CN102633815A

CN102633815A - 头孢西丁酯化前体药物化合物及其口服制剂

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Publication number: CN102633815A
Application number: CN2012100885699A
Authority: CN
Inventors: 李莎
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2012-08-15

Abstract

本发明公开了一种以下列结构式（Ⅰ）表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及口服制剂，所述药物化合物还可以盐的形式存在。本发明是在头孢西丁的基础上引入特戊酸甲酯这个亲脂基团来酯化羧基，成为酯化前体药物，从而提供了一种改变原有剂型的原料药。通过口服，不但减少了病人在注射时带来的痛苦，且无需只能在专业机构使用，既节省了时间，还扩展了药物的应用范围，疗效肯定。

Description

头孢西丁酯化前体药物化合物及其口服制剂

技术领域

本发明涉及一类以第二代头孢菌素类抗菌素头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及其口服制剂，属于药物化合物领域。

背景技术

头孢西丁钠为第二代半合成头孢菌素（属头霉素类抗生素），由美国默沙东公司研制开发，1974年上市，随后在世界20多个国家上市，1992年注射剂在中国上市，2002年原料药在中国上市。在美国上市的注射用头孢西丁钠商品名为“MEFXOIN^?”（或称“美福仙^?”），FDA批准的规格为1.0、2.0g。临床上主要用于敏感菌（如：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、摩氏摩根氏菌、普罗威登斯菌属、消化链球菌属、拟杆菌属等）引起的腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染。本品为粉针剂，可静注或静脉滴注或肌注。头孢西丁钠对厌氧菌、尤其是脆弱类杆菌的作用较其它头孢菌素类强。由于头孢西丁对厌氧菌有高效抗菌作用，还保留了对需氧菌的极强抗菌活性，这一对需氧菌和厌氧菌均有较强活性的广谱抗菌药在临床治疗厌氧菌感染或混合感染中，将可能成为有前途并作为替代目前联合用药的一种选择。因此，临床上可有效地治疗敏感菌引起的腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染（包括淋病），呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染，总有效率为74%。

头孢西丁钠是一种头孢霉素衍生物，与头孢菌素不同之处在于其β-内酰胺环7号位上含有一个甲氧基。这种结构上的差异使头孢西丁在耐受革兰阴性菌所产生的β-内酰胺酶的降解作用方面与现有的头孢菌素衍生物不同。细菌产β-内酰胺酶是其耐药的主要机制，而由质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是对新一代β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因。实验显示头孢西丁钠对产ESBLs细菌的敏感率为94.88％，是对付产ESBLs细菌的最有效的药物之一。由于头孢西丁钠卓越的耐酶能力和短时强大的杀菌能力，使其在产酶菌菌株感染及难治性、复杂性细菌感染中表现出极佳的治疗效果。

头孢西丁钠是半合成头霉素类抗生素，由于抑制了细菌细胞壁合成而杀灭细菌，其结构与头孢替坦和头孢美唑一样，在7位C原子上具有一反式甲氧基，从而增强了对产β‐内酰胺酶细菌酶解的抵抗性。头孢西丁对许多G-和G+需氧及厌氧菌都有抗菌活性，临床疗效高，毒副作用低，过敏反应极少，是较理想的抗感染药物，可广泛用于临床各种感染性疾病的防治。

本品吸收迅速，血药浓度高，组织渗透性好。各脏器及体液（如，尿、胆汁、痰液、腹水）中均有较高药物浓度，从而大大提高了杀菌力。本品不代谢，主要经肾从尿液中以原形排泄。血药浓度和药物消除半衰期则随肾功能损伤程度而明显增大。

在多种动物体内进行的头孢西丁钠急性毒性试验、特殊毒性等试验表明，只有当其用量超过人用剂量时，如给大鼠和小鼠注射约为人用最大剂量的1-7和1.5倍时，才观察到胎儿体重略有下降，但未见致畸性或胎儿毒性。未见其它严重的不良反应报道。此外，安全性试验结果表明，头孢西丁钠静脉和肌肉注射给药，不会引起血管变性和肌肉坏死等刺激反应，亦不会引起豚鼠的变态反应，也未见凝集和溶血现象。因此，本品在毒理学方面表现出了良好的安全性。具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染口服药物。

目前作为临床治疗效果较好的头孢类化合物，在已有结构中只有注射用头孢西丁钠，未见其它结构的报道。作为粉针剂，只可静注或静脉滴注或肌注，但其最大的缺点在于给药时的局部疼痛，给病人生理及精神上造成极大的痛苦，且均需到专业机构才能进行，静脉滴注占时间也较长，无法满足不同人群的需求。扩展头孢西丁类化合物结构，以扩展其用途成了急需要解决的问题。

发明内容

本发明旨在克服注射用头孢西丁钠用法单一，使用不方便，无法满足不同人群需求的缺陷，提供一种头孢西丁酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及口服制剂。该药物化合物可作为口服制剂使用，从而减少了病人因注射用药时的痛苦，扩展了用途，使用药更安全。

本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的：

本发明的特征在于：以下列结构式（Ⅰ）表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物：

Figure 2012100885699100002DEST_PATH_IMAGE001

（Ⅰ）

化学名为：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯。

所述药物化合物还可以以盐的形式存在，其药用成盐化合物表现为盐酸盐，硫酸盐，甲烷磺酸盐或马来酸盐。

所述头孢西丁酯化前体药物化合物的制备方法如下：

在反应瓶中，使头孢西丁盐存在于极性溶剂中，降温至-20~25℃后，加入特戊酸卤甲酯控制温度-20~25℃缩合反应30~60分钟，反应完后依次加入萃取用有机溶剂及碳酸氢钠水溶液，进行萃取，有机相再用碳酸氢钠水溶液进行洗涤，减压浓缩后，加入结晶溶剂，结晶、过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得目标化物。

其化学反应通式如下：

其中R₁为K、Na、或

Figure 2012100885699100002DEST_PATH_IMAGE004

所述头孢西丁盐为头孢西丁与碱金属化合物形成的钠盐、钾盐，与三乙胺或DBU形成的季胺盐。

所述碱金属化合物选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或异辛酸钠。

所述头孢西丁与碱金属化合物、三乙胺或DBU的摩尔比为1：1~2，优选1：1.02~1.20。

所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或两者按任意重量比的混合溶剂。

所述极性溶剂与头孢西丁盐的体积重量比为2～5：1。

所述特戊酸卤甲酯包括特戊酸氯甲酯、特戊酸溴甲酯、特戊酸碘甲酯，优选特戊酸碘甲酯。

所述特戊酸卤甲酯与头孢西丁或头孢西丁盐的摩尔比为1~2：1，优选1.05~1.25：1。

所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。

所述萃取用有机溶剂与头孢西丁盐的体积重量比为7~14：1。

所述萃取用碳酸氢钠水溶液浓度为1~10 wt%，优选3~5 wt%。

所述碳酸氢钠水溶液与头孢西丁盐的体积重量比为8~15：1。

所述洗涤用碳酸氢钠水溶液浓度为1~10 wt%，优选3~5 wt%。

所述洗涤用碳酸氢钠水溶液与头孢西丁盐的体积重量比为4~8：1。

所述结晶溶剂为乙醇，异丙醇、乙醚、异丙醚、二异丙醚、丙酮、甲苯、环己烷，正己烷，石油醚中的一种，或者是它们中的任意两种或两种以上以任意比例的混合溶剂。

所述结晶溶剂与头孢西丁盐的体积重量比为8~15：1。

本发明所述头孢西丁酯化前体药物成盐化合物通过下列方式得到：

将头孢西丁酯存在于有机溶剂中，在-10℃~30℃的温度下加入酸，经结晶、固液分离后，将固体控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得目标化物。

所述有机溶剂选自甲醇、乙醇，异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二异丙醚、丙酮、甲苯、环己烷、正己烷，石油醚中的一种，或者是它们中的任意两种或两种以上以任意重量比的混合溶剂。

所述有机溶剂与头孢西丁酯的体积重量比为5~10：1。

所述酸为盐酸、硫酸、甲烷磺酸或马来酸。

所述酸与头孢西丁酯的摩尔比为1~2：1。

本发明所述的头孢西丁酯化前体药物化合物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂等。

所述口服制剂是由活性原料头孢西丁酯化前体药物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需的，如片剂的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂等。

所述口服制剂主要用于各种敏感菌引起的感染治疗。

本发明的优点在于：

本发明在对头孢西丁类化合物进行结构改造过程中的大量试验发现，头孢西丁通过在2位羧基上与特戊酸卤甲酯缩合后，便成为了一个酯化前体药物，从而提供了一种改变原有剂型的原料药。酯化前体药物最大的特点在于能够克服注射用头孢西丁钠在临床用药上存在的缺点，改注射用为口服，其剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂等，通过口服，不但减少了病人在注射时带来的痛苦，且无需只能在专业机构使用，既节省了时间，还极大的扩展了药物的应用范围，疗效肯定，且在药物稳定性方面优于头孢西丁钠，使用药更加安全。

具体实施方式

本发明可采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯（化合物A）的制备。

将头孢西丁20g加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺50ml，降温到-20℃加入DBU 7.3g反应10分钟，加入特戊酸碘甲酯12.5g在该温度下反应30分钟，依次加入乙酸乙酯180ml、4%碳酸氢钠水溶液220ml进行萃取，取有机相，用4%碳酸氢钠水溶液110ml进行洗涤，将有机相减压浓缩，加入异丙醚200ml，结晶，过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物A 19.8g。含量99.42%，收率78.1%。

C₂₂H₂₇N₃O₉S₂元素分析值为：C，48.79%；H5.03%；N，7.76%；S，11.84%。实际测定值为：C，48.98%；H5.01%；N，7.83%；S，11.72%。

实施例2：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯（化合物A）的制备。

将头孢西丁20g加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺80ml，降温到-10℃加入三乙胺4.9g 反应20分钟，加入特戊酸溴甲酯10.9g在该温度下反应60分钟，依次加入二氯甲烷200ml、5%碳酸氢钠水溶液240ml进行萃取，取有机相，用5%碳酸氢钠水溶液120ml进行洗涤，将有机相减压浓缩，加入环己烷180ml，结晶，过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物A 18.3g。含量98.95%，收率67 .7%。

实施例3：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯（化合物A）的制备。

将头孢西丁钠20g加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺100ml，在-15℃加入特戊酸碘甲酯12.9g反应45分钟，依次加入乙酸甲酯180ml、3%碳酸氢钠水溶液220ml进行萃取，取有机相，用3%碳酸氢钠水溶液110ml进行洗涤，将有机相减压浓缩，加入甲苯200ml，结晶，过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物A 18.4g。含量99.51%，收率76.4%。

实施例4：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐（化合物B）的制备。

将头孢西丁20g加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺80ml，降温到-15℃加入DBU 7.8g反应15分钟，加入特戊酸碘甲酯12.5g，在该温度下反应45分钟，依次加入乙酸异丙酯180ml、4%碳酸氢钠水溶液220ml进行萃取，取有机相，用4%碳酸氢钠水溶液110ml进行洗涤，将有机相减压浓缩，加入异丙醇200ml，10℃加入30%氯化氢异丙醇溶液5.7g，结晶，过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物B 20.8g。含量99.34%，收率72.3%。

C₂₂H₂₈N₃O₉S₂Cl元素分析值为：C，45.71%；H，4.88%；N，7.27%；S，11.09%；Cl，6.13%。实际测定值为：C，45.86%；H，4.81%；N，7.32%；S，11.02%；Cl，6.19%。

实施例5：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐（化合物B）的制备。

取实施例1所得化合物10g加入到反应瓶中，加入乙醚80ml，0℃下加入30%氯化氢异丙醇溶液3.3g，结晶，过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物B 9.8g。含量99.56%，收率91.8%。

实施例6：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐（化合物B）的制备。

将头孢西丁钠20g加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺50ml和N，N-二甲基乙酰胺50ml，在25℃加入特戊酸碘甲酯11 .4g反应60分钟，依次加入乙酸乙酯180ml、1%碳酸氢钠水溶液220ml进行萃取，取有机相，用1%碳酸氢钠水溶液110ml进行洗涤，将有机相减压浓缩，加入异丙醇50ml，加入异丙醚50ml，降温至5℃，加入30%氯化氢异丙醇溶液10.8g，结晶，过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物B18.3g。含量99.47%，收率71.1%。

实施例7：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯硫酸盐（化合物C）的制备。

取实施例1所得化合物10g加入到反应瓶中，加入异丙醚100ml，5℃下加入1.9g硫酸，结晶，过滤，40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物C 10.8g。含量99.35%，收率91.4%。

C₂₂H₂₉N₃O₁₃S₃元素分析值为：C，41.31%；H，4.57%；N，6.57%；S，15.04%。实际测定值为：C，41.20%；H，4.54%；N，6.63%；S，15.15%。

实施例8：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯甲烷磺酸盐（化合物D）的制备。

将头孢西丁20g加入到反应瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺50ml，降温到-10℃加入三乙胺5.2g 反应10分钟，加入特戊酸碘甲酯12.5g，在该温度下反应30分钟，依次加入三氯甲烷180ml、8%碳酸氢钠水溶液220ml进行萃取，取有机相，用8%碳酸氢钠水溶液进行洗涤，将有机相减压浓缩，加入异丙醇200ml，加入甲烷磺酸4.95g，结晶，过滤，40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得21.6g。含量99.39%，收率72.4%。

C₂₃H₃₁N₃O₁₂S₃元素分析值为：C，43.32%；H，4.90%；N，6.59%；S，15.08%。实际测定值为：C，43.02%；H，4.88%；N，6.62%；S，15.16%。

实施例9：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯马来酸盐（化合物E）的制备。

将实施例2所得化合物10g，加入到反应瓶中，加入丙酮50ml，10℃下加入马来酸2.4g，搅拌1小时，加入环己烷50ml，结晶，过滤，40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得化合物E 10.2g。含量99.41%，收率86.6% 。

C₂₆H₃₁N₃O₁₃S₂元素分析值为：C，47.48%；H，4.75%；N，5.48%；S，9.75%。实际测定值为：C，47.59%；H，4.71%；N，5.52%；S，9.68%。

实施例10：化合物A的片剂制备方法

处方组成：

化合物A 125g

淀粉 25g

微晶纤维素 50g

交联羧甲纤维素钠 15g

5%淀粉浆液 50ml

硬脂酸镁 2.0g

制成1000片

制备工艺：分别称取处方量化合物A、淀粉、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加5%淀粉浆液制软材，过20目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加硬脂酸镁过18目筛整粒，压片，每片重约0.22g。

处方组成：

化合物B 125g

乳糖 50g

微晶纤维素 36g

交联聚维酮 15g

10%聚维酮K₃₀溶液 40ml

十二烷基硫酸钠 1.5g

制成1000片

制备工艺：分别称取化合物B、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10%聚维酮K₃₀溶液制软材，过30目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加十二烷基硫酸钠过20目筛整粒，压片，片重约0.23g。

实施例12：化合物C的胶囊制备方法

处方组成：

化合物C 125g

微晶纤维素 50g

羧甲淀粉钠 15g

2%羟丙甲纤维素溶液 25ml

硬脂酸镁 2.0g

制成1000粒

制备工艺：分别称取处方量化合物C、微晶纤维素、羧甲淀粉钠，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加2%羟丙甲纤维素溶液制软材，过20目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加硬脂酸镁过18目筛整粒，填充胶囊，胶囊内容物重约0.19g。

实施例13：化合物D的颗粒剂制备方法

处方组成：

化合物D 125g

蔗糖 525g

甘露醇 495g

70%糖浆溶液 40ml

柠檬香精 2ml

制成1000袋

制备工艺：分别称取化合物D、蔗糖、甘露醇，粉碎后过60目筛网，混合均匀，加70%糖浆溶液制软材，过14目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，过10目筛整粒，喷入柠檬香精，混合均匀，分装，每袋内容物重约1.17g。

实施例14：化合物A的咀嚼片制备方法

处方组成：

化合物A 125g

蔗糖 122g

10%淀粉浆 40ml

柠檬香精 2ml

微粉硅胶 15g

硬脂酸镁 2g

制成1000片

制备工艺：分别称取化合物A、蔗糖，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加10%淀粉浆制软材，过20目筛制湿粒，50℃干燥3小时，加微粉硅胶、硬脂酸镁过18目筛整粒，喷入香精，混合均匀，压片，片重约0.26g。

实施例15：化合物A的口腔崩解片制备方法

处方组成：

化合物A 125g

微晶纤维素 40g

乳糖 50g

甘露醇 20g

交联聚维酮 20g

低取代羟丙基纤维素 20g

硬脂酸镁 2g

微粉硅胶 5g

制成1000片

制备工艺：将各原辅料粉碎过100目筛备用，按处方量称取，混合均匀，直接粉末压片即得，片重约0.28g。

实施例16：化合物E的干混悬剂制备方法

处方组成：

化合物E 125g

蔗糖 900g

羧甲基纤维素钠 0.5g

枸橼酸钠 0.3g

枸橼酸 0.3g

桔子香精 2ml

十二烷基硫酸钠 1g

制成1000袋

制备工艺：将化合物E粉碎，使粒径75微米以下，与已粉碎过80目筛的蔗糖充分混匀。用50ml纯化水溶解枸橼酸钠、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，然后加入羧甲基纤维素钠，配成胶浆备用。全量的胶浆制软材，用30目筛制湿粒，在50℃干燥3小时，20目筛整粒，喷入桔子香精，混匀，分装即得，每袋重约1g。

对比实例

上市头孢西丁钠与本发明头孢西丁酯稳定性对比试验

按市售包装，加速实验条件：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，于0、1、2、3个月取样，检测其聚合物、有关物质和标示含量，结果见下表

加速试验结果

Figure 2012100885699100002DEST_PATH_IMAGE008

从上表可以看出，头孢西丁酯在高温、高湿条件下的稳定性优于头孢西丁钠。

Claims

1.一种以下列结构式（Ⅰ）表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物：

（Ⅰ）

2.根据权利要求1所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述药物化合物以盐的形式存在，其药用成盐化合物表现为盐酸盐，硫酸盐，甲烷磺酸盐或马来酸盐。

3.根据权利要求1所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述头孢西丁酯化前体药物化合物的制备方法如下：

在反应瓶中，使头孢西丁盐存在于极性溶剂中，降温至-20~25℃后，加入特戊酸卤甲酯控制温度-20~25℃缩合反应30~60分钟，反应完后依次加入萃取用有机溶剂及碳酸氢钠水溶液，进行萃取，有机相再用碳酸氢钠水溶液进行洗涤，减压浓缩后，加入结晶溶剂，结晶、过滤，控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得目标化物；

所述头孢西丁盐为头孢西丁与碱金属化合物形成的钠盐、钾盐，或者是与三乙胺或DBU形成的季胺盐。

4.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或两者按任意重量比的混合溶剂。

5.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述特戊酸卤甲酯包括特戊酸氯甲酯、特戊酸溴甲酯或特戊酸碘甲酯；所述特戊酸卤甲酯，与头孢西丁或头孢西丁盐的摩尔比为1~2：1。

6.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。

7.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述碳酸氢钠水溶液的浓度为1~10 wt %。

8.根据权利要求3所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、二异丙醚、丙酮、甲苯、环己烷、正己烷或石油醚中的一种，或者是它们中的任意两种或两种以上以任意重量比的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述头孢西丁酯化前体药物成盐化合物通过下列方式得到：

将头孢西丁酯存在于有机溶剂中，在-10℃~30℃的温度下加入酸，经结晶、固液分离后，将固体控制温度40℃~60℃，压力≤0.01MPa真空干燥得目标化物；

所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二异丙醚、丙酮、甲苯、环己烷、正己烷或石油醚中的一种，或者是它们中的任意两种或两种以上以任意重量比的混合溶剂；

所述有机溶剂与头孢西丁酯的体积重量比为5~10：1；

所述酸为盐酸、硫酸、甲烷磺酸或马来酸；所述酸与头孢西丁酯的摩尔比为1~2：1。

10.根据权利要求1所述的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物，其特征在于：所述的头孢西丁酯化前体药物化合物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂；

所述口服制剂是由活性原料头孢西丁酯化前体药物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。