一种头孢唑肟酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域,具体地说,涉及一种(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐,即头孢唑肟酯的制备方法。
背景技术
第三代头孢菌素头孢唑肟(Ceftizoxime)具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点,尤其对呼吸道和尿路感染的细菌抗菌活性强,临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。但由于头孢环C-4位上羧基的存在,脂溶性低,不易被胃肠道吸收,临床上只能采用注射给药,影响了其应用。
头孢唑肟酯(AS-924)是头孢唑肟的双官能前体药,与头孢唑肟相比,在化学结构上同时增加了脂溶性基团和水溶性基团,因此,其脂溶性和水溶性达到了很好的匹配(脂水分配系数为1.15),有利于在肠道中的吸收,提高了血药浓度,减少了用药剂量,而且AS-924的甜度极高,约为蔗糖300倍,更适合儿童的服用。
目前合成头孢唑肟酯主要有2条途径,一条是以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料,经4-位酯化,7-位缩合,脱保护成盐酸盐制备头孢唑肟酸。具体反应过程如图1所示。在这条路线中,酯化反应用到的试剂特戊酸碘甲酯活性高,使用过程中极易发生质变,操作条件苛刻,试剂成本高,一定程度上限制了产业化应用;在7-位缩合中用到的是保护氨基酸,该类试剂普遍存在的缺点或不足在于脱保护需要在强酸性条件下来进行,一般采用的是三氟乙酸,条件苛刻,副产物多,后处理困难,产品收率低。
另外一条路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)为起始原料制备头孢唑肟酯的方法。以7-ANCA为原料,需先进行氨基和羧酸的保护,而且反应过程中用到了三氯氧磷等剧毒的试剂,需要低温操作,存在成本较高,反应条件苛刻等缺陷。
因此,采用上述方法生产头孢唑肟酯存在反应条件苛刻,成本较高等缺陷,限制了产业化应用,急需一种新的生产方法制备头孢唑肟酯,以克服上述存在的缺陷,以利于工业化生产头孢唑肟酯。
发明内容
本申请的发明人在研究中发现,以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酸时,在催化剂的存在下,采用活性稍低而稳定的特戊酸氯甲酯替代高活性易变质的特戊酸碘甲酯进行酯化反应,也能取得良好的4-位酯化效果,而在7-位缩合反应中,将4-位酯化后的产物在碱性环境下直接与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐反应,可不必经脱保护成盐酸盐步骤而直接得到头孢唑肟酯。
因此,本发明的目的就在于提供一种新的头孢唑肟酯的制备方法,以克服现有以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酸的方法所存在的缺点和不足。
本发明的头孢唑肟酯的制备方法包括以下步骤:
A、以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料进行4-位酯化反应;
B、将4-位酯化后的产物在碱性环境下与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐进行7-位酰化缩合反应,获得头孢唑肟酯。
根据本发明,所述头孢唑肟酸的碱金属盐优选头孢唑肟酸钠或头孢唑肟酸钾。
根据本发明,所述酯化反应以特戊酸氯甲酯为酯化试剂。
根据本发明,所述酯化反应采用含溴或含碘的无机或有机化合物为催化剂。
优选的,所述含溴的无机化合物选自:溴化钠、溴化钾、溴化铵;所述含溴的有机化合物为(R1R2R3R4)NBr,其中:R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的直链或支链烃基,各自独立地选自C1-C14的直链或支链烃基。
优选的,所述含碘的无机化合物选自:碘化钠、碘化钾、碘化铵;所述含碘的有机化合物为(R1R2R3R4)NI,其中:R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的直链或支链烃基,各自独立地选自C1-C14的直链或支链烃基。
根据本发明,所述碱性环境为使用有机碱性物质形成的碱性环境,所述有机碱性物质可以是三乙胺、二乙胺、吡啶、甲基吡啶、叔丁胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7或胍。
相比现有的以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酯的方法,本发明的方法不仅简化了步骤,而且可以有效、方便地控制反应步骤,提高反应正向进行的程度,以及在大大缩短反应的同时,有效地控制和减少副反应的发生。
附图说明
图1是现有技术中以头孢唑肟酸为原料,经4-位酯化,7-位缩合,脱保护成盐酸盐制备头孢唑肟酸的生产工艺流程图。
图2是本发明提供的以头孢唑肟酸为原料,经4-位酯化,7-位缩合制备头孢唑肟酸的生产工艺流程图。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明作进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
以下实施例中所使用的各种试剂均可通过市售购得。
实施例1~13、C-4酯化反应
在三口烧瓶中分别加入0.01mol原料、6ml三乙胺、20ml DMF,6ml特戊酸氯甲酯,0.1g催化剂。
然后,于60℃反应1.5小时,并经TLC点板确认反应完毕后,加入120ml乙酸乙酯,于室温条件下搅拌3小时,后过滤,收集滤液,在水洗滤液2次后,使用无水硫酸镁干燥,并在蒸出大部分溶剂后,向残留物中加入100ml异丙醚,将析出的固体过滤获得粗品。
向粗品中加入丙酮,使其完全溶解,再滴入异丙醚至不再析出晶体,将该晶体过滤干燥得到精品,其中,使用的原料和催化剂如表1所示。
经检测,获得的精品具有以下理化参数:熔点(mp)为130~132℃,元素实测值:C46.38,H5.06,N14.24。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16(9H,s),3.63(2H,m),3.84(3H,s),5.13,5.14(1H,d),5.79-5.93(3H,m),6.61-6.64(1H,m),6.74(1H,s),7.22(2H,tr),9.61,9.63(1H,d)。
根据反应推衍及上述检测结果,所述精品为头孢唑肟酸或其碱金属盐的4-位酯化产品。
实施例14~26、C-7缩合反应
分别取按实施例1~13中提供的方法制备获得的C-4酯化反应精品4.98g(0.01mol),溶于20ml二氯甲烷中,再加入乙酰胺4g,三乙胺6ml,搅拌溶解后冷却至-15~-10℃,滴加0.12mol酰化试剂(氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐)溶于10ml二氯甲烷形成的溶液,控制温度不超过-5℃,滴加完毕后,于-5℃保温搅拌5小时,升至室温,加入15ml水,搅拌30min,除去水层,保留有机层,使用饱和氯化钠溶液洗涤有机层2次后,再使用无水硫酸镁干燥,在蒸出大部分溶剂后,向残留物中加入异丙醚析出固体粗品,其中,利用三乙胺形成有机碱性环境,以利于4-位酯化后的产物与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐的反应。
然后向该粗品中加入适量丙酮使其完全溶解后,再加入乙醚或异丙醚进行重结晶操作析出结晶精品,其中,在上述过程中使用的酰化试剂如表1所示。
经检测,结晶精品具有以下理化参数:熔点(mp)为188~190℃,元素实测值:C46.69,H5.08,N14.87。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.15(9H,s),1.46-1.48(3H,d),3.56-3.66(2H,m),3.89-3.90(3H,s),3.91-4.02(1H,m),5.16-5.18(1H,d),5.79-5.95(3H,m),6.63-6.64(1H,m),7.44-7.49(1H,s),8.45(3H,tr),9.74-9.77(1H,d),13.09(1H,s)。
根据反应推衍及上述检测结果,该结晶精品为头孢唑肟酯。
同时,检测该结晶精品的产量、得率及纯度,检测结果如表1所示。
表1、使用的原料、试剂以及获得的产品
虽然在实施例14-26中是利用三乙胺形成碱性环境,但其它有机化合物,例如二乙胺、吡啶、甲基吡啶、叔丁胺、DBU(1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7)或胍等,也可以用于形成有机碱性环境,这对于本领域的技术人员来说是显而易见的,因此不一一列举。
根据上述实施例的结果,使用本发明提供的方法制备头孢唑肟酯,其总收率约为40~50%,获得的产品的纯度≥95%。相比现有的以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酯的方法,本发明的方法不仅简化了步骤,而且可以有效、方便地控制反应步骤,提高反应正向进行的程度,以及在大大缩短反应的同时,有效地控制和减少副反应的发生。