ，−ＣＯＮＨ−）■　製
造例１■で得られた化合物１．４５　ｇをアニソール３
．５＋ｎｌに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１４．
５ｍｌを加える。その後、室温にて２０分間攪拌し、エ
チルエーテル２００ｍ１を加え、析出した不溶物を濾取
して１．１ｇの標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る
。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに溶解し、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。溶媒を減圧上留去して０．８４ｇ　（
収率８１％）の標記化合物を得る。

１、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−１） １Ｂ１５．　１７６０．　１７２０．　１６４５．．１
６２ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（（ＣＤａ　）２５０．　ｐｐｍ　
、）２．１８　（ｓ、　３Ｈ，ジオキソ−ルーＣＨ３）
２．６６　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾール−ＣＨ３）３
．３７　（ｓ、　２Ｈ，−Ｃ’Ｈ２ＣＯ−）３．７１　
（ｂｒ、　Ｓ＋　２８．２位−〇２）４．０Ｂ、　４．
６７ （ｄ、　ｄ、　　Ｊ＝１３Ｈｚ、　２１．　３位−ＣＨ
２Ｓ−）５．１０　（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　ＬＨ，
６位−■）５．１４　（ｓ、　２１１．−ＣＯ２ＣＨ２
−）５．７１　（ｄ　ｘ　ｄ、　Ｊ＝５．５及び９Ｈｚ
、　ＩＨ，７位−Ｈ）６．２４　（ｓ、　ＩＨ，チアゾ
ール５位−Ｈ）６．８３　　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，−ＮＨ
２）８．８２　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＬＨ，−Ｃ
ＯＮＨ−）（Ｂ法） ７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸カリウム塩２．７ｇを熔解した乾燥ジメチルホ
ルムアミド３０ｍ１の溶液に、４−ブロムメチル−５−
メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン１．２ｇを熔
解した乾燥ジメチルホルムアミド８ｍｌの溶液を加え、
室温で１．５時間攪拌する。氷水５００ｍ１を加え析出
する沈澱を濾取し、冷重炭酸ナトリウム水溶液ついで氷
水で洗浄し乾燥することにより、標記化合物２．８ｇを
得た。

製造例２〜４ 製造例１．Ａ法、又はＢ法の方法に準じて下記の化合物
を合成した。

製造例２ （５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オノー４−
イルメチル）　　７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（５−メチル−１゜３．４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート１、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ＋　ｃｍ−’） ３３３０、１８１５．１７８０．１７６０．１６６ＯＮ
、Ｍ、Ｒ，（（ＣＤ３）２５０．　ｐｐｍ　）２．１８
　（ｓ、　３ｆｌ、　　ジオキソ−ルーＣ）１３）２．
６５　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾール−ＣＨ３）３．７
０　（ｂｒ、　ｓ、　２８．２位−Ｈ２）４．１０．４
．７１ （ｄ、　ｄ、　　Ｊ−１３Ｈｚ、　　３位−ＣＨ２Ｓ−
）５．１３　（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　ＬＨ，６位−
Ｈ）５．１５　（ｓ、　２Ｈ，ジオキソ−ルーＣＨ２−
）５．７０　（ｄ、　ｄ、　　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　９Ｈ
ｚ、　１１（、７位−Ｈ）６．７３　（ｓ、　ＩＨ，チ
アジアゾール５位−Ｈ）６．８　　（ｂｒ、　２）１．
　−Ｎｌ２）８．２５　（ｂｒ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ，−ＣＯＮＨ−）製造例３ （５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イルメチル）　　Ｄ−７−（α−（４−ヒドロキシ−６
−メチルニコチンアミド）−４−ヒドロキシフェニルア
セトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート １、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ、　　ｃｍ−’）１８１５．１７
８５．１７３０，１６６０．１６３５Ｎ、Ｍ、Ｒ，（（
（：Ｄ３　　）２５０１　　ｐｐｍ　　）２．１８　（
ｓ、　３Ｂ、　　ジオキソ−ルーＣＩ（３）２．２８　
（ｓ、　３Ｈ，ピリジン−Ｃ）１３）２．７０　（ｓ、
　３Ｈ，チアジアゾール−ＣＨ３）３．６４　（ｂｒ、
　ｓ、　２Ｈ，２位−８２）４．１２，４．５２ （ｄ、　ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ、　２Ｈ，、３位−ＣＨ
２Ｓ−）５．０５　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，６位
−Ｈ）５．１５（ｓ、２０．−ＣＯ２ＣＨ２−）５．７
０　（ｍ、　２Ｈ，７位−Ｈ１α位＝Ｈ）６．２７　（
ｓ、　ＩＬ　　ピリジン５位−Ｈ）６．７１　（ｄ、　
Ｊ−８Ｈｚ、　２Ｈ，フェノール３，５位）７．２５　
（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ，フェノール２．６位）８
．２８　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＯ，ピリジン２位−
Ｈ）９．２８　（ｍ、　２０．−ＣＯＮＨ−、フェノー
ル−〇）１　）１１．０９　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ，−ＣＯＮＨ−）１２．１２　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ
，ピリジン−〇）１　）製造例４ （５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イルメチル）　　３−（５−メチル−１゜３．４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−７−（ＩＨ−テト
ラゾール−１−イル）アセトアミド−３−セフェム−４
−カルボキシレート１、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’
） １８２０、１７８０．１７２０．１６８ＯＮ、Ｍ、Ｒ，
（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐａａ　）２．１８　（ｓ、　
３８．　　ジオキソ−ルーＣＨａ　）２．６７　（ｓ、
　３８．　　チアジアゾール−ＣＤ５）３．５９．３．
９５　（ｄ、　ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、　　２位−
Ｈ）４．１３．４．７４ （ｄ、　ｄ、　２１．　　Ｊ＝１４Ｈｚ、　　３位−Ｃ
Ｈ２Ｓ−）５．１１〜５．２２ （帽３Ｈ，ジオキソ−ルーＣＨ２，６位−Ｈ）５．３７
　（ｓ、２Ｈ＋　　＞　Ｎ−ＣＨ２−）５．７８　（ｄ
　ｘ　ｄ、　ＬＨ，Ｊ−９ｔｌｚ、　５Ｈｚ、　　７位
＝■）９．３４　（ｓ、　Ｉｎ、　　テトラゾール−Ｈ
）９．５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、　−ＣＯＮＢ
−）製造例５ （５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イルメチル）　　？−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩の合成 製造例１で得られた化合物０．８４　ｇをメタノールに
溶解し、４．０８Ｎ−塩化水素イツブロバノール溶液０
．３５ａ＋１を加え、しばらく攪拌する。その後、減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルにて固形化して標記化合物
の粉末０．８ｇを得る（収率８９．７％）。

１、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ、　ｃａｂ−１）１８１５、１７
８０．１７３０．１６７５．１６２５Ｎ、Ｍ、ｌ？、　
　（（ＣＤ３　　ン２ＳＯ，ｐｐｍ　　）２．１８　（
ｓ、　３Ｈ，ジオキソ−ルーＣｌｌ３）２．６７　（ｓ
、　３Ｂ、　　チアジアゾール−ＣＨ５）３．６２　（
ｓ、　　２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）３．７１　（ｂｒ、　
ｓ、　２Ｈ，２位−８２）４．１０．　４．Ｂ８ （ｄ、　ｄ、　　Ｊ＝１３）１ｚ、　　２位、　３位−
ＣＨ２Ｓ−）５．１０　（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ，６位−Ｂ）５．１６　　（ｓ、’２Ｈ，−ＣＯ２Ｃ
Ｈ２−）５．７１　（ｄ　ｘ　ｄ、　Ｊ＝５．５及び９
Ｈｚ、　ＩＨ，７位−Ｈ）６．６６　（ｓ、　Ｉｔｌ、
　　チアゾール５位−Ｈ）９．１８　　（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、ＬＨ，−ＣＯＮＨ−）８．５０〜１１．５０　　（
ｂｒ、３Ｈ，−ＮＨ３”）製造例６ 製造例５の方法に準じて、（５−メチル−１，３−ジオ
キソ−ルー２−オン−４−イルメチル）７−　（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３゛−
セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩を得た。

１、Ｒ，（ｎｕｊｏｌ、　ａｎ−１） １８１０、１７８０．１７３０．１６７０．１６２５Ｎ
、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄａ　、　ｐｐｍ　）２．１８
　（ｓ＋　ａｎ、　　ジオキソ−ルーＣＨ３）２．６６
　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾール−ＣＨ５）３．７０　
（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ，２位−Ｈ）３．９７　（ｓ、’
　３Ｈ，−０ＣＲ３）４．１１．４．６７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは下式で示される基のいずれかを示す）▲数
   式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
   あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ で表わされるセファロスポリン誘導体。