JPS6117588A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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- JPS6117588A JPS6117588A JP13884684A JP13884684A JPS6117588A JP S6117588 A JPS6117588 A JP S6117588A JP 13884684 A JP13884684 A JP 13884684A JP 13884684 A JP13884684 A JP 13884684A JP S6117588 A JPS6117588 A JP S6117588A
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- formulas
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセファロスポリン誘導体に関する。さらに詳し
くは、本発明は一般式 (式中、Rは下式で示される基のいずれかを示す)で表
わされるセファロスポリン誘導体に関する。
くは、本発明は一般式 (式中、Rは下式で示される基のいずれかを示す)で表
わされるセファロスポリン誘導体に関する。
セファロスポリン類は、一般に消化管からの吸収性が悪
く、注射によって投与している。
く、注射によって投与している。
本発明者らは、経口投与用セファロスポリン剤を得るべ
く種々研究を重ねてきた結果、前記セフアロスポリン誘
導体(I)が消化管からの吸収性にすぐれ、かつ吸収後
、速やかに生体内酵素によってセフェム環の4位の置換
基のエステル部分が加水分解されてセファロスポリン誘
導体(I)に対応する非エステル体(即ち、4位が遊離
のカルボキシル基である化合物)に変換されること、即
ちセファロスポリン誘導体(I)を経口投与することに
よって、すぐれた抗菌活性を有する非エステル体の高い
血中濃度が得られ、しかもこの高血中濃度が長時間持続
することを見出して本発明を完成するに至った。
く種々研究を重ねてきた結果、前記セフアロスポリン誘
導体(I)が消化管からの吸収性にすぐれ、かつ吸収後
、速やかに生体内酵素によってセフェム環の4位の置換
基のエステル部分が加水分解されてセファロスポリン誘
導体(I)に対応する非エステル体(即ち、4位が遊離
のカルボキシル基である化合物)に変換されること、即
ちセファロスポリン誘導体(I)を経口投与することに
よって、すぐれた抗菌活性を有する非エステル体の高い
血中濃度が得られ、しかもこの高血中濃度が長時間持続
することを見出して本発明を完成するに至った。
セフプロスポリン誘導体(1)は、例えば次のような方
法で製造できる。即ち、一般式(式中、Rは前記と同意
義) で表わされる化合物と、一般式 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。
法で製造できる。即ち、一般式(式中、Rは前記と同意
義) で表わされる化合物と、一般式 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。
化合物(n)および(I[I)はそのまま反応に供して
もよいが、好ましくはその一方または双方を反応性誘導
体としてから反応させるのが便宜的である。化合物(I
I)の反応性誘導体は、そのカルボキシル基における反
応性誘導体であり、エステル化反応に一般的に使用され
るものが例示される。
もよいが、好ましくはその一方または双方を反応性誘導
体としてから反応させるのが便宜的である。化合物(I
I)の反応性誘導体は、そのカルボキシル基における反
応性誘導体であり、エステル化反応に一般的に使用され
るものが例示される。
かかる反応性誘導体としては、例えばアルカリ金属塩(
ナトリウム塩、カリウム塩など)などの無機塩、有機ア
ミン塩(トリエチルアミンなど)などの有機塩などが用
いられる。化合物<m>の反応性誘導体としては、例え
ばメチルスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸
エステルのようなアルキルまたはアリールスルホン酸エ
ステル、硫酸または亜硫酸のジエステル、アルキルまた
はアリールクロロホルメート(例えば、エチルクロロホ
ルメート、フェニルクロロ泳ルメート)、アルキルオキ
シまたはアリールオキシスルフェン酸エステル、アルキ
ルオキシまたはアリールオキシスルホン酸エステル、化
合物(I[[)の水酸基をクロル、ブロム、ヨードのよ
うなハロゲンで置換したハライドなどがあげられ、好ま
しくは、ブロム(Liebig Annalen
der chemie、 1977+ 27−3
2) が挙げられる。反応は好ましくは、Δ2−異性
体の副生を避けるため、例えば化合物(n)の塩と化合
物(III)のハライドとを室温または必要に応じ、冷
却して反応させるのがよい。
ナトリウム塩、カリウム塩など)などの無機塩、有機ア
ミン塩(トリエチルアミンなど)などの有機塩などが用
いられる。化合物<m>の反応性誘導体としては、例え
ばメチルスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸
エステルのようなアルキルまたはアリールスルホン酸エ
ステル、硫酸または亜硫酸のジエステル、アルキルまた
はアリールクロロホルメート(例えば、エチルクロロホ
ルメート、フェニルクロロ泳ルメート)、アルキルオキ
シまたはアリールオキシスルフェン酸エステル、アルキ
ルオキシまたはアリールオキシスルホン酸エステル、化
合物(I[[)の水酸基をクロル、ブロム、ヨードのよ
うなハロゲンで置換したハライドなどがあげられ、好ま
しくは、ブロム(Liebig Annalen
der chemie、 1977+ 27−3
2) が挙げられる。反応は好ましくは、Δ2−異性
体の副生を避けるため、例えば化合物(n)の塩と化合
物(III)のハライドとを室温または必要に応じ、冷
却して反応させるのがよい。
本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセチルア
ミド、ヘキサメチルトリアミドホスフェート、アセトン
、アセトニトリルなどのような反応に関与しない溶媒の
存在下に容易に進行させることができる。
ミド、ヘキサメチルトリアミドホスフェート、アセトン
、アセトニトリルなどのような反応に関与しない溶媒の
存在下に容易に進行させることができる。
さらにセファロスポリン誘導体(、I)は、例えばまず
一般式 %式%) で表わされる化合物と化合物(DI)とを前述のエステ
ル化反応と同様の方法で反応させて、一般式で表わされ
る化合物に導いた後、この化合物と式R−C0OH(V
l) (Rは前記と同意義) で表わされる化合物とを反応させ、化合物(V)の7位
のアミノ基のアシル化を行うことにより製造できる。
一般式 %式%) で表わされる化合物と化合物(DI)とを前述のエステ
ル化反応と同様の方法で反応させて、一般式で表わされ
る化合物に導いた後、この化合物と式R−C0OH(V
l) (Rは前記と同意義) で表わされる化合物とを反応させ、化合物(V)の7位
のアミノ基のアシル化を行うことにより製造できる。
化合物(I[[)と化合物(IV)との反応に際しては
、化合物(IV)の7位のアミ5ノ基は保護基で保護し
ておき、上記反応終了後に脱保護化して化合物(V)と
することが好ましい。その際の保護基としては、自体公
知のアミノ基の保護基、例えばベンジルカルボニル、2
−チェニルアセチル、ホルミル、5−アミノ−5−カル
ボキシバレリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、トリチル、フタルイミド基の中から適
宜選択することが好ましい。化合物(Vl)は遊離カル
ボン酸のまま、あるいは、その反応性誘導体として用い
られる。即ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、
カルシウム、トリメチルアミン、ピリジン等の塩として
、あるいはその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、
環状炭酸無水物、活性アミド、エステル等の反応性誘導
体としてアシル化反応に供される。
、化合物(IV)の7位のアミ5ノ基は保護基で保護し
ておき、上記反応終了後に脱保護化して化合物(V)と
することが好ましい。その際の保護基としては、自体公
知のアミノ基の保護基、例えばベンジルカルボニル、2
−チェニルアセチル、ホルミル、5−アミノ−5−カル
ボキシバレリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、トリチル、フタルイミド基の中から適
宜選択することが好ましい。化合物(Vl)は遊離カル
ボン酸のまま、あるいは、その反応性誘導体として用い
られる。即ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、
カルシウム、トリメチルアミン、ピリジン等の塩として
、あるいはその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、
環状炭酸無水物、活性アミド、エステル等の反応性誘導
体としてアシル化反応に供される。
化合物(Vl)を遊離酸の状態で使用する場合、適当な
縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、例え
ばN、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミドのよう
なN、 N’−ジ置換カルボジイミド類、N、 N’−
カルボニルジイミダゾール、N、 N’−チオニルジイ
ミダゾールのようなアゾライド化合物などの脱水剤など
が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカ
ルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、例え
ばN、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミドのよう
なN、 N’−ジ置換カルボジイミド類、N、 N’−
カルボニルジイミダゾール、N、 N’−チオニルジイ
ミダゾールのようなアゾライド化合物などの脱水剤など
が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカ
ルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
かくして得られたセファロスポリン誘導体(I)は、常
法に従って単離精製することができる。
法に従って単離精製することができる。
セファロスポリン誘導体(I)を自体公知の手段に従っ
て医薬用賦形剤で希釈することにより、経口投与用細菌
感染症治療剤を製造することができる。希釈は混合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、例えばデンプン、乳糖、鰺糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム等が挙げられる。
て医薬用賦形剤で希釈することにより、経口投与用細菌
感染症治療剤を製造することができる。希釈は混合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、例えばデンプン、乳糖、鰺糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム等が挙げられる。
当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所望によりさら
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤(例、ポ
リビニルピロリドン、デンプン、アラビアゴム、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、結晶セルロースなど)、滑沢剤°(例、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなど)、崩壊剤(例、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルクなど)などが好ま
しい添加剤として挙げられる。諸成分を混合したのち、
混番物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなど経口投与に適
した剤型に製剤できる。
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤(例、ポ
リビニルピロリドン、デンプン、アラビアゴム、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、結晶セルロースなど)、滑沢剤°(例、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなど)、崩壊剤(例、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、タルクなど)などが好ま
しい添加剤として挙げられる。諸成分を混合したのち、
混番物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなど経口投与に適
した剤型に製剤できる。
本発明のセファロスポリン誘導体(1)は速やかに消化
管から吸収され、かつ吸収後直ちに生体内酵素によって
加水分解されて対応する非エステル体またはその塩に変
換される。
管から吸収され、かつ吸収後直ちに生体内酵素によって
加水分解されて対応する非エステル体またはその塩に変
換される。
ところで、この非エステル体及びその塩はすぐれた抗菌
活性を有するものであり、スタフィロコッカス1アウレ
ウス(Staphylococcus aureus
)などのダラム陽性菌、エシェリヒア・コリー(Es−
cherichia colt) 、クレープシラ・ニ
ューモニア(Klebstella pneumoni
ae ) 、プロテウス・ブルガリス(Proteus
vulgaris) 、プロテウス・ミラビリス(P
roteus m1rabillis) 、プロテウス
・モルガニイ (Proteus morganii)
などのダラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活性を有
する。しかも非エステル体は極めて低毒性である。
活性を有するものであり、スタフィロコッカス1アウレ
ウス(Staphylococcus aureus
)などのダラム陽性菌、エシェリヒア・コリー(Es−
cherichia colt) 、クレープシラ・ニ
ューモニア(Klebstella pneumoni
ae ) 、プロテウス・ブルガリス(Proteus
vulgaris) 、プロテウス・ミラビリス(P
roteus m1rabillis) 、プロテウス
・モルガニイ (Proteus morganii)
などのダラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活性を有
する。しかも非エステル体は極めて低毒性である。
従って、本発明のセファロスポリン誘導体(I)は、例
えば人を含む溢血動物(犬、ネ、コ、牛、馬、ラット、
マウスなど)の細菌に起因する疾病(例えば化膿性疾病
、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症など)に対す
る治療剤として用いることができる。
えば人を含む溢血動物(犬、ネ、コ、牛、馬、ラット、
マウスなど)の細菌に起因する疾病(例えば化膿性疾病
、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症など)に対す
る治療剤として用いることができる。
セファロスポリン誘導体(1)の投与量は、投与対象、
症状その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患
に対して投与する場合、セファロスポリン誘導体(1,
)に対応する非エステル体に換算して、例えば1回置約
1〜20mg/kg体重程度を1日3〜4回程度経口的
に投与する。
症状その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患
に対して投与する場合、セファロスポリン誘導体(1,
)に対応する非エステル体に換算して、例えば1回置約
1〜20mg/kg体重程度を1日3〜4回程度経口的
に投与する。
製造例1
(5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) ?−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド)−3−(5−メチル−1,
3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−3−
セフェム−4−カルボキシレートの合成 (A法) ■ (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−
4−イルメチル) 7−アミノ−3−(5−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルホキシレー1−1.45gを塩
化メチレン70m1に溶解し、0℃に冷却する。LM−
N、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド塩化メチレ
ン溶液3.65m1を加え、同温度にて5分間攪拌する
。さらに−5℃に冷却し、(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)酢酸塩酸塩1.51gを加え、同温度
にて1時間攪拌する。反応中析出した不溶物を濾過し、
希重曹水、飽和食塩水にて充分洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。その後、塩化メチレンを減圧上留去し
、残留−物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過し、得ら
れた溶液を減圧下濃縮し、石油エーテルにて固形化して
2.3gの粉末を得る。得られた粉末をカラムクロマト
グラフィーに付して、(5−メチル−1,3−ジオキソ
−ルー2−オン−4−イルメチル) 7−(2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド〕−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートの粉末1.53g(収率55%)を得る。
イルメチル) ?−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド)−3−(5−メチル−1,
3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−3−
セフェム−4−カルボキシレートの合成 (A法) ■ (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−
4−イルメチル) 7−アミノ−3−(5−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルホキシレー1−1.45gを塩
化メチレン70m1に溶解し、0℃に冷却する。LM−
N、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド塩化メチレ
ン溶液3.65m1を加え、同温度にて5分間攪拌する
。さらに−5℃に冷却し、(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)酢酸塩酸塩1.51gを加え、同温度
にて1時間攪拌する。反応中析出した不溶物を濾過し、
希重曹水、飽和食塩水にて充分洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。その後、塩化メチレンを減圧上留去し
、残留−物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過し、得ら
れた溶液を減圧下濃縮し、石油エーテルにて固形化して
2.3gの粉末を得る。得られた粉末をカラムクロマト
グラフィーに付して、(5−メチル−1,3−ジオキソ
−ルー2−オン−4−イルメチル) 7−(2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド〕−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートの粉末1.53g(収率55%)を得る。
1、R,(nujol、 cm−’)
1815、1780.1730.1675N、M、R,
((CDa )2SO1ppff+ )2.18 (s
、 3L ジオキソ−ルーCH3)2.66 (s、
3H,チアジアゾール−CH3)3.28 (br、
S+ 2H,−CH2CO−)3.70 (br、
s、 2H,2位−〇2)4.10.4.69 (d、 d、 J−13Hz、 2H,3位−CH2
S−)5.08 (d、 J=5.5Hz、 LH,6
位−H)5.15 (s、 2H,−CO2CH2−)
5.66 (d x d、 J=5.5及び9Hz、
IH,7位−H)6.23 (s、 LH,チアゾール
5位−H)7.27 (s、 15H,φ3−) 8.35 (br、 s、 18.−NH−)8.68
(d、 J−9Hz、 LH,−CONH−)■ 製
造例1■で得られた化合物1.45 gをアニソール3
.5+nlに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸14.
5mlを加える。その後、室温にて20分間攪拌し、エ
チルエーテル200m1を加え、析出した不溶物を濾取
して1.1gの標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る
。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに溶解し、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。溶媒を減圧上留去して0.84g (
収率81%)の標記化合物を得る。
((CDa )2SO1ppff+ )2.18 (s
、 3L ジオキソ−ルーCH3)2.66 (s、
3H,チアジアゾール−CH3)3.28 (br、
S+ 2H,−CH2CO−)3.70 (br、
s、 2H,2位−〇2)4.10.4.69 (d、 d、 J−13Hz、 2H,3位−CH2
S−)5.08 (d、 J=5.5Hz、 LH,6
位−H)5.15 (s、 2H,−CO2CH2−)
5.66 (d x d、 J=5.5及び9Hz、
IH,7位−H)6.23 (s、 LH,チアゾール
5位−H)7.27 (s、 15H,φ3−) 8.35 (br、 s、 18.−NH−)8.68
(d、 J−9Hz、 LH,−CONH−)■ 製
造例1■で得られた化合物1.45 gをアニソール3
.5+nlに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸14.
5mlを加える。その後、室温にて20分間攪拌し、エ
チルエーテル200m1を加え、析出した不溶物を濾取
して1.1gの標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る
。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに溶解し、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。溶媒を減圧上留去して0.84g (
収率81%)の標記化合物を得る。
1、R,(nujol、 cm−1)
1B15. 1760. 1720. 1645..1
62ON、M、R,((CDa )250. ppm
、)2.18 (s、 3H,ジオキソ−ルーCH3)
2.66 (s、 3H,チアジアゾール−CH3)3
.37 (s、 2H,−C’H2CO−)3.71
(br、 S+ 28.2位−〇2)4.0B、 4.
67 (d、 d、 J=13Hz、 21. 3位−CH
2S−)5.10 (d、 J=5.5Hz、 LH,
6位−■)5.14 (s、 211.−CO2CH2
−)5.71 (d x d、 J=5.5及び9Hz
、 IH,7位−H)6.24 (s、 IH,チアゾ
ール5位−H)6.83 (br、s、2H,−NH
2)8.82 (d、 J=9Hz、 LH,−C
ONH−)(B法) 7− (2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミド)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸カリウム塩2.7gを熔解した乾燥ジメチルホ
ルムアミド30m1の溶液に、4−ブロムメチル−5−
メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン1.2gを熔
解した乾燥ジメチルホルムアミド8mlの溶液を加え、
室温で1.5時間攪拌する。氷水500m1を加え析出
する沈澱を濾取し、冷重炭酸ナトリウム水溶液ついで氷
水で洗浄し乾燥することにより、標記化合物2.8gを
得た。
62ON、M、R,((CDa )250. ppm
、)2.18 (s、 3H,ジオキソ−ルーCH3)
2.66 (s、 3H,チアジアゾール−CH3)3
.37 (s、 2H,−C’H2CO−)3.71
(br、 S+ 28.2位−〇2)4.0B、 4.
67 (d、 d、 J=13Hz、 21. 3位−CH
2S−)5.10 (d、 J=5.5Hz、 LH,
6位−■)5.14 (s、 211.−CO2CH2
−)5.71 (d x d、 J=5.5及び9Hz
、 IH,7位−H)6.24 (s、 IH,チアゾ
ール5位−H)6.83 (br、s、2H,−NH
2)8.82 (d、 J=9Hz、 LH,−C
ONH−)(B法) 7− (2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミド)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸カリウム塩2.7gを熔解した乾燥ジメチルホ
ルムアミド30m1の溶液に、4−ブロムメチル−5−
メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン1.2gを熔
解した乾燥ジメチルホルムアミド8mlの溶液を加え、
室温で1.5時間攪拌する。氷水500m1を加え析出
する沈澱を濾取し、冷重炭酸ナトリウム水溶液ついで氷
水で洗浄し乾燥することにより、標記化合物2.8gを
得た。
製造例2〜4
製造例1.A法、又はB法の方法に準じて下記の化合物
を合成した。
を合成した。
製造例2
(5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オノー4−
イルメチル) 7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−(Z)−2−メトキシイミノアセトアミド
)−3−(5−メチル−1゜3.4−チアジアゾール−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート1、R,(nujol+ cm−’) 3330、1815.1780.1760.166ON
、M、R,((CD3)250. ppm )2.18
(s、 3fl、 ジオキソ−ルーC)13)2.
65 (s、 3H,チアジアゾール−CH3)3.7
0 (br、 s、 28.2位−H2)4.10.4
.71 (d、 d、 J−13Hz、 3位−CH2S−
)5.13 (d、 J=5.5Hz、 LH,6位−
H)5.15 (s、 2H,ジオキソ−ルーCH2−
)5.70 (d、 d、 J=5.5Hz、 9H
z、 11(、7位−H)6.73 (s、 IH,チ
アジアゾール5位−H)6.8 (br、 2)1.
−Nl2)8.25 (br、 J=9Hz、 I
H,−CONH−)製造例3 (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) D−7−(α−(4−ヒドロキシ−6
−メチルニコチンアミド)−4−ヒドロキシフェニルア
セトアミド)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレート 1、R,(nujol、 cm−’)1815.17
85.1730,1660.1635N、M、R,((
(:D3 )2501 ppm )2.18 (
s、 3B、 ジオキソ−ルーCI(3)2.28
(s、 3H,ピリジン−C)13)2.70 (s、
3H,チアジアゾール−CH3)3.64 (br、
s、 2H,2位−82)4.12,4.52 (d、 d、 J=14Hz、 2H,、3位−CH
2S−)5.05 (d、 J=5Hz、 IH,6位
−H)5.15(s、20.−CO2CH2−)5.7
0 (m、 2H,7位−H1α位=H)6.27 (
s、 IL ピリジン5位−H)6.71 (d、
J−8Hz、 2H,フェノール3,5位)7.25
(d、 J=8Hz、 2H,フェノール2.6位)8
.28 (d、 J=6Hz、 IO,ピリジン2位−
H)9.28 (m、 20.−CONH−、フェノー
ル−〇)1 )11.09 (d、 J=8Hz、 I
H,−CONH−)12.12 (br、 s、 IH
,ピリジン−〇)1 )製造例4 (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) 3−(5−メチル−1゜3.4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル−7−(IH−テト
ラゾール−1−イル)アセトアミド−3−セフェム−4
−カルボキシレート1、R,(nujol、 am−’
) 1820、1780.1720.168ON、M、R,
(DMSO−d6. ppaa )2.18 (s、
38. ジオキソ−ルーCHa )2.67 (s、
38. チアジアゾール−CD5)3.59.3.
95 (d、 d、 2H,J=18Hz、 2位−
H)4.13.4.74 (d、 d、 21. J=14Hz、 3位−C
H2S−)5.11〜5.22 (帽3H,ジオキソ−ルーCH2,6位−H)5.37
(s、2H+ > N−CH2−)5.78 (d
x d、 LH,J−9tlz、 5Hz、 7位
=■)9.34 (s、 In、 テトラゾール−H
)9.50 (d、 IH,J=9Hz、 −CONB
−)製造例5 (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) ?−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド)−3−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート塩酸塩の合成 製造例1で得られた化合物0.84 gをメタノールに
溶解し、4.08N−塩化水素イツブロバノール溶液0
.35a+1を加え、しばらく攪拌する。その後、減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルにて固形化して標記化合物
の粉末0.8gを得る(収率89.7%)。
イルメチル) 7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−(Z)−2−メトキシイミノアセトアミド
)−3−(5−メチル−1゜3.4−チアジアゾール−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート1、R,(nujol+ cm−’) 3330、1815.1780.1760.166ON
、M、R,((CD3)250. ppm )2.18
(s、 3fl、 ジオキソ−ルーC)13)2.
65 (s、 3H,チアジアゾール−CH3)3.7
0 (br、 s、 28.2位−H2)4.10.4
.71 (d、 d、 J−13Hz、 3位−CH2S−
)5.13 (d、 J=5.5Hz、 LH,6位−
H)5.15 (s、 2H,ジオキソ−ルーCH2−
)5.70 (d、 d、 J=5.5Hz、 9H
z、 11(、7位−H)6.73 (s、 IH,チ
アジアゾール5位−H)6.8 (br、 2)1.
−Nl2)8.25 (br、 J=9Hz、 I
H,−CONH−)製造例3 (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) D−7−(α−(4−ヒドロキシ−6
−メチルニコチンアミド)−4−ヒドロキシフェニルア
セトアミド)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレート 1、R,(nujol、 cm−’)1815.17
85.1730,1660.1635N、M、R,((
(:D3 )2501 ppm )2.18 (
s、 3B、 ジオキソ−ルーCI(3)2.28
(s、 3H,ピリジン−C)13)2.70 (s、
3H,チアジアゾール−CH3)3.64 (br、
s、 2H,2位−82)4.12,4.52 (d、 d、 J=14Hz、 2H,、3位−CH
2S−)5.05 (d、 J=5Hz、 IH,6位
−H)5.15(s、20.−CO2CH2−)5.7
0 (m、 2H,7位−H1α位=H)6.27 (
s、 IL ピリジン5位−H)6.71 (d、
J−8Hz、 2H,フェノール3,5位)7.25
(d、 J=8Hz、 2H,フェノール2.6位)8
.28 (d、 J=6Hz、 IO,ピリジン2位−
H)9.28 (m、 20.−CONH−、フェノー
ル−〇)1 )11.09 (d、 J=8Hz、 I
H,−CONH−)12.12 (br、 s、 IH
,ピリジン−〇)1 )製造例4 (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) 3−(5−メチル−1゜3.4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル−7−(IH−テト
ラゾール−1−イル)アセトアミド−3−セフェム−4
−カルボキシレート1、R,(nujol、 am−’
) 1820、1780.1720.168ON、M、R,
(DMSO−d6. ppaa )2.18 (s、
38. ジオキソ−ルーCHa )2.67 (s、
38. チアジアゾール−CD5)3.59.3.
95 (d、 d、 2H,J=18Hz、 2位−
H)4.13.4.74 (d、 d、 21. J=14Hz、 3位−C
H2S−)5.11〜5.22 (帽3H,ジオキソ−ルーCH2,6位−H)5.37
(s、2H+ > N−CH2−)5.78 (d
x d、 LH,J−9tlz、 5Hz、 7位
=■)9.34 (s、 In、 テトラゾール−H
)9.50 (d、 IH,J=9Hz、 −CONB
−)製造例5 (5−メチル−1,3−ジオキソ−ルー2−オン−4−
イルメチル) ?−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド)−3−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート塩酸塩の合成 製造例1で得られた化合物0.84 gをメタノールに
溶解し、4.08N−塩化水素イツブロバノール溶液0
.35a+1を加え、しばらく攪拌する。その後、減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルにて固形化して標記化合物
の粉末0.8gを得る(収率89.7%)。
1、R,(nujol、 cab−1)1815、17
80.1730.1675.1625N、M、l?、
((CD3 ン2SO,ppm )2.18 (
s、 3H,ジオキソ−ルーCll3)2.67 (s
、 3B、 チアジアゾール−CH5)3.62 (
s、 2H,−CH2CO−)3.71 (br、
s、 2H,2位−82)4.10. 4.B8 (d、 d、 J=13)1z、 2位、 3位−
CH2S−)5.10 (d、 J=5.5Hz、 I
H,6位−B)5.16 (s、’2H,−CO2C
H2−)5.71 (d x d、 J=5.5及び9
Hz、 IH,7位−H)6.66 (s、 Itl、
チアゾール5位−H)9.18 (d、J=9H
z、LH,−CONH−)8.50〜11.50 (
br、3H,−NH3”)製造例6 製造例5の方法に準じて、(5−メチル−1,3−ジオ
キソ−ルー2−オン−4−イルメチル)7− (2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−3゛−
セフェム−4−カルボキシレート塩酸塩を得た。
80.1730.1675.1625N、M、l?、
((CD3 ン2SO,ppm )2.18 (
s、 3H,ジオキソ−ルーCll3)2.67 (s
、 3B、 チアジアゾール−CH5)3.62 (
s、 2H,−CH2CO−)3.71 (br、
s、 2H,2位−82)4.10. 4.B8 (d、 d、 J=13)1z、 2位、 3位−
CH2S−)5.10 (d、 J=5.5Hz、 I
H,6位−B)5.16 (s、’2H,−CO2C
H2−)5.71 (d x d、 J=5.5及び9
Hz、 IH,7位−H)6.66 (s、 Itl、
チアゾール5位−H)9.18 (d、J=9H
z、LH,−CONH−)8.50〜11.50 (
br、3H,−NH3”)製造例6 製造例5の方法に準じて、(5−メチル−1,3−ジオ
キソ−ルー2−オン−4−イルメチル)7− (2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル−3゛−
セフェム−4−カルボキシレート塩酸塩を得た。
1、R,(nujol、 an−1)
1810、1780.1730.1670.1625N
、M、R,(DMSO−da 、 ppm )2.18
(s+ an、 ジオキソ−ルーCH3)2.66
(s、 3H,チアジアゾール−CH5)3.70
(br、 s、 2H,2位−H)3.97 (s、’
3H,−0CR3)4.11.4.67
、M、R,(DMSO−da 、 ppm )2.18
(s+ an、 ジオキソ−ルーCH3)2.66
(s、 3H,チアジアゾール−CH5)3.70
(br、 s、 2H,2位−H)3.97 (s、’
3H,−0CR3)4.11.4.67
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは下式で示される基のいずれかを示す)▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ で表わされるセファロスポリン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13884684A JPS6117588A (ja) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13884684A JPS6117588A (ja) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6117588A true JPS6117588A (ja) | 1986-01-25 |
Family
ID=15231545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13884684A Pending JPS6117588A (ja) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6117588A (ja) |
-
1984
- 1984-07-04 JP JP13884684A patent/JPS6117588A/ja active Pending
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